BRPI0617436B1

BRPI0617436B1 - Derivado heterocíclico fundido, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e usos do dito derivado na prevenção ou tratamento de doença dependente de hormônio sexual e na regulação da reprodução, contracepção ou indução de ovulação

Info

Publication number: BRPI0617436B1
Application number: BRPI0617436-1A
Authority: BR
Inventors: Kohsuke Ohno; Takashi Miyagi; Tomonaga Ozawa; Nobuhiko Fushimi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-10-19
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2021-04-06
Also published as: NO20082249L; AU2006305271A1; PT1939204E; EP1939204A4; DK1939204T3; US20090325900A1; WO2007046392A1; ES2398917T7; TWI400074B; RU2418803C2; EP1939204A1; HK1125110A1; DK1939204T6; CY1113898T1; ES2398917T3; BRPI0617436A2; NO343185B1; SI1939204T1; NL301202I2; KR101384132B1

Abstract

derivado heterocíclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e seu uso medicinal. a presente invenção proporciona um composto útil como um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença dependente de hormônio sexual ou similar. ou seja, a presente invenção proporciona um derivado heterocíclico fundido representado pela seguinte fórmula geral (i), uma composição farmacêutica contendo o mesmo, seu uso medicinal e similar. na fórmula (i), o anel a representa um hidrocarboneto cíclico de 5 membros insaturado ou uma heteroarila de 5 membros; ra representa halogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbóxi, alcóxi, carbamoíla, alquilcarbamoíla ou similares; o anel b representa arila ou heteroarila; rb representa halogênio, alquila, carbóxi, alcóxi, carbamoíla, alquilcarbamoíla ou similares; e1 e e2 representam um átomo de oxigênio ou similares; u representa uma ligação simples ou alquileno; x é um grupo representado por y, -so2-y, -o-(alquileno)-y, -o- z no qual y representa z, amino ou similar; z representa cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila ou similares.

Description

DERIVADO HETEROCÍCLICO FUNDIDO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E USOS DO DITO DERIVADO NA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DOENÇA DEPENDENTE DE HORMÔNIO SEXUAL E NA REGULAÇÃO DA REPRODUÇÃO, CONTRACEPÇÃO OU INDUÇÃO DE OVULAÇÃO

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos fundidos.

[002] Mais particularmente, a presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos fundidos, que têm atividade antagonista contra hormônio liberador de gonadotropina e podem ser usados para a prevenção ou o tratamento de uma doença dependente de hormônio sexual, tais como hipertrofia prostática benigina, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome prémenstrual, dismenorréia, ou similares, ou pró-fármacos destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ou hidratos ou solvatos destes, ou composições farmacêuticas contendo os mesmos e similares.

Antecedentes da Invenção

[003] Hormônio liberador de gonadotropina (GnRH, GnRH é também chamado de Hormônio Liberador de Hormônio Luteinizante: LHRH, daqui por diante referido como “GnRH”) é um peptídeo que consiste em 10 aminoácidos: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), que é secretado do hipotálamo. GnRH secretado na veia portal hipofisária promove a produção e secreção de gonadotropina dos hormônios pituitários anteriores, Hormônio Luteinizante: LH e Hormônio Estimulador de Folículo: FSH, via os receptores que são considerados existirem no lobo anterior da pituitária, receptor de GnrH. Essas gonadotropinas afetam a gônada, o ovário e os testículos para promover o crescimento folicular, ovulação e luteinização e espermatogênese e também promover a produção e secreção de hormônios sexuais tais como estrogênio, progesterona e androgênio (vide referência não patentária 1).
Por conseguinte, os antagonistas que agem específica e seletivamente sobre os receptores de GnRH devem controlar as atividades de GnRH e controlar a produção e secreção de gonadotropina e hormônios sexuais, e, portanto, espera-se que eles sejam úteis como um agente para a prevenção ou tratamento de doenças dependentes de hormônio sexual.

[004] Como um agente que inibe a função do receptor de GnRH, os superagonistas de receptor de GnRH têm sido usados como agentes para o tratamento de doenças dependentes de hormônio sexual tais como câncer prostático, câncer da mama e endometriose e similares. Os superagonistas de receptor de GnRH se ligam aos receptores de GnRH e exercem um efeito, inicial e temporário, de estimulação de secreção de gonadotropina, o assim chamado “fenômeno do rubor”, e então suprimem a função ao provocar depleção de gonadotropina e infra-regulação de GnRH para suprimir. Portanto, os superagonistas de receptor de GnRH têm um problema que é a doença se tornar transitoriamente exacerbada pela secreção de gonadotropina promovida inicialmente. Por outro lado, o mecanismo de supressão de antagonistas de receptor de GnRH (daqui por diante referidos como “antagonista de GnRH”) é uma inibição da ligação aos receptores de GnRH, e, portanto, é esperado que exerçam prontamente efeitos supressivos sem secreção de gonadotropina. Nesses anos, como antagonistas de GnRH, antagonistas de GnRH peptídicos, tais somo abarelix e cetrorelix, têm sido desenvolvidos e usados para o tratamento de câncer prostático, infertilidade e similares. Contudo, já que esses antagonistas de GnRH peptídicos apresentam absorbilidade oral ruim, eles têm que ser administrados subcutânea ou intramuscularmente. Assim, é desejado o desenvolvimento de um antagonista de GnRH não-peptídico, que pode ser oralmente administrado, em que a reatividade local em sítios injetados possa ser reduzida e as dosagens possam ser flexivelmente ajustadas (vide referência não-patentária 2).

[005] Como derivados de pirimidina fundida tendo atividade antagonista de GnRH não-peptídico, são conhecidos os compostos descritos na referências patentárias 1 e 2 . Contudo, qualquer um dos compostos descritos na Referência patentária 1 tem um heteroanel de cinco membros fundidos com um anel de pirimidina e um substituinte arila sobre o heteroanel de cinco membros. Além disso, os compostos descritos na Referência patentária 2 são derivados de pirimidina fundidos com um anel aromático de 6 membros e não têm sempre absorbilidade oral bastante alta. Na Referência patentária 3, que foi publicada recentemente, são descritos derivados de pirimidina com um heteroanel de cinco membros tendo atividade antagonista de GnRH não-peptídico. Contudo, não há descrição específica sobre os compostos, exceto para os compostos tendo um grupo sulfonamida ou amida, e não há descrição concreta sobre a cinética sangüínea na administração oral.

[006] Além disso, como compostos tendo um anel de pirimidina fundido com um heteroanel de 5 membros, vários compostos são ilustrados como inibidor de serina protease na Referência patentária 4, como um inibidor de fator Xa de coagulação do sangue na Referência Patentária 5, como um herbicida na Referência Patentária 6 e similares. Contudo, essas referências não descrevem nem sugerem que um composto tendo um anel de pirimidina fundido com um heteroanel de cinco membros da presente invenção tenha atividade antagonista de GnRH.

[007] Referência não-patentária 1: Hyojun Seirigaku (Standard Physiology), 5a Edição, Igakusoin, pp. 882-891.

[008] Referência não-patentáqria 2: Sanka to Fujinka (Obestetrics and Gynecology), 2004, Vol. 71, No 3, pp. 280-285 e 301-307.

[009] Referência Patentária 1: Publicação Internacional WO 96/24597, panfleto.

[0010] Referência Patentária 2: Publicação Internacional WO 2005/019188, panfleto.

[0011] Referência Patentária 3: Publicação Internacional WO 2006/083005, panfleto.

[0012] Referência Patentária 4: Publicação de Patente US 2003/0004167, relatório descritivo.

[0013] Referência Patentária 5: Publicação Internacional WO 00/39131, panfleto.

[0014] Referência Patentária 6: Publicação de Patente JP (Tokuhyo) H6-510992, revista.

Exposição da Invenção Objetivos da Presente Invenção

[0015] A presente invenção tem por objetivo proporcionar um composto que tem atividade antagonista de GnRH.

Modos para Resolver os Problemas

[0016] Os presentes inventores estudaram seriamente para resolver os problemas da invenção. Como resultado, foi recentemente constatado que um derivado de pirimidina fundido com um heteroanel de 5 membros representado pela seguintes fórmula geral (I) tem uma excelente atividade antagonista de GnRH e exerce cinética sangüínea mais excelente em administração oral em comparação com um derivado de pirimidina fundido com anel aromático de 6 membros, formando assim a base da presente invenção.
Ou seja, a presente invenção refere-se a:
[1] um derivado heterocíclico fundido representado pela fórmula geral (I):
[Quim. 1]

em que o anel A representa um hidrocarboneto cíclico de 5 membros insaturado ou heteroarila de 5 membros;
RA representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo alquenila inferior opcionalmente substituído, um grupo alquinila inferior opcionalmente substituído, um grupo hidroxiiminometila, um grupo (alquil inferior)sulfonila opcionalmente substituído, um grupo (alquil inferior)sulfinila opcionalmente substituído, um grupo tetrazolila, OW1 , SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3 ou SO2NW2W3, no qual W1 a W3 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, ou W2 e W3 podem se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído;
m representa um número inteiro de 0 a 3;
anel B representa arila ou heteroarila;
RB representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, OW4, COW4, COOW4 ou CONW5W6, no qual W4 a W6 podem se ligar juntamente com o nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído;
n representa um número inteiro de 0 a 2;
E1 representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou N-CN;
E2 representa um átomo de oxigênio ou NH;
U representa uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior opcionalmente substituído;
X representa um grupo representado por Y, -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, - CO-L-Y, -COO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z, -O-Z ou –COO-Z, no qual L representa um grupo alquileno inferior opcionalmente substituído;
Y é um grupo representado por Z ou –NW7W8 , em que W7 e W8 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ou Z com a condição que W7 e W8 não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo, ou W7 e W8 podem se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído;
Z representa um grupo cicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído;
ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.
[2] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [1] acima, em que o anel A representa um anel heteroarila de cinco membros, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[3] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [2] acima, em que o anel heteroarila de 5 membros do anel A é qualquer um dos anéis tiofeno representados pelas fórmulas:
[Quim. 2]

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[4] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [3] acima, em que o anel heteroarila de cinco membros do anel A é um anel tiofeno representado pela fórmula:
[Quim. 3]

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[5] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um de [1] a [4] acima, em que RA representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, COOW1 ou CONW2W3 onde W1 a W3 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, ou W2 e W3 pode se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído, ou um prófármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.
[6] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [5] acima, em que RA representa um grupo alquila inferior substituído por qualquer grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila, um grupo carbóxi e um grupo carbamoíla; um grupo carbóxi; ou um grupo carbamoíla, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.
[7] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um de [1] a [6] acima, em que m representa 0 ou 1, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[8] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [7] acima, em que m representa 1 e o anel A é um anel tiofeno, no qual R4 se liga na posição do anel A representado pela seguinte fórmula geral:
[Quim. 4]

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um hidrato ou solvato deste;
[9] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um de [1] a [8] acima, em que E1 representa um átomo de oxigênio, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[10] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [9] acima, em que E2 representa um átomo de oxigênio, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[11] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [10] acima, em que o anel B representa um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel piridina, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[12] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [11] acima, em que o anel B é qualquer um dos anéis representados pelas fórmulas:
[Quim. 5]

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[13] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [12] acima, em que n é 1 ou 2 e o anel B é qualquer um dos anéis em que RB se liga à posição do anel B representado pelas seguintes fórmulas:
[Quim. 6]

na fórmula, RB tem o mesmo significado conforme definido acima, e quando dois RB existem, eles podem ser iguais ou diferentes um do outro, ou um prófármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[14] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [13] acima, em que o anel B é qualquer um dos anéis representados pelas fórmulas:
[Quim. 7]

ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[15] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [14] acima, em que RB representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, OW4 no qual W4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, ou um grupo ciano, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[16] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [15] acima, em que RB representa um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior, que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou OW4 no qual W4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, ou um prófármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste.
[17] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [16] acima, em que RB representa um átomo de flúor, um átomo de cloro ou OW4 , no qual W4 representa um grupo alquila inferior, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[18] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [17] acima, em que U representa uma ligação simples, um grupo metileno ou um grupo etileno, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[19] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [18] acima, em que X é um grupo representado por Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -COL-Y, -SO2-L-Y, -S-Z ou -O-Z, no qual L, Y e Z têm os mesmos significados dados acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[20] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [19] acima, em que U representa uma ligação simples e X é um grupo representado por –S-L-Y, -OL-Y, -CO-L-Y ou -SO2-L-Y, no qual L e Y têm os mesmos significados dados acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[21] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [19] acima, em que U representa um grupo metileno e X é um grupo representado por Y no qual Y representa -NW7W8 , em que W7 e W8 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ou Z, com a condição que W7 e W8 não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo, ou W7 e W8 podem se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído, -S-Z ou -O-Z, no qual Z tem o mesmo significado definido acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[22] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em [19] acima, em que U representa um grupo etileno e X representa Y, com a condição que Y represente Z e Z tenha o mesmo significado acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[23] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [20] acima, em que L representa um grupo alquileno C1-3, ou um prófármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[24] um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [23] acima, em que Z representa um grupo arila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[25] uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente ativo, um derivado heterocíclico fundido conforme descrito em qualquer um dos [1] a [24] acima, ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste;
[26] uma composição farmacêutica conforme descrita em [25] acima, que é um antagonista de hormônio liberador de gonadotropina;
[27] composição farmacêutica conforme descrita em [25] acima, que é um agente para a prevenção ou o tratamento de uma doença dependente de hormônio sexual, um regulador de reprodução, um contraceptivo, um agente indutor de ovulação ou um agente para a prevenção de recorrência pós-operatória de cânceres dependentes de hormônio sexual;
[28] uma composição farmacêutica conforme descrita em [27] acima, em que a doença dependente de hormônio sexual é selecionada do grupo que consiste em hipertrofia prostática benigna, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia, síndrome do ovário policístico, lúpus eritematoso, hirsutismo, baixa estatura, distúrbios do sono, acne, calvície, mal de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, câncer prostático, câncer uterino, câncer do ovário, câncer da mama e tumor pituitário;
[29] uma composição farmacêutica conforme descrita em [25] acima, em que a composição é uma formulação oral; e um método para a prevenção ou o tratamento de uma doença dependente de hormônio sexual, um método para a regulação de reprodução, contracepção, indução de ovulação ou prevenção de recorrência pósoperatória de cânceres dependentes de hormônio sexual, que compreende administrar uma quantidade eficaz da mesma; uso da mesma na fabricação de uma composição farmacêutica; uma composição farmacêutica que compreende uma combinação com pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste em um agonista de hormônio liberador de gonadotropina, um agente quimioterapêutico, um antaqonista de hormônio liberador de gonadotropina peptídica, um inibidor de 5αredutase, um inibidor de α-adrenoceptor, um inibidor de aromatase, um inibidor de produção de androgênio adrenal e um agente hormonoterapêutico; e similares.

Efeitos da Invenção

[0017] Já que um derivado heterocíclico fundido (I) da presente invenção ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste tem uma excelente atividade antagonista de GnRH, ele pode controlar o efeito de hormônio liberador de gonadotropina e controlar a produção e secreção de gonadotropina e hormônios sexuais, e, como resultado, ele pode ser usado como um agente para a prevenção ou o tratamento de doenças dependentes de hormônio sexual.

Melhor Modo de Realizar a Invenção

[0018] Os significados dos termos usados neste relatório descritivo são como a seguir.

[0019] O termo “hidrocarboneto insaturado cíclico de cinco membros” significa um anel hidrocarboneto de cinco membros tendo um ou duas duplas ligações.

[0020] O termo “heteroarila” significa uma heteroarila monocíclica tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, tal como tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, furazano, ou similares.

[0021] O termo “opcionalmente substituído” significa que pode ter um substituinte.

[0022] O termo “heteroarila de cinco membros” significa heteroarila monocíclica de 5 membros, conforme mencionada acima, por exemplo, podem ser ilustrados anéis tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol e furazano e similares.

[0023] O termo “arila” significa fenila.

[0024] O termo “átomo de halogênio” significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.

[0025] O termo “alquila inferior” significa alquila opcionalmente ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, t-pentila, hexila ou similares.

[0026] O termo “alquenila inferior” significa alquenila opcionalmente ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como vinila, alila, 1-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 2-metilalila ou similares.

[0027] O termo “alquinila inferior” significa alquinila opcionalmente ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais como etinila, 2-propinila ou similares.

[0028] O termo “(alquil inferior)sulfonila” significa sulfonila substituída pela alquila inferior acima.

[0029] O termo “(alquil inferior)sulfinila” significa sulfinila substituída pela alquila inferior acima.

[0030] O termo “alquileno inferior” significa alquileno opcionalmente ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, dimetilmetileno, etilmetileno, metiletileno, propilmetileno, isopropilmetileno, dimetiletileno, butilmetileno, etilmetilmetileno, pentametileno, dietilmetileno, dimetiltrimetileno, hexametileno, dietiletileno ou similares.

[0031] O termo “alquileno C1-3” significa o alquileno inferior acima tendo de 1 a 3 átomos de carbono.

[0032] O termo “alcóxi inferior” significa alcóxi opcionalmente ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, t-pentilóxi, hexilóxi ou similares.

[0033] O termo “(alcóxi inferior)carbonila” significa alcoxicarbonila opcionalemtne ramificada tendo de 2 a 7 átomos de carbono.

[0034] O termo “(alquil inferior)tio” significa alquiltio opcionalmente ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono.

[0035] O termo “cicloalquila” significa cicloalquila monocíclica tendo de 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, cicloalquila monocíclica tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e similares podem ser ilustradas.

[0036] O termo “heterocicloalquila” significa uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e tendo, opcionalmente, 1 ou 2 grupos oxo, tais como pirrolidina, piperidinila, oxopiperidinila, morfolinila, piperazinila, oxopiperazinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, oxazepanila, tiazepanila, dioxotiazepanila, azocanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila ou similares. No caso de ter um átomo de enxofre no anel, o átomo de enxofre pode ser oxidado.

[0037] O termo “opcionalmente fundido” significa que pode ser fundido com um anel selecionado do grupo que consiste em a cicloalquila acima, a heterocicloalquila acima, a arila acima, e a heteroarila acima. Como “cicloalquila fundida”, “heterocicloalquila fundida”, “arila fundida” e “heteroarila fundida”, por exemplo, indolila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, indazolila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, ftalizinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, indolizinila, naftiridinila, pteridinila, indanila, naftila, 1,2,3,4-tetraidro-naftila, indolinila, isoindolinila, 2,3,4,5- tetraidrobenzo [b]oxepinila, 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloeptenila, cromanila e similares podem ser ilustradas, e a valência livre pode ser em qualquer anel.

[0038] O termo “cicloamino” significa um grupo tendo pelo menos um átomo de nitrogênio que tem um sítio de ligação no anel no meio da heterocicloalquila opcionalmente fundida acima. Por exemplo, podem ser ilustrada 1-pirrolidinila, 1- piperidinila, 1-piperazinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 2,3,4,5,6,7-hexaidro-1H-azepin-1- ila, 1-indolinila, 2-isoindo-linila, 3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-1- ila, 3,4-diidro-quinolina-1(2H)-ila, 3,4-diidro-isoquinolin-2 (1H)-ila, octaidroquinolin-1 (2H)-ila, octaidro-isoquinolin-2 (1H)-ila, peridroquinolin-1-ila, 2,3-diidro-4H-1,4- benzoxazin-4-ila, 2,3- diidro-4H-1,4-benzo-tiazin-4-ila, 3,4-diidro-quinoxalin-1 (2H)-ila, 2,3-diidro4H-piridinil [3,2-b] [1,4]-oxazin-4-ila, 2,3,4,5- tetraidro-1H-benzoazepin -1-ila, 1,3,4,5- tetraidro-2H-2-benzoazepin-2-ila, 3,4-diidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ila, 2,3-diidro-4,1- benzotia-zepin-1(5H)- ila, 3,4-diidro-1,5-benzotiazepin-5 (2H)-ila, 2,3- diidro-4,1- benzoxazepin-1 (5H)-ila, 2,3,4,5-tetraidro-1H-1,5-benzodiazepin -1-ila, 2,3,4,5-tetraidro-1H-1,4- benzodiazepin-1-ila, 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno [3,2-b]-azepin-4-ila, 3,4,5,6-tetraidro-1- benzazocin-1(2H)-ila e similares.

[0039] O termo “(di)(alquil inferior)carbamoíla” significa mono ou disubstituída pela alquila inferior acima. Dois grupos alquila inferior no amino disubstituído podem ser diferentes e os dois grupos alquila inferior podem se ligar juntos com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico.

[0040] O termo “acila” significa acila carboxílica alifática opcionalmente ramificada tendo de 2 a 7 átomos de carbono, acila cicloalquilcarboxílica, acila heterocicloalquilcarboxílica, acila arilcarboxílica, ou acila heteroarilcarboxílica.

[0041] O termo “acilamino” significa amino substituído pela acila acima.

[0042] Na fórmula geral (I), como anel A, heteroarila de 5 membros é preferível, um anel tiofeno é mais preferível, e um anel tiofeno representado pela seguinte fórmula:
[Quim. 8]

é particularmente preferível. Como RA, é preferível um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, COOW1, CONW2W3, onde W1 a w3, independentemente representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, ou W2 e W3 podem se ligar junto com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo aminocíclico opcionalmente substituído, ou similar, em que um grupo alquila inferior substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila, um grupo carbóxi e um grupo carbamoíla; em que um grupo carbóxi ou um grupo carbamoíla é mais preferível, sendo um grupo carbóxi o de maior preferência. No caso de m ser 2 ou mais, RAs podem ser iguais ou diferentes. Como m, 0 ou 1 é preferível, e quando m é 1, como anel A tendo R4 no anel, um anel tiofeno representado pela seguinte fórmula:
[Quim. 9]

é particularmente preferível. Nesse caso, como RA, é preferível um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, COOW1 ou CONW2W3, onde W1 a W3 representam opcionalmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, ou W2 e W3 podem se ligar juntos com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído.

[0043] Na fórmula geral (I), como E1, um átomo de oxigênio é preferível. Como E2, um átomo de oxigênio é preferível.

[0044] Na fórmula geral (I), como anel B, um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel piridina é preferível, e um anel benzeno ou um anel tiofeno é mais preferível. Nesse caso, sítios de ligação do anel B são preferivelmente como representados pelas seguintes fórmulas:
[Quim. 10]

e são mais preferivelmente representados pelas seguintes fórmulas:
[Quim. 11]

em que a ligação esquerda representa um ligação com o átomo de nitrogênio do anel de pirimidina fundido e a ligação direita representa uma ligação com U.

[0045] No caso de n ser 1 ou 2, o anel B tendo RB no anel, um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel piridina representado pelas seguintes fórmulas:
[Chem. 12]

em que a ligação esquerda das ligações não ligadaa a RB representa uma ligação com o átomo de nitrogênio do anel de pirimidina fundido e a ligação direita representa uma ligação com U. Como RB, é preferível um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, OW4 no qual W4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano ou similar, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou OW4 é mais preferível, e um átomo de flúor, um átomo de cloro ou OW4 no qual W4 é um grupo alquila inferior é particularmente preferível. No caso de n ser 2, dois RBs podem ser iguais ou diferentes. Além disso, no caso do anel B tendo RB no anel ser um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel piridina representado pelas seguintes fórmulas:
[Quim. 13]

em que a ligação esquerda das ligações não ligada a qualquer um de RB1 e RB2 representa uma ligação com o átomo de nitrogênio do anel de pirimidina fundido e a ligação direita representa uma ligação com U, como RB1, um átomo de flúor ou um átomo de cloro é preferível, e como RB2, um átomo de flúor, um grupo metóxi ou um grupo etóxi é preferível e um grupo metóxi é mais preferível.

[0046] Na fórmula geral (I), U é preferivelmente uma ligação simples, um grupo metileno ou um grupo etileno.

[0047] Especialmente, (i) quando U é uma ligação simples, como X, um grupo representado por –S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y ou -SO2-L-Y, em que L representa um grupo alquileno inferior opcionalmente substituído; Y representa Z ou –NW7W8 , no qual W7 e W8 representam, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ou Z com a condição que ambos não sejam um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, ou W7 e W8 podem se ligar juntos com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído; Z representa um grupo cicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente fundido ou opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído é preferível, (ii) quando U é um grupo metileno, como X, um grupo representado por Y com a condição que Y represente -NW7W8 no qual W7 e W8 representem independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ou Z com a condição que ambos não sejam um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo e W7 seja preferivelmente Z, ou W7 e W8 podem ser ligar juntos com o átomo de nitrogênio vicinal para formar um grupo amino cíclico opcionalmente substituído, -S-Z ou -O-Z é preferível, (iii) quando U é um grupo etileno, como X, Y com a condição que quando Y for Z e Z terá o mesmo significado conforme definido acima, é preferível, já eles exercem boa cinética sangüínea.

[0048] Como L, um grupo alquileno C1-3 inferior é preferível.

[0049] Como Z, um grupo heteroarila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído é preferível, e um grupo arila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído é mais preferível. Em Z, como um substituinte que um grupo heteroarila opcionalmente fundido ou um grupo arila opcionalmente substituído pode ter, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído é preferível, e um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior, que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupo hidroxila; ou um grupo alcóxi inferior que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupo hidroxila é mais preferível.

[0050] Como um substituinte, que um grupo amino cíclico opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído ou um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído pode ter, por exemplo, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído, um grupo (alquil inferior)tio opcionalmente substituído, um grupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquil inferior)carbamoíla, um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo arilóxi, um grupo heteroarila, um grupo heteroarilóxi, um grupo acilamino e similar podem ser ilustrados, e dois ou mais grupos iguais ou diferentes selecionados destes grupos podem existir, e com a condição que como um substituinte que um grupo amino cíclico opcionalmente substituído NW2W3 forma em RA pode ter, um grupo contendo um grupo arila é excluídos dos acima.

[0051] Como um substituinte que um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmente substituído pode ter, por exemplo, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído, um grupo (alquil inferior)tio opcionalmente substituído, um grupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquil inferior)carbamoíla, um grupo arila, um grupo arilóxi, um grupo heteroarila, um grupo heteroarilóxi, um grupo acilamino e similar podem ser ilustrados, e dois ou mais grupos iguais ou diferentes selecionados destes grupos podem existir.

[0052] Em um grupo cicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído e um grupo heteroarila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, os substituintes acima podem existir nos anéis iguais ou diferentes no anel fundido.

[0053] No caso de Z ser um grupo cicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído ou um grupo heterocicloalquila opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, como um substituinte que o grupo pode ter, um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila é preferível.

[0054] Como um substituinte que uma alquila inferior opcionalmente substituída, um alquileno inferior opcionalmente substituído, uma alquenila inferior opcionalmente substituída, uma alquinila inferior opcionalmente substituída, uma (alquil inferior) sulfonila opcionalmente substituída, uma (alquil inferior)sulfinila opcionalmente substituída, um alcóxi inferior opcionalmente substituído, um (alquil inferior)tio opcionalmente substituído ou um grupo (alcóxi inferior)carbonila opcionalmente substituído pode ter, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, um grupo (alquil inferior)tio, um grupo amino, um grupo (di)(alquil inferior)amino, um grupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila, um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquil inferior)carbamoíla, um grupo arila, um grupo heteroarila e similar podem ser ilustrados, e os dois ou mais grupos iguais ou diferentes selecionados destes grupos podem existir, e com a condição que em RA, um grupo contendo um grupo arila ou um grupo heteroarila é excluído dos acima.

[0055] Um exemplo dos métodos para preparar um derivado heterocíclico fundido representado pela fórmula geral (I) da presente invenção é mostrado abaixo.

Método 1

[0056] Dentre os derivados heterocíclicos fundidos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção, um composto em que E1 é um átomo de oxigênio pode ser preparado, por exemplo, pelo Método 1.
[Quim. 14]

[0057] Na fórmula, R1 representa um grupo nitrila ou um grupo (alcóxi inferior)carbonila, e anel A, anel B, RA, RB, m, n, E2, U e X têm os mesmos significados acima.

Processo 1-1

[0058] O composto de amina (1) pode ser convertido por tratamento em um solvente inerte (por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano, um solvente misto deste ou similar) usando um reagente tal como fosgênio, difosgênio, trifosgênio ou similar, em presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo na temperatura de refluxo por 30 minutos a 1 dia, em Composto de isocianato (2).

Processo 1-2

[0059] O composto de uréia (4) ou um derivado heterocíclico fundido (Ia) da presente invenção pode ser preparado por permitir que o Composto de isocianato (2) reaja com o Composto de amina (3) em um solvente inerte (por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano ou similar) em presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo na temperatura de refluxo, por 1 hora a 3 dias.

Processo 1-3

[0060] Um derivado heterocíclico fundido (Ia) da presente invenção pode ser preparado por permitir que o Composto de uréia (4) em um solvente inerte (por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou similar) em presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, N.N-diidropropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo na temperatura de refluxo por 5 minutos a 3 dias.

Método 2

[0061] Dentre os derivados heterocíclicos fundidos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção, um composto em que E2 é um átomo de oxigênio pode ser preparado, por exemplo, pelo Método 2.
[Quim. 15)

[0062] Na fórmula, o anel A, anel B, RA, RB, m, n, U e X têm os mesmos significados definidos acima.

Processo 2-1

[0063] Um composto de amida (6) pode ser preparado submetendo o Composto de ácido carboxílico (5) e o Composto de amina (5) à condensação por método de cloreto de ácido ou um método de agente de condensação geralmente usado. Um método de cloreto de ácido pode ser conduzido, por exemplo, tratandose o Composto de ácido carboxílico (5) em um solvente inerte (diclorometano, 1,2- diclorometano ou tolueno) usando um reagente tal como cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou similar em presença ou ausência de um aditivo (por exemplo, N,Ndimetilformamida ou similar usualmente sob resfriamento com gelo em uma temperatura de refluxo por 30 minutos a 1 dia para conversão em um cloreto de ácido, e deixar o cloreto de ácido reagir com o Composto de amina (3) em um solvente inerte (piridina, diclorometano, tetraidrofurano, água ou similar) em presença ou ausência de uma base (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilami-nopiridina, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo na temperatura de refluxo por 1 hora a 3 dias. Um método de agente de condensação pode ser conduzido, por exemplo, deixando o Composto de ácido carboxílico (5) reagir com um Composto de amina (3) em um solvente inerte (N,N-dimetilformamida), diclorometano ou tetraidrofurano) usando um agente de condensação (cloridrato de (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, dicloexilcarbodiimida ou similar) em presença de um aditivo (1-hidroxibenzotriazol ou similar) em presença ou ausência de uma base (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina ou similar) usualmente à temperatura ambiente para a temperatura de refluxo, por 1 hora a 3 dias.

Processo 2-2

[0064] O Composto de amina (7) pode ser preparado reduzindo-se o grupo nitro do Composto de amida (6) por um método de redução catalítica ou um método de redução de composto complexo de metal hidrogênio geralmente usado ou similar. Um método de redução catalítica pode ser conduzido, por exemplo, por tratamento do Composto de amida (6) em um solvente inerte (metanol, etanol, acetato de etila, tetraidrofurano, ácido acético ou similar) usando um catalisador (pó de paládio-carbono ou similar) usualmente à temperatura ambiente para a temperatura de refluxo por 1 hora a 3 dias. Um método de redução de composto de complexo de metal hidrogênio pode ser conduzido, por exemplo, por tratamento do Composto de amida (6) em um solvente inerte (metanol, etanol, tetraidrofurano ou similar) usando um agente redutor (boroidreto de sódio ou similar) em presença de um aditivo (brometo de níquel (II) ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo para a temperatura ambiente por 30 minutos a 1 dia.

Processo 2-3

[0065] Um derivado heterocíclico fundido (Ib) da presente invenção pode ser preparado por tratamento do Composto de amina (7) em um solvente inerte (tetraidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida ou similar) usando um reagente tal como fosgênio, difosgênio, trifosgênio, 1,1’-carbonilbis-1H-imidazol ou similar em presença ou ausência de uma base (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dime-tilaminopiridina, hidreto de sódio ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo para a temperatura de refluxo por 30 minutos a 1 dia.

Processo 2-4

[0066] Um derivado heterocíclico fundido (Ic) da presente invenção pode ser preparado por tratamento do Composto de amina (7) em um solvente inerte (tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, metanol ou etanol) usando um reagente tal como dissulfeto de carbono ou similar em presença de uma base (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, hidreto de sódio, hidróxido de potássio ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo para a temperatura de refluxo por 1 hora a 3 dias.

Processo 2-5

[0067] Um derivado heterocíclico fundido (Id) da presente invenção pode ser preparado por tratamento com o Composto de amina (7) em um solvente inerte (tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol ou similar) usando um reagente tal como difenilcianocarbonimidato ou similar em presença ou ausência de uma base (trietilamina, N,N-diisopro-piletilamina, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo para a temperatura de refluxo por 1 hora a 3 dias.

Método 3

[0068] O composto de amina (3) usado como material de partida no Método 1 ou 2, pode ser também obtido por redução do Composto nitro (8), que está comercialmente disponível ou é sintetizado por um método descrito na literatura ou combinação de métodos sintéticos gerais ou similares, por um método de redução geral ou similar. Por exemplo, ele pode ser preparado pelo seguinte Método 3.
[Quim. 16]

[0069] Na fórmula, anel B, RB, n, U e X são têm os mesmos significados conforme definidos acima.

Processo 3

[0070] O Composto de amina (3) pode ser preparado por redução do Composto nitro (8) por um método de redução catalítica ou um método de redução do composto complexo de metal hidrogênio geralmente usado ou similar. O método de redução catalítica pode ser conduzido, por exemplo, por tratamento do Composto nitro (8) em um solvente inerte (metanol, etanol, acetato de etila, tetraidrofurano, ácido acético ou similar) usando um catalisador (pó de paládio-carbono, pó de carbono-ródio, pó de platina-carbono ou similar) usualmente à temperatura ambiente para a temperatura de refluxo por 1 hora a 3 dias. Um método de redução de composto de complexo metal hidrogênio pode ser conduzido, por exemplo, por tratamento do Composto nitro (8) em um solvente inerte (metanol, etanol, tetraidrofurano ou similar) usando um agente redutor (boroidreto de sódio ou similar) em presença de um aditivo (brometo de níquel(II) ou similar) usualmente sob resfriamento com gelo para a temperatura ambiente por 30 minutos a 1 dia.

[0071] Além disso, quando um composto usado ou preparado pelos Métodos acima tem um grupo funcional que se altera sob as condições reacionais ou inibe a progressão da reação, é desnecessário dizer que o grupo pode ser protegido por um grupo protetor apropriado comumente usado por aquele versado na técnica e o grupo protetor pode ser removido em uma etapa apropriada.

[0072] Um derivado heterocíclico fundido representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode ser convertido em um pró-fármaco, em que seu grupo carboxila, grupo hidróxi e/ou grupo amino é convertido, ao se deixar reagir com um reagente para produzir um pró-fármaco. Além disso, um pró-fármaco de um derivado heterocíclico fundido representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode ser um composto a ser convertido em um composto (I) da presente invenção sob condições fisiológicas descritas em “Yyakuhin no Kaihatsu” (Desenvolvimento de Medicamentos) Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198, publicado por Hirokawa syoten (Hirokawa Book Store).

[0073] Um derivado heterocíclico fundido representado pela fórmula geral (I) ou um pró-fármaco deste pode ser convertido em um sal farmaceuticamente aceitável deste no modo usual. Com tal sal, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido nítrico ou similar; um sal com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido metanossulfônico ou similar; e um sal de sódio e sal de potássio; um sal aditivo com uma base orgânica tal como N,N´- dibenziletilenodiamina, 2-aminoetanol ou similar podem ser ilustrados.

[0074] Um derivado heterocíclico fundido representado pela fórmula geral (I) ou um pró-fármaco deste pode, algumas vezes, ser obtido como um hidrato ou solvato no curso da purificação ou da preparação dos sais deste. Para uma composição farmacêutica da presente invenção, tanto de um derivado heterocíclico fundido como de um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste pode ser empregado.

[0075] Além disso, um derivado heterocíclico fundido representado pela fórmula geral (I) ou um pró-fármaco deste tem, algumas vezes, tautômeros, isômeros geométricos e/ou isômeros ópticos. Para uma composição farmacêutica da presente invenção, qualquer um dos isômeros e uma mistura destes podem ser empregados.

[0076] Um derivado heterocíclico fundido (I) da presente invenção tem uma excelente atividade antagonista de GnRH e pode controlar o efeito do hormônio de liberação de gonadotropina e controlar a produção e secreção de gonadotropina e hormônios sexuais. Como resultado, um derivado heterocíclico fundido (I) da presente invenção ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste é extremamente útil como um agente para a prevenção ou o tratamento de doenças dependentes de hormônio sexual tais como hipertrofia prostática benigna, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia, síndrome do ovário policístico, lúpus eritematoso, hirsutismo, estatura curta, distúrbios do sono, acne, calvície, doença de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, câncer prostático, câncer uterino, câncer do ovário, câncer da mama e tumor pituitário; um regulador de reprodução, um contraceptivo, um agente indutor de ovulação ou um agente para a prevenção de recorrência pós-operatória de cânceres dependentes de hormônio sexual ou similares.

[0077] Uma Composição farmacêutica pode ser preparada por mistura de um derivado heterocíclico fundido (I) da presente invenção ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste e um veículo farmacêutico convencional.

[0078] O veículo farmacêutico pode ser usado opcionalmente em combinação de acordo com uma forma de dosagem conforme descrita abaixo. Como o veículo farmacêutico, por exemplo, excipientes tais como lactose ou similar; lubrificantes, tal como estearato de magnésio ou similar; desintegradores tal como carboximetilcelulose ou similar; ligantes tal como hidroxipropilmetilcelulose ou similar; tensoativos tal como macrogol ou similar; espumantes tal como bicarbonato de sódio ou similar; auxiliares de dissolução tal como ciclodextrina ou similar; agentes acidificadores tal como ácido cítrico ou similar; estabilizadores tal como edetato de sódio ou similar; agentes de ajuste de pH tal como ácido fosfórico ou similar podem ser ilustrados.

[0079] Como a forma de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção, por exemplo, são ilustradas as formulações para administração oral tais como pós, grânulos, grânulos finos, xaropes secos, comprimidos, cápsulas e similares; formulações para administração parenteral tais como injeções, cataplasmas, supositórios e similares, e sendo preferível uma formulação para administração oral.

[0080] É preferível fabricar as formulações acima de tal modo que a dosagem do composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou solvato deste fique apropriadamente dentro da faixa de 0,1 a 1.000 mg por dia por adulto humano no caso de administração oral, e aproximadamente dentro da faixa de 0,01 a 100 mg por dia por adulto humano no caso de injeção parenteral na formulação.

[0081] Além disso, uma composição farmacêutica da presente invenção pode incluir outro(s) fármaco(s). Exemplos de tais outros fármacos incluem agonista de GnRH (por exemplo, acetato de leuprorelina, gonadorelina, buserelina, triptorelina, goserelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, meterelina, lecirelina e similar), um agente quimioterapêutico (por exemplo, ifosfamida, adriamicina, peplomicina, cisplatina, ciclofosfamida, 5-FU-, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, paclitaxel, dotaxel e similar), um antagonista de GnRH peptídico (por exemplo, cetrorelix, ganirelix, ozarelix, iturelix, degarelix, teverelix e similar), um inibidor de 5α-redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida e similar), um inibidor de α-adrenoceptor (por exemplo, tansulosina, silodosina, urapidil e similar), um inibidor de aromatase (por exemplo, fadrozol, letrozol, anastrazol, formestano e similar), um inibidor de produção de androgênio adrenal (por exemplo, liarozol e similar), um agente hormonoterapêutico (por exemplo, um agente antiestrogênico tal como tamoxifeno, fulvestranto e similar, um agente progestacional tal como medroxiprogesterona e similar, um agente androgênico, um agente estrogênico e um agente antiandrogênico tal como oxendolona, flutamida, nilutamida, bicalutamida e similar) e similares.

Exemplos

[0082] A presente invenção é ainda ilustrada em mais detalhes por meio dos seguintes Exemplos e Exemplos de Teste. Contudo, a presente invenção não está limitada a eles.

Exemplo de Referência 1 2- Cloro-5- (3,4-diidroquinolin-1 (2H)-ilsulfonil) anilina

[0083] A uma suspensão de 1,2,3,4-tetraidroquinolina (3,12 g) e bicarbonato de sódio (2,66 g) em tetraidrofurano (60 ml) foram adicionadas água (6 mL) e uma solução de cloreto de 4-cloro-3-nitro-benzenossulfonila (5,4 g) em tetraidrofurano (30 mL) sucessivamente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com água, 1 mol/L de ácido clorídrico, água a salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 1-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetraidroquinolina (5,0 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (45 mL). À solução foram adicionados metanol (45 mL), brometo de níquel(II) (0,15 g) e boroidreto de sódio (1,51 g) sobre resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para dar o composto do título (4,33 g).

Exemplos de Referência 2 a 11

[0084] Os compostos dos Exemplos de Referência 2 a 11 descritos nas Tabelas 1 e 2 foram obtidos de um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 12 2-Cloro-5-(3,4-diidroquinolin-1(2H)-ilmetil)anilina

[0085] A uma solução de álcool 4-cloro-3-nitrobenzílico (1 g) em cloreto de metileno (10 mL) foram adicionados trietilamina (1,12 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,5 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar mesilato de (4-cloro-3-nitrobenzila) (1,08g). Esse material foi dissolvido em acetonitrila (4 mL) – etanol (4 mL). À solução foram adicionadas 1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,62 g) e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio, e a mistura foi agitada a 60°C, durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 3/1) para dar 1-(4-cloro-3-nitrobenzil)-1,2,3,4- tetraidroquinolina (1,22 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (12 mL). À solução foram adicionados metanol (12 mL), brometo de níquel(II) (44 mg) e boroidreto de sódio (0,45 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para dar o composto do título (0,79 g).

Exemplo de Referência 13 3-Bezilóxi-6-cloroanilina

[0086] 4-Cloro-3-nitrofenil (0,13 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL). À solução foram adicionados carbonato de potássio (0,31 g) e brometo de benzila (0,14 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL). À solução foram adicionados metanol (3 mL), brometo de níquel(II) (8 mg) e boroidreto de sódio (85 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,15 g).

Exemplos de Referência 14 a 17

[0087] Os compostos dos Exemplos de Referência 14 a 17 descritos na Tabela 2 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 13, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 18 3-(2-Feniletil)anilina

[0088] Uma mistura de 3-bromonitrobenzeno (1 g), estireno (1,7 mL), acetato de paládio(II) (95 mg), tris(2-metilfenil)fosfina (0,03 g) e N,N-diisopropilamina (5 mL) foi aquecida para refluxo por 24 horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico, e a mistura resultante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1) para dar 3-((E)-2- fenilvinil)nitrobenzeno (0,76 g). À solução do 3-((E)-2-fenilvinil)nitrobenzeno obtido (0,26 g) em metanol (10 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono a 10% (50 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogênio, por 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,22 g).

Exemplo de Referência 19 2-Aminotiofeno-3,4-dicarboxilato de dietila

[0089] A uma mistura de enxofre (6,9 g), piruvato de etila (25 g) e cianoacetato de etila (24,4 g) em N,N-dimetilformamida (130 mL) foi adicionada trietilamina (21,8 g) por 30 minutos, à temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada a 50°C, por 3 horas. À mistura reacional foi adicionada água (1 L) e salmoura (50 mL), e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico (250 mL), três vezes. Os extratos foram secados sobre sulfato de magnésio anidro e purificados por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: éter dietílico) para dar o composto do título (28,2 g).

Exemplo de Referência 20 1-(2-Flúor-6-metofenil)etanol

[0090] A uma solução de 2-flúor-6-metoxibenzaldeído (0,5 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado metil lítio (1,15 mol/L de solução de éter dietílico, 3,4 mL) a -78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa, saturada, de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,45 g).

Exemplo de Referência 21 2-Flúor-5-[1-(2-flúor-6-metoxifenil)etóxi]anilina

[0091] A uma solução de 4-flúor-3-nitrofenil (este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito na Publicação Internacional WO 97/39064) (0,2 g), 1-(2-flúor-6-metoxifenil)etanol (0,22 g) e trifenilfosfina (0,4 g) em tetraidrofurano (1,5 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (solução a 40% de tolueno, 0,84 mL), à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 8/1) para dar 2-flúor-5-[1-(2-flúor-6-metóxifenil)etóxi]-1-nitrobenzeno (0,15 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL). À solução foram adicionados metanol (3 mL), brometo de níquel(II) (5 mg) e boroidreto de sódio (55 mg) sobre resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para dar o composto do título (0,11 g).

Exemplos de Referência 22 a 29

[0092] Os compostos dos Exemplos de Referência 22 a 29 descritos nas Tabelas 3 e 4 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 13 ou no Exemplo de Referência 21 usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 30 1-[4-Flúor-3-(t-butoxicarbonilamino)fenil]-2-metil-1-propanona

[0093] A ácido sulfúrico concentrado (10 mL) foi adicionada 1-(4- fluorfenil)-2-metil-1-propanona (2,92 g) a -20°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. À mistura foi adicionada um mistura de ácido nítrico fumegante (1,4 mL) e ácido sulfúrico concentrado (4,2 mL) a -20°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. À mistura reacional foi adicionado gelo (100 g), e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente com agitação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com água três vezes, uma solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio duas vezes, e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 95/5 – 85/15) para dar 1-(4-flúor-3- nitrofenil)-2-metil-1-propano (1,8 g). Esse material foi dissolvido em etanol (5 mL). À solução foi adicionado pós de paládio-carbono a 10% (0,36g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio, por 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 90/10 – 83/17) para dar 1-(3-amino-4-fluorfenil)-2-metil-1- propanona (1,45 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (33 mL). À solução foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (0,29 g) e bicarbonato de di(ter-butila) (3,49 g), e a mistura foi aquecida para refluxo por 1,5 h. A mistura reacional foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano – nhexano/ acetato de etila = 95/5) para dar 1-{4-flúor-3-[N,N-di(terbutoxicarbonil)amino]fenil}-2-metil-1-propanona (1,8 g). Esse material foi dissolvido em metanol (15 mL). À solução foi adicionado carbonato de potássio (1,96 g), e a mistura foi agitada a 60°C, por 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente. À mistura foram adicionadas água e salmoura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 5;1) para dar o composto do título (1,14 g).

Exemplo de Referência 31 1-3-(Amino-4-fluorfenil)-2-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-metil-1-propanona

[0094] Uma mistura de 1-[4-flúor-3-(ter-butoxicarbonil-amino)fenil]-2-metil1-propanona (0,11 g), 2-bromo-4-fluoranisol (0,057 mL), acetato de paládio(II) (4,5 mg), tetrafluorborato de tri(ter-butil)fosfina (5,8 mg) e ter-butóxido de sódio (96 mg) em tetraidrofurano (1 mL) foi agitada a 70°C, sob atmosfera de argônio, por 3 dias. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi vertida de 1 mo/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 10/1) para dar 1-[4-flúor-3-(ter-butoxicarbonilamino) fenil]-2-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-metil-1-propano (45 mg). Esse material foi dissolvido em ácido clorídrico (4 mols/L de solução de acetato de etila, 3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel aminopropilada (eluente: nhexano/acetato de etila = 4/1 - 3/1) para dar o composto do título (25 mg)

Exemplo de Referência 32 a 35

[0095] Os compostos dos Exemplos de Referência 32 a 35 descritos nas Tabelas 4 e 5 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 31, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 36 3-(1-Feniletiltio)anilina

[0096] A uma mistura de 3-mercaptoanilina (1 g) e carbonato de potássio (1,21 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado brometo de 1-feniletila (1,2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - nhexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (1,78 g).

Exemplo de Referência 37

[0097] O composto do Exemplo de Referência 37 descrito na Tabela 5 foi obtido em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 36, usando o material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 38 3-(1-metil-1-feniletiltio)anilina

[0098] A uma solução mista de água (1,6 mL) – ácido sulfúrico concentrado (1,6 mL) foi adicionado 3-nitrotiofenol (0,5 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. À mistura foi adicionada uma solução de α-metilestireno (0,38 g) em tetraidrofurano (1,6 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano – n-hexano/acetato de etila = 3/2) para dar 3-(1-metil-1-feniletiltio) nitrobenzeno (0,88 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL). À solução foram adicionados metanol (10 mL), brometo de níquel(II) (35 mg) e boroidreto de sódio (0,37 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura, por 30 minutos. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 3/2) para dar o composto do título (0,69 g).

Exemplo de Referência 39 3-Amino-4-flúor-N-metil-N-fenilbenzamida

[0099] A uma solução de ácido 4-flúor-3-nitrobenzóico (2 g) em cloreto de metileno (50 mL) foram adicionados N,N-dimetilformamida (0,01 mL) e cloreto de oxalila (6,86 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada a uma mistura de N-metilanilina (1,22 g) e bicarbonato de sódio (2,72 g) em tetraidrofurano (20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 4-flúor-3-nitro-Nmetil-N-fenilbenzamida (2,95 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (50 mL). À solução foram adicionados metanol (50 mL), brometo de níquel(II) (0,12 g) e boroidreto de sódio (1,26 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (2,33 g).

Exemplo de Referência 40

[00100] O composto do Exemplo de Referência 40 descrito na Tabela 5 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 39 usando o material de partida correspondente.

Exemplos de Referência 41 e 42

[00101] Os compostos dos Exemplos de Referência 41 e 42 descritos na Tabela 5 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 21, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 43 Cloreto de 4-flúor-2-metóxi-5-nitrobenzenossulfonila

[00102] Uma mistura de 3-flúor-4-nitrofenol (2,56 g), carbonato de potássio (4,5 g) e iodometano (4,63 g) em N,N-dimetil-formamida (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi lavada com éter dietílico. O extrato foi lavado com água duas vezes, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3-flúor-4-nitroanisol (2,56 g). Esse material foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (13 mL). À solução foi adicionado ácido clorossulfônico (1,3 mL), e a mistura foi aquecida para refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para dar o composto do título (0,51 g).

Exemplos de Referência 44 a 69

[00103] Os compostos dos Exemplos de Referência 44 a 69 descritos nas Tabelas 6 a 9 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 70 Cloridrato de 4-amino-5-metiltiofeno-2,3-dicarbo-xilato de dimetila

[00104] A metanol (15 mL) foi adicionado sódio (0,38 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura até o sódio ser dissolvido. À mistura reacional foram adicionados 2-mercaptopropionato de etila (1,81 g) e fumarato de dimetila (2,17 g), e a mistura foi aquecida para refluxo por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água (100 mL), e a mistura resultante foi lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi resfriada em gelo, e acidificada por adição de 2 mols/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila, duas vezes. Os extratos foram combinados e lavados com salmoura, e secados sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1 - 3/1) para dar 5-metil-4-oxo-2,3-bismetóxi-carboniltetraidrotiofeno (2,68 g). Esse material foi dissolvido em metanol (8 mL). À solução foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,92 g), e a mistura foi aquecida para refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente. À mistura foi adicionado acetato de etila (24 mL), e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Os precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetato de etila, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,77 g).

Exemplos de Referência 71 e 72

[00105] Os compostos dos Exemplos de Referência 71 e 72 descritos na Tabela 9 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 30, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos de Referência 73 a 77

[00106] Os compostos dos Exemplos de Referência 73 a 77 descritos nas Tabelas 9 e 10 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 31, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 78 4-Bromo-2-(ter-butoxicarbonilamino)-1-fluorbenzeno

[00107] A uma mistura de 1-bromo-4-flúor-3-nitrobenzeno (1,56 g), brometo de níquel(II) (78 mg), metanol (28 mL) e tetraidrofurano (28 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (805 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, e a mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 5-bromo-3- fluoranilina (1,3 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (30 mL). À solução foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (0,26 g) e bicarbonato de di(ter-butila) (3,1 g), e a mistura foi aquecida para refluxo por 1,5 h. A mistura reacional foi vertida em 0,5 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados metanol (21 mL) e carbonato de potássio (2,94 g), e a mistura foi aquecida para refluxo por 2 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi vertida em salmoura. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 95/5) para dar o composto do título (1,72 g).

Exemplo de Referência 79 2-(3-Amino-4-fluorfenil)-1-(2-metoxifenil)-2-metil-1-propano

[00108] Uma mistura de 1-(2-metoxifenil)-2-metil-1-propanona (0,58 g), 4- bromo-2-(ter-butoxicarbonilamino)-1-flúor-benzeno (0,94 g), acetato de paládio(II) (37 mg), tetrafluorborato de tri(ter-butil)fosfina (47 mg) e ter-butóxido de sódio (0,78 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi agitada a 60°C, sob atmosfera de argônio, durante a noite. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi vertida em 10 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 95/5 – 85/15) para dar 2-[3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorfenil]-1-(2-metoxifenil)-2-metil-1-propanona (0,91 g). À 2-[3-(terbutoxicarbonilamino)-4-fluorfenil]-1-(2-metoxifenil)-2-metil-1-propanona obtida (0,34 g) foi adicionado ácido clorídrico (4 mols/L de solução de acetato de etila, 3 mL), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,22 g).

Exemplos de referência 80 e 81

[00109] Os compostos dos Exemplos de Referência 80 e 81 descritos na Tabela 10 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 79, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 82

[00110] O composto do Exemplo de Referência 82 descrito na Tabela 11 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 21, usando fenol e álcool 4-cloro-3-nitrobenzílico em vez de 4-flúor-3-nitrofenol e 1-(2-flúor-6- metóxi-fenil)etanol, respectivamente.

Exemplo de Referência 83 2-Cloro-5-(2-feniletil)anilina

[00111] A uma suspensão de 4-cloro-3-nitrobenzaldeído (1 g) e brometo de bentrifenilfosfônio (2,34 g) em tolueno (35 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55%, 0,28 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 10/1) para dar 2-cloro-5-((Z)-2-fenilvinil)-1-nitrobenzeno (0,79 g). O 2-cloro-5-((Z)-2-fenil-vinil)-1-nitrobenzeneno obtido (0,16 g) foi dissolvido em etanol (6 mL) – metanol (2 mL). À solução foi adicionado pó de ródio-carbono a 5% (20 mg) e morfolina (5 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio, durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para dar o composto do título (87 mg).

Exemplo de Referência 84 1-(ter-Butoxicarbonilamino)-5-etinil-2-fluorbenzeno

[00112] Uma mistura de 4-bromo-2-(ter-butoxicarbonilamino)-1- fluorbenzeno (0,57 g), trimetilsililacetileno (0,55 mL), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (23 mg) e iodeto de cobre(I) (7 mg) em N,Ndiisopropilamina (5,7 mL) foi agitada a 80°C, durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e a mistura foi diluída com éter dietílico. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 15/1) para dar 1-(ter-butóxi-carbonilamino)-2-flúor5-trimetilsilileti-nilbenzeno (0,6 g). Esse material foi dissolvido em tetra-idrofurano (10 mL). À solução foi adicionado fluoreto de tetra(n-butil)amônio (1 mol/L de solução de tetraidrofurano, 2,4 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1 – 10/1)) para dar o composto do título (0,34 g).

Exemplo de Referência 85 2-Bromo-3,4-difluoranisol

[00113] A uma solução de 3,4-difluoranisol (2 mL) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,67 mols/L de solução de n-hexano, 6,95 mL) a - 78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado bromo (1,04 mL), e a mistura foi agitada a -78°C, por 15 minutos. A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo, por 1 hora. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extrato com éter dietílico. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/ acetato de etila = 9/1) para dar o composto do título (0,91 g).

Exemplo de Referência 86 2-Flúor-5-(2-feniletil)anilina

[00114] Uma mistura de 1-(ter-butoxicarbonilamino)-5-etinil-2- fluorbenzeno (0,11 g), iodobenzeno (0,1 g), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (16 mg) e iodeto de cobre(I) (5 mg) em N,N-diisopropilamina (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1) para dar 1-(ter-butoxicarbonilamino)-2- flúor-5-feniletinilbenzeno (0,14 g). Esse material foi dissolvido em acetato de etila (3 mL). À solução, foi adicionado pó de paládio-carbono a 10% (50 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio, por 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 1-(ter-butoxicarbonilamino)-2-flúor-5-(2-feniletil)benzeno (0,11 g). A esse material foi adicionado ácido clorídrico (4 mols/L de solução de acetato de etila, 3 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8/1 - 5/1) para dar o composto do título (53 mg)

Exemplos de Referência 87 a 99

[00115] Os compostos dos Exemplos de Referência 87 a 99 descritos nas Tabelas 11 a 13 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 86, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 100 2-Flúor-4-metóxi-5-(2-feniletil)anilina

[00116] Uma mistura de 2-bromo-5-flúor-4-nitroanisol (0,46 g), fenilacetileno (67 mg), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (38 mg) e iodeto de cobre (13 mg) em N,N-diisopropilamina (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1 - 5/1) para dar 5-flúor-4-nitro-2-feniletinilanisol (0,18 g). Esse material foi dissolvido em acetato de etila (5 mL). À solução foi adicionado pó de paládio-carbono a 10% (0,45 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogênio, por 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1 – 4/1)) para dar o composto do título (87 mg).

Exemplo de Referência 101 2-Flúor-5-[2-(2-metoxifenil)-1,1-dimetiletil] anilina

[00117] A uma mistura de 2-[3-(ter-butoxicarbonilmino)-4-fluorfenil]-1-(2- metoxifenil)-2-metil-1-propanona (0,59 g) em tetraidrofurano (7,5 mL) - água (0,75 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,17 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 4/1) para dar 2-[3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorfenil]-1-(2- metoxifenil)-2-metil-1-propanol (0,54 g). Esse material foi dissolvido em etanol (8 mL) – tetraidrofurano (3 mL). À solução foram adicionados 2 mols/L de ácido clorídrico (0,2 mL) e pó de paládio-carbono a 10% (0,27 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio por 5 horas. À mistura reacional foi adicionado bicarbonato de sódio, e a mistura foi agitada por 10 minutos. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/ acetato de etila = 7/1) para dar 2-[3-(ter-butoxicarbo-nilamino) -4-fluorfenil] - 1-(2-metoxifenil) -2-metilpropano (0,15 g). A esse material foi adicionado ácido clorídrico (4 mols/L de solução de acetato de etila, 3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,11 g).

Exemplo de Referência 102 4-Cloro-3-nitrotiofenol

[00118] A ácido clorídrico concentrado (30 mL) foi adicionada 4-cloro-3- nitroanilina (5,18 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. À mistura foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (3,1 g) em água (30 mL). A mistura foi aquecida para 50°C. À mistura foi adicionada uma solução de O-etil ditiocarbonato de potássio (14,4 g) em água (60 mL), e a mistura foi agitada a 50°C, por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e a mistura com éter dietílico, duas vezes. Os extratos foram combinados e lavados com 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio, água e salmoura sucessivamente, e secados sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 7/3) para dar S-(4- cloro-3-nitrofenil)ditiocarbonato de o-etila (2,96 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (50 mL). A solução foi adicionada a uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (1,62 g) em tetraidrofurano (50 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada em gelo. À mistura foram adicionadas água (1,8 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (1,8 mL) e água (5,4 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi diluído com acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1 - 1/9) para dar o composto do título (1,28 g).

Exemplo de Referência 103 5-Benziltio-2-cloroanilina

[00119] A uma solução de 4-cloro-3-nitrotiofenol (0,4 g) e brometo de benzila (0,3 mL) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,44 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 15 minutos. À mistura racional foi adicionada água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano – n-hexano/acetato de etila = 9/1) para dar 1-benziltio-4-cloro-3-nitrobenzeno (0,54 g). EssE material foi dissolvido em metanol (5 mL) – tetraidrofurano (5 mL). À solução foram adicionados brometo de níquel(II) (21 mg) e boroidreto de sódio (0,22 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (0,38 g).

Exemplo de Referência 104 2-Flúor-5-mercaptoanilina

[00120] A uma mistura de 5-bromo-2-fluoranilina (4,15 g), 3- mercaptopropionato de metila (2,62 g), 4,5-bis (difenilfosfino-9,9-dimetilxanteno (0,63 g) e N,N-diisopropi-letilamina (5,64 g) em 1,4-dioxano (80 mL) foi adicionado tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (0,3 g), e a mistura foi aquecida para refluxo sob atmosfera de argônio, durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1 - 5/1 - 2/1) para dar 2-flúor-5-(2-metóxi-carboniletiltio)anilina (4,62 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (120 mL). À solução foi adicionado ter-butóxido de potássio (1 mol/L de solução de tetraidrofurano, 80,6 mL) a -78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (81 mL), e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 5 minutos. A mistura foi vertida em acetato de etila, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 41) para dar o composto do título (1,85 g).

Exemplo de Referência 105 Álcool 2-flúor-6-metoxibenzílico

[00121] A uma solução de 2-flúor-6-metoxibenzaldeído (0,63 g) em tetraidrofurano (5 mL) foram adicionados água (0,5 mL) e boroidreto de sódio (0,17 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,58 g).

Exemplos de Referência 106 e 107

[00122] Os compostos dos Exemplos de Referência 106 e 107 descritos na Tabela 14 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 105, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 108 Brometo de 2-flúor-6-metoxibenzila

[00123] A uma solução de álcool 2-flúor-6-metoxibenzílico (0,78 g) e trietilamina (0,91 L) em acetato de etila (12 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,43 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O material insolúvel foi removido por filtração, e o material insolúvel foi lavado com acetato de etila (4 mL). O filtrado e lavagem foram combinados. À mistura foi adicionado monoidrato de brometo de lítio (2,62 g), e a mistura foi agitada a 55°C, por 2 horas. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 7/3) para dar o composto do título (0,82 g).

Exemplos de Referência 109 e 110

[00124] Os compostos dos Exemplos de Referência 109 e 110 descritos na Tabela 14 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 108, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 111 2-(5-Flúor-2-metoxifenil)-2-propanol

[00125] A uma solução de 5-flúor-2-metoxibenzaldeído (1 g) em acetona (4 mL) foi adicionada uma solução de permanganato de potássio (1,54 g) em água (16 mL), e a mistura foi aquecida para refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. À mistura foram adicionados 2 mols/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (5,2 mL), e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada por adição de 2 mols/L de ácido clorídrico, e a mistura foi extraída com acetato de etila, duas vezes. Os extratos foram combinados e lavados com salmoura, e secados sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/ acetato de etila = 1/1 – acetato de etila) para dar ácido 5-flúor-2- metoxibenzóico (0,66 g). Esse material foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (15 mL). À solução foram adicionados carbonato de potássio (0,63 g) e iodometano (0,26 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 5-flúor-2-metoxibenzoato de metila (0,7 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL). À solução foi adicionado iodeto de metilmagnésio (3,0 mols/L de solução de éter dietílico, 3,82 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano – n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (0,65 g).

Exemplos de Referência 112 e 113

[00126] Os compostos dos Exemplos de Referência 112 e 114 descritos na Tabela 14 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 111, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 114 2-Flúor-5-(2-fluorbenziltio)anilina

[00127] A uma solução de 2-flúor-5-mercaptoanilina (0,13 g) e brometo de 2-fluorbenzila (0,12 mL) em N,N-dimetil-formamida (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,25 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico, e a mistura resultante foi lavada com água, duas vezes, e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 6/1) para dar o composto do título (0,17 g).

Exemplos de Referência 115 a 126

[00128] Os compostos dos Exemplos de Referência 115 a 126 descritos nas Tabelas 15 e 16 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 114, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 127 2-Flúor-5-(1-metil-1-feniletiltio)anilina

[00129] A uma mistura de água (10 mL) e ácido sulfúrico concentrado (10 mL) foram adicionadas 2-flúor-5-mercapto-anilina (1,85 g) e uma solução de 2- fenil-2-propanol (1,76 g) em tetraidrofurano (10 mL) sucessivamente, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila = 6/1 - 3/1) para dar o composto do título (1,55 g).

Exemplos de Referência 128 a 141

[00130] Os compostos dos Exemplos de Referência 128 a 141 descritos nas Tabelas 16 a 18 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 127, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 142 4-Flúor-2-metóxi-5-nitrofenol

[00131] A uma solução de 4-flúor-2-metoxifenol (1,42 g) e trietilamina (1,67 mL) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionado cloroformiato de etila (1,05 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura reacional foi vertida em 0,5 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (7 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura, por 15 minutos. À mistura foi adicionada um mistura de ácido nítrico fumegante (0,7 mL) e ácido sulfúrico concentrado (1 mL) em uma modo de gota-a-gota, sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, duas vezes, e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 90/10 - 67/33) para dar 2- etoxicarbonilóxi-5-flúor-4-nitroanisol (0,48 g). A esse material foram adicionados metanol (8 mL) e bicarbonato de sódio (0,31 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 42 horas. A mistura reacional foi vertida em 0,5 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em um solvente misto (n-hexano/acetato de etila = 4/1) e coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida para dar o composto de título (0,25 g).

Exemplos de Referência 143 a 147

[00132] Os compostos dos Exemplos de Referência 143 a 147 descritos nas Tabelas 18 e 19 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 142, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 148 2-Etóxi-4-flúor-5-nitrofenol

[00133] A uma suspensão de 4’-flúor-2’-hidroxiacetofenona (3,08 g), carbonato de césio (13,0 g) e iodeto de sódio (0,6 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado bromoetano (2,24 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo e 4,4’-tiobis(6-ter-butil-o-cresol) (39 mg) em cloreto de metileno (57,6 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (4,97 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi aquecida para refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em gelo. À mistura foi adicionada solução aquosa a 10% de sulfito de sódio, e a mistura resultante foi agitada por 20 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com água três vezes, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) - tetraidrofurano (20 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi vertida em 0,5 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 2-etóxi-4-fluorfenol (3,0 g). O composto do título foi obtido em um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 142 usando esse material em vez de 4-flúor-2-metoxifenol.

Exemplo de Referência 149

[00134] O composto do Exemplo de Referência 149 descrito na Tabela 19 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 20 usando o material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 150 Álcool 2-[2-(ter-butildimetilsililóxi)etóxi]benzílico

[00135] A uma suspensão de álcool 2-hidroxibenzílico (0,4 g) e carbonato de potássio (0,67 g) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionado brometo de 2- (ter-butildimetil-sililóxi)etila (1,05 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico, e a mistura resultante foi lavada com água, 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio, água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para dar o composto do título (0,32 g).

Exemplo de Referência 151

[00136] O composto do Exemplo de Referência 151 descrito na Tabela 19 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 150, usando o material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 152 Álcool 2-(ter-butildimetilsililoximetil)benzílico

[00137] A uma solução de 1,2-benzenodimetanol (2 g) e imidazol (1,13 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado ter-butildimetilclorossilano (2,08 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 3 dias. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 3/2) para dar o composto do título (1,46 g).

Exemplos de Referência 153 e 154

[00138] Os compostos dos Exemplos de Referência 153 e 154 descritos na Tabela 20 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 152, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 155 Álcool 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi)benzílico

[00139] A uma suspensão de 2,3-diflúor-6-hidroxibenzaldeído (0,63 g) e carbonato de potássio (0,83 g) em N,N-dimetil-formamida (4 mL) foi adicionado brometo de 2-metoxietila (0,45 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 85/15 – 60/40) para dar 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi) benzaldeído (0,62 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (6 mL). À solução foram adicionados água (0,6 mL) e boroidreto de sódio (0,12 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,62 g).

Exemplo de Referência 156 a 159

[00140] Os compostos dos Exemplos de Referência 156 a 159 descritos na Tabela 20 foram obtidos de um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 155, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 160 1-(2,3-Difluor-6-metoxifenil)-1-ciclobutanol

[00141] A uma solução de 3,4-difluoranisol (2,47 g) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,64 mols/L de solução de n-hexano, 6,5 mL) a - 78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada uma solução de ciclobutanona (1 g) em tetraidrofurano (20 mL), e a mistura foi agitada na mesma temperatura, por 30 minutos. A mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila = 5/1) para dar o composto do título (2,69 g).

Exemplo de Referência 161 2-Cloro-5-(1-metil-1-feniletóxi)anilina

[00142] A uma solução de 4-cloro-3-nitrofenol (0,5 g), tri(n-butil)fosfina (0,72 mL) e 2-fenil-2-propanol (0,26 g) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionada 1,1’- azobil(N,N-dimetil-formamida) (0,5 g), e a mistura foi agitada a 60°C, por 20 horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico, e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 10/1) para dar 2-cloro-5-(1-metil-1-feniletóxi)-1-nitrobenzeno (0,19 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (3,5 mL). À solução foram adicionados metanol (3,5 mL), brometo de níquel(II) (11 g) e boroidreto de sódio (0,12 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para dar o composto do título (0,14 g).

Exemplos de Referência 162 a 166

[00143] Os compostos dos Exemplos de Referência 162 a 166 descritos na Tabela 21 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 161, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos de Referência 167 a 308

[00144] Os compostos dos Exemplos de Referência 167 a 308 descritos nas Tabelas 22 a 41 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 13 ou Exemplo de Referência 21, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 309 4-Ciano-2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi) anilina

[00145] 4-Bromo-2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi)-1-(terbutoxicarbonilamino)benzeno foi sintetizado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 78 usando 4-bromo-2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi) anilina em vez de 5-bromo-2-fluoranilina. Uma mistura desse composto (0,24 g) e cianeto de cobre(I) (90 mg) em N-metil-2-pirrolidona (1 mL) foi agitada a 220°C (temperatura de fora) por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1 - 1/1) para dar o composto do título (54 mg).

Composto de Referência 310 Ácido 4-flúor-3- (2,3- diflúor-6-metoxibenzilóxi)a nilina

[00146] Uma suspensão de ácido 4-flúor-hidroxibenzóico (0,19 g), brometo de 2,3-diflúor-6-metoxibenzila (0,6 g) e carbonato de potássio (0,5 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (6 mL). À solução foram adicionados metanol (3 mL), água (3 mL) e monoidrato de hidróxido de lítio (0,5 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (15 mL), e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em um solvente misto (n-hexano/acetato de etila = 4/1) e coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida para dar ácido 4-flúor-3-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi)benzóico (0,31 g). Esse material foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL). À solução foram adicionadas trietilamina (0,41 mL) e difenilfosforil azida (0,21 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura foi então aquecida para refluxo por 4 horas. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (4 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 2/1 - 1/1) para dar o produto bruto. Ao produto bruto foi adicionado cloreto de metileno, e o material insolúvel foi removido por filtração. O solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (70 mg).

Exemplos de Referência 311 a 321

[00147] Os compostos dos Exemplos de Referência 311 a 321 descritos nas Tabelas 41 a 43 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 13 ou Exemplo de Referência 21, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 322

[00148] O composto do Exemplo de Referência 322 descrito na Tabela 43 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 160 usando o material de partida correspondente.

Exemplos de Referência 323 e 324

[00149] Os compostos dos Exemplos de Referência 323 e 324 descritos na Tabela 43 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 161, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 325 2,3-diflúor-6-metoxifenol

[00150] A uma solução de 2,3-diflúor-6-metoxibenzaldeído (2,58 g) em cloreto de metileno (45 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (5,97 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi aquecida para refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em gelo. À mistura foi adicionada solução a 10% de sulfito de sódio, e a mistura resultante foi agitada por 20 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com água duas vezes, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura sucessivamente e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL) - metanol (7,5 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 3,75mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi vertida em 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 2/3) e cromatografia em coluna sobre sílica-gel aminopropilada (eluente: acetato de etila/metanol = 9/1 - 3/2) sucessivamente para dar o composto do título (1,7 g).

Exemplo de Referência 326

[00151] O composto do Exemplo de Referência 326 descrito na Tabela 43 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 325 usando o material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 327 Álcool 2,4-diflúor-5-nibrobenzílico

[00152] A uma solução de 2,4-difluorbenzaldeído (2,27 g) em cloreto de metileno (6 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada para 15 minutos. À mistura foi adicionada ácido nítrico fumegante (1 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila. À mistura foi adicionada água, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes, água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 7/3) para dar 2,4-diflúor-5-nitrobenzaldeído (2,63 g). O 2,4-diflúor-5-nitrobenzaldeído obtido (1 g), foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL). À solução foi adicionado boroidreto de sódio (0,3 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (0,76 g).

Exemplo de Referência 320

[00153] O composto do Exemplo de Referência 328 descrito na Tabela 43 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 327 usando o material de partida correspondente.

Exemplos de Referência 329 a 331

[00154] Os composto de Exemplos de Referência 329 a 331 descritos na Tabela 44 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 21, usando 2,3-diflúor-6-metoxifenol ou 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi)fenol e álcool 4- flúor-3-nitrobenzílico ou álcool 2,4-diflúor-5-nitrobenzílico ou álcool 4-flúor-2-metóxi-5- nitrobenzílico em vez de 4-flúor-3-nitrofenol e 1-(2-flúor-6-metoxifenil)-etanol, respectivamente.

Exemplo de Referência 332 2,3-Diflúor-6-(2-metoxietóxi)anilina

[00155] A uma suspensão de 3,4-difluorfenol (1,43 g) e carbonato de césio (4,89 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado brometo de 2- metoxietila (0,94 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio, água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (39 mL). À solução foi adicionado n-butil lítio (2,64 mols/L de solução de n-hexano, 3,25 mL) a -78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado gelo seco (10 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi acidificada por adição de 2 mols/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar ácido 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi)benzóico (1,48 g). O ácido 2,3-diflúor-6-(2-metoxietóxi)benzóico obtido (0,5 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL). À solução foram adicionadas trietilamina (0,45 mL) e difenilfosforil azida (0,61 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. À mistura reacional foi adicionado etanol (0,99 g), e a mistura foi aquecida para refluxo por 5 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma suspensão do resíduo em etanol (10 mL) foi adicionado 5 mols/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (4,3 mL), e a mistura foi aquecida para refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com água duas vezes e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila = 3/1) para dar o composto do título (75 mg).

Exemplo de Referência 333

[00156] O composto do Exemplo de Referência 333 descrito na Tabela 44 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 332 usando o material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 334 2-Flúor-5-[N-(2,6-difluorfenila)-N-metilamino] metil-4-metoxianilina

[00157] A uma solução de álcool 4-flúor-2-metóxi-5-nitrobenzílico (0,3 g) em cloreto de metileno (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,31 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,14 mL), à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 3 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) - etanol (2 mL). À solução foram adicionados uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e 2,6-difluoranilina (0,45 mL), e a mistura foi agitada a 60oC, durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 2/3) para dar 5-flúor-2-[N-(2,6-difluorfenil)amino]metil-4-nitrosoanisol (0,41 g). Esse material foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL). À solução foi adicionado hidreto de sódio (55%, 84 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. À mistura reacional foi adicionado iodometano (0,096 mL), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar 5-flúor-2-[N-(2,6- difluorfenil)-N-metil-amino]metil-4-nitroanisol (0,17 g). Esse material foi dissolvido em metanol (3 mL) - tetraidrofurano (3 mL). À solução foram adicionados brometo de níquel(II) (5 mg) e boroidreto de sódio (52 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano - n-hexano/acetato de etila = 3/2) para dar o composto do título (0,12 g).

Exemplo de Referência 335

[00158] O composto do Exemplo de Referência 335 descrito na Tabela 44 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 334 usando o material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 336 2-Flúor-5-[N-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metilamino]-metilanilina

[00159] A uma solução de ácido 4-flúor-3-nitrobenzóico (1,57 g) em cloreto de metileno (25 mL) foram adicionados N,N-dimetilformamida (0,005 mL) e cloreto de oxalila (4,32 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionada a uma suspensão de 2-flúor-6-metoxianilina (1,2 g) e bicarbonato de sódio (2,14 g) em tetraidrofurano (10 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em cloreto de metileno e coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida para dar 4-flúor-3-nitro-N-(2-flúor-6-metoxifenil)benzamida (1,1 g). Esse material foi dissolvido em N,N-dimetilforamida (12 mL). À solução foram adicionados hidreto de sódio (55%, 172 mg) e iodometano (0,76 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água três vezes e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 4-flúor-3-nitro-N-(2- flúor-6-metoxifenil)-N-metil-benzamida (1,15 g). A 4-flúor-3-nitro-N-(2-flúor-6- metoxifenil)-N-metilbenzamida obtida (0,3 g) foi dissolvida em metanol (10 mL) – tetraidrofurano (10 mL). À solução foram adicionados brometo de níquel(II) (10 mg) e boroidreto de sódio (0,11 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura, por 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3-amino-4-flúor-N-(2-flúor-6- metoxifenil)-N-metilbenzamida (0,27 g). Esse material foi dissolvido em tetraidrofurano (8 mL). À solução foi adicionado complexo de borano-tetraidrofurano (1 mol/L de solução de tetraidrofurano, 3,3 mL), e a mistura foi aquecida para refluxo por 2 horas. À mistura reacional foi adicionado metanol sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/ acetato de etila = 3/1) para dar o composto do título (0,11 g).

Exemplos de Referência 337 a 340

[00160] Os compostos dos Exemplos de Referência 337 a 340 descritos na Tabela 45 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 336, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos de Referência 341 e 342

[00161] Os compostos dos Exemplos de Referência 341 e 342 descritos na Tabela 45 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 325, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos de Referência 343 e 344

[00162] Os compostos dos Exemplos de Referência 343 e 344 descritos na Tabela 45 foram obtidos de um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 21 usando 2,3-diflúor-6-(2-etoxietóxi) -fenol ou 2,3-diflúor-6- [2- (ter-butildimetilsililóxi) -etóxi] fenol e álcool 4- flúor-3-nitrobenzílico em vez de 4-flúor-3- nitrofenol e 1-(2-flúor-6-metoxifenil)-etanol, respectivamente.

Exemplo de Referência 345 Ácido 4-flúor-3-nitro-2-metoxibenzóico

[00163] A ácido 4-flúor-2-metoxibenzóico (0,96 g) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. À mistura foi adicionado ácido nítrico concentrado (0,6 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional foi adicionado gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água duas vezes e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado um sólido misto (n-hexano/acetato de etila = 2/1), e o material insolúvel foi coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,78 g).

Exemplo de Referência 346

[00164] O composto do Exemplo de Referência 346 descrito na Tabela 46 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 336 usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 1 5-Metoxicarbonil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00165] A uma suspensão de cloridrato de 4-aminotiofeno-2,3- dicarboxilato de dimetila (0,5 g) e trietilamina (0,84 mL) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada uma solução de trifosgênio (0,41 g) em tetraidrofurano (5 mL), e a mistura foi agitada a 60°C, por 1 hora. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (8 mL). A solução foi adicionada a uma solução de 2-cloro-5-(3,4- diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)anilina (0,64 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,49 g) em tetraidrofurano (8 mL), e a mistura foi agitada a 60 °C, por duas horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (15 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 1,15 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (0,65 g).

Exemplos 2 a 21

[00166] Os compostos dos Exemplos de 2 a 21 descritos nas Tabelas 47 a 49 foram obtidos em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando os materiais de partida correspondentes. Contudo, no caso do Exemplo 6, etanol e etóxido de sódio foram usados no lugar de metanol e metóxido de sódio respectivamente.

Exemplo 22 5-Carbóxi-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-1(2H)-il-sulfonil)fenil]tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00167] A uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[2-cloro-5—(3,4- diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil) fenil] tieno [3,4-d]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,2 g) em metanol (12 mL) – tetraidrofurano (4 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,16 g), e a mistura foi agitada a 60°C, durante a noite. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais foram lavados com água e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,18 g).

Exemplos 23 a 29

[00168] Os compostos dos Exemplos 23 a 29 descritos nas Tabelas 50 e 51 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 1 e no Exemplo 22, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 30 5-Carbamoil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-1(2H)-il-sulfonil)fenil]tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00169] A uma solução de 5-carbóxi-3- [2-cloro-5- (3,4-diidroquinolin1(2H)-il-sulfonil)fenil]tieno [3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (14 mg) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionado 1,1’-carbonilbis-1H-imidazol (9 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 1 hora. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa a 28% de amônia (0,5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura, sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para dar o composto do título (13 mg).

Exemplo 31 5-Metilcarbamoil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00170] O composto do título foi obtido de um modo similar àquele descrito no Exemplo 30, usando o material de partida correspondente.

Exemplo 32 5-(1-Hidróxi-1-metiletil)-3-[2-cloro-5-(3,4-diidro-quinolin-1(2H)- ilsulfonil)fenil]tieno [3,4-d] pirimidina-2,4 (1H,3H)-diona

[00171] A uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[2-cloro-5-(3,4- diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno [3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,1 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado iodeto de metilmagnésio (3 mols/L de solução de éter dietílico, 0,19 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (85 mg).

Exemplo 33 5-Hidroximetil-3- [2-cloro-5- (3,4-diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H]-diona

[00172] A uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[2-cloro-5-(3,4- diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,2 g) em tetraidrofurano (4 mL) foi adicionado cloreto de diisobutilamônio (1,01 mol/L de solução de tolueno, 1,5 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 1 hora. À mistura reacional foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi agitada por 10 minutos. À mistura foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (0,11 g).

Exemplo 34 5-Formil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00173] A uma solução de 5-hidroximetil-3-[2-cloro-5-(3,4-diidroquinolin1(2H)-ilsulfonil)fenil]tieno[3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (77 mg) em N,N-dimetilformamida (2,1 mL) foi adicionado dióxido de manganês(IV) (0,77 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (32 mg).

Exemplo 35 5-Metoxicarbonil-3-{2-flúor-5-[1-(2-flúor-6-metóxi-fennil)etóxi]fenil}tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00174] A uma mistura de cloridrato de 4-aminotiofeno-2,3-dicarboxilato de dimetila (90 mg) e trietilamina (0,15 mL) em tetraidrofurano (3 mL) foi adicionada uma solução de trifosgênio (74 mg) em tetraidrofurano (3 mL), e a mistura foi agitada a 60°C, por 30 minutos. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL). A solução foi adicionada a um solução de 2-flúor-5-[1-(2-flúor-6- metoxifenil)etóxi]anilina (0,1 g) e 4-dimetilami-nopiridina (88 mg) em tetraidrofurano (3 mL), e a mistura foi agitada a 60°C, durante a noite. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 0,21 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2) para dar o composto do título (0,14 g).

Exemplos 36 a 47

[00175] Os compostos dos Exemplos 36 a 47 descritos nas Tabelas 52 e 53 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 48 5-Carbóxi-3-{2-flúor-5-[1-(2-flúor-6-metoxifenil)-etóxi]fenil}tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00176] A uma mistura de 5-metoxicarbonil-3-{2-flúor-5-[1-(2-flúor-6- metoxifenil) etóxi]fenil}tieno[3,4-d]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,12 g) e metanol (3 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (99 mg), e a mistura foi agitada a 50°C, por 1 hora. A mistura reacional foi acidificada por adição de 1 mol/L de ácido clorídrico, e os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais foram lavados com água e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,11 g).

Exemplos 49 a 60

[00177] Os compostos dos Exemplos 49 a 60 descritos nas Tabelas 53 a 55 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 61 a 65

[00178] Os compostos dos Exemplos 61 a 65 descritos na Tabela 55 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 66 a 70

[00179] Os compostos dos Exemplos 66 a 70 descritos nas Tabelas 55 e 56 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 48 ou no Exemplo 93, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 71

[00180] O composto de Exemplo 71, descrito na Tabela 56, foi obtido de modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o material de partida correspondente.

Exemplo 72 5-Metoxicarbonil-3-[3-(1-feniletilsulfinil)fenil]-tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00181] A uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[3-(1-fenil-etiltio)fenil] tieno [3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (50 mg) em acetona (3 mL) – água (0,6 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (24 mg e OXONE (marca registrada) (84 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em metanol e coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida para dar o composto de título (45 mg).

Exemplo 73 5-Metoxicarbonil-3-[3-(1-feniletilsulfonil(fenil]-tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00182] A uma solução de 5-metoxicarbonil-3-[3-(1-fenil-etiltio)fenil] tieno [3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (50 mg) em acetona (3 mL) - água (0,6 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (77 mg) e OXONE (marca registrada) (0,28 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em metanol e coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida para dar o composto de título (48 mg).

Exemplos 74 a 76

[00183] Os compostos dos Exemplos 74 a 76 descritos nas Tabelas 56 e 57 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 77

[00184] O composto de Exemplo 77, descrito na Tabela 57, foi obtido de modo similar àquele descrito no Exemplo 73, usando o material de partida correspondente.

Exemplo 78

[00185] O composto de Exemplo 78, descrito na Tabela 57, foi obtido de modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 79 a 82

[00186] Os compostos dos Exemplos 79 a 82 descritos na Tabela 57 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 83

[00187] O composto de Exemplo 83, descrito na Tabela 58, foi obtido de modo similar àquele descrito no Exemplo 73, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 84 a 87

[00188] Os compostos dos Exemplos 84 a 87 descritos na Tabela 58 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 88

[00189] O composto de Exemplo 88, descrito na Tabela 58, foi obtido de modo similar ao descrito no Exemplo 73 e no Exemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 89 a 92

[00190] Os compostos dos Exemplos 89 a 92 descritos nas Tabelas 58 e 59 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 93 5-Carbóxi-3-[2-flúor-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-fenil]tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00191] Uma mistura de 5-metoxicarbonil-3-[2-flúor-5-(N-metil-Nfenilcarbamoil) fenil [3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,18 g) e monoidrato de hidróxido de lítio (0,17 g) em tetraidrofurano (6 mL) - metanol (3 mL) - água (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi vertida em 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol = 8/1) para dar o composto do título (0,12 g).

Exemplo 94

[00192] O composto do Exemplo 94 descrito na Tabela 59 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 35 e no Exemplo 93, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 95 a 97

[00193] Os compostos dos Exemplos 95 a 97 descritos na Tabela 59 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 93, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 98 a 100

[00194] Os compostos dos Exemplos 98 a 100 descritos nas Tabelas 59 e 60 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 35, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 101 a 103

[00195] Os compostos dos Exemplos 101 a 103 descritos na Tabela 60 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 48, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 104 a 108

[00196] Os compostos dos Exemplos 104 a 108 descritos na Tabela 61 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 61, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 109 a 201

[00197] Os compostos dos Exemplos 109 a 201 descritos nas Tabelas 61 a 74 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 1 e no Exemplo 48 ou no Exemplo 93, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 102 5-Carbóxi-3-[2-flúor-5-(1-metil-1-feniletilsulfonil)-fenil]tieno[3,4-]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00198] 5-Metoxicarbonil-3- [2-flúor-5- (1-metil-1- fenil-etiltio) fenil] tieno [3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona foi obtida de um modo similar ao descrito no Exemplo 35 usando 2-flúor-5-(1-metil-1-feniletiltio)anilina em vez de 2-flúor-5-[1- (2- flúor-6-metoxifenil)-etóxi] anilina. Esse composto (0,1 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL). À solução foi adicionado ácido 3-clorobenzóico (92 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água. À mistura foi adicionado 1 mol/L de solução aquosa de tiossulfato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 - 1/2) para dar 5-metoxicarbonil-3-[2- flúor-5-(1-metil-1-feniletil-sulfonil)fenil]tieno[3,4-d]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,1 g). O composto do título foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 93, usando a 5-metoxicarbonil-3-[2-flúor-5-(1-metil-1-feniletilsulfonil) fenil] tieno [3,4-d]- pirimidina-2,4(1H,3H)-diona em vez de 5-metoxicarbonil-3-[2-flúor-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)fenil]tieno-[3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.

Exemplos 203 a 232

[00199] Os compostos dos Exemplos 203 a 232 descritos nas Tabelas 75 a 79 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 202, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 233 5-Carbóxi-3-[2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metoxibenzilóxi)-4-metoxifenil]tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00200] A uma suspensão de cloridrato de 4-aminotiofeno-2,3- dicarboxilato de dimetila (0,13 g) e trietilamina (0,21 mL) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado trifosgênio (99 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 60°C, por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL). A solução foi adicionada a uma solução de 2-flúor-5-(2,3-diflúor-6-metóxi-benzilóxi)-4-metoxianilina (0,16 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,12 g) em tetraidrofurano (4 mL), e a mistura foi agitada a 60°C, por 3 dias. A mistura reacional foi passada através de IST ISOLUTE SCX e eluída com acetato de etila. O eluato foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 0,29 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo e monoidrato de hidróxido de lítio (0,21 g) em tetraidrofurano (4 mL) - metanol (2 mL) - água (2 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, por 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2 - acetato de etila) para dar o composto do título (0,13 g),

Exemplos 234 a 391

[00201] Os compostos dos Exemplos 234 a 391 descritos nas Tabelas 70 a 102 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 233, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 392

[00202] O composto do Exemplo 392 descrito na Tabela 102 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 35 e no Exemplo 33, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 393 a 395

[00203] Os compostos dos Exemplos 393 a 395 descritos na Tabela 102 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 30, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 396 5-Carbóxi-3- {2-flúor-5-[2,3-diflúor-6-(2-hidroxi-etóxi)-benzilóxi]fenil}tieno[3,4- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00204] A uma suspensão de cloridrato de 4-aminotiofeno-2,3- dicarboxilato de dimetila (0,11 g) e trietilamina (0,19 mL) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado trifosgênio (84 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 60oC, por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL). A solução foi adicionada a uma solução de 2-flúor-5-{2,3-diflúor-6-[2-(ter-butildimetilsililóxi)etóxi]benzilóxi} anilina (0,17 g) e 4-dimetilaminopiridina (99 mg) em tetraidrofurano (4 mL), e a mistura foi agitada a 60oC, durante a noite. A mistura reacional foi passada através de IST ISOLUTE SCX e eluída com acetato de etila. O eluato foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (4 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 0,23 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL). À solução foi adicionado fluoreto de tetra(-butil)amônio (1 mol/L de solução de tetraidrofurano, 1,2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi vertida em 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo e monoidrato de hidróxido de lítio (0,17 g) em tetraidrofurano (5 mL) - metanol (2,5 L) - água (2,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente for 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila) para dar o composto do título (0,13 g)

Exemplos 397 a 410

[00205] Os compostos dos Exemplos 397 a 410 descritos nas Tabelas 102 a 104 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 396, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplos 411 a 416

[00206] Os compostos dos Exemplos 411 a 416 descritos nas Tabelas 104 e 105 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 233, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 417 5- Etoxicarbonil-3- {2-flúor-5- [2,3-diflúor-6-(2-hidróxi-etóxi)benzilóxi] fenil} tieno [3,4-d] pirimidina-2,4 (1H,3H)-diona

[00207] A uma suspensão de 5-carbóxi-3- {2-flúor-5-[2,3-diflúor-6-(2- hidróxi-etóxi)benzilóxi]fenil}tieno [3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,65 g) em etanol (10 mL) - tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado monoidrato de ácido ptoluenossulfônico (24 mg), e a mistura foi agitada a 90°C (temperatura do lado de fora), durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatográfica em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 1/2 - 1/4) para dar o composto do título (0,39 g).

Exemplo 418 5-Etoxicarbonil-3-(5-{6-[2-(etoxicarbonilóxi)etóxi]-2,3-difluorbenzilóxi}-2- fluorfenil) tieno [3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00208] A uma suspensão de 5-etoxicarbonil-3-{2-flúor-5-[2,3-diflúor-6- (2-hidróxi-etóxi)benzilóxi]fenil}tieno[3,4-d] pirimidina-2,4(1H,3H)diona (80 mg) em acetato de etila (2 mL) foram adicionados piridina (0,036 mL) e cloroformiato de etila (0,021 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi vertida em 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 1/2) para dar o composto do título (38 mg).

Exemplo 419

[00209] O composto do Exemplo 419 descrito na Tabela 106 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 418, usando o material de partida correspondente.

Exemplos 420 a 426

[00210] Os compostos dos Exemplos 420 a 426 descritos nas Tabelas 105 e 107 foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 233, usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo 427

[00211] O composto do Exemplo 427 descrito na Tabela 107 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 396, usando o material de partida correspondente.

Exemplo 428

[00212] O composto do Exemplo 428 descrito na Tabela 107 foi obtido de um modo similar ao descrito no Exemplo 233, usando o material de partida correspondente.

[00213] As tabelas 1 a 46 e Tabelas 47 a 107 mostram a estrutura química e os dados de RMN 1H dos compostos acima dos Exemplos de Referência 1 a 346 e os Exemplos 1 a 428, respectivamente.

[00214] As abreviaturas nessas Tabelas: “Ref No ”, “Ex No ”, “Estr” e “Solv” representam número do Exemplo de Referência, número do Exemplo, estrutura química e solvente de medição da RMN 1H, respectivamente.

Exemplo de Teste 1 1) Clonagem e construção do vetor que expressa receptor 1 de GnRHR1)

[00215] Usando cDNA destituído da pituitária humana (BECTON DICKINSON) como um modelo, o fragmento de DNA que codifica 45 a 1.115 bp de GnRHR1 humano (N° de Acesso L03380), que foi reportado por Kakar et al., foi ampliado pelo método de PCR e inserido no sítio de multi-clonagem de pcDNA3.1(+) (Invitrogen). A seqüência de DNA inserida foi perfeitamente emparelhada com a seqüência previamente reportada.

2) Preparação de células HEK293 (rim de embrião humano) que expressam o receptor 1 de GnRH

[00216] O gene de GnRHR1 humano introduzido no vetor de expressão foi transfectado em células HEK293 cultivadas (meio: MEM, FCS a 10%, contendo antibióticos, aminoácidos não essenciais, e ácido pirúvico) por meio de lipofecção com o uso de Lipofectamina2000 (Invitrogen). Depois da transfecção, as células foram cultivadas por 2 dias, e usadas para exames.

[00217] 3) Ensaio do efeito antagonizante dos compostos para GnRHR1 foi avaliado por alteração dos níveis de cálcio nas células estimuladas por GnRH. Depois da remoção do meio de cultura de células HEK293 que expressam transitoriamente GnRHR1 humano, as células foram lavadas com 200 µL por poço do tampão de lavagem (Soluções de Sais Balanceadas de Hank, ácido N-2- hidroxietilpiperazin-N’-2-etanossulfônico 20mM, cloreto de cálcio 1,3mM, cloreto de magnésio 0,5mM, sulfato de magnésio 0,4mM). Cem microlitros da solução de corante sensível a Ca2+ (Kit de Ensaio de Cálcio FLIPR (Molecular Devices)) foram adicionados ao poço, e as células foram incubadas por 1 hora, a 37°C, 5% de CO2. Os níveis de cálcio intracelular foram então determinados sob a seguinte condição através do uso de FLEX STATION (Molecular Devices). No equipamento, que foi aquecido para 37°C, 50 µL do composto de teste diluído com o tampão de medição (o tampão de lavagem com 0,1% de albumina sérica bovina) foram adicionados ao poço. Depois de 1 minuto, 50 µL de GnRH 5nM foram adicionados ao poço. A concentração de fármaco, na qual 50% do fluxo de cálcio intracelular estimulado por GnRH foram inibidos (valor de IC50), foi calculada usando uma representação de logit (Tabela 108).

Exemplo de Teste Ensaio para absorbilidade oral 1) Preparação das amostras para medição da concentração de fármaco depois de injeção intravenosa na veia da cauda.

[00218] Como animais experimentais foram usados ratos SD que jejuaram durante a noite (Charles River, machos, 7 semanas de idade, 170-210 g). Um miligrama de um composto de teste foi dissolvido por adição de 0,2 mL de N,N-dimetilacetoamida, 0,798 mL de solução salina e 0,002 mL de NaOH 2N, e então 1,0 mg/ml de solução foi preparada. Os pesos corpóreos dos ratos foram medidos, e a solução do composto de teste foi injetada intravenosamente na veia da cauda dos ratos não anestesiados, na dose de 1 mL/kg (1 mg/kg). A injeção intravenosa na cauda foi realizada com uma agulha de injeção calibre 26 G e seringa de 1 mL. Os tempos de amostragem para coleta de sangue foram 2, 15, 60, 120, 240 e 360 minutos depois da injeção intravenosa na veia da cauda. O sangue foi centrifugado, e o plasma foi usado como a amostra para medição da concentração de fármaco no sangue.

2) Preparação das amostras para medição da concentração de fármaco após administração oral

[00219] Como animais experimentais foram usados ratos SD jejuados durante a noite (Charles River, machos, 7 semanas de idade, 170-210 g). Três miligramas de um composto de teste foram dissolvidos por adição de 0,2 mL de N,N-dimetilacetoamida, 9,794 mL de solução aquosa de metilcelulose sódica a 0,5% e 0,006 mL de NaOH 2N, e então 0,3 mg/mL da solução foi preparada. Os pesos corpóreos foram medidos, e a solução do composto de teste foi administrada oralmente na dose de 10 mL/kg (3 mg/kg). A administração oral foi realizada com tubo gástrico para rato e seringa de 2,5 mL. Os tempos de amostragem para coleta de sangue foram de 15, 30, 60, 120, 240 e 360 minutos depois da administração oral. O sangue foi centrifugado, e o plasma foi usado como a amostra para a medição da concentração de fármaco no sangue.

3) Medição da concentração de fármaco

[00220] Para 0,025 mL do plasma obtido em 1) e em 2) descritos acima, 0,1 mL de um material padrão interno adequado foi adicionado de acordo com o método usual, e então desproteinização foi realizada por adição de 0,875 mL de acetonitrila. Depois da centrifugação, 0,005 mL do sobrenadante foi injetado em LC-MS/MS. A concentração de fármaco no plasma foi medida pelo método de LC-MS/MS sob as condições como a seguir. A 0,05 mL do branco de plasma foi adicionado o material padrão interno e vários compostos de teste adequadamente de acordo com o método usual, e operação similar à mostrada acima foi realizada, e as curvas padrão foram então preparadas.
LC
Instrumento: Agilent1100
Coluna: Cadenza C18 3 µM 4,6 x 50 mm
Fase móvel: solução aquosa 10mM de acetato de amônio (pH 4,5) (A) / acetonitrila (B) (Tempo e razão de (A) /(B) estão mostrados na Tabela 109.)
Temperatura da coluna: 40°C
Vazão: 0,5 mL/min
MS/MS
Instrumento: API-4000
Método de ionização: ESI (Turbo Íon Spray)

[00221] Cada área sob a curva de concentração plasmática do fármaco - tempo por injeção intravenosa na veia da cauda e administração oral do composto de teste foi estimado com WinNonlin Professional por Pharsight Corporation da concentração plasmática do fármaco em cada tempo obtido a partir do método mencionado acima, e a biodisponibilidade (%) foi então calculada com base na seguinte fórmula.

[00222] Biodisponibilidade (%) =
{[(Área sob a curva de concentração plasmática do fármaco - tempo por administração oral)/ 3] / (área sob a curva da concentração plasmática do fármaco - tempo por injeção intravenosa na veia da cauda)} x 100.

[00223] Na administração oral, a concentração máxima plasmática do fármaco (Cmax), a biodisponibilidade e a concentração plasmática do fármaco aos 360 minutos após administração (C360) estão mostradas na Tabelas 110 a 112.

A: > 1.00 ng/mL
B: 300 ng/mL a 1.000 ng/mL

[00224] Nas Tabelas 110 a 112, o Composto de Controle 1 é o composto de sulfonamida do Exemplo 6(4) descrito na Referência Patentária 2, acima, e o Composto de Controle 2 é o composto de sulfonamida do Exemplo 31 descrito na Referência Patentária 2, acima.

[00225] Como mostrado acima, um derivado heterocíclico fundido da presente invenção é bem superior em cinética sangüínea, tal como disponibilidade e sustentabilidade por administração que os Compostos de Controle. Por exemplo, os derivados heterocíclicos fundidos dos Exemplos 48, 146, 191, 202, 233, 271, 367, 414, e 420 exercem disponibilidade mais excelente que o composto do Exemplo 22 tendo um grupo sulfonamida e o composto do Exemplo 95 tendo um grupo amida, e assim, é mais preferível como uma composição farmacêutica para administração oral. Além disso, os derivados heterocíclicos fundidos dos Exemplos 146, 202, 233, 271, 367, 414 e 420, mais preferivelmente os Exemplos 146, 233, 271, 367 e 414, mantêm suas concentrações no sangue 6 horas depois da administração oral e bem superior em sustentabilidade que os Compostos de Controle. Portanto, os derivados heterocíclicos fundidos da presente invenção podem ser usados como uma preparação de longa ação sem substancialmente uma base de liberação constante tal como hidroxialquilcelulose, alquilcelulose ou similar.

Aplicabilidade Industrial

[00226] Um derivado heterocíclico fundido (I) da presente invenção ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um hidrato ou solvato deste tem uma excelente atividade antagonista de GnRH, e assim, pode ser usado como um agente para a prevenção ou tratamento de doenças dependentes de hormônio sexual por meio do controle do efeito do hormônio liberador de gonadotropina e controle da produção e secreção de gonadotropia e hormônios sexuais. Portanto, a presente invenção pode proporcionar um agente para a prevenção ou o tratamento de hipertrofia prostática benigna, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia, síndrome do ovário policístico, lúpus eritematoso, hirsutismo, baixa estatura, distúrbios do sono, acne, calvície, mal de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, câncer prostático, câncer uterino, câncer do ovário, câncer da mama ou tumor pituitário, um regulador de reprodução, um contraceptivo, um agente indutor de ovulação ou um agente para a prevenção de recorrência pós-operatória de cânceres dependentes de hormônio sexual, e similar.

Claims

Derivado heterocíclico fundido CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I):
em que o anel A representa um anel tiofeno;
RA representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-1), um grupo alquenila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-1), um grupo alquinila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-1), um grupo hidroxiiminometila, um grupo (alquila inferior)sulfonila que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-1), um grupo (alquila inferior)sulfinila que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-1), um grupo tetrazolila, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3 ou SO2NW2W3 , nos quais W1 a W3 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-1), ou W2 e W3 podem se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (B-1);
m representa um número inteiro de 0 a 3;
anel B representa arila ou heteroarila monocíclica;
RB representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-2), OW4, COW4, COOW4 ou CONW5W6, nos quais W4 a W6 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-2), ou W5 e W6 podem se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (B-2);
n representa um número inteiro de 0 a 2;
E1 representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou N-CN;
E2 representa um átomo de oxigênio ou NH;
U representa uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-2);
X representa um grupo representado por Y, -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, - CO-L-Y, -COO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z, -O-Z ou -COO-Z, nos quais L representa um grupo alquileno inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-2);
Y representa um grupo representado por Z ou -NW7W8, em que W7 e W8 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (A-2) ou Z com a condição de que W7 e W8 não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo, ou W7 e W8 possam se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (B-2);
Z representa um grupo cicloalquila opcionalmente fundido que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (B-2), um grupo heterocicloalquila opcionalmente fundido que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (B-2), um grupo arila opcionalmente fundido que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (C) ou um grupo heteroarila opcionalmente fundido que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (C);
grupo substituinte (A-1): um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, um grupo (alquil inferior)tio, um grupo amino, um grupo (di)(alquila inferior)amino, um grupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila, um grupo carbamoíla, e um grupo (di)(alquila inferior)carbamoíla;
grupo substituinte (A-2): um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, um grupo (alquila inferior)tio, um grupo amino, um grupo (di)(alquila inferior)amino, um grupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila, um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquila inferior)carbamoíla, um grupo arila e um grupo heteroarila;
grupo substituinte (B-1): um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-1), um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-1), um grupo (alquil inferior)tio que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-1), um grupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-1), um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquil inferior)carbamoíla, um grupo heteroarila, um grupo heteroarilóxi e um grupo acilamino;
grupo substituinte (B-2): um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), um grupo (alquila inferior)tio que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), um grupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquil inferior)carbamoíla, um grupo arila que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte (C), um grupo arilóxi, um grupo heteroarila, um grupo heteroarilóxi e um grupo acilamino;
grupo substituinte (C): um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), um grupo (alquila inferior)tio que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), um grupo carbóxi, um grupo (alcóxi inferior)carbonila que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), um grupo carbamoíla, um grupo (di)(alquila inferior)carbamoíla, um grupo arila, um grupo arilóxi, um grupo heteroarila, um grupo heteroarilóxi e um grupo acilamino;
alquila inferior significa alquila opcionalmente ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, alquenila inferior significa alquenila opcionalmente ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, alquinila inferior significa alquinila opcionalmente ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, alquileno inferior significa alquileno opcionalmente ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi inferior significa alcóxi opcionalmente ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, arila significa fenila, heteroarila significa heteroarila monocíclica tendo 1 ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e cicloalquila significa cicloalquila monocíclica tendo 3 a 8 átomos de carbono;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel heteroarila de 5 membros do anel A é um anel tiofeno representado pela fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que RA representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-1), COOW1 ou CONW2W3, em que W1 a W3 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-1), ou W2 e W3 podem se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que RA representa um grupo alquila inferior substituído por qualquer grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila, um grupo carbóxi e um grupo carbamoíla; um grupo carbóxi; ou um grupo carbamoíla, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que m representa 0 ou 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que m representa 1 e o anel A é um anel tiofeno no qual RA se liga à posição do anel A representado pela seguinte fórmula geral:
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que E1 representa um átomo de oxigênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que E2 representa um átomo de oxigênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel B representa um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel B é qualquer um dos anéis representados pelas fórmulas:
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1 ou 2 e o anel B é qualquer um dos anéis nos quais RB se liga à posição do anel B representado pelas seguintes fórmulas:
na fórmula, RB tem o mesmo significado como definido acima, e quando dois RB existem, eles podem ser iguais ou diferentes um do outro, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel B é qualquer um dos anéis representados pelas fórmulas:
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que RB representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), OW4 no qual W4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), ou um grupo ciano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que RB representa um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou OW4 no qual W4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que RB representa um átomo de flúor, um átomo de cloro ou OW4, no qual W4 representa um grupo alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que U representa uma ligação simples, um grupo metileno ou um grupo etileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que X representa um grupo representado por Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z ou -O-Z, nos quais L, Y e Z têm os mesmos significados como definidos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que U representa uma ligação simples e X representa um grupo representado por –S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y ou -SO2-L-Y, nos quais L e Y têm os mesmos significados como definidos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que U representa um grupo metileno e X representa um grupo representado por Y no qual Y representa -NW7W8, em que W7 e W8 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (A-2) ou Z, com a condição de que W7 e W8 não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo, ou W7 e W8 possam se ligar juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (B-2), -S-Z ou -O-Z, no qual Z tem o mesmo significado como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que U representa um grupo etileno e X representa Y com a condição de que Y represente Z e Z tenha o mesmo significado como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que L representa um grupo alquileno C1-3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Derivado heterocíclico fundido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que Z representa um grupo arila opcionalmente fundido que pode possuir qualquer substituinte selecionado do grupo substituinte acima definido (C), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreende, como um ingrediente ativo, um derivado heterocíclico fundido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que é um antagonista do hormônio liberador de gonadotropina.
Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que é a composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença dependente de hormônio sexual selecionada do grupo que consiste em hipertrofia prostática benigna, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorreia, síndrome do ovário policístico, lúpus eritematoso, hirsutismo, estatura curta, distúrbios do sono, acne, calvície, doença de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, câncer prostático, câncer uterino, câncer do ovário, câncer da mama e tumor pituitário, ou um agente indutor de ovulação.
Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é uma formulação oral.
Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um ou mais fármacos selecionados do grupo que consiste em um agonista do hormônio liberador de gonadotropina, um agente quimioterapêutico, um antagonista do hormônio liberador de gonadotropina peptídica, um inibidor de 5α-redutase, um inibidor de α-adrenoceptor, um inibidor de aromatase, um inibidor de produção de androgênio adrenal e um agente hormonioterápico.
Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista do hormônio liberador de gonadotropina é selecionado do grupo que consiste em acetato de leuprorelina, gonadorelina, buserelina, triptorelina, goserelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, meterelina e lecirelina; o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em ifosfamida, adriamicina, peplomicina, cisplatina, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, paclitaxel e dotaxel; o antagonista do hormônio liberador de gonadotropina peptídica é selecionado do grupo que consiste em cetrorelix, ganirelix, abarelix, ozarelix, iturelix, degarelix e teverelix; o inibidor de 5α-redutase é selecionado do grupo que consiste em finasterida e dutasterida; o inibidor de αadrenoceptor é selecionado do grupo que consiste em tansulosina, silodosina e urapidil; o inibidor de aromatase é selecionado do grupo que consiste em fadrozol, letrozol, anastrozol e formestano; o inibidor de produção de androgênio adrenal é liarozol; ou o agente hormonioterápico é selecionado do grupo que consiste em um agente antiestrogênico, um agente progestacional, um agente androgênico, um agente estrogênico e um agente antiandrogênico.
Uso de um derivado heterocíclico fundido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença dependente de hormônio sexual selecionada do grupo que consiste em hipertrofia prostática benigna, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome prémenstrual, dismenorreia, síndrome do ovário policístico, lúpus eritematoso, hirsutismo, estatura curta, distúrbios do sono, acne, calvície, doença de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, câncer prostático, câncer uterino, câncer do ovário, câncer da mama e tumor pituitário.
Uso de um derivado heterocíclico fundido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para a regulação da reprodução, contracepção, ou indução de ovulação.
Uso de (A) um derivado heterocíclico fundido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (B) um ou mais fármacos selecionados do grupo que consiste em um agonista do hormônio liberador de gonadotropina, um agente quimioterapêutico, um antagonista do hormônio liberador de gonadotropina peptídica, um inibidor de 5α-redutase, um inibidor de α-adrenoceptor, um inibidor de aromatase, um inibidor de produção de androgênio adrenal e um agente hormonioterápico, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença dependente de hormônio sexual selecionada do grupo que consiste em hipertrofia prostática benigna, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorreia, síndrome do ovário policístico, lúpus eritematoso, hirsutismo, estatura curta, distúrbios do sono, acne, calvície, doença de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, câncer prostático, câncer uterino, câncer do ovário, câncer da mama e tumor pituitário.
Uso de (A) um derivado heterocíclico fundido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (B) um ou mais fármacos selecionados do grupo que consiste em um agonista do hormônio liberador de gonadotropina, um agente quimioterapêutico, um antagonista do hormônio liberador de gonadotropina peptídica, um inibidor de 5α-redutase, um inibidor de α-adrenoceptor, um inibidor de aromatase, um inibidor de produção de androgênio adrenal e um agente hormonioterápico, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para a regulação da reprodução, contracepção ou indução de ovulação.