BRPI0617436A2

BRPI0617436A2 - derivado heterocÍclico fundido, composiÇço medicinal contendo o mesmo, e seu uso medicinal

Info

Publication number: BRPI0617436A2
Application number: BRPI0617436-1A
Authority: BR
Inventors: Kohsuke Ohno; Takashi Miyagi; Tomonaga Ozawa; Nobuhiko Fushimi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2005-10-19
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2011-07-26
Also published as: NO20082249L; AU2006305271A1; PT1939204E; EP1939204A4; DK1939204T3; US20090325900A1; WO2007046392A1; ES2398917T7; TWI400074B; RU2418803C2; EP1939204A1; BRPI0617436B1; HK1125110A1; DK1939204T6; CY1113898T1; ES2398917T3; NO343185B1; SI1939204T1; NL301202I2; KR101384132B1

Abstract

DERIVADO HETEROCICLICO FUNDIDO, COMPOSIÇçO MEDICINAL CONTENDO O MESMO, E SEU USO MEDICINAL A presente invenção proporciona um composto útil como um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença dependente de hormônio sexual ou similar. Ou seja, a presente invenção proporciona um derivado heterociclico fundido representado pela seguinte fórmula geral (1), uma composição farmacêutica contendo o mesmo, seu uso medicinal e similar. Na fórmula (1), o anel A representa um hidrocarboneto cíclico de 5 membros insaturado ou uma heteroarila de 5 membros; R^ A^ representa halogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbóxi, alcóxi, carbamoila, alquilcarbamoila ou similares; o anel B representa arila ou heteroarila; R^ B^ representa halogênio, alquila, carbóxi, alcóxi, carbamoila, alquilcarbamoila ou similares; E^ 1^ e E^ 2^ representam um átomo de oxigênio ou similares; U representa uma ligação simples ou alquileno; X é um grupo representado por Y, -S0~ 2~-Y, -O-(alquileno)-Y, -O- Z no qual Y representa Z, amino ou similar; Z representa cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila ou similares.

Description

"DERIVADO HETEROCÍCLICO FUNDIDO, COMPOSIÇÃO MEDI-CINAL CONTENDO O MESMO, E SEU USO MEDICINAL"

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a derivados hetero-cíclicos fundidos.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos fundidos, que têm atividadeantagonista contra hormônio liberador de gonadotropina e po-dem ser usados para a prevenção ou o tratamento de uma doen-ça dependente de hormônio sexual, tais como hipertrofiaprostática benigina, histeromioma, endometriose, metrofibro-ma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual,dismenorréia, ou similares, ou pró-fármacos destes, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes, ou hidratos ou solvatosdestes, ou composições farmacêuticas contendo os mesmos esimilares.

Antecedentes da Invenção

Hormônio liberador de gonadotropina (GnRH, GnRH étambém chamado de Hormônio Liberador de Hormônio Luteinizan-te: LHRH, daqui por diante referido como "GnRH") é um "pepti-deo que consiste em 10 aminoácidos: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) , que é secretado do hipotálamo. Gn-RH secretado na veia portal hipofisária promove a produção esecreção de gonadotropina dos hormônios pituitários anterio-res, Hormônio Lute.inizante: LH e Hormônio Estimulador de Fo-lículo: FSH, via os receptores que são considerados existi-rem no lobo anterior da pituitária, receptor de GnrH. Essasgonadotropinas afetam a gônada, o ovário e os testículos pa-ra promover o crescimento folicular, ovulação e luteinizaçãoe espermatogênese e também promover a produção e secreção dehormônios sexuais tais como estrogênio, progesterona e an-drogênio (vide referência não patentária 1) . Por conseguin-te, os antagonistas que agem especifica e seletivamente so-bre os receptores de GnRH devem controlar as atividades deGnRH e controlar a produção e secreção de gonadotropina ehormônios sexuais, e, portanto, espera-se que eles sejam ú-teis como um agente para a prevenção ou tratamento de doen-ças dependentes de hormônio sexual.·

Como um agente que inibe a função do receptor deGnRH, os superagonistas de receptor de GnRH têm sido usadoscomo agentes para o tratamento de doenças dependentes dehormônio sexual tais como câncer prostático, câncer da mamae endometriose e similares. Os superagonistas de receptor deGnRH se ligam aos receptores de GnRH e exercem um efeito,inicial e temporário, de estimulação de secreção de gonado-tropina, o assim chamado "fenômeno do rubor", e então supri-mem a função ao provocar depleção de gonadotropina e infra-regulação de GnRH para suprimir. Portanto, os superagonistasde receptor de GnRH têm um problema que é a doença se tornartransitoriamente exacerbada pela secreção de gonadotropinapromovida inicialmente. Por outro lado, o mecanismo de su-pressão de antagonistas de receptor de GnRH (daqui por dian-te referidos como "antagonista de GnRH") é uma inibição daligação aos receptores de GnRH, e, portanto, é esperado queexerçam prontamente efeitos supressivos sem secreção de go-nadotropina. Nesses anos, como antagonistas de GnRH, antago-nistas de GnRH peptidicos, tais somo abarelix e cetrorelix,têm sido desenvolvidos e usados para o tratamento de câncerprostático, infertilidade e similares. Contudo, já que essesantagonistas de GnRH peptidicos apresentam absorbilidade o-ral ruim, eles têm que ser administrados subcutânea ou in-tramuscularmente. Assim, é desejado o desenvolvimento de umantagonista de GnRH não-peptidico, que pode ser oralmenteadministrado, em que a reatividade local em sítios injetadospossa ser reduzida e as dosagens possam ser flexivelmenteajustadas (vide referência não-patentária 2).

Como derivados de pirimidina fundida tendo ativi-dade antagonista de GnRH não-peptidico, são conhecidos oscompostos descritos na referências patentárias 1 e 2. Con-tudo, qualquer um dos compostos descritos na Referência pa-tentária 1 tem um heteroanel de cinco membros fundidos comum anel de pirimidina e um substituinte arila sobre o hete-roanel de cinco membros. Além disso, os compostos descritosna Referência patentária 2 são derivados de pirimidina fun-didos com um anel aromático de 6 membros .e não têm sempreabsorbilidade oral bastante alta. Na Referência patentária3, que foi publicada recentemente, são descritos derivadosde pirimidina com um heteroanel de cinco membros tendo ati-vidade antagonista de GnRH não-peptidico. Contudo, não hádescrição específica sobre os compostos, exceto para os com-postos tendo um grupo sulfonamida ou amida, e não há descri-ção concreta sobre a cinética sangüínea na administração oral.

Além disso, como compostos tendo um anel de piri-midina fundido com um heteroanel de 5 membros, vários com-postos são ilustrados como inibidor de serina protease naReferência patentária 4, como um inibidor de fator Xa de co-agulação do sangue na Referência Patentária 5, como um her-bicida na Referência Patentária 6 e similares. Contudo, es-sas referências não descrevem nem sugerem que um compostotendo um anel de pirimidina fundido com um heteroanel decinco membros da presente invenção tenha atividade antago-nista de GnRH.

Referência não-patentária 1: Hyojun Seirigaku(Standard Physiology), 5a Edição, Igakusoin, pp. 882-891.

Referência não-patentáqria 2: Sanka to Fujinka (0-bestetrics and Gynecology), 2004, Vol. 71, N0 3, pp. 280-285e 301-307.

Referência Patentária 1: Publicação InternacionalWO 96/24597, panfleto.

Referência Patentária 2: Publicação InternacionalWO 2005/019188, panfleto.

Referência Patentária 3: Publicação InternacionalWO 2006/083005, panfleto.

Referência Patentária 4: Publicação de Patente US2003/0004167, relatório descritivo.

Referência Patentária 5: Publicação InternacionalWO 00/39131, panfleto.

Referência Patentária 6: Publicação de Patente JP(Tokuhyo) H6-510992, revista.

Exposição da Invenção

Objetivos da Presente InvençãoA presente invenção tem por objetivo proporcionarum composto que tem atividade antagonista de GnRH.

Modos para Resolver os Problemas

Os presentes inventores estudaram seriamente pararesolver os problemas da invenção. Como resultado, foi re-centemente constatado que um derivado de pirimidina fundidocom um heteroanel de 5 membros representado pela seguintesfórmula geral (I) tem uma excelente atividade antagonista deGnRH e exerce cinética sangüínea mais excelente em adminis-tração oral em comparação com um derivado de pirimidina fun-dido com anel aromático de 6 membros, formando assim a baseda presente invenção.

Ou seja, a presente invenção refere-se a:

[1] um derivado heterociclico fundido representadopela fórmula geral (I):

em que o anel A representa um hidrocarboneto cí-clico de 5 membros insaturado ou heteroarila de 5 membros;

Ra representa um átomo de halogênio, um grupo cia-no, um grupo nitro, um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído, um grupo alquenila inferior opcionalmente subs-tituído, um grupo alquinila inferior opcionalmente substitu-ído, um grupo hidroxiiminometila, um grupo (alquil inferi-or) sulfonila opcionalmente substituído, um grupo (alquil in-ferior)sulfinila opcionalmente substituído, um grupo tetra-zolila, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3,CONW2W3 ou SO2NW2W3, no qual W1 a W3 representam, independen-temente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferioropcionalmente substituído, ou W2 e W3 podem se ligar junta-mente com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupoamino cíclico opcionalmente substituído;

m representa um número inteiro de 0 a 3;anel B representa arila ou heteroarila;Rb representa um átomo de halogênio, um grupo cia-no, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído,OW4, COW4, COOW4 ou CONW5W6, no qual W4 a W6 podem se ligarjuntamente com o nitrogênio vicinal para formar um grupo a-mino cíclico opcionalmente substituído;

n representa um número inteiro de 0 a 2;

E1 representa um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre ou N-CN;

E2 representa um átomo de oxigênio ou NH;

U representa uma ligação ,simples ou um grupo al-quileno inferior opcionalmente substituído;

X representa um grupo representado por Y, -C0-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -COO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y,-S-Z, -O-Z ou -COO-Z, no qual L representa um grupo alquile-no inferior opcionalmente substituído;

Y é um grupo representado por Z ou -NW7W8, em queW7 e W8 representam, independentemente, um átomo de hidrogê-nio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ouZ com a condição que W7 e W8 não sejam átomos de hidrogênioao mesmo tempo, ou W7 e W8 podem se ligar juntamente com oátomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cí-clico opcionalmente substituído;

Z representa um grupo cicloalquila opcionalmentefundido e opcionalmente substituído, um grupo heterocicloal-quila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, umgrupo arila opcionalmente fundido e opcionalmente substituí-do ou um grupo heteroarila opcionalmente fundido e opcional-mente substituído;

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

[2] um derivado heterocíclico fundido conformedescrito em [1] acima, em que o anel A representa um anelheteroarila de cinco membros, ou um pró-fármaco deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou sol-vato deste;

[3] um derivado heterocíclico fundido conformedescrito em [2] acima, em que o anel heteroarila de 5 mem-bros do anel A é qualquer um dos anéis tiofeno representadospelas fórmulas:

[Quim. 2]

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;

[4] um derivado heterocíclico fundido conformedescrito em [3] acima, em que o anel heteroarila de cinco

membros do anel A é um anel tiofeno representado pela fórmu-la:[Quim. 3]

<formula>formula see original document page 9</formula>

[5] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um de [1] a [4] acima, em que Ra repre-senta um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior op-cionalmente substituído, COOW1 ou CONW2W3 onde W1 a W3 repre-sentam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um gru-po alquila inferior opcionalmente substituído, ou W2 e W3pode se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vicinalpara formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituí-do, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

[6] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em [5] acima, em que Ra representa um grupo alquilainferior substituído por qualquer grupo selecionado do grupoque consiste em um grupo hidroxila, um grupo carbóxi e umgrupo carbamoíla; um grupo carbóxi; ou um grupo carbamoíla,ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, ou um hidrato ou solvato deste.

[7] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um de [1] a [6] acima, em que m repre-senta 0 ou 1, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;

[8] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em [7] acima, em que m representa Ieo anel A é umanel tiofeno, no qual R se liga na posição do anel A repre-sentado pela seguinte fórmula geral:[Quim. 4]

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável destes, ou um hidrato ou solvato deste;

[9] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um de [1] a [8] acima, em que E1 repre-senta um átomo de oxigênio, ou um pró-fármaco deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou sol-vato deste;

[10] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [9] acima, em que E2 re-presenta um átomo de oxigênio, ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousólvato deste;

[11] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [10] acima, em que o anelB representa um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel pi-ridina, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;

[12] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [11] acima, em que o anelB é qualquer um dos anéis representados pelas fórmulas:

[Quim. 5]<formula>formula see original document page 11</formula>

[13] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em [12] acima, em que η é 1 ou 2 e o anel B é qual-quer um dos aneis em que R^B se liga à posiçã do anel B re-presentado pelas seguintes fórmulas:

<formula>formula see original document page 11</formula> na fórmula, Rb tem o mesmo significado conformedefinido acima, e quando dois Rb existem, eles podem ser i-guais ou diferentes um do outro, ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousolvato deste;

[14] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [13] acima, em que o anelB é qualquer um dos anéis representados pelas fórmulas:[Quim. 7]

<formula>formula see original document page 11</formula>

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;[15] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [14] acima, em que Rb re-presenta um átomo de halogênio, um grupo alquila inferioropcionalmente substituído, OW4 no qual W4 representa um áto-mo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído, ou um grupo ciano, ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousolvato deste;

[16] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em [15] acima, em que Rb representa um átomo de ha-logênio, ou um grupo alquila inferior, que pode ser substi-tuído por um átomo de halogênio, ou OW4 no qual W4 represen-ta um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior op-cionalmente substituído, ou um pró-fármaco deste, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvatodeste.

[17] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em [16] acima, em que Rb representa um átomo deflúor, um átomo de cloro ou OW4, no qual W4 representa umgrupo alquila inferior, ou um pró-fármaco deste, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvatodeste.

[18] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [17] acima, em que U re-presenta uma ligação simples, um grupo metileno ou um grupoetileno, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;

[19] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [18] acima, em que X é umgrupo representado por Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO2-L-Y,-S-Z ou -0-Z, no qual L, Y e Z têm os mesmos significadosdados acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;

[20] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em [19] acima, em que U representa uma ligação sim-ples e X é um grupo representado por -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-You -SO2-L-Y, no qual LeY têm os mesmos significados dadosacima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;

[21] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em [19] acima, em que U representa um grupo metile-no e X é um grupo representado por Y no qual Y representa -NW7W8, em que W7 e W representam independentemente um átomode hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente subs-tituído ou Z, com a condição que W7 e W8 não sejam átomos dehidrogênio ao mesmo tempo, ou W7 e W8 podem se ligar junta-mente com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupoamino cíclico opcionalmente substituído, -S-Z ou -0-Z, noqual Z tem o mesmo significado definido acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,ou um hidrato ou solvato deste;

[22] um derivado heterociclico fundido conformedescrito em [19] acima, em que U representa um grupo etilenoe X representa Y, com a condição que Y represente ZeZ te-nha o mesmo significado acima, ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousolvato deste;

[23] um derivado heterocíclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [20] acima, em que L re-presenta um grupo alquileno C1-3, ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousolvato deste;

[24] um derivado heterocíclico fundido conformedescrito em qualquer um dos [1] a [23] acima, em que Z re-presenta um grupo arila opcionalmente fundido e opcionalmen-te substituído, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;

[25] uma composição farmacêutica que compreende,como ingrediente ativo, um derivado heterocíclico fundidoconforme descrito em qualquer um dos [1] a [24] acima, ou umpró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, ou um hidrato ou solvato deste;

[26] uma composição farmacêutica conforme descritaem [25] acima, que é um antagonista de hormônio liberador degonadotropina;

[27] composição farmacêutica conforme descrita em[25] acima, que é um agente para a prevenção ou o tratamentode uma doença dependente de hormônio sexual, um regulador dereprodução, um contraceptivo, um agente indutor de ovulaçãoou um agente para a prevenção de recorrência pós-operatóriade cânceres dependentes de hormônio sexual;

[28] uma composição farmacêutica conforme descritaem [27] acima, em que a doença dependente de hormônio sexualé selecionada do grupo que consiste em hipertrofia prostáti-ca benigna, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puber-dade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenor-réia, síndrome do ovário policístico, lúpus eritematoso,hirsutismo, baixa estatura, distúrbios do sono, acne, calví-cie, mal de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestinoirritável, câncer prostático, câncer uterino, câncer do ová-rio, câncer da mama e tumor pituitário;

[29] uma composição farmacêutica conforme descritaem [25] acima, em que a composição é uma formulação oral; eum método para a prevenção ou o tratamento de uma doença de-pendente de hormônio sexual, um método para a regulação dereprodução, contracepção, indução de ovulação ou prevençãode recorrência pós-operatória de cânceres dependentes dehormônio sexual, que compreende administrar uma quantidadeeficaz da mesma; uso da mesma na fabricação de uma composi-ção farmacêutica; uma composição farmacêutica que compreendeuma combinação com pelo menos um fármaco selecionado do gru-po que consiste em um agonista de hormônio liberador de go-nadotropina, um agente quimioterapêutico, um antaqonista dehormônio liberador de gonadotropina peptídica, um inibidorde 5a-redutase, um inibidor de α-adrenoceptor, um inibidorde aromatase, um inibidor de produção de androgênio adrenale um agente hormonoterapêutico; e similares.

Efeitos da Invenção

Já que um derivado heterocíclico fundido (I) dapresente invenção ou um pró-fármaco deste, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato destetem uma excelente atividade antagonista de GnRH, ele podecontrolar o efeito de hormônio liberador de gonadotropina econtrolar a produção e secreção de gonadotropina e hormôniossexuais, e, como resultado, ele pode ser usado como um agen-te para a prevenção ou o tratamento de doenças dependentesde hormônio sexual.

Melhor Modo de Realizar a Invenção

Os significados dos termos usados neste relatóriodescritivo são como a seguir.

O termo "hidrocarboneto insaturado cíclico de cin-co membros" significa um anel hidrocarboneto de cinco mem-bros tendo um ou duas duplas ligações.

O termo "heteroarila" significa uma heteroarilamonocíclica tendo um ou mais heteroátomos selecionados dogrupo gue consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo deoxigênio e um átomo de enxofre, tal como tiazol, oxazol, i-sotiazol, isoxazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirida-zina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol,tiadiazol, triazol, tetrazol, furazano, ou similares.

O termo "opcionalmente substituído" significa quepode ter um substituinte.

O termo "heteroarila de cinco membros" significaheteroarila monocíclica de 5 membros, conforme mencionadaacima, por exemplo, podem ser ilustrados anéis tiazol, oxa-zol, isotiazol, isoxazol, pirrol, furano, tiofeno, imidazol,pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol e furazano e simila-res .

O termo "arila" significa fenila.

O termo "átomo de halogênio" significa um átomo deflúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo deiodo.

0 termo "alquila inferior" significa alquila op-cionalmente ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono,tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobu-tila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila,t-pentila, hexila ou similares.

0 termo "alquenila inferior" significa alquenilaopcionalmente ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbonotais como vinila, alila, 1-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 2-metilalila ou similares.

O termo "alquinila inferior" significa alquinilaopcionalmente ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono,tais como etinila, 2-propinila ou similares.

O termo "(alquil inferior)sulfonila" significasulfonila substituída pela alquila inferior acima.

O termo "(alquil inferior)sulfinila" significasulfinila substituída pela alquila inferior acima.

O termo "alquileno inferior" significa alquilenoopcionalmente ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbonotais como metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, di-metilmetileno, etilmetileno, metiletileno, propilmetileno,isopropilmetileno, dimetiletileno, butilmetileno, etilmetil-metileno, pentametileno, dietilmetileno, dimetiltrimetileno,hexametileno, dietiletileno ou similares.

O termo "alquileno C1-3" significa o alquileno in-ferior acima tendo de 1 a 3 átomos de carbono.

O termo "alcóxi inferior" significa alcóxi opcio-nalmente ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, taiscomo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi,s-butóxi, t-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi,t-pentilóxi, hexilóxi ou similares.

0 termo " (alcóxi inferior)carbonila" significa al-coxicarbonila opcionalemtne ramificada tendo de 2 a 7 átomosde carbono.

0 termo " (alquil inferior)tio" significa alquiltioopcionalmente ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono.

O termo "cicloalquila" significa cicloalquila mo-nociclica tendo de 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ci-cloalquila monociclica tais como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e simila-res podem ser ilustradas,

O termo "heterocicloalquila" significa uma hetero-cicloalquila de 3 a 8 membros tendo um ou mais heteroátomosselecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogê-nio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e tendo, op-cionalmente, 1 ou 2 grupos oxo, tais como pirrolidina, pipe-ridinila, oxopiperidinila, morfolinila, piperazinila, oxopi-perazinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, oxazepa-nila, tiazepanila, dioxotiazepanila, azocanila, tetraidrofu-ranila, tetraidropiranila ou similares. No caso de ter umátomo de enxofre no anel, o átomo de enxofre pode ser oxida-do.

0 termo "opcionalmente fundido" significa que podeser fundido com um anel selecionado do grupo que consiste ema cicloalquila acima, a heterocicloalquila acima, a arilaacima, e a heteroarila acima. Como "cicloalquila fundida","heterocicloalquila fundida", "arila fundida" e "heteroarilafundida", por exemplo, indolila, isoindolila, benzofuranila,isobenzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazo-lila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, indazolila, ben-zimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, ftalizinila, qui-noxalinila, quinazolinila, cinolinila, indolizinila, nafti-ridinila, pteridinila, indanila, naftila, 1,2,3,4-tetraidro-naftila, indolinila, isoindolinila, 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b]oxepinila, 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloeptenila, cromanilae similares podem ser ilustradas, e a valência livre podeser em qualquer anel.

O termo "cicloamino" significa um grupo tendo pelomenos um átomo de nitrogênio que tem um sitio de ligação noanel no meio da heterocicloalquila opcionalmente fundida a-cima. Por exemplo, podem ser ilustrada 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-piperazinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila,2,3,4,5,6,7-hexaidro-lH-azepin-l-ila, 1-indolinila, 2-isoindo-linila, 3,4-diidro-l,5-naftiridin-l(2H-ila, 1, 2, 3, 4-tetraidro-quinolin-l-ila, 3,4-diidro-quinolina-l(2H)-ila, 3,4-diidro-isoquinolin-2 (IH)-ila, octaidroquinolin-1 (2H)-ila, octai-dro-isoquinolin-2 (IH)-ila, peridroquinolin-l-ila, 2,3-diidro-4H-1,4- benzoxazin-4-ila, 2,3- diidro-4H-l,4-benzo-tiazin-4-ila, 3,4-diidro-quinoxalin-l (2H)-ila, 2,3-diidro-4H-piridinil[3,2-b] [1,4]-oxazin-4-ila, 2,3,4,5- tetraidro-lH-benzoazepin-1-ila, 1,3,4,5- tetraidro-2H-2-benzoazepin-2-ila, 3,4-diidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ila, 2, 3-diidro-4,1-benzotia-zepin-l(5H)-ila, 3,4-diidro-l,5-benzotiazepin-5 (2H)-ila, 2,3- diidro-4,1-benzoxazepin-1 (5H)-ila, 2,3,4,5-tetraidro-lH-l,5-benzodiazepin-1-ila, 2, 3,4,5-tetraidro-lH-l,4-benzodiazepin-l-ila, 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno [3,2-b]-azepin-4-ila, 3, 4, 5, 6-tetraidro-l-benzazocin-1(2H)-ila e similares.

O termo "(di)(alquil inferior)carbamoíla" signifi-ca mono ou di-substituída pela alquila inferior acima. Doisgrupos alquila inferior no amino di-substituido podem serdiferentes e os dois grupos alquila inferior podem se ligarjuntos com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um gru-po amino cíclico.

O termo "acila" significa acila carboxílica alifá-tica opcionalmente ramificada tendo de 2 a 7 átomos de car-bono, acila cicloalquilcarboxílica, acila heterocicloalquil-carboxílica, acila arilcarboxiIica, ou acila heteroarilcar-boxílica.

O termo "acilamino" significa amino substituídopela acila acima.

Na fórmula geral (I), como anel A, heteroarila de5 membros é preferível, um anel tiofeno é mais preferível, eum anel tiofeno representado pela seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

é particularmente preferível. Como Ra, é preferí-vel um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcio-nalmente substituído, COOW1, CONW2W3, onde W1 a w3, indepen-dentemente representam um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior opcionalmente substituído, ou W2 e W3 podemse ligar junto com o átomo de nitrogênio vicinal para formarum grupo aminociclico opcionalmente substituído, ou similar,em que um grupo alquila inferior substituído por um gruposelecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila, umgrupo carbóxi e um grupo carbamoíla; em que um grupo carbóxiou um grupo carbamoíla é mais preferível, sendo um grupocarbóxi o de maior preferência. No caso de m ser 2 ou mais,Ras podem ser iguais ou diferentes. Como m, 0 ou 1 é prefe-rível, e quando m é 1, como anel A tendo R4 no anel, um aneltiofeno representado pela seguinte fórmula:

[Quim. 9]

<formula>formula see original document page 21</formula>

é particularmente preferível. Nesse caso, como Ra,é preferível um grupo alquila inferior opcionalmente substi-tuído, COOW1 ou CONW2W3, onde W1 a W3 representam opcional-mente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferioropcionalmente substituído, ou W2 e W3 podem se ligar juntoscom o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo aminocíclico opcionalmente substituído.

Na fórmula geral (I), como E1, um átomo de oxigê-nio é preferível. Como E2, um átomo de oxigênio é preferí-vel.

Na fórmula geral (I), como anel B, um anel benze-no, um anel tiofeno ou um anel piridina é preferível, e umanel benzeno ou um anel tiofeno é mais preferível. Nesse ca-so, sítios de ligação do anel B são preferivelmente como re-presentados pelas seguintes fórmulas:

[Quim. 10]<formula>formula see original document page 22</formula>

e são mais preferivelmente representados pelas se-guintes fórmulas:

[Quim. 11]

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que a ligação esquerda representa um ligaçãocom o átomo de nitrogênio do anel de pirimidina fundido e aligação direita representa uma ligação com U.

No caso de η ser 1 ou 2, o anel B tendo Rb no a-nel, um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel piridinarepresentado pelas seguintes fórmulas:

[Chem. 12]

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que a ligação esquerda das ligações não ligadaaa Rb representa uma ligação com o átomo de nitrogênio do a-nel de pirimidina fundido e a ligação direita representa umaligação com U. Como Rb, é preferível um átomo de halogênio,um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, OW4 noqual W4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alqui-la inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano ou si-milar, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior quepode ser substituído por um átomo de halogênio ou OW4 é maispreferível, e um átomo de flúor, um átomo de cloro ou OW4 noqual W4 é um grupo alquila inferior é particularmente prefe-rível. No caso de η ser 2, dois RBs podem ser iguais ou di-ferentes. Além disso, no caso do anel B tendo Rb no anel serum anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel piridina repre-sentado pelas seguintes fórmulas:

[Quim. 13]

em que a ligação esquerda das ligações não ligadaa qualquer um de Rb1 e Rb2 representa uma ligação com o átomode nitrogênio do anel de pirimidina fundido e a ligação di-reita representa uma ligação com U, como Rb1, um átomo deflúor ou um átomo de cloro e preferível, e como R , um ato-mo de flúor, um grupo metóxi ou um grupo etóxi é preferívele um grupo metóxi é mais preferível.

Na fórmula geral (I), U é preferivelmente uma li-gação simples, um grupo metileno ou um grupo etileno.

Especialmente, (i) quando U é uma ligação simples,como X, um grupo representado por -S-L-Y, -0-L-Y, -CO-L-Y ou-SO2-L-Y, em que L representa um grupo alquileno inferioropcionalmente substituído; Y representa Z ou -NW7W8, no qualW7 e W8 representam, independentemente um átomo de hidrogê-nio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ouZ com a condição que ambos não sejam um átomo de hidrogênioao mesmo tempo, ou W7 e W8 podem se ligar juntos com o átomode nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico op-cionalmente substituído; Z representa um grupo cicloalquilaopcionalmente fundido e opcionalmente substituído, um grupoheterocicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmentesubstituído, um grupo arila opcionalmente fundido ou opcio-nalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmentefundido e opcionalmente substituído é preferível, (ii) quan-do U é um grupo metileno, como X, um grupo representado porY com a condição que Y represente -NW7Ws no qual W7 e W8 re-presentem independentemente um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior opcionalmente substituído ou Z com a condi-ção que ambos não sejam um átomo de hidrogênio ao mesmo tem-po e W7 seja preferivelmente Z, ou W7 e W8 podem ser ligarjuntos com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um gru-po amino cíclico opcionalmente substituído, -S-Z ou -O-Z épreferível, (iii) quando U é um grupo etileno, como X, Y coma condição que quando Y for ZeZ terá o mesmo significadoconforme definido acima, é preferível, já eles exercem boacinética sangüínea.

Como L, um grupo alquileno C1-3 inferior é preferí-vel .

Como Z, um grupo heteroarila opcionalmente fundidoe opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmentefundido e opcionalmente substituído é preferível, e um grupoarila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído émais preferível. Em Z, como um substituinte que um grupo he-teroarila opcionalmente fundido ou um grupo arila opcional-mente substituído pode ter, um átomo de halogênio, um grupoalquila opcionalmente substituído ou um grupo alcóxi inferi-or opcionalmente substituído é preferível, e um átomo de ha-logênio; um grupo alquila inferior, que pode ser substituídopor um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou umgrupo hidroxila; ou um grupo alcóxi inferior que pode sersubstituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi infe-rior ou um grupo hidroxila é mais preferível.

Como um substituinte, que um grupo amino cíclicoopcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcional-mente substituído ou um grupo heterocicloalquila opcional-mente substituído pode ter, por exemplo, um grupo oxo, umátomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, umgrupo alquila opcionalmente substituído, um grupo cicloal-quila, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído,um grupo (alquil inferior)tio opcionalmente substituído, umgrupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila opcional-mente substituído, um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquilinferior)carbamoíla, um grupo arila opcionalmente substituí-do, um grupo arilóxi, um grupo heteroarila, um grupo hetero-arilóxi, um grupo acilamino e similar podem ser ilustrados,e dois ou mais grupos iguais ou diferentes selecionados des-tes grupos podem existir, e com a condição que como um subs-tituinte que um grupo amino cíclico opcionalmente substituí-do NW2W3 forma em Ra pode ter, um grupo contendo um grupo a-rila é excluídos dos acima.

Como um substituinte que um grupo arila opcional-mente substituído ou um grupo arila opcionalmente substituí-do pode ter, por exemplo, um átomo de halogênio, um gruponitro, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquilainferior opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila,um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído, um grupo(alquil inferior)tio opcionalmente substituído, um grupocarbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila opcionalmentesubstituído, um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquil infe-rior ) carbamoíla, um grupo arila, um grupo arilóxi, um grupoheteroarila, um grupo heteroarilóxi, um grupo acilamino esimilar podem ser ilustrados, e dois ou mais grupos iguaisou diferentes selecionados destes grupos podem existir.

Em um grupo cicloalquila opcionalmente fundido eopcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila op-cionalmente fundido e opcionalmente substituído, um grupoarila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído e umgrupo heteroarila opcionalmente fundido e opcionalmentesubstituído, os substituintes acima podem existir nos anéisiguais ou diferentes no anel fundido.

No caso de Z ser um grupo cicloalquila opcional-mente fundido e opcionalmente substituído ou um grupo hete-rocicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substi-tuído, como um substituinte que o grupo pode ter, um grupoarila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila épreferível.Como um substituinte que uma alquila inferior op-cionalmente substituída, um alquileno inferior opcionalmentesubstituído, uma alquenila inferior opcionalmente substituí-da, uma alquinila inferior opcionalmente substituída, uma(alquil inferior) sulfonila opcionalmente substituída, uma(alquil inferior)sulfinila opcionalmente substituída, um al-cóxi inferior opcionalmente substituído, um (alquil inferi-or) tio opcionalmente substituído ou um grupo (alcóxi inferi-or) carbonila opcionalmente substituído pode ter, um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo al-cóxi inferior, um grupo (alquil inferior)tio, um grupo ami-no, um grupo (di) (alquil inferior)amino, um grupo carbóxi,um grupo (alcóxi inferior)carbonila, um grupo carbamoíla, umgrupo (di) (alquil inferior)carbamoíla, um grupo arila, umgrupo heteroarila e similar podem ser ilustrados, e os doisou mais grupos iguais ou diferentes selecionados destes gru-pos podem existir, e com a condição que em Ra, um grupo con-tendo um grupo arila ou um grupo heteroarila é excluído dosacima.

Um exemplo dos métodos para preparar um derivadoheterocíclico fundido representado' pela fórmula geral (I) dapresente invenção é mostrado abaixo.

Método 1

Dentre os derivados heterocíclicos fundidos repre-sentados pela fórmula geral (I) da presente invenção, umcomposto em que E1 é·um átomo de oxigênio pode ser prepara-do, por exemplo, pelo Método 1.

[Quim. 14]<formula>formula see original document page 28</formula>

Na fórmula, R1 representa um grupo nitrila ou umgrupo (alcóxi inferior) carbonila, e anel A, anel B, Ra, Rb,m, n, E2, UeX têm os mesmos significados acima.

Processo 1-1

O composto de amina (1) pode ser convertido portratamento em um solvente inerte (por exemplo, tetraidrofu-rano, diclorometano, um solvente misto deste ou similar) u-sando um reagente tal como fosgênio, difosgênio, trifosgênioou similar, em presença de uma base (por exemplo, trietila-mina, N,N-diisopropiletilamina, piridina ou similar) usual-mente sob resfriamento com gelo na temperatura de refluxopor 30 minutos a 1 dia, em Composto de isocianato (2).

Processo 1-2

O composto de uréia (4) ou um derivado heterocí-clico fundido (Ia) da presente invenção pode ser preparadopor permitir que o Composto de isocianato (2) reaja com oComposto de amina (3) em um solvente inerte (por exemplo,tetraidrofurano, diclorometano ou similar) em presença ouausência de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina ousimilar) usualmente sob resfriamento com gelo na temperaturade refluxo, por 1 hora a 3 dias.

Processo 1-3Um derivado heterociclico fundido (Ia) da presenteinvenção pode ser preparado por permitir que o Composto deuréia (4) em um solvente inerte (por exemplo, tetraidrofura-no, diclorometano,, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida,água ou similar) em presença ou ausência de uma base (porexemplo, trietilamina, N.N-diidropropiletilamina, piridina,4-dimetilaminopiridina, metóxido de sódio, etóxido de sódio,hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou similar) usualmentesob resfriamento com gelo na temperatura de refluxo por 5minutos a 3 dias.

Método 2

Dentre os derivados heterociclicos fundidos repre-sentados pela fórmula geral (I) da presente invenção, umcomposto em que E2 é um átomo de oxigênio pode ser prepara-do, por exemplo, pelo Método 2.

[Quim. 15)

<formula>formula see original document page 29</formula>Na fórmula, o anel A, anel B, Ra, Rb, m, n, U e Xtêm os mesmos significados definidos acima.

Processo 2-1

Um composto de amida (6) pode ser preparado subme-tendo o Composto de ácido carboxilico (5) e o Composto deamina (5) à condensação por método de cloreto de ácido ou ummétodo de agente de condensação geralmente usado. Um métodode cloreto de ácido pode ser conduzido, por exemplo, tratan-do-se o Composto de ácido carboxilico (5) em um solvente i-nerte (diclorometano, 1,2-diclorometano ou tolueno) usandoum reagente tal como cloreto de tionila, cloreto de oxalilaou similar em presença ou ausência de um aditivo (por exem-plo, N, N-dimetilformamida ou similar usualmente sob resfria-mento com gelo em uma temperatura de refluxo por 30 minutosa 1 dia para conversão em um cloreto de ácido, e deixar ocloreto de ácido reagir com o Composto de amina (3) em umsolvente inerte (piridina, diclorometano, tetraidrofurano,água ou similar) em presença ou ausência de uma base (trie-tilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilami-nopiridina, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ousimilar) usualmente sob resfriamento com gelo na temperaturade refluxo por 1 hora a 3 dias. Um método de agente de con-densação pode ser conduzido, por exemplo, deixando o Compos-to de ácido carboxilico (5) reagir com um Composto de amina(3) em um solvente inerte (N,N-dimetilformamida), diclorome-tano ou tetraidrofurano) usando um agente de condensação(cloridrato de (l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,dicloexilcarbodiimida ou similar) em presença de um aditivo(1-hidroxibenzotriazol ou similar) em presença ou ausênciade uma base (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridi-na, 4-dimetilaminopiridina ou similar) usualmente à tempera-tura ambiente para a temperatura de refluxo, por 1 hora a 3dias.

Processo 2-2

O Composto de amina (7) pode ser preparado redu-zindo-se o grupo nitro do Composto de amida (6) por um méto-do de redução catalitica ou um método de redução de compostocomplexo de metal hidrogênio geralmente usado ou similar. Ummétodo de redução catalitica pode ser conduzido, por exem-plo, por tratamento do Composto de amida (6) em um solventeinerte (metanol, etanol, acetato de etila, tetraidrofurano,ácido acético ou similar) usando um catalisador (pó de palá-dio-carbono ou similar) usualmente à temperatura ambientepara a temperatura de refluxo por 1 hora a 3 dias. Um métodode redução de composto de complexo de metal hidrogênio podeser conduzido, por exemplo, por tratamento do Composto deamida (6) em um solvente inerte (metanol, etanol, tetraidro-furano ou similar) usando um agente redutor (boroidreto desódio ou similar) em presença de um aditivo (brometo de ní-quel (II) ou similar) usualmente sob resfriamento com gelopara a temperatura ambiente por 30 minutos a 1 dia.

Processo 2-3

Um derivado heterocíclico fundido (Ib) da presenteinvenção pode ser preparado por tratamento do Composto deamina (7) em um solvente inerte (tetraidrofurano, diclorome-tano, N,N-dimetilformamida ou similar) usando um reagentetal como fosgênio, difosgênio, trifosgênio, 1,1'-carbonilbis-IH-imidazol ou similar em presença ou ausência de uma base(trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dime-tilaminopiridina, hidreto de sódio ou similar) usualmentesob resfriamento com gelo para a temperatura de refluxo por30 minutos a 1 dia.

Processo 2-4

Um derivado heterociclico fundido (Ic) da presenteinvenção pode ser preparado por tratamento do Composto deamina (7) em um solvente inerte (tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, metanol ou etanol) usando um reagente talcomo dissulfeto de carbono ou similar em presença de uma ba-se (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, hidreto de só-dio, hidróxido de potássio ou similar) usualmente sob res-friamento com gelo para a temperatura de refluxo por 1 horaa 3 dias.

Processo 2-5

Um derivado heterociclico fundido (Id) da presenteinvenção pode ser preparado por tratamento com o Composto deamina (7) em um solvente inerte (tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol ou similar) usando um rea-gente tal como difenilcianocarbonimidato ou similar em pre-sença ou ausência de uma base (trietilamina, N,N-diisopro-piletilamina, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxi-do de potássio ou similar) usualmente sob resfriamento comgelo para a temperatura de refluxo por 1 hora a 3 dias.

Método 3

0 composto de amina (3) usado como material departida no Método 1 ou 2, pode ser também obtido por reduçãodo Composto nitro (8), que está comercialmente disponível oué sintetizado por um método descrito na literatura ou combi-nação de métodos sintéticos gerais ou similares, por um mé-todo de redução geral ou similar. Por exemplo, ele pode serpreparado pelo seguinte Método 3.

<formula>formula see original document page 33</formula>

Na fórmula, anel B, R , n, UeX são têm os mesmossignificados conforme definidos acima.

Processo 3

O Composto de amina (3) pode ser preparado por re-dução do Composto nitro (8) por um método de redução catali-tica ou um método de redução do composto complexo de metalhidrogênio geralmente usado ou similar. 0 método de reduçãocatalítica pode ser conduzido, por exemplo, por tratamentodo Composto nitro (8) em um solvente inerte (metanol, eta-nol, acetato de etila, tetraidrofurano, ácido acético ou si-milar) usando um catalisador (pó de paládio-carbono, pó decarbono-ródio, pó de platina-carbono ou similar) usualmenteà temperatura ambiente para a temperatura de refluxo por 1hora a 3 dias. Um método de redução de composto de complexometal hidrogênio pode ser conduzido, por exemplo, por trata-mento do Composto nitro (8) em um solvente inerte (metanol,etanol, tetraidrofurano ou similar) usando um agente redutor(boroidreto de sódio ou similar) em presença de um aditivo(brometo de níquel (II) ou similar) usualmente sob resfria-mento com gelo para a temperatura ambiente por 30 minutos a1 dia.

Além disso, quando um composto usado ou preparadopelos Métodos acima tem um grupo funcional que se altera sobas condições reacionais ou inibe a progressão da reação, édesnecessário dizer que o grupo pode ser protegido por umgrupo protetor apropriado comumente usado por aquele versadona técnica e o grupo protetor pode ser removido em uma etapaapropriada.

Um derivado heterociclico fundido representado pe-la fórmula geral (I) da presente invenção pode ser converti-do em um pró-fármaco, em que seu grupo carboxila, grupo hi-dróxi e/ou grupo amino é convertido, ao se deixar reagir comum reagente para produzir um pró-fármaco. Além disso, umpró-fármaco de um derivado heterocíclico fundido representa-do pela fórmula geral (I) da presente invenção pode ser umcomposto a ser convertido em um composto (I) da presente in-venção sob condições fisiológicas descritas em "Yyakuhin noKaihatsu" (Desenvolvimento de Medicamentos) Vol. 7, Molecu-lar Design, pp. 163-198, publicado por Hirokawa syoten (Hi-rokawa Book Store).

Um derivado heterocíclico fundido representado pe-la fórmula geral (I) ou um pró-fármaco deste pode ser con-vertido em um sal farmaceuticamente aceitável deste no modousual. Com tal sal, por exemplo, um sal com um ácido inorgâ-nico tal como ácido clorídrico, ácido nítrico ou similar; umsal com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido me-tanossulfônico ou similar; e um sal de sódio e sal de potás-sio; um sal aditivo com uma base orgânica tal como N,N'-dibenziletilenodiamina, 2-aminoetanol ou similar podem serilustrados.

Um derivado heterociclico fundido representado pe-la fórmula geral (I) ou um pró-fármaco deste pode, algumasvezes, ser obtido como um hidrato ou solvato no curso da pu-rificação ou da preparação dos sais deste. Para uma composi-ção farmacêutica da presente invenção, tanto de um derivadoheterociclico fundido como de um pró-fármaco deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou sol-vato deste pode ser empregado.

Além disso, um derivado heterociclico fundido re-presentado pela fórmula geral (I) ou um pró-fármaco destetem, algumas vezes, tautômeros, isômeros geométricos e/ouisômeros ópticos. Para uma composição farmacêutica da pre-sente invenção, qualquer um dos isômeros e uma mistura des-tes podem ser empregados.

Um derivado heterociclico fundido (I) da presenteinvenção tem uma excelente atividade antagonista de GnRH epode controlar o efeito do hormônio de liberação de gonado-tropina e controlar a produção e secreção de gonadotropina ehormônios sexuais. Como resultado, um derivado heterociclicofundido (I) da presente invenção ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousolvato deste é extremamente útil como um agente para a pre-venção ou o tratamento de doenças dependentes de hormôniosexual tais como hipertrofia prostática benigna, histeromio-ma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenor-réia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia, síndrome do ová-rio policístico, lúpus eritematoso, hirsutismo, estaturacurta, distúrbios do sono, acne, calvície, doença de Alzhei-mer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, câncerprostático, câncer uterino, câncer do ovário, câncer da mamae tumor pituitário; um regulador de reprodução, um contra-ceptivo, um agente indutor de ovulação ou um agente para aprevenção de recorrência pós-operatória de cânceres depen-dentes dé hormônio sexual ou similares.

Uma Composição farmacêutica pode ser preparada pormistura de um derivado heterocíclico fundido (I) da presenteinvenção ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste e um veí-culo farmacêutico convencional.

0 veículo farmacêutico pode ser usado opcionalmen-te em combinação de acordo com uma forma de dosagem conformedescrita abaixo. Como o veículo farmacêutico, por exemplo,excipientes tais como lactose ou similar; lubrificantes, talcomo estearato de magnésio ou similar; desintegradores talcomo carboximetilcelulose ou similar; ligantes tal como hi-droxipropilmetilcelulose ou similar; tensoativos tal comomacrogol ou similar; espumantes tal como bicarbonato de só-dio ou similar; auxiliares de dissolução tal como ciclodex-trina ou similar; agentes acidificadores tal como ácido cí-trico ou similar; estabilizadores tal como edetato de sódioou similar; agentes de ajuste de pH tal como ácido fosfóricoou similar podem ser ilustrados.Como a forma de dosagem da composição farmacêuticada presente invenção, por exempio, são ilustradas as formu-lações para administração oral tais como pós, grânulos, grâ-nulos finos, xaropes secos, comprimidos, cápsulas e simila-res; formulações para administração parenteral tais como in-jeções, cataplasmas, supositórios e similares, e sendo pre-ferível uma formulação para administração oral.

É preferível fabricar as formulações acima de talmodo que a dosagem do composto representado pela fórmula ge-ral (I) da presente invenção ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste fique apro-priadamente dentro da faixa de 0,1 a 1.000 mg por dia poradulto humano no caso de administração oral, e aproximada-mente dentro da faixa de 0,01 a 100 mg por dia por adultohumano no caso de injeção parenteral na formulação.

Além disso, uma composição farmacêutica da presen-te invenção pode incluir outro(s) fármaco(s). Exemplos detais outros fármacos incluem agonista de GnRH (por exemplo,acetato de leuprorelina, gonadorelina, buserelina, triptore-lina, goserelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, mete-relina, lecirelina e similar), um agente quimioterapêutico(por exemplo, ifosfamida, adriamicina, peplomicina, cispla-tina, ciclofosfamida, 5-FU-, UFT, metotrexato, mitomicina C,mitoxantrona, paclitaxel, dotaxel e similar), um antagonistade GnRH peptídico (por exemplo, cetrorelix, ganirelix, oza-relix, iturelix, degarelix, teverelix e similar) , um inibi-dor de 5a-redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida . esimilar), um inibidor de α-adrenoceptor (por exemplo, tansu-losina, silodosina, urapidil e similar), um inibidor de aro-matase (por exemplo, fadrozol, letrozol, anastrazol, formes-tano e similar), um inibidor de produção de androgênio adre-nal (por exemplo, liarozol e similar), um agente hormonote-rapêutico (por exemplo, um agente antiestrogênico tal comotamoxifeno, fulvestranto e similar, um agente progestacionaltal como medroxiprogesterona e similar, um agente androgêni-co, um agente estrogênico e um agente antiandrogênico talcomo oxendolona, flutamida, nilutamida, bicalutamida e simi-lar) e similares.

Exemplos

A presente invenção é ainda ilustrada em mais de-talhes por meio dos seguintes Exemplos e Exemplos de Teste.Contudo, a presente invenção não está limitada a eles.

Exemplo de Referência 1

2- Cloro-5- (3,4-diidroquinolin-l (2H)-ilsulfonil)anilina

A uma suspensão de 1,2,3,4-tetraidroquinolina(3,12 g) e bicarbonato de sódio (2,66 g) em tetraidrofurano(60 ml) foram adicionadas água (6 mL) e uma solução de clo-reto de 4-cloro-3-nitro-benzenossulfonila (5,4 g) em tetrai-drofurano (30 mL) sucessivamente e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura reacionalfoi diluida com acetato de etila, e a mistura resultante foilavada com água, 1 mol/L de ácido clorídrico, água a salmou-ra sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio ani-dro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar1- [ (4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil] -1, 2, 3, 4-tetraidroquinolina(5,0 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (45mL). À solução foram adicionados metanol (45 mL), brometo deníquel (II) (0,15 g) e boroidreto de sódio (1,51 g) sobreresfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma tem-peratura por 30 minutos. Então, a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foidiluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi la-vada com solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio,água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato demagnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzi-da, e o resíduo foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1)para dar o composto do título (4,33 g).

Exemplos de Referência 2 a 11

Os compostos dos Exemplos de Referência 2 a 11descritos nas Tabelas 1 e 2 foram obtidos de um modo similaràquele descrito no Exemplo de Referência 1, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 12

2-Cloro-5-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-ilmetil)anilina

A uma solução de álcool 4-cloro-3-nitrobenzílico(1 g) em cloreto de metileno (10 mL) foram adicionados trie-tilamina (1,12 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,5 mL)sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente por 10 horas. A mistura reacional foi diluí-da com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavadacom água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfatode magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão re-duzida para dar mesilato de (4-cloro-3-nitrobenzila)(l,08g). Esse material foi dissolvido em acetonitrila (4 mL)etanol (4 mL) . À solução foram adicionadas 1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,62 g) e uma quantidade catalitica deiodeto de sódio, e a mistura foi agitada a 60°C, durante anoite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila,e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura, su-cessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para dar 1— (4 —cloro-3-nitrobenzil)-1, 2, 3, 4-tetraidroquinolina (1,22 g) .Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (12 mL) . Àsolução foram adicionados metanol (12 mL), brometo de ní-quel (II) (44 mg) e boroidreto de sódio (0,45 g) sob resfria-mento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperaturapor 30 minutos. Então, a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e sal-moura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para daro composto do título (0,79 g).

Exemplo de Referência 133-Bezilóxi-6-cloroanilina4-Cloro-3-nitrofenil (0,13 g) foi dissolvido emN,N-dimetilformamida (3 mL) . À solução foram adicionadoscarbonato de potássio (0,31 g) e brometo de benzila (0,14mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico, ea mistura resultante foi lavada com água e salmoura sucessi-vamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foidissolvido em tetraidrofurano (3 mL) . À solução foram adi-cionados metanol (3 mL) , brometo de níquel (II) (8 mg) e bo-roidreto de sódio (85 mg) sob resfriamento com gelo, e amistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. En-tão, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 mi-nutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila,e a mistura resultante foi lavada com solução aquosa satura-da de bicarbonato de sódio, água e salmoura, sucessivamente,e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foiremovido sob pressão reduzida para dar o composto do título(0,15 g) .

Exemplos de Referência 14 a 17

Os compostos dos Exemplos de Referência 14 a 17descritos na Tabela 2 foram obtidos em um modo similar àque-le descrito no Exemplo de Referência 13, usando os materiaisde partida correspondentes.

Exemplo de Referência 18

3-(2-Feniletil)anilina

Uma mistura de 3-bromonitrobenzeno (1 g), estireno(1,7 mL) , acetato de paládio (II) (95 mg), tris(2-metilfenil)fosfina (0,03 g) e Ν,N-diisopropilamina (5 mL)foi aquecida para refluxo por 24 horas. A mistura reacionalfoi diluída com éter dietílico, e a mistura resultante foilavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, su-cessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: n-hexano/acetato de etila = 10/1) para dar 3-((E)-2-fenilvinil)nitrobenzeno (0,76 g) . À solução do 3-( (E)-2-fenilvinil)nitrobenzeno obtido (0,26 g) em metanol (10 mL)foi adicionado pó de paládio-carbono a 10% (50 mg) e a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente, sob atmosfera dehidrogênio, por 2 horas. O material insolúvel foi removidopor filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para dar o composto do título (0,22 g) .

Exemplo de Referência 19

2-Aminotiofeno-3, 4-dicarboxilato de dietila

A uma mistura de enxofre (6,9 g), piruvato de eti-la (25 g) e cianoacetato de etila (24,4 g) em N,N-dimetilformamida (130 mL) foi adicionada trietilamina (21,8g) por 30 minutos, à temperatura ambiente, e a mistura rea-cional foi agitada a 50°C, por 3 horas. A mistura reacionalfoi adicionada água (1 L) e salmoura (50 mL) , e a misturaresultante foi extraída com éter dietílico (250 mL) , trêsvezes. Os extratos foram secados sobre sulfato de magnésioanidro e purificados por cromatografia em coluna sobre síli-ca-gel (eluente: éter dietílico) para dar o composto do tí-tulo (28,2 g).Exemplo de Referência 20

1-(2-Flúor-6-metofenil)etanol

A uma solução de 2-flúor-6-metoxibenzaldeído (0,5g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado metil litio(1,15 mol/L de solução de éter dietilico, 3,4 mL) a -78°C, ea mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Amistura foi então agitada à temperatura ambiente por 30 mi-nutos. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquo-sa, saturada, de cloreto de amônio, e a mistura resultantefoi extraída com éter dietilico. O extrato foi lavado comágua e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato demagnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzi-da para dar o composto do título (0,45 g).

Exemplo de Referência 21

2-Flúor-5-[1-(2-flúor-6-metoxifenil)etóxi]anilina

A uma solução de 4-flúor-3-nitrofenil (este com-posto foi sintetizado de acordo com o procedimento descritona Publicação Internacional WO 97/39064) (0, 2 g) , 1-(2-flúor-6-metoxifenil)etanol (0,22 g) e trifenilfosfina (0,4g) em tetraidrofurano (1,5 mL) foi adicionado azodicarboxi-lato de diisopropila (solução a 40% de tolueno, 0,84 mL) , àtemperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente, por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada,sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 8/1) para dar 2-flúor-5-[1-(2-flúor-6-metóxi-fenil)etóxi]-1-nitrobenzeno (0,15 g) . Essematerial foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL). À soluçãoforam adicionados metanol (3 mL) , brometo de níquel (II) (5mg) e boroidreto de sódio (55 mg) sobre resfriamento com ge-lo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 mi-nutos. A mistura foi então agitada à temperatura ambientepor 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetatode etila, e a mistura resultante foi lavada com solução a-quosa saturada de bicarbonato de sódio, ágüa e salmoura su-cessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para dar o compostodo título (0,11 g).

Exemplos de Referência 22 a 29

Os compostos dos Exemplos de Referência 22 a 2 9descritos nas Tabelas 3 e 4 foram obtidos de um modo similarao descrito no Exemplo de Referência 13 ou no Exemplo de Re-ferência 21 usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 30

1-[4-Flúor-3-(t-butoxicarbonilamino)fenil]-2-metil-1-propanona

A ácido sulfúrico concentrado (10 mL) foi adicio-nada 1- (4-fluorfenil)-2-metil-l-propanona (2,92 g) a -20°C,e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos.À mistura foi adicionada um mistura de ácido nítrico fume-gante (1,4 mL) e ácido sulfúrico concentrado (4,2 mL) a -20°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20minutos. À mistura reacional foi adicionado gelo (100 g) , ea mistura foi aquecida para a temperatura ambiente com agi-tação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o ex-trato foi lavado com água três vezes, uma solução aquosa,saturada, de bicarbonato de sódio duas vezes, e salmoura su-cessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidro. 0 sol-vente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi pu-rificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (elu-ente: n-hexano/acetato de etila = 95/5 - 85/15) para dar 1-(4-flúor-3-nitrofenil)-2-metil-l-propano (1,8 g). Esse mate-rial foi dissolvido em etanol (5 mL). À solução foi adicio-nado pós de paládio-carbono a 10% (0,36g), e a mistura foiagitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio,por 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtra-ção, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 90/10 -83/17) para dar 1-(3-amino-4-fluorfenil)-2-metil-l-propanona(1,45 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano(33 mL). À solução foram adicionados 4-dimetilaminopiridina(0,29 g) e bicarbonato de di(ter-butila) (3,49 g), e a mis-tura foi aquecida para refluxo por 1,5 h. A mistura reacio-nal foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a misturaresultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foilavado com água e salmoura, sucessivamente, e secada sobresulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/ ace-tato de etila = 95/5) para dar 1-{ 4-flúor-3-[N,N-di(ter-butoxicarbonil)amino]fenil}-2-metil-l-propanona (1,8 g) . Es-se material foi dissolvido em metanol (15 mL). À solução foiadicionado carbonato de potássio (1,96 g) , e a mistura foiagitada a 60°C, por 30 minutos. A mistura reacional foi res-friada para a temperatura ambiente. À mistura foram adicio-nadas água e salmoura, e a mistura resultante foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, esecado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removi-do sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro-matografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5;1) para dar o composto do título(1,14 g) .

Exemplo de Referência 31

1-3-(Amino-4-fluorfenil)-2-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-metil-l-propanona

Uma mistura de 1-[4-flúor-3-(ter-butoxicarbonil-amino) fenil]-2-metil-l-propanona (0,11 g) , 2-bromo-4-fluoranisol(0, 057 mL), acetato de paládio (II) (4,5 mg), tetrafluorbora-to de tri(ter-butil)fosfina (5,8 mg) e ter-butóxido de sódio(96 mg) em tetraidrofurano (1 mL) foi agitada a 70°C, sobatmosfera de argônio, por 3 dias. À mistura reacional foiadicionada água, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Amistura foi vertida de 1 mo/L de ácido clorídrico, e a mis-tura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extratofoi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secada so-bre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato deetila = 10/1) para dar 1-[4-flúor-3-(ter-butoxicarbonilamino)fenil]-2-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-raetil-l-propano (45 mg).Esse material foi dissolvido em ácido clorídrico (4 mols/Lde solução de acetato de etila, 3 mL) , e a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura rea-cional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicar-bonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com a-cetato de etila. 0 extrato foi lavado com salmoura, e secadosobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna sobre sílica-gel aminopropilada (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1 - 3/1) para dar o composto dotítulo (25 mg)

Exemplo de Referência 32 a 35

Os compostos dos Exemplos de Referência 32 a 35descritos nas Tabelas 4 e 5 foram obtidos em um modo similaràquele descrito no Exemplo de Referência 31, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 36

3- (I-Feniletiltio)anilina

A uma mistura de 3-mercaptoanilina (1 g) e carbo-nato de potássio (1,21 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL)foi adicionado brometo de 1-feniletila (1,2 mL), e a misturafoi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. À misturareacional foi adicionada água, e a mistura resultante foiextraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com águae salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magné-sio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, eo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila =1/1) para dar o composto do titulo (1,78 g)

Exemplo de Referência 37

0 composto do Exemplo de Referência 37 descrito naTabela 5 foi obtido em um modo similar àquele descrito noExemplo de Referência 36, usando o material de partida cor-respondente .

Exemplo de Referência 38

3-(1-metil-l-feniletiltio)anilina

A uma solução mista de água (1,6 mL) - ácido sul-fúrico concentrado (1,6 mL) foi adicionado 3-nitrotiofenol(0,5 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por1 hora. À mistura foi adicionada uma solução de a-metilestireno (0,38 g) em tetraidrofurano (1,6 mL), e a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. Amistura reacional foi vertida em água gelada, e a misturaresultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em co-luna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetatode etila = 3/2) para.dar 3-(1-metil-l-feniletiltio) nitro-benzeno (0,88 g). Esse material foi dissolvido em tetraidro-furano (10 mL). À solução foram adicionados metanol (10 mL),brometo de níquel (II) (35 mg) e boroidreto de sódio (0,37 g)sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesmatemperatura, por 30 minutos. A mistura foi então agitada àtemperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi di-luída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lava-da com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio,água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato demagnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzi-da, e o resíduo foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato deetila = 3/2) para dar o composto do título (0,69 g).

Exemplo de Referência 39

3-Amino-4-flúor-N-metil-N-fenilbenzamida

A uma solução de ácido 4-flúor-3-nitrobenzóico (2g) em cloreto de metileno (50 mL) foram adicionados N,N-dimetilformamida (0,01 mL) e cloreto de oxalila (6,86 g) , ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Amistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Umasolução do resíduo em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionadaa uma mistura de N-metilanilina (1,22 g) e bicarbonato desódio (2,72 g) em tetraidrof urano (20 mL) , e a mistura foiagitada à temperatura ambiente, durante a noite. A misturareacional foi vertida em água, e a mistura resultante foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com 1mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, sucessivamente,e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foiremovido sob pressão reduzida para dar 4-flúor-3-nitro-N- metil-N-fenilbenzamida (2,95 g). Esse material foi dissolvi-do em tetraidrofurano (50 mL) . À solução foram adicionadosmetanol (50 mL), brometo de níquel (II) (0,12 g) e boroidretode sódio (1,26 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foiagitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foientão agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mis-tura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com água e sal-moura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio a-nidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o re-síduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre síli-ca-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar ocomposto do título (2,33 g).

Exemplo de Referência 4 0

O composto do Exemplo de Referência 40 descrito naTabela 5 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exem-plo de Referência 39 usando o material de partida correspon-dente.

Exemplos de Referência 41 e 42

Os compostos dos Exemplos de Referência 41 e 42descritos na Tabela 5 foram obtidos em um modo similar àque-le descrito no Exemplo de Referência 21, usando os materiaisde partida correspondentes.

Exemplo de Referência 43

Cloreto de 4-flúor-2-metóxi-5-nitrobenzenossulfonila

Uma mistura de 3-flúor-4-nitrofenol (2,56 g), car-bonato de potássio (4,5 g) e iodometano (4,63 g) em N,N-dimetil-formamida (15 mL) foi agitada à temperatura ambien-te, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em á-gua, e a mistura resultante foi lavada com éter dietílico. Oextrato foi lavado com água duas vezes, e secado sobre sul-fato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressãoreduzida para dar 3-flúor-4-nitroanisol (2,56 g). Esse mate-rial foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (13 mL) . À soluçãofoi adicionado ácido clorossulfônico (1,3 mL) , e a misturafoi aquecida para refluxo por 4 horas. A mistura reacionalfoi diluída com cloreto de metileno, e a mistura resultantefoi lavada com água e salmoura sucessivamente, e secada so-bre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato deetila = 2/1) para dar o composto do título (0,51 g).

Exemplos de Referência 44 a 69

Os compostos dos Exemplos de Referência 4 4 a 69descritos nas Tabelas 6 a 9 fóram obtidos em um modo similaràquele descrito no Exemplo de Referência 1, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 70

Cloridrato de 4-amino-5-metiltiofeno-2,3-dicarbo-xilato de dimetila

A metanol (15 mL) foi adicionado sódio (0,38 g)sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura até o sódio ser dissolvido. À mistura reacionalforam adicionados 2-mercaptopropionato de etila (1,81 g) efumarato de dimetila (2,17 g) , e a mistura foi aquecida pararefluxo por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada paraa temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água (100mL), e a mistura resultante foi lavada com éter dietílico. Acamada aquosa foi resfriada em gelo, e acidificada por adi-ção de 2 mols/L de ácido clorídrico, e a mistura resultantefoi extraída com acetato de etila, duas vezes. Os extratosforam combinados e lavados com salmoura, e secados sobresulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato deetila = 4/1 - 3/1) para dar 5-metil-4-oxo-2,3-bismetóxi-carboniltetraidrotiofeno (2,68 g). Esse material foi dissol-vido em metanol (8 mL) . À solução foi adicionado cloridratode hidroxilamina (0,92 g) , e a mistura foi aquecida para re-fluxo por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para atemperatura ambiente. À mistura foi adicionado acetato deetila (24 mL), e a mistura resultante foi agitada por 10 mi-nutos. Os precipitados foram coletados por filtração e lava-dos com acetato de etila, e secados sob pressão reduzida pa-ra dar o composto do título (0,77 g) .

Exemplos de Referência 71 e 72

Os compostos dos Exemplos de Referência 71 e 72descritos na Tabela 9 foram obtidos em um modo similar àque-le descrito no Exemplo de Referência 30, usando os materiaisde partida correspondentes.

Exemplos de Referência 73 a 77

Os compostos dos Exemplos de Referência 73 a .77descritos nas Tabelas 9 e 10 foram obtidos em um modo simi-lar àquele descrito no Exemplo de Referência 31, usando osmateriais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 78

4-Bromo-2-(ter-butoxicarbonilamino)-1-fluorbenzenoA uma mistura de l-bromo-4-flúor-3-nitrobenzeno(1,56 g), brometo de níquel (II) (78 mg), metanol (28 mL) etetraidrofurano (28 mL) foi adicionado boroidreto de sódio(805 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitadana mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi agitadana temperatura ambiente por 30 minutos, e a mistura reacio-nal foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbona-to de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessi-vãmente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida para dar 5-bromo-3-fluoranilina (1,3 g). Esse material foi dissolvido em te-traidrof urano (30 mL). À solução foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (0,26 g) e bicarbonato de di(ter-butila) (3,1 g), e a mistura foi aquecida para refluxo por1,5 h. A mistura reacional foi vertida em 0,5 mol/L de ácidoclorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetatode etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura, sucessi-vamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicio-nados metanol (21 mL) e carbonato de potássio (2,94 g), e amistura foi aquecida para refluxo por 2 horas. À mistura re-acional foi adicionada água, e a mistura foi vertida em sal-moura. A mistura resultante foi extraída com acetato de eti-la, e o extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: n-hexano/acetato de etila = 95/5) para dar o compos-to do titulo (1,72 g).

Exemplo de Referência 7 9

2-(3-Amino-4-fluorfenil)-1-(2-metoxifenil)-2-metil-1-propano

Uma mistura de 1-(2-metoxifenil)-2-metil-l-propanona(0,58 g) , 4-bromo-2-(ter-butoxicarbonilamino)-1-flúor-benzeno(0,94 g) , acetato de paládio (II) (37 mg), tetrafluorboratode tri(ter-butil)fosfina (47 mg) e ter-butóxido de sódio(0,78 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi agitada a 60°C, sobatmosfera de argônio, durante a noite. À mistura reacionalfoi adicionada água, e a mistura foi agitada por 10 minutos.A mistura foi vertida em 10 mol/L de ácido clorídrico, e amistura resultante foi extraída com éter dietílico. 0 extra-to foi- lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secadosobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato deetila = 95/5 - 85/15) para dar 2-[3-(ter-butoxicarbo-nilamino) -4-fluorfenil]-1-(2-metoxifenil)-2-metil-l-propanona(0,91 g) . À 2-[3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorfenil]-1-(2-metoxifenil)-2-metil-l-propanona obtida (0,34 g) foi adi-cionado ácido clorídrico (4 mols/L de solução de acetato deetila, 3 mL), e a mistura foi agitada na temperatura ambien-te por 3 horas. A mistura reacional foi vertida em uma solu-ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura re-sultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foisecado sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida para dar o composto do título(0,22 g).

Exemplos de referência 80 e 81

Os compostos dos Exemplos de Referência 80 e 81descritos na Tabela 10 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 79, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 82

O composto do Exemplo de Referência 82 descrito naTabela 11 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exem- pio de Referência 21, usando fenol e álcool 4-cloro-3-nitrobenzilico em vez de 4-flúor-3-nitrofenol e l-(2-flúor-6-metóxi-fenil)etanol, respectivamente.

Exemplo de Referência 83

2-Cloro-5-(2-feniletil)anilina

A uma suspensão de 4-cloro-3-nitrobenzaldeído (1g) e brometo de bentrifenilfosfônio (2,34 g) em tolueno (35mL) foi adicionado hidreto de sódio (55%, 0,28 g) , e a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. Àmistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídri-co, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de meti-Ieno. 0 extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sul-fato de magnésio anidro, e o solvente foi removido sob pres-são reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila= 10/1) para dar 2-cloro-5-((Z)-2-fenilvinil)-1-nitrobenzeno(0,79 g) . 0 2-cloro-5-((Z)-2-fenil-vinil)-1-nitrobenzenenoobtido (0,16 g) foi dissolvido em etanol (6 mL) - metanol (2mL) . À solução foi adicionado pó de ródio-carbono a 5% (20mg) e morfolina (5 mg), e a mistura foi agitada à temperatu-ra ambiente sob atmosfera de hidrogênio, durante a noite. 0material insolúvel foi removido por filtração, e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purifi-cado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente:n-hexano/acetato de etila = 5/1) para dar o composto do tí-tulo (87 mg).

Exemplo de Referência 8 4

1-(ter-Butoxicarbonilamino)-5-etinil-2-fluorbenzeno

Uma mistura de 4-bromo-2-(ter-butoxicarbonilamino)-1-fluorbenzeno (0,57 g) , trimetilsililacetileno (0,55 mL) ,tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (23 mg) e iodeto de co-bre (I) (7 mg) em N,N-diisopropilamina (5,7 mL) foi agitada a80°C, durante a noite. A mistura reacional foi resfriada pa-ra a temperatura ambiente, e a mistura foi diluída com éterdietílico. O material insolúvel foi removido por filtração,e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel(eluente: n-hexano/acetato de etila = 15/1) para dar 1-(ter-butóxi-carbonilamino)-2-flúor-5-trimetilsilileti-nilbenzeno(0,6 g). Esse material foi dissolvido em tetra-idrofurano(10 mL). À solução foi adicionado fluoreto de tetra(n-butil)amônio (1 mol/L de solução de tetraidrofurano, 2,4mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão redu-zida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1- 10/1)) para dar o composto do título (0,34 g) .Exemplo de Referência 85

2-Bromo-3,4-difluoranisol

A uma solução de 3,4-dif luoranisol (2 mL) em te-traidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butil litio (2,67mols/L de solução de n-hexano, 6,95 mL) a -78°C, e a misturafoi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À misturareacional foi adicionado bromo (1,04 mL) , e a mistura foiagitada a -78°C, por 15 minutos. A mistura foi agitada sobresfriamento com gelo, por 1 hora. À mistura reacional foiadicionada uma solução aguosa saturada de cloreto de amônio,e a mistura resultante foi extrato com éter dietilico. 0 ex-trato foi lavado com uma solução aguosa saturada de bicarbo-nato de sódio e salmoura, sucessivamente, e secado sobresulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/ ace-tato de etila = 9/1) para dar o composto do título (0,91 g).

Exemplo de Referência 86

2-Flúor-5-(2-feniletil)anilina

Uma mistura de 1-(ter-butoxicarbonilamino)-5-etinil-2-fluorbenzeno (0,11 g) , iodobenzeno (0,1 g) , tetra-quis-(trifenilfosfina)paládio(0) (16 mg) e iodeto de co-bre (I) (5 mg) em N, N-diisopropilamina (2 mL) foi agitada àtemperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacionalfoi diluída com acetato de etila. 0 material insolúvel foiremovido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de e-tila = 10/1) para dar 1-(ter-butoxicarbonilamino)-2-flúor-5-feniletinilbenzeno (0,14 g) . Esse material foi dissolvido emacetato de etila (3 mL). À solução, foi adicionado pó de pa-ládio-carbono a 10% (50 mg), e a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente sob atmosfera de hidrogênio, por 2 horas.0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida para dar !-(ter-butoxicarbonilamino) -2-flúor-5- (2-feniletil) benzeno (0,11 g) .A esse material foi adicionado ácido clorídrico (4 mols/L desolução de acetato de etila, 3 mL) , e a mistura foi agitada,à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foivertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de só-dio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de eti-la. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro, e osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: n-hexano/acetato de etila = 8/1 - 5/1) para dar ocomposto do título (53 mg)

Exemplos de Referência 87 a 99

Os compostos dos Exemplos de Referência 87 a 99descritos nas Tabelas 11 a 13 foram obtidos em um modo simi-lar àquele descrito no Exemplo de Referência 86, usando osmateriais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 100

2-Flúor-4-metóxi-5-(2-feniletil)anilina

Uma mistura de 2-bromo-5-flúor-4-nitroanisol (0,46g) , fenilacetileno (67 mg) , tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (38 mg) e iodeto de cobre (13 mg) em N,N-diisopropilamina (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente,durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetatode etila. 0 material insolúvel foi removido por filtração, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel(eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1 - 5/1) para dar5-flúor-4-nitro-2-feniletinilanisol (0,18 g) . Esse materialfoi dissolvido em acetato de etila (5 mL) . À solução foi a-dicionado pó de paládio-carbono a 10% (0,45 g) , e a misturafoi agitada à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidro-gênio, por 3 horas. 0 material insolúvel foi removido porfiltração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna so-bre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1 -4/1)) para dar o composto do título (87 mg).

Exemplo de Referência 101

2-Flúor-5-[2-(2-metoxifenil)-1,1-dimetiletil] ani-lina

A uma mistura de 2-[3-(ter-butoxicarbonilmino)-4-fluorfenil]-1-(2-metoxifenil)-2-metil-l-propanona (0,59 g)em tetraidrofurano (7,5 mL) - água (0,75 mL) foi adicionadoboroidreto de sódio (0,17 g) , e a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi diluí-da com água, e a mistura resultante foi extraída com acetatode etila. 0 extrato foi lavado com salmoura e secado sobresulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila= 4/1) para dar 2-[3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorfenil]-1-(2-metoxifenil)-2-metil-l-propanol (0,54 g). Esse materialfoi dissolvido em etanol (8 mL) - tetraidrofurano (3 mL) . Àsolução foram adicionados 2 mols/L de ácido clorídrico (0,2mL) e pó de paládio-carbono a 10% (0,27 g) , e a mistura foiagitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogêniopor 5 horas. À mistura reacional foi adicionado bicarbonatode sódio, e a mistura foi agitada por 10 minutos. O materialinsolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 7/1) para dar 2-[3-(ter-butoxicarbo-nilamino) -4-fluorfenil] -1-(2-metoxifenil) -2-metilpropano(0,15 g). A esse material foi adicionado ácido clorídrico (4mols/L de solução de acetato de etila, 3 mL) , e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura re-acional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicar-bonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com a-cetato de etila. 0 extrato foi secado sobre sulfato de sódioanidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida paradar o composto do título (0,11 g).

Exemplo de Referência 102

4-Cloro-3-nitrotiofenol

A ácido clorídrico concentrado (30 mL) foi adicio-nada 4-cloro-3-nitroanilina (5,18 g) sob resfriamento comgelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 mi-nutos. À mistura foi adicionada uma solução de nitrito desódio (3,1 g) em água (30 mL). A mistura foi aquecida para50°C. À mistura foi adicionada uma solução de O-etil ditio-carbonato de potássio (14,4 g) em água (60 mL) , e a misturafoi agitada a 50°C, por 1 hora. A mistura reacional foi res-friada para a temperatura ambiente, e a mistura com éter di-etilico, duas vezes. Os extratos foram combinados e lavadoscom 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio, água e salmou-ra sucessivamente, e secados sobre sulfato de magnésio ani-dro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resí-duo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 7/3)para dar S-(4-cloro-3-nitrofenil)ditiocarbonato de o-etila(2,96 g) . Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano(50 mL). A solução foi adicionada a uma suspensão de hidretode litio alumínio (1,62 g) em tetraidrofurano (50 mL) sobresfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente, por 10 minutos. A mistura reacional foi resfriadaem gelo. À mistura foram adicionadas água (1,8 mL), soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 15% (1,8 mL) e água (5,4 mL) ,e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minu-tos. O material insolúvel foi removido por filtração, e ofiltrado foi diluído com acetato de etila. A mistura resul-tante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água esalmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1 - 1/9)para dar o composto do título (1,28 g) .

Exemplo de Referência 1035-Benziltio-2-cloroanilina

A uma solução de 4-cloro-3-nitrotiofenol (0,4 g) ebrometo de benzila (0,3 mL) em N,N-dimetilformamida (6 mL)foi adicionado carbonato de potássio (0,44 g) , e a misturafoi agitada à temperatura ambiente, por 15 minutos. À mistu-ra racional foi adicionada água, e a mistura resultante foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com águae salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de magné-sio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, eo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila =9/1) para dar l-benziltio-4-cloro-3-nitrobenzeno (0,54 g) .EssE material foi dissolvido em metanol (5 mL) - tetraidro-furano (5 mL) . À solução foram adicionados brometo de ní-quel(II) (21 mg) e boroidreto de sódio (0,22 g) sob resfria-mento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperaturapor 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambien-te, por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetatode etila, e a mistura resultante foi lavada com uma soluçãoaquosa saturada de bicarbonato. de sódio, água e salmoura,sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 1/1) para daro composto do título (0,38 g) .

Exemplo de Referência 104

2-Flúor-5-mercaptoaniIina

A uma mistura de 5-bromo-2-fluoranilina (4,15 g) ,3-mercaptopropionato de metila (2,62 g) , 4,5-bis (difenil-fosfino-9, 9-dimetilxanteno (.0,63 g) e N, N-diisopropi-letilamina (5,64 g) em 1,4-dioxano (80 mL) foi adicionadotris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (0,3 g) , e a misturafoi aquecida para refluxo sob atmosfera de argônio, durantea noite. 0 material insolúvel foi removido por filtração, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel(eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1 - 5/1 - 2/1) paradar 2-flúor-5-(2-metóxi-carboniletiltio)anilina (4,62 g) .Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (120 mL)". Àsolução foi adicionado ter-butóxido de potássio (1 mol/L desolução de tetraidrofurano, 80,6 mL) a -78°C, e a misturafoi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. À misturareacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (81mL) , e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente eagitada por 5 minutos. A mistura foi vertida em acetato deetila, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicafoi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésioanidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 41) para daro composto do título (1,85 g).

Exemplo de Referência 105

Álcool 2-flúor-6-metoxibenzílico A uma solução de 2-flúor-6-metoxibenzaldeído (0,63g) em tetraidrofurano (5 mL) foram adicionados água (0,5 mL)e boroidreto de sódio (0,17 g) , e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foidiluída com água, e a mistura resultante foi extraída cométer dietílico. O extrato foi lavado com salmoura, e o sol-vente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,58 g).

Exemplos de Referência 106 e 107

Os compostos dos Exemplos de Referência 106 e 107descritos na Tabela 14 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 105, usando os mate- riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 108

Brometo de 2-flúor-6-metoxibenzila

A uma solução de álcool 2-flúor-6-metoxibenzíIico(0,78 g) e trietilamina (0,91 L) em acetato de etila (12 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,43 mL) sobresfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma tem-peratura por 30 minutos. O material insolúvel foi removidopor filtração, e o material insolúvel foi lavado com acetatode etila (4 mL). O filtrado e lavagem foram combinados. À mistura foi adicionado monoidrato de brometo de lítio (2,62g) , e a mistura foi agitada a 55°C, por 2 horas. A misturareacional foi vertida em água, e a mistura resultante foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com águae salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magné- sio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, eo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila =7/3) para dar o composto do título (0,82 g).Exemplos de Referência 109 e 110

Os compostos dos Exemplos de Referência 109 e 110descritos na Tabela 14 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 108, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 1112-(5-Flúor-2-metoxifenil)-2-propanolA uma solução de 5-flúor-2-metoxibenzaldeido (1 g)em acetona (4 mL) foi adicionada uma solução de permanganatode potássio (1,54 g) em água (16 mL) , e a mistura foi aque-cida para refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi res-friada à temperatura ambiente. À mistura foram adicionados 2mols/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (5,2 mL), e omaterial insolúvel foi removido por filtração. O filtradofoi lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi acidi-ficada por adição de 2 mols/L de ácido clorídrico, e a mis-tura foi extraída com acetato de etila, duas vezes. Os ex-tratos foram combinados e lavados com salmoura, e secadossobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ ace-tato de etila = 1/1 - acetato de etila) para dar ácido 5-flúor-2-metoxibenzóico (0,66 g) . Esse material foi dissolvi-do em N,N-dimetilformamida (15 mL) . À solução foram adicio-nados carbonato de potássio (0,63 g) e iodometano (0,26 mL),e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas.A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e amistura resultante foi lavada com água e salmoura, sucessi-vãmente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0 sol-vente foi removido sob pressão reduzida para dar 5-flúor-2-metoxibenzoato de metila (0,7 g). Esse material foi dissol-vido em tetraidrofurano (10 mL). À solução foi adicionadoiodeto de metilmagnésio (3,0 mols/L de solução de éter die-tilico, 3,82 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente, por 2 horas. À mistura rea-cional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloretode amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessi-vamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi pu-rificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (elu-ente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar ocomposto do título (0,65 g).

Exemplos de Referência 112 e 113

Os compostos dos Exemplos de Referência 112 e 114descritos na Tabela 14 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 111, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 114

2-Flúor-5-(2-fluorbenziltio)anilina

A uma solução de 2-flúor-5-mercaptoanilina (0,13g) e brometo de 2-fluorbenzila (0,12 mL) em N,N-dimetil-formamida (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,25g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30minutos. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico,e a mistura resultante foi lavada com água, duas vezes, esalmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresiduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 6/1) para daro composto do titulo (0,17 g).

Exemplos de Referência 115 a 126

Os compostos dos Exemplos de Referência 115 a 12 6descritos nas Tabelas 15 e 16 foram obtidos em um modo simi-lar àquele descrito no Exemplo de Referência 114, usando osmateriais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 127

2-Flúor-5-(1-metil-l-feniletiltio)anilina

A uma mistura de água (10 mL) e ácido sulfúricoconcentrado (10 mL) foram adicionadas 2-flúor-5-mercapto-anilina (1,85 g) e uma solução de 2-fenil-2-propanol (1,76g) em tetraidrofurano (10 mL) sucessivamente, à temperaturaambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente,por 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água gelada,e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com água, uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e salmoura, sucessivamente, e secadasobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ ace-25 tato de etila = 6/1 - 3/1) para dar o composto do título(1,55 g).

Exemplos de Referência 128 a 141

Os compostos dos Exemplos de Referência 128 a 141descritos nas Tabelas 16 a 18 foram obtidos em um modo simi-lar àquele descrito no Exemplo de Referência 127, usando osmateriais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 142

4-Flúor-2-metóxi-5-nitrofenol

A uma solução de 4-flúor-2-metoxifenol (1,42 g) etrietilamina (1,67 mL) em cloreto de metileno (20 mL) foiadicionado cloroformiato de etila (1,05 mL), e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura reacio-nal foi vertida em 0,5 mol/L de ácido clorídrico, e a mistu-ra resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foilavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobresulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido sulfúrico concen-trado (7 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agi-tada na mesma temperatura, por 15 minutos. À mistura foi a-dicionada um mistura de ácido nítrico fumegante (0,7 mL) eácido sulfúrico concentrado (1 mL) em uma modo de gota-a-gota, sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada namesma temperatura por 30 minutos. A mistura reacional foivertida em gelo, e a mistura resultante foi agitada à tempe-ratura ambiente, por 30 minutos. A mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com água, duas vezes,e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magné-sio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, eo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 90/10 -67/33) para dar 2-etoxicarbonilóxi-5-flúor-4-nitroanisol(0,48 g). A esse material foram adicionados metanol (8 mL) ebicarbonato de sódio (0,31 g) , e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente, por 42 horas. A mistura reacional foivertida em 0,5 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resul-tante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lava-do com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfa-to de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida. 0 resíduo foi suspenso em um solvente misto (n-hexano/acetato de etila = 4/1) e coletado por filtração, esecado sob pressão reduzida para dar o composto de título(0,25 g) .

Exemplos de Referência 143 a 147

Os compostos dos Exemplos de Referência 143 a 147descritos nas Tabelas 18 e 19 foram obtidos em um modo simi-lar àquele descrito no Exemplo de Referência 142, usando osmateriais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 148

2-Etóxi-4-flúor-5-nitrofenol

A uma suspensão de 4'-flúor-2'-hidroxiacetofenona(3,08 g), carbonato de césio (13,0 g) e iodeto de sódio (0,6g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado bromoetano(2,24 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente,durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água, ea mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O ex-trato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e se-cado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida. A uma solução do resíduo e 4,4'-tiobis(6-ter-butil-o-cresol) (39 mg) em cloreto de metileno(57,6 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (4,97 g)sob resfriamento com gelo, e a mistura foi aquecida para re-fluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada emgelo. À mistura foi adicionada solução aquosa a 10% de sul-fito de sódio, e a mistura resultante foi agitada por 20 mi-nutos. A camada orgânica foi separada e lavada com água trêsvezes, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio,água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato desódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida,e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) - tetraidrofu-rano (20 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio(solução a 28% de metanol, 5 mL) , e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foivertida em 0,5 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resul-tante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lava-do com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida para dar 2-etóxi-4-fluorfenol (3,0 g) . 0 composto do título foi obtido em ummodo similar ao descrito no Exemplo de Referência 142 usandoesse material em vez de 4-flúor-2-metoxifenol.

Exemplo de Referência 14 9

O composto do Exemplo de Referência 14 9 descritona Tabela 19 foi obtido de um modo similar ao descrito noExemplo de Referência 20 usando o material de partida cor-respondente.

Exemplo de Referência 150

Álcool 2-[2-(ter-butildimetilsililóxi)etóxi]benzílico

A uma suspensão de álcool 2-hidroxibenzíIico (0,4g) e carbonato de potássio (0,67 g) em N,N-dimetilformamida(6 mL) foi adicionado brometo de 2-(ter-butildimetil-sililóxi)etila (1,05 mL) , e a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi di-luida com éter dietilico, e a mistura resultante foi lavadacom água, 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio,água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato demagnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzi-da, e o resíduo foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1)para dar o composto do título (0,32 g).

Exemplo de Referência 151

O composto do Exemplo de Referência 151 descritona Tabela 19 foi obtido de um modo similar ao descrito noExemplo de Referência 150, usando o material de partida cor-respondente .

Exemplo de Referência 152

Álcool 2-(ter-butildimetilsililoximetil)benzílico

A uma solução de 1,2-benzenodimetanol (2 g) e imi-dazol (1,13 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adiciona-do ter-butildimetilclorossilano (2,08 g) , e a mistura foiagitada à temperatura ambiente, por 3 dias. A mistura rea-cional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resul-tante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água esalmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila =3/2) para dar o composto do titulo (1,46 g).

Exemplos de Referência 153 e 154

Os compostos dos Exemplos de Referência 153 e 154descritos na Tabela 20 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 152, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 155

Álcool 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi)benzilico

A uma suspensão de 2,3-diflúor-6-hidroxibenzaldeído(0,63 g) e carbonato de potássio (0,83 g) em N,N-dimetil-formamida (4 mL) foi adicionado brometo de 2-metoxietila(0,45 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 3 dias. A mistura reacional foi vertida em água, e amistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extra-to foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secadasobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato deetila = 85/15 - 60/40) para dar 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi) benzaldeído (0,62 g). Esse material foi dissol-vido em tetraidrofurano (6 mL) . À solução foram adicionadoságua (0,6 mL) e boroidreto de sódio (0,12 g) , e a misturafoi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A misturareacional foi diluída com água, e a mistura resultante foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com sal-moura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob pressão reduzida para dar o composto do tí-tulo (0, 62 g) .Exemplo de Referência 156 a 159

Os compostos dos Exemplos de Referência 156 a 159descritos na Tabela 20 foram obtidos de um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 155, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 160

1-(2,3-Difluor-6-metoxifenil)-1-ciclobutanol

A uma solução de 3,4-difluoranisol (2,47 g) em te-traidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butil litio (2,64mols/L de solução de n-hexano, 6,5 mL) a -78°C, e a misturafoi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À misturareacional foi adicionada uma solução de ciclobutanona (1 g)em tetraidrofurano (20 mL) , e a mistura foi agitada na mesmatemperatura, por 30 minutos. A mistura reacional foi adicio-nada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e amistura resultante foi extraída com éter dietílico. 0 extra-to foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secadosobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ ace-tato de etila = 5/1) para dar o composto do título (2,69 g).

Exemplo de Referência 161

2-Cloro-5-(1-metil-l-feniletóxi)anilina

A uma solução de 4-cloro-3-nitrofenol (0,5 g) ,tri(n-butil)fosfina (0,72 mL) e 2-fenil-2-propanol (0,26 g)em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionada 1,1'-azobil(N,N-dimetil-formamida) (0,5 g) , e a mistura foi agitada a 60°C,por 20 horas. A mistura reacional foi diluída com éter die-tilico, e o material insolúvel foi removido por filtração. 0filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel(eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 10/1) paradar 2-cloro^5-(1-metil-l-feniletóxi)-1-nitrobenzeno (0,19g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (3,5mL) . À solução foram adicionados metanol (3,5 mL) , brometode níquel (II) (11 g) e boroidreto de sódio (0,12 g) sob res-friamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma tempe-ratura por 30 minutos. A mistura foi então agitada à tempe-ratura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi di-luída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lava-da com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, águae salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magné-sio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, eo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) paradar o composto do título (0,14 g).

Exemplos de Referência 162 a 166

Os compostos dos Exemplos de Referência 162 a 166descritos na Tabela 21 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 161, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplos de Referência 167 a 308

Os compostos dos Exemplos de Referência 167 a 308descritos nas Tabelas 22 a 41 foram obtidos em um modo simi-lar àquele descrito no Exemplo de Referência 13 ou Exemplode Referência 21, usando os materiais de partida correspon-dentes.

Exemplo de Referência 309

4-Ciano-2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi)anilina

4-Bromo-2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi)-1-(ter-butoxicarbonilamino)benzeno foi sintetizado em um mo-do similar àquele descrito no Exemplo de Referência 78 usan-do 4-bromo-2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi) anilina emvez de 5-bromo-2-fluoranilina. Uma mistura desse composto(0,24 g) e cianeto de cobre (I) (90 mg) em N-metil-2-pirrolidona (1 mL) foi agitada a 220°C (temperatura de fora)por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água, e amistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 ex-trato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e seca-do sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1 - 1/1) para dar o composto dotítulo (54 mg).

Composto de Referência 310

Ácido 4-flúor-3- (2,3- diflúor-6-metoxibenzilóxi)anilina

Uma suspensão de ácido 4-flúor-hidroxibenzóico(0,19 g), brometo de 2,3-diflúor-6-metoxibenzila (0,6 g) ecarbonato de potássio (0,5 g) em N, N-dimetilformamida (3 mL)foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A misturareacional foi vertida em água, e a mistura resultante foiextraída com éter dietílico. 0 extrato foi lavado com água esalmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio a-nidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o re-síduo foi dissolvido em tetraidrofurano (6 mL). À soluçãoforam adicionados metanol (3 mL) , água (3 mL) e monoidratode hidróxido de litio (0,5 g) , e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente, por 1 hora. À mistura reacional foiadicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (15 mL) , e a misturaresultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobresulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressãoreduzida.

O resíduo foi suspenso em um solvente misto (n-hexano/acetato de etila = 4/1) e coletado por filtração, esecado sob pressão reduzida para dar ácido 4-flúor-3-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi)benzóico (0,31 g) . Esse materialfoi dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL) . À solução foram adi-cionadas trietilamina (0,41 mL) e difenilfosforil azida(0,21 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente,por 1 hora. A mistura foi então aquecida para refluxo por 4horas. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de soluçãoaquosa de hidróxido de sódio (4 mL) , e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foivertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de só-dio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de eti-la. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfatode sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzi-da, e o resíduo foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1 -1/1) para dar o produto bruto. Ao produto bruto foi adicio-nado cloreto de metileno, e o material insolúvel foi removi-do por filtração. 0 solvente do filtrado foi removido sobpressão reduzida para dar o composto do titulo (70 mg).

Exemplos de Referência 311 a 321

Os compostos dos Exemplos de Referência 311 a 321descritos nas Tabelas 41 a 43 foram obtidos em um modo simi-lar àquele descrito no Exemplo de Referência 13 ou Exemplode Referência 21, usando os materiais de partida correspon-dentes .

Exemplo de Referência 322

0 composto do Exemplo de Referência 322 descritona Tabela 43 foi obtido de um modo similar ao descrito noExemplo de Referência 160 usando o material de partida cor-respondente .

Exemplos de Referência 323 e 324

Os compostos dos Exemplos de Referência 323 e 324descritos na Tabela 43 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 161, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 325

2,3-diflúor-6-metoxifenol

A uma solução de 2,3-diflúor-6-metoxibenzaldeido(2,58 g) em cloreto de metileno (45 mL) foi adicionado ácido3-cloroperbenzóico (5,97 g) sob resfriamento com gelo, e amistura foi aquecida para refluxo durante a noite. A misturareacional foi resfriada em gelo. À mistura foi adicionadasolução a 10% de sulfito de sódio, e a mistura resultantefoi agitada por 20 minutos. A camada orgânica foi separada elavada com água duas vezes, uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, água e salmoura sucessivamente e seca-da sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetrai-drofurano (15 mL) - metanol (7,5 mL) . À solução foi adicio-nado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 3,75mL), ea mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 1 hora. Amistura reacional foi vertida em 1 mol/L de ácido clorídri-co, e a mistura resultante foi extraída com acetato de eti-Ia. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em co-luna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetatode etila = 2/3) e cromatografia em coluna sobre sílica-gelaminopropilada (eluente: acetato de etila/metanol = 9/1 -3/2) sucessivamente para dar o composto do título (1,7 g).Exemplo de Referência 326

O composto do .Exemplo de Referência 326 descritona Tabela 43 foi obtido de um modo similar ao descrito noExemplo de Referência 325 usando o material de partida cor-respondente .

Exemplo de Referência 327Álcool 2,4-diflúor-5-nibrobenzílicoA uma solução de 2,4-difluorbenzaldeído (2,27 g)em cloreto de metileno (6 mL) foi adicionado ácido sulfúricoconcentrado (6 mL) sob resfriamento com gelo, e a misturafoi agitada para 15 minutos. À mistura foi adicionada ácidonítrico fumegante (1 mL) sob resfriamento com gelo, e a mis-tura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mis-tura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 ho-ra. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila. Àmistura foi adicionada água, e a camada orgânica foi separa-da. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa sa-turada de bicarbonato de sódio, duas vezes, água e salmourasucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 7/3) para dar2,4-diflúor-5-nitrobenzaldeído (2,63 g). O 2,4-diflúor-5-nitrobenzaldeído obtido (1 g) , foi dissolvido em tetraidro-furano (15 mL). À solução foi adicionado boroidreto de sódio(0,3 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por5 minutos. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de á-cido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com a-cetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, esecado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi re-movido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano-n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto dotítulo (0,76 g).

Exemplo de Referência 320

O composto do Exemplo de Referência 328 descritona Tabela 43 foi obtido de um modo similar ao descrito noExemplo de Referência 327 usando o material de partida cor-respondente.

Exemplos de Referência 329 a 331Os composto de Exemplos de Referência 329 a 331descritos na Tabela 44 foram obtidos de um modo similar aodescrito no Exemplo de Referência 21, usando 2,3-diflúor-6-metoxifenol ou 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi)fenol e álcool4-flúor-3-nitrobenzílico ou álcool 2,4-diflúor-5-nitrobenzílicoou álcool 4-flúor-2-metóxi-5-nitrobenzílico em vez de 4-flúor-3-nitrofenol e 1-(2-flúor-6-metoxifenil)-etanol, res-pectivamente .

Exemplo de Referência 3322,3-Diflúor-6-(2-metoxietóxi)anilinaA uma suspensão de 3,4-difluorfenol (1,43 g) ecarbonato de césio (4,89 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL)foi adicionado brometo de 2-metoxietila (0,94 mL), e a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistu-ra reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foiextraída com éter dietílico. 0 extrato foi lavado com 1mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio, água e sal-moura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio ani-dro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resí-duo foi dissolvido em tetraidrofurano (39 mL). À solução foiadicionado n-butil lítio (2,64 mols/L de solução de n-hexano, 3,25 ml) a -78°C, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura por 30 minutos. À mistura reacional foi adicio-nado gelo seco (10 g), e a mistura foi agitada à temperaturaambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi acidifica-da por adição de 2 mols/L de ácido clorídrico, e a misturaresultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foilavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio. 0solvente foi removido sob pressão reduzida para dar ácido2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi)benzóico (1,48 g). O ácido 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi) benzóico obtido (0,5 g) foi dissol-vido em 1,4-dioxano (10 mL). À solução foram adicionadastrietilamina (0,45 mL) e difenilfosforil azida (0,61 mL), ea mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noi-te. À mistura reacional foi adicionado etanol (0,99 g), e amistura foi aquecida para refluxo por 5 horas. A mistura re-acional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resul-tante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água esalmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A umasuspensão do resíduo em etanol (10 mL) foi adicionado 5mols/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (4,3 mL), e amistura foi aquecida para refluxo por 2 horas. A mistura re-acional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resul-tante foi lavada com água duas vezes e salmoura, e secadasobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ ace-tato de etila = 3/1) para dar o composto do título (75 mg).

Exemplo de Referência 333

0 composto do Exemplo de Referência 333 descritona Tabela 44 foi obtido de um modo similar ao descrito noExemplo de Referência 332 usando o material de partida cor-respondente.

Exemplo de Referência 334

2-Flúor-5-[N-(2, 6-difluorfenila)-N-metilamino] me-til-4-metoxianilina

A uma solução de álcool 4-flúor-2-metóxi-5-nitrobenzílico (0,3 g) em cloreto de metileno (5 mL) foramadicionados trietilamina (0,31 mL) e cloreto de metanossul-fonila (0,14 mL) , à temperatura ambiente, e a mistura foiagitada por 3 horas. A mistura reacional foi diluída comcloreto de metileno, e a mistura resultante foi lavada comágua e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro.O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduofoi dissolvido em acetonitrila (2 mL) - etanol (2 mL). À so-lução foram adicionados uma quantidade catalítica de iodetode sódio e 2, 6-difluoranilina (0,45 mL) , e a mistura foi a-gitada a 60°C, durante a noite. A mistura reacional foi di-luída com acetato de etila, e a mistura resultante foi Iava- da com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila =2/3) para dar 5-flúor-2-[N-(2,6-difluorfenil)amino]metil-4-nitrosoanisol (0,41 g). Esse material foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL). À solução foi adicionado hidreto desódio (55%, 84 mg) sob resfriamento com gelo, e a misturafoi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. À misturareacional foi adicionado iodometano (0, 096 mL) , e a misturafoi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mis-tura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada decloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura,e secado sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar 5-flúor-2- [N-(2,6-difluorfenil)-N-metil-amino]metil-4-nitroanisol(0,17 g). Esse material foi dissolvido em metanol (3 mL) -tetraidrofurano (3 mL) . À solução foram adicionados brometode níquel (II) (5 mg) e boroidreto de sódio (52 mg) sob res-friamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma tempe-ratura por 15 minutos. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 15 minutos. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com so-lução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e sal-moura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila =3/2) para dar o composto do título (0,12 g) .

Exemplo de Referência 335

O composto do Exemplo de Referência 335 descritona Tabela 44 foi obtido de um modo similar ao descrito noExemplo de Referência 334 usando o material de partida cor-respondente.

Exemplo de Referência 336

2-Flúor-5-[N-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metilamino]-metilanilina

A uma solução de ácido 4-flúor-3-nitrobenzóico(1,57 g) em cloreto de metileno (25 mL) foram adicionadosΝ,N-dimetilformamida (0,005 mL) e cloreto de oxalila (4,32g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão redu-zida. Uma solução do resíduo em tetraidrofurano (5 mL) foiadicionada a uma suspensão de 2-flúor-6-metoxianilina (1,2g) e bicarbonato de sódio (2,14 g) em tetraidrofurano (10mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durantea noite. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistu-ra resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extratofoi lavado com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura,sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foisuspenso em cloreto de metileno e coletado por filtração, esecado sob pressão reduzida para dar 4-flúor-3-nitro-N-(2-flúor-6-metoxifenil)benzamida (1,1 g). Esse material foidissolvido em N, N-dimetilforamida (12 mL) . À solução foramadicionados hidreto de sódio (55%, 172 mg) e iodometano(0,76 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacionalfoi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com água três vezes esalmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida para dar 4-flúor-3-nitro-N-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-benzamida (1,15 g) .A 4-flúor-3-nitro-N-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metilbenzamidaobtida (0,3 g) foi dissolvida em metanol (10 mL) - tetrai-drofurano (10 mL) . À solução foram adicionados brometo deníquel (II) (10 mg) e boroidreto de sódio (0,11 g) sob res-friamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma tempe-ratura, por 30 minutos. A mistura foi agitada à temperaturaambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida emuma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e amistura resultante foi extraída com acetato de etila. O ex-trato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida para dar 3-amino-4-flúor-N-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metilbenzamida (0,27 g). Esse material foi dissolvido em te-traidrofurano (8 mL) . À solução foi adicionado complexo deborano-tetraidrofurano (1 mol/L de solução de tetraidrofura-no, 3,3 mL), e a mistura foi aquecida para refluxo por 2 ho-ras. À mistura reacional foi adicionado metanol sob resfria-mento com gelo, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Amistura foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicar-bonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com a-cetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secadosobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ ace-tato de etila = 3/1) para dar o composto do título (0,11 g).

Exemplos de Referência 337 a 340

Os compostos dos Exemplos de Referência 337 a 340descritos na Tabela 45 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 336, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplos de Referência 341 e 342

Os compostos dos Exemplos de Referência 341 e 342descritos na Tabela 45 foram obtidos em um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 325, usando os mate-riais de partida correspondentes.

Exemplos de Referência 343 e 344

Os compostos dos Exemplos de Referência 343 e 344descritos na Tabela 45 foram obtidos de um modo similar à-quele descrito no Exemplo de Referência 21 usando 2,3-diflúor-6-(2-etoxietóxi) -fenol ou 2,3-diflúor-6- [2- (ter-butildimetilsililóxi) -etóxi] fenol e álcool 4- flúor-3-nitrobenzilico em vez de 4-flúor-3-nitrofenol e l-(2-flúor-6-metoxifenil)-etanol, respectivamente.

Exemplo de Referência 345

Ácido 4-flúor-3-nitro-2-metoxibenzóicoA ácido 4-flúor-2-metoxibenzóico (0,96 g) foi adi-cionado ácido sulfúrico concentrado (6 mL) sob resfriamentocom gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. À misturafoi adicionado ácido nitrico concentrado (0,6 mL) sob res-friamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma tempe-ratura por 1 hora. À mistura reacional foi adicionado gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambientepor 10 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila.0 extrato foi lavado com água duas vezes e salmoura, e seca-do sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado um sólidomisto (n-hexano/acetato de etila = 2/1), e o material inso-lúvel foi coletado por filtração, e secado sob pressão redu-zida para dar o composto do título (0,78 g) .

Exemplo de Referência 34 6O composto do Exemplo de Referência 34 6 descritona Tabela 46 foi obtido de um modo similar ao descrito noExemplo de Referência 336 usando os materiais de partidacorrespondentes.

Exemplo 1

5-Metoxicarbonil-3-[2-cloro-5-(3, 4-diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3, 4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

A uma suspensão de cloridrato de 4-aminotiofeno-2,3-dicarboxilato de dimetila (0,5 g) e trietilamina (0,84mL) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada uma solução detrifosgênio (0,41 g) em tetraidrofurano (5 mL) , e a misturafoi agitada a 60°C, por 1 hora. O material insolúvel foi re-movido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O residuo foi dissolvido em tetraidrofurano (8mL) . A solução foi adicionada a uma solução de 2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-ilsulfonil)anilina (0,64 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,49 g) em tetraidrofurano (8 mL), e amistura foi agitada a 60°C, por duas horas. A mistura rea-cional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resul-tante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico e salmoura,sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foidissolvido em metanol (15 mL) . À solução foi adicionado me-tóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 1,15 mL) , e amistura foi agitada à temperatura ambiente, por 10 minutos.A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e amistura resultante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídri-co, água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfatode magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão re-duzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em co-luna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =1/1) para dar o composto do título (0,65 g).

Exemplos 2 a 21

Os compostos dos Exemplos de 2 a 21 descritos nasTabelas 47 a 49 foram obtidos em um modo similar àquele des-crito no Exemplo 1, usando os materiais de partida corres-pondentes. Contudo, no caso do Exemplo 6, etanol e etóxidode sódio foram usados no lugar de metanol e metóxido de só-dio respectivamente.

Exemplo 22

5-Carbóxi-3-[2-cloro-5-(3, 4-diidroquinolin-l(2H)-il-sulfonil)fenil]tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

A uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[2-cloro-5—(3,4- diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil) fenil] tieno [3,4-d]-pirimidina-2,4 (1H, 3H)-diona (0,2 g) em metanol (12 mL) - te-traidrofurano (4 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxidode lítio (0,16 g), e a mistura foi agitada a 60°C, durante anoite. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácidoclorídrico, e os cristais precipitados foram coletados porfiltração. Os cristais foram lavados com água e secados sobpressão reduzida para dar o composto do título (0,18 g).

Exemplos 23 a 29

Os compostos dos Exemplos 23 a 29 descritos nas

Tabelas 50 e 51 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 1 e no Exemplo 22, usando os materiais de partidacorrespondentes.Exemplo 30

5-Carbamoil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-l (2H)-il-sulfonil)fenil]tieno[3, 4-d]pirimidina-2,4(IH,3H)-diona

A uma solução de 5-carbóxi-3- [2-cloro-5- (3,4-diidroquinolin-1(2H)-il-sulfonil)fenil]tieno [3,4-d] pirimi-dina-2 , 4 ( 1H, 3H) -diona (14 mg) em tetraidrofurano (1 mL) foiadicionado 1,1'-carbonilbis-lH-imidazol (9 mg), e a misturafoi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. À misturareacional foi adicionada uma solução aquosa a 28% de amônia(0,5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de eti-la, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura,sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para dar o com-posto do título (13 mg).

Exemplo 31

5-Metilcarbamoil-3-[2-cloro-5-(3, 4-diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3, 4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

O composto do título foi obtido de um modo similaràquele descrito no Exemplo 30, usando o material de partidacorrespondente.

Exemplo 32

5-(1-Hidróxi-l-metiletil)-3-[2-cloro-5-(3,4-diidro-quinolin-l ( 2H) -ilsulfonil ) fenil ] tieno [3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

A uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno [3,4—d] pi-rimidina-2, 4 (1H, 3H)-diona (0,1 g) em tetraidrofurano (10 mL)foi adicionado iodeto de metilmagnésio (3 mols/L de soluçãode éter dietilico, 0,19 mL) sob resfriamento com gelo, e amistura foi agitada à temperatura ambiente. Â mistura rea-cional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloretode amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessi-vamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi pu-rificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (elu-ente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o compostodo título (85 mg).

Exemplo 33

5-Hidroximetil-3- [2-cloro-5- (3,4-diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H]-dionaA uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (0,2 g) em tetraidrofurano (4mL) foi adicionado cloreto de diisobutilamônio (1,01 mol/Lde solução de tolueno, 1,5 mL) sob resfriamento com gelo, ea mistura foi agitada por 1 hora. À mistura reacional foiadicionado acetato de etila, e a mistura foi agitada por 10minutos. À mistura foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídri-co, e a mistura resultante foi extraída com acetato de eti-la. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em co-luna sobre silica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =1/1) para dar o composto do titulo (0,11 g).

Exemplo 34

5-Formil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-l(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

A uma solução de 5-hidroximetil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4-d] pirimidi-na-2 ,4 (1H,3H)-diona (77 mg) em N,N-dimetilformamida (2,1 mL)foi adicionado dióxido de manganês (IV) (0,77 g) , e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistu-ra reacional foi diluída com acetato de etila, e o materialinsolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi lavadocom água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em co-luna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =1/1) para dar o composto do título (32 mg).

Exemplo 35

5-Metoxicarbonil-3-{2-flúor-5-[1-(2-flúor-6-metóxi-fennil)etóxi]fenil}tieno[3, 4-d]pirimidina-2,4(IH,3H)-diona

A uma mistura de cloridrato de 4-aminotiofeno-2,3-dicarboxilato de dimetila (90 mg) e trietilamina (0,15 mL)em tetraidrofurano (3 mL) foiaadicionada uma solução de tri-fosgênio (74 mg) em tetraidrofurano (3 mL) , e a mistura foiagitada a 60°C, por 30 minutos. O material insolúvel foi re-movido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (3mL). A solução foi adicionada a um solução de 2-flúor-5-[1-(2-flúor-6-metoxifenil)etóxi]anilina (0,1 g) e 4-dimetilami-nopiridina (88 mg) em tetraidrofurano (3 mL), e a misturafoi agitada a 60°C, durante a noite. À mistura reacional foiadicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resul-tante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lava-do com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfa-to de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL). Àsolução foi adicionado metóxido de sódio (solução a 28% demetanol, 0,21 mL), e a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 15 minutos. À mistura reacional foi adicionado 1mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extra-ída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água esalmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí-lica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2) para daro composto do título (0,14 g).

Exemplos 36 a 47

Os compostos dos Exemplos 36 a 47 descritos nasTabelas 52 e 53 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 48

5-Carbóxi-3-{2-flúor-5-[1-(2-flúor-6-metoxifenil)-etóxi]fenil}tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

A uma mistura de 5-metoxicarbonil-3-{2-flúor-5-[ 1-(2-flúor-6-metoxifenil) etóxi]fenil}tieno[3,4-d]-pirimidina-2,4(1Η,3Η)-diona (0,12 g) e metanol (3 mL) foi adicionadomonoidrato de hidróxido de litio (99 mg), e a mistura foiagitada a 50°C, por 1 hora. A mistura reacional foi acidifi-cada por adição de 1 mol/L de ácido clorídrico, e os cris-tais precipitados foram coletados por filtração. Os cristaisforam lavados com água e secados sob pressão reduzida paradar o composto do titulo (0,11 g).

Exemplos 49 a 60

Os compostos dos Exemplos 49 a 60 descritos nasTabelas 53 a 55 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 48, usando os materiais de partida corresponden-tes.

Exemplos 61 a 65

Os compostos dos Exemplos 61 a 65 descritos na Ta-bela 55 foram obtidos de um modo similar ao descrito no E-xemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 66 a 70

Os compostos dos Exemplos 66 a 70 descritos nasTabelas 55 e 56 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 48 ou no Exemplo 93, usando os materiais de par-tida correspondentes.

Exemplo 71

0 composto de Exemplo 71, descrito na Tabela 56,foi obtido de modo similar àquele descrito no Exemplo 35,usando o material de partida correspondente.

Exemplo 72

5-Metoxicarbonil-3-[3-(1-feniletilsulfinil)fenil]-tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-dionaA uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[3-(1-fenil-etiltio)fenil] tieno [ 3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (50mg) em acetona (3 mL) - água (0,6 mL) foram adicionados bi-carbonato de sódio (24 mg e OXONE (marca registrada) (84mg) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de e-tila, e o extrato foi lavado com 1 mol/L de ácido clorídri-co, água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfatode magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão re-duzida. 0 resíduo foi suspenso em metanol e coletado porfiltração, e secado sob pressão reduzida para dar o compostode título (45 mg).

Exemplo 73

5-Metoxicarbonil-3-[3-(1-feniletilsulfonil(fenil]-tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

A uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[3-(1-fenil-etiltio)fenil] tieno [ 3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (50mg) em acetona (3 mL) - água (0,6 mL) foram adicionados bi-carbonato de sódio (77 mg) e OXONE (marca registrada) (0,28g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de e-tila, e o extrato foi lavado com 1 mol/L de ácido clorídri-co, água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfatode magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão re-duzida. O resíduo foi suspenso em metanol e coletado porfiltração, e secado sob pressão reduzida para dar o compostode título (48 mg).

Exemplos 74 a 76Os compostos dos Exemplos 74 a 76 descritos nasTabelas 56 e 57 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 77

0 composto de Exemplo 77, descrito na Tabela 57,foi obtido de modo similar àquele descrito no Exemplo 73,usando o material de partida correspondente.

Exemplo 78

0 composto de Exemplo 78, descrito na Tabela 57,foi obtido de modo similar àquele descrito no Exemplo 35,usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 79 a 82

Os compostos dos Exemplos 79 a 82 descritos na Ta-'bela 57 foram obtidos de um modo similar ao descrito no E-xemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 83

0 composto de Exemplo 83, descrito na Tabela 58,foi obtido de modo similar àquele descrito no Exemplo 73,usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 84 a 87

Os compostos dos Exemplos 84 a 87 descritos na Ta-bela 58 foram obtidos de um modo similar ao descrito no E-xemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 88

0 composto de Exemplo 88, descrito na Tabela 58,foi obtido de modo similar ao descrito no Exemplo 73 e noExemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 89 a 92Os compostos dos Exemplos 89 a 92 descritos nasTabelas 58 e 59 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 35, usando os materiais de partida corresponden-tes .

Exemplo 93

5-Carbóxi-3-[2-flúor-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-fenil]tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

Uma mistura de 5-metoxicarbonil-3-[2-flúor-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil) fenil [3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,18 g) e monoidrato de hidróxido de litio (0,17 g)em tetraidrofurano (6 mL) - metanol (3 mL) - água (3 mL) foiagitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura rea-cional foi vertida em 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mis-tura resultante foi extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resí-duo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol = 8/1) para dar ocomposto do título (0,12 g).

Exemplo 94

0 composto do Exemplo 94 descrito na Tabela 59 foiobtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 35 e no E-xemplo 93, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 95 a 97

Os compostos dos Exemplos 95 a 97 descritos na Ta-bela 59 foram obtidos de um modo similar ao descrito no E-xemplo 93, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 98 a 100Os compostos dos Exemplos 98 a 100 descritos nasTabelas 59 e 60 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 35, usando os materiais de partida corresponden-tes.

Exemplos 101 a 103

Os compostos dos Exemplos 101 a 103 descritos naTabela 60 foram obtidos de um modo similar ao descrito noExemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 104 a 108

Os compostos dos Exemplos 104 a 108 descritos naTabela 61 foram obtidos de um modo similar ao descrito noExemplo 61, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 109 a 201

Os compostos dos Exemplos 109 a 201 descritos nasTabelas 61 a 74 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 1 e no Exemplo 4 8 ou no Exemplo 93, usando os ma-teriais de partida correspondentes.

Exemplo 102

5-Carbóxi-3-[2-flúor-5-(1-metil-l-feniletilsulfonil)-fenil]tieno[3,4-]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona5-Metoxicarbonil-3-[2-flúor-5-(1-metil-l- fenil-etiltio) fenil] tieno [3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona foiobtida de um modo similar ao descrito no Exemplo 35 usando2-flúor-5-(1-metil-l-feniletiltio)anilina em vez de 2-flúor-5—[1— (2-flúor-6-metoxifenil)-etóxi] anilina. Esse composto(0,1 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL). À so-lução foi adicionado ácido 3-clorobenzóico (92 mg), e a mis-tura foi agitada, à temperatura ambiente, durante a noite. Amistura reacional foi vertida em água. À mistura foi adicio-nado 1 mol/L de solução aquosa de tiossulfato de sódio, e amistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 ex-trato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de mag-nésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida,e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 - 1/2)para dar 5-metoxicarbonil-3-[2-flúor-5-(1-metil-l-feniletil-sulfonil)fenil]tieno[3, 4-d]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,1g). O composto do título foi obtido de um modo similar aodescrito no Exemplo 93, usando a 5-metoxicarbonil-3-[2-flúor-5-(1-metil-l-feniletilsulfonil) fenil] tieno [3,4-d]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona em vez de 5-metoxicarbonil-3-[2-flúor-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)fenil]tieno-[3,4-d] piri-midina-2,4(1H,3H)-diona.

Exemplos 203 a 232

Os compostos dos Exemplos 203 a 232 descritos nasTabelas 75 a 79 foram obtidos de um modo similar ao descritono Exemplo 202, usando os materiais de partida corresponden-tes.

Exemplo 233

5-Carbóxi-3-[2-flúor-5-(2, 3-diflúor-6-metoxibenzilóxi) -4-metoxifenil]tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

A uma suspensão de cloridrato de 4-aminotiofeno-2,3-dicarboxilato de dimetila (0,13 g) e trietilamina (0,21mL) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado trifosgênio (99mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a60°C, por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila, e o material insolúvel foi removido porfiltração. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida,e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL) . A so-lução foi adicionada a uma solução de 2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metóxi-benzilóxi)-4-metoxianilina (0,16 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,12 g) em tetraidrofurano (4 mL), e amistura foi agitada a 60°C, por 3 dias. A mistura reacionalfoi passada através de IST ISOLÜTE SCX e eluida com acetatode etila. O eluato foi concentrado sob pressão reduzida, e oresíduo foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução foi adi-cionado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 0,29mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 30minutos. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácidoclorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobresulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pres-são reduzida. Uma mistura do resíduo e monoidrato de hidró-xido de lítio (0,21 g) em tetraidrofurano (4 mL) - metanol(2 mL) - água (2 mL) foi agitada, à temperatura ambiente,por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em 1 mol/Lde ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída comacetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmourasucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (e-luente: n-hexano/acetato de etila = 1/2 - acetato de etila)para dar o composto do título (0,13 g),

Exemplos 234 a 391Os compostos dos Exemplos 234 a 391 descritos nasTabelas 70 a 102 foram obtidos de um modo similar ao descri-to no Exemplo 233, usando os materiais de partida correspon-dentes .

Exemplo 392

O composto do Exemplo 392 descrito na Tabela 102foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 35 e noExemplo 33, usando os materiais de partida correspondentes.Exemplos 393 a 395

Os compostos dos Exemplos 393 a 395 descritos naTabela 102 foram obtidos de um modo similar ao descrito noExemplo 30, usando os materiais de partida correspondentes.Exemplo 396

5-Carbóxi-3- {2-flúor-5-[2,3-diflúor-6-(2-hidroxi-etóxi)-benzilóxi]fenil}tieno[3, 4-d]pirimidina-2,4 (IH,3H)-dionaA uma suspensão de cloridrato de 4-aminotiofeno-2,3-dicarboxilato de dimetila (0,11 g) e trietilamina (0,19mL) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado trifosgênio (84mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a60°C, por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila, e o material insolúvel foi removido porfiltração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida,e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL). A so-lução foi adicionada a uma solução de 2-flúor-5-{2,3-diflúor-6-[2-(ter-butildimetilsililóxi)etóxi]benzilóxi} ani-Iina (0,17 g) e 4-dimetilaminopiridina (99 mg) em tetraidro-furano (4 mL) , e a mistura foi agitada a 60°C, durante anoite. A mistura reacional foi passada através de IST ISOLU-TE SCX e eluida com acetato de etila. O eluato foi concen-trado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido emmetanol (4 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio(solução a 28% de metanol, 0,23 mL) , e a mistura foi agita-da, à temperatura ambiente, por 30 minutos. À mistura rea-cional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mis-tura resultante foi extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resí-duo foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL) . À solução foiadicionado fluoreto de tetra(-butil)amônio (1 mol/L de solu-ção de tetraidrofurano, 1,2 mL) , e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foivertida em 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resul-tante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lava-do com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura sucessi-vamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo emonoidrato de hidróxido de lítio (0,17 g) em tetraidrofurano(5 mL) - metanol (2,5 L) - água (2,5 mL) foi agitada à tem-peratura ambiente for 30 minutos. À mistura reacional foiadicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resul-tante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lava-do com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfa-to de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em co-luna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila) para dar ocomposto do título (0,13 g)Exemplos 397 a 410

Os compostos dos Exemplos 397 a 410 descritos nasTabelas 102 a 104 foram obtidos de um modo similar ao des-crito no Exemplo 396, usando os materiais de partida corres-pondentes .

Exemplos 411 a 416

Os compostos dos Exemplos 411 a 416 descritos nasTabelas 104 e 105 foram obtidos de um modo similar ao des-crito no Exemplo 233, usando os materiais de partida corres-pondentes .

Exemplo 417

5- Etoxicarboni1-3- {2-flúor-5- [2,3-diflúor-6-(2-hidróxi-etóxi)benzilóxi] fenil} tieno [3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

A uma suspensão de 5-carbóxi-3- {2-flúor-5-[2,3-diflúor-6-(2-hidróxi-etóxi)benzilóxi]fenil}tieno [3,4-d] pi-rimidina-2 ,4 (1H,3H)-diona (0,65 g) em etanol (10 mL) - te-traidrofurano (5 mL) foi adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (24 mg) , e a mistura foi agitada a 90°C(temperatura do lado de fora), durante a noite. A misturareacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduofoi purificado por cromatográfica em coluna sobre sílica-gel(eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2 - 1/4) para dar ocomposto do título (0,39 g).

Exemplo 418

5-Etoxicarbonil-3-(5-{6-[2-(etoxicarbonilóxi)etóxi]-2,3-difluorbenzilóxi}-2-fluorfenil) tieno [3,4-d]pirimidina-2, 4(1H,3H)-dionaA uma suspensão de 5-etoxicarbonil-3-{2-flúor-5-[2,3-diflúor-6-(2-hidróxi-etóxi)benzilóxi]fenil}tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)diona (80 mg) em acetato de etila (2mL) foram adicionados piridina (0,036 mL) e cloroformiato deetila (0,021 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura am-biente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi ex-traída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água esalmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifica-do por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2) para dar o composto do título(38 mg).

Exemplo 419

O composto do Exemplo 419 descrito na Tabela 106foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 418,usando o material de partida correspondente.

Exemplos 420 a 426

Os compostos dos Exemplos 420 a 426 descritos nasTabelas 105 e 107 foram obtidos de um modo similar ao des-crito no Exemplo 233, usando os materiais de partida corres-pondentes.

Exemplo 427

O composto do Exemplo 427 descrito na Tabela 107foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 396,usando o material de partida correspondente.

Exemplo 428

O composto do Exemplo 428 descrito na Tabela 107foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 233,usando o material de partida correspondente.

As tabelas 1 a 46 e Tabelas 47 a 107 mostram a es-trutura química e os dados de RMN 1H dos compostos acima dosExemplos de Referência 1 a 346 e os Exemplos 1 a 428, res-pectivamente.

As abreviaturas nessas Tabelas: "Ref N°", "Ex N°","Estr" e "Solv" representam número do Exemplo de Referência,número do Exemplo, estrutura química e solvente de mediçãoda RMN 1H, respectivamente.

Tabela 1

<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>

Tabela 6

<table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table>

Tabela 10

<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>

Tabela 11

<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>Tabela 17

<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table>

Tabela 19

<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>

Tabela 20

<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>

Tabela 22

<table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table>

Tabela 26

<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table>Tabela 37

<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>

Tabela 41

<table>table see original document page 159</column></row><table>Tabela 42

<table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table>

Tabela 43

<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>

Tabela 44

<table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table>Tabela 46

<table>table see original document page 165</column></row><table>

Tabela 47

<table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table>

Tabela 58

<table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table>Tabela 63

<table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table>

Tabela 87

<table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table>

Tabela 90

<table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table>

Tabela 92

<table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table>

Tabela 101

<table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table>Tabela 104

<table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table>

Tabela 107

<table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table>

Exemplo de Teste 1

1) Clonagem e construção do vetor que expressa re-ceptor 1 de GnRHRl)

Usando cDNA destituído da pituitária humana (BEC-TON DICKINSON) como um modelo, o fragmento de DNA que codi-fica 45 a 1.115 bp de GnRHRl humano (N° de Acesso L03380),que foi reportado por Kakar et al., foi ampliado pelo métodode PCR e inserido no sítio de multi-clonagem de pcDNA3.1(+)(Invitrogen) . A seqüência de DNA inserida foi perfeitamenteemparelhada com a seqüência previamente reportada.

2) Preparação de células HEK293 (rim de embriãohumano) que expressam o receptor 1 de GnRH

0 gene de GnRHRl humano introduzido no vetor deexpressão foi transfectado em células HEK293 cultivadas(meio: MEM, FCS a 10%, contendo antibióticos, aminoácidosnão essenciais, e ácido pirúvico) por meio de lipofecção como uso de Lipofectamina2000 (Invitrogen). Depois da transfec-ção, as células foram cultivadas por 2 dias, e usadas paraexames.

3) Ensaio do efeito antagonizante dos compostospara GnRHRl foi avaliado por alteração dos níveis de cálcionas células estimuladas por GnRH. Depois da remoção do meiode cultura de células HEK293 que expressam transitoriamenteGnRHRl humano, as células foram lavadas com 200 μΐϋ por poçodo tampão de lavagem (Soluções de Sais Balanceadas de Hank,ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N' -2-etanossulfônico 20mM,cloreto de cálcio l,3mM, cloreto de magnésio 0,5mM, sulfatode magnésio 0,4mM). Cem microlitros da solução de corantesensível a Ca2+ (Kit de Ensaio de Cálcio FLIPR (MolecularDevices)) foram adicionados ao poço, e as células foram in-cubadas por 1 hora, a 37°C, 5% de CO2. Os níveis de cálciointracelular foram então deLerminados sob a seguinte condi-ção através do uso de FLEX STATION (Molecular Devices) . Noequipamento, que foi aquecido para 37°C, 50 μL do compostode teste diluído com o tampão de medição (o tampão de lava-gem com 0,1% de albumina sérica bovina) foram adicionados aopoço. Depois de 1 minuto, 50 μL de GnRH 5nM foram adiciona-dos ao poço. A concentração de fármaco, na qual 50% do fluxode cálcio intracelular estimulado por GnRH foram inibidos(valor de IC50) , foi calculada usando uma representação delogit (Tabela 108).

Tabela 108

<table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table>

Exemplo de Teste

Ensaio para absorbilidade oral

1) Preparação das amostras para medição da concen-tração de fármaco depois de injeção intravenosa na veia dacauda.

Como animais experimentais foram usados ratos SDque jejuaram durante a noite (Charles River, machos, 7 sema-nas de idade, 170-210 g). Um miligrama de um composto deteste foi dissolvido por adição de 0,2 mL de Ν,Ν-dimetilacetoamida, 0,798 mL de solução salina e 0,002 mL deNaOH 2N, e então 1,0 mg/ml de solução foi preparada. Os pe-sos corpóreos dos ratos foram medidos, e a solução do com-posto de teste foi injetada intravenosamente na veia da cau-da dos ratos não anestesiados, na dose de 1 mL/kg (1 mg/kg).A injeção intravenosa na cauda foi realizada com uma agulhade injeção calibre 26 G e seringa de 1 mL. Os tempos de a-mostragem para coleta de sangue foram 2, 15, 60, 120, 240 e360 minutos depois da injeção intravenosa na veia da cauda.O sangue foi centrifugado, e o plasma foi usado como a amos-tra para medição da concentração de fármaco no sangue.

2) Preparação das amostras para medição da concen-tração de fármaco após administração oral

Como animais experimentais foram usados ratos SDjejuados durante a noite (Charles River, machos, 7 semanasde idade, 170-210 g). Três miligramas de um composto de tes-te foram dissolvidos por adição de 0,2 mL de N,N-dimetilacetoamida, 9,794 mL de solução aquosa de metilcelu-lose sódica a 0,5% e 0,006 mL de NaOK 2N, c então 0,3 mg/mLda solução foi preparada. Os pesos corpóreos foram medidos,e a solução do composto de teste foi administrada oralmentena dose de 10 mL/kg (3 mg/kg). A administração oral foi rea-lizada com tubo gástrico para rato e seringa de 2,5 mL. Ostempos de amostragem para coleta de sangue foram de 15, 30,60, 120, 240 e 360 minutos depois da administração oral. Osangue foi centrifugado, e o plasma foi usado como a amostrapara a medição da concentração de fármaco no sangue.

3) Medição da concentração de fármaco

Para 0, 025 mL do plasma obtido em 1) e em 2) des-critos acima, 0,1 mL de um material padrão interno adequadofoi adicionado de acordo com o método usual, e então despro-teinização foi realizada por adição de 0,875 mL de acetoni-trila. Depois da centrifugação, 0,005 mL do sobrenadante foiinjetado em LC-MS/MS. A concentração de fármaco no plasmafoi medida pelo método de LC-MS/MS sob as condições como aseguir. A 0,05 mL do branco de plasma foi adicionado o mate-rial padrão interno e vários compostos de teste adequadamen-te de acordo com o método usual, e operação similar à mos-trada acima foi realizada, e as curvas padrão foram entãopreparadas.

LC

Instrumento: Agilentl100

Coluna: Cadenza C18 3 μΜ 4,6 χ 50 mm

Fase móvel: solução aquosa IOmM de acetato de amô-nio (pH 4,5) (A) / acetonitrila (B) (Tempo e razão de (A)/(B) estão mostrados na Tabela 109.)

Temperatura da coluna: 40°C

Vazão: 0,5 mL/min

MS/MS

Instrumento: API-4000

Método de ionização: ESI (Turbo íon Spray)

Tabela 109

<table>table see original document page 249</column></row><table>

Cada área sob a curva de concentração plasmáticado fármaco - tempo por injeção intravenosa na veia da caudae administração oral do composto de teste foi estimado comWinNonlin Professional por Pharsight Corporation da concen-tração plasmática do fármaco em cada tempo obtido a partirdo método mencionado acima, e a biodisponibilidade (%) foientão calculada com base na seguinte fórmula.

Biodisponibilidade (%) =

{[(Área sob a curva de concentração plasmática dofármaco - tempo por administração oral)/ 3] / (área sob acurva da concentração plasmática do fármaco - tempo por in-jeção intravenosa na veia da cauda)} χ 100.

Na administração oral, a concentração máxima plas-mática do fármaco (Cmax) , a biodisponibilidade e a concentra-ção plasmática do fármaco aos 360 minutos após administração(C360) estão mostradas na Tabelaa 110 a 112.

Tabela 110

<table>table see original document page 250</column></row><table>Tabela 111

<table>table see original document page 251</column></row><table> Tabela 112

<table>table see original document page 251</column></row><table>

A: > 1.00 ng/mL

B: 300 ng/mL a 1.000 ng/mL

Nas Tabelas 110 a 112, o Composto de Controle 1 éo composto de sulfonamida do Exemplo 6(4) descrito na Refe-rência Patentária 2, acima, e o Composto de Controle 2 é ocomposto de sulfonamida do Exemplo 31 descrito na ReferênciaPatentária 2, acima.

Como mostrado acima, um derivado heterociclicofundido da presente invenção é bem superior em cinética san-güínea, tal como disponibilidade e sustentabilidade por ad-ministração que os Compostos de Controle. Por exemplo, osderivados heterociclicos fundidos dos Exemplos 48, 146, 191,202, 233, 271, 367, 414, e 420 exercem disponibilidade maisexcelente que o composto do Exemplo 22 tendo um grupo sulfo-namida e o composto do Exemplo 95 tendo um grupo amida, eassim, é mais preferível como uma composição farmacêuticapara administração oral. Além disso, os derivados heteroci-clicos fundidos dos Exemplos 146, 202, 233, 271, 367, 414 e420, mais preferivelmente os Exemplos 146, 233, 271, 367 e414, mantêm suas concentrações no sangue 6 horas depois daadministração oral e bem superior em sustentabilidade que osCompostos de Controle. Portanto, os derivados heterociclicosfundidos da presente invenção podem ser usados como uma pre-paração de longa ação sem substancialmente uma base de libe-ração constante tal como hidroxialquilcelulose, alquilcelu-Iose ou similar.

Aplicabilidade Industrial

Um derivado heterocíclico fundido (I) da presenteinvenção ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável destes, ou um hidrato ou solvato deste tem umaexcelente atividade antagonista de GnRH, e assim, pode serusado como um agente para a prevenção ou tratamento de doen-ças dependentes de hormônio sexual por meio do controle doefeito do hormônio liberador de gonadotropina e controle daprodução e secreção de gonadotropia e hormônios sexuais.Portanto, a presente invenção pode proporcionar um agentepara a prevenção ou o tratamento de hipertrofia prostáticabenigna, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdadeprecoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia,síndrome do ovário policístico, lúpus eritematoso, hirsutis-mo, baixa estatura, distúrbios do sono, acne, calvicie, mal de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritá-vel, câncer prostático, câncer uterino, câncer do ovário,câncer da mama ou tumor pituitário, um regulador de reprodu-ção, um contraceptivo, um agente indutor de ovulação ou umagente para a prevenção de recorrência pós-operatória de cânceres dependentes de hormônio sexual, e similar.

Claims

1. Derivado heterocíclico fundido, CARACTERIZADOpelo fato de ser representado pela fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 254</formula>em que o anel A representa um hidrocarboneto cí-clico de 5 membros insaturado ou hetcroarila de 5 membros;RA representa um átomo de halogênio, um grupo cia-no, um grupo nitro, um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído, um grupo alquenila inferior opcionalmente subs-tituído, um grupo alquinila inferior opcionalmente substitu-ido, um grupo hidroxiiminometila, um grupo (alquil inferi-or) sulfonila opcionalmente substituído, um grupo (alquil in-ferior ) sulfinila opcionalmente substituído, um grupo tetra-zolila, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3,CONW2W3 ou S02NW2W3, nos quais W1 a W3 representam, indepen-dentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila infe-rior opcionalmente substituído, ou W2 e W3 podem se ligarjuntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar umgrupo amino cíclico opcionalmente substituído;m representa um número inteiro de 0 a 3;anel B representa arila ou heteroarila;RB representa um átomo de halogênio, um grupo cia-no, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído,OW4, COW4, COOW4 OU CONW5W6, nos quais W4 a W6 representam,independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alqui-la inferior opcionalmente substituído, ou W5 e W6 podem seligar juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para for-mar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído;η representa um número inteiro de 0 a 2;E1 representa um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre ou N-CN;E2 representa um átomo de oxigênio ou NH;U representa uma ligação simples ou um grupo al-quileno inferior opcionalmente substituído;X representa um grupo representado por Y, -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Yf -CO-L-Y, -COO-L-Yf -SO-L-Yf -SO2-L-Yf-S-Zf -O-Z ou -COO-Zf nos quais L representa um grupo alqui-leno inferior opcionalmente substituído;Y é um grupo representado por Z ou -NW7W8f em queW7 e W8 representam, independentemente, um átomo de hidrogê-nio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ouZ com a condição que W7 e W8 não sejam átomos de hidrogênioao mesmo tempo, ou W7 e W8 podem se ligar juntamente com oátomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cí-clico opcionalmente substituído;Z representa um grupo cicloalquila opcionalmentefundido e opcionalmente substituído, um grupo heterocicloal-quila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, umgrupo arila opcionalmente fundido e opcionalmente substituí-do ou um grupo heteroarila opcionalmente fundido e opcional-mente substituído;ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

2. Derivado heterociclico fundido, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A re-presenta um anel heteroarila de 5 membros, ou um pró-fármacodeste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou umhidrato ou solvato deste.

3. Derivado heterociclico fundido, de acordo com areivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel hete-roarila de 5 membros do anel A é qualquer um dos anéis tio-feno representados pelas fórmulas:ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

4. Derivado heterociclico fundido, de acordo com areivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel hete-roarila de 5 membros do anel A é um anel tiofeno representa-do pela fórmula:ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

5. Derivado heterocíclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelofato de que Ra representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior opcionalmente substituído, COOW1 ou CONW2W3onde W1 a W3 representam, independentemente, um átomo de hi-drogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substi-tuído, ou W2 e W3 pode se ligar juntamente com o átomo denitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico opcio-nalmente substituído, ou um pró-fármaco deste, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvatodeste.

6. Derivado heterocíclico fundido, de acordo com areivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra represen-ta um grupo alquila inferior substituído por qualquer gruposelecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila, umgrupo carbóxi e um grupo carbamoíla; um grupo carbóxi; ou umgrupo carbamoíla, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato des-te .

7. Derivado heterocíclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelofato de que m representa 0 ou 1, ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousolvato deste.

8. Derivado heterocíclico fundido, de acordo com areivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que m representaleo anel A é um anel tiofeno no qual Ra se liga à posiçãodo anel A representado pela seguinte fórmula geral:<formula>formula see original document page 258</formula>ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

9. Derivado heterociclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelofato de que E1 representa um átomo de oxigênio, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,ou hidrato ou solvato deste.

10. Derivado heterociclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelofato de que E2 representa um átomo de oxigênio, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,ou um hidrato ou solvato deste.

11. Derivado heterociclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelofato de que o anel B representa um anel benzeno, um anel ti-ofeno ou um anel piridina, ou um pró-fármaco deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou sol-vato deste.

12. Derivado heterociclico fundido, de acordo coma reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel Bé qualquer um dos anéis representados pelas fórmulas:<formula>formula see original document page 259</formula>ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

13. Derivado heterociclico fundido, de acordo coma reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que η é 1 ou 2 e o anel B é qualquer um dos anéis nos quais Rb se liga àposição do anel B representado pelas seguintes fórmulas:<formula>formula see original document page 259</formula>na fórmula, Rb tem o mesmo significado como defi-nido acima, e quando dois Rb existem, eles podem ser iguaisou diferentes um do outro, ou um pró-fármaco deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou sol-vato deste.

14. Derivado heterociclico fundido, de acordo coma reivindicação 12 ou 13, CARACTERIZADO pelo fato de que oanel B é qualquer um dos anéis representados pelas fórmulas:<formula>formula see original document page 260</formula>ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

15. Derivado heterociclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelofato de que Rb representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior opcionalmente substituído, OW4 no qual W4representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila infe-rior opcionalmente substituído, ou um grupo ciano, ou umpró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, ou um hidrato ou solvato deste.

16. Derivado heterociclico fundido, de acordo comque pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou OW'a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb repre-senta um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferiorno qual W4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo al-quila inferior opcionalmente substituído, ou um pró-fármacodeste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou umhidrato ou solvato deste.

17. Derivado heterociclico fundido, de acordo coma reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb repre-senta um átomo de flúor, um átomo de cloro ou OW4, no qualW4 representa um grupo alquila inferior, ou um pró-fármacodeste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou umhidrato ou solvato deste.

18. Derivado heterociclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelofato de que U representa uma ligação simples, um grupo meti-leno ou um grupo etileno, ou um pró-fármaco deste, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvatodeste.

19. Derivado heterociclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelofato de que X é um grupo representado por Y, -S-L-Y, -O-L-Y,-CO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z ou -0-Z, nos quais L, Y e Z têm osmesmos significados como definidos clCilTlcl , OU UTn p2TO j_3. jTilidOdeste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou umhidrato ou solvato deste.

20. Derivado heterociclico fundido, de acordo coma reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que U repre-senta uma ligação simples e X é um grupo representado por -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y ou -SO2-L-Y, nos quais LeY têm osmesmos significados como definidos acima, ou um pró-fármacodeste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou umhidrato ou solvato deste.

21. Derivado heterociclico fundido, de acordo coma reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que U repre-senta um grupo metileno e X é um grupo representado por Y noqual Y representa -NW7W8, em que W7 e W8 representam indepen-dentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferioropcionalmente substituído ou Z, com a condição de que W7 eW8 não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo, ou W7 e W8podem se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vizinhopara formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituí-do, -S-Z ou -O-Z, no qual Z tem o mesmo significado como de-finido acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

22. Derivado heterocíclico fundido, de acordo coma reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que U repre-senta um grupo etileno e X representa Y com a condição deque Y represente ZeZ tenha o mesmo significado como defi-nido acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.

23. Derivado heterocíclico fundido, de acordo coraqualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADO pelofato de que L representa um grupo alquileno C1-3, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,ou um hidrato deste ou solvato deste.

24. Derivado heterocíclico fundido, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 23, CARACTERIZADO pelofato de que Z representa um grupo arila opcionalmente fundi-do e opcionalmente substituído, ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousolvato deste.

25. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreende, como ingrediente ativo, um derivado he-terocíclico fundido conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 24, ou um pró-fármaco deste, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvatodeste.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que é um antago-nista de hormônio liberador de gonadotropina.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agentepara a prevenção ou tratamento de uma doença dependente dehormônio sexual, um regulador de reprodução, um contracepti-vo, um agente indutor de ovulação ou um agente para a pre-venção de recorrência pós-operatória de cânceres dependentesde hormônio sexual.

28. Composição farmacêutica, de acordo com α rei-vindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença de-pendente de hormônio sexual é selecionada do grupo que con-siste em hipertrofia prostática benigna, histeromioma, endo-metriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, sín-drome pré-menstrual, dismenorréia, sindrome do ovário poli-cistico, lúpus eritematoso, hirsutismo, estatura curta, dis-túrbios do sono, acne, calvicie, doença de Alzheimer, infer-tilidade, sindrome do intestino irritável, câncer prostáti-co, câncer uterino, câncer do ovário, câncer da mama e tumorpituitário.

29. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição éuma formulação oral.

30. Método para prevenção ou tratamento de uma do-ença dependente de hormônio sexual, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende administrar uma quantidade eficaz de umderivado heterociclico fundido conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 24, ou um pró-fármaco deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ousolvato deste.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CA-RACTERIZADO pelo fato de que a doença dependente de hormôniosexual é selecionada do grupo que consiste em hipertrofiaprostática benigna, histeromioma, endometriose, metrofibro-ma, puberdade precoce, amenorréia, sindrome pré-menstrual,dismenorréia, sindrome do ovário policistico, lúpus eritema-toso, hirsutismo, estatura curta, distúrbios do sono, acne,calvicie, doença de Alzheimer, infertilidade,. síndr Ome uointestino irritável, câncer prostática, câncer uterino, cân-cer do ovário, câncer da mama e tumor pituitário.

32. Método para regulação de reprodução, contra-cepção, indução de ovulação ou prevenção de recorrência pós-operatória de cânceres dependentes de hormônio sexual, CA-RACTERIZADO pelo fato de que administrar uma quantidade efi-caz de um derivado heterociclico fundido conforme definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,ou um hidrato ou solvato deste.

33. Uso de um derivado heterociclico fundido con-forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ouum pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, ou um hidrato ou solvato deste, CARACTERIZADO pelofato de ser na preparação de uma composição farmacêutica pa-ra prevenção ou tratamento de uma doença dependente de hor-mônio sexual.

34. Uso de um derivado heterocíclico fundido con-forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ouum pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, ou um hidrato ou solvato deste, CARACTERIZADO pelofato de ser na preparação de uma composição farmacêutica pa-ra a regulação da reprodução, contracepção, indução de ovu-lação ou prevenção da recorrência pós-operatória de cânceresdependentes de hormônio sexual.

35. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende umacombinação com pelo menos um fármaco selecionado do grupoque consiste em um agonista de hormônio liberador dé gonado-tropina, um agente quimioterapêutico, um antagonista de hor-mônio liberador de gonadotropina peptidica, um inibidor de-5a-redutase, um inibidor de α-adrenoceptor, um inibidor dearomatase, um inibidor de produção de androgênio adrenal eum agente hormonioterápico.

36. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista dehormônio liberador de gonadotropina é selecionado do grupoque consiste em acetato de leuprorelina, gonadrelina, buse-relina, triptorelina, goserelina, nafarelina, histrelina,deslorelina, meterelina e lecirelina.

37. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente qui-mioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em ifos-famida, adriamicina, peplomicina, cisplatina, ciclofosfami-da, 5-FU, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, pa-clitaxel e dotaxel.

38. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonistade hormônio liberador de gonadotropina peptidica é selecio-nado do grupo que consiste em, cetrorelix, ganirelix, abare-lix, ozarelix, iturelix, degarelix e teverelix.

39. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor de-5a-redutase é selecionado do grupo que consiste em finaste-rida e dutasterida.

40. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor deα-adrenoceptor é selecionado do grupo que consiste em tansu-losina, silodosina e urapidil.

41. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor dearomatase é selecionado do grupo que consiste em fadrozol,letrozol, anastrozol e formestano.

42. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor deprodução de androgênio adrenal é liarozol.

43. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente hor-monioterápico é selecionado do grupo que consiste em um a-gente antiestrogênico, um agente progestacional, um agenteandrogênico, um agente estrogênico e um agente antiandrogê-nico.

44. Método para a prevenção ou tratamento de umadoença dependente de hormônio sexual conforme definida nareivindicação 30 ou 31, CARACTERIZADO pelo fato de que com-preende administração em combinação com pelo menos um fárma-co selecionado do grupo que consiste em um agonista de hor-mônio liberador de gonadotropina, um agente quimioterapêuti-co, um antagonista de hormônio liberador de gonadotropina,um inibidor de 5a-redutase, um inibidor de a-adrenoceptor,um inibidor de aromatase, um inibidor de produção de andro- gênio adrenal e um agente hormonioterápico.

45. Método para regulação de reprodução,- ccntra-cepção, indução de ovulação ou prevenção de recorrência pós-operatória de cânceres dependentes de hormônio sexual con-forme definidos na reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende administração em combinação com pelo menosum fármaco selecionado do grupo que consiste em um agonistade hormônio liberador de gonadotropina, um agente quimiote-rapêutico, um antagonista de hormônio liberador de gonado-tropina, um inibidor de 5a-redutase, um inibidor de a- adrenoceptor, um inibidor de aromatase, um inibidor de pro-dução de androgênio adrenal e um agente hormonioterápico.

46. Uso de (A) um derivado heterociclico fundidoconforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, ou um hidrato ou solvato deste, e (B) pelo menosum fármaco selecionado do grupo que consiste em um agonistade hormônio liberador de gonadotropina, um agente quimiote-rapêutico, um antagonista de hormônio liberador de gonado-tropina peptídica, um inibidor de 5a-redutase, um inibidorde α-adrenoceptor, um inibidor de aromatase, um inibidor deprodução de androgênio adrenal e um agente hormonioterápico,CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de uma composi-ção farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doen-ça dependente de hormônio sexual.

47. Uso de (A) um derivado heterociclico fundidoconforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, ou um hidrato ou solvato deste, e (B) pelo menosum fármaco selecionado do grupo que consiste em um agonistade hormônio liberador de gonadotropina, um agente quimiote-rapêutico, um antagonista de hormônio liberador de gonado-tropina peptidica, um inibidor de 5a-redutase, um inibidorde α-adrenoceptor, um inibidor de aromatase, um inibidor deprodução de androgênio adrenal e um agente hormonioterápico,CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de uma composi-ção para regulação de reprodução, contracepção, indução deovulação ou prevenção de recorrência pós-operatória de cân-ceres dependentes de hormônio sexual.