NO343185B1

NO343185B1 - Fusert heterocyklisk derivat, medisinsk sammensetning inneholdende samme samt medisinsk bruk derav

Info

Publication number: NO343185B1
Application number: NO20082249A
Authority: NO
Inventors: Kohsuke Ohno; Takashi Miyagi; Tomonaga Ozawa; Nobuhiko Fushimi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Company Ltd
Priority date: 2005-10-19
Filing date: 2008-05-19
Publication date: 2018-11-26
Also published as: NO20082249L; AU2006305271A1; PT1939204E; EP1939204A4; DK1939204T3; US20090325900A1; WO2007046392A1; ES2398917T7; TWI400074B; RU2418803C2; EP1939204A1; BRPI0617436B1; HK1125110A1; DK1939204T6; CY1113898T1; ES2398917T3; BRPI0617436A2; SI1939204T1; NL301202I2; KR101384132B1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse anvendelig som et middel for hindring eller behandling av en kjønnshormonavhengig sykdom eller lignende. Dvs. foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et sammensmeltet heterosyklisk derivat representert ved følgende generelle formel (I), en farmasøytisk sammensetning som inneholder samme, en medisinsk anvendelse derav og lignende I formelen (I), representerer ring A et 5-leddet syklisk umettet hydrokarbon eller 5-leddet heteroaryl; RA representerer halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, karboksy, alkoksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl eller lignende; ring B representerer aryl eller heteroaryl; RB representerer halogen, alkyl, karboksy, alkoksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl eller lignende; E1 og E2 representerer et oksygenatom eller lignende; U representerer en enkelbinding eller alkylen; X representerer en gruppe representert ved Y, -SO2-Y, -O-(alkylen)-Y, -O-Z hvori Y representerer Z, amino eller lignende; Z representerer sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl eller lignende; og lignende. 1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kondenserte heterosykliske derivater som angitt i krav 1 hvor disse heterosykliske derivater har en antagonistisk aktivitet overfor gonadotropinfrigivende hormon og kan anvendes for forebygging eller behandling av en kjønnshormonavhengig sykdom slik som godartet prostatahypertrofi, hysteromyom, endometriose, metrofibrom, tidlig pubertet, amenoré, premenstruelt syndrom, dysmenoré eller lignende, eller farmasøytisk akseptable salter derav eller hydrater eller solvater derav, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder samme.

Bakgrunn

Gonadotropinfrigivende hormon (GnRH, GnRH blir også kalt Luteniserende hormonfrigivende hormon: LHRH, heretter referert til som “GnRH”) er et peptid som består av 10 aminosyrer: (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), som skilles ut fra hypotalamus. GnRH skilt ut i hypofysialportalvenen fremmer produksjon og sekresjon av gonadotropin fra anterior hypofysehormoner, luteniserende hormoner: LH og follikkelstimulerende hormon: FSH, via reseptorene som antas å eksistere i anteriørlappen til hypofysen, GnRH-reseptor. Disse gonadotropinene påvirker gonade, eggstokk og testikkel, for å fremme follikkulær vekst, ovulasjon og luteinisering og spermatogenese og fremmer også produksjon av sekresjon av kjønnshormoner slike som østrogen, progesteron og androgen (se ikke-patentreferanse 1). Følgelig bør antagonister spesifikt og selektivt virke på GnRH-reseptorene, kontrollere aktivitetene til GnRH og kontrollere produksjon og sekresjon av gonadotropin og kjønnshormoner, og forventes derfor å være anvendelige som et middel for forebygging eller behandling av kjønnshormonavhengige sykdommer.

Som et middel som inhiberer funksjonen til GnRH-reseptoren har GnRH-reseptor superagonister blitt anvendt som midler for behandling av kjønnshormonavhengige sykdommer slike som prostatakreft, brystkreft og endometriose og lignende. GnRH-reseptor superagonister binder GnRH-reseptorer og fremviser en forbigående gonadotropinsekresjon- stimulerende effekt såkalt “oppblussende fenomen” og undertrykker deretter funksjonen ved å forårsake gonadotropinutarming og GnRH-reseptor nedregulering blir undertrykt. Derfor har GnRH-reseptor superagonister et problem ved at sykdommen blir forverret forbigående ved initiell fremming av sekresjon av gonadotropin. På den annen side er undertrykningsmekansimen for GnRH-reseptorantagonister (heretter referert til som “GnRH antagonist”) en inhibering av binding til GnRH-reseptorer, og forventes derfor å fremvise raske undertrykkende effekter uten sekresjon av gonadotropin. I løpet av årene har som GnRH-antagonister peptid GnRH-antagonister slik som abarelix og cetrorelix blitt utviklet og anvendt for behandling av prostatakreft, infertili tet og lignende. Imidlertid, siden disse peptid GnRH-antagonistene har dårlig oral absorberbarhet må de administrerers subkutant eller intramuskulært. Således er det ønskelig å utvikle en ikke-peptid GnRH-antagonist som kan administreres oralt hvori lokal reaktivitet ved injeksjonssetene kan reduseres og doseringene kan fleksibelt justeres (se ikke-patentreferanse 2).

Som kondenserte pyrimidinderivater som har en ikke-peptid GnRH-antagonistisk aktivitet, er forbindelser beskrevet i patentreferanser 1 og 2 kjente. Imidlertid har ingen av forbindelsene beskrevet i patentreferanse 1 en 5-leddet heteroring kondensert med en pyrimidinring og en arylsubstituent på den 5-leddede heteroringen. I tillegg er forbindelsene beskrevet i patentreferanse 2 pyrimidinderivater kondensert med en aromatisk 6-leddet ring og har ikke alltid høy nok oral absorberbarhet. I patentreferanse 3 som nylig er publisert, er pyrimidinderivater kondensert med en 5-leddet heteroring som har en ikke-peptid GnRH-antagonistisk aktivitet, beskrevet. Imidlertid er det ingen spesifikk beskrivelse av forbindelser unntatt når der gjelder forbindelser som har en sulfonamid eller amidgruppe, og ingen konkret beskrivelse når det gjelder blodkinetikker ved oraladministrasjon.

Som forbindelser som har en pyrimidinring kondensert med en 5-leddet heteroring, er i tillegg et antall forbindelser illustrert som en serinproteaseinhibitor i patentreferanse 4, som en blodkoagulerende faktor Xa inhibitor i patentreferanse 5, som et herbicid i patentreferanse 6 og lignende. Imidlertid verken beskriver eller foreslår disse referansene at en forbindelse som har en pyrimidinring kondensert med en 5-leddet heteroring ifølge oppfinnelsen, har en GnRH-antagonistisk aktivitet.

Ikke-patentreferanse 1: Hyojun Seirigaku (Standard Physiology), utgave 5, Igakusyoin, s. 882-891.

Ikke-patentreferanse 2: Sanka to Fujinka (Obstetrics og Gynecology), 2004, Vol.71, Nr.3, s.280-285 og 301-307.

Patentreferanse 1: Internasjonal publikasjonsnummer WO96/24597 pamflett.

Patentreferanse 2: Internasjonal publikasjonsnummer WO2005/019188 pamflett.

Patentreferanse 3: Internasjonal publikasjonsnummer WO2006/083005 pamflett.

Patentreferanse 4: U.S. patent publikasjonsnummer 2003/0004167 beskrivelse.

Patentreferanse 5: Internasjonal publikasjonsnummer WO00/39131 pamflett.

Patentreferanse 6: Japansk patentpublikasjon (Tokuhyo) Nr. H6-510992 gasette.

Oppfinnelsens formål

Foreliggende oppfinnelse har som siktemål å tilveiebringe en forbindelse som har en GnRH-antagonistisk aktivitet.

Foreliggende oppfinnere har studert inngående for å løse problemene ovenfor. Som et resultat ble det nylig funnet at et pyrimidinderivat kondensert med en 5-leddet heteroring representert ved følgende generelle formel (I), har en svært god GnRH-antagonistisk aktivitet og fremviser svært gode blodkinetikker ved oral administrasjon sammenlignet med et pyrimidinderivat kondensert med en aromatisk 6-leddet ring, som derved danner basis for foreliggende oppfinnelse.

Forliggende oppfinnelse angår således: et kondensert heterosyklisk derivat representert ved den generelle formelen (I):

[Kjem.1]

hvori ring A representerer enhver tiofenring representert ved formlene

RA representerer et halogenatom, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en eventuelt substitu-

ert lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituent-

gruppen (A-1), en eventuelt substituert lavere alkenylgruppe som kan ha en hvilken som

helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-1), en eventuelt substituert lavere

alkynylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen

(A-1), en hydroksyiminometylgruppe, en (lavere alkyl)sulfonylgruppe som kan ha en

hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-1), en (lavere alkyl)sul-

finylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen

(A-1), en tetrazolylgruppe, OW1 , SW1 , COW1 , COOW1 , NHCOW1 , NHCONW2W3,

NW2W3, CONW2W3 eller SO2NW2W3 hvori W1 til W3 uavhengig representerer et hy-

drogenatom eller en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent

valgt fra substituentgruppen (A-1), eller W2 og W3 kan binde sammen med nabonitro-

genatomet for å danne en cyklisk aminogruppe som kan ha en hvilke som helst substitu-

ent valgt fra substituentgruppen (B-1);

m representerer et heltall fra 0 til 3;

ring B representerer aryl eller heteroaryl;

RB representerer et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fa substituentgruppen (A-2), OW4 , COW4 , COOW4 eller CONW5W6 hvori W4 til W6 uavhengig representerer et nitrogenatom eller en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fa substituentgruppen (A-2), eller W5 og W6 kan binde sammen med det tilstøtende nitrogenatom for å danne en cyklisk aminogruppe som kan ha en hvilken somhelst substituent valgt fra substituentgruppen (B-2);

n representerer et heltall fra 0 til 2;

E1 representerer et oksygen atom, et svovelatom eller N-CN;

E2 representerer et oksygenatom eller NH;

U representerer en enkelbinding eller en lavere alkylengruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt far substituentgruppen (A-2);

X representerer en gruppe representert ved Y, -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -COO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z, -O-Z eller -COO-hvori L representerer en lavere alkylengruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-2);

Y representerer en gruppe representert ved Z eller -NW7W8 hvori W7 og W8 uavhengig representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-2) eller Z med det forbehold at W7 og W8 ikke er hydrogenatomer samtidig, eller W7 og W8 kan binde sammen med nabonitrogenatomet for å danne en cyklisk aminogruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (B-2);

Z representerer en eventuelt kondensert sykloalkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (B-2), en eventuelt kondensert heterosykloalkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (B-2), en eventuelt kondensert arylgruppe som kan ha en hvilken somhelst substituent valgt fra substituentgruppen (C) eller en eventuelt kondensert heteroarylgruppe som kan ha en hvilken som helst av substituent valgt fra substituentgruppen (C);

substituentgruppen (A-1): et halogentaom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, enn (lavere alkyl)tio-gruppe, en aminogruppe, en (di)(lavere alkyl)aminogruppe, en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe og en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe;

substituentgruppe (A-2): et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en (lavere alkyl)tiogruppe, en aminogruppe, en (di)(lavere alkyl)-aminogruppe, en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en arylgruppe og en heteroarylgruppe;

substituentgruppe (B-1): en oksogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppe (A-1), en cykloalkylgruppe, en lavere alkoksygruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppe (A-1), en (lavere alkyl)tiogruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-1), en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-1), en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karamoylgruppe, en heteroarylgruppe, en heteroaryloksygrupe og en acylaminogruppe;

substituentgruppe (B-2): en oksogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppe (A-2), en cykloalkylgruppe, en lavere alkoksygruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en (lavere alkyl)tiogruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en arylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (C), en aryloksygruppe, en heteroarylgruppe, en heterosryloksygruppe og en acylaminogruppe;

substituentgruppe (C): et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en cyklolkylgruppe, en lavere alkoksygruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en (lavere alkyl)tio-gruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en arylgruppe, en ayloksygruppe, en heteroarylgruppe, en heteroaryloksygruppe og en acylaminogruppe;

lavere alkyl betyr eventuelt forgrenet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, lavere alkenyl betyr eventuelt forgrenet alkenyl som har 2 til 6 karbonatomer, lavere alkynyl betyr eventuelt forgrenet alkynyl som har 2 til 6 karbonatomer og lavere alkylen betyr eventuelt forgrenet alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, lavere alkoksy betyr eventuelt forgrenet alkoksy som har 1 til 6 karbonatomer;

aryl betyr fenyl;

heteroaryl betyr monocyklisk heterorayl som har 1 eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av et nitrogenatom, et oksygentaom og et svovelatom,

heterocykloalkyl betyr en 3 til 8-leddet heterocykloalkyl som har 1 eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom og som eventuelt har 1 eller 2 oksogrupper;

cyklisk amino betyr en gruppe som har minst et nitrogenatom som har et bindingssete i ringen blant det eventuelt kondenserte heterocykloalkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat eller solvat derav.

Siden et kondensert heterosyklisk derivat (I) ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat eller solvat derav har svært god GnRH-antagonistaktivitet kan det kontrollere effekten av gonadotropinfrigivende hormon og kontrollere produksjon og sekresjon av gonadotropin og kjønnshormoner, og kan som resultat anvendes som et middel for hindring eller behandling av kjønnshormonavhengige sykdommer.

Betydningene av begrepene anvendt i foreliggende beskrivelse er som følger,

Begrepet “5-leddet syklisk umettet hydrokarbon” betyr en 5-leddet hydrokarbon ring som har en eller to dobbeltbindinger.

Begrepet “heteroaryl” betyr monosyklisk heteroaryl som har 1 eller flere heteroatomer valgt fra gruppen som består av et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom slik som tiazol, oksazol, isotiazol, isoksazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, pyrrol, furan, tiofen, imidazol, pyrazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, furazan eller lignende.

Begrepet “eventuelt substituert” betyr at den kan ha en substituent.

Begrepet “5-leddet heteroaryl” betyr 5-leddet monosyklisk heteroaryl som nevnt ovenfor, og f.eks. tiazol, oksazol, isotiazol, isoksazol, pyrrol furan, tiofen, imidazol, pyrazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol og furazanringer og lignende kan være illustrerende.

Begrepet “aryl” betyr fenyl.

Begrepet “halogenatom” betyr et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom.

Begrepet “lavere alkyl” betyr eventuelt forgrenet alkyl som har 1 til 6 karbon atomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl eller lignende.

Begrepet “lavere alkenyl” betyr eventuelt forgrenet alkenyl som har 2 til 6 karbonatom slik som vinyl, alyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-metylallyl eller lignende.

Begrepet “lavere alkynyl” betyr eventuelt forgrenet alkynyl som har 2 til 6 karbon atomer slik som etynyl, 2-propynyl eller lignende.

Begrepet “(lavere alkyl)sulfonyl” betyr sulfonyl substituert med lavere alkyl nevnt ovenfor.

Begrepet “(lavere alkyl)sulfinyl” betyr sulfinyl substituert med lavere alkyl nevnt ovenfor.

Begrepet “lavere alkylen” betyr eventuelt forgrenet alkylen som har 1 til 6 karbonatomer slik som metylen, etylen, metylmetylen, trimetylen, dimetylmetylen, etylmetylen, metyletylen, propylmetylen, isopropylmetylen, dimetyletylen, butylmetylen, etylmetylmetylen, pentametylen, dietylmetylen, dimetyltrimetylen, heksametylen, dietyletylen eller lignende.

Begrepet “C1-3alkylen” betyr ovenfor angitte lavere alkylen som har 1 til 3 karbonatomer.

Begrepet “lavere alkoksy” betyr eventuelt forgrenet alkoksy som har 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, secbutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, neopentyloksy, tert-pentyloksy, heksyloksy eller lignende.

Begrepet “(lavere alkoksy)karbonyl” betyr eventuelt forgrenet alkoksykarbonyl som har 2 til 7 karbonatomer.

Begrepet “(lavere alkyl)tio” betyr eventuelt forgrenet alkyltio som har 1 til 6 karbonatomer.

Begrepet “sykloalkyl” betyr monosyklisk sykloalkyl som har 3 til 8 karbonatomer, f.eks. monosyklisk sykloalkyl slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooctyl og lignende kan være illustrerende.

Begrepet “heterosykloalkyl” betyr 3 til 8-leddet heterosykloalkyl som har 1 eller flere heteroatomer valgt fra gruppen som består av et nitrogenatom, at oksygenatom og et svovelatom og som eventuelt har 1 eller 2 oksogrupper slike som pyrrolidinyl, piperidinyl, oksopiperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oksopiperazinyl, tiomorfolinyl, aze panyl, diazepanyl, oksazepanyl, tiazepanyl, dioksotiazepanyl, azocanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl og lignende. I tilfelle et svovelatom er i ringen kan svovelatomet vær oksidert.

Begrepet “eventuelt kondensert” betyr eventuelt kondensert med en ring valgt fra gruppen som består av ovenfor nevnte sykloalkyl, ovenfor nevnte heterosykloalkyl, ovenfor nevnte aryl og ovenfor nevnte heteroaryl. Som “kondensert sykloalkyl”, “kondensert heterosykloalkyl”, “kondensert aryl” og “kondensert heteroaryl”, kan f.eks. indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzoisoksazolyl, benzoisotiazolyl, indazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, ftalazinyl, quinoksalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, pteridinyl, indanyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronafthyl, indolinyl, isoindolinyl, 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepinyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzosykloheptenyl, chromanyl og lignende være illustrerende, og den frie valensen kan være på en hvilken som helst ring.

Begrepet “syklisk amino” betyr en gruppe som har minst et nitrogen som har et bindingssete i ringen blant de ovenfornevnte eventuelt kondensert heterosykloalkyl. For eksempel kan 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin-1-yl, 1-indolinyl, 2-isoindolinyl, 3,4-dihydro-1,5-nafthyridin-1(2H)-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl, 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl, 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl, octahydroquinolin-1(2H)-yl, octahydroisoquinolin-2(1H)-yl, perhydroquinolin-1-yl, 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazin-4-yl, 2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazin-4-yl, 3,4-dihydroquinoksalin-1(2H)-yl, 2,3-dihydro-4H-pyrid[3,2-b][1,4]oksazin-4-yl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepin-1-yl, 1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzoazepin-2-yl, 3,4-dihydro-1,5-benzoksazepin-5(2H)-yl, 2,3-dihydro-4,1-benzotiazepin-1(5H)-yl, 3,4-dihydro-1,5-benzotiazepin-5(2H)-yl, 2,3-dihydro-4,1-benzoksazepin-1(5H)-yl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-1-yl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-yl, 3,4,5,6-tetrahydro-1-benzazocin-1(2H)-yl lignende være illustrert.

Begrepet “(di)(lavere alkyl)amino” betyr amino mono- eller di-substitutert med lavere alkylet nevnt ovenfor. To lavere alkylgrupper i di-substitutert amino kan være forskjellige og de to lavere alkylgruppene kan binde sammen med nabonitrogenatomet for å danne en syklisk aminogruppe.

Begrepet “(di)(lavere alkyl)karbamoyl” betyr karbamoyl mono- eller di-substitutert med lavere alkyl nevnt ovenfor. To lavere alkylgrupper i di-substitutert amino kan være forskjellige og de to lavere alkylgruppene kan binde sammen med nabonitrogenatomet for å danne en syklisk aminogruppe.

Begrepet “acyl” betyr eventuelt forgrenet alifatisk karboksylisk acyl som har 2 til 7 karbonatomer, sykloalkylkarboksylisk acyl, heterosykloalkylkarboksylisk acyl, arylkarboksylisk acyl, eller heteroarylkarboksylisk acyl.

Begrepet “acylamino” betyr amino substituert med acylet ovenfor.

I den generelle formelen (I), som ring A, er 5-leddet heteroaryl foretrukket, en tiofenring er mer foretrukket og en tiofenring representert ved følgende formel:

[Kjem.8]

er særlig foretrukket. Som RA , er et halogenatom, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, COOW1 , CONW2W3 hvori W1 til W3 uavhengig representerer et hydrogen atom eller en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, eller W2 og W3 kan binde sammen med nabonitrogenatomet for å danne en eventuelt substituert syklisk aminogruppe, eller lignende foretrukket, en lavere alkylgruppe substituert med en gruppe valgt fra gruppen som består av en hydroksylgruppe, en karboksygruppe og en karbamoylgruppe; en karboksygruppe eller en karbamoylgruppe er mer foretrukket, og en karboksygruppe er mest foretrukket. I tilfellet at m er 2 eller mer, kan RA være like eller forskjellige. Som m er 0 eller 1 foretrukket, og når m er 1, er som ring A som har RA på ringen en tiofenring representert ved følgende formel:

[Kjem.9]

er særlig foretrukket. I dette tilfellet, som ring RA , er en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, COOW1 eller CONW2W3 hvori W1 til W3 uavhengig representerer et hydrogenatom eller en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, eller W2 og W3 binder sammen med nabonitrogenatomet for å danne en eventuelt substituert syklisk aminogruppe, mer foretrukket.

I den generelle formelen (I), som E1 , er et oksygenatom foretrukket. Som E2 , er et oksygenatom foretrukket.

I den generelle formelen (I), som ring B, er en benzenring, en tiofenring eller en pyridinring foretrukket, og en benzenring eller en tiofenring er mer foretrukket. I dette tilfelle er bindingssetene til ring B foretrukket slik det er angitt ved følgende formel:

[Kjem.10]

og er mer foretrukket representert ved følgende formel:

[Kjem.11]

hvori den venstre bindingen representerer en binding med nitrogenatomet til den kondenserte pyrimidinringen og den høyre bindingen representerer en binding med U.

I tilfellet der n er 1 eller 2, som ring B som har RB på ringen, en benzenring, en tiofenring eller en pyridinring representert ved følgende formel:

[Kjem.12]

hvori den venstre bindingen til bindingene ikke bundet til RB representerer en binding med nitrogenatomet til den kondenserte pyrimidinringen og den høyre bindingen representerer en binding med U. Som RB , er et halogenatom, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, OW4 hvori W4 representerer et hydrogenatom eller en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, en cyanogruppe eller lignende foretrukket, et halogenatom, en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller OW4 er mer foretrukket, et fluoratom, et kloratom eller OW4 hvori W4 er en lavere alkylgruppe er særlig foretrukket. I tilfellet at n er 2, kan to RB være like eller forskjellige. I tillegg, i tilfellet hvor RB som har RB på ringen er en benzenring, en tiofenring eller en pyridinring representert ved følgende formel:

[Kjem.13]

hvori den venstre bindingen av bindingene ikke er bundet til noen av RB1 og RB2 representerer en binding med nitrogenatomet til den kondenserte pyrimidinringen og høyre binding representerer en binding med U, som RB1 , er et fluoratom eller et kloratom fore trukket og som RB2 , er et fluoratom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe foretrukket og en metoksygruppe er mest foretrukket.

I den generelle formelen (I) er U foretrukket en enkel binding, en metylengruppe eller en etylengruppe.

Særlig, (i) når U er en enkelbinding, som X, er en gruppe representert ved -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y eller -SO2-L-Y hvori L representerer en eventuelt substituert lavere alkylengruppe; Y representerer Z eller -NW7W8 hvori W7 og W8 uavhengig representerer et hydrogen atom, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe eller Z med den betingelsen at begge ikke er et hydrogenatom ved samtidig, eller W7 og W8 kan binde sammen med nabonitrogenatomet for å danne en eventuelt substituert syklisk aminogruppe; Z representerer en eventuelt kondensert og eventuelt substituert sykloalkylgruppe, en eventuelt kondensert og eventuelt substituert heterosykloalkylgruppe, en eventuelt kondensert og eventuelt substituert arylgruppe eller en eventuelt kondensert og eventuelt substituert heteroarylgruppe foretrukket, (ii) når U er en metylengruppe, som X, er en gruppe representert ved Y med den betingelsen at Y representerer -NW7W8 hvori W7 og W8 uavhengig representerer et hydrogenatom, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe eller Z med den betingelsen at begge ikke er et hydrogenatom samtidig og W7 er foretrukket Z, eller W7 og W8 kan binde sammen med nabonitrogenatomet for å danne en eventuelt substituert syklisk aminogruppe, er -S-Z eller -O-Z foretrukket, (iii) når U er en etylengruppe, som X, er Y med den betingelsen at Y er Z og Z er samme betydning som definert ovenfor, foretrukket, siden de fremviser gode blodkinetikker.

Som L, er en C1-3lavere alkylengruppe foretrukket

Som Z, er en eventuelt kondensert og eventuelt substituert heteroarylgruppe eller en eventuelt kondensert og eventuelt substituert arylgruppe foretrukket, og en eventuelt kondensert og eventuelt substituert arylgruppe er mer foretrukket. I Z, som en substituent som en eventuelt substituert heteroarylgruppe eller en eventuelt substituert arylgruppe kan ha er et halogenatom, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe eller en eventuelt substituert lavere alkoksygruppe foretrukket, og et halogen atom; en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en hydroksylgruppe; eller en lavere alkoksygruppe som kan være substituert med et halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en hydroksylgruppe er mer foretrukket.

Som en substituent som en eventuelt substituert syklisk aminogruppe, en eventuelt substituert sykloalkylgruppe eller en eventuelt substituert heterosykloalkylgruppe kan ha, er f.eks. en oksogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, en sykloalkylgruppe, en eventuelt substituert lavere alkoksygruppe, en eventuelt substituert (lavere alkyl)tiogruppe, en karboksygruppe, en eventuelt substituert (lavere alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en eventuelt substituert arylgruppe, en aryloksygruppe, en heteroarylgruppe, en heteroaryloksygruppe, en acylaminogruppe og lignende illustrerende, og like eller forskjellige to eller flere grupper valgt fra disse gruppene kan eksistere, og med den betingelsen at som en substituent som en eventuelt substituert syklisk aminogruppe NW2W3 danner i RA kan ha, er en gruppe som inneholder en arylgruppe ekskludert fra det som er angitt ovenfor.

Som en substituent som en eventuelt substituert arylgruppe eller en eventuelt substituert heteroarylgruppe kan ha, kan f.eks. et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, en sykloalkylgruppe, en eventuelt substituert lavere alkoksygruppe, en eventuelt substituert (lavere alkyl)tiogruppe, en karboksygruppe, en eventuelt substituert (lavere alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en arylgruppe, en aryloksygruppe, en heteroarylgruppe, en heteroaryloksygruppe, en acylaminogruppe og lignende være illustrerende, og samme eller forskjellige to eller flere grupper valgt fra disse gruppene kan eksistere.

I en eventuelt kondensert og eventuelt substituert sykloalkylgruppe, en eventuelt kondensert og eventuelt substituert heterosykloalkylgruppe, en eventuelt kondensert og eventuelt substituert arylgruppe og en eventuelt sammensmeltet og eventuelt substituert heteroarylgruppe, kan de ovenfornevnte substituenten eksistere på samme eller forskjellige ringer i den kondenserte ringen.

I tilfellet at Z er en eventuelt kondensert og eventuelt substituert sykloalkylgruppe eller en eventuelt kondensert og eventuelt substituert heterosykloalkylgruppe, er som en substituent som gruppen kan ha en eventuelt substituert arylgruppe eller en heteroarylgruppe foretrukket.

Som en substituent som en eventuelt substituert lavere alkyl, en eventuelt substituert lavere alkylen, en eventuelt substituert lavere alkenyl, en eventuelt substituert lavere alkynyl, en eventuelt substituert (lavere alkyl)sulfonyl, en eventuelt substituert (lavere alkyl)sulfinyl, en eventuelt substituert lavere alkoksy, en eventuelt substituert (lavere alkyl)tio eller en eventuelt substituert (lavere alkoksy)karbonylgruppe kan ha, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en (lavere alkyl)tiogruppe, en aminogruppe, en (di)(lavere alkyl)aminogruppe, en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en arylgruppe, en heteroarylgruppe og være illustrerende, og samme eller forskjellige to eller flere grupper valgt fra disse gruppene kan eksistere, og med den betingelsen at i RA , er en gruppe som inneholder en arylgruppe eller en heteroarylgruppe ekskludert fra det som er angitt ovenfor.

Et eksempel på fremgangsmåtene for fremstilling av et kondensert heterosyklisk derivat representert ved den generelle formelen (I) ifølge oppfinnelsen er vist nedenfor.

[Fremgangsmåte 1]

Blant de kondenserte heterosykliske derivatene representert ved den generelle formelen (I) ifølge oppfinnelsen kan en forbindelse hvori E1 er et oksygenatom fremstilles f.eks. ved fremgangsmåte 1.

[Kjem.14]

I formelen representerer R1 en nitrilgruppe eller en (lavere alkoksy)karbonylgruppe, og ring A, ring B, RA , RB , m, n, E2 , U og X har samme betydninger som definert ovenfor Fremgangsmåte 1-1

Aminforbindelse (1) kan omdannes ved behandling i et inert løsemiddel (f.eks. tetrahydrofuran, diklormetan, et blandet løsemiddel derav eller lignende) ved anvendelse av en reagens slik som fosgen, difosgen, trifosgen eller lignende under nærvær av en base (f.eks. trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 30 minutter til 1 dag til isocyanatoforbindelse (2).

Fremgangsmåte 1-2

Ureaforbindelse (4) eller et kondensert heterosyklisk derivat (Ia) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetting av isocyanatoforbindelse (2) med aminforbindelse (3) i et inert løsemiddel (f.eks. tetrahydrofuran, diklormetan eller lignende) under nærvær eller fravær av en base (f.eks. trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 1 time til 3 dager.

Fremgangsmåte 1-3

Et kondensert heterosyklisk derivat (Ia) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetting av ureaforbindelse (4) i inert løsemiddel (f.eks. tetrahydrofuran, diklormetan, metanol, etanol, N,N-dimetylformamid, vann eller lignende) under nærvær eller fravær av en base (f.eks. trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, natariummetoksid, natriumetoksid, natriumhydrid, natrium hydroksid eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 5 minutter til 3 dager.

[Fremgangsmåte 2]

Blant de kondenserte heterosykliske derivater representert ved generell formel (I) ifølge oppfinnelsen kan en forbindelse hvor E2 er et oksygenatom fremstilles f.eks. ved fremgangsmåte 2.

[Kjem.15]

I formelen har ring A, ring B, RA , RB , m, n, U og X samme betydninger som definert ovenfor

Fremgangsmåte 2-1

Amidforbindelse (6) kan fremstilles ved å underkaste karboksylsyreforbindelse (5) og aminforbindelse (3) for kondensasjon med en syrekloridfremgangsmåte eller en kondensasjonsmiddelfremgangsmåte slik de generelt anvendes. En syreklorid fremgangsmåte kan f.eks. utføres ved behandling av karboksylsyreforbindelse (5) i et inert løsemiddel (diklormetan, 1,2-dikloretan eller toluen) ved anvendelse av et reagens slik som tionylklorid, oksynylklorid eller lignende under nærvær eller fravær av et additiv (f.eks. N,N-dimetylformamid eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 30 minutter til 1 dag for omdanning til et syreklorid, og deretter la syrekloridet reagere med aminforbindelse (3) i et inert løsemiddel (pyridin, diklormetan, tetrahydrofuran, vann eller lignende) under nærvær eller fravær av en base (trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 1 time til 3 dager. En kondenseringsmiddelfremgangsmåte kan f.eks. utføres ved å omsette karboksysyreforbindelse (5) med amin (3) i et inert løsemiddel (N,N-dimetylformamid, diklormetan eller tetrahydrofuran) ved anvendelse av et kondenseringsmiddel (1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid, disykloheksylkarbodiimid eller lignende) under nærvær av et additiv (1-hydroksybenzotriazol eller lignende) under nærvær eller fravær av en base (trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller lignende) vanligvis ved romtemperatur til reflukstemperatur i 1 time til 3 dager.

Fremgangsmåte 2-2

Aminforbindelse (7) kan fremstilles ved å redusere nitrogruppen til amidforbindelse (6) med en katalytisk reduksjonsfremgangsmåte eller en metallhydrogenkompleksforbindelsereduksjonsfremgangsmåte slik det generelt anvendes. En katalytisk reduksjonfremgangsmåte kan f.eks. utføres ved å behandle amidforbindelse (6) i et inert løsemiddel (metanol, etanol, etylacetat, tetrahydrofuran, eddiksyre eller lignende) ved anvendelse av en katalysator (palladium-karbonpulver eller lignende) vanligvis ved romtemperatur til reflukstemperatur i 1 time til 3 dager. En metallhydrogenkompleksforbindelsereduksjonsfremgangsmåte kan f.eks. utføres ved å behandle amidforbindelse (6) i et inert løsemiddel (metanol, etanol, tetrahydrofuran eller lignende) ved anvendelse av et reduksjonsmiddel (natriumborhydrid eller lignende) under nærvær av et additiv (nikkel(II) bromid eller lignende) vanligvis under iskjøling til romtemperatur i 30 minutter til 1 dag.

Fremgangsmåte 2-3

Et kondensert heterosyklisk derivat (Ib) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved behandling av aminforbindelse (7) i et inert løsemiddel (tetrahydrofuran, diklormetan, N,N-dimetylformamid eller lignende) ved anvendelse av en reagens slik som fosgen, difosgen, trifosgen, 1,1’-karbonylbis-1H-imidazol eller lignende under nærvær eller fravær av en base (trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, natriumhydrid eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 30 minutter til 1 dag.

Fremgangsmåte 2-4

Et kondensert heterosyklisk derivat (Ic) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved behandling av aminforbindelse (7) i et inert løsemiddel (tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, metanol eller etanol) ved anvendelse av en reagens slik som karbon disulfid eller lignende under nærvær av en base (trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, natrium hydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 1 time til 3 dager.

Fremgangsmåte 2-5

Et kondensert heterosyklisk derivat (Id) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved behandling av aminforbindelse (7) i et inert løsemiddel (tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol eller lignende) ved anvendelse av en reagens slik som difenylcyanokarbonimidat eller lignende under nærvær av en base (trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, natriumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 1 time til 3 dager.

[Fremgangsmåte 3]

Aminforbindelse (3) anvendt som utgangsmateriale i fremgangsmåte 1 eller 2 ovenfor kan også oppnås ved å redusere nitroforbindelse (8), som er tilgjengelig kommersielt eller syntetiseres ved en fremgangsmåte beskrevet i litteraturen eller ved å kombinere forskjellige syntesefremgangsmåter eller lignende, ved en generell reduksjonsfremgangsmåte eller lignende. For eksempel kan den fremstilles ved følgende fremgangsmåte 3.

[Kjem.16]

I formelen har ring B, RB , n, U og X samme betydninger som definert ovenfor.

Fremgangsmåte 3

Aminforbindelse (3) kan fremstilles ved å redusere nitroforbindelse (8) ved en katalytisk reduksjonsfremgangsmåte eller en hydrogenkompleksforbindelsesreduksjonsfremgangsmåte som generelt anvendes eller lignende. En katalytisk reduksjonsfremgangsmåte kan f.eks. utføres ved behandling av nitroforbindelse (8) i et inert løsemiddel (metanol, etanol, etylacetat, tetrahydrofuran, eddiksyre eller lignende) ved anvendelse av en katalysator (palladium-karbonpulver, platina-karbonpulver eller lignende) vanligvis ved romtemperatur til reflukstemperatur i 1 time til 3 dager. En metallhydrogenkompleks forbindelsereduksjonsfremgangsmåte kan f.eks. utføres ved å behandle nitroforbindelse (8) i et inert løsemiddel (metanol, etanol, tetrahydrofuran eller lignende) ved anvendelse av et reduksjonsmiddel (natriumborhydrid eller lignende) under nærvær av et additiv (nikkel(II) bromid eller lignende) vanligvis under iskjøling til reflukstemperatur i 30 minutter til 1 dag.

I tillegg, når en forbindelse som anvendes eller fremstilles i fremgangsmåtene ovenfor har en funksjonell gruppe som forandrer seg under reaksjonsbetingelsene eller inhiberer reaksjonsprogresjonen, gjelder det uten at det sies, at gruppen kan beskyttes med en passende beskyttende gruppe som vanligvis anvendes av fagmannen og den beskyttende gruppen kan fjernes på et passende trinn.

Et kondensert heterosyklisk derivat representert ved den generelle formelen (I) kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav på vanlig mate. Som et slikt salt kan f.eks. et salt med en uorganisk syre slik som saltsyre, salpetersyre eller lignende; et salt med en organisk syre, slik som eddiksyre, metansulfonsyre eller lignende; eller et natriumsalt eller et kaliumsalt; et additivsalt med en organisk base slik som N,N’-dibenzyletylenediamin, 2-aminoetanol eller lignende være illustrerende.

Et kondensert heterosyklisk derivat representert ved den generelle formelen (I) kan til tider oppnås som et hydrat eller solvat i løpet av rensing eller fremstilling av salter derav. For en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan en av et kondensert heterosyklisk derivat, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat eller solvat derav anvendes.

Videre har et kondensert heterosyklisk derivat representert ved den generelle formelen (I) eller et prodrug derav til tider teutomerer, geometriske isomerer og/eller optiske isomerer. For en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan en hvilken som helst av isomerene og en blanding derav anvendes.

Et kondensert heterosyklisk derivat (I) ifølge oppfinnelsen har en svært god GnRH-antagonistisk aktivitet og kan kontrollere effekten av gonadotropinfrigivende hormon og kontrollere sekresjon av gonadotropin og kjønnshormoner. Som et resultat er et kondensert heterosyklisk derivat (I) ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav, svært anvendelig som et middel for hindring eller behandling av kjønnshormonavhengige sykdommer slike som godartet prostata hypertrofi, hysteromyom, endometriose, metrofibro, tidlig pubertet, amenoré, premenstruelt syndrom, dysmenoré, polycystisk eggstokksyndrom, lupus erytematose, hirsutisme, kort lengde, søvnforstyrrelser, akne, skallethet, Alzheimers sykdom, infertilitet, irritabel tarmsyndrom, prostatakreft, livmorkreft, eggstokkreft, brystkreft og hypofysetumor; en reproduksjonsregulator, et prevensjonsmiddel, et ovulasjoninduserende middel eller et middel for hindring av postoperativt tilbakefall av kjønnshormonavhengig kreft eller lignende.

En farmasøytisk sammensetning kan fremstilles ved å blande et kondensert heterosyklisk derivat (I) ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat eller solvat derav og en farmasøytisk bærer.

Den farmasøytiske bæreren kan anvendes eventuelt i kombinasjon i henhold til en doseringsform slik det er beskrevet nedenfor. Som den farmasøytiske bæreren kan f.eks. eksipienter slike som laktose eller lignende; smøremidler slike som magnesiumstearat eller lignende; desintegreringsmidler slike som karboksymetylcellulose; bindemidler slike som hydroksypropylcellulose eller lignende; surfaktanter slike som macrogol eller lignende; skummemidler slike som natriumhydrogenkarbonat eller lignende; oppløsningshjelpemidler slike som -syklodekstrin eller lignende; surgjørende forbindelser slike som sitronsyre eller lignende; stabilisatorer slike som natriumedetat eller lignende; pH-justerere slike som fosforsyresalt eller lignende være illustrerende.

Som doseringsformen for den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen er f.eks. formuleringer for oral administrasjon slike som pulvere, granuler, fingranuler, tørre siruper, tabletter, kapsler og lignende; formuleringer for parenteral administrasjon slike som injeksjoner, omslag, stikkpiller o.l. er illustrerende, og en formulering for oral administrasjon er foretrukket.

Det er foretrukket å fremstille formuleringene ovenfor på en slik måte at doseringen av forbindelsen representert ved generell formel (I) ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav er passende innenfor området fra 0,1 til 1000 mg/dag per voksent menneske i tilfellet oral administrasjon og ca. innenfor området 0,1 til 100 mg/dag per voksent menneske i tilfelle parenteral administrasjon i formuleringen.

Videre kan en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen inkludere andre legemidler. Eksempler på slike andre legemidler inkluderer en GnRH-agonist (f.eks. leuprorelinacetat, gonadorelin, buserelin, triptorelin, goserelin, nafarelin, histrelin, deslorelin, meterelin, lecirelin og lignende), et kjemoterapeutisk middel (f.eks. ifosfamid, adriamycin, peplomycin, cisplatin, syklofosfamid, 5-FU, UFT, metotrexat, mitomycin C, mitoksantron, paclitaxel, dotaxel og lignende), et peptid GnRH-antagonist (f.eks. cetrorelix, ganirelix, abarelix, ozarelix, iturelix, degarelix, teverelix og lignende), en 5αreduktase inhibitor (f.eks. finasterid, dutasterid og lignende), en α–adrenoseptorinhibitor (f.eks. tamsulosin, silodosin, urapidil og lignende), en aromataseinhibitor (f.eks. fadrozol, letrozol, anastrozol, formestan og lignende), en adrenalandrogenproduksjoninhibitor (f.eks. liarozol og lignende), et hormonterapeutisk middel (f.eks. et antiøstrogent middel slik som tamoksifen, fulvestrant og lignende, et progestasjonalt middel slik som medroksyprogesteron og lignende, et androgent middel, et østrogent middel og et antiandrogent middel slik som oksendolon, flutamid, nilutamid, bicalutamid og lignende).

Eksempler

Foreliggende oppfinnelse blir videre illustrert i mer detalj med følgende eksempler og testeksempler.

Referanseeksempel 1

2-Klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)anilin

Til en suspensjon av 1,2,3,4-tetrahydroquinolin (3,12 g) og natriumhydrogen karbonat (2,66 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble det tilsatt vann (6 ml) og en løsning av 4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid (5,4 g) i tetrahydrofuran (30 ml) suksessivt, og blandingen ble rørt i romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble rørt med etylacetat og den resulterende blandingen vasket med vann, 1 mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga 1-[(4-klor-3-nitrofenyl)sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinolin (5,0 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (45 ml). Til løsningen ble det tilsatt metanol (45 ml), nikkel(II) bromid (0,15 g) og natriumborhydrid (1,61 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende blandingen vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfrimagnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 3/1) som ga tittelforbindelsen (4,33 g).

Referanseeksempler 2 til 11

Forbindelsen i referanseeksempel 2 til 11 beskrevet i tabell 1 til 2 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 1 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 12

2-Klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylmetyl)anilin

Til en løsning av 4-klor-3-nitrobenzylalkohol (1 g) i metylenklorid (10 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,12 ml) og metansulfonylklorid (0,5 ml) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende blandingen vasket med vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga (4-klor-3-nitrobenzyl) mesylat (1,08 g). Dette materialet ble løst i acetonitril (4 ml) – etanol (4 ml). Til løsningen ble det tilsatt 1,2,3,4-tetrahydroquinolin (1,62 g) og en katalytisk mengde natriumjodid og blandingen ble rørt ved 60 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende blandingen ble vasket med vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan/etylacetat = 3/1) som ga 1-(4-klor-3-nitrobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin (1,22 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (12 ml). Til løsningen ble det tilsatt metanol (12 ml), nikkel(II) bromid (44 mg) og natriumborohydrid (0,46 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende blandingen vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 3/1) som ga tittelforbindelsen (0,79 g).

Referanseeksempel 13

3-Benzyloksy-6-kloranilin

4-Klor-3-nitrofenol (0,13 g) ble løst i N,N-dimetylformamid (3 ml). Til løsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,31 g) og benzylbromid (0,14 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og den resulterende blandingen vasket med vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet løst i tetrahydrofuran (3 ml). Til løsningen ble det tilsatt metanol (3 ml), nikkel(II) bromid (8 mg) og natriumborohydrid (85 mg) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende blandingen vasket med en mettet vandignatriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,15 g).

Referanseeksempler 14 til 17

Forbindelsene i referanseeksempel 14 til 17 beskrevet i tabell 2 ble oppnådd på tilsvarende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 13 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 18

3-(2-fenyletyl)anilin

En blanding av 3-bromonitrobenzen (1 g), styren (1,7 ml), palladium(II) acetat (95 mg), tris(2-metylfenyl)fosfin (0,3 g) og N,N-diisopropylamin (5 ml) ble varmet opp til refluks i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og den resulterende blandingen vasket med en mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesimsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 10/1) som ga 3-((E)-2-fenylvinyl)nitrobenzen (0,76 g). Til løsningen av den oppnådde 3-((E)-2-fenylvinyl)-nitrobenzen (0,26 g) i metanol (10 ml) ble det tilsatt 10 % palladium-karbonpulver (50 mg), og blandingen ble rørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtring og filtratet konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,22 g).

Referanseeksempel 19

Dietyl 2-aminotiofen-3,4-dikarboksylat

Til en blanding av svovel (6,9 g), etylpyruvat (25 g) og etylcyanoacetat (24,4 g) i N,N-dimetylformamid (130 ml) ble det tilsatt trietylamin (21,8 g) i 30 minutter ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble rør ved 50 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (1 l) og saltvann (50 ml), og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter (250 ml) tre ganger. Ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: dietyleter) som ga tittelforbindelsen (28,2 g).

Referanseeksempel 20

1-(2-Fluor-6-metoksyfenyl)etanol

Til en løsning av 2-fluor-6-metoksybenzaldehyd (0,5 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt metyllitium (1,15 mol/l dietyleterløsning, 3,4 ml) ved -78 ºC, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1 time. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,45 g).

Referanseeksempel 21

2-Fluor-5-[1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etoksy]anilin

Til en løsning av 4-fluor-3-nitrofenol (denne forbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i internasjonal publikasjon WO97/39064) (0,2 g), 1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etanol (0,22 g) og trifenylfosfin (0,4 g) i tetrahydrofuran (1,5 ml) ble det tilsatt diisopropylazodikarboksylat (40 % toluenløsning, 0,84 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 8/1) som ga 2-fluor-5-[1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etoksy]-1-nitrobenzen (0,15 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (3 ml). Til løsningen ble det tilsatt metanol (3 ml), nikkel(II) bromid (5 mg) og natriumborhydrid (55 mg) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende blandingen vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etyl acetat = 3/1) som ga tittelforbindelsen (0,11 g).

Referanseeksempler 22 til 29

Forbindelsene i referanseeksempel 22 til 29 beskrevet i tabell 3 til 4 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i referanseeksempel 13 eller referanseeksempel 21 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 30

1-[4-Fluor-3-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]-2-metyl-1-propanon

Til konsentrert svovelsyre (10 ml) ble det tilsatt 1-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1-propanon (2,92 g) ved -20 ºC, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 15 minutter. Til blandingen ble det tilsatt en blanding av rykende salpetersyre (1,4 ml) og konsentrert svovelsyre (4,2 ml) ved -20 ºC, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt is (100 g), blandingen ble varmet opp til romtemperatur med røring. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet vasket med vann 3 ganger. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning 2 ganger og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan/etylacetat = 95/5 - 85/15) som ga 1-(4-fluor-3-nitrofenyl)-2-metyl-1-propanon (1,8 g). Dette materialet ble løst i etanol (5 ml). Til løsningen ble det tilsatt 10 % palladium-karbonpulver (0,36 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 90/10 - 83/17) som ga 1-(3-amino-4-fluorfenyl)-2-metyl-1-propanon (1,45 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (33 ml). Til løsningen ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (0,29 g) og di(tert-butyl)dikarbonat (3,49 g), blandingen ble varmet opp til refluks i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 0,5 mol/l saltsyre og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatograf på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 95/5) som ga 1-{4-fluor-3-[N,N-di(tert-butoksykarbonyl)amino]fenyl}-2-metyl-1-propanon (1,8 g). Dette materialet ble løst i metanol (15 ml). Til denne løsning ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,96 g), og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt vann og saltvann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 5/1) som ga tittelforbindelsen (1,14 g).

Referanseeksempel 31

1-(3-Amino-4-fluorfenyl)-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)- 2-metyl-1-propanon

En blanding av 1-[4-fluor-3-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]-2-metyl-1-propanon (0,1 g), 2-brom-4-fluoranisol (0,57 ml), palladium(II) acetat (4,5 mg), tri(tert-butyl)fosfintetrafluorborat (5,8 mg) og natrium tert-butoksid (96 mg) i tetrahydrofuran (1 ml) ble rørt ved 70 ºC under en argonatmosfære i 3 dager. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble rørt i 10 minutter. Blandingen ble helt over i 1 mol/l saltsyre og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan/etylacetat = 10/1) som ga 1-[4-fluor-3-(tert-butoksykarbonyl-amino)fenyl]-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-metyl-1-propanon (45 mg). Dette materialet ble løst i saltsyre (4 mol/l etylacetatløsning, 3 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på aminopropylert silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 4/1 - 3/1) som ga tittelforbindelsen (25 mg).

Referanseeksempler 32 til 35

Forbindelsene i referanseeksemplene 32 til 35 beskrevet i tabellene 4 og 5 ble oppnådd på tilsvarende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 31 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 36

3-(1-Fenyletyltio)anilin

Til en blanding av 3-merkaptoanilin (1 g) og kaliumkarbonat (1,21 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt 1-fenyletylbromid (1,2 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan - n-heksan/etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (1,78 g).

Referanseeksempel 37

Forbindelsen i referanseeksempel 37 beskrevet i tabell 5 ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet i referanseeksempel 36 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempel 38

3-(1-Metyl-1-fenyletyltio)anilin

Til en blandet løsning av vann (1,6 ml) -konsentrert svovelsyre (1,6 ml) ble det tilsatt 3-nitrotiofenol (0,5 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av α-metylstyren (0,38 g) i tetrahydrofuran (1,6 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og den resulterende blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 3/2) som ga 3-(1-metyl-1-fenyletyltio)nitrobenzen (0,88 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (10 ml). Til løsningen ble det tilsatt metanol (10 ml), nikkel(II) bromid (35 mg) og natriumborhydrid (0,37 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende blandingen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel l (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 3/2) som ga tilttelforbindelsen (0,69 g).

Referanseeksempel 39

3-Amino-4-fluor-N-metyl-N-fenylbenzamid

Til en løsning av 4-fluor-3-nitrobenzosyre (2 g) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (0,01 ml) og oksalylklorid (6,86 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En løsning av residuet i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt til en blanding av N-metylanilin (1,22 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,72 g) i tetrahydrofuran (20 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den resulterende blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 1 mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga 4-fluor-3-nitro-N-metyl-N-fenylbenzamid (2,95 g) Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (50 ml). Til løsningen ble det tilsatt metanol (50 ml), nikkel(II) bromid (0,12 g) og natriumborhydrid (1,26 g) iskjøling og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (2,33 g).

Referanseeksempel 40

Forbindelsen i referanseeksempel 40 beskrevet i tabell 5 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 39 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempler 41 til 42

Forbindelsen i referanseeksempel 41 til 42 beskrevet i tabell 5 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 21 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempel 43

4-Fluor-2-metoksy-5-nitrobenzenesulfonylklorid

En blanding av 3-fluor-4-nitrofenol (2,56 g), kaliumkarbonat (4,5 g) og jodmetan (4,63 g) i N,N-dimetylformamid (15 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den resulterende blandingen ble vasket med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann 2 ganger og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga 3-fluor-4-nitroanisol (2,56 g). Dette materialet ble løst i 1,2-dikloretan (13 ml). Til løsningen ble det tilsatt klorsulfonsyre (1,3 ml), og blandingen ble varmet opp til refluks i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og den resulterende blandingen ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vandig magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan/etylacetat = 2/1) som ga tittelforbindelsen (0,51 g).

Referanseeksempler 44 til 69

Forbindelsen i referanseeksempel 44-69 beskrevet i tabell 6 til 9 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 1 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempel 70

Dimetyl 4-amino-5-metyltiofen-2,3-dikarboksylathydroklorid

Til metanol (15 ml) ble det tilsatt natrium (0,38 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved samme temperatur til natrium ble løst opp. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etyl 2-mercaptopropionat (1,81 g) og dimetylfumarat (2,17 g), og blandingen ble varmet opp til refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt vann (100 ml), og den resulterende blandingen ble vasket med dietyleter. Vannsjiktet ble avkjølt på is og surgjort ved tilsetting av 2 mol/l saltsyre og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat 2 ganger. Ekstraktene ble kombinert og vasket med saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 4/1 - 3/1) som ga 5-metyl-4-okso-2,3-bismetoksykarbonyltetrahydrotiofen (2,68 g). Dette materialet ble løst i metanol (8 ml). Til løs ningen ble det tilsatt hydroksylaminhydroklorid (0,92 g), og blandingen ble varmet opp til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, til blandingen ble det tilsatt etylacetat (24 ml), og den resulterende blandingen ble rørt i 10 minutter. Presipitatene ble samlet opp før filtrering og vasket med etylacetat og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,77 g).

Referanseeksempler 71 til 72

Forbindelsene i referanseeksempel 17 til 72 beskrevet i tabell 9 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 30 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempler 73 til 77

Forbindelsene i referanseeksempel 73 til 77 beskrevet i tabell 9 til 10 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 31 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 78

4-Brom-2-(tert-butoksykarbonylamino)-1-fluorbenzen

Til en blanding av 1-brom-4-fluor-3-nitrobenzen (1,56 g), nikkel(II) bromid (78 mg), metanol (28 ml) og tetrahydrofuran (28 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (805 mg) under iskjøling og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og reaksjonsblandingen ble helt over i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga 5-brom-2-fluoranilin (1,3 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (30 ml). Til løsningen ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (0,26 g) og di(tert-butyl)dikarbonat (3,1 g), og blandingen ble varmet opp til refluks i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 0,5 mol/l saltsyre og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt metanol (21 ml) og kaliumkarbonat (2,94 g), og blandingen ble varmet opp til refluks i to timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble helt over i saltvann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 95/5) som ga tittelforbindelsen (1,72 g).

Referanseeksempel 79

2-(3-Amin-4-fluorfenyl)-1-(2-metoksyfenyl)-2-metyl- 1-propanon

En blanding av 1-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-1-propanon (0,58 g), 4-brom-2-(tertbutoksykarbonylamin)-1-fluorbenzen (0,94 g), palladium(II) acetat (37 mg), tri(tertbutyl)fosfin tetrafluorborat (47 mg) og natrium tert-butoksid (0,78 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble rørt ved 60 ºC under argonatmosfære over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble rørt i 10 minutter. Blandingen ble helt over i 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 95/5 - 85/15) som ga 2-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-fluorfenyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-1-propanon (0,91 g). Til det oppnådde 2-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-fluorfenyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-1-propanon (0,34 g) ble det tilsatt saltsyre (4 mol/l etylacetatløsning, 3 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsemidlet fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,22 g).

Referanseeksempler 80 til 81

Forbindelsene i referanseeksempel 80 til 81 beskrevet i tabell 10 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 79 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 82

Forbindelsen i referanseeksempel 82 beskrevet i tabell 11 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 21 ved anvendelse av hhv. fenol og 4-klor-3-nitrobenzylalkohol istedenfor 4-fluor-3-nitrofenol og 1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etanol.

Referanseeksempel 83

2-Klor-5-(2-fenyletyl)anilin

Til en suspensjon av 4-klor-3-nitrobenzaldehyde (1 g) og benzyltrifenylfosfoniumbromid (2,34 g) i toluen (35 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (55 %, 0,28 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsemidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 10/1) som ga 2-klor-5-((Z)-2-fenylvinyl)-1-nitrobenzen (0,79 g). Det oppnådde 2-klor-5-((Z)-2-fenylvinyl)-1-nitrobenzen (0,16 g) ble løst i etanol (6 ml) – metanol (2 ml). Til løsningen ble det tilsatt 5 % rhodium-karbon pulver (20 mg) og morfolin (5 mg), og blandingen ble rørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære over natten. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under redusert trykk. residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 5/1) som ga tittelforbindelsen (87 mg).

Referanseeksempel 84

1-(tert-Butoksykarbonylamino)-5-etynyl-2-fluorbenzen

En blanding av 4-brom-2-(tert-butoksykarbonylamino)-1-fluorbenzen (0,57 g), trimetylsilylacetylen (0,55 ml), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (23 mg) og kopper(I) jodid (7 mg) i N,N-diisopropylamin (5,7 ml) ble rørt ved 80 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og blandingen ble fortynnet med dietyleter. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 15/1) som ga 1-(tert-butoksykarbonylamino)-2-fluor-5-trimetylsilyletynylbenzen (0,6 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (10 ml). Til løsningen ble det tilsatt tetra(n-butyl)ammoniumfluorid (1 mol/l tetrahydrofuranløsning, 2,4 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan/etylacetat = 20/1 - 10/1) som ga tittelforbindelsen (0,34 g).

Referanseeksempel 85

2-Brom-3,4-difluoranisol

Til en løsning av 3,4-difluoranisol (2 ml) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt nbutyllitium (2,67 mol/l n-heksan løsning, 6,95 ml) ved -78 ºC, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt brom (1,04 ml), og blandingen ble rørt ved -78 ºC i 15 minutter. Blandingen ble rørt under iskjøling i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet vandig ammoniumkloridløsning og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 9/1) som ga tittelforbindelsen (0,91 g).

Referanseeksempel 86

2-Fluor-5-(2-fenyletyl)anilin

En blanding av1-(tert-butoksykarbonylamino)-5-etynyl-2-fluorbenzen (0,11 g), jodbenzen (0,1 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (16 mg) og kopper(I) jodid (5 mg) i N,N-diisopropylamin (2 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 10/1) som ga 1-(tert-butoksykarbonylamino)-2-fluor-5-fenyletynylbenzen (0,14 g). Dette materialet ble løst i etylacetat (3 ml). Til løsningen ble det tilsatt 10 % palladium-karbon pulver (50 mg), og blandingen ble rørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk som ga 1-(tert-butoksykarbonylamino)-2-fluor-5-(2-fenyletyl)benzen (0,11 g). Til dette materialet ble det tilsatt saltsyre (4 mol/l etylacetatløsning, 3 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, og løsemidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan/etylacetat = 8/1 - 5/1) som ga tittelforbindelsen (53 mg).

Referanseeksempler 87 til 99

Forbindelsene i referanseeksempel 87 til 99 beskrevet i tabell 11 til 13 ble oppnådd på tilsvarende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 86 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 100

2-Fluor-4-metoksy-5-(2-fenyletyl)anilin

En blanding av 2-brom-5-fluor-4-nitroanisol (0,46 g), fenylacetylen (67 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (38 mg) og kopper(I) jodid (13 mg) i N,N-diisopropylamin (5 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 10/1 - 5/1) som ga 5-fluor-4-nitro-2-fenyletynyl-anisol (0,18 g). Dette materialet ble løst i etylacetat (5 ml). Til løsningen ble det tilsatt 10 % palladiumkarbon pulver (0,45 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære i 3 timer. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 10/1 - 4/1) som ga tittelforbindelsen (87 mg).

Referanseeksempel 101

2-Fluor-5-[2-(2-metoksyfenyl)-1,1-dimetyletyl]anilin

Til en løsning av 2-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-fluorfenyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-1-propanon (0,59 g) i tetrahydrofuran (7,5 ml) – vann (0,75 ml) ble det tillatt natriumborohydrid (0,17 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 4/1) som ga 2-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-fluorfenyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-1-propanol (0,54 g). Dette materialet ble løst i etanol (8 ml) – tetrahydrofuran (3 ml). Til løsningen ble det tilsatt 2 mol/l saltsyre (0,2 ml) og 10 % palladium-karbon pulver (0,27 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat og blandingen ble rørt i 10 minutter. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 7/1) som ga 2-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-fluorfenyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-metylpropan (0,15 g). Til dette materialet ble det tilsatt saltsyre (4 mol/l etylacetatløsning, 3 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsemidlet fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,11 g).

Referanseeksempel 102

4-Klor-3-nitrotiofenol

Til konsentrert saltsyre (30 ml) ble det tilsatt 4-klor-3-nitroanilin (5,18 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 5 minutter. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av natriumnitritt (3,1 g) i vann (30 ml). Blandingen ble varmet opp til 50 ºC. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av kalium O-etyl ditiokarbonat (14,4 g) i vann (60 ml), og blandingen ble rørt ved 50 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og blandingen ekstrahert med dietyleter to ganger. Ekstraktene ble kombinert og vasket med1 mol/l vandig natriumhydroksidløsing, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan -n-heksan/etylacetat = 7/3) som ga O-etyl S-(4-klor-3-nitrofenyl) ditiokarbonat (2,96 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (50 ml). Løsningen ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminumhydrid (1,62 g) i tetrahydrofuran (50 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is. Til blandingen ble det tilsatt vann (1,8 ml), 15 % vandig natriumhydroksid løsning (1,8 ml) og vann (5,4 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet fortynnet med etylacetat. Den resulterende blandingen ble vasket med 1 mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 9/1 - 1/9) som ga tittelforbindelsen (1,28 g).

Referanseeksempel 103

5-Benzyltio-2-Kloranilin

Til en løsning av 4-klor-3-nitrotiofenol (0,4 g) og benzylbromid (0,3 ml) i N,N-dimetylformamid (6 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,44 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan - n-heksan/etylacetat = 9/1) som ga 1-benzyltio-4-klor- 3-nitrobenzen (0,54 g). Dette materialet ble løst i metanol (5 ml) – tetrahydrofuran (5 ml). Til løsningen ble det tilsatt nikkel(II) bromid (21 mg) og natriumborohydrid (0,22 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan - n-heksan/etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (0,38 g).

Referanseeksempel 104

2-Fluor-5-mercaptoanilin

Til en blanding av 5-brom-2-fluoranilin (4,15 g), metyl 3-merkaptopropionat (2,62 g), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,63 g) og N,N-diisopropyletylamin (5,64 g) i 1,4-dioksan (80 ml) ble det tilsatt tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,3 g), og blandingen ble varmet opp til refluks under en argonatmosfære over natten. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 20/1 - 5/1 - 2/1) som ga 2-fluor-5-(2-metoksykarbonyletyltio)anilin (4,62 g) Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (120 ml). Til løsningen ble det tilsatt kalium-tertbutoksid (1 mol/l tetrahydrofuranløsning, 80,6 ml) ved -78 ºC, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre (81 ml), og blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 5 minutter. Blandingen ble helt over i etylacetat og det organiske sjiktet separert. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan/etylacetat = 4/1) som ga tittelforbindelsen (1,85 g).

Referanseeksempel 105

2-Fluor-6-metoksybenzylalkohol

Til en løsning av 2-fluor-6-metoksybenzaldehyd (0,63 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt vann (0,5 ml) og natriumborohydrid (0,17 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med saltvann og løsemidlet fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,58 g).

Referanseeksempler 106 til 107

Forbindelsene i referanseeksempel 106 til 107 beskrevet i tabell 15 ble oppnådd på tilsvarende måter som det som er beskrevet i referanseeksempel 105 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 108

2-Fluor-6-metoksybenzylbromid

Til en løsning av2-fluor-6-metoksybenzylalkohol (0,78 g) og trietylamin (0,91 ml) i etylacetat (12 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,43 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og det uløselige materialet ble vasket med etylacetat (4 ml). Filtratet og vaskingen ble kombinert. Til blandingen ble det tilsatt litiumbromid-monohydrat (2,62 g), og blandingen ble rørt ved 55 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 7/3) som ga tittelforbindelsen (0,82 g).

Referanseeksempler 109 til 110

Forbindelsene i referanseeksempel 109 til 110 beskrevet i tabell 14 ble oppnådd på tilsvarende måter som det som er beskrevet i referanseeksempel 108 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 111

2-(5-Fluor-2-metoksyfenyl)-2-propanol

Til en løsning av 5-fluor-2-metoksybenzaldehyd (1 g) i aceton (4 ml) ble det tilsatt en løsning av kaliumpermanganat (1,54 g) i vann (16 ml), og blandingen ble varmet opp til refluks i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt 2 mol/l vandig natriumhydroksidløsning (5,2 ml), og det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med etylacetat. Vannsjiktet ble surgjort ved tilsetting av 2 mol/l saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat to ganger. Ekstraktene ble kombinert og vasket med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 1/1 - etylacetat) som ga 5-fluor-2-metoksybenzosyre (0,66 g). Dette materialet ble løst i N,N-dimetylformamid (15 ml). Løsningen ble tilsatt kaliumkarbonat (0,63 g) og jodmetan (0,26 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga metyl 5-fluor-2-metoksybenzoat (0,7 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (10 ml). Til løsningen ble det tilsatt metylmagnesiumjodid (3,0 mol/L dietyleterløsning, 3,82 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan -n-heksan/etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (0,65 g).

Referanseeksempler 112 til 113

Forbindelsene i referanseeksempel 112 til 113 beskrevet i tabell 14 ble oppnådd på tilsvarende måter som det som er beskrevet i referanseeksempel 111 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 114

2-Fluor-5-(2-fluorbenzyltio)anilin

Til en løsning av 2-fluor-5-mercaptoanilin (0,13 g) og 2-fluorbenzylbromid (0,12 ml) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,25 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, og den resulterende blandingen ble vasket med vann 2 ganger og saltvann suksessivt, tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 6/1) som ga tittelforbindelsen (0,17 g).

Referanseeksempler 115 til 126

Forbindelsene i referanseeksempel 115 til 126 beskrevet i tabell 15 til 16 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 114 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 127

2-Fluor-5-(1-metyl-1-fenyletyltio)anilin

Til en blanding av vann (10 ml) og konsentrert svovelsyre (10 ml) ble det tilsatt 2-fluor-5-mercaptoanilin (1,85 g) og en løsning av 2-fenyl-2-propanol (1,76 g) i tetrahydrofuran (10 ml) suksessivt ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 6/1 - 3/1) som ga tittelforbindelsen (1,55 g).

Referanseeksempler 128 til 141

Forbindelsene i referanseeksempel 109 til 110 beskrevet i tabell 16 til 18 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 127 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 142

4-Fluor-2-metoksy-5-nitrofenol

Til en løsning av 4-fluor-2-metoksyfenol (1,42 g) og trietylamin (1,67 ml) i metylenklorid (20 ml) ble det tilsatt etylklorformat (1,05 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt over i 0,5 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (7 ml) under iskjøling, og deretter ble blandingen rørt ved samme temperatur i 15 minutter. Til blandingen ble det tilsatt en blanding av rykende salpetersyre (0,7 ml) og konsentrert svovelsyre (1 ml) dråpevis under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over på is og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann to ganger og saltvann suksessivt, tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 90/10 - 67/33) som ga 2-etoksykarbonyloksy-5-fluor-4-nitroanisol (0,48 g). Til dette materialet ble det tilsatt metanol (8 ml) og natriumhydrogenkarbonat (0,31 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 0,5 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i et blandet løsemiddel (n-heksan/etylacetat = 4/1) og samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,25 g).

Referanseeksempler 143 til 147

Forbindelsene i referanseeksempel 143 til 147 beskrevet i tabell 18 til 19 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 142 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 148

2-Etoksy-4-fluor-5-nitrofenol

Til en suspensjon av 4’-fluor-2’-hydroksyacetofenon (3,08 g), cesiumkarbonat (13,0 g) og natriumjodid (0,6 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt bromoetan (2,24 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Til en løsning av residuet og 4,4’-tiobis(6-tert-butyl- o-cresol) (39 mg) i metylenklorid (57,6 ml) ble det tilsatt3-klorperbenzosyre (4,97 g) under iskjøling, og blandingen ble varmet opp til refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is. Til blandingen ble det tilsatt 10 % vandig natriumsulfittløsning, og den resulterende blandingen ble rørt i 20 minutter. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med vann 3 ganger, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i metanol (10 ml) – tetrahydrofuran (20 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriummetoksid (28 % metanolløsning, 5 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 0,5 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga 2-etoksy-4-fluorfenol (3,0 g). Tittelforbindelsen ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 142 ved anvendelse av dette materialet istedenfor 4-fluor-2-metoksyfenol.

Referanseeksempel 149

Forbindelsen i referanseeksempel 149 beskrevet i tabell 19 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 20 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempel 150

2-[2-(tert-Butyldimetylsilyloksy)etoksy]benzylalkohol

Til en suspensjon av 2-hydroksybenzylalkohol (0,4 g) og kaliumkarbonat (0,67 g) i N,N-dimetylformamid (6 ml) ble det tilsatt 2-(tert-butyldimetylsilyloksy)etylbromid (1,05 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og den resulterende blandingen vasket med vann, 1 mol/l vandig natriumhydroksidløsning, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 5/1) som ga tittelforbindelsen (0,32 g).

Referanseeksempel 151

Forbindelsene i referanseeksempel 151 beskrevet i tabell 19 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 150 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempel 152

2-(tert-Butyldimetylsilyloksymetyl)benzylalkohol

Til en løsning av 1,2-benzendimetanol (2 g) og imidazol (1,13 g) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble det tilsatt tert-butyldimetylklorsilan (2,08 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen vasket med 1 mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etyl acetat = 3/2) som ga tittelforbindelsen (1,46 g).

Referanseeksempler 153 til 154

Forbindelsene i referanseeksempel 153 til 154 beskrevet i tabell 20 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 152 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 155

2,3-Difluor-6-(2-metoksyetoksy)benzylalkohol

Til en suspensjon av 2,3-difluor-6-hydroksybenzaldehyd (0,63 g) og kaliumkarbonat (0,83 g) i N,N-dimetylformamid (4 ml) ble det tilsatt 2-metoksyetyl bromid (0,45 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 85/15 - 60/40) som ga 2,3-difluor-6-(2-metoksyetoksy)benzaldehyd (0,62 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (6 ml). Til løsningen ble det tilsatt vann (0,6 ml) og natriumborohydrid (0,12 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,61 g).

Referanseeksempler 156 til 159

Forbindelsene i referanseeksempel 156 til 159 beskrevet i tabell 20 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 155 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 160

1-(2,3-Difluor-6-metoksyfenyl)-1-syklobutanol

Til en løsning av 3,4-difluoranisol (2,47 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt nbutyllitium (2,64 mol/l n-heksan løsning, 6,5 ml) ved -78 ºC, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av syklobutanon (1 g) i tetrahydrofuran (20 ml), og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 5/1) som ga tittelforbindelsen (2,69 g).

Referanseeksempel 161

2-Klor-5-(1-metyl-1-fenyletoksy)anilin

Til en løsning av 4-klor-3-nitrofenol (0,5 g), tri(n-butyl)fosfin (0,72 ml) og 2-fenyl-2-propanol (0,26 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt 1,1’-azobis(N,N-dimetylformamid) (0,5 g), og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, og det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 10/1) som ga 2-klor-5-(1-metyl-1-fenyletoksy)-1-nitrobenzen (0,19 g). Dette materialet ble løst i tetrahydrofuran (3,5 ml). Til løsningen ble det tilsatt metanol (3,5 ml), nikkel(II) bromid (11 mg) og natriumborhydrid (0,12 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 3/1) som ga tittelforbindelsen (0,14 g).

Referanseeksempler 162 til 166

Forbindelsene i referanseeksempel 162 til 166 beskrevet i tabell 21 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 161 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempler 167 til 308

Forbindelsene i referanseeksempel 167 til 308 beskrevet i tabell 22 til 41 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 13 og referanseeksempel 21 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 309

4-Cyano-2-fluor-5-(2,3-difluor-6-metoksybenzyloksy)anilin

4-Brom-2-fluor-5-(2,3-difluor-6-metoksybenzyloksy)-1-(tert-butoksykarbonylamino)-benzen ble syntetisert på tilsvarende måte med det som er beskrevet i referanseeksempel 78 ved anvendelse av 4-bromo-2-fluor-5-(2,3-difluor-6-metoksybenzyloksy)anilin istedenfor 5-brom-2-fluoranilin. En blanding av denne forbindelsen (0,24 g) og kopper(I) cyanid (90 mg) i N-metyl-2-pyrroridon (1 ml) ble rørt ved 220 ºC (utsidetemperatur) i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den resulterende blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 2/1 - 1/1) som ga tittelforbindelsen (54 mg).

Referanseeksempel 310

4-Fluor-3-(2,3-difluor-6-metoksybenzyloksy)anilin

En suspensjon av 4-fluor-3-hydroksybenzosyre (0,19 g), 2,3-difluor-6-metoksybenzylbromid (0,6 g) og kaliumkarbonat (0,5 g) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet løst i tetrahydrofuran (6 ml til løsningen ble det tilsatt metanol (3 ml), vann (3 ml) og litiumhydroksid-monohydrat (0,5 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre (15 ml), og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble suspendert i et blandet løsemiddel (n-heksan/etylacetat = 4/1) og samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga 4-fluor-3-(2,3-difluor-6-metoksybenzyloksy)benzosyre (0,31 g). Dette materialet ble løst i 1,4-dioksan (4 ml). Til løsningen ble det tilsatt trietylamin (0,41 ml) og difenylfosforylazid (0,21 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble blandingen varmet opp til refluks i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/L vandig natriumhydroksidløsning (4 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 2/1 -1/1) som ga urent produkt. Til det urene produktet ble det tilsatt metylenklorid, og det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Løsemidlet til filtratet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (70 mg).

Referanseeksempler 311 til 321

Forbindelsene i referanseeksempel 311 til 321 beskrevet i tabell 41 til 43 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 13 eller referanseeksempel 21 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene

Referanseeksempel 322

Forbindelsene i referanseeksempel 322 beskrevet i tabell 43 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 160 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempler 323 til 324

Forbindelsene i referanseeksempel 323 til 324 beskrevet i tabell 43 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 161 og ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempel 325

2,3-Difluor-6-metoksyfenol

Til en løsning av2,3-difluor-6-metoksybenzaldehyd (2,58 g) i metylenklorid (45 ml) ble det tilsatt 3-klorperbenzosyre (5,97 g) under iskjøling, og blandingen ble varmet opp til refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is. Til blandingen ble det tilsatt 10 % vandig natriumsulfittløsning og den resulterende blandingen ble rørt i 20 minutter. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med vann 2 ganer, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i tetrahydrofuran (15 ml) – metanol (7,5 ml). Til løsningen ble det tilsatt natrium metoksid (28 % metanolløsning, 3,75 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 2/3) og kolonnekromatografi på aminopropylert silikagel (eluent: etylacetat/metanol = 9/1 - 3/2) suksessivt som ga tittelforbindelsen (1,7 g).

Referanseeksempel 326

Forbindelsen i referanseeksempel 326 beskrevet i tabell 43 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 325 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet

Referanseeksempel 327

2,4-Difluor-5-nitrobenzylalkohol

Til en løsning av2,4-difluorbenzaldehyd (2,27 g) i metylenklorid (6 ml) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (6 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt i 15 minutter. Til blandingen ble det tilsatt rykende salpetersyre (1 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Til blandingen ble det tilsatt vann og det organiske sjiktet ble separert. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning to ganger, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etyl acetat = 7/3) som ga 2,4-difluor-5-nitrobenzaldehyd (2,63 g). Det oppnådde 2,4-difluor-5-nitrobenzaldehyd (1 g) ble løst i tetrahydrofuran (15 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriumborhydrid (0,3 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (0,76 g).

Referanseeksempel 328

Forbindelsen i referanseeksempel 328 beskrevet i tabell 43 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 327 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempler 329 til 331

Forbindelsene i referanseeksempel 329 til 331 beskrevet i tabell 44 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i referanseeksempel 21 ved anvendelse av hhv.

2,3-difluor-6-metoksyfenol eller 2,3-difluor-6-(2-metoksyetoksy)fenol og 4-fluor-3-nitrobenzylalkohol eller 2,4-difluor-5-nitrobenzylalkohol eller 4-fluor-2-metoksy-5-nitrobenzyl alkohol istedenfor 4-fluor-3-nitrofenol og 1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etanol.

Referanseeksempel 332

2,3-Difluor-6-(2-metoksyetoksy)anilin

Til en suspensjon av 3,4-difluorfenol (1,43 g) og cesiumkarbonat (4,89 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 2-metoksyetylbromid (0,94 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med 1 mol/l vandig natriumhydroksidløsning, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i tetrahydrofuran (39 ml). Til løsningen ble det tilsatt n-butyllitium (2,64 mol/L n-heksan løsning, 3,25 ml) ved -78 ºC, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt tørris (10 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetting av 2 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga 2,3-difluor-6-(2-metoksyetoksy)benzosyre (1,48 g). Den oppnådde 2,3-difluor-6-(2-metoksyetoksy)benzosyre (0,5 g) ble løst i 1,4-dioksan (10 ml) Til løsningen ble det tilsatt trietylamin (0,45 ml) og difenylfosforylazid (0,61 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etanol (0,99 g), og blandingen ble varmet opp til refluks i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen vasket med 1 mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Til en suspensjon av residuet i etanol (10 ml) ble det tilsatt 5 mol/l vandig natriumhydroksidløsning (4,3 ml), og blandingen ble varmet opp til refluks i to timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med vann to ganger og saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonne kromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 3/1) som ga tittelforbindelsen (75 mg).

Referanseeksempel 333

Forbindelsen i referanseeksempel 333 beskrevet i tabell 44 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i referanseeksempel 32 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempel 334

2-Fluor-5-[N-(2,6-difluorfenyl)-N-metylamino]metyl-4- metoksyanilin

Til en løsning av 4-fluor-2-metoksy-5-nitrobenzylalkohol (0,3 g) i metylenklorid (5 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,31 ml) og metansulfonylklorid (0,14 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og den resulterende blandingen ble vasket med vann og saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i acetonitril (2 ml) – etanol (2 ml). Til løsningen ble det tilsatt en katalytisk mengde natriumjodid og 2,6-difluoranilin (0,45 ml), og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med vann og saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan - n-heksan/etylacetat = 2/3) som ga 5-fluor-2-[N-(2,6-difluorfenyl)amino]metyl-4-nitroanisol (0,41 g). Dette materialet ble løst i N,N-dimetylformamid (3 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriumhydrid (55 %, 84 mg) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 5 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt jodmetan (0,096 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen det tilsatt en mettett vandig ammoniumkloridløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etyl acetat = 1/1) som ga 5-fluor-2-[N-(2,6-difluorfenyl)-N-metylamino]metyl-4-nitroanisol (0,17 g). Dette materialet ble løst i metanol (3 ml) – tetrahydrofuran (3 ml). Til løsningen ble det tilsatt nikkel(II) bromid (5 mg) og natriumborohydrid (52 mg) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i15 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan - n-heksan/etylacetat = 3/2) som ga tittelforbindelsen (0,12 g).

Referanseeksempel 335

Forbindelsen i referanseeksempel 335 beskrevet i tabell 44 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i referanseeksempel 334 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Referanseeksempel 336

2-Fluor-5-[N-(2-fluor-6-metoksyfenyl)-N-metylamino]metylanilin

Til en løsning av 4-fluor-3-nitrobenzosyre (1,57 g) i metylenklorid (25 ml) ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (0,005 ml) og oksalylklorid (4,32 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en løsning av residuet i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt til en suspensjon av 2-fluor-6-metoksyanilin (1,2 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,14 g) i tetrahydrofuran (10 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 1 mol/K saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesimsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i metylenklorid og samlet opp under filtrering, og tørket under redusert trykk som ga 4-fluor-3-nitro-N-(2-fluor-6-metoksyfenyl)benzamid (1,1 g). Dette materialet ble løst i N,N-dimetylformamid (12 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriumhydrid (55 %, 172 mg) og jodmetan (0,76 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann tre ganger og saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk som ga 4-fluor-3-nitro-N-(2-fluor-6-metoksyfenyl)-N-metylbenzamid (1,15 g). Til det oppnådde 4-fluor-3-nitro-N-(2-fluor-6-metoksyfenyl)-N-metylbenzamid (0,3 g) ble løst i metanol (10 ml) – tetrahydrofuran (10 ml). Til løsningen ble det tilsatt nikkel(II)-bromid (10 mg) og natriumborohydrid (0,11 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og saltvann og tørkes over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet fjernes under redusert trykk som gir 3-amino-4-fluor-N-(2-fluor-6-metoksyfenyl)-N-metylbenzamid (0,27 g). Dette materialet løses i tetrahydrofuran (8 ml). Til løsningen ble det tilsatt bortetrahydrofurankompleks (1 mol/l tetrahydrofuranløsning, 3,3 ml), og blandingen varmes opp til refluks i 2 timer. Til reaksjonsblandingen tilsettes metanol under iskjøling og blandingen røres i 10 minutter. Blandingen helles over i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet vaskes med saltvann og tørkes over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 3/1) som ga tittelforbindelsen (0,11 g).

Referanseeksempler 337 til 340

Forbindelsene i referanseeksempel 337-340 beskrevet i tabell 45 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i referanseeksempel 336 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempler 341 til 342

Forbindelsen i referanseeksempel 341 til 342 beskrevet i tabell 45 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i referanseeksempel 325 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Referanseeksempler 343 til 344

Forbindelsene i referanseeksempel 343 til 344 beskrevet i tabell 44 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i referanseeksempel 21 ved anvendelse av hhv.

2,3-difluor-6-(2-etoksyetoksy)fenol eller 2,3-difluor-6-[2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-etoksy]fenol og 4-fluor-3-nitrobenzylalkohol istedenfor 4-fluor-3-nitrofenol og 1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etanol.

Referanseeksempel 345

4-Fluor-3-nitro-2-metoksybenzosyre

Til 4-fluor-2-metoksybenzosyre (0,96 g) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (6 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt i 15 minutter. Til blandingen ble det tilsatt konsentrert salpetersyre (0,6 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt is og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann to ganger og saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt et blandet løsemiddel (n-heksan/etylacetat = 2/1), og det uløselige materialet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,78 g).

Referanseeksempel 346

Forbindelsen i referanseeksempel 346 beskrevet i tabell 46 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i referanseeksempel 336 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 1

5-Metoksykarbonyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Til en suspensjon av dimetyl 4-aminotiofen-2,3-dikarboksylathydroklorid (0,5 g) og trietylamin (0,84 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt en løsning av trifosgen (0,41 g) i tetrahydrofuran (5 ml), og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 1 time. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (8 ml). Løsningen ble tilsatt til en løsning av 2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)anilin (0,64 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,49 g) i tetrahydrofuran (8 ml), og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med 1 mol/l saltsyre og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i metanol (15 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriummetoksid (28 % metanolløsning, 1,15 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med 1 mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (0,65 g).

Eksempler 2 til 21

Forbindelsene i eksempel 2 til 21 beskrevet i tabell 47 til 49 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene. Imidlertid, i tilfellet eksempel 6, ble hhv. etanol og natriumetoksid anvendt istedenfor metanol og natriummetoksid.

Eksempel 22

5-Karboksy-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion

Til en løsning av 5-metoksykarbonyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion (0,2 g) i metanol (12 ml) – tetrahydrofuran (4 ml) ble det tilsatt litiumhydroksidmonohydrat (0,16 g), og blandingen ble rørt ved 60 ºC over nattent. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og de presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble vasket med vann og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,18 g).

Eksempler 23 til 29

Forbindelsene i eksempel 23 til 29 beskrevet i tabell 50 til 51 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 1 og eksempel 22 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 30

5-Karbamoyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion

Til en løsning av 5-karboksy-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]-tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (14 mg) i tetrahydrofuran (1 ml) ble det tilsatt 1,1’-karbonylbis-1H-imidazol (9 mg), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 28 % vandig ammoniakkløsning (0,5 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den resulterende blandingen ble vasket med vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: metylenklorid/ metanol = 10/1) som ga tittelforbindelsen (13 mg).

Eksempel 31

5-Metylkarbamoyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Tittelforbindelsen ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 30 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Eksempel 32

5-(1-Hydroksy-1-metyletyl)-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]-tieno[3,4-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion

Til en løsning av 5-metoksykarbonyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,1 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt metylmagnesium jodid (3 mol/l dietyleterløsning, (0,19 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/ etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (85 mg).

Eksempel 33

5-Hydroksymetyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Til en løsning av5-metoksykarbonyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,2 g) i tetrahydrofuran (4 ml) ble det tilsatt diisobutylaluminumhydrid (1,01 mol/l toluenløsning, 1,5 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat, og blandingen ble rørt i 10 minutter. Til blandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (0,11 g).

Eksempel 34

5-Formyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Til en løsning av 5-hydroksymetyl-3-[2-klor-5-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (77 mg) i N,N-dimetylformamid (2,1 ml) ble det tilsatt mangan(IV) dioksid (0,77 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/ etylacetat = 1/1) som ga tittelforbindelsen (32 mg).

Eksempel 35

5-Metoksykarbonyl-3-{2-fluor-5-[1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etoksy]fenyl}tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-din

Til en blanding av dimetyl 4-aminotiofen-2,3- dikarboksylathydroklorid (90 mg) og trietylamin (0,15 ml) i tetrahydrofuran (3 ml) ble det tilsatt en løsning av trifosgen (74 mg) i tetrahydrofuran (3 ml), og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 30 minutter. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (3 ml). Løsningen ble tilsatt til en løsning av 2-fluor-5-[1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etoksy]anilin (0,1 g) og 4-dimetylaminopyridin (88 mg) i tetrahydrofuran (3 ml), og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i metanol (5 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriummetoksid (28 % metanolløsning, 0,21 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 1/2) som ga tittelforbindelsen (0,14 g).

Eksempler 36 til 47

Forbindelsene i eksempel 36 til 47 beskrevet i tabell 52 til 53 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene

Eksempel 48

5-Karboksy-3-{2-fluor-5-[1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etoksy]fenyl}tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Til en blanding av 5-metoksykarbonyl-3-{2-fluor-5-[1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)-etoksy]fenyl}tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,12 g) og metanol (3 ml) ble det tilsatt litiumhydroksidmonohydrat (99 mg), og blandingen ble rørt ved 50 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetting av 1 mol/l saltsyre, og de presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble vasket med vann og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,11 g).

Eksempler 49 til 60

Forbindelsene i eksempel 49 til 60 beskrevet i tabell 53 til 55 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 48 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene

Eksempler 61 til 65

Forbindelsene i eksempel 61 til 65 beskrevet i tabell 55 ble oppnådd på tilsvarende måte som det som er beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 66 til 70

Forbindelsene i eksempel 66 til 70 beskrevet i tabell 55 til 56 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 48 eller eksempel 93 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 71

Forbindelsen i eksempel 71 beskrevet i tabell 56 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Eksempel 72

5-Metoksykarbonyl-3-[3-(1-fenyletylsulfinyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion

Til en løsning av 5-metoksykarbonyl-3-[3-(1-fenyletyltio)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (50 mg) i aceton (3 ml) – vann (0,6 ml) ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat (24 mg) og OKSONE (registrert varemerkenavn) (84 mg), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet vasket med 1 mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i metanol og samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (45 mg).

Eksempel 73

5-Metoksykarbonyl-3-[3-(1-fenyletylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Til en løsning av 5-metoksykarbonyl-3-[3-(1-fenyletyltio)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion (50 mg) i aceton (3 ml) – vann (0,6 ml) ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat (77 mg) og OKSONE (registrert varemerkenavn) (0,28 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med 1 mol/l saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resi duet ble suspendert i metanol og samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (48 mg).

Eksempler 74 til 76

Forbindelsene i eksempel 74 til 76 beskrevet i tabell 56 til 57 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 77

Forbindelsen i eksempel 77 beskrevet i tabell 57 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 73 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Eksempel 78

Forbindelsen i eksempel 78 beskrevet i tabell 57 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene

Eksempler 79 til 82

Forbindelsene i eksempel 79 til 82 beskrevet i tabell 57 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 48 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 83

Forbindelsen i eksempel 83 beskrevet i tabell 58 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 73 og i eksempel 48 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 84 til 87

Forbindelsene i eksempel 84 til 87 beskrevet i tabell 58 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 48 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 88

Forbindelsen i eksempel 88 beskrevet i tabell 58 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 73 og eksempel 48 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 89 til 92

Forbindelsene i eksempel 89 til 92 beskrevet i tabell 58 til 59 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 93

5-Karboksy-3-[2-fluor-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

En blanding av 5-metoksykarbonyl-3-[2-fluor-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoyl)fenyl]-tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,18 g) og litium hydroksidmonohydrat (0,17 g) i tetrahydrofuran (6 ml) – metanol (3 ml) – vann (3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol = 8/1) som ga tittelforbindelsen (0,12 g).

Eksempel 94

Forbindelsen i eksempel 94 beskrevet i tabell 59 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 35 og eksempel 93 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 95 til 97

Forbindelsene i eksempel 95 til 97 beskrevet i tabell 59 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 93 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene

Eksempler 98 til 100

Forbindelsene i eksempel 98 til 100 beskrevet i tabell 59 til 60 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 101 til 103

Forbindelsene i eksempel 101 til 103 beskrevet i tabell 60 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 48 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 104 til 108

Forbindelsene i eksempel 104 til 108 beskrevet i tabell 61 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 109 til 201

Forbindelsene i eksempel 109 til 201 beskrevet i tabell 61 til 74 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 1 og eksempel 48 eller eksempel 93 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 202

5-Karboksy-3-[2-fluor-5-(1-metyl-1-fenyletylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

5-Metoksykarbonyl-3-[2-fluor-5-(1-metyl-1-fenyletyltio)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 35 ved an vendelse av 2-fluor-5-(1-metyl-1-fenyletyltio)anilin istedenfor 2-fluor-5-[1-(2-fluor-6-metoksyfenyl)etoksy]anilin. Denne forbindelsen (0,1 g) ble løst i metylenklorid (2 ml). Til løsningen ble det tilsatt 3-klorperbenzosyre (92 mg), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann. Til blandingen ble det tilsatt 1 mol/l vandig natriumtiosulfatløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 1/1 - 1/2) som ga 5-metoksykarbonyl-3-[2-fluor-5-(1-metyl-1-fenyletylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,1 g). Tittelforbindelsen ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 93 ved anvendelse av det oppnådde 5-metoksykarbonyl-3-[2-fluor-5-(1-metyl-1-fenyletylsulfonyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion istedenfor 5-metoksykarbonyl-3-[2-fluor-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoyl)fenyl]tieno[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion.

Eksempler 203 til 232

Forbindelsene i eksempel 203 til 232 beskrevet i tabell 75 til 79 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 202 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 233

5-Karboksy-3-[2-fluor-5-(2,3-difluor-6-metoksybenzyloksy)-4-metoksyfenyl]tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Til en suspensjon av dimetyl 4-aminotiofen-2,3-dikarboksylathydroklorid (0,13 g) og trietylamin (0,21 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt trifosgen (99 mg) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (4 ml). Løsning ble det tilsatt til en løsning av 2-fluor-5-(2,3-difluor-6-metoksybenzyloksy)-4-metoksyanilin (0,16 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,12 g) i tetrahydrofuran (4 ml), og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble passert gjennom IST ISO-LUTE SCX og elutert med etylacetat. Eluatet ble konstentrert under redusert trykk og residuet løst i metanol (5 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriummetoksid (28 % metanolløsning, 0,29 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat, og løsemidlet fjernet under redusert trykk. En blanding av residuet og litiumhydroksidemonohydrat (0,21 g) i tetrahydrofuran (4 ml) – metanol (2 ml) – vann (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 1/2 - etylacetat) som ga tittelforbindelsen (0,13 g).

Eksempler 234 til 391

Forbindelsene i eksempel 234 til 391 beskrevet i tabell 79 til 102 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 233 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 392

Forbindelsen i eksempel 392 beskrevet i tabell 102 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 35 og eksempel 33 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 393 til 395

Forbindelsene i eksempel 393 til 395 beskrevet i tabell 102 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 30 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 396

5-Karboksy-3-{2-fluor-5-[2,3-difluor-6-(2-hydroksyetoksy)benzyloksy]fenyl}tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Til en suspensjon av dimetyl 4-aminotiofen-2,3-dikarboksylathydroklorid (0,11 g) og trietylamin (0,19 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt trifosgen (84 mg) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konstentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (4 ml). Løsningen ble tilsatt til en løsning av 2-fluor-5-{2,3-difluor-6-[2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-etoksy]benzyloksy}anilin (0,17 g) og 4-dimetylaminopyridin (99 mg) i tetrahydrofuran (4 ml), og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble passert igjennom IST ISOLUTE SCX og eluert med etylacetat. Eluatet ble konstentrert under redusert trykk og residuet løst i metanol (4 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriummetoksid (28 % metanolløsning, 0,23 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i tetrahydrofuran (4 ml). Til løsningen ble det tilsatt teatra(n-butyl)-ammoniumfluorid (1 mol/l tetrahydrofuranløsning, 1,2 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1 mol/L saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 1 mol/L saltsyre, vann og saltvann suksessivt, og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. En blanding av residuet og litiumhydroksidmonohydrat (0,17 g) i tetrahydrofuran (5 ml) – metanol (2,5 ml) – vann (2,5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann suksessivt og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: etylacetat) som ga tittelforbindelsen (0,13 g).

Eksempler 397 til 410

Forbindelsene i eksempel 397 til 410 beskrevet i tabell 102 til 104 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 396 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempler 411 til 416

Forbindelsene i eksempel 411 til 416 beskrevet i tabell 104 til 105 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 233 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 417

5-Etoksykarbonyl-3-{2-fluor-5-[2,3-difluor-6-(2-hydroksyetoksy)benzyloksy]-fenyl}tieno[3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion

Til en suspensjon av 5-karboksy-3-{2-fluor-5-[2,3-difluor-6-(2-hydroksyetoksy)-benzyloksy]fenyl}tieno[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion (0,65 g) i etanol (10 ml) – tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt p-toluensulfonsyre-monohydrat (24 mg), og blandingen ble rørt ved 90 ºC (utside temperatur) over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: n-heksan/etylacetat = 1/2 - 1/4) som ga tittelforbindelsen (0,39 g).

Eksempel 418

5-Etoksykarbonyl-3-(5-{6-[2-(etoksykarbonyloksy)etoksy]-2,3-difluorbenzyloksy}-2-fluorfenyl)tieno[3,4-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion

Til en suspensjon av 5-etoksykarbonyl-3-{2-fluor-5-[2,3-difluor-6-(2-hydroksyetoksy)-benzyloksy]fenyl}tieno[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion (80 mg) i etylacetat (2 ml) ble det tilsatt pyridin (0,036 ml) og etylklorformat (0,021 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1 mol/l saltsyre, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: nheksan/etylacetat = 1/2) som ga tittelforbindelsen (38 mg).

Eksempel 419

Forbindelsen i eksempel 419 beskrevet i tabell 106 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 418 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Eksempler 420 til 426

Forbindelsene i eksempel 420 til 426 beskrevet i tabell 106 til 107 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 233 ved anvendelse av de korresponderende utgangsmaterialene.

Eksempel 427

Forbindelsen i eksempel 427beskrevet i tabell 107 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Eksempel 428

Forbindelsene i eksempel 428 beskrevet i tabell 107 ble oppnådd på tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av det korresponderende utgangsmaterialet.

Tabellene 1 til 46 og tabell 47 til 107 viser den kjemiske strukturen og 1H-NMR data til de ovenfor angitte forbindelsene i referanseeksempel 1 til 346 og eksempel 1 til 428.

Forkortelser i disse tabellene: “Ref. Nr.”, “Eks. Nr.”, “Strk” og “Solv”, representerer hhv. refereanseeksempelnummer, eksempelnummer, kjemisk struktur og måleløsemiddel for 1H-NMR.

[Tabell 1]

[Tabell 2]

[Tabell 3]

[Tabell 4]

[Tabell 5]

[Tabell 6]

[Tabell 7]

[Tabell 8]

[Tabell 9]

[Tabell 10]

[Tabell 11]

[Tabell 12]

[Tabell 13]

[Tabell 14]

[Tabell 15]

[Tabell 16]

[Tabell 17]

[Tabell 18]

[Tabell 19]

[Tabell 20]

[Tabell 21]

[Tabell 22]

[Tabell 23]

[Tabell 24]

[Tabell 25]

[Tabell 26]

[Tabell 27]

[Tabell 28]

[Tabell 29]

[Tabell 30]

[Tabell 31]

[Tabell 32]

[Tabell 33]

[Tabell 34]

[Tabell 35]

[Tabell 36]

[Tabell 37]

[Tabell 38]

[Tabell 39]

[Tabell 40]

[Tabell 41]

[Tabell 42]

[Tabell 43]

[Tabell 44]

[Tabell 45]

[Tabell 46]

[Tabell 47]

[Tabell 48]

[Tabell 49]

[Tabell 50]

[Tabell 51]

[Tabell 52]

[Tabell 53]

[Tabell 54]

[Tabell 55]

[Tabell 56]

[Tabell 57]

[Tabell 58]

[Tabell 59]

[Tabell 60]

[Tabell 61]

[Tabell 62]

[Tabell 63]

[Tabell 64]

[Tabell 65]

[Tabell 66]

[Tabell 67]

[Tabell 68]

[Tabell 69]

[Tabell 70]

[Tabell 71]

[Tabell 72]

[Tabell 73]

[Tabell 74]

[Tabell 75]

[Tabell 76]

[Tabell 77]

[Tabell 78]

[Tabell 79]

[Tabell 80]

[Tabell 81]

[Tabell 82]

[Tabell 83]

[Tabell 84]

[Tabell 85]

[Tabell 86]

[Tabell 87]

[Tabell 88]

[Tabell 89]

[Tabell 90]

[Tabell 91]

[Tabell 92]

[Tabell 93]

[Tabell 94]

[Tabell 95]

[Tabell 96]

[Tabell 97]

[Tabell 98]

[Tabell 99]

[Tabell 100]

[Tabell 101]

[Tabell 102]

[Tabell 103]

[Tabell 104]

[Tabell 105]

[Tabell 106]

[Tabell 107]

[Test Eksempel 1]

1) Kloning og konstruksjon av vektoren som uttrykker human GnRH reseptor1 (GnRHR1)

Ved anvendelse av cDNA utledet fra human hypofyse (BECTON DICKINSON) som et templat, ble DNA-fragmentet som koder 45 til 1115 bp til human GnRHR1 (Deponeringsnr. L03380), som ble rapportert av Kakar et al., amplifikert med PCR-fremgangsmåten og innsatt i multiklonesetet til pcDNA3.1(+) (Invitrogen). DNA-sekvensen som ble innsatt, matchet perfekt den tidligere rapporterte sekvensen.

2) Fremstilling av HEK293 (human embryonyre)-celler som uttrykker human GnRH reseptor1

Det ekspresjonsvektorintroduserte humane GnRHR1-genet ble transfektert inn i dyrkede HEK293 celler (medium: MEM, 10 % FCS, som inneholder antibiotiske midler, ikke-essensielle aminosyrer og pyrodruesyre) ved hjelp av lipofeksjon ved anvendelse av Lipofectamin2000 (Invitrogen). Etter transfeksjon ble cellene dyrket i to dager og anvendt for undersøkelser.

3) Undersøkelse av GnRH antagoniserende effekt

Antagoniserende effekt til forbindelser for human GnRHR1 ble evaluert ved forandring av kalsiumnivåer i GnRH-stimulerte celler. Etter fjerning av dyrkningsmediet til HEK293-celler som forbigående uttrykker GnRHR1, ble cellene vasket med 200 µm per brønn av vaskebufferen (Hanks balanserte saltløsninger, 20 mM N-2-hydroksyetylpiperazin-N’-2-etanesulfonsyre, 1,3 mM kalsiumklorid, 0,5 mM magnesiumklorid, 0,4 mM magnesiumsulfat). Ett hundre µm av den Ca2+-sensitive fargestoffløsningen (FLIR kalsiumundersøkelseskit (Molecular Devices)) ble det tilsatt til brønnen og cellene ble inkubert i 1 time ved 37 ºC, 5 % CO2. Deretter ble intracellulære kalisumnivåer bestemt under følgende betingelser under anvendelse av FLEX STATION (Molecular Devices I utstyret, som var varmet opp til 37 ºC, ble 50 µm målebuffer (vaskebufferen med 0,1 % albuminbovineserum) tilsatt til brønnen. Etter 1 minutt ble 50 µm 5 nM GnRH tilsatt til brønnen. Legemiddelkonsentrasjonen hvorved 50 % GnRH-stimulert intracellulær kalsiumflux ble inhibert (IC50verdi), ble beregnet ved anvendelse av logit plot (Tabell 108).

[Tabell 108]

[Test Eksempel 2]

Undersøkelse for oral absorberbarhet

1) Preparering av prøvene for måling av legemiddelkonsentrasjonen etter intravenøs injeksjon til halevenen.

Som eksperimentelle dyr ble overnatten fastende SD-rotter (Charles River, hannkjønn, 7 uker gamle, 170-210 g) anvendt. Et mg av en testforbindelse ble løst opp ved tilsetting av 0,2 ml of N,N-dimetylacetoamid, 0,798 ml saltvann og 0,002 ml 2N NaOH, og deretter ble 1,0 mg/ml løsning fremstilt. Kroppsvekten til rottene ble målt og løsningen av testforbindelsen ble injisert intravenøst til halevenen til ikke-anestesibehandlede rotter ved en dose på 1 ml/kg (1 mg/kg). Den intravenøse injeksjonen til halevenen ble utført med 26 G injeksjonsnål og 1 ml sprøyte. Prøvetakningstidspunktene for oppsamling av blod var 2, 15, 60, 120, 240 og 360 minutter etter intravenøs injeksjon til halevenen. Blodet ble sentrifugert og plasma ble anvendt som prøven for måling av legemiddelkonsentrasjonen i blodet.

2) Preparering av prøvene for måling av legemiddelkonsentrasjonen etter oral administrasjon. Som eksperimentdyr ble over natten-fastede SD-rotter (Charles River, hannkjønn, 7 uker gamle, 170-210 g) anvendt.3 mg testforbindelse ble løst opp ved tilsetting av 0,2 ml of N,N-dimetylacetoamid, 9,794 ml of 0,5 % vandig natriummetylcelluloseløsning og 0,006 ml 2N NaOH, og deretter ble 0,3 mg/ml løsning fremstilt. Kroppsvektene til rottene ble målt og løsningen av testforbindelsen ble administrert oralt ved dosen 10 ml/kg (3 mg/kg). Den orale administrasjonen ble utført med magerør for rotte og 2,5 ml sprøyte. Prøvetakninigstidspunktene for oppsamling av blod var 15, 30, 60, 120, 240 og 360 minutter etter den orale administrasjonen. Blodet ble sentrifugert og plasma ble anvendt som prøven for måling av legemiddelkonsentrasjonen i blodet.

3) Måling av legemiddelkonsentrasjon til 0,025 ml av plasma oppnådd i 1) og 2) beskrevet ovenfor ble 0,1 ml av et adekvat indre standardmateriale tilsatt i henhold til vanlig metode og deretter ble deproteineringen utført ved tilsetting av 0,875 ml acetonitril. Etter sentrifugering ble 0,005 ml av supernatanten injisert inn i LC-MS/MS. Legemiddelkonsentrasjonen i plasma ble målt med LC-MS/MS-fremgangsmåten under betingelsene som følger. Til 0,05 ml av blindplasma ble det tilsatt indre standardmateriale og forskjellige testforbindelser adekvat i henhold til vanlig fremgangsmåte, tilsvarende fremgangsmåter slik det er beskrevet ovenfor, og deretter ble standardkurvene fremstilt.

LC

Instrument: Agilent1100

Kolonne: Cadenza C183 µM 4,6 X 50 mm

Mobilfase: 10 mM vandig ammoniumacetatløsning (pH 4,5) (A)/acetonitril (B)(Tid og forhold (A)/(B) er vist i tabell 109).

Kolonnetemperatur: 40 ºC

Strømningshastighet: 0,5 ml/min

MS/MS

Instrument: API-4000

Ionisasjonsfremgangsmåte: ESI (Turbo ionespray)

[Tabell 109]

Tid (min) A (%) B (%)

0,0 90 10

3,0 90 10

4,0 10 90

7,0 10 90

7,1 90 10

12,0 90 10

Hvert areale under plasmalegemiddelkonsentrasjon – tidkurve ved intravenøs injeksjon til halevenen og oral administrasjon av testforbindelsen ble estimert med “WinNonlin Professional” fra Pharsight Corporation fra plasmalegemiddelkonsentrasjon ved hvert tidspunkt oppnådd fra den ovenfor nevnte fremgangsmåte, og deretter ble biotilgjengeligheten (%) basert på følgende formel.

Biotilgjengelighet (%) = {[(Areale under plasmalegemiddelkonsentrasjon – tidkurven ved oral administrasjon)/3]/(areale under plasmalegemiddelkonsentrasjon – tidkurven ved intravenøs injeksjon ved halevenen)} x 100

Ved den orale administrasjonen er maksimal plasmalegemiddelkonsentrasjon (Cmax), biotilgjengelighet og plasmalegemiddelkonsentrasjon i 360 minutter etter administrasjon (C360) vist i Tabellene 110 til 112.

[Tabell 110]

[Tabell 111]

[Tabell 112]

A: > 1000 ng/ml

B: 300 ng/ml til 1000 ng/ml

I tabellene 110 til 112, er kontrollforbindelse 1 sulfonamidforbindelsen i eksempel 6(4) beskrevet i ovenfor angitte patentreferanse 2, og kontrollforbindelse 2 er sulfonamidforbindelsen i eksempel 3) beskrevet i ovenfor angitte patentreferanse 2.

Slik det er vist ovenfor er et kondensert heterosyklisk derivat ifølge oppfinnelsen mer overlegent når det gjelder blodkinetikker slik som tilgjengelighet og varighet ved oral administrasjon i forhold til kontrollforbindelser. F.eks. fremviste de kondenserte heterosykliske derivatene i 48, 146, 191, 202, 233, 271, 367, 414 og 420 bedre tilgjengelighet enn forbindelsen i eksempel 22 som har en sulfonamidgruppe og forbindelsen i eksempel 95 som har en amidgruppe, og er således foretrukket som en farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon. I tillegg opprettholdt de kondenserte heterosykliske derivatene i eksempel 146, 202, 233, 271, 367, 414 og 420, mer foretrukket i eksempel 146, 233, 271, 367 og 414, deres blodplasmakonsentrasjoner 6 timer etter de orale administrasjonene og er således bedre når det gjelder varighet enn kontrollforbindelsene. Derfor kan de kondenserte heterosykliske derivatene ifølge oppfinnelsen anvendes som et langtidsvirkende preparat i de vesentlige uten en vedvarende frigivelsesbase slik som hydroksyalkylcellulose, alkylcellulose eller lignende.

Et kondensert heterosyklisk derivat (I) ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller et solvat derav har en svært god GnRH-antagonistisk aktivitet og kan således anvendes som et middel for hindring eller behandling av kjønnshormonavhengige sykdommer ved å kontrollere effekten av gonadotropinfrigivende hormon og kontrollere produksjon og sekresjon av gonadotropin og kjønnshormoner. Derfor kan foreliggende oppfinnelse tilveiebringe et middel for hindring eller behandling av godartet prostatahypertrofi, hysteromyom, endometriose, metrofibrom, tidlig pubertet, amenoré, premenstruelt syndrom, dysmenorre, polycystisk eggstokksyndrom, lupus erytematose, hirsutisme, kort lengde, søvnforstyrrelser, akne, skallethet, Alzheimers sykdom, infertilitet, irritabel tarmsyndrom, prostatakreft, livmorkreft, eggstokkreft, brystkreft og hypofysetumor, en reproduksjonsregulator, et prevensjonsmiddel, et ovulasjoninduserende middel eller et middel for hindring av postoperativt tilbakefall ved kjønnhormonavhengig kreft o.l.

Claims

Patentkrav 1. Kondensert heterosyklisk derivat representert ved den generelle formelen (I): [Kjem.1]

hvori ring A representerer enhver tiofenring representert ved formelen

RA representerer et halogenatom, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-1), en eventuelt substituert lavere alkenylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-1), en eventuelt substituert lavere alkynylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-1), en hydroksyiminometylgruppe, en (lavere alkyl)sulfonylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-1), en (lavere alkyl)sulfinylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-1), en tetrazolylgruppe, OW1 , SW1 , COW1 , COOW1 , NHCOW1 , NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3 eller SO2NW2W3 hvori W1 til W3 uavhengig representerer et hy- drogenatom eller en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-1), eller W2 og W3 kan binde sammen med nabonitro- genatomet for å danne en cyklisk aminogruppe som kan ha en hvilke som helst substitu- ent valgt fra substituentgruppen (B-1); m representerer et heltall fra 0 til 3; ring B representerer aryl eller heteroaryl; RB representerer et halogenatom, en cyanogruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fa substituentgruppen (A-2), OW4 , COW4 , COOW4 eller CONW5W6 hvori W4 til W6 uavhengig representerer et nitrogenatom eller en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fa substituentgruppen (A-2), eller W5 og W6 kan binde sammen med det tilstøtende nitrogenatom for å danne en cyklisk aminogruppe som kan ha en hvilken somhelst substituent valgt fra substituentgruppen (B-2); n representerer et heltall fra 0 til 2; E1 representerer et oksygen atom, et svovelatom eller N-CN; E2 representerer et oksygenatom eller NH; U representerer en enkelbinding eller en lavere alkylengruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt far substituentgruppen (A-2); X representerer en gruppe representert ved Y, -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -COO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z, -O-Z eller -COO-hvori L representerer en lavere alkylengruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-2); Y representerer en gruppe representert ved Z eller -NW7W8 hvori W7 og W8 uavhengig representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (A-2) eller Z med det forbehold at W7 og W8 ikke er hydrogenatomer samtidig, eller W7 og W8 kan binde sammen med nabonitrogenatomet for å danne en cyklisk aminogruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (B-2); Z representerer en eventuelt kondensert sykloalkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (B-2), en eventuelt kondensert heterosykloalkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (B-2), en eventuelt kondensert arylgruppe som kan ha en hvilken somhelst substituent valgt fra substituentgruppen (C) eller en eventuelt kondensert heteroarylgruppe som kan ha en hvilken som helst av substituent valgt fra substituentgruppen (C); substituentgruppen (A-1): et halogentaom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en (lavere alkyl)tio-gruppe, en aminogruppe, en (di)(lavere alkyl)aminogruppe, en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe og en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe; substituentgruppe (A-2): et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en (lavere alkyl)tiogruppe, en aminogruppe, en (di)(lavere alkyl)-aminogruppe, en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en arylgruppe og en heteroarylgruppe; substituentgruppe (B-1): en oksogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppe (A-1), en cykloalkylgruppe, en lavere alkoksygruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppe (A-1), en (lavere alkyl)tiogruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-1), en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-1), en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karamoylgruppe, en heteroarylgruppe, en heteroaryloksygrupe og en acylaminogruppe; substituentgruppe (B-2): en oksogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppe (A-2), en cykloalkylgruppe, en lavere alkoksygruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en (lavere alkyl)tiogruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en arylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra substituentgruppen (C), en aryloksygruppe, en heteroarylgruppe, en heterosryloksygruppe og en acylaminogruppe; substituentgruppe (C): et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en cyklolkylgruppe, en lavere alkoksygruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en (lavere alkyl)tio-gruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en karboksygruppe, en (lavere alkoksy)karbonylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), en karbamoylgruppe, en (di)(lavere alkyl)karbamoylgruppe, en arylgruppe, en ayloksygruppe, en heteroarylgruppe, en heteroaryloksygruppe og en acylaminogruppe; lavere alkyl betyr eventuelt forgrenet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, lavere alkenyl betyr eventuelt forgrenet alkenyl som har 2 til 6 karbonatomer, lavere alkynyl betyr eventuelt forgrenet alkynyl som har 2 til 6 karbonatomer og lavere alkylen betyr eventuelt forgrenet alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, lavere alkoksy betyr eventuelt forgrenet alkoksy som har 1 til 6 karbonatomer; aryl betyr fenyl; heteroaryl betyr monocyklisk heterorayl som har 1 eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av et nitrogenatom, et oksygentaom og et svovelatom, heterocykloalkyl betyr en 3 til 8-leddet heterocykloalkyl som har 1 eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom og som eventuelt har 1 eller 2 oksogrupper; cyklisk amino betyr en gruppe som har minst et nitrogenatom som har et bindingssete i ringen blant det eventuelt kondenserte heterocykloalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat eller solvat derav.
2. Kondensert heterosyklisk derivat ifølge krav 1, hvor den 5-leddete heteroarylring av ring A er en tiofenring representert av formelen:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat teller solvat derav.
3. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 1 eller 2, hvor RA representerer et halogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-1), COOW1 eller CONW2W3 hvor W1 til W3 uavhengig representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-1) eller W2 og W3 kan binde sammen med det tilstøtende nitrogenatomet for å danne en cyklisk aminogruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (B-1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav eller solvat derav.
4. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 3, hvor RA representerer en lavere alkylgruppe substituert med en hvilken som helst gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroksylgruppe, en karboksygruppe og en karbamoylgruppe; en karboksygruppe eller en karbamoylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
5. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor m representerer 0 eller 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
6. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 5, hvor m representerer 1 og ring A er en tiofenring hvor RA binder til posisjonen av ring A representer ved den følgende generelle formel [Kjem.4]

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat eller solvat derav.
7. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor E1 representerer et oksygenatom eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
8. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor E2 representerer et oksygenatom eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
9. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor ring B representerer en benzenring, en tiofenring eller en pyridinring eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
10. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 9, hvor ring B er en hvilken som helst av ringene representert ved formlene:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
11. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 10, hvor n er 1 eller 2 og ring B er en hvilken som helst av ringer hvor RB binder til posisjonen av ring B representert ved den følgende formel: [Kjem.6]

idet, i formelen, RB har samme betydning som definert ovenfor, og når to RB eksisterer, kan de være like eller forskjellige fra hverandre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat eller solvat derav.
12. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 10 eller 11, hvor ring B er en hvilken som helst av ringene representert ved den følgende formel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
13. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvor RB representerer et halogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), OW4 hvor W4 representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilke som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2) eller en cyanogruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
14. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 13, hvor RB representerer et halogenatom eller en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, eller OW4 hvor W4 representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
15. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 14, hvor RB representerer et fluoratom, et kloratom eller OW4 hvor W4 representerer en lavere alkylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
16. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15, hvor U representerer en enkeltbinding, en metylengruppe eller en etylengruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
17. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, hvor X representerer en gruppe representert av Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z eller -O-Z hvor L, Y og Z har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
18. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 17, hvor U representerer en enkeltbinding og X representerer en gruppe representert av -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y eller -SO2-L-Y hvor L og Y har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller er hydrat eller solvat derav.
19. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 17, hvor U representerer en metylengruppe og X representerer en gruppe representert av Y hvor Y representerer -NW7W8 hvor W7 og W8 uavhengig representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (A-2) eller Z med det forbehold at W7 og W8 ikke er hydrogenatomer samtidig eller W7 og W8 kan binde sammen med det tilstøtende nitrogenatom for å danne en cyklisk aminogruppe som kan ha en hvilken som helst substituent valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (B-2), -S-Z eller –O-Z hvor Z har samme betydning som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
20. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge krav 17, hvor U representerer en etylengruppe og X representerer Y med det forbehold at Y representerer Z og Z har samme betydning som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eler et hydrat eller solvat derav.
21. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvor L representerer en C1-3alkylengruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
22. Kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21, hvor Z representerer en eventuelt kondensert arylgruppe som kan ha en hvilken som helst substituenet valgt fra den ovenfor identifiserte substituentgruppen (C), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
23. Farmasøytisk sammensetning omfattende som en aktiv bestanddel, et kondensert heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et hydrat eller solvat derav.
24. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 23 for anvendelse ved forebygging eller behandling av en kjønnshormonavhengig sykdom valgt fra gruppen bestående av godartet prostatisk hypertrofi, hysteromymoma, endometriose, metrofibrom, amenorrhea, premenstrualt syndrom, dysmenorrhea, polycystisk ovariesyndrom, lupus erythenmatosis, hirsutisme, kortvoksthet, søvnforstyrrelser, akne, skallethet, Alzheimers sykdom, infertilitet, irriterbar tarmsyndrom, prostatakreft, uterin kreft, ovariekreft, brystkreft og hypofysesvulst, et ovulasjonsfremmende middel eller et middel til forebygging av post-operativ gjenopptreden av kjønnshormonavhengig kreft.
25. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 23, hvor sammensetningen er en oral formulering.