EA030613B1 - Новый способ получения соединений для применения при лечении рака - Google Patents
Новый способ получения соединений для применения при лечении рака Download PDFInfo
- Publication number
- EA030613B1 EA030613B1 EA201590700A EA201590700A EA030613B1 EA 030613 B1 EA030613 B1 EA 030613B1 EA 201590700 A EA201590700 A EA 201590700A EA 201590700 A EA201590700 A EA 201590700A EA 030613 B1 EA030613 B1 EA 030613B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
В данном документе раскрыт способ получения соединения формулы IСоединение формулы I представляет собой ингибитор MEK и, таким образом, может быть применено для лечения рака.
Description
Изобретение относится к способу получения некоторых соединений, ингибирующих MEK, которые применяют при лечении гиперпролиферативных расстройств, таких как рак. Такие соединения описаны в WO2007044515, полное содержание которого включено посредством ссылки, и в ACS Med. Chem Lett., 2012, 3, 416-421.
Уровень техники
Также как и ингибирование киназы Abl, ингибирование MEK1 (MAPK/ERK-киназа) представляет собой многообещающую стратегию для лечения рака, вызванного аберрантной передачей сигнала по пути ERK/MAPK (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004). Каскад сигнальной трансдукции МЕК-ERK представляет собой консервативный путь, который регулирует рост клеток, пролиферацию, дифференциацию и апоптоз в ответ на факторы роста, цитокины и гормоны. Этот путь оказывает воздействие ниже в сигнальном пути от Ras, который часто является активированным или мутировавшим в опухолях человека. МЕК является важнейшим эффектором функции Ras. Путь ERK/MAPK является активированным в 30% всех опухолей, а онкогенные активирующие мутации в K-Ras и B-Raf выявляют в 22 и 18% всех видов рака, соответственно (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al. , 2002; Malumbres и Barbacid, 2003). Большая часть видов рака человека, в том числе 66% (B-Raf) злокачественных меланом, 60% (K-Ras) и 4% (B-Raf) видов рака поджелудочной железы, 50% видов колоректального рака (толстой кишки, в частности, K-Ras: 30%, B-Raf: 15%), 20% (K-Ras) видов рака легких, 27% (B-Raf) папиллярного и анапластического рака щитовидной железы и 10-20% (B-Raf) видов эндометриоидного рака яичников характеризуются активирующими мутациями Ras и Raf. Ингибирование пути ERK и, в частности, ингибирование активности киназы MEK приводит к анти метастатическим и анти-ангиогенным эффектам, в основном ввиду ослабления межклеточного контакта и подвижности, а также подавления экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Кроме того, экспрессия доминантно-негативной МЕК или ERK снижает трансформирующую способность мутантного Ras, как показано на культуре клеток и при первичном и метастатическом росте опухолевых ксенотрансплантатов человека in vivo. Таким образом, путь сигнальной трансдукции MEK-ERK является подходящей мишенью для терапевтического воздействия, и соединения, нацеленные на MEK, имеют значительный терапевтический потенциал.
Таким образом, существует постоянная потребность в идентификации соединений, ингибирующих MEK, в целях лечения рака, а также способах получения подобных соединений.
Сущность изобретения
В данном описании предлагается способ получения соединений формулы I
где кольцо А представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R6, R7, R8 и R9, каждая из которых независимо выбрана из водорода, галогена, алкила^У), галогеналкила (C1-C8), гидрокси, алкокси (C1-C6) и галогеналкокси (C1-C6);
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил (C1-C8) или галогеналкокси (Q-СД;
каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой водород, алкил(С1-С8) или галогеналкил
(C1-C8);
R5 представляет собой водород, галоген или алкил^-^);
включающий приведение в контакт соединения формулы IIa-1 с соединением формулы II-1 для получения соединения формулы I, где X и R5 определены выше и где R10 представляет собой F, Br, Cl или OSO2-CF3, a R11 представляет собой Н или защитную группу.
- 1 030613
Подробное описание изобретения
Аббревиатуры и определения
Следующие аббревиатуры и термины повсеместно имеют следующие значения:
Аббревиатура Значение
Ас
Воды.
Аг
Вое
ш
°C
Црассч.
CBS
д
дд
ддд
дт
DMF
DMSO
Dppf
ЭА
ЭУ
ЭКВ .
Fmoc
г
ч или час
ВЭЖХ
Нг
Л
LiHMDS
М
м
МГц
Мин
мл
Тил.
м/ 3
мкл
Моль
МС
n2
н
нМ
ЯМР
Pd/C
к
кт
с
р-р
С/К
т или тр
THF
TLC
об./об.
Ацетил
Водный
Аргон
трет-Бутоксикарбонил
Широкий
Градусы Цельсия
Цикло
Рассчитанный
CarbcBenScxy = бензилоксикарбонил Дублет
Дублет дублетов
Дублет дублетов дублетов
Дублет триплетов
N, тил формами д
Диметилсульфоксид
1,1'-бис(дифенилфосфано)ферроцен
Элементный анализ
Ионизация электронным ударом Эквивалент
Флуоренилметилоксикарбонил Грамм(ы)
Час(ы)
Высокоэффективная жидкостная
хроматография
Водород
Литр(ы)
Бис(триметилсилил)азид лития Молярный или молярность Мультиплет
Мегагерц (частота)
Минута(ы)
Миллилитр(ы)
Температура плавления Соотношение массы к заряду Микролитр(ы)
Моль(и)
Масс-спектральный анализ
Азот
Нормальный или нормальность Н аномолярный
Спектроскопия ядерного магнитного
резонанса
Палладий на угле
Квартет
Комнатная температура
Синглет
Раствор
Соотношение субстрат/катализатор Триплет
Тетрагидрофуран
Тонкослойная хроматография Соотношение объемов
- 2 030613
Символ означает простую связь, "=" означает двойную связь.
Если изображают или описывают химические структуры, то предполагают, если явно не указано иное, что все атомы углерода замещены водородом, для того чтобы иметь валентность четыре. Например, в структуре на левой стороне схемы ниже присутствуют девять подразумеваемых атомов водорода. На структуре справа приведены девять водородов. Иногда конкретный атом в структуре описывают в виде текстовой формулы, в которой, в качестве замещения, предполагают водород или водороды (выраженный в явном виде водород), например, -СН2СН2-. Любому специалисту в данной области техники понятно, что вышеупомянутые описательные способы являются стандартными в областях химии, для того чтобы обеспечить краткость и простоту в описании иных сложных структур.
н н н
Если группу "R" изображают в циклической системе как "плавающую" таким образом, как, например, в формуле:
то, если не определено иное, заместитель "R" может находиться на любом атоме циклической системы, при условии замены изображенного, подразумеваемого или выраженного в явном виде водорода одного из атомов кольца, при условии, что образуется стабильная структура.
Если группу "R" изображают в конденсированной циклической системе как плавающую таким образом, как, например, в формуле:
то, если не определено иное, заместитель "R" может находиться на любом атоме конденсированной циклической системы, при условии, что при замещении изображенного водорода (например, -NH- в формуле выше), подразумеваемого водорода (например, как в формуле выше, где атомы водорода не показаны, но считаются присутствующими) или выраженного в явном виде водорода (например, где в приведенной выше формуле "Z" представляет собой =СН-) одного из атомов цикла образуется стабильная структура. В приведенном примере группа "R" может находиться на любом 5-членном или 6членном кольце конденсированной циклической системы. В тех случаях, когда группу "R" изображают так, как на приведенной кольцевой системе, она содержит насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле:
где в указанном примере "у" может быть больше, чем один, предполагая, что каждый из них заменяет, как правило, изображенный, подразумеваемый или выраженный в явном виде водород в кольце; затем, если не определено иное, при условии, что получаемая структура является стабильной, на одном и том же углероде не могут находиться два "R". Простым примером является ситуация, когда R представляет собой метильную группу, при этом на углероде изображенного кольца может существовать геминальный диметил ("кольцевой" углерод). В другом примере два R находятся на одном и том же атоме углерода, в том числе углероде, который может образовывать кольцо, тем самым создавая спироциклическую циклическую ("спироциклическая" группа) структуру с изображенным кольцом как, например, в формуле:
"Галоген" или "галогено" соответствует фтору, хлору, брому или йоду.
"Алкил" соответствует разветвленной или линейной углеводородной цепи из от одного до восьми атомов углерода, например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, пентилу, гексилу и гептилу. АлкилЩ-СД является предпочтительным.
"Алкокси" соответствует остатку формулы -ORa, где Ra представляет собой остаток алкил(С1-С6), как определено в данном документе. Примеры алкоксильных остатков содержат, но без ограничения ими, метокси, этокси, изопропокси и тому подобные.
"Алкоксикарбонил" соответствует группе -C(O)-Rb, где Rb представляет собой алкоксиЩ-ОД, как определено в данном документе.
"Арил" означает одновалентное шести-четырнадцати-членное моно- или би-карбоциклическое кольцо, причем моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в
- 3 030613
бициклическом кольце является ароматическим. Если не указано иное, валентность группы может быть локализована на любом атоме любого кольца в пределах радикала, не нарушая правила валентности. Иллюстративные примеры содержат фенил, нафтил, инданил и тому подобные.
"Арилен" означает двухвалентное шести-четырнадцати-членное моно- или бикарбоциклическое кольцо, причем моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом кольце является ароматическим. Иллюстративные примеры содержат фенилен, нафтилен, инданилен и тому подобные.
"Циклоалкил (С3-С8)" соответствует отдельному насыщенному карбоциклическому кольцу из трехвосьми кольцевых атомов углерода, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более заместителей, предпочтительно, одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно циклоалкильный заместитель выбран из группы, состоящей из алкилаЩ-С,). гидрокси, алкокси (Ci-Сб), галогеналкила (Ci-Сб), галогеналкокси (Ci-Сб), галогена, аминогруппы, моно- и диалкил(С1-Сб) амина, гетероалкила(С1-Сб), ацила, арила и гетероарила.
"Циклоалкилоксикарбонил" означает группу -C(O)-ORc, где Rc представляет собой циклоалкил (С3Сб), как определено в данном документе.
"Фенилоксикарбонил" соответствует группе -С(О)-О фенил.
"Гетероарил" означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический моновалентный радикал из 5-14 кольцевых атомов, содержащих один или более, предпочтительно, один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -O-, -S(O)n- (n равен 0, 1 или 2), -N-, -N(Rx)-, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, причем кольцо, содержащее моноциклический радикал, является ароматическим и, при этом, по меньшей мере одно из конденсированных колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атома углерода любого из неароматических колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, могут быть заменены на группу -С(О)-, -C(S)- или -C(=NH)-. Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Если не указано иное, валентность может быть локализована на любом атоме любого кольца гетероарильной группы, не нарушая правила валентности. В частности, если месторасположение валентности локализовано на азоте, Rx отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил содержит, но без ограничения ими, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил (в том числе, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил или 2, 3-дигидро-1Ниндол-5-ил и тому подобные), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в том числе, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-б-ил и тому подобные), пирроло[3,2-с]пиридинил (в том числе, например, пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил и тому подобные), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные, N-оксид или их защищенные производные.
"Гетероарилен" означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, моновалентный радикал из 5-14 кольцевых атомов, содержащих один или более, предпочтительно, один, два, три или четыре, кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -O-, -S(O)n- (n равен 0, 1 или 2), -N-, -N(R19)-, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, причем кольцо, содержащее моноциклический радикал, является ароматическим и, при этом, по меньшей мере одно из конденсированных колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атома углерода любого из неароматических колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, могут быть заменены на группу -С(О)-, -C(S)-, или -C(=NH)-. R19 представляет собой водород, алкил или алкенил. Если не указано иное, валентности могут быть локализованы на любом атоме любого кольца гетероарильной группы, не нарушая правила валентности. В частности, если месторасположение валентности локализовано на азоте, Rx отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил содержит, но без ограничения ими, тиендиил, бензо[й]изоксазолдиил, бензо[й]изотиазолдиил, 1Н-индазолдиил (необязательно замещенный в положении N1 с помощью R19), бензо [d] оксазолдиил, бензоВДтиазолдиил, 1Н-бензоВДимидазолдиил (необязательно замещенный в положении N1 с помощью R19), 1Н-бензоВД[1,2,3]триазолдиил (необязательно замещенный в положении N1 с помощью R19), имидазо[1,2-а]пиридиндиил, циннолиндиил, хинолиндиил, пиридиндиил, 1-оксидо-пиридиндиил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиндиил и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридиндиил и тому подобные.
"Гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла" (катализатор гидрирования) соответствует катализатору гидрирования на основе переходного металла, который действует в отличной от субстрата фазе. В основном, катализатор гидрирования на основе переходного металла существует в твердой фазе. "Подложка" может быть просто поверхностью, которую для увеличения площади поверхности покрывают металлом. Подложки представляют собой пористые материалы с высокой площадью поверхности, наиболее часто окись алюминия или различные виды углерода. Дополнительные
- 4 030613
примеры подложек содержат, но без ограничения ими, диоксид кремния, диоксид титана, карбонат кальция, сульфат бария, диатомовую землю и глину. В качестве подложки также может действовать сам металл, если нет другой подложки. Более конкретно, термин "гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла" содержит, но без ограничения ими, катализатор Ренея, Pd/C, Pd(GH)2/G, полимочевинные микрокапсулы Pd(GAc)2 (NP Pd(0) Encat™ 30), Au/TiG2, Rh/C, Ru/Al2G3, Ir/CaCG3 и Pt/C или их смесь. NP Pd(0) Encat™ 30 представляет собой палладий(0), микрокапсулированный в полимочевинную матрицу и доступный от Sigma Aldrich под номером товара 653667. Указанный катализатор доступен как 45-процентная смесь наночастиц палладия, около 2 нм по размеру, в воде, как правило, содержащая 0,4 ммоль/г Pd (0) (на сухую массу), причем удельная масса содержит массу воды. См. Ley, S. V. et. al. Grg Lett. 2003 Nov 27;5 (24):4665-8. В конкретном варианте реализации изобретения "гетерогенной катализатор гидрирования на основе переходного металла" предварительно не обрабатывают сульфидом.
"Сильное основание" соответствует сопряженным основаниям слабых кислот с pKa>13, например, солям щелочных металлов карбаниона, алкоксидов, амидов, гидроксидов и гидридов, в частности, сильными основаниями являются соли лития, натрия, калия, рубидия или цезия карбаниона, алкоксидов, амидов, гидроксидов и гидридов. Предпочтительно, сильное основание, в соответствии с настоящим изобретением, соответствует амиду натрия, калия, лития или фениллития, наиболее предпочтительно, бутиллития, трет-бутиллития, диизопропиламиду лития, бис(триметилсилил)амиду лития, диэтиламиду лития, трет-бутоксиду калия, трет-бутоксиду лития, амиду натрия и гидриду натрия. Еще более предпочтительно, сильное основание представляет собой бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития или диэтиламид лития.
"Сильная кислота" соответствует кислоте, которая полностью диссоциирует в водном растворе с рН<2. Сильные кислоты содержат, но без ограничения ими: серную кислоту (H2SG4), галогенводородную кислоту (например, НХ", где X" представляет собой I, Br, Cl или F), азотную кислоту (HNG3), фосфорную кислоту (Н3РО4) и их комбинации. Предпочтительно, сильная кислота представляет собой H2SG4 или галогенводородную кислоту, где X" представляет собой Вг или Cl. Наиболее предпочтительно, сильная кислота представляет собой HCl. Предпочтительно, концентрация HCl в воде лежит в диапазоне от 10% до 90%, более предпочтительно, от 20% до 40%, наиболее предпочтительно, 37%.
"Аминозащитные группы" соответствуют кислотным или основным лабильным аминозащитным группам, таким как алкоксикарбонилС1-С6, циклоалкилС3-С6Оксикарбонил, фенилоксикарбонил или толуолсульфонил. В частности, примеры "аминозащитных групп" содержат, но без ограничения ими, третбутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), п-толуолсульфонил (Ts) и флуоренилметилоксикарбонил (FMoc). В частности, "аминозащитные группы" соответствуют трет-бутоксикарбонилу. (См. Peter G. M. Wuts & Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Grganic Synthesis, 4th ed. (2006)).
В частности, термины, определения которых приведены выше, определенным образом представлены в примерах.
"Выход" каждой из реакций, описанных в данном документе, выражают в процентах от теоретического выхода.
Что-либо из этапов способа или последовательностей, раскрытых и/или заявленных в данном документе, может быть выполнено в инертной газовой атмосфере, более предпочтительно, в атмосфере аргона или азота. Кроме того, способы по настоящему изобретению могут быть реализованы полунепрерывным или непрерывным способами, более предпочтительно, непрерывными способами.
Кроме того, многие из этапов способа и последовательностей, описанных в данном документе, могут быть сокращены.
Варианты реализации изобретения
В отдельном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I, включающий приведение в контакт соединения формулы IIa-1 с соединением формулы II-1, где X и R5 определены выше и где R10 представляет собой F, Cl, Br, I или -GSG2-CF3, а другие переменные являются такими, как определено выше.
В отдельном варианте реализации изобретения каждый из X и R5 в соединении формулы IIa-1 независимо представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте реализации изобретения X представляет собой F, a R5 представляет собой I.
В отдельном варианте реализации изобретения соединение формулы II-1 представляет собой соединение формулы II-2
- 5 030613
где R11 представляет собой Н или защитную группу, а кольцо А необязательно замещают одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R6, R7, R8 и R9, каждая из которых независимо выбрана из галогена, алкилаЩ-д), галогеналкила(C1-C8), алкокси (О1-С6) и галогеналкокси (Ο1-Ο6).
В конкретном варианте реализации по настоящему изобретению Кольцо А представляет собой фенил или пиридил. Более предпочтительно кольцо А представляет собой фенил, замещенный R12a и R12b, каждый из которых независимо представляет собой F, Cl, Br, I, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси.
В другом варианте реализации изобретения соединение формулы II-1 представляет собой соединение формулы II-3
где R11 является таким, как определено ранее, R10 представляет собой F, Cl, Br, I или OSO2CF3, а каждый из R12a и R12b независимо представляет собой F, Cl, Br, I, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси.
В отдельном варианте реализации соединения формулы II-1, II-2 или II-3, R10 представляет собой F, Cl, Br или I, а каждый из R12a и R12b независимо представляет собой F, Cl, Br, I, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси.
В другом варианте реализации соединения формулы II-1, II-2 или II-3 R10 представляет собой F, а каждый из R12a и R12b независимо представляет собой F, Cl, I, алкил или алкокси.
В другом варианте реализации соединения формулы II-1, II-2 или II-3, R10 представляют собой F, а каждый из R12a и R12b независимо представляет собой F, Cl, I или алкил.
В отдельном варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I', включающий приведение в контакт соединения формулы IIa с соединением формулы II, синтез которого описан ниже.
В другом варианте реализации изобретения настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I', включающий приведение в контакт соединения формулы IIa с соединением формулы II в присутствии сильного основания. В конкретном варианте реализации изобретения сильное основание выбрано из группы, состоящей из бутиллития, трет-бутиллития, лития, натрия или солей калия моно или бис-замещенных алкильных или ароматических аминов и силилалкильных или силилароматических аминов.
В конкретном варианте реализации изобретения сильное основание выбрано из группы, состоящей из солей лития, натрия или калия диизопропиламина, бис(триметилсилил)амина, диэтиламина и диметиламина.
В другом варианте реализации изобретения сильное основание выбрано из группы, состоящей из солей лития, натрия и калия бис(триметилсилил)амина.
В другом варианте реализации изобретения сильное основание выбрано из группы, состоящей из диизопропиламида лития, бис(триметилсилил)амида лития и диэтиламида лития. Более предпочтительно, основание представляет собой бис(триметилсилил)амид лития.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в этих и других вариантах реализации изобретения сильное основание может быть приобретено или получено in situ с применением обычных способов.
- 6 030613
Реакцию соединения формулы II с соединением формулы IIa обычно осуществляют в присутствии растворителя. Обычно растворитель выбран из группы, состоящей из эфироподобного растворителя (например, тетрагидрофурана, диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, дибутилового эфира, диметилацеталя, диоксана или 2-метилтетрагидрофурана (2-MeTHF)); ароматического растворителя (например, толуола или трет-бутилбензол), алифатического углеводородного растворителя (например, гексанов, гептанов или пентана); насыщенного алициклического углеводородного растворителя (например, циклогексана или циклопентана); и полярного апротонного растворителя (например, диметилформамида или диметилсульфоксида) или их смеси. Предпочтительные растворители содержат толуол и тетрагидрофуран. В конкретном варианте реализации изобретения растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
Соединение формулы IIa является, в общем, коммерчески доступным или его легко получают с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, соединение формулы IIa доступно от Sigma Aldrich как 2-фтор-4-йод-анилин (регистрационный номер CAS (CASRN) 29632-74-4).
В стандартной методике сильное основание, такое как бис(триметилсилил)амид лития (LiHMDS), добавляют к смеси соединения формулы II-1, например, соединения формулы II, и 2-фтор-4-йоданилина в подходящем эфироподобном растворителе, таком как THF. Реакционную смесь обычно охлаждают с помощью водного раствора кислоты, как правило, водного раствора серной кислоты или соляной кислоты, а затем, для получения соединения формулы I, например, соединения формулы I', обрабатывают в соответствии с обычными способами.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы II, включающий снятие защиты соединения формулы III
В отдельном варианте реализации изобретения снятие защиты осуществляют в подходящем растворителе с применением Н2 в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла или с помощью обработки хлорэтилхлорформиатом в присутствии MeCN или Na/NH3. Предпочтительно, снятие защиты происходит путем каталитического гидрирования в присутствии минеральной кислоты, такой как HCl, или органической кислоты, такой как уксусная кислота, или их смеси, что ускоряет реакцию. Более предпочтительно, снятие защиты осуществляют посредством гидрогенолиза в присутствии подходящего растворителя и в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, или их смеси. Наиболее предпочтительно, снятие защиты осуществляют в присутствии HCl и уксусной кислоты.
Гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла может быть любым подобным катализатором, известным в данной области техники. Катализатор, как правило, представляет собой гетерогенный катализатор на основе переходного металла, который обычно выбран из группы, состоящей из катализатора Ренея, Pd/C, Pd(OH)2/C, полимочевинных микрокапсул Pd(OAc)2 (NP Pd(0) Encat™ 30), Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, К/СаСО3 и Pt/C или их смеси. NP Pd(0) Encat™ 30 представляет собой палладий(0), микрокапсулированный в полимочевинную матрицу, и доступный от Sigma Aldrich под номером товара 653667.
Более предпочтительно, катализатор гидрирования выбран из группы, состоящей из катализатора Ренея, Pd/C, Pd(OH)2/C, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3 и Pt/C или их смеси. Более предпочтительно, катализатор гидрирования представляет собой Pd/C, Pd(OH)2/C, Au/TiO2, Rh/C, Ra-Ni или Pt/C. Наиболее предпочтительно, катализатор гидрирования представляет собой Pd/C или Ra-Ni. Палладий применяют в каталитических количествах, например, от 0,001 до 0,1 эквивалента, предпочтительно, от 0,01 до 0,1 эквивалента, по сравнению с соединением формулы III.
Загрузка катализатора для каталитического гидрогенолиза, как правило, составляет от 0,1 до 20 процентов по массе. Чаще загрузка катализатора для каталитического гидрогенолиза, как правило, составляет от 5 до 15 мас.%.
Как указано, каталитический гидрогенолиз может быть осуществлен в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители содержат спирты (например, метанол или этанол), эфиры (например, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, диметилацеталь или диоксан), сложный эфир (например, этилацетат), ароматические углеводороды (например, толуол или трет-бутилбензол), алифатические углеводороды (например, гексаны, гептаны или пентан), насыщенные алициклические углеводороды (например, циклогексан или циклопентан) и апротонные полярные растворители (например, диметилформамид или диметилсульфоксид) и сокатализатор на основе минеральной или органической кислоты), применяемые отдельно или в виде смеси. Более
- 7 030613
предпочтительно, растворитель представляет собой толуол, этилацетат или тетрагидрофуран или их смесь, необязательно, в присутствии воды. В отдельном конкретном варианте реализации изобретения растворитель представляет собой смесь тетрагидрофурана и этилацетата. В другом конкретном варианте реализации изобретения растворитель представляет собой толуол.
Каталитический гидрогенолиз обычно осуществляют при температуре между 0 и 50°С. Чаще снятие защиты осуществляют при температуре между 10 и 40°С. В конкретном варианте реализации изобретения температура находится между 15 и 25°С.
Обычно Н2 добавляют при давлении по меньшей мере 0,1 бар и, более предпочтительно, при давлении от 0,1 до 100 бар. Более предпочтительно, Н2 добавляют при давлении от 0,2 бар до 30 бар, и, более предпочтительно, Н2 добавляют при давлении от 1 до 10 бар. В предпочтительном варианте реализации изобретения Н2 добавляют при давлении около 2 бар.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы III, включающий приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa
Соединение формулы IVa (CASRN 157373-08-5) обычно доступно из коммерческих источников или может быть легко получено специалистом в данной области техники. Например, соединение формулы IVa может быть получено из соответствующей карбоновой кислоты (CASRN 6107 9-72-9) с применением тионилхлорида или оксалилхлорида или подобных в присутствии катализатора, такого как пиридин, диметилформамид, триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В другом варианте реализации изобретения настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы III, включающий приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa в присутствии основания.
В конкретном варианте реализации изобретения основание представляет собой неорганическое основание, которое представляет собой, предпочтительно, гидроксид, фосфат или карбонат щелочного или щелочноземельного металла. Более предпочтительно, неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NH4OH, RbOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, (NH4)2CO3 и K3PO4. В конкретном варианте реализации изобретения основание представляет собой K3PO4, K2CO3 или KOH. В более конкретном варианте реализации изобретения основание представляет собой K3PO4, K2CO3 или KOH. Основание обычно применяют в виде смеси в воде.
В отдельном варианте реализации изобретения реакцию осуществляют в подходящем растворителе в присутствии основания. В отдельном варианте реализации изобретения растворитель выбран из группы, состоящей из эфира (например, тетрагидрофурана, диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, дибутилового эфира, диметилацеталя или диоксана, 2-MeTHF); спирта, такого как метанол или этанол, или тому подобного; толуола; или их смеси. В отдельном конкретном варианте реализации изобретения растворитель представляет собой толуол. В другом конкретном варианте реализации изобретения растворитель представляет собой смесь тетрагидрофурана и воды. Реакцию обычно осуществляют при температуре от около 10 до 20°С.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы IVa, включающий приведение в контакт соединения формулы IVb с оксалилхлоридом, тионилхлоридом или тому подобным в присутствии катализатора, такого как пиридин, диметилформамид, триэтиламин или диизопропилэтиламин
В конкретном варианте реализации изобретения преобразование соединения IVb в IVa осуществляют в присутствии пиридина или диметилформамида, предпочтительно, в присутствии следового количества пиридина, более предпочтительно, при этом применяют от около 0,001 до 0,02 экв. пиридина, наиболее предпочтительно, при этом применяют около 0,005 экв. пиридина.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы IV, включающий снятие защиты соединения формулы V
но [ ] но Г |
-- г-У'У
PG1'1’ ,,Α^ΟΗ ην~-' ,.ΙχχΟΗ
О о
V IV
- 8 030613
где PG представляет собой аминозащитную группу. В отдельном варианте реализации изобретения аминозащитная группа представляет собой защитную группу FMoc, CBz или ВОС. В конкретном варианте реализации изобретения аминозащитная группа представляет собой защитную группу ВОС.
Снятие защиты соединения формулы V может быть осуществлено в присутствии растворителя, такого как спирт (например, метанол или этанол), эфироподобного растворителя (например, тетрагидрофурана, диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, дибутилового эфира, диметилацеталя или диоксана), растворителя, подобного сложному эфиру (например, этилацетата), ароматического растворителя (например, толуола или трет-бутилбензола), алифатического углеводородного растворителя (например, гексанов, гептанов или пентана), насыщенного алициклического углеводородного растворителя (например, циклогексана или циклопентана), апротонных полярных растворителей (например, диметилформамида) или диметилсульфоксида и минерального или органического сокатализатора, предпочтительно, в присутствии метанола, этанола, изопропанола, трет-бутанола, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, толуола или диметилформамида и соляной кислоты или уксусной кислоты.
В конкретном варианте реализации изобретения снятие защиты осуществляют в растворителе в присутствии сильной минеральной или органической кислоты, предпочтительно, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, кислоты Льюиса, предпочтительно, триалкилсилилйодидов, триметилсилилгалогенидов, диэтилэфирата трехфтористого бора, галогенидов цинка, галогенидов олова или неорганической кислоты. Более предпочтительно, кислота представляет собой серную кислоту, HBr или HCl. Стандартные условия включают HCl/диоксан, трифторуксусную кислоту/метиленхлорид. В отдельном конкретном варианте реализации изобретения снятие защиты осуществляют в гетерогенной смеси, содержащей водную HCl и толуол.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы V, где PG представляет собой аминозащитную группу, включающий восстановление соединения формулы VI.
VI V
В отдельном варианте реализации изобретения реакция происходит в присутствии восстановителя. Восстанавливающее средство может быть выбрано из группы, состоящей из борогидридов. В частности, восстанавливающее средство выбрано из группы, состоящей из NaBH4, NaBH(OAc)3 и NaBH3CN. Более предпочтительно, восстанавливающее средство представляет собой NaBH3CN или NaBH4 и LiCN, NaCN или KCN в условиях, примяемых при обычном восстановительном аминировании. Обычная методика восстановительного аминирования включает смешивание амина и карбонильного соединения в присутствии комплексного гидрида металла, такого как NaBH4, LiBH4, NaBH3CN, Zn(BH4)2, триацетоксиборогидрид натрия или боран/пиридин в слабокислых условиях, обычно при рН 1-5, стимулирующем образование промежуточной иминиевой соли, которую затем восстанавливают с помощью гидрида металла. Более предпочтительно, восстанавливающее средство представляет собой NaBH3CN.
Получение соединения формулы V может быть осуществлено в присутствии растворителя, такого как спиртовый растворитель (например, метанол или этанол), эфироподобный растворитель (например, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, диметилацеталь или диоксан), растворитель, подобный сложному эфиру (например, этилацетат), ароматический растворитель (например, толуол или трет-бутилбензол), алифатический углеводородный растворитель (например, гексаны, гептаны, или пентан), насыщенный алициклический углеводородный растворитель (например, циклогексан или циклопентан), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид) или диметилсульфоксид и минеральный или органический сокатализатор, предпочтительно, в присутствии метанола, этанола, изопропанола, трет-бутанола, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, толуола или диметилформамида.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы VI, включающий приведение в контакт соединения формулы VII (CASRN 106565-71-3) с соединением формулы VIIa
VII VI
где PG представляет собой аминозащитную группу, такую как Fmoc, Cbz или Boc или подобную. Соединение формулы VIIa является в общем доступным из коммерческих источников или его легко по- 9 030613
лучают с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. (См., например, Rice, K. et al. Med. Chem. Lett. 2012, 3, 416, and Podlech, J. and Seebach, D. Helv. Chim. Acta 1995, 1238.) Например, соединение формулы VIIa, где PG представляет собой Boc, является коммерчески доступным от Sigma Aldrich как 1-Вос-азетидинон (трет-бутил-3-оксо-1-азетидинкарбоксилат, CASRN 398489-26-4). Аналогично, соединение формулы VII является в общем доступным из коммерческих источников или его легко получают с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. (См., например, N. R. Guz et al., Отд. Proc. Res. Develop. 2010 14(6):147б). Например, соединение формулы VII является коммерчески доступным от Sigma Aldrich как (3S, 5R, 8aS)-3-фенилгексагидро-оксазоло [3,2-а]пиридинкарбонитрил (CAS Reg. No. 106565-71-3).
В отдельном варианте реализации изобретения реакцию осуществляют в подходящем растворителе в присутствии основания. В отдельном варианте реализации изобретения растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, диметилацеталь, диоксан или 2-MeTHF, или их смесей, применяют отдельно или в комбинации с полярным апротонным растворителем, таким как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (DMPU). В конкретном варианте реализации изобретения растворитель представляет собой THF, применяемый в комбинации с DMPU.
В этом и других вариантах реализации изобретения основание представляет собой основание типа амина, такое как соли лития, натрия или калия моно или бис-замещенных алкильных или ароматических аминов, силилалкильных или силилароматических аминов. В конкретном варианте реализации изобретения сильное основание выбрано из группы, состоящей из солей лития, натрия или калия диизопропиламина, бис(триметилсилил)амина, диэтиламина и диметиламина. В другом варианте реализации изобретения сильное основание выбрано из группы, состоящей из солей лития, натрия и калия бис(триметилсилил)амина. Более предпочтительно, сильное основание выбрано из группы, состоящей из диизопропиламида лития, бис(триметилсилил)амида лития и диэтиламида лития. Более предпочтительно, основание представляет собой диизопропиламид лития.
Реакцию обычно осуществляют при низкой температуре. В отдельном варианте реализации изобретения температура реакции составляет около 0 - -80°С. В другом варианте реализации изобретения температура реакции составляет около -20 - -80°С. В более предпочтительном варианте реализации изобретения температура реакции составляет около -50 - -80°С. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения температура реакции составляет около -70 - -80°С.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы V, включающий следующие этапы:
1) приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa, как описано ранее для получения соединения формулы VI
и
2) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, как описано ранее для получения соединения формулы V
В отдельном варианте реализации изобретения этапы 1-2 могут быть сокращены.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения
формулы IV, который включает следующие этапы:
1) приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa, как описано ранее
для получения соединения формулы VI;
2) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, как описано ранее для получения соединения формулы V
- 10 030613
и
3) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V, как описано ранее для получения соединения формулы IV
В частности, могут быть сокращены любая комбинация этапов 1-3 или все этапы. Более предпочтительно, сокращают этапы 2 и 3.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы III, который включает следующие этапы:
1) приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa, как описано ранее для получения соединения формулы VI
N-Ivna но PG [N
НО к
, -Ν' "о
N-J CN\_Z
NC N Ό
PG
VII VI
2) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, как описано ранее для получения соединения формулы V
3) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V, как описано ранее для получения соединения формулы IV
и
4) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa, как описано ранее для получения соединения формулы III
В частности, могут быть сокращены любая комбинация этапов 1-4 или все этапы. Более предпочтительно, сокращают этапы 2-4.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы II, который включает следующие этапы:
1) приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa, как описано ранее
- 11 030613
2) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, как описано ранее, для получения соединения формулы V
3) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V, как описано ранее для получения соединения формулы IV
но Г | но Г]
ТуА"2 -► АА'2
Di~-N~2 f П|_| HN--2 L ρ,ιι
V IV
4) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa, как описано ранее для получения соединения формулы III
!Va IV Ши
5) гидрирование соединения формулы III, как описано ранее для получения соединения формулы II
Могут быть сокращены любая комбинация этапов 1-5 или все этапы. Более предпочтительно, сокращают этапы 2-5.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I', который включает следующие этапы:
1) приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa, как описано ранее для получения соединения формулы VI
2) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, как описано ранее для получения соединения формулы V
но О
Я"-γ
PG' Ί ни N %ΌΗ
НО
, Α" ό
CN\_1
VI v
3) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V, как описано ранее для получения соединения формулы IV
4) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa, как описано ранее для получения соединения формулы III
- 12 030613
5) гидрирование соединения формулы III, как описано ранее для получения соединения формулы II
Hi И и
6) приведение в контакт соединения формулы II с соединением формулы IIa, как описано ранее для получения соединения формулы I'
В частности, могут быть сокращены любая комбинация этапов 1-6 или все этапы. Более предпочтительно, сокращают этапы 2-5.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I', который включает следующие этапы:
(а) гидрирование соединения формулы III, как описано ранее для получения соединения формулы II
и
(b) приведение в контакт соединения формулы II с соединением формулы Па, как описано ранее для получения соединения формулы I
В частности, этапы (а) и (b) могут быть сокращены.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I', который включает следующие этапы:
(а) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa, как описано ранее для получения соединения формулы III
(b) гидрирование соединения формулы III, как описано ранее для получения соединения формулы II
и
- 13 030613
(с) приведение в контакт соединения формулы II с соединением формулы IIa, как описано ранее для получения соединения формулы I'
В частности, могут быть сокращены любая комбинация этапов (а)-(с) или все этапы. Более предпочтительно, сокращают этапы (а) и (b).
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I', который включает следующие этапы:
(а) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V, как описано ранее для получения соединения формулы IV
но | | но [ |
/-4---- /-4- Ή '
nn-N-/ ( q[_| Hn4
,.οη
V IV
(b) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa, как описано ранее для получения соединения формулы III
(с) гидрирование соединения формулы III, как описано ранее для получения соединения формулы II
и
(d) приведение в контакт соединения формулы II с соединением формулы IIa, как описано ранее для получения соединения формулы I'
В частности, могут быть сокращены любая комбинация этапов a)-d) или все этапы. Более предпочтительно, сокращают этапы (а) и (с).
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I', который включает следующие этапы:
а) приведение в контакт соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, как описано ранее
b) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V, как описано ранее
- 14 030613
с) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa, как описано ранее
d) гидрирование соединения формулы III, как описано ранее
и
е) приведение в контакт соединения формулы II с соединением формулы IIa, как описано ранее для получения соединения формулы I'
В частности, могут быть сокращены любая комбинация этапов (а)-(е) или все этапы. Более предпочтительно сокращают этапы (a)-(d).
В дополнительном варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I, полученного любым из способов и условий, указанных выше.
Дополнительный аспект настоящего изобретение предлагает соединение формулы VI
где PG представляет собой аминозащитную группу. В отдельном варианте реализации изобретения PG представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc).
Дополнительный аспект настоящего изобретение предлагает соединение формулы V
где PG представляет собой аминозащитную группу. В отдельном варианте реализации изобретения PG представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc).
Дополнительный аспект настоящего изобретение предлагает соединение формулы IV
Дополнительный аспект настоящего изобретение предлагает соединение формулы III
- 15 030613
Дополнительный аспект настоящего изобретение предлагает соединение формулы II
Дополнительные варианты реализации изобретения Настоящее изобретение также включает следующие дополнительные варианты реализации изобретения.
Вариант реализации изобретения 1.
Способ получения соединения формулы I
где А представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R6, R7, R8 и R9, каждая из которых является независимо выбранной из водорода, галогена, алкила(С1-С8), галогеналкила (C1-C8), гидрокси, алкокси (C1-C6) и галогеналкокси (Q-СД;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил (C1-C8) или галогеналкокси (C1-C6);
каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой водород, алкил (C1 -C8) или галогеналкил
(C1-C8);
R5 представляет собой водород, галоген или алкил(C1-C8);
включающий приведение в контакт соединения формулы II-1, где X и R5 определены выше, и соединения формулы IIa-1, где R10 представляет собой F, Br, Cl или -OSO2-CF3 и R11 представляет собой Н или защитную группу в присутствии сильного основания для получения соединения формулы I
Вариант реализации изобретения 2. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1 или 2, где каждый из X и R5 в соединении формулы IIa-1 независимо представляет собой F, Cl, Br или I.
Вариант реализации изобретения 3. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-3, в котором X представляет собой F, a R5 представляет собой I.
Вариант реализации изобретения 4. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-3, в котором соединение формулы II-1 представляет собой соединение формулы II-2
где R11 представляет собой Н или защитную группу, а кольцо А необязательно замещают одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R6, R7, R8 и R9, каждая из которых независимо выбрана из галогена, алкила(C1-C8), галогеналкилаЩ-СД, алкокси (Q-Q) и галогеналкокси (C1-C6).
Вариант реализации изобретения 5. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-4, в котором соединение формулы II-1 представляет собой соединение формулы II-3
- 16 030613
где R11 является таким, как определено ранее; R10 представляет собой F, Cl, Br, I или OSO2CF3; и каждый из R12a и R12b независимо представляет собой F, Cl, Br, I, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси.
Вариант реализации изобретения 6. Способ по варианту реализации изобретения 5, где R10 в соединении формулы II-3 представляет собой F, Cl, Br или I, а каждый из R12a и R12b независимо представляют собой F, Cl, Br, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси.
Вариант реализации изобретения 7. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-6, где R10 в соединении формулы II-3 представляет собой F, а каждый из R12a и R12b независимо представляет собой F, Cl, алкил или алкокси.
Вариант реализации изобретения 8. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-7, в котором сильное основание выбрано из группы, состоящей из бутиллития, трет-бутиллития, солей лития, натрия или калия моно или бис-замещенных алкильных или ароматических аминов и силилалкильных или силилароматических аминов.
Вариант реализации изобретения 9. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-8, в котором сильное основание выбрано из группы, состоящей из солей лития, натрия или калия диизопропиламина, бис(триметилсилил)амина, диэтиламина и диметиламина.
Вариант реализации изобретения 10. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-9, в котором сильное основание представляет собой бис(триметилсилил)амид лития.
Вариант реализации изобретения 11. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-10, в котором реакцию осуществляют в присутствии растворителя, представляющего собой тетрагидрофуран.
Вариант реализации изобретения 12. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1-11, в котором соединение формулы IIa-1 представляет собой соединение формулы Па; соединение формулы II-1 представляет собой соединение формулы I; а соединение формулы I представляет собой соединение формулы I'
Вариант реализации изобретения 13. Способ получения соединения формулы II, включающий снятие защиты соединения формулы III
в котором снятие защиты содержит гидрирование с применением Н2 в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла или обработку хлорэтилхлорформиатом в присутствии MeCN или Na/NH3.
Вариант реализации изобретения 14. Способ по варианту реализации изобретения 13, в котором гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла выбирают из группы, состоящей из катализатора Ренея, Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd(OAc)2, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt/C и палладия(0), микрокапсулированного в полимочевинную матрицу в виде 45-процентной смеси наночастиц палладия, около 2 нм по размеру в воде, содержащего 0,4 ммоль/г Pd (0) (на сухую массу), причем удельная масса содержит массу воды (NP Pd(0) Encat™ 30), или их смеси.
Вариант реализации изобретения 15. Способ по варианту реализации изобретения 14, в котором гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла представляет собой Pd/C.
Вариант реализации изобретения 16. Способ получения соединения формулы III, включающий приведение в контакт соединения формулы IVa с соединением формулы IV
- 17 030613
Вариант реализации изобретения 17. Способ по варианту реализации изобретения 16 в присутствии неорганического основания, которое представляет собой гидроксид, фосфат или карбонат щелочного или щелочноземельного металла.
Вариант реализации изобретения 18. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1617, в котором неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NH4OH, RbOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, (NH4)2CO3 и K3PO4.
Вариант реализации изобретения 19. Способ по любому из вариантов реализации изобретения 1618, в котором неорганическое основание представляет собой K3PO4, K2CO3 или KOH.
Вариант реализации изобретения 20. Способ получения соединения формулы IV, включающий снятие защиты соединения формулы V
где PG представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из защитной группы FMoc, CBz или ВОС.
Вариант реализации изобретения 21. Способ по варианту реализации изобретения 20, в котором защитная группа представляет собой защитную группу ВОС.
Вариант реализации изобретения 22. Способ получения соединения формулы V, где PG представляет собой аминозащитную группу, включающий восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, выбранного из группы, состоящей из борогидридов.
Вариант реализации изобретения 23. Способ получения соединения формулы VI, включающий приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa в присутствии основания, причем PG представляет собой аминозащитную группу.
Вариант реализации изобретения 24. Способ получения соединения формулы I'
который включает следующие этапы:
1) приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VII3 для получения соединения формулы VI
- 18 030613
2) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, выбранного из группы, состоящей из борогидридов, для получения соединения формулы V
3) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V для получения соединения формулы IV
4) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa для получения соединения формулы III
5) гидрирование соединения формулы III для получения соединения формулы II
и
б) приведение в контакт соединения формулы II с соединением формулы IIa для получения соединения формулы I'
Вариант реализации изобретения 25. Способ получения соединения формулы I', который включает приведение в контакт соединения формулы II и соединения формулы IIa в присутствии сильного основания для получения соединения формулы I'
Вариант реализации изобретения 26. Способ по варианту реализации изобретения 25, дополнительно включающий этап гидрирования соединения формулы III для получения соединения формулы II.
Вариант реализации изобретения 27. Способ по варианту реализации изобретения 26, дополнительно включающий этап вступления в реакцию соединения формулы IV с соединением формулы IVa для
- 19 030613
получения соединения формулы III
Вариант реализации изобретения 28. Способ по варианту реализации изобретения 27, дополнительно включающий этап снятия защиты азетидинильного кольца соединения формулы V
Вариант реализации изобретения 29. Способ по варианту реализации изобретения 28, дополнительно включающий восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, выбранного из группы, состоящей из борогидридов, для получения соединения формулы V
Вариант реализации изобретения 30. Способ по варианту реализации изобретения 29, дополнительно включающий приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa в присутствии основания
Вариант реализации изобретения 31. Соединение, которое представляет собой
где PG представляет собой защитную группу
где PG представляет собой аминозащитную группу
или
Вариант реализации изобретения 32. Соединение по варианту реализации изобретения 31, где PG в соединении формул VI и V представляет собой ВОС.
- 20 030613
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью методик синтеза, описанных ниже. Исходные материалы и реагенты, применяемые в получении этих соединений, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Sigma Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Вис.) или Bachem (Торранс, Калиф.), либо получают с помощью способов, известных специалистам в данной области техники по следующим методикам, изложенным в справочниках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Указанные схемы только иллюстрируют некоторые способы, с помощью которых могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, а различные модификации указанных схем, описываемые в настоящем описании, могут быть осуществлены и будут предложены специалистам в данной области техники. Исходные материалы и интермедиаты реакции может быть, при необходимости, выделены и очищены с применением обычных способов, в том числе, но без ограничения ими, фильтрованием, перегонкой, кристаллизацией, хроматографией и тому подобными. Такие материалы могут быть охарактеризованы с применением обычных величин, в том числе физических констант и спектральных данных.
Если не указано иное, реакции, описанные в данном документе, проходят при атмосферном давлении и в температурном диапазоне от около -78°С до около 150°С, более предпочтительно от около 0°С до около 125°С и, наиболее предпочтительно, при температуре около комнатной (или окружающей среды), например, около 20°С. Если не указано иное (например, в случае гидрирования), все реакции осуществляют в атмосфере азота.
Соединения, раскрытые и заявленные в данном документе, имеют в своей структуре асимметричные атомы углерода или четвертичные атомы азота и могут быть получены с помощью синтезов, описанных в данном документе, как в виде отдельных стереоизомеров, рацематов, так и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения также могут существовать в виде геометрических изомеров. Все указанные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси и геометрические изомеры предназначены для того, чтобы находиться в пределах объема настоящего изобретения.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, если присутствуют кетон или альдегид, молекула может существовать в енольной форме; если присутствует амид, то молекула может существовать в виде имидокислоты; а если присутствует енамин, молекула может существовать в виде имина. Все подобные таутомеры находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Способы получения и/или разделение и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей или нерацемических смесей стереоизомеров хорошо известны в данной области техники. Например, оптически активные (R) - и (S)- изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разрешены с применением обычных способов. Энантиомеры (R- и Sизомеры) могут быть разрешены с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, например, с помощью: образования из диастереомерных солей или комплексов, которые возможно разделить, например, с помощью кристаллизации; посредством образования из диастереоселективных производных, которые могут быть разделены, например, с помощью кристаллизации; селективной реакции одного из энантиомеров с энантиомер-специфическим реагентом, например, ферментативного окисления или восстановления с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газо жидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например, на хиральной подложке, например, двуокиси кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворитель. Следует понимать, что там, где желаемый энантиомер преобразуют в другую химическую структуру в соответствии с одной из методик разделения, описанных выше, для того чтобы освободить необходимую энантиомерную форму может потребоваться еще один этап. Кроме того, отдельные энантиомеры могут быть синтезированы с помощью асимметричного синтеза с применением оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или с помощью преобразования одного энантиомера в другой с помощью асимметрического преобразования. В случае смеси энантиомеров, обогащенной определенным энантиомером, энантиомер преобладающего компонента может быть дополнительно обогащен (с сопутствующей потерей выхода) с помощью перекристаллизации.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные. В общем, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для целей по настоящему изобретению.
Способы по настоящему изобретению могут быть реализованы в виде полунепрерывных или непрерывных способов, более предпочтительно, в виде непрерывных способов.
Настоящее изобретение, как описано выше, если не указано иное, может быть осуществлено в присутствии растворителя или смеси двух или более растворителей. В частности, растворитель представляет
- 21 030613
собой водный или органический растворитель, такой как эфироподобный растворитель (например, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или дибутиловый эфир), алифатический углеводородный растворитель (например, гексан, гептан или пентан), насыщенный алициклический углеводородный растворитель (например, циклогексан или циклопентан) или ароматический растворитель (например, толуол, о- м- или п-ксилол или трет-бутилбензол) или их смесь.
Исходные материалы и реагенты, которые не имеют своего пути синтезирования, явным образом раскрытого в данном документе, как правило, доступны из коммерческих источников или могут быть легко получены с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
В общем, номенклатура, используемая в данной заявке, основана на AUTONOM™ 2000, компьютерной системе от Beilstein Institute для генерирования систематической номенклатуры IUPAC. Химические структуры, приведенные в данном документе, были подготовлены с применением MDL ISIS™, версия 2.5 SP5. Любая открытая валентность, появляющаяся на атоме углерода, кислорода или азота в структурах в данном документе, указывает на наличие атома водорода.
Соединения формулы I, предпочтительно, соединение формулы I', могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 1. Реакция коммерчески доступного (3S,5R,8aS)-3-фенилгексагидрооксазоло[3,2-а]пиридинкарбонитрила VIIa с коммерчески доступным трет-бутил-3-оксо-1-азетидинкарбоксилатом VII в присутствии основания обеспечивает соединение VI. Соединение VI обрабатывают гидридвосстанавливающим средством, таким как цианоборогидрид натрия, в присутствии кислоты, после чего обрабатывают водным гидроксидом натрия, для того, чтобы обеспечить соединение V. Снятие защиты V с применением кислоты дает соединение IV, которое соединяют с хлорангидридом IVa в присутствии каталитического количества пиридина, для того, чтобы обеспечить III. Гидрирование III обеспечивает производные пиперидина II. В результате, связывание II с 2-фтор-4-йоданилином IIa обеспечивает требуемое соединение.
Следующие примеры приводят с целью дополнительной иллюстрации, и они не предназначены для ограничения объема заявленного изобретения.
Пример 1. Синтез трет-бутилового сложного эфира 3-((3S,5R,8aS)-5-циано-3-фенилгексагидрооксазоло [3,2-а] пиридин-5 -ил)-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоновой кислоты
Смесь (3S,5R,8aS)-3-фенилгексагидрооксазоло[3,2-а]пиридинкарбонитрила (20,0 г, 87,6 ммоль, 1,0 экв.) и диметилтетрагидропиримидона (DMPU, 11,3 г, 87,6 ммоль, 1,0 экв. ) в THF (95,1 мл) перемешивали в течение 10 мин, до тех пор, пока не наблюдали прозрачный раствор. Смесь затем охлаждали до от 70 до -80°С и добавляли диизопропиламид лития (28% р-р в гептане, THF и этилбензоле) (35,2 г, 92 ммоль, 1,05 экв.) за 30 мин при поддержании внутренней температуры между -70 и -80°С. После завершения добавления смесь перемешивали при от -70 до -80°С в течение дополнительных 2ч, с последующим дозированием раствора трет-бутилового сложного эфира 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты (16,2 г, 94,6 ммоль, 1,08 экв.) в THF (16,4 г) за 30 мин при поддержании внутренней температуры между - 22 030613
70 и -80°С. После завершения дозирования реакционную смесь перемешивали при от -70 до -80°С в течение 1 ч.
В отдельной колбе готовили раствор хлорида натрия (10,3 г), деионизированной воды (103,0 г) и уксусной кислоты (5,29 г, 87,6 ммоль, 1,0 экв.) и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь дозировали на охлаждающей смеси за 30 мин при поддержании внутренней температуры менее 10°С. Колбу с реакционной смесью промывали THF (26,7 г), а моющий раствор объединяли с погашенной смесью. После интенсивного перемешивания в течение 20 мин при 5°С помешивание останавливали, а слои оставляли для разделения. Нижнюю водную фазу отбрасывали. К органической фазе добавляли этилацетат (61,8 г) и деионизированную воду (68,5 г). После интенсивного перемешивания при 5°С в течение 10 мин перемешивание останавливали, слои оставляли для разделения и отбрасывали нижнюю водную фазу. Методику промывания повторяли еще раз с деионизированной водой (68,5 г).
Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении (температура рубашки составляла около 40-45°С, давление = 200-180 мбар) до общего объема около 120 мл дистиллята, в результате чего собирали желтоватый раствор. Вакуум выпускали и добавляли гептан (102,0 г) за 10 мин. Дистиллирование продолжали при пониженном давлении (температура рубашки составляла около 35-40°С, давление составляло около 250-110 мбар) с помощью добавления гептана (177 г) с такой скоростью, что остаточный объем поддерживали постоянным. После 10 мин дистиллирования получали густую, перемешиваемую суспензию.
Вакуум выпускали и добавляли изопропанол (10,2 г) за 15 мин при 35°С. Суспензию нагревали до 45°С и перемешивали в течение 30 мин. После этого суспензию охлаждали до 0°С за 2 ч и выдерживали при 0°С в течение 1 ч. Суспензию фильтровали через стеклянный фильтр. Колбу и фильтровальный осадок промывали предварительно охлажденным (около до 5°С) гептаном (46,6 г), а влажный осадок сушили в течение ночи при 40°С при пониженном давлении до постоянного веса для получения указанного в заголовке соединения в виде слегка бежевых кристаллов. Чистота ВЭЖХ: 91,9%-площ. Тпл. (DSC): экстраполированный пик: 151,80°С. 'H ЯМР (600 МГц, CDCl3) : δ 7,30-7,50 (м, 5Н), 4,17-4,27 (м, 3Н), 3,944,01 (м, 2Н), 4,11-4,1 (м, 2Н), 4,09 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,54-3,70 (ш, 1Н), 2,853,03 (ш, 1Н), 2,18-2,25 (м, 1Н), 2,12 (ш, 1Н), 1,97-2,04 (м, 1Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 1,61-1,79 (м, 3Н), 1,41 (с, 9Н) . МС (ЭУ) : м/з = 400,48 ([М+Н]+, 100%).
Пример 2. Синтез трет-бутилового сложного эфира 3-гидрокси-3-|(Я)-1-((Я)-2-гидрокси-1-фенилэтил)пиперидин-2-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового сложного эфира 3-((3S, 5R, 8aS)-5-циано-3-фенил-гексагидрооксазоло[3,2а]пиридин-5-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты (12,0 г, 30,0 ммоль, 1,0 экв.) и цианоборогидрида натрия (3,18 г, 50,6 ммоль, 1,68 экв.) в EtOH (70 мл) нагревали до 30°С и медленно добавляли в течение двух часов к теплой смеси (70°С) уксусной кислоты (3,63 мл, 63,5 ммоль, 2,1 экв.) в EtOH (20 мл). Полученную смесь затем перемешивали в течение еще 3 ч при 70-75°С. После завершения реакции смесь охлаждали до 23°С и медленно дозировали в пределах 30 мин в смесь толуола (100 мл) и водной NaOH (60 г, 10%-мас./мас.) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную колбу промывали погашенной смесью. Слои разделяли, а органическую фазу промывали толуолом (30 мм). Объединенные органические фазы концентрировали под вакуумом (200 до 85 мбар при температуре рубашки 35-40°С) до 80 мм (70,82 г) с получением желтоватого раствора продукта. Чистота ВЭЖХ: 97,6% площ.
Для аналитических целей раствор продукта полностью концентрировали в роторном испарителе, обрабатывали этанолом и снова полностью концентрировали с получением 19,2 г пенистого продукта. Остаток растворяли в смеси этилацетата (30 мл) и МеОН (15 мл) и очищали с помощью флэшхроматографии на 120 г силикагеля с применением этилацетата в качестве элюента. Каждую из фракций 3-5 из 6 фракций из 100 мл объединяли и полностью концентрировали в вакууме на роторном испарителе с получением 14,6 г бесцветной пены. Этот остаток снова растворяли в минимуме смеси гептан/этилацетат 2:1 (об./об.) и очищали с помощью флэш-хроматографии на 190 г силикагеля с применением гептан/этилацетата 2:1 (об./об.) в качестве элюента. После головной фракции погона 700 мл, десять последующих фракций (в общем 800 мм) объединяли, полностью выпаривали в роторном испарителе под вакуумом (температура бани 35°С, давление >20 мбар), а остаток сушили в течение ночи при 35°С и под вакуумом до постоянного веса с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Тпл. (DSC): экстраполированный пик: 220,9°С (плавление сопровождалось экзотермическим разложением). 'll ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,34-7,38 (м, 2Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 4,28-4,50 (ш, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 4,11-4,1 (м, 2Н), 4,09 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 3,08-3,16 (м, 1Н), 2,85 (ддд, 1Н), 2,57 (ддд, 1Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,53-1,58 (м, 1Н), 1,41- 23 030613
1,48 (шс, 9Н), 1,31-1,41 (м, 2Н), 1,21-1,31 (м, 2Н) . МС (ЭУ) : м/з = 377,24 ([М+Н]+· 100%). ЭА в случае C21H32N2O4: рассч. : С 66,99, Н 8,57, N 7,44; набл. С 67,38, Н 8,50, N 7,29.
Пример 3. Синтез дигидрохлорида 3-[(8)-1-((8)-2-гидрокси-1-фенил-1-этил)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола
Раствор трет-бутилового сложного эфира 3-гидрокси-3-[(Б)-1-((Б)-2-гидрокси-1-фенил-этил)пиперидин-2-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты (69,8 г, 29,6 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле обрабатывали при 23-27°С в пределах 12 мин смесью воды (30,1 г) и HCl (37%, 7,22 г, 73,3 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивали в течение 10 мин. Полученную двухфазную смесь нагревали до 50°С в пределах 30 мин и выдерживали при перемешивании в течение 4 ч при 50°С. После полного превращения смесь охлаждали до комнатной температуры, а фазы оставляли для разделения. Водную фазу промывали толуолом (36 мл), а фазы оставляли для разделения, с получением 44,2 г желтоватого водного раствора продукта. Чистота ВЭЖХ: 96,3%-площ.
Для аналитических целей раствор продукта полностью концентрировали в роторном испарителе (температура бани 45°С). Желтый маслянистый остаток растворяли в МеОН (190 мл) и снова полностью концентрировали в роторном испарителе под вакуумом. Остаток растворяли в минимальном количестве смеси МеОН/этилацетат 1:1 (об./об.) и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (150 г) с применением смеси МеОН/этилацетат 1:1 (об./об.) в качестве элюента. Головную фракцию погона 4 00 мл отбирали и отбрасывали, а последующие фракции (1,5 л) объединяли и полностью концентрировали на роторном испарителе в вакууме (температура бани 40°С, давление >20 мбар) с получением желтого масла, которое растворяли в МеОН (20 мл). Масло добавляли при комнатной температуре по каплям к этилацетату (80 мл), после чего продукт осаждали. Твердые вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом (30 мл). Высушивали в течение ночи при 30°С под вакуумом до постоянной массы получаемого указанного в заголовке соединения (22,0 г) в виде бесцветного твердого вещества. Тпл. (DSC): Тначальная 114,2°С, экстраполированный пик: 123,4°С. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): δ 9,50-9,64 (ш, 1Н), 8,91-9,03 (ш, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,62-7,56 (м, 2Н), 7,41-7,52 (м, 3Н), 6,03 (шс, 1Н), 4,56-4,67 (м, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,25-4,33 (м, 2Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 3,83 (дд, 1Н), 3,45-3,54 (м, 1Н), 3,26-3,40 (м, 1Н), 1,67-1,86 (м, 4Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,37-1,51 (м, 1Н) . МС (ЭУ) : м/з = 277 ([М+Н]+ свободного основания' 100%). ЭА в случае Ci6H26N2O2Cl2, с поправкой на воду (9,2%-мас./мас.) и HCl (2,1 экв. вместо 2,0 экв.): рассч.: С 49,44, Н 7,80, N 7,21, О 16,40, Cl 19,15; набл. С 48,76, Н 7,48, N 7,36, О 16,44, Cl 19,11.
Пример 4. {3-Г идрокси-3 -|(Я)-1-((Я)-2-гидрокси-1 -фенилэтил)пиперидин-2-ил] азетидин-1 -ил}(2,3,4-трифторфенил)метанон
2.3.4- Трифторбензоилхлорид.
2.3.4- Трифторбензойную кислоту (100 г, 568 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в толуоле (1000 мл) и обрабатывали пиридином (0,2 54 мл, 3,15 ммоль, 0,0 055 экв.). Получаемую суспензию нагревали до 6070°С, после чего смесь становилась прозрачным желтоватым раствором. При этой температуре оксалилхлорид (94,4 г, 729 ммоль, 1,3 экв.) медленно добавляли за 156 мин. После завершения добавления смесь выдерживали при перемешивании в течение 10 мин до завершения. Толуол (360 мл) частично удаляли перегонкой под вакуумом (температура рубашки: 60-70°С, давление: 200-100 мбар). Раствор охлаждали до комнатной температуры с получением 63 6 г желтоватого и слегка мутного раствора, который хранили под атмосферой N2 и применяли в последующей стадии без дальнейшей обработки. Чистота ВЭЖХ: 99,2%-площ.
{3-Гидрокси-3-[^)-1-(^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил}-(2,3,4-трифторфенил)метанон.
Водный раствор дигидрохлорида 3-[^)-1-(^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)пиперидин-2-ил]азетидин-3ола (43,5 г) обрабатывали EtOH (24 мл) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. К этой смеси добавляли раствор трикалийфосфата (28,8 г, 136 ммоль, 4,7 экв. ) в 261 мл воды в пределах 14 мин при температуре бани 10-20°С, а смесь перемешивали в течение 15 мин при 15°С (рН 11,9). К этому
- 24 030613
раствору добавляли посредством капельной воронки 34 г описанного выше раствора 2,3,4-трифторбензоилхлорида (34,0 г, 29,8 ммоль, 1,0 экв.) за 32 мин при температуре бани 10-20°С при интенсивном перемешивании. Капельную воронку промывали толуолом (1,2 мл), а двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Слои оставляли для разделения, а водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали раствором карбоната натрия (3,36 г, 31,5 ммоль, 1,09 экв.) в воде (42 г) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Слои оставляли для разделения, а органическую фазу промывали водным хлоридом натрия (30 г, 10%-мас./мас.). В роторном испарителе (температура бани составляла 50°С, давление <200 мбар) органическую фазу концентрировали до объема в около 30%. Остаток растворяли в EtOH (23 мл) и перемешивали в течение 5 мин при 40-50°С. Раствор снова концентрировали на роторном испарителе (температура бани составляла 50°С, давление менее 200 мбар, 17 мл дистиллята), с получением очень вязкого масла. Остаток снова растворяли в EtOH (23 мл) и перемешивали в течение 10 мин и снова разбавляли EtOH (12 мл) до достижения целевого объема (53 мл, 46,06 г). Чистота ВЭЖХ: 85,0%-площ.
Для аналитических целей раствор продукта (90 мл) фильтровали, а остаток на фильтре промывали этанолом (15 мл). В роторном испарителе (температура бани составляла 40°С, давление <150 мбар), раствор полностью концентрировали, а остаток переносили в МТВЕ (40 мл), после чего снова полностью концентрировали, затем переносили в смесь этилацетата (29 мл) и гептана (40 мл), после чего полностью концентрировали, а затем снова растворяли в смеси МТВЕ (20 мл) и гептана (50 мл), после чего полностью сконцентрировали с получением, наконец, пенообразного твердого вещества (32,5 г). Твердый остаток (32,0 г) растворяли в этилацетате (20 мл) и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (150 г) с применением этилацетата в качестве элюента. После головной фракции погона 200 мл 6 фракций (800 мл) объединяли и полностью концентрировали на роторном испарителе (температура бани: 40°С, давление >20 мбар) с получением 28,0 г слегка желтоватого масла. При комнатной температуре маслянистый остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), разбавляли гептаном (150 мл) и снова полностью концентрировали на роторном испарителе с последующим растворением остатка в МТВЕ (20 мл) и еще раз с помощью полного удаления растворителя на роторном испарителе с получением резиноподобной пены. Эту пену растворяли в толуоле (30 мл, комнатная температура) и дозировали в течение 20 мин, добавляя по каплям с помощью капельной воронки при комнатной температуре к гептану (400 мл), после чего продукт начинал выпадать в осадок. Капельную воронку промывали толуолом (4 мл), а суспензию выдерживали при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, а осадок на фильтре и фильтр дважды промывали фильтратом, а затем гептаном (15 мл) . Высушивание под вакуумом при 35°С до постоянной массы приводило к получению 17,88 г бесцветного твердого вещества. Чистота ВЭЖХ: 97,0%-площ, остаточные растворители: толуол (1,2%-масса/масса) и гептан (2,3%-масса/масса). Тпл. (визуально): Тначальная: 55-73°С (плавление сопровождалось экзотермическим разложением). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 120°С): δ 7,41-7,47 (м, 2 Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 7,21-7,26 (м, 2 Н), 7,12-7,19 (м, 1Н), 5,21 (шс, 1Н), 4,35 (шд, 1Н), 4,22 (шс, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,91-4,01 (м, 1Н), 3,743,90 (м, 4 Н), 3,01 (дд, 1Н), 2,75-2,84 (м, 1Н), 2,49-2,59 (м, 1Н), 1,68-1,81 (м, 1Н), 1,51-1,65 (м, 1Н), 1,231,50 (м, 3Н), 1,09-1,22 (м, 1Н) . МС (ЭУ) : м/з = 435 ([М+Н]+, 100%). ЭА в случае C23H25F3N2O3, с поправкой на остаточный толуол (1,2%-масса/масса) и гептан (2,3%-мас./мас.): рассч.: С 64,38, Н 6,07, F 12,66, N 6,22; набл. С 64,01, Н 6,04, F 12,63, N 6,35.
Пример 5. Синтез гидрохлорида (^)-3-гидрокси-3-пиперидин-2-ил-азетидин-1-ил)-(2,3,4-трифторфенил)метанона
185 мл стеклянный автоклав в атмосфере аргона заряжали Pd/C (3,37 г, 1,3 ммоль, 0,04 экв., 60,2%мас./мас. воды, 10%-мас./мас. Pd на С), водой (0,22 г) и раствором {3-гидрокси-3-|(Ь)-1-((Х)-2-гидрокси1-фенилэтил)пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил}-(2,3,4-трифторфенил)метанона в EtOH (53 мл, 46 г, 29 ммоль, 1,0 экв.). Смесь обрабатывали EtOH (13 мл), уксусной кислотой (4,15 мл, 72 ммоль, 2,5 экв.) и водной соляной кислотой (2,5 мл, 37%-мас./мас., 30 ммоль, 1,0 экв.). Автоклав заполняли инертным Н2 под давлением 2 бар, и реакция протекала при давлении Н2 2 бар при 25°С в течение 12 ч. В автоклаве спускали давление, а суспензию обрабатывали МеОН (25 мл) и выдерживали при перемешивании в течение 30 мин и фильтровали под защитой аргона над фильтровальной бумагой. Автоклав и остаток на фильтре промывали МеОН (4 мл). Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении до около 20-30% от первоначального объема. Остаток обрабатывали изопропанолом (38,5 мл) при 30-35°С, перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 20-25°С и обрабатывали водой (0,58 г) и водной соляной ки- 25 030613
слотой (2,5 мл, 37%-мас./мас., 30 ммоль, 1,0 экв.). Получаемую суспензию концентрировали под вакуумом при 25-35°С до достижения объема около 22 мл и добавляли МТВЕ (31 мл) при 25-35°С. Конечную суспензию охлаждали до 5-10°С, перемешивали в течение 1 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали холодным МТВЕ (12 мл) и сушили под вакуумом при 35°С до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (5,08 г) в виде бесцветного твердого вещества. Чистота ВЭЖХ: 99,6%-площ. Тпл. (DSC): ТначальнаЯ: 246,3°С, экстраполированный пик: 248,8°С (плавление сопровождалось экзотермическим разложением). 'Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6, 120°С): δ 8,59 (шс, 2 Н), 7,14-7,48 (м, 2Н), 6,54 (шс, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,85-3,97 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,20-3,27 (м, 1Н), 2,802,95 (м, 1Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 1,40-1,64 (м, 2Н) . МС (ЭУ) : м/з = 315 ([М+Н]+ свободного основания, 100%). ЭА в случае Ci5H17F3N2O2 х HCl: рассч.: С 51,36, Н 5,17, N 7,99, F 16,25; набл. С 51,19, Н 4,89, N 7,91, F 16,06.
Пример 6. Синтез [3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламин)фенил]-(^)-3-гидрокси-3-пиперидин-2ил-азетидин-1 -ил)метанона
К раствору гидрохлорида ( ^)-3-гидрокси-3-пиперидин-2-ил-азетидин-1-ил)-(2,3,4-трифторфенил)метанона (15,0 г, 42,8 ммоль, 1,0 экв.) и 2-фтор-4-йоданилина (11,1 г, 47 ммоль, 1,1 экв.) в THF (90 мл), дозировали раствор LiHMDS в THF (149 г, 20,7% мас./мас., 184 ммоль, 4,3 экв.) за 88 мин при 20-30°С. Перемешивание продолжали в течение 2 ч. После полного превращения смесь дозировали к смеси серной кислоты (12,0 г, 96%-мас./мас., 118 ммоль, 2,75 экв.) в воде (75 мл) в течение 25 мин и выдерживали при перемешивании в течение 1 ч. Слои оставляли для разделения, а органическую фазу промывали смесью воды (60 мл) и толуола (96 мл) . Органическую фазу концентрировали под вакуумом до объема около 150 мл. Добавляли толуол (250 мл), а остаточный THF удаляли перегонкой при температуре рубашки 55°С и давлении 84 мбар, сохраняя постоянный объем смеси с помощью непрерывной дозировки толуола (400 мл) с получением медленного осаждения продукта. Температуру бани затем снижали до 10°С в течение 2 ч, а суспензию выдерживали при перемешивании в течение ночи при 10°С. Продукт отфильтровывали, а отфильтрованный осадок промывали холодным толуолом (150 мл). Высушивание в течение ночи под вакуумом при 35°С до постоянной массы давало указанное в заголовке соединение (20,66 г) в виде бесцветного продукта. Чистота ВЭЖХ: 99,7%-площ. М.р (DSC) : Тначальная: 166,7°С, экстраполированный пик: 168,2°С (91,5 Дж/г) . 'll ЯМР (600 МГц, CDCl3) : δ 8,28-8,48 (ш, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (ддд, 1Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 6,75-6,86 (ш, 1Н), 6,60 (ддд, 1Н), 4,10 (д, 2Н), 4,05-4,20 (ш, 1Н), 3,93-4,04 (ш, 1Н), 3,09 (д, 1Н), 2,70 (д, 1Н), 2,56-2,67 (ш, 1Н), 1,68-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,64 (м, 2Н), 1,25-1,38 (м, 2Н), 1,07-1,24 (м, 1Н) . МС (ЭУ) : м/з = 532 ([М+Н]+, 100%). ЭА в случае C2iH21F3IN2O3: рассч.: С 47,47, Н 3,98, N 7,91, F 10,73; набл. С 47,68, Н 4,00, N 7,66, F 10,80.
Другие варианты реализации изобретения
Раскрытие, приведенное выше, было описано довольно подробно путем иллюстрации и примера в целях ясности и понимания. Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации изобретения и способы. Тем не менее, следует понимать, что оставаясь при этом в пределах сущности и объема настоящего изобретения, могут быть сделаны многие изменения и модификации. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что изменения и модификации могут быть реализованы в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Таким образом, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения.
Поэтому объем настоящего изобретения должен быть определен не со ссылкой на вышеприведенное описание, а, вместо этого, должен быть определен со ссылкой на следующую прилагаемую формулу изобретения, вместе с полным объемом эквивалентов, на которые такая
Claims (19)
- формула изобретения имеет право.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы II- 26 030613где А представляет собой фенилен, тиендиил, бензоВДизоксазолдиил, бензоВДизотиазолдиил, 1Hиндазолдиил, бензоВДоксазолдиил, бензоВДтиазолдиил, 1Н-бензо|Л]имидазолдиил, 1Н-бензо|Л][1,2,3] триазолдиил, имидазо|1,2-а]пиридиндиил, циннолиндиил, хинолиндиил, пиридиндиил, 1-оксидопиридиндиил, |1.2.4|триа'!оло|4.3-а|пиридиндиил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридиндиил, причем каждый необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R6, R7, R8 и R9, каждая из которых независимо выбрана из галогена, (Cl-C8)алкила, галогеЦЦ-СДалкила, (C1-C6) алкокси и галоген (Ц-^алкокси;X представляет собой (Cl-C8)алкил, галоген (Cl-C8)алкил или галоген (Ц-^алкокси;каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой водород, (Ц-^алкил или галоген (C1-C8)алкил;R5 представляет собой водород, галоген или (^-^алкил;R11 представляет собой Н или аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из флуоренилметилоксикарбонила (FMoc), бензилоксикарбонила (CBz) и трет-бутоксикарбонила (ВОС);включающий приведение в контакт соединения формулы IIa-1, где X и R5 определены выше, с соединением формулы II-1, где R10 представляет собой F, Br, Cl или -OSO2-CF3, для получения соединения формулы I
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что каждый из X и R5 в соединении формулы IIa-1 независимо представляет собой F, Cl, Br или I.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы II-1 представляет собой соединение формулы II-2где R11 представляет собой Н или аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из флуоренилметилоксикарбонила (FMoc), бензилоксикарбонила (CBz) и трет-бутоксикарбонила (ВОС), а кольцо А замещают одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R6, R7, R8 и R9, каждая из которых независимо выбрана из галогена, (Cl-C8)алкила, галоген (Cl-C8)алкила, (Ц-^алкокси и галоген (Ц-^алкокси; икольцо А в соединении формулы II-2 представляет собой фенил.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы II-1 представляет собой соединение формулы II-3где R11 представляет собой Н или аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из флуоренилметилоксикарбонила (FMoc), бензилоксикарбонила (CBz) и трет-бутоксикарбонила (ВОС), R10 представляет собой F, Cl, Br, I или OSO2CF3, а каждый из R12a и R12b независимо представляет собой F, Cl, Br, I, (Cl-C8)алкил, галоген (Cl-C8)алкил, (^-^алкокси или галоген (^-^алкокси.
- 5. Способ по п.1 для получения соединения формулы I', включающий приведение в контакт соединения формулы IIa с соединением формулы IIв присутствии основания, где основание выбрано из группы, состоящей из литиевых, натриевых- 27 030613или калиевых солей диизопропиламина, бис-(триметилсилил)амина, диэтиламина и диметиламина; и где реакцию проводят в присутствии растворителя, которым является тетрагидрофуран.
- 6. Способ по п.5, дополнительно включающий стадию снятия защиты соединения формулы III для получения соединения формулы IIотличающийся тем, что снятие защиты включает гидрирование с применением Н2 в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла или обработку хлорэтилхлорформиатом в присутствии MeCN или Na/NH3.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла выбирают из группы, состоящей из катализатора Ренея, Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd(OAc)2, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt/C и палладия (0), микрокапсулированного в полимочевинную матрицу, в виде 45% смеси наночастиц палладия около 2 нм по размеру в воде, содержащего 0,4 ммоль/г Pd(0) (на массу сухого вещества), причем удельная масса содержит массу воды, или их смеси.
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла представляет собой Pd/C в присутствии HCl и уксусной кислоты.
- 9. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы III путем приведения в контакт соединения формулы IVa с соединением формулы IV в присутствии основания
- 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что неорганическое основание представляет собой гидроксид, фосфат или карбонат щелочного или щелочно-земельного металла.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что неорганическое основание представляет собой K3PO4, K2CO3 или KOH.
- 12. Способ по п.9, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы IV путем снятия защиты соединения формулы Vгде PG представляет собой аминозащитную группу, которой является защитная группа FMoc, CBz или ВОС.
- 13. Способ по п.12, дополнительно включающий следующие стадии:1) приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa для получения соединения формулы VI2) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, выбранного из группы, состоящей из борогидридов, для получения соединения формулы V- 28 030613
- 14. Способ получения соединения формулы I', включающий:1) приведение в контакт соединения формулы VII с соединением формулы VIIa для получения соединения формулы VI2) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, выбранного из группы, состоящей из борогидридов, для получения соединения формулы V3) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V для получения соединения формулы IV4) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa для получения соединения формулы III5) гидрирование соединения формулы III для получения соединения формулы II6) приведение в контакт соединения формулы II с соединением формулы IIa для получения соединения формулы I'
- 15. Способ получения соединения формулы I', включающий следующие стадии:а) восстановление соединения формулы VI с помощью восстанавливающего средства, выбранногоиз группы, состоящей из борогидридов, для получения соединения формулы V, где PG представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из флуоренилметилоксикарбонила (FMoc), бензилоксикарбонила (CBz) и трет-бутоксикарбонила (ВОС)b) снятие защиты азетидинильного кольца соединения формулы V для получения соединения фор- 29 030613мулы IVс) приведение в контакт соединения формулы IV с соединением формулы IVa для получения соединения формулы IIId) гидрирование соединения формулы III для получения соединения формулы IIе) приведение в контакт соединения формулы II с соединением формулы IIa для получения соединения формулы I'
- 16. Соединение, которое представляет собойгде PG представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из флуоренилметилоксикарбонила (FMoc), бензилоксикарбонила (CBz) и трет-бутоксикарбонила (ВОС);где PG представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из флуоренилметилоксикарбонила (FMoc), бензилоксикарбонила (CBz) и трет-бутоксикарбонила (ВОС);
- 17. Соединение по п.16, которое представляет собой соединение формулы V или VIгде PG представляет собой ВОС.
- 18. Соединение формулы II, III или IV:- 30 030613
- 19. Способ по п.1, дополнительно включающий снятие защиты, когда R11 представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из флуоренилметилоксикарбонила (FMoc), бензилоксикарбонила (CBz) и трет-бутоксикарбонила (ВОС), с получением соединения формулы I, в которой R11 представляет собой Н.О
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261713104P | 2012-10-12 | 2012-10-12 | |
PCT/US2013/064866 WO2014059422A1 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201590700A1 EA201590700A1 (ru) | 2015-09-30 |
EA030613B1 true EA030613B1 (ru) | 2018-08-31 |
Family
ID=49474740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201590700A EA030613B1 (ru) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Новый способ получения соединений для применения при лечении рака |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9771347B2 (ru) |
EP (1) | EP2909188B1 (ru) |
JP (2) | JP6300042B2 (ru) |
KR (1) | KR102204520B1 (ru) |
CN (2) | CN108948043B (ru) |
AU (1) | AU2013328929B2 (ru) |
BR (1) | BR112015008113B1 (ru) |
CA (1) | CA2889466C (ru) |
CL (1) | CL2015000926A1 (ru) |
CR (2) | CR20200237A (ru) |
EA (1) | EA030613B1 (ru) |
ES (1) | ES2671502T3 (ru) |
GE (1) | GEP201706690B (ru) |
HK (2) | HK1213567A1 (ru) |
HR (1) | HRP20180670T1 (ru) |
IL (1) | IL238116B (ru) |
IN (1) | IN2015DN03928A (ru) |
MA (1) | MA38085B1 (ru) |
MX (2) | MX2015004660A (ru) |
MY (1) | MY186549A (ru) |
NZ (1) | NZ706723A (ru) |
PE (3) | PE20151494A1 (ru) |
PH (1) | PH12015500785A1 (ru) |
PL (1) | PL2909188T3 (ru) |
SA (1) | SA515360271B1 (ru) |
SG (1) | SG11201502795VA (ru) |
SI (1) | SI2909188T1 (ru) |
TR (1) | TR201807861T4 (ru) |
UA (1) | UA115455C2 (ru) |
WO (1) | WO2014059422A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201502349B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY186549A (en) | 2012-10-12 | 2021-07-26 | Exelixis Inc | Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer |
US9532987B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
HRP20240045T1 (hr) | 2015-06-30 | 2024-03-29 | Genentech, Inc. | Tablete s trenutnim oslobađanjem koje sadrže lijek i postupci za proizvodnju tableta |
AR105483A1 (es) | 2015-06-30 | 2017-10-11 | Exelixis Inc | Sal de fumarato cristalina de (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil][3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]-metanona |
CN105330643B (zh) * | 2015-12-09 | 2017-12-05 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 卡比替尼的制备方法 |
CN106045969B (zh) * | 2016-05-27 | 2019-04-12 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种卡比替尼的合成方法 |
EP3496752B1 (en) | 2016-08-12 | 2022-05-18 | Genentech, Inc. | Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor |
JP2019534251A (ja) | 2016-09-29 | 2019-11-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Mek阻害剤、pd−1軸阻害剤、及びタキサンを用いた併用療法 |
WO2020187674A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Sandoz Ag | Crystalline (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate |
KR20230156731A (ko) | 2021-03-09 | 2023-11-14 | 제넨테크, 인크. | 뇌암 치료에 이용하기 위한 벨바라페닙 |
JP2024514112A (ja) | 2021-04-06 | 2024-03-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ベルバラフェニブおよびコビメチニブを用いた併用療法、またはベルバラフェニブ、コビメチニブおよびアテゾリズマブを用いた併用療法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007044515A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Exelixis, Inc. | Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
WO2008076415A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1563587A (en) * | 1924-09-20 | 1925-12-01 | Raney Murray | Method of preparing catalytic material |
US1628190A (en) * | 1926-05-14 | 1927-05-10 | Raney Murray | Method of producing finely-divided nickel |
US1915473A (en) * | 1930-12-31 | 1933-06-27 | Raney Murray | Method of preparing catalytic material |
US4510139A (en) | 1984-01-06 | 1985-04-09 | Sterling Drug Inc. | Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity |
US5155110A (en) | 1987-10-27 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition |
CA2186947A1 (en) | 1994-04-01 | 1995-10-12 | Kazuo Ueda | Oxime derivative and bactericide containing the same as active ingredients |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
WO1998037881A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-09-03 | Warner Lambert Company | Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor |
WO1999001426A1 (en) | 1997-07-01 | 1999-01-14 | Warner-Lambert Company | 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors |
DE69836378T2 (de) * | 1997-07-01 | 2007-10-11 | Warner-Lambert Co. Llc | Benzoesäure- und Benzamid-Derivate von Anthranilsäure und ihre Anwendung als MEK-Inhibitoren |
US6310060B1 (en) * | 1998-06-24 | 2001-10-30 | Warner-Lambert Company | 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors |
US6974878B2 (en) | 2001-03-21 | 2005-12-13 | Symyx Technologies, Inc. | Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same |
EP1140046A1 (en) | 1998-12-15 | 2001-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection |
EP1143957A3 (en) | 1998-12-16 | 2002-02-27 | Warner-Lambert Company | Treatment of arthritis with mek inhibitors |
ATE310567T1 (de) | 1998-12-22 | 2005-12-15 | Warner Lambert Co | Chemotheriapie mit einem antimitotischen mittel und einem mek inhibitor |
KR20000047461A (ko) | 1998-12-29 | 2000-07-25 | 성재갑 | 트롬빈 억제제 |
CA2358438A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | David Thomas Dudley | Antiviral method using mek inhibitors |
BR9916785A (pt) | 1999-01-07 | 2001-10-23 | Warner Lambert Co | Tratamento de asma com inibidores mek |
WO2000042003A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Warner-Lambert Company | Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors |
CN1149204C (zh) | 1999-01-13 | 2004-05-12 | 沃尼尔·朗伯公司 | 1-杂环取代的二芳基胺 |
CA2348236A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Stephen Douglas Barrett | 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors |
ID30439A (id) | 1999-01-13 | 2001-12-06 | Warner Lambert Co | Benzoheterosiklus dan penggunaannya sebagai penghambat mek |
CA2349180A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Stephen Douglas Barrett | Anthranilic acid derivatives |
CA2378381A1 (en) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Warner-Lambert Company | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
EP1202732A2 (en) | 1999-07-16 | 2002-05-08 | Warner-Lambert Company Llc | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
NZ515567A (en) | 1999-07-16 | 2004-03-26 | Warner Lambert Co | Method for treating chronic pain using MEK inhibitors |
KR20020015376A (ko) | 1999-07-16 | 2002-02-27 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | Mek 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법 |
NZ517829A (en) | 1999-09-17 | 2004-12-24 | Millennium Pharm Inc | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
CA2403017A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Warner-Lambert Company | 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors |
AR033517A1 (es) | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
SI1301472T1 (sl) | 2000-07-19 | 2014-05-30 | Warner-Lambert Company Llc | Oksigenirani estri 4-jodo fenilamino benzihidroksamskih kislin |
CZ2003477A3 (cs) * | 2000-08-25 | 2003-10-15 | Warner - Lambert Company Llc | Způsob přípravy N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů |
US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
IL149462A0 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-10 | Warner Lambert Co | Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor |
US20040039208A1 (en) * | 2001-07-20 | 2004-02-26 | Chen Michael Huai Gu | Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives |
DE10141266A1 (de) | 2001-08-21 | 2003-03-06 | Syntec Ges Fuer Chemie Und Tec | Elektrolumineszierende Derivate der 2,5-Diamino-terephthalsäure und deren Verwendung in organischen Leuchtdioden |
US7085492B2 (en) | 2001-08-27 | 2006-08-01 | Ibsen Photonics A/S | Wavelength division multiplexed device |
BR0213696A (pt) | 2001-10-31 | 2004-10-26 | Pfizer Prod Inc | Agonistas do receptor de acetilcolina nicotìnicos no tratamento da sìndrome de pernas inquietas |
DOP2003000556A (es) | 2002-01-23 | 2003-10-31 | Warner Lambert Co | Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico. |
BR0307060A (pt) | 2002-01-23 | 2004-10-26 | Warner Lambert Co | ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico |
PT2275102E (pt) | 2002-03-13 | 2015-10-27 | Array Biopharma Inc | Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek |
US7235537B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
TW200406203A (en) | 2002-03-13 | 2004-05-01 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated banzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
WO2003103590A2 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Merck & Co., Inc. | (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
WO2004004644A2 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
US20050004186A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-01-06 | Pfizer Inc | MEK inhibiting compounds |
JP4617299B2 (ja) | 2003-03-03 | 2011-01-19 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | p38阻害剤及びその使用法 |
TW200505834A (en) | 2003-03-18 | 2005-02-16 | Sankyo Co | Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof |
JP2005162727A (ja) | 2003-03-18 | 2005-06-23 | Sankyo Co Ltd | スルファミド誘導体及びその医薬組成物 |
GB0308185D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
EP1641804A1 (en) | 2003-06-20 | 2006-04-05 | Celltech R & D Limited | Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors |
WO2005000818A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
US20050049276A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-03-03 | Warner-Lambert Company, Llc | Imidazopyridines and triazolopyridines |
WO2005009975A2 (en) | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Warner-Lambert Company Llc | Benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7538120B2 (en) | 2003-09-03 | 2009-05-26 | Array Biopharma Inc. | Method of treating inflammatory diseases |
TW200520745A (en) | 2003-09-19 | 2005-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors |
US7517994B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
WO2005051301A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
ATE384058T1 (de) | 2003-12-08 | 2008-02-15 | Hoffmann La Roche | Thiazolderivate |
MY144232A (en) | 2004-07-26 | 2011-08-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors |
KR101318012B1 (ko) * | 2004-10-20 | 2013-10-14 | 메르크 세로노 에스.에이. | 3-아릴아미노 피리딘 유도체 |
WO2006061712A2 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Pfizer Inc. | Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth |
US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
AU2007284562B2 (en) | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Exelixis, Inc. | Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer |
MY186549A (en) | 2012-10-12 | 2021-07-26 | Exelixis Inc | Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer |
ES2702891T3 (es) | 2014-02-07 | 2019-03-06 | Sumitomo Chemical Co | Método para producir (R)-1,1,3-Trimetil-4-aminoindano |
AR105483A1 (es) | 2015-06-30 | 2017-10-11 | Exelixis Inc | Sal de fumarato cristalina de (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil][3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]-metanona |
-
2013
- 2013-10-14 MY MYPI2015000897A patent/MY186549A/en unknown
- 2013-10-14 KR KR1020157012066A patent/KR102204520B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-14 CA CA2889466A patent/CA2889466C/en active Active
- 2013-10-14 CR CR20200237A patent/CR20200237A/es unknown
- 2013-10-14 EP EP13780303.7A patent/EP2909188B1/en active Active
- 2013-10-14 WO PCT/US2013/064866 patent/WO2014059422A1/en active Application Filing
- 2013-10-14 UA UAA201504532A patent/UA115455C2/uk unknown
- 2013-10-14 PE PE2015000485A patent/PE20151494A1/es active IP Right Grant
- 2013-10-14 JP JP2015536988A patent/JP6300042B2/ja active Active
- 2013-10-14 EA EA201590700A patent/EA030613B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-14 IN IN3928DEN2015 patent/IN2015DN03928A/en unknown
- 2013-10-14 PL PL13780303T patent/PL2909188T3/pl unknown
- 2013-10-14 SG SG11201502795VA patent/SG11201502795VA/en unknown
- 2013-10-14 GE GEAP201313824A patent/GEP201706690B/en unknown
- 2013-10-14 NZ NZ706723A patent/NZ706723A/en unknown
- 2013-10-14 CN CN201810758236.XA patent/CN108948043B/zh active Active
- 2013-10-14 TR TR2018/07861T patent/TR201807861T4/tr unknown
- 2013-10-14 PE PE2019002024A patent/PE20191818A1/es unknown
- 2013-10-14 AU AU2013328929A patent/AU2013328929B2/en active Active
- 2013-10-14 SI SI201331045T patent/SI2909188T1/en unknown
- 2013-10-14 ES ES13780303.7T patent/ES2671502T3/es active Active
- 2013-10-14 MX MX2015004660A patent/MX2015004660A/es active IP Right Grant
- 2013-10-14 MA MA38085A patent/MA38085B1/fr unknown
- 2013-10-14 CN CN201380064338.7A patent/CN104837826B/zh active Active
- 2013-10-14 BR BR112015008113-4A patent/BR112015008113B1/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-04-02 IL IL238116A patent/IL238116B/en active IP Right Grant
- 2015-04-08 ZA ZA2015/02349A patent/ZA201502349B/en unknown
- 2015-04-08 PH PH12015500785A patent/PH12015500785A1/en unknown
- 2015-04-10 MX MX2020005533A patent/MX2020005533A/es unknown
- 2015-04-12 SA SA515360271A patent/SA515360271B1/ar unknown
- 2015-04-13 US US14/684,826 patent/US9771347B2/en active Active
- 2015-04-13 CL CL2015000926A patent/CL2015000926A1/es unknown
- 2015-05-11 CR CR20150245A patent/CR20150245A/es unknown
-
2016
- 2016-02-12 HK HK16101572.6A patent/HK1213567A1/zh unknown
- 2016-02-18 HK HK16101725.2A patent/HK1213878A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-25 US US15/686,333 patent/US10239858B2/en active Active
- 2017-12-06 JP JP2017234208A patent/JP2018052973A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-04-26 HR HRP20180670TT patent/HRP20180670T1/hr unknown
-
2019
- 2019-02-08 US US16/271,215 patent/US10793541B2/en active Active
- 2019-08-08 PE PE2019001563A patent/PE20200387A1/es unknown
-
2020
- 2020-08-26 US US17/003,570 patent/US11414396B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007044515A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Exelixis, Inc. | Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
WO2008076415A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA030613B1 (ru) | Новый способ получения соединений для применения при лечении рака | |
CN115448923B (zh) | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 | |
JP2021513555A5 (ja) | ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 | |
AU2014327235B2 (en) | New 3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors | |
JP2018162314A (ja) | アザインドールを作製するための方法および中間体 | |
AU2018304757A1 (en) | Aryl-phosphorus-oxygen compound as EGFR kinase inhibitor | |
JP2016537369A (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての置換された4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン誘導体 | |
CA3072979A1 (en) | Fgfr inhibitor and medical application thereof | |
EP3567030B1 (en) | Quinazoline compound for egfr inhibition | |
EP3115362B1 (en) | Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist | |
WO2017205296A1 (en) | Aminoacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases | |
JP7398135B2 (ja) | ユビキチン特異的プロテアーゼ阻害剤及びその製造方法と応用 | |
CA3217417A1 (en) | Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase | |
EA040139B1 (ru) | Производное азитидина | |
EP3653626A1 (en) | Novel 1h-pyrazolopyridine derivative and pharmaceutical composition containing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |