CN101896180A - 组合059 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本文定义的包含MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的组合产品，和涉及在患者中产生抗癌效果因此有用于治疗患者癌症的方法。更具体地，本发明涉及：如本文定义的组合产品，其包含MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂；如本文定义的组合产品，其包括包含MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的药盒组件；如本文定义的组合产品在治疗癌症中的用途；治疗癌症的方法，其包含给患者施用如本文定义的组合产品。本发明的如本文定义的组合产品和方法也有用于治疗与MEK和/或mTOR活性有关的其他疾病。

Description

组合059
本发明涉及如本文定义的包含MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的组合产品，和涉及在患者中产生抗癌效果因此有用于治疗患者癌症的方法。更具体地，本发明涉及：如本文定义的组合产品，其包含MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂；如本文定义的组合产品，其包括包含MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的药盒组件(kit of parts)；如本文定义的组合产品在治疗癌症中的用途；治疗癌症的方法，其包含给患者施用如本文定义的组合产品。本发明的如本文定义的组合产品和方法也有用于治疗与MEK和/或mTOR活性有关的其他疾病。
Ras、Raf、MAP蛋白激酶/细胞外信号调节激酶激酶(MEK)、细胞外信号调节激酶(ERK)通路在多种细胞功能的调节中发挥重要的作用，这取决于细胞的背景，包括细胞增殖、分化、存活、永生化、浸润和血管生成(综述于Peyssonnaux和Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62)。事实上，ras-依赖的raf-MEK-MAPK级联是一种关键的信号通道，负责将促有丝分裂的和侵入的信号从细胞表面运输至核，从而导致基因表达和细胞命运的变化。
据报道Ras/Raf/MEK/ERK通路通过诱导永生化、生长因子非依赖的生长、生长抑制信号的不敏感性、侵入和转移的能力、刺激血管生成和抑制细胞凋亡，促成致瘤显型(综述于Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.，2002年4月25日)。事实上，ERK的磷酸化在大约30％的所有人肿瘤中得到提高(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可能是通路的主要成员包括RAS和BRAF基因的过表达和/或突变的结果。
mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)是关键的细胞周期和生长控制调节剂。mTOR是约289kDa大小的哺乳动物丝氨酸/苏氨酸激酶，除了在C-末端的催化结构域之外，还包含FKBP12/雷帕霉素复合体的结合区域(FRB)。由于mTOR与FK-506-结合蛋白FKBP12和SEP(西罗莫司效应蛋白)的相互作用，mTOR或者称为FRAP(FKBP12和雷帕霉素相关蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶标1)、RAPT1(雷帕霉素靶标1))。mTOR蛋白是PI3-激酶样激酶(PIKK)蛋白家族的成员，因为其C-末端(催化结构域)与PI3-激酶及其它家族成员如DNA-PKc(DNA依赖性蛋白激酶)、ATM(共济失调-毛细血管扩张突变基因)具有同源性。生长因子或促有丝分裂激活的磷脂酰肌醇3-激酶(PBK)/AKT信号通路最终导致mTOR(Brown等，Nature，369，756-758(1994)；Chiu等，Proc Natl AcadSci，91，12574-12578(1994)；Sabatini等，Cell，78，35-43，(1994)；Sabers等.，J Biol Chem，270，825-822(1995))。
mTOR是细胞生长的关键调节因子，并显示出调节多种细胞功能，包括翻译、转录、mRNA转换、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架重组和自噬(Jacinto和Hall，Nature Reviews Molecular and Cell Biology，2005，4，117-126)。S6-激酶(S6K1)的TOR依赖性磷酸化允许细胞周期进程中涉及的核糖体蛋白翻译(Burnett等.，Proc Natl Acad Sci，95，1432-1437(1998)；Terada等，Proc Natl Acad Sci，91，11477-11481(1994)；Jeffries等，EMBO J，16，3693-3704(1997))。Cap依赖性翻译是由真核翻译起始因子4E(eIF4E)结合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))的磷酸化调节的。此修饰可防止PHAS-1结合eIF4E，从而允许活性eIF4F翻译复合物的形成(Bjornsti和Houghton，Nat Rev Cancer，4，335-348(2004)；Gingras等，Genes Dev，13，1422-1437(1999)；Gingras等，Genes Dev，15，807-826(2001))。这些信号元件的激活依赖于胰岛素、其他生长因子和营养，它们只在有利的环境条件下在细胞周期进展控制中表现出对于mTOR的门控(gatekeeper)作用。PI3K/AKT信号级联位于mTOR的上游，这已在某些癌症中已经显示出失调，导致在例如PTEN缺陷细胞中生长因子非依赖性激活。mTOR位于控制该通路的轴心，该激酶的抑制剂(如西罗莫司(雷帕霉素或RapamuneTM)和依维莫司(RAD001或CerticanTM))已被批准用于免疫抑制和药物洗脱支架(综述于Neuhaus等，LiverTransplantation，7，473-484(2001)；Woods和Marks，Ann Rev Med，55，169-178(2004))，且现作为治疗癌症的新药物正受到特别关注。
除了表明mTOR与细胞周期调控(从G1期至S期)相关，以及mTOR的抑制导致这些调控事件受到抑制以外，还显示了mTOR活性的下调导致细胞生长抑制(综述参见文献：Burnett等；Huang和Houghton，CurrOpin Pharmacol，3，371-377(2003)；Sawyers，Cancer Cell，4，343-348(2003))。已知的mTOR抑制剂雷帕霉素有效地抑制多种组织类型如平滑肌的细胞、T细胞以及各种肿瘤类型(包括横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤、小细胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌和乳腺癌和前列腺癌)细胞的增殖或生长(Huang和Horton。雷帕霉素已被批准作为免疫抑制剂用于临床，可成功预防器官排斥，副作用小于先前的疗法(Huang和Houghton，Curr Opin in Invest Drugs，3，295-304(2002)；Brunn等，EMBO J，15，5256-5267(1996))。雷帕霉素及其类似物(RAD001，CCI-779)先通过药物与FK506结合蛋白FKBP12的相互作用抑制mTOR。然后，FKBP12/雷帕霉素复合物与mTOR的FRB域结合，抑制mTOR的下游信号。
另外有证据显示，内皮细胞增殖可取决于mTOR信号转导。血管内皮细胞生长因子(VEGF)激活的PI3K-Akt-mTOR信号转导通路刺激内皮细胞增殖(Dancey，Expert Opinion on Investigational Drugs，2005，14，313-328)。此外，据认为mTOR激酶信号通过对低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达的影响而部分控制VEGF合成(Hudson等，Molecular and Cellular Biology，2002，22，7004-7014)。因此，肿瘤血管生成可以在两方面取决于mTOR激酶信号，即由肿瘤和基质细胞通过低氧诱导合成的VEGF以及经由PI3K-Akt-mTOR信号通过VEGF刺激的内皮增殖和存活。
这些发现表明，mTOR激酶的药理抑制剂应当具有治疗多种形式癌症的治疗价值，所述癌症包括实体肿瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和淋巴恶性肿瘤。具体来讲，mTOR激酶抑制剂应具有治疗下列癌症的治疗价值，如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌，和胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，和白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
最近mTOR已显示出存在两个复合物；一个有raptor(TORC1)，其为雷帕霉素敏感的，一个有rictor(TORC2)，其为雷帕霉素不敏感的复合物。TORC1-依赖性磷酸化的4E-BP1和p70S6激酶导致在细胞周期进程中所涉及蛋白的翻译。TORC2复合物已显示出影响细胞骨架如桩蛋白(paxillin)磷酸化的靶标。此外，TORC2直接地磷酸化和激活上游激酶Akt。单独的TORC1抑制能够通过抑制p70S6激酶和IRS1之间负反馈回路刺激Akt的磷酸化，这是雷帕霉素类似物在临床上已显示的机制。这一发现支持可抑制TORC1和TORC2复合物的mTOR抑制剂具有治疗学优势。
迄今对mTOR的药理学绝大多数集中于通过雷帕霉素或类似物抑制mTOR。然而，已经显示有效但非特异性PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素也可抑制mTOR的激酶功能，通过靶向于蛋白的催化域起作用(Brunn等)。除了雷帕霉素自身诱导生长抑制(白细胞郁滞(cytostasis))的能力之外，已经显示出雷帕霉素及其衍生物可增强多种化疗剂(包括顺铂、喜树碱和多柔比星)的细胞毒性(Huang和Horton)。抑制mTOR后也已观察到增强电离照射诱导的细胞杀伤作用(Eshleman等，Cancer Res，62，7291-7297(2002))。实验和临床证据已显示雷帕霉素类似物单独或与其它疗法联合使用可有效治疗癌症(Bjornsti和Houghton；Huang和Houghton；Huang和Houghton)。
因此，已认识到MAPK激酶通路的蛋白质抑制剂应当具有作为抗增殖、促凋亡及抗侵袭剂的价值，用于防范和/或治疗增生性或侵入性疾病。此外，已认识到mTOR抑制剂在防范和/或治疗增生性或侵入性疾病中应当具有抑制增殖和细胞生长的的价值。因此，MAPK激酶通路中的蛋白质抑制剂和mTOR抑制剂应当是特别有用的，因为两种通路都是细胞生长和生存必须的。
国际公布号WO2006044453描述了一些17-羟基渥曼青霉素类似物的化合物。该申请描述了一些17-羟基渥曼青霉素类似物可与其他化合物如MEK抑制剂组合应用。虽然申请人断言17-羟基渥曼青霉素类似物为TOR(mTOR)抑制剂，申请人自己也承认这些化合物主要是PI3K抑制剂。
令人惊讶地，我们发现应用选择性mTOR抑制剂同时抑制MEK和mTOR两者，与单独抑制MEK或单独选择性抑制mTOR相比，对肿瘤细胞系生长或存活产生协同或相加的抑制。我们发现应用mTOR抑制剂雷帕霉素同时抑制MEK和mTOR，对肿瘤细胞系生长或存活产生协同或相加的抑制。然而，在几种测试细胞系中，我们发现MEK抑制剂和雷帕霉素组合所取得的细胞生长的最大抑制值小于MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂组合所取得的细胞生长的最大抑制值。体内实验结果表明，用选择性mTOR抑制剂同时抑制MEK和mTOR，对HCT-116肿瘤异种移植产生协同抑制以及对LoVo、Calu-6和A549a肿瘤异种移植产生相加的抑制。应用mTOR抑制剂雷帕霉素同时抑制MEK和mTOR，对LoVo和Calu-6肿瘤异种移植产生相加的抑制，而在A549a肿瘤异种移植中，该组合是拮抗的(即该组合没有超出雷帕霉素单独使用的任何效果)。然而，在肿瘤异种移植试验中，我们发现MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂组合所取得的肿瘤生长抑制的程度大于MEK抑制剂和雷帕霉素的组合所取得的肿瘤生长抑制的程度。预期抑制癌症中涉及的已知生长因子信号转导通路的两种关键组分，与单独MEK或单独mTOR抑制所实现的作用相比，将导致对肿瘤细胞系生长或存活更大的抑制。
本发明提供包含MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的组合产品。本发明的组合产品有用于患者中产生抗癌效果的方法，因此有用于治疗患者癌症。
根据本发明第一方面，提供组合产品，其包含
MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，和
mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐，
以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明的组合产品提供MEK抑制剂与mTOR-选择性抑制剂的联合施用。如本文定义的组合产品可以为MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂组合的制剂形式。如本文定义的组合产品可以包括药盒组件，其包含MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂分开的制剂。MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂分开的制剂可以连续地、分别地和/或同时地施用。在一个实施方案中，如本文定义的组合产品的MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂分开的制剂同时地施用(任选重复地)。在一个实施方案中，如本文定义的组合产品的MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂分开的制剂连续地施用(任选重复地)。在一个实施方案中，如本文定义的组合产品的MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂分开的制剂分别地施用(任选重复地)。熟练的人员会明白在如本文定义的组合产品的MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂分开的制剂连续地或序贯地施用时，这可以在施用mTOR-选择性抑制剂随后施用MEK抑制剂，或在施用MEK抑制剂随后施用mTOR-选择性抑制剂。在一个实施方案中，如本文定义的组合产品的MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂分开的制剂可以以变化的剂量模式施用。在如本文定义的组合产品的MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂分开的制剂相继地或分别地施用时，延迟施用第二种制剂不应使组合治疗的有益效果损失。因此，本发明提供如本文定义的组合产品，其包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐，以连续地、分别地和/或同时地用于治疗癌症。
在另一个方面，提供了如本文定义的组合产品，其包括包含以下组分的药盒组件：
MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体；和
mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体，
其中组分以适合连续地、分别地和/或同时地施用的形式提供。
在一个实施方案中，药盒组件包括：
第一容器，包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体；和
第二容器，包含mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体，和
包含所述第一和第二容器的容器装置。
在一个实施方案中，药盒组件进一步包括指示连续地、分别地和/或同时地施用组分的说明书。在一个实施方案中，药盒组件进一步包括指示如本文定义的组合产品可用于治疗癌症的说明书。
在另一个方面，提供了如本文定义的组合产品，其包括药物组合物，包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了药物组合物，其包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，MEK抑制剂为小分子量的化合物。在一个实施方案中，MEK抑制剂选自ATP-竞争MEK抑制剂、非ATP竞争MEK抑制剂、或ATP-无竞争性MEK抑制剂中的任何一种。在一个实施方案中，MEK抑制剂选自以下任何一种：如国际专利公开号WO03/077914中所述的AZD6244、2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺、4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺、PD-0325901(Pfizer)、PD-184352(Pfizer)、XL-518(Exelixis)、AR-119(Ardea Biosciences，Valeant Pharmaceuticals)、AS-701173(Merck Serono)、AS-701255(MerckSerono)、360770-54-3(Wyeth)。在一个实施方案中，MEK抑制剂选自AZD6244、2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺或4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺，如下所述。在一个实施方案中，MEK抑制剂选自AZD6244或2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺，如下所述。在一个实施方案中，MEK抑制剂为AZD6244硫酸氢盐。AZD6244硫酸氢盐可根据国际专利公开号WO07/076245描述的方法合成。
在另一个实施方案中，MEK抑制剂可例如通过干扰mRNA的稳定性或翻译，抑制基因表达。在一个实施方案中，MEK抑制剂选自小干扰RNA(siRNA)，其有时称为短干扰RNA或沉默(silencing)RNA、或短发夹RNA(shRNA)，其有时称为小发夹RNA。
在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂对mTOR的选择性超过PI3K。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂对mTOR比PI3K的选择性大于2倍以上。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂对mTOR比PI3K的选择性大于10倍以上。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂对mTOR比PI3K的选择性大于100倍以上。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂抑制TORC2。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂抑制TORC1和TORC2。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂为小分子量的化合物。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂选自ATP-竞争mTOR-选择性抑制剂、非ATP竞争mTOR-选择性抑制剂、或ATP-无竞争的mTOR-选择性抑制剂中的任何一种。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂选自国际专利公开号WO2006/090167、WO2006/090169、WO2007/080382、WO2007/060404、或国际专利申请号PCT/GB2007/003179中公开的小分子量的化合物中的任何一种或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂为OSI-027(OSI Pharmaceuticals)。
在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂为式I的化合物：
Figure GPA00001159166400081
其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
R7选自卤素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C5-20芳基基团，其中RO1和RS1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN1和RN2独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团或RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RC1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团或RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RS2a选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-2O杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；
RN7a和RN7b选自H和C1-4烷基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
R2选自H、卤素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任选取代的C5-2O杂芳基基团，和任选取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-2O杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；；
RN5和RN6独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-2O杂芳基基团，以及任选取代的C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环，
或其药学上可接受的盐，
条件是当R2是未取代的吗啉代、RN3和RN4与它们连接的氮原子一起形成未取代的吗啉代、和R7是未取代的苯基和X5是CH时，则X6不是N且X8不是CH，或者X6不是CH且X8不是N，和
当R2是未取代的哌啶基、RN3和RN4与它们连接的氮原子一起形成未取代的哌啶基、和R7是未取代的苯基和X5是CH时，则X6不是CH且X8不是N。
在第一方面的一个实施方案中，当R2是未取代的吗啉代、RN3和RN4与它们连接的氮原子一起形成未取代的吗啉代、R7是未取代的吗啉代或二甲基氨基，和X6为CH时，则X5不是N且X8不是CH，或X5不是CH且X8不是N。
在第一方面的另一个实施方案中，当R2是未取代的哌嗪子基(piperazino)或N-甲酰基哌嗪子基，RN3和RN4与它们连接的氮原子一起形成未取代的吗啉代、未取代的哌啶基或未取代的氧化硫代吗啉代(oxidothiomorpholino)，R7是未取代的吗啉代或苄氨基，和X6为CH时，则X5不是N且X8不是CH，或X5不是CH且X8不是N。
在第一方面的另一个实施方案中，当R2是未取代的吗啉代、未取代的哌啶子基、未取代的吡咯烷子基(pyrrolidino)，RN3和RN4与它们连接的氮原子一起形成吗啉代、哌嗪基、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基，R7是未取代的吗啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基、和X5是CH时，则X6不是N且X8不是CH，或者X6不是CH且X8不是N。
根据本发明的另一方面提供式I(A)的化合物：
Figure GPA00001159166400091
其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
RN3和RN4与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
R2选自H、卤素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN5和RN6独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团，或者RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
RO3选自氢或任选取代的C1-6烷基基团；和
RN10选自C(＝O)RC2、C(＝S)RC3、SO2RS3、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2和RC3选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C1-7烷基或NRN11RN12，其中RN11和RN12独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团，或者RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；和RS3选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团，或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供式I(B)的化合物：
Figure GPA00001159166400101
或其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
R7选自卤素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C5-20芳基基团，其中RO1和RS1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN1和RN2独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团或RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RC1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团或RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RS2a选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；
RN7a和RN7b选自H和C1-4烷基基团；
R2选自H、卤素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN5和RN6独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环。
根据本发明的另一方面，提供式I(B)i或I(B)ii的化合物：
Figure GPA00001159166400111
或其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
R7选自卤素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C5-20芳基基团，其中RO1和RS1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN1和RN2独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团或RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RC1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团或RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RS2a选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；
RN7a和RN7b选自H和C1-4烷基基团；
R2选自H、卤素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN5和RN6独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环。
根据本发明的另一方面，提供式I(B)i的化合物：
Figure GPA00001159166400121
或其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
R7选自卤素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C5-20芳基基团，其中RO1和RS1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN1和RN2独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团或RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RC1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团或RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RS2a选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；
RN7a和RN7b选自H和C1-4烷基基团；
R2选自H、卤素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN5和RN6独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环。
定义：
术语“芳环”用于本文的常规含义是指环状芳族结构，即具有移位性π-电子轨道的结构。
具有3至8个环原子的含氮杂环：本文所用的术语“具有3至8个环原子的含氮杂环”指含有至少一个氮原子的3至8元的杂环。本文所用的术语“与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环”指含有至少一个氮原子的3至8元的杂环。这些基团的例子包括但不限于：
N1：氮杂环丙烷(C3即3元)、氮杂环丁烷(C4即4元)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5即5元)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5即5元)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异吡咯(isoazole))(C5即5元)、哌啶(C6即6元)、二氢吡啶(C6即6元)、四氢吡啶(C6即6元)、氮杂卓(azepine)(C7即7元)；
N2：咪唑烷(C5即5元)、吡唑烷(重氮烷(diazolidine)(C5即5元)、咪唑啉(C5即5元)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5即5元)、哌嗪(C6即6元)；
N1O1：四氢噁唑(C5即5元)、二氢噁唑(C5即5元)、四氢异噁唑(C5即5元)、二氢异噁唑(C5即5元)、吗啉(C6即6元)、四氢噁嗪(C6即6元)、二氢噁嗪(C6即6元)、噁嗪(C6即6元)；
N1S1：噻唑啉(C5即5元)、噻唑烷(C5即5元)、硫代吗啉(C6即6元)；
N2O1：噁二嗪(C6即6元)；
N1O1S1：噁噻嗪(C6即6元)。
烷基(alkyl)：本文所用的术语“烷基”指通过从含有1至20个碳原子(除非另有指定的烃类化合物的碳原子上去除氢原子得到的单价部分，其可以是脂肪族或脂环，可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)。因此，术语“烷基”包括下面讨论的亚类的饱和烷基、烯基、炔基、饱和环烷基、环烯基、环炔基等等。除非另有指定，优选的“烷基”基团为饱和烷基或饱和环烷基基团，更优选饱和的烷基基团。
在烷基基团的上下文中，前缀(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子的数目或碳原子数目的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烷基”指具有1至4个碳原子的烷基基团。烷基基团的实例包括C1-4烷基(“低级烷基”)、C1-7烷基、和C1-20烷基。注意第一个前缀可根据其他限制发生变化；例如对于不饱和的烷基基团，第一个前缀必须至少为2；对于环烷基基团，第一个前缀必须至少为3等。
术语饱和烷基基团包括饱和线性烷基和饱和支链烷基。
(未取代的)饱和烷基基团的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)、十二烷基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)、和二十烷基(C20)。
(未取代的)饱和线性烷基基团的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)、和正庚基(C7)。
(未取代的)饱和支链烷基基团的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)、和新戊基(C5)。
烯基：本文所用的术语“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基基团。烯基基团的实例包括C2-4烯基、C2-7烯基和C2-20烯基。
(未取代的)不饱和烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl)，-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)、和己烯基(C6)。
炔基：本文所用的术语“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的烷基基团。炔基基团的实例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
(未取代的)不饱和炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(ethynyl)(乙炔基(ethinyl)，-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
环烷基：本文所用的术语“环烷基”是指还为环基基团的烷基基团；即通过从碳环化合物碳环的脂环族环原子上除去氢原子所得到的单价部分，其碳环可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)，该部分有3至20个碳原子(除非另有指定)，包括3至20个环原子。因此术语“环烷基”包括亚类的环烯基和环炔基。优选地，每个环有3至7个环原子。环烷基基团的实例包括C3-20环烷基、C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基。
环烷基的实例包括但不限于来自下述化合物的那些环烷基：
饱和单环烃类化合物：环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)、二甲基环己烷(C8)、薄荷烷(C10)；
不饱和单环烃类化合物：环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)、二甲基环己烯(C8)；
饱和多环烃类化合物：侧柏烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降莰烷(C7)、金刚烷(C10)、萘烷(十氢化萘)(C10)；
不饱和多环烃类化合物：莰烯(C10)、柠檬烯(C10)、蒎烯(C10)；
具有芳香环的多环烃类化合物：茚(C9)、茚满(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、四氢化萘(1，2，3，4-四氢化萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、胆蒽(C20)。
杂环基：本文所用的术语“杂环基”指从杂环化合物环原子上去除氢原子所得到的单价部分，此部分含有3至20个环原子(除非另有指定)，其中1至10个为环杂原子。优选地，每个环含有3至7个环原子，其中1至4个为环杂原子。优选地，环杂原子选自O、N和S。除非另有指定，杂环可以为碳或氮连接的，和其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-取代，环硫原子可任选地被氧化以形成S氧化物。
在此上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示无论是碳原子还是杂原子的环原子的数目，或环原子数目的范围。例如，本文所用的“C5-6杂环基”或“5至6元杂环基”指具有5或6个环原子的杂环基基团。杂环基基团的实例包括C3-20杂环基(即3至20元杂环基)、C5-20杂环基(即5至20元杂环基)、C3-15杂环基(即3至15元杂环基)、C5-15杂环基(即5至15元杂环基)、C3-12杂环基(即3至12元杂环基)、C5-12杂环基(即5至12元杂环基)、C3-10杂环基(即3至10元杂环基)、C5-10杂环基(即5至10元杂环基)、C3-7杂环基(即3至7元杂环基)、C5-7杂环基(即5至7元杂环基)、和C5-6杂环基(即5至6元杂环基)。
单环杂环基基团的实例包括但不限于来自以下化合物的那些单环杂环基：
N1：氮杂环丙烷(C3即3元)、氮杂环丁烷(C4即4元)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5即5元)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5即5元)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异吡咯(isoazole))(C5即5元)、哌啶(C6即6元)、二氢吡啶(C6即6元)、四氢吡啶(C6即6元)、氮杂卓(C7即7元)；
O1：环氧乙烷(C3即3元)、环氧丙烷(C4即4元)、环氧丁烷(oxolane)(四氢呋喃)(C5即5元)、氧杂环戊二烯(oxole)(二氢呋喃)(C5即5元)、环氧戊烷(oxane)(四氢吡喃)(C6即6元)、二氢吡喃(C6即6元)、吡喃(C6即6元)、氧杂环庚三烯(oxepin)(C7即7元)；
S1：硫杂环丙烷(C3即3元)、硫杂环丁烷(thietane)(C4即4元)、硫杂环戊烷(thiolane)(四氢噻吩)(C5即5元)、硫杂环己烷(thiane)(四氢噻喃)(C6即6元)、硫杂环庚烷(thiepane)(C7即7元)；
O2：二氧戊环(C5即5元)、二氧杂环己烷(C6即6元)、和二氧杂环庚烷(dioxepane)(C7即7元)；
O3：三噁烷(C6即6元)；
N2：咪唑烷(C5即5元)、吡唑烷(重氮烷)(C5即5元)、咪唑啉(C5即5元)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5即5元)、哌嗪(C6即6元)；
N1O1：四氢噁唑(C5即5元)、二氢噁唑(C5即5元)、四氢异噁唑(C5即5元)、二氢异噁唑(C5即5元)、吗啉(C6即6元)、四氢噁嗪(C6即6元)、二氢噁嗪(C6即6元)、噁嗪(C6即6元)；
N1S1：噻唑啉(C5即5元)、噻唑烷(C5即5元)、硫代吗啉(C6即6元)；
N2O1：噁二嗪(C6即6元)；
O1S1：氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(C5即5元)和氧硫杂环己烷(oxathiane)(噻噁烷)(C6即6元)；和，
N1O1S1：噁噻嗪(C6即6元)。
取代的(非芳族的)单环杂环基基团的实例包括来自于环形式糖类的那些基团，例如呋喃糖(C5即5元)如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖(lyxofuranose)、呋喃核糖和呋喃木糖，以及吡喃糖(C6即6元)如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖(gulopyranose)、吡喃艾杜糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖(talopyranose)。
螺-C3-7-环烷基或杂环基：本文所用的术语“螺环C3-7-环烷基或杂环基”是指通过两个环共用的单个原子连接到另一个环的C3-7环烷基或C3-7杂环(3至7元)。
C5-20芳基：本文所用的术语“C5-20芳基”指通过从C5-20芳香化合物的芳香环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述化合物有一个环、或两个或更多个环(例如稠合)，且有5至20个环原子，其中至少一个所述环是芳香环。优选地，各个环有5至7个环原子。
环原子可以全部是碳原子，如同“碳芳基(carboaryl)基团”中的一样，在这种情况下基团可方便地称为“C5-20碳芳基”基团。
没有环杂原子的C5-20芳基基团(即C5-20碳芳基基团)的实例包括但不限于来自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)的基团。
替代选择地，如同“杂芳基基团”中的一样，环原子可包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫。在这种情况下，基团可方便地称为“C5-20杂芳基”基团，其中“C5-20”表示环原子，无论是碳原子还是杂原子。优选地，各个环有5至7个环原子，其中0至4个为环杂原子。一般地，杂原子选自氧、氮或硫。
C5-20杂芳基基团的实例包括但不限于来自呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯(thiole))、吡咯(吡咯(azole))、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑的C5杂芳基基团(5元杂芳基基团)；以及来自异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪的C6杂芳基基团(6元杂芳基基团)。
杂芳基基团可经由碳或杂环原子键合。
包含稠合环的C5-20杂芳基基团的实例包括但不限于来自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚的C9杂芳基基团(9元杂芳基基团)；来自喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶的C10杂芳基基团(10元杂芳基基团)；来自吖啶和氧杂蒽的C14杂芳基基团(14元杂芳基基团)。
上述定义的基团如烷基、杂环基和芳基等，无论单独地或作为另一取代基的一部分，它们本身可任选地被一个或多个选自它们自身和下列其它取代基的基团取代。
卤素：-F、-Cl、-Br、和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基基团(也称为C1-7烷氧基基团)、C3-20杂环基基团(也称为C3-20杂环氧基基团)、或C5-20芳基基团(也称为C5-20芳氧基基团)，优选C1-7烷基基团。
硝基：-NO2。
氰基(腈、甲腈)：-CN。
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R为酰基取代基，例如H、C1-7烷基基团(也称为C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基酰基)、或C5-20芳基基团(也称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基基团。酰基基团的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)、和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)。
羧基(羧酸)：-COOH。
酯(羧酸酯(carboxylate)、羧酸酯、氧基羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团、或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。酯基团的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、和-C(＝O)OPh。
酰氨基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、甲酰氨基(carboxamide))：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立为氨基取代基，如同氨基基团所定义。酰氨基基团的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环结构的酰氨基基团，例如在哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌嗪基羰基中的结构。
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立为氨基取代基，例如氢、C1-7烷基基团(也称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基-氨基)、C3-20杂环基基团、或C5-20芳基基团，优选H或C1-7烷基基团，或在“环”氨基基团的情况下，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。氨基基团的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环氨基基团的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、全氢化二氮杂卓基(perhydrodiazepinyl)、吗啉代和硫代吗啉代。环氨基基团可以在其环上被本文定义的任何取代基如羧基、羧酸酯和酰氨基所取代。
氨基磺酰基-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2各自独立是氨基取代基，如同氨基基团所定义。氨基磺酰基基团的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2NHCH2CH3和-S(＝O)2N(CH3)2。
酰基氨基(酰氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团、或C5-20芳基基团，优选H或C1-7烷基基团，最优选H，和R2是酰基取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团、或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。酰基氨基基团的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可一起形成环结构，如在例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二甲酰亚氨基中的结构：
Figure GPA00001159166400191
琥珀酰亚氨基       马来酰亚氨基        邻苯二甲酰亚氨基
脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立为氨基取代基，如同氨基基团所定义，且R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团、或C5-20芳基基团，优选氢或C1-7烷基基团。脲基基团的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHC(＝O)NHPh。
酰氧基(与酯反向)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团、或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。酰氧基基团的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CH2Ph。
硫氢基：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基基团(也称为C1-7烷基硫基基团)、C3-20杂环基基团、或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。C1-7烷基硫基基团的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
亚砜(亚磺酰基)：-S(＝O)R，其中R是亚砜取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团、或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。亚砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰基(砜)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲基磺酰基，甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯基磺酰基(甲苯磺酰基)。
硫代酰氨基(硫代氨甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立是氨基取代基，如同氨基所定义。酰氨基基团的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2、和-C(＝S)NHCH2CH3。
磺酰基氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如同氨基所定义，R是磺酰基氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基、或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰基氨基实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2Ph和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
此外，两个或更多个相邻取代基可被连接，从而与连接它们的原子一起形成C3-7环烷基、C3-20杂环基或C5-20芳环。
如上所述，形成上述所列取代基的基团例如C1-7烷基、C3-20杂芳基和C5-20芳基，本身可被取代。因此以上定义涵盖了被取代的取代基基团。
因此，本发明的另一方面提供式I的化合物：
其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
R7是卤素，ORO1，SRS1，NRN1RN2，NRN7aC(＝O)RC1，NRN7bSO2RS2a，任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-2-0杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO1和RS1是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN1和RN2独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RC1为H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RS2a为H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团，或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN7a和RN7b为H或C1-4烷基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
R2是H，卤素，ORO2，SRS2b，NRN5RN6，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、C3-7-环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN5和RN6独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代，
或其药学上可接受的盐，
条件是当R2是未取代的吗啉代、RN3和RN4与它们连接的氮原子一起形成未取代的吗啉代、和R7是未取代的苯基和X5是CH时，则X6不是N且X8不是CH，或者X6不是CH且X8不是N，和
当R2是未取代的哌啶基、RN3和RN4与它们连接的氮原子一起形成未取代的哌啶基、和R7是未取代的苯基和X5是CH时，则X6不是CH且X8不是N。
根据本发明的又一方面，提供式I(A)的化合物：
Figure GPA00001159166400241
其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
RN3和RN4与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
R2是H，卤素，ORO2，SRS2b，NRN5RN6，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、C3-7-环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN5和RN6独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RO3是氢或C1-6烷基基团，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；和
RN10是C(＝O)RC2，C(＝S)RC3，SO2RS3，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、C3-7-环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、C3-7-环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C1-10烷基基团，
其中RC2和RC3是H、C5-20芳基、C5-20杂芳基、C1-7烷基或NRN11RN12，其中RN11和RN12独立是H、C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或者RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代，和RS3是H、C5-20芳基、C5-20杂芳基、或C1-7烷基，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代，
或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供式I(B)的化合物：
Figure GPA00001159166400281
或其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
R7是卤素，ORO1，SRS1，NRN1RN2，NRN7aC(＝O)RC1，NRN7bSO2RS2a，任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-2-0杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO1和RS1是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN1和RN2独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RC1为H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RS2a为H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团，或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN7a和RN7b为H或C1-4烷基基团；
R2是H，卤素，ORO2，SRS2b，NRN5RN6，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、C3-7-环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN5和RN6独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代。
根据本发明的又一方面，提供式I(B)i或I(B)ii的化合物：
Figure GPA00001159166400311
或其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
R7是卤素，ORO1，SRS1，NRN1RN2，NRN7aC(＝O)RC1，NRN7bSO2RS2a，任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-2-0杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO1和RS1是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN1和RN2独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RC1为H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RS2a为H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团，或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN7a和RN7b为H或C1-4烷基基团；
R2是H，卤素，ORO2，SRS2b，NRN5RN6，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、C3-7-环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN5和RN6独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代。根据本发明的又一方面，提供式I(B)i的化合物：
Figure GPA00001159166400351
或其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中的一个或两个是N，其它是CH；
R7是卤素，ORO1，SRS1，NRN1RN2，NRN7aC(＝O)RC1，NRN7bSO2RS2a，任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-2-0杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO1和RS1是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN1和RN2独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RC1为H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RS2a为H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团，或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN7a和RN7b为H或C1-4烷基基团；
R2是H，卤素，ORO2，SRS2b，NRN5RN6，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20杂芳基基团，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、C3-7-环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b是H、C5-20芳基基团、C5-20杂芳基基团、或C1-7烷基基团，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基或C5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代；
RN5和RN6独立为H、C1-7烷基基团、C5-20杂芳基基团、C5-20芳基基团，或RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环，其中各个C1-7烷基、C5-20杂芳基、C5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、和硫氢基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、硫氢基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)的基团取代。
(i)进一步的优选：
在适用的时候，下列优选可应用于本发明各方面。适当地，每种基团的优选可与任何或所有其它基团的组合应用。
X5、X6和X8
当X5、X6和X8中的两个是N时，优选X5和X8是N。
优选X5、X6和X8中仅一个是N。更优选X5和X8中的一个是N，并且最优选X8是N。
R7
R7优先选自任选取代的C5-20芳基基团、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1和NRN7bSO2RS2a，其中RO1、RS1、RN1、RN2、RN7a、RN7b、RC1和RS2a如前所定义。进一步优选地，R7优先选自任选取代的C5-20芳基基团、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1和NRN7bSO2RS2a。
如果R7是ORO1，那么优选RO1是可取代的C1-7烷基基团。
如果R7是NRN1RN2，那么优选RN2选自H和C1-4烷基(例如甲基)，和更优选H。如果RN1是C1-7烷基，其优先选自C3-7环烷基。如果RN1是C5-20芳基，优选选自C5-10芳基和更优选C5-6芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)。特别优选的基团包括苯基、吡啶基、吡咯基和噻吩基。上述基团任选被取代，和在一些实施方案中，优选被取代。取代基基团可包括但不限于C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、羧基、酯、羟基、芳氧基、氰基、卤素、硝基和氨基。
如果R7是NRN1RN2，那么优选RN2选自H和C1-4烷基(例如甲基)，和更优选H。如果RN1是C1-7烷基，优选其选自C3-7环烷基。如果RN1是C5-20芳基，优选其选自C5-10芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)，和更优选C5-6芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)。特别优选的基团包括呋喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基和噻吩基。上述基团任选被取代，和在一些实施方案中，优选被取代。取代基基团可包括但不限于C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、羧基、酯、醚(如C1-7烷氧基)、羟基、芳氧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基和氨基。
如果R7是NRN7aC(＝O)RC1，那么RN7a优选为H。RC1可以是任选取代的C5-20芳基基团(例如苯基、咪唑基、喹喔啉基)、C3-20杂环基、C1-7烷基(例如丙烯基、甲基(被噻吩基取代的))或NRN8RN9。RN8优选为氢，RN9优选为C1-7基(例如乙基)。
如果R7是NRN7bSO2RS2a，那么RN7b优选为H。RS2a优选为C1-7烷基(例如甲基)。
如果R7是C5-20芳基基团，优选C5-10芳基，和更优选C5-6芳基基团。最优选R7是任选取代的苯基，其中任选的取代基优选选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基。
如果R7是C5-20芳基基团，优选为任选取代的C5-10芳基，和更优选为任选取代的C5-6芳基基团。最优选为任选取代的苯基基团，其中任选的取代基优先选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基氨基和C1-7烷基氨基，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、和C1-7烷基氨基的基团取代。
在一个实施方案中，R7是任选取代的C5-10芳基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、和C1-7烷基和C1-7烷氧基(其中烷基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。在另一个实施方案中，R7是任选取代的C5-6芳基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、和C1-7烷基和C1-7烷氧基(其中烷基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。在又一个实施方案中，R7是噻吩基或苯基基团，任选被一个或多个选自氯、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基和羟甲基的基团取代。在又一个实施方案中，R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟基甲基苯基。
如果R7是5至20元杂芳基基团，优选为任选取代的5至10元杂芳基，和更优选为任选取代的5或6元杂芳基基团。
在一个实施方案中，R7是任选取代的C5-20芳基基团或任选取代的5至20元杂芳基基团，其中任选的取代基优先选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、磺酰基氨基(例如-NHS(＝O)2C1-7烷基)、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)、和酰氨基(例如CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、-NHS(＝O)2C1-7烷基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代。
在一个实施方案中，R7是任选取代的苯基基团，其中任选的取代基优先选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、磺酰氨基(例如-NHS(＝O)2C1-7烷基)、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)、和酰氨基(例如CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6-芳基、-NHS(＝O)2C1-7烷基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代。
在一个实施方案中，R7是任选取代的苯基基团，其中任选的取代基优先选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)、和酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代。
在一个实施方案中，R7是任选取代的苯基基团，其中任选的取代基优先选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基。
在一个实施方案中，R7是任选取代的苯基基团，其中任选的取代基优先选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基。
在一个实施方案中，R7是任选取代的苯基基团，其中任选的取代基优先选自甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CONH2、-CONHMe和-CONHCH(CH3)2。
在一个实施方案中，R7是任选取代的5或6元的含氮杂芳基基团，例如吡啶基团，其中任选的取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)、和酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代。
在一个实施方案中，R7是吡啶基基团，任选被卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)、和酰氨基(例如CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)取代，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代。
在一个实施方案中，R7是任选用NH2取代的吡啶基基团。
在一个实施方案中，R7是任选取代的苯基基团，其选自
Figure GPA00001159166400421
其中
Z是H、F或ORO3；
RO3选自氢或任选取代的C1-6烷基基团；
RN10选自氢、C(O)RC2、C(S)RC3、SO2RS3、任选取代的C5-20杂环基基团、任选取代的C5-20芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2和RC3选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂环基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN11RN12，其中RN11和RN12独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂环基基团、任选取代的C5-20芳基基团，或RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；和RS3选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；
RN10a选自氢或任选取代的C1-10烷基基团；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。
在一个实施方案中，R7是任选取代的苯基基团，其选自
Figure GPA00001159166400431
其中
RO3选自氢或任选取代的C1-6烷基基团；和
RN10选自C(O)RC2、C(S)RC3、SO2RS3、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2和RC3选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN11RN12，其中RN11和RN12独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团，或RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；和RS3选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团。
在一个实施方案中，R7是
Figure GPA00001159166400432
其中
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、C(O)RC2、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂环基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN11RN12，其中RN11和RN12独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂环基基团、任选取代的C5-20芳基基团，或RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RN10a选自氢或任选取代的C1-10烷基基团；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。
在一个实施方案中，R7是
其中
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、C(O)RC2、任选取代的C5-6杂芳基基团、任选取代的C6芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2选自CH3或CH2OH；
RN10a选自氢或任选取代的C1-10烷基基团；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；
和其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基或二-(C1-7烷基)氨基。
在一个实施方案中，R7是
Figure GPA00001159166400442
其中
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮原子一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环；
和其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，R7选自
Figure GPA00001159166400451
Figure GPA00001159166400461
RN10
RN10优先选自C(＝S)RC3、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团和任选取代的C1-10烷基基团，其中RC3如先前定义。
如果RN10是C(＝S)RC3，则优选RC3是NRN11RN12，其中RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环。
如果RN10是C5-20杂芳基基团，其优选为C5-10杂芳基基团，和更优选为C5-6杂芳基基团。最优选其为任选取代的吡唑基基团，其中任选的取代基优先选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基。
如果RN10是C5-20芳基基团，其优选为C5-10芳基，和更优选为C5-6芳基基团。最优选其为任选取代的苯基基团，其中任选的取代基优先选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基。
如果RN10是C1-10烷基基团，其优选为C1-10烷基基团，更优选为C1-10烷基基团。最优选其为任选取代的C1-6烷基基团，其中任选的取代基优先选自卤素、羟基、C1-7烷基、醚(如C1-7烷氧基)、硫醚(如C1-7烷基硫基)、C5-20芳基、C3-20杂环基、C5-20杂芳基、氰基、酯(如-C(＝O)OR，其中R是C1-7烷基)、和氨基(如C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基-氨基和C1-7烷氧基羰基氨基)。
RO3
RO3优选为任选取代的C1-6烷基基团。更优选RO3是未被取代的C1-3烷基基团，优选为甲基基团。
RN3和RN4
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成含有5-7个环原子的杂环，其可任选被取代。优选地，任选取代的基团包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代)、高哌嗪基(优选N-取代)和吡咯烷基。
更优选所形成的基团是吗啉代或硫代吗啉代，其优选是未取代的。最优选的基团是吗啉代。
R2
在一个实施方案中，R2是ORO2，其中RO2是任选取代的C1-7烷基基团。
在一个实施方案中，R2是ORO2，其中RO2是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH(CH3)CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团。
在另一个实施方案中，R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-6杂芳基基团、和任选取代的C6芳基基团。
在又一个实施方案中，R2是任选被一个或多个选自羟基、氨基、硝基、羧基、甲酰基、氰基、甲基、酰氨基、甲基、甲氧基甲基、和羟甲基的基团取代的苯基基团。
优选地，R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6如先前所定义，和更优选RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的的杂环。环优选具有5至7个环原子。优选的任选取代的基团包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)和吡咯烷基。
优选地，R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6如先前所定义，和更优选RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的的杂环。环优选具有5至7个环原子。优选的任选取代的基团包括但不限于咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)和吡咯烷基。
哌嗪和高哌嗪基基团优选的N-取代基包括酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OC(CH3)3。
哌嗪和高哌嗪基基团优选的N-取代基包括C1-7烷基基团或酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OC(CH3)3。
优选地，所述基团的C-取代基包括C1-4烷基，优选甲基。所述基团可带有一个或多个取代基，例如一个或两个取代基。
优选地，所述基团的C-取代基包括苯基，酯，酰胺和C1-4烷基，优选甲基，氨基甲基，羟甲基或羟乙基。所述基团可带有一个或多个取代基，例如一个或两个取代基。
更优选的基团是吗啉代和哌啶基。这些基团优选被一个或两个甲基取代基取代。如果这些基团携带两个甲基取代基，则这些取代基优选位于不同的碳原子上。特别优选的基团包括：
Figure GPA00001159166400481
在一个实施方案中，R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5至7个环原子的杂环，其中任选的取代基选自氨基、氰基、卤素、羟基、酯、C3-7环烷基环、C6碳芳基环、含有5至7个环原子的杂环以及C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中所述杂环、环烷基环、碳芳基环、饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在一个实施方案中，R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5至7个环原子的杂环，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基以及C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中所述饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在一个实施方案中，R2是NRN5RN6，其中RN5是任选取代的C1-7烷基基团或任选取代的苯基基团，和RN6是氢。
在一个实施方案中，R2是NRN5RN6，其中RN5是-CH(CH3)CH2OCH3、环戊基或苯基基团，和RN6是氢。
更优选的基团是吗啉代和哌啶基。这些基团优选被一个或多个烷基取代基(例如甲基或乙基取代基)取代。更优选地，这些基团被一个或两个甲基取代基取代。如果这些基团带有两个甲基取代基，这些取代基优选地在不同的碳原子上。尤其优选的基团包括甲基吗啉代基团、二甲基吗啉代基团和甲基哌啶基基团，例如：
Figure GPA00001159166400491
优选的R2基团是吡咯烷基、吗啉代、哌啶基和高哌啶基基团。更优选的基团是吗啉代和哌啶基。这些基团优选被一个或多个烷基取代基(例如甲基或乙基取代基)取代。更优选地，这些基团被一个或两个甲基取代基取代。如果这些基团带有两个甲基取代基，这些取代基优选地在不同的碳原子上。烷基取代基也可以是任选取代的。烷基取代基的任选取代基的实例包括卤素、羟基、醚或氨基。尤其优选的基团包括甲基吗啉代基团、二甲基吗啉代基团和甲基哌啶基基团，例如：
Figure GPA00001159166400492
优选的R2基团是吡咯烷基、吗啉代、哌啶基和高哌啶基基团。更优选的基团是吗啉代和哌啶基。这些基团优选被一个或多个烷基取代基(例如甲基或乙基取代基)取代。更优选地，这些基团被一个或两个甲基取代基取代。如果这些基团带有两个甲基取代基，这些取代基优选地在不同的碳原子上。烷基取代基也可以是任选取代的。烷基取代基的任选取代基的实例包括卤素、羟基、醚或氨基。尤其优选的基团包括甲基吗啉代基团、二甲基吗啉代基团和甲基哌啶基基团，例如：
Figure GPA00001159166400493
进一步优选的R2基团是任选取代的吡咯烷基、吗啉代、哌啶基和高哌啶基，其中任选的取代基选自羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)、酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2)、酯(例如-CO2C1-7烷基)、C6芳基和3至7元的杂环基基团，其中取代基烷基、烷氧基、芳基或杂环基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、-NH2、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的取代基取代。更优选的基团是吗啉代、哌啶基和高哌啶基，其可任选被一个或多个选自羟基、甲基、乙基、-CO2Me、-CO2Et、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、苯基、吡咯烷基、吗啉代和哌啶基取代。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：
Figure GPA00001159166400501
Figure GPA00001159166400511
在本发明的另一实施方案中，R2选自：
Figure GPA00001159166400512
Figure GPA00001159166400521
在本发明的另一实施方案中，R2选自：
Figure GPA00001159166400531
在本发明的实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7选自任选取代的C5-20芳基基团、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1和NRN7bSO2RS2a；
RN3和RN4与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5-7个环原子的杂环；和
R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团。
在另一个实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基和C1-7烷基和C1-7烷氧基(其中烷基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-6杂芳基基团、和任选取代的C6芳基基团。
在另一个实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基和C1-7烷基和C1-7烷氧基(其中烷基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5-7个环原子的杂环。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基和C1-7烷基和C1-7烷氧基(其中烷基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
R7是噻吩基基团或苯基基团，其任选被一个或多个选自氯、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基和羟甲基的基团取代；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
R7是噻吩基基团或苯基基团，其任选被一个或多个选自氯、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基和羟甲基的基团取代；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代)、高哌嗪基(优选N-取代)或吡咯烷基基团，其任选在碳上被一个或多个C1-4烷基取代。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
R7是噻吩基基团或苯基基团，其任选被一个或多个选自氯、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基和羟甲基的基团取代；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成吗啉代或硫代吗啉代；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代)、高哌嗪基(优选N-取代)或吡咯烷基，其任选在碳上被一个或多个C1-4烷基取代。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟甲基苯基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成吗啉代或硫代吗啉代；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
在又一个实施方案中，提供亚类的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟甲基苯基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成未取代的吗啉代；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400561
在本发明的实施方案中，提供亚类的式I(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
RN10选自C(＝S)RC3、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团、和任选取代的C1-10烷基基团，其中RC3如先前定义；
RO3是任选取代的C1-6烷基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5-7个环原子的杂环；和
R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团和任选取代的C5-20芳基基团。
在另一个实施方案中，提供亚类的式I(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
RN10是C(＝S)RC3、任选取代的C5-6杂芳基基团、任选取代的C5-6芳基基团或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC3是NRN11RN12，且其中RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
RO3是未被取代的C1-3烷基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-6杂芳基基团和任选取代的C6芳基基团。
在另一个实施方案中，提供亚类的式I(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
RN10是C(＝S)NRN11RN12基团(其中RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环)，或吡唑基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或苯基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或C1-6烷基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、醚如C1-7烷氧基、硫醚如C1-7烷基硫基、C5-20芳基、C3-20杂环基、C5-20杂芳基、氰基、酯(如-C(＝O)OR，其中R是C1-7烷基)，和氨基(如C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基和C1-7烷氧基羰基氨基)的基团取代)；
RO3是甲基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5-7个环原子的杂环。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
RN10是C(＝S)NRN11RN12基团(其中RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环)，或吡唑基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或苯基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或C1-6烷基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、醚如C1-7烷氧基、硫醚如C1-7烷基硫基、C5-20芳基、C3-20杂环基、C5-20杂芳基、氰基、酯(如-C(＝O)OR，其中R是C1-7烷基)，和氨基(如C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基和C1-7烷氧基羰基氨基)的基团取代)；
RO3是甲基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
RN10是C(＝S)NRN11RN12基团(其中RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环)，或吡唑基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或苯基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或C1-6烷基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、醚如C1-7烷氧基、硫醚如C1-7烷基硫基、C5-20芳基、C3-20杂环基、C5-20杂芳基、氰基、酯(如-C(＝O)OR，其中R是C1-7烷基)，和氨基(如C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基和C1-7烷氧基羰基氨基)的基团取代)；
RO3是甲基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
RN10是C(＝S)NRN11RN12基团(其中RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环)，或吡唑基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或苯基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或C1-6烷基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、醚如C1-7烷氧基、硫醚如C1-7烷基硫基、C5-20芳基、C3-20杂环基、C5-20杂芳基、氰基、酯(如-C(＝O)OR，其中R是C1-7烷基)，和氨基(如C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基和C1-7烷氧基羰基氨基)的基团取代)；
RO3是甲基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成吗啉代、硫代吗啉代基团，和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)或吡咯烷基基团，其任选在碳上被一个或多个C1-4烷基取代。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
RN10是C(＝S)NRN11RN12基团(其中RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环)，或吡唑基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或苯基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或C1-6烷基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、醚如C1-7烷氧基、硫醚如C1-7烷基硫基、C5-20芳基、C3-20杂环基、C5-20杂芳基、氰基、酯(如-C(＝O)OR，其中R是C1-7烷基)，和氨基(如C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基和C1-7烷氧基羰基氨基)的基团取代)；
RO3是甲基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成吗啉代、硫代吗啉代基团，和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400591
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X8是N；
RN10是C(＝S)NRN11RN12基团(其中RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环)，或吡唑基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或苯基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基和C1-7烷氧基的基团取代)，或C1-6烷基基团(任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、醚如C1-7烷氧基、硫醚如C1-7烷基硫基、C5-20芳基、C3-20杂环基、C5-20杂芳基、氰基、酯(如-C(＝O)OR，其中R是C1-7烷基)，和氨基(如C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基和C1-7烷氧基羰基氨基)的基团取代)；
RO3是甲基基团；
RN3和RN4与它们结合的氮一起优选形成未取代的吗啉代基团，和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400601
在本发明的实施方案中，提供亚类的式I(B)或I(B)i的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7选自任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5至20元杂芳基基团、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1和NRN7bSO2RS2a；和
R2选自ORO2、NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)或I(B)i的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选的取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代；和
R2选自ORO2、NRN5RN6、任选取代的C5-6杂芳基基团、和任选取代的C6芳基基团。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)或I(B)i的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选的取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5至7个环原子的杂环，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)或I(B)i的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选的取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上任选的N-取代基包括C1-7烷基基团或酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基上任选的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。
在本发明的实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7选自任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的5至20元杂芳基基团、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1和NRN7bSO2RS2a；和
R2选自ORO2、NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选的取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代；和
R2选自ORO2、NRN5RN6、任选取代的C5-6杂芳基基团、和任选取代的C6芳基基团。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选的取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5至7个环原子的杂环，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N；
R7是任选取代的C5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选的取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二-(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH杂环基)，和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二-(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基团取代；和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上任选的N-取代基包括C1-7烷基基团或酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团上任选的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选的取代基优先选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含5至7个环原子的可被任选取代的杂环，其中任选的取代基选自氨基、氰基、卤素、羟基、酯、C3-7环烷基环、C6碳芳基环、含有5至7个环原子的杂环以及C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中所述杂环、环烷基环、碳芳基环、饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；X8是N
R7是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选的取代基优先选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上任选的N-取代基包括C1-7烷基基团或酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团上任选的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)或I(B)i的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选的取代基优先选自-NH2、氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上任选的N-取代基包括C1-7烷基基团或酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团上任选的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选的取代基优先选自-NH2、氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上任选的N-取代基包括C1-7烷基基团或酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团上任选的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选的取代基优先选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基；以及
R2选自：
Figure GPA00001159166400661
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)或I(B)i的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选的取代基优先选自-NH2、氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基；以及
R2选自：
Figure GPA00001159166400672
Figure GPA00001159166400681
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选的取代基优先选自-NH2、氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基；以及
R2选自：
Figure GPA00001159166400691
Figure GPA00001159166400701
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟基甲基苯基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400702
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)或I(B)i的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟基甲基苯基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400703
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟基甲基苯基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400711
在又一个实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
R7是
Figure GPA00001159166400713
Figure GPA00001159166400721
的基团，和
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400722
在本发明的实施方案中，提供亚类的式I(B)或I(B)i的化合物，其中所述化合物为式(II)或(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GPA00001159166400731
其中：
X5、X6和X8中仅一个是N，和其它是CH；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、C(O)RC2、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂环基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN11RN12，其中RN11和RN12独立地选自氢、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂环基基团、任选取代的C5-20芳基基团，或RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RN10a选自氢或任选取代的C1-10烷基基团；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；
RO3是任选取代的C1-6烷基基团；以及
R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团。
在另一个实施方案中，提供亚类的式(II)或(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N，和其它是CH；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、C(O)RC2、任选取代的C5-6杂芳基基团、任选取代的C6芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2选自CH3或CH2OH，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；
RN10a选自氢或任选取代的C1-10烷基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二-C1-7烷基-氨基；
RO3是未取代的C1-3烷基基团；以及
R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-6杂芳基基团，和任选取代的C6芳基基团。
在另一个实施方案中，提供亚类的式(II)或(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N，和其它是CH；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5至7个环原子的杂环，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、以及C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)或(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N，和其它是CH；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上任选的N-取代基包括C1-7烷基基团或酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团上任选的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)或(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮原子一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、以及C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)或(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2选自
Figure GPA00001159166400761
在本发明的实施方案中，提供亚类的式I(B)、I(B)i或I(B)ii的化合物，其中所述化合物为式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GPA00001159166400781
其中：
X5、X6和X8中仅一个是N，和其它是CH；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、C(O)RC2、任选取代的C5-20杂芳基基团，任选取代的C5-20芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN11RN12，其中RN11和RN12独立地选自氢、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂环基基团、任选取代的C5-20芳基基团，或RN11和RN12与它们结合的氮一起形成含有3至8个环原子的杂环；
RN10a选自氢或任选取代的C1-10烷基基团；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。
RO3是任选取代的C1-6烷基基团；以及
R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团。
在另一个实施方案中，提供亚类的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N，和其它是CH；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、C(O)RC2、任选取代的C5-6杂芳基基团，任选取代的C6芳基基团、或任选取代的C1-10烷基基团，其中RC2选自CH3或CH2OH，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二-C1-7烷基-氨基；
RN10a选自氢或任选取代的C1-10烷基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二-(C1-7烷基)氨基；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二-(C1-7烷基)氨基；
RO3是未取代的C1-3烷基基团；以及
R2选自NRN5RN6、任选取代的C5-6杂芳基基团，和任选取代的C6芳基基团。
在另一个实施方案中，提供亚类的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N，和其它是CH；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成可任选取代的含有5至7个环原子的杂环，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、以及C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中：
X5、X6和X8中仅一个是N，和其它是CH；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上任选的N-取代基包括C1-7烷基基团或酯，尤其是带有C1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团上任选的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基基团，其中任选的取代基选自氰基、卤素、羟基、以及C1-7饱和烷基和C1-7饱和烷氧基(其中饱和烷基和烷氧基基团可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基团取代)。
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2选自
Figure GPA00001159166400811
Figure GPA00001159166400821
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400831
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400832
在又一个实施方案中，提供亚类的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中：
X5和X6各自是CH；
X8是N；
Z是H、F或ORO3；
RN10选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氢；或
RN10和RN10a与它们结合的氮一起形成任选取代的含有5或6个环原子的杂环，其中任选的取代基选自卤素、羟基、C1-7烷氧基；
RO3是甲基基团；以及
R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6与它们结合的氮一起形成基团
Figure GPA00001159166400841
通用合成
式I化合物可用式1表示：
Figure GPA00001159166400842
式1
其中R4代表NRN3RN4。
式1化合物可由式2的化合物合成：
Figure GPA00001159166400843
式2
当R7是NRN1RN2时，这是通过与R7H反应合成。当R7是任选取代的C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团时，这是通过与R7B(OAlk)2反应合成，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基基团。当R7是酰胺、脲或磺酰胺基团时，这是通过与氨反应，随后将得到的伯酰胺与合适的酰基氯、异氰酸酯或磺酰氯反应合成。当R7是ORO1或SRS1时，这是通过在合适的醇或硫醇溶剂中与碳酸钾反应合成。
因此，根据本发明的又一方面，提供用式2化合物制备式I化合物的方法：
Figure GPA00001159166400851
式2
其中：
R4是NRN3RN4，其中RN3和RN4与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
R2选自H、卤素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团，
其中RO2和RS2b选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团，和
RN5和RN6独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、和任选取代的C5-20芳基基团，或者RN5和RN6与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环，
所述方法包括
(a)当R7是NRN1RN2时，使式2化合物与R7H反应；或者
(b)当R7是任选取代的C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团时，使式2化合物与R7B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基基团，或者
(c)当R7是酰胺、脲或磺酰胺基团时，使式2化合物与氨反应，随后将所得伯胺与合适的酰基氯、异氰酸酯或磺酰氯反应，或者
(d)当R7是ORO1或SRS1时，使式1化合物在碱存在下在合适的醇或硫醇溶剂中进行反应。
式I(A)化合物可通过式1a化合物与RN10NH2的反应合成：
Figure GPA00001159166400861
式1a
其中R4代表NRN3RN4，和
R7是
Figure GPA00001159166400862
其中Lv是离去基团如卤素(如氯)或OSO2R基团，其中R是烷基或芳基，如甲基。
式1a化合物可通过在碱存在下式1b化合物与烷基或芳基磺酰氯的反应合成：
Figure GPA00001159166400863
式1a
其中R4代表NRN3RN4，和
R7是
Figure GPA00001159166400864
式1b化合物可通过式2化合物：
Figure GPA00001159166400865
式2
与R7B(OAlk)2的反应合成，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基基团。
式2化合物可通过式3化合物：
Figure GPA00001159166400872
式3
与HR4(HNRN3RN4)反应、随后与HR2反应合成。
式3化合物可通过例如用POCl3和N，N-二异丙胺处理由式4化合物合成：
Figure GPA00001159166400873
式4。
式4化合物可通过例如用草酰氯处理由式5化合物合成：
式5。
式5化合物可由式6化合物例如通过与液氨反应，随后与亚硫酰氯和氨气反应而合成：
式6。
替代选择地，式1化合物可由式2A的化合物合成：
Figure GPA00001159166400881
式2A。
当R2是NRN5RN6时，这是通过与R2H反应合成。当R2是任选取代的C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团时，这是通过与R2B(OAlk)2反应合成，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基。当R2是ORO2或SRS2b时，这是通过在合适的醇或硫醇溶剂中与碳酸钾反应合成。
因此，根据本发明的又一方面，提供用式2A化合物制备式1化合物的方法：
Figure GPA00001159166400882
式2A。
其中
R4是NRN3RN4，其中RN3和RN4与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；和
R7选自卤素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C5-20芳基基团，其中RO1和RS1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；RN1和RN2独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团，或者RN1和RN2与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
RC1选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C1-7烷基基团或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立地选自H、任选取代的C1-7烷基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、任选取代的C5-20芳基基团，或者RN8和RN9与它们结合的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
RS2a选自H、任选取代的C5-20芳基基团、任选取代的C5-20杂芳基基团、或任选取代的C1-7烷基基团；和
RN7a和RN7b选自H和C1-4烷基；
所述方法包括
(a)当R2是NRN5RN6时，使式2A化合物与R2H反应，或者
(b)当R2是任选取代的C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团时，使式2A化合物与R2B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基基团，或者
(c)当R2是ORO2或SRS2b时，使式2A化合物在碱存在下在合适的醇或硫醇溶剂中进行反应。
式2A化合物可用式3化合物：
Figure GPA00001159166400891
式3
与HR4(HNRN3RN4)反应、随后与HR7或HR7等同物反应而合成。例如，当R7是任选取代的C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团时，这是通过与R7B(OAlk)2反应合成，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基基团。
式I(B)化合物可用式1.1表示：
Figure GPA00001159166400892
式1.1
其中R4代表
Figure GPA00001159166400893
式1.1化合物可由式2.1的化合物合成：
Figure GPA00001159166400901
式2.1
其中R4代表
当R7是NRN1RN2时，这是通过与R7H反应合成。当R7是酰胺、脲或磺酰胺基团时，这是通过与氨反应，随后通过将得到的伯酰胺与合适的酰基氯、异氰酸酯或磺酰氯反应合成。当R7是ORO1或SRS1时，这是通过在合适的醇或硫醇溶剂中与碳酸钾反应合成。当R7是任选取代的C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团时，这是通过与R7B(OAlk)2反应合成，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基基团。
式2.1化合物可通过式3化合物：
式3
与HR4(例如
Figure GPA00001159166400904
)反应、随后与HR2反应合成。
替代选择地，式1和式1.1的化合物可通过式7化合物和HR2的反应合成：
Figure GPA00001159166400905
式7。
式7化合物可由式8的化合物合成：
Figure GPA00001159166400911
式8。
当R7是NRN1RN2时，这是通过与R7H反应合成。当R7是酰胺、脲或磺酰胺基团时，这是通过与氨反应，随后通过将得到的伯酰胺与合适的酰基氯、异氰酸酯或磺酰氯反应合成。当R7是ORO1或SRS1时，这是通过在合适的醇或硫醇溶剂中与碳酸钾反应合成。当R7是任选取代的C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团时，这是通过与R7B(OAlk)2反应合成，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基基团。
式8化合物可通过式3化合物：
Figure GPA00001159166400912
式3
与HR4(例如)反应合成。
当R7为
时，式II化合物可通过式1.2化合物与RN10NH2的反应制得：
Figure GPA00001159166400921
式1.2
其中R4代表
Figure GPA00001159166400922
和
R7是
Figure GPA00001159166400923
其中Lv是离去基团如卤素(如氯)或OSO2R基团，其中R是烷基或芳基，如甲基。
式1.2化合物可通过在碱存在下式1.3化合物与烷基或芳基磺酰氯的反应合成：
式1.3
其中R4代表
Figure GPA00001159166400925
和
R7是
Figure GPA00001159166400926
例如：
Figure GPA00001159166400931
式1.3化合物可通过与R7B(OAlk)2反应制得，其中每个Alk独立是C1-7烷基或者与它们连接的氧一起形成C5-7杂环基基团。
在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂选自以下任何一种：
[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(2-乙基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-苯基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯酚；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯酚；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-噻吩-3-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(2-氟吡啶-3-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
7-(6-氯吡啶-2-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(2-氯吡啶-4-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(5-氯吡啶-3-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氟苯基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-氟-N-丙基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯甲酸；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-N-乙基-2-氟苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
7-(6-氟吡啶-3-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-3-羧酸甲酯；
7-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-丙-2-基苯甲酰胺；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(3-甲基磺酰基苯基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-吡啶-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
N-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲磺酰胺；
7-(2-氟吡啶-4-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苄腈(benzonitrile)；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苄腈；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酸；
7-(2，6-二氟吡啶-4-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酸甲酯；
7-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲醇；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯磺酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-[4-氟-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
N-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苄腈；
7-(1H-吲哚-5-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(4-硝基苯基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(2-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(3-甲氧基苯基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-吡啶-3-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-呋喃-3-基-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
4-[2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苄腈；
[3-[2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[4-[2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
3-[2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯酚；
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(2-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-吡啶-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-呋喃-3-基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
4-[2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯酚；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-(1H-吲哚-5-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-羟基苯甲酸；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苄腈；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苄腈；
7-(1H-吲唑-5-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2H-酞嗪-1-酮；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-丙-2-基氧基苄腈；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(羟甲基)苯酚；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-丙-2-基氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基吡啶-2-胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺；
8-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure GPA00001159166400991
-5-酮；
7-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure GPA00001159166400992
-5-酮；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-甲基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
N-[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-基]乙酰胺；
2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-硫代吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
N-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-8-氧化(oxido)吡啶并[5，6-e]嘧啶-8-鎓-7-基]苯基]甲磺酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
N-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲磺酰胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-N-乙基-2-氟苯甲酰胺；
7-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
Figure GPA00001159166401001
(benzodiazepine)-2，5-二酮；
7-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
N-[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲磺酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯胺；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(1H-吡咯并[3，2-e]吡啶-5-基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
[5-[2，4-二[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
N-[3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲磺酰胺；
3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
7-(4-氯苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
3-[2-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
3-[2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
3-[2-[2-(羟甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
[1-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-2-基]甲醇；
3-[2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
2-[1-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙醇；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-哌嗪-1-基甲酮；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]甲酮；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(环氧戊烷-4-基)苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-丙-2-基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(2，2-二氟乙基)苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-丙-2-烯基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-丙-2-炔基苯甲酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-叔丁基-N-甲基苯甲酰胺；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-N-乙基-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-N，N-二乙基-2-氟苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N-甲基-N-丙-2-基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N-甲基-N-丙-2-烯基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-N-乙基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N-甲基-N-丙-2-炔基苯甲酰胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
1-[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-N-甲基甲胺；
[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲胺；
(3R)-1-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-醇；
N-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]环氧戊烷-4-胺；
2-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲氨基]乙醇；
7-[3-(乙氧基甲基)苯基]-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲氨基]乙醇；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]环丙胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]丙-2-胺；
1-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-N-甲基甲胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]环氧戊烷-4-胺；
1-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-N-(环丙基甲基)甲胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-2-甲氧基乙胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-1H-吡唑-3-胺；
7-[3-(咪唑-1-基甲基)苯基]-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
(3R)-1-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-醇；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]环丙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]丙-2-胺；
1-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]-N-甲基甲胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]环氧戊烷-4-胺；
1-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]-N-(环丙基甲基)甲胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]-2-甲氧基乙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]-2-氟乙胺；
2-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲氨基]乙醇；
(3R)-1-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]吡咯烷-3-醇；
7-[4-氟-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
1-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基甲胺；
7-[4-氟-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
(3R)-1-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]哌啶-3-醇；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]-N-甲基丙-2-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙胺；
(3S)-1-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]吡咯烷-3-醇；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环丙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]丙-2-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环戊胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环己胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-噻吩-2-基甲胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环氧戊烷-4-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-乙炔基环己-1-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-3，3-二甲基丁-1-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-3-甲基丁-1-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-甲基戊-2-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-N′，N′-二乙基丙烷-1，3-二胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲基环己-1-胺；
1-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]-N-(环丙基甲基)甲胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]丁-1-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲基丙-1-胺；
2-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]乙醇；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲氧基乙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-甲基环己-1-胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-(3H-咪唑-4-基)乙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环辛胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]乙酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]环丙烷甲酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-2-甲基丙酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]环丁烷甲酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-3-甲基丁酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-N-甲基乙酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-N-甲基环丙烷甲酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-N，2-二甲基丙酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-N-甲基环丁烷甲酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-N，3-二甲基丁酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-N-甲基乙磺酰胺；
N-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]乙酰胺；
N-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-N-甲基乙酰胺；
N-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]乙酰胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]环丙烷甲酰胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]-2-甲基丙酰胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]环丁烷甲酰胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]-3-甲基丁酰胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲醇；
2-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲氨基]乙醇；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲基]-N′，N′-二甲基乙-1，2-二胺；
1-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]-N-甲基甲胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲基]乙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲基]环丙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲基]环氧戊烷-4-胺；
1-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]-N-(环丙基甲基)甲胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲基]-2-甲氧基乙胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲基]-1H-吡唑-3-胺；
2-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲氨基]乙酰胺；
N-[[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲基]丙-2-胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
7-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1-甲基吡啶-2-酮；
N-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-苯基蝶啶；
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲基苯基)蝶啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲基苯基)蝶啶；
2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-苯基蝶啶；
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲基苯基)蝶啶；
7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-基]氧基-N，N-二甲基乙胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-甲腈；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-甲腈；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基吡啶-2-胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯甲酸；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]-2-羟基乙磺酰胺；
N-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]环氧丁烷-2-甲酰胺；
N-[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-基]乙酰胺；
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-苯氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-氨基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-哌啶-1-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(氮杂环庚烷基-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(3-氨基氮杂环庚烷基-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
3-[1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]苯酚；
2-[1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(3-苯基哌啶-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-3-醇；
[5-[2-(2-碘代咪唑-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-苯胺基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(嘧啶-4-基氨基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(吡啶-3-基氨基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(吡啶-2-基氨基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吡咯烷-1-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸乙酯；
[5-[2-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯；
1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
[1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-(4-甲氧基苯基)甲酮；
[5-[2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
(2S，4R)-4-羟基-1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯；
(3S)-1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-异喹啉-2-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
(2S)-1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
(4-氯苯基)-[1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]甲酮；
[5-[2-(4-苄基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-醇；
1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-甲腈；
(2S)-1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-[3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
4-氯-N-环丙基-N-[1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]苯磺酰胺；
[5-[2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-甲基戊-2-基氨基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(环戊基氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-咪唑-1-基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]咪唑-4-羧酸甲酯；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-5-甲基咪唑-4-甲醛；
[5-[2-(4-溴咪唑-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(4-溴-2-甲基咪唑-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-苯基吗啉-4-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
(3S)-1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-3-醇；
(3R)-1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-3-醇；
[5-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-[2-(羟甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
(3R)-1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
[2-甲氧基-5-[2-[[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氨基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-甲基氨基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-乙基氨基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(丙-2-基氨基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]乙醇；
[5-[2-(2-氟乙氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
[2-甲氧基-5-[2-(2-甲基氨基乙氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
(2R)-2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙-1-醇；
(2S)-2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙-1-醇；
[2-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基乙氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(2，2-二氟乙氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-哌嗪-1-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(2-二甲基氨基乙氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基丙-1-醇；
2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙-1，3-二醇；
[5-[2-[2-(羟甲基)咪唑-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
4-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-硫代吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
2-[4-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙醇；
[5-[2-(二(2-甲氧基乙基)氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
2-[2-羟乙基-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]乙醇；
[5-[2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-(2-甲基咪唑-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
4-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]-3-甲基哌嗪-2-酮；
(2R)-2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙酰胺；
(2S)-2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙酰胺；
2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]-甲基氨基]乙醇；
2-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]-丙-2-基氨基]乙醇；
[5-[2-(1-二甲基氨基丙-2-基氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-乙氧基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氧基乙醇；
[2-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(1-二甲基氨基丙-2-基氧基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-甲基磺酰基乙氧基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-(2-甲基氨基乙氧基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氧基丙腈；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(噁嗪烷(oxazinan)-2-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
7-(4-氯苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2-(2-乙基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
1-[7-(4-氯苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
1-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
[5-[2，4-二[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(呋喃-2-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯甲醛；
[3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(3-苯基苯基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；；
[5-[2-[3-(氨基甲基)苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(3-氨基苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]-5-硝基苯甲酸；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(3-硝基苯基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吡啶-3-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯甲酰胺；
[2-甲氧基-5-[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(3-甲基苯基)吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[3-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吡啶-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吡啶-3-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[3-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[3-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[3-[2-(2-氟吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
7-(4-氯苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-吡啶-3-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
N-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯磺酰胺；
N-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯甲酰胺；
[1-[[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-7-苯基吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]乙酸(acetate)；
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
4-[2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-(羟甲基)苯酚；
[5-[2-(2-乙基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-吗啉-4-基-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-吗啉-4-基-7-噻吩-3-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
N-[3-[2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲磺酰胺；
5-[2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；和
2-甲氧基-N-甲基-5-[2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂选自以下任何一种：
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
7-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
7-(4-氯苯基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-7-苯基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-噻吩-3-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
[2-甲氧基-5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
4-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2，6-二甲氧基苯酚；
4-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯酚；
3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯酚；
4-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苄腈；
2-[2-羟乙基-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]丙-1-醇；
[5-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(呋喃-2-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-甲基苯基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶
7-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲基噻吩-3-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(1H-吲哚-5-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(5-甲基噻吩-3-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-(4-硝基苯基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-呋喃-3-基-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶
N-[3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
[5-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[5-[2-(二(2-甲氧基乙基)氨基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
1-[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]噻吩-2-基]乙酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(3-甲基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基(benzodioxol-5-yl))-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯甲酸甲酯；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-萘-1-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]噻吩-2-甲醛；
1-[4-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]乙酮；
5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]噻吩-2-羧酸；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-(3-吗啉-4-基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基(benzodioxin-6-yl))-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苄腈；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-[3-(甲氧基甲基)苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(1-苯并噻吩-2-基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-喹啉-8-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-嘧啶-5-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂环庚三烯(benzodioxepin)-7-基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
4-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(羟甲基)苯酚；
[5-[2-(2-乙基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-(4-丙-2-基氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-(4-苯基甲氧基苯基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
N-[[3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]亚甲基]羟胺；
N-[1-[3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]亚乙基]羟胺；
[3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲醇；
[2-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基)苯基]甲醇；
7-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-[4-(1-环己-3-烯基氧基氧基)苯基]-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
3-[4-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯氧基]丙-1-醇；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-(4-丙氧基苯基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-[4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
3-[4-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯氧基]-2，2-二甲基丙-1-醇；
7-(4-丁-2-烯氧基苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-乙氧基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2-(2-乙基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-[4-(环氧丁烷-2-基甲氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-7-[4-(1-苯基乙氧基)苯基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-[4-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]苯基]-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-7-[4-(4-甲基戊氧基)苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-苯基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-(3-苯氧基苯基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
4-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羟基苯甲酸；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N，N-二甲基-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-甲基-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-异喹啉-5-基-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
4-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]氨基]苯甲酸甲酯；
4-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]氨基]苄腈；
2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-N-苯基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(4-甲基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
N-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
N-(2-氯-6-甲基-4-硝基苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
[3-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]氨基]苯基]-苯基甲酮；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-(3-丙-2-基苯基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-喹啉-8-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-(4-吡咯-1-基苯基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
N-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
N-(4，6-二氟嘧啶-2-基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
N-(3，4-二氟苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
5-氯-2-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]氨基]苯酚；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N′，N′-二乙基苯-1，4-二胺；
N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(2-甲基硫烷基-1，3-苯并噻唑-6-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[4-(1，3-二硫杂环戊烷-2-基)苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
N-环己基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
N-环戊基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
N-环丙基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
N-环丁基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
N-(环丙基甲基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-丙-2-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(4-甲基环己基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-丙-2-烯基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
5-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]氨基]呋喃-2-羧酸甲酯；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-5-苯基呋喃-3-甲腈；甲腈
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-噻吩-3-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
5-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]氨基]-3H-咪唑-4-甲腈；
4-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-甲基吡咯-2-羧酸甲酯；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-(9H-嘌呤-8-基)吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-(1，7-萘啶-8-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-(2-吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-[4-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基]-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-[[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]氨基]喹啉-8-醇；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-吡啶-3-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-吡啶-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-嘧啶-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-N-吡嗪-2-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-6，6-二甲基-1，5，7，8-四氢吡唑并[5，4-b]喹啉-3-胺；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
7-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-胺；
3-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1-乙基脲；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯甲酰胺；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]环戊烷甲酰胺；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]丁-2-烯酰胺；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-苯基硫烷基乙酰胺；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]喹喔啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]乙酰胺；
5-氨基-N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]甲磺酰胺；
7-丁氧基-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环丁胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环丙胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-(3H-咪唑-4-基)乙胺；
2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]乙醇；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙胺；
1-[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]-N-甲基甲胺；
N-(环丙基甲基)-1-[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-N′，N′-二乙基丙烷-1，3-二胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环氧戊烷-4-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-噻吩-2-基甲胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环戊胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]丁-1-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-3-甲基丁-1-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环辛胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]环己胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-甲基环己-1-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-3，3-二甲基丁-1-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]丙-2-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-3-乙氧基丙-1-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-甲基戊-2-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲基丙-1-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲氧基乙胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲基环己-1-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-乙炔基环己-1-胺；
2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸；
1-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]甲胺；
2-[[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]甲基]环己-1-醇；
2-[[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]甲基]环庚-1-醇；
2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]环己烷-1-羧酸乙酯；
2-[2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]乙基硫烷基]乙醇；
2-[[5-(二甲氨基甲基)呋喃-2-基]甲基硫烷基]-N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]乙胺；
2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-4-甲基戊酸丙-2-烯基酯；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2，3-二甲基环己-1-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-(4-氟苯基)甲胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺；
1-[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]-N-(环氧丁烷-2-基甲基)甲胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-乙基硫烷基乙胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1H-吡唑-3-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]哌啶-1-硫代甲酰氨(carbothioamide)；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-噻吩-2-基乙胺；
2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-2-苯基乙酸甲脂；
[3-[[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]甲基]苯基]甲胺；
2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]丙-1-醇；
2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸；
N-[5-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]戊基]氨基甲酸叔丁基酯；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-(3-硝基苯基)甲胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-(4-硝基苯基)乙胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2，3-二氢-1H-茚-1-胺；
1-(2，4-二氯苯基)-N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]甲胺；
1-(2-氯苯基)-N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]甲胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-吗啉-4-基苯胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1，1-二苯基甲胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-苯基甲氧基苯胺；
3-[2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-1-羟乙基]苯酚；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-3-苯基丙-1-胺；
2-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-4-甲基硫烷基丁-1-醇；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-甲氧基-3-苯基丙-2-胺；
N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-戊氧基苯胺；
1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]甲胺；
3-氨基-5-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-5-硝基苯甲酸；
[2-甲氧基-5-[4-吗啉-4-基-2-(3-硝基苯基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
[5-[2-(呋喃-2-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯甲醛；
[2-甲氧基-5-[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯酚；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]苄腈；
3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酰胺；
[5-[2-(3-氨基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[3-[7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯基]甲醇；
[5-[2-[3-(氨基甲基)苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-吗啉-4-基-2-(3-苯基苯基)吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3，2-e]嘧啶；
[5-[2-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
[2-甲氧基-5-[4-吗啉-4-基-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇；
2-(4-氯苯基)-7-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-2-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；
3-[7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯甲醛；
7-(4-氯苯基)-2-(呋喃-2-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-2-[3-(甲氧基甲基)苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-2-(3-苯基苯基)吡啶并[3，2-e]嘧啶；
3-[7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]苄腈；
3-[7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酰胺；
3-[7-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯；和
[3-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基]甲醇，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂选自以下任何一种：
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure GPA00001159166401341
-5-酮；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲磺酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲磺酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂选自[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇，或其药学上可接受的盐。
化合物借助于计算机软件(Lexichem 1.6，Openeye)进行命名。
在另一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂可例如通过干扰mRNA的稳定性或翻译，抑制基因表达。在一个实施方案中，mTOR-选择性抑制剂选自例如siRNA或shRNA。
可以方便地或适宜地制备、纯化、和/或处理相应抑制剂的盐，例如药学上可接受的盐。MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂的适合药学上可接受的盐可以为例如酸加成盐，其有足够的碱性例如与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。这样的酸加成盐包括但不限于富马酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂的适合药学上可接受的盐可以为例如有足够的酸性例如碱金属盐或碱土金属盐的盐。这样的碱金属盐或碱土金属盐包括但不限于，碱金属盐例如钠或钾的盐，碱土金属盐例如钙或镁的盐。或有机胺盐例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、或氨基酸如赖氨酸。
在一个实施方案中，MEK抑制剂为AZD6244硫酸氢盐。AZD6244硫酸氢盐可根据国际专利公开号WO07/076245描述的方法合成。
在本发明的另一个方面中，提供如本文定义的组合产品，其包含
MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，
联用的mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明的组合产品预期产生协同的或有益的效果，其通过在患者中产生抗癌效果，因此有用于治疗患者癌症。当对例如响应程度、响应速度、疾病发展时间或存活期测量时，如果该效果治疗上优于以其常规剂量给予组合治疗的一种或其它多种组分可达到的效果，则达到了有益的效果。如果组合效果治疗上优于MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂个体可达到效果的总和，则有益效果可为协同的。进一步地，如果对单独的MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂不响应(或响应差)的一组患者达到效果，则获得了有益的效果。此外，当对例如响应程度、响应速度、疾病发展时间或存活期测量时，如果以其常规剂量给予一种组分且以减少的剂量给予另一(多种)组分，该治疗效果等于以常规量给予这些组分的组合治疗可达到的疗效，则效果被定义为获得了有益的效果。特别地，如果可减少MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂的常规剂量，除了所发生的讨厌的副作用比采用常规剂量的各种组分所发生的更少和/或更小外，并不损害响应程度、响应速度、疾病发展时间和存活数据中的一个或多个，尤其是不损害响应持续时间，则认为达到了有益的效果。
在本发明的另一个方面中，提供了治疗癌症的方法，其包括给具有或怀疑具有癌症的患者施用治疗有效量的如本文定义的组合产品。在一个实施方案中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐与mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐连续地、分别地和/或同时地施用。在一个实施方案中，该方法还包括选择需要治疗癌症的患者，并给该患者施用治疗有效剂量的如本文定义的组合产品。
在本发明的另一个方面中，提供抑制MEK和mTOR的方法，其包括给患者施用治疗有效量的如本文定义的组合产品。在一个实施方案中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐与mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐连续地、分别地和/或同时地施用。在一个实施方案中，该方法还包括选择需要抑制MEK和/或mTOR的患者，并给该患者施用治疗有效剂量的如本文定义的组合产品。
在本发明的另一个方面中，提供了治疗免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎症、骨丢失、肠道疾病、肝纤维化、肝坏死、类风湿关节炎、再狭窄、心脏移植物血管病变、银屑病、β-地中海贫血、真菌感染和眼部疾病如干眼症的方法，其包括给具有或怀疑具有任何一种或多种以上疾病的患者施用治疗有效量的如本文定义的组合产品。在一个实施方案中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐与mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐连续地、分别地和/或同时地施用。在一个实施方案中，该方法还包括选择需要治疗一种或多种以上疾病的患者，并给该患者施用治疗有效剂量的如本文定义的组合产品。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品，其用于在患者中产生抗癌效果，因此有用于治疗患者癌症。在一个实施方案中，提供了如本文定义的组合产品在治疗癌症中的用途。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品，其用于在患者中抑制MEK和/或mTOR，因此有用于治疗患者癌症。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品，用于抑制MEK和/或mTOR。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品，用于治疗一种或多种的免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎症、骨丢失、肠道疾病、肝纤维化、肝坏死、类风湿关节炎、再狭窄、心脏移植物血管病变、银屑病、β-地中海贫血、真菌感染和眼部疾病如干眼症。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品在患者中产生抗癌效果的用途，其因此有用于治疗患者癌症。在一个实施方案中，提供了如本文定义的组合产品在治疗癌症中的用途。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品在患者中抑制MEK和/或mTOR的用途，其因此有用于治疗患者癌症。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品用于抑制MEK和/或mTOR的用途。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品在治疗一种或多种的免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎症、骨丢失、肠道疾病、肝纤维化、肝坏死、类风湿关节炎、再狭窄、心脏移植物血管病变、银屑病、β-地中海贫血、真菌感染和眼部疾病如干眼症中的用途。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品在制备用于在患者中产生抗癌效果的药物中的用途，其因此有用于治疗癌症。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品在制备用于在患者中抑制MEK和/或mTOR的药物中的用途，其因此有用于治疗癌症。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品在制备用于抑制MEK和/或mTOR的药物中的用途。
在本发明的另一个方面中，提供了如本文定义的组合产品在制备药物中的用途，所述药物用于治疗一种或多种的免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎症、骨丢失、肠道疾病、肝纤维化、肝坏死、类风湿关节炎、再狭窄、心脏移植物血管病变、银屑病、β-地中海贫血、真菌感染和眼部疾病如干眼症。
在一个实施方案中，提供了如上文所述方法或用途，其中所述患者不抵抗MEK的抑制。
在一个实施方案中，提供了如上文所述方法或用途，其中所述患者不抵抗mTOR的抑制。
本发明的组合产品预期特别有用于治疗癌症患者，所述癌症包括但不限于非实体肿瘤例如白血病如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、恶性血液病或淋巴瘤，和实体瘤及其转移例如黑色素瘤(特别是转移性黑色素瘤)、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、胶质母细胞瘤、甲状腺瘤、胆管上皮癌、胆管癌、骨癌、胃(gastric)癌、脑/中枢神经系统癌、头部和颈部癌、肝癌、胃(stomach)癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、肾脏癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、颈癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸腔/腹腔膜癌、唾液腺癌、表皮肿瘤血液恶性肿瘤。
本发明的组合产品预期特别有用于治疗患者，所述患者患有淋巴谱系的造血肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和伯克茨(Burketts)淋巴瘤，髓性谱系的造血肿瘤，包括包括急性和慢性骨髓性白血病和急性早幼粒白血病(promyelocytic leukaemia)；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤肿瘤；和其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌(tetratocarcinoma)、神经母细胞瘤和神经胶质瘤。
本发明的组合产品预期特别有用于治疗患者，所述患者患有肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肝细胞(肝)癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、以及他们的转移，也用于治疗急性髓性白血病或多发性骨髓瘤的患者。
本发明的组合产品也预期特别有用于治疗通过抑制mTOR改善肿瘤的患者。
本发明的组合产品也预期特别有用于治疗肿瘤患者，所述肿瘤与Ras-Raf-MEK-ERK通路相关，或单独或部分依赖于Ras-Raf-MEK-ERK通路的生物活性。
本发明的组合产品也预期特别有用于治疗肿瘤患者，所述肿瘤与MEK相关，或单独或部分依赖于MEK的生物活性。
本发明的组合产品也预期特别有用于治疗肿瘤患者，所述肿瘤与PBK/AKT通路相关，或单独或部分依赖于PBK/AKT通路的生物活性。
本发明的组合产品也预期特别有用于治疗肿瘤患者，所述肿瘤与mTOR相关，或单独或部分依赖于mTOR的生物活性。
MEK抑制剂和/或mTOR-选择性抑制剂给予患者的剂量将由主治医师考虑已知可修改药物作用的多种因素确定，所述因素包括疾病的严重性和类型、体重、性别、饮食、给药时间及途径、其他药物和其他相关的临床因素。治疗有效剂量可通过体外或体内的方法确定。
如本文所述的将使用的MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂的有效剂量依赖于例如治疗目标、给药途径、患者的状况。因此，优选地，治疗者按照获取最佳治疗效果的要求滴定治疗剂量和修改给药途径。取决于上述因素，通常每日剂量可为0.0001mg/kg至高达250mg/kg或更多。通常地，临床医师会给予如本文定义的组合产品，直到剂量达到了预期的效果。当给予分离的制剂时，可给予MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐的顺序(即在何时是否采取连续地、分别地和/或同时地施用)可由医师或技术人员确定。
在本发明的另一个方面中，提供了本发明的组合产品在制备用于给癌症患者施用的药物中的用途，其中施用药物包括每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天或每周约0.01mg/kg至高达250mg/kg或更多。可如上文所述采取药物施用，例如可连续地、分别地和/或同时地施用MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的分离制剂。
在本发明的另一个方面中，提供了本发明的组合产品在制备用于给在患者中抑制MEK和/或mTOR的患者施用的药物中的用途，其中药物的施用模式包括每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天或每周约0.01mg/kg至高达250mg/kg或更多。可如上文所述采取药物施用，例如可连续地、分别地和/或同时地施用MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的分离制剂。
在本发明的另一个方面中，提供了本发明的组合产品在制备给患者施用的药物中的用途，所述患者患有一种或多种免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎症、骨丢失、肠道疾病、肝纤维化、肝坏死、类风湿关节炎、再狭窄、心脏移植物血管病变、银屑病、β-地中海贫血、真菌感染和眼部疾病如干眼症，其中药物的施用模式包括每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天或每周约0.01mg/kg至高达250mg/kg或更多。可如上文所述采取药物施用，例如可连续地、分别地和/或同时地施用MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的分离制剂。
在上面的方法和用途中，组合产品可以为根据本文定义的任何组合产品。
本发明的组合产品可以作为单一疗法应用，或可以涉及另外的手术或放疗或另外的化疗剂或治疗性抗体。
这样的化疗剂可包括一种或多种以下类别的抗肿瘤剂：
(i)如同医学肿瘤学中所用的其它抗增殖/抗肿瘤的药物及其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲)；抗代谢药物(例如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素像阿霉素、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂药物(例如长春花碱像长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷如紫杉醇和泰素帝(taxotere)和polo激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素像依托泊苷和替尼泊甙、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素类(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)、和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或类肝素酶抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如包括生长因子抗体、生长因子受体抗体这样的抑制剂(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、和Stern等，Critical reviews in oncology/haematology，2005，第54卷，第11-29页中公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI 774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼(lapatinib)、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras信号抑制剂如法尼基转移酶抑制剂如索拉非尼(BAY 43-9006))、通过AKT激酶的细胞信号抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、ab1激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的那些抗血管生成剂[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212的实施例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，诸如国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物，以及通过其它机制作用的化合物(如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管生成抑制剂(angiostatin))]；
(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗，例如直接针对上面列出靶点的那些，如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗的方法，包括例如代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因定向酶前体药物疗法)的方法，如那些应用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，和提高病人对化疗或放疗耐受的方法如多药抗药性基因治疗；和
(ix)免疫治疗的方法，包括例如体外和体内提高患者肿瘤细胞免疫原性的方法(例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染的方法)、减少T-细胞无反应性的方法、应用转染的免疫细胞如转染细胞因子的树突细胞的方法、应用转染细胞因子的肿瘤细胞系的方法、和应用抗独特型抗体的方法。
这样的联合治疗可通过同时地、连续地或分别地给予治疗的各个组分的方式而实现。
因此有用于在患者中治疗癌症的抗癌效果包括但不限于抗肿瘤效果、响应速度、疾病发展时间或存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤效果包括但不限于肿瘤生长的抑制、肿瘤生长延迟、肿瘤退行、肿瘤缩小、停止治疗后肿瘤再生长增加的时间、疾病发展的减缓。预期地，当本发明的组合产品给需要治疗癌症的患者施用时，所述如本文定义的组合产品将产生效果，例如通过测量以下一种或多种：抗肿瘤效果的程度、响应速度、疾病发展时间或存活率。抗癌效果包括预防性治疗以及现有疾病的治疗。
MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂(其各自为“活性化合物”)的制剂，包括如本文定义的MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、或本领域技术人员熟知的其他材料和任选的其他治疗剂或预防剂。MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂的组合制剂包括如本文定义的MEK抑制剂和mTOR-选择性抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、或本领域技术人员熟知的其他材料和任选的其他治疗剂或预防剂。
因此，本发明进一步提供如上定义的制剂和制备药物组合物的方法，包括将MEK抑制剂或mTOR-选择性抑制剂与一种或多种如本文描述的药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或其它材料混合一起。
本文所用的术语“药学上可接受的”指化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理医学判断的范围内，适用于与受试者(如人)组织接触，而没有过分毒性、刺激性、过敏性反应，或其他问题或并发症，具有合理的效益/风险比。每种载体、赋形剂等在与制剂其他组分相容的意义上也必须是“可接受的”。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可在标准的药学教科书中找到。例如参见Handbook of Pharmaceutical Additives，第二版(M.Ash和I.Ash主编)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)；Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th edition，pub.Lippincott，Williams&Wilkins，2000或Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，1994。
制剂可方便地以单位剂量形式出现，并可通过药学领域熟知的任何方法制备。这样的方法包括将活性化合物与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。通常，制剂是通过均匀并密切地将活性化合物与液体载体或精细的固体载体或两者混合制备的，而后如有必要则使产物成型。
制剂可以是液体、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓剂(pessaries)、软膏、凝胶剂、糊剂、霜剂、喷剂、合剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂，或气雾剂的形式。
适合口服给药(如摄入)的制剂可以是分离的单位，如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性化合物；作为粉末或颗粒；作为在水和非水液体中的溶液或混悬液；或作为水包油型或油包水型乳剂；作为大丸剂；作为药糖剂；或者作为糊剂。
片剂可通过常规方法，例如任选与一种或多种辅助组分压缩或模压制备。压缩片可通过在合适的机器上将任选与一种或多种粘合剂(如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、西黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(如羟乙基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性或分散或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合的自由流动形式如粉末或颗粒状的活性化合物压制制备。模制片可通过在合适的机器上将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物模压制备。片剂可任选包衣或压痕，可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素配制以提供缓慢释放或控释其中的活性化合物，从而提供所需的释放曲线。可提供任选带有肠溶衣的片剂，以便在胃以外的消化道提供释放。
适合局部给药(如透皮、鼻内、眼、颊及舌下)的制剂可配制成软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂，或油剂。替代选择地，制剂可包含贴剂或敷料，如用活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的绷带或胶布。
适合口内局部给药的制剂包括将活性化合物包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的锭剂；将活性化合物包含在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的软锭剂；和将活性化合物包含在合适的液体载体中的漱口剂。
适合眼部局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中活性化合物溶解或混悬在合适的载体，尤其是活性化合物的含水溶剂中。
其中载体是固体的适合鼻腔给药的制剂，包括具有例如约20至500微米的粒子大小的、采用从鼻中吸入的方式给药的粗粉，即通过鼻腔通道从靠近鼻子的粉末容器迅速吸入。其中载体是液体给药的合适制剂例如鼻腔喷雾剂、滴鼻剂或通过雾化器气雾剂给药的合适制剂，包括活性化合物的水或油性溶液。
适合吸入给药的制剂包括采用从加压包装中喷出的气雾剂形式，使用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。
适合经皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、霜剂和乳剂。当配制成软膏剂时，可将活性化合物任选与石蜡或水混溶性软膏基质一起应用。替代选择地，可将活性化合物用水包油霜剂基质配制在霜剂中。如果需要，霜剂基质的水相可包括如至少约30％w/w多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可优选包含增强活性化合物通过皮肤或其它影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
当配制为局部乳剂时，油相可任选只包含(或者称为乳化剂(emulgent))，或者可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水乳化剂和作为稳定剂的亲油乳化剂。还优选包括油和脂肪。总之，包含或不包含稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，该蜡和油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，形成霜剂的油分散相。
合适的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。因为活性化合物在大部分可能用于药用乳液制剂的油中的溶解度可能非常低，所以制剂合适油类和脂肪的选择是基于实现所需的美容特性。因此，霜剂应优选不油腻、不污染和可洗涤的具有合适粘稠度的产物，以避免从管子或其他容器漏出。可使用直链或支链的单或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯、或者称为辛酸鲸蜡硬脂酯/肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol CAP)的支链酯的混合物，后三种是优选的酯。取决于所需性质，这些可单独使用或组合使用。替代选择地，可使用高熔点脂如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合直肠给药的制剂可以以带有合适基质的栓剂出现，所述基质包含例如可可脂或水杨酸酯。
适合阴道给药的制剂可以以阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂出现，其除了包含活性化合物之外，还包含本领域已知的合适载体。
适合胃肠外给药(例如通过注射，包括皮肤、皮下、肌肉、静脉和皮内)的制剂，包括含水和非水等渗、无热原、无菌的注射液，所述注射液可包含抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂以及致使制剂与预期受体血液等渗的溶质；和含水或非水无菌的可包括混悬剂、增稠剂的混悬液，以及设计将化合物靶向血液成分或一个或多个器官的脂质体或其他微粒体系。用于这样制剂的合适等渗媒介的实例包括氯化钠注射液、林格氏液或乳酸林格注射液。通常溶液中活性化合物的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和小瓶中出现，可以以冷冻干燥(冻干)条件贮存，其只需要在使用前立即加入无菌液体载体如注射用水。临时的注射液或混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂制备。制剂可以设计为将活性化合物靶向血液组分或一个或多个器官的脂质体或其他微粒体系的形式。
除非另有说明，下列术语应理解为具有以下含义：
抑制剂可为多肽、核酸、碳水化合物、脂类、小分子量的化合物、寡核苷酸、寡肽、siRNA、反义引物、重组蛋白引物、抗体、肽抗体(peptibody)、或其结合物或融合蛋白。对于siRNA参见Milhavet O，GaryDS，Mattson MP.(Pharmacol Rev.2003Dec；55(4)：629-48。对于反义引物参见Opalinska JB，Gewirtz AM.Sci STKE.2003Oct 28；2003(206)：pe47。
小分子量化合物是指分子量小于2000道尔顿、1000道尔顿、700道尔顿或500道尔顿的化合物。
mTOR-选择性抑制剂是对mTOR的选择性超过其他激酶的抑制剂。mTOR-选择性抑制剂是对mTOR的选择性超过PI3K的抑制剂。mTOR-选择性抑制剂是野生型或任何突变体mTOR的生物活性的任何抑制剂。
患者是任何温血动物，如人。
术语治疗包括治疗性和/或预防性治疗。
MEK抑制剂AZD6244可根据国际专利公开号WO03/077914描述的方法制备，特别地根据在实施例10中描述的方法制备。AZD6244硫酸氢盐可根据国际专利公开号WO07/076245描述的方法制备。
MEK抑制剂4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺可根据以下方法制得：
步骤A：2-(2-甲基亚联氨基)丙二酸二乙酯的制备：在室温下，向氧代丙二酸二乙酯(95g，546mmol)的EtOH(600mL)溶液(2L 3-颈烧瓶，装配有热电偶，N2管道，冷凝器和机械搅拌器)中，一次性加入MeNHNH2(32mL，600mmol)。将反应混合物温热到60℃(内部温度，通过加热套加热)中并搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，随同固体沉淀物一起得到粗制产物，将其通过硅胶塞(3∶2己烷∶EtOAc)纯化，得到81g(74％)期望的产物。
步骤B：2-(2-甲基-2-丙酰基亚联氨基)丙二酸二乙酯的制备：在0℃，通过加液漏斗经45分钟向2-(2-甲基亚联氨基)丙二酸酯(100g，494mmol)的THF(1L)溶液中，加入LiHMDS(643mL，643mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟。一次性)加入丙酰氯(51.6mL，593mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌20小时。所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(85mL)和水(85mL)淬火。将反应混合物减压浓缩并加入额外的水(300mL)。所得混合物用EtOAc(3x 250mL)萃取。合并后的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x 250mL)然后用盐水(250mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到112g(88％)粗制产物，将其不经进一步纯化地直接用于下一步骤。
步骤C：4-羟基-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备：在-78℃，向LiHMDS(331mL，331mmol，1M THF溶液)的THF(430mL)溶液中，加入2-(2-甲基-2-丙酰基亚联氨基)丙二酸酯(21.40g，82.86mmol)的THF(10mL)溶液。经1小时将所得混合物缓慢温热到-40℃并在-40℃搅拌1.5小时。在-40℃向反应混合物中加入水(500mL)。将反应混合物温热到室温并搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，在0℃用6N HCl水溶液淬火，并酸化到pH 1至2。所得混合物在室温下搅拌16小时。将沉淀物滤出并用CH2Cl2研磨，提供7.21g(47％)的期望产物。将滤液用EtOAc(3x)萃取。合并后的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制产物，将其用CH2Cl2研磨以得到另外3.56g(23％)期望的产物。水层再用EtOAc(3x)萃取。合并后的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到粗制产物，将其用CH2Cl2研磨以得到另外1.32g(9％)期望的产物。总共得到12.09g(79％)期望的产物。
步骤D：4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备：将4-羟基-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(35.4g，192mmol)、催化剂量的DMF(3滴)、和POCl3(178mL，1.92mol)的混合物在90℃加热2天，然后减压除去POCl3。将粗制产物用冰淬火，反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出从溶液中形成的沉淀物并用乙醚洗涤。将收集的沉淀物用乙醚研磨以提供11.7g(30％)的期望产物。滤液用EtOAc(2x)萃取。合并后的有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到粗制产物，将其用醚研磨并减压干燥，得到另外9.56g(24％)期望的产物。总共得到21.29g(55％)期望的产物。
步骤E：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧 酸的制备：在-78℃，向4-溴-2-氟苯胺(22.6g，116mmol)的THF(165mL)溶液中，缓慢加入LiHMDS(174mL，174mmol，1M THF溶液)的溶液。所得混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃，向该混合物中加入固体的4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(11.0g，54.4mmol)。将反应混合物缓慢温热到室温并搅拌21小时。反应在0℃用10％HCl水溶液(250mL)淬火并酸化。向该混合物中加入水(100mL)、EtOAc(350mL)和盐水(50mL)。将反应混合物温热到室温并搅拌30分钟。将有机层分离并用EtOAc(2x300mL)萃取酸性水层。合并后的有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到粗制产物，将其用乙醚(5x)研磨，过滤，用乙醚洗涤，并减压干燥以提供14.51g(75％)期望的产物。
步骤F：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯基氧基) 乙氧基)-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的制备：在室温下向4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(14.51g，40.74mmol)和HOBt(11.01g，81.48mmol)的DMF(165mL)混悬液中，加入EDCI(15.62g，81.48mmol)。将所得混合物搅拌1.5小时。在室温下将O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺(8.36mL，81.48mmol)和TEA(11.36mL，81.48mmol)加至活化的酯中。在搅拌1.5小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液、盐水、饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到粗制产物，将其不经进一步纯化地直接使用。
步骤G：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代 -1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的制备：将4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(17.98g，40.75mmol)和6N HCl水溶液(13.58mL，81.50mmol)在EtOH/THF(50mL/50mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩并用水(50mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(2x)萃取。合并后的有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到粗制产物，将其通过硅胶快速柱色谱法(100％CH2Cl2至2.5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化以提供9.41g(两步产率为56％)期望的产物。检测到MS APCI(-)m/z 413，415(M-1，Br图谱)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.79(t，1H)，3.99(t，2H)，3.80(s，3H)，3.74(t，2H)，1.77(s，3H)。
MEK抑制剂2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺可根据以下方法制得：
步骤A.2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸的制备：按照美国专利号3,682,932所描述的方法，由二氯烟酸(3.00g，15.6mmol，Aldrich)制备2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸，得到1.31g(48％)的目标产品。
步骤B.2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的制备：向2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(0.644g，3.71mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入氢化锂(95％，0.078g，9.28mmol)，并在N2氛围中将反应混合物搅拌40分钟。然后加入甲基碘(0.508mL，1.16g，8.16mmol)，并将反应混合物再搅拌45分钟。用2M HCl淬灭反应混合物，直到pH值6-7为止。反应混合物用EtOAc和饱和NaCl稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层(1x)。将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗品黄色固体。HPLC分析显示两个产物，比例4∶1，用快速柱色谱(二氯甲烷/EtOAc，15∶1至10∶1)将其分离，得到0.466g(62％)纯目标产品的白色结晶固体。
步骤C.5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：向2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.100g，0.496mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.177g，0.992mmol)，并在N2氛围中、在室温下搅拌反应混合物4小时。反应混合物用饱和亚硫酸氢钠淬灭，然后用EtOAc和H2O稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层(2x)。将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，以定量产率得到黄色固体。
步骤D.2-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：在0℃，在N2氛围中，向5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.400g，1.43mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(0.0587g，0.0713mmol)的二噁烷(8mL)混悬液中，加入二甲锌(0.713mL，1.43mmol，2M溶液，在甲苯中)。将反应混合物立即加热到100℃，保持30分钟。将反应混合物冷却至0℃，用MeOH(0.800mL)淬灭。反应混合物用EtOAc稀释，用1M HCl洗涤。用EtOAc反萃取水层(1x)。合并后的有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到暗黄色胶质。用快速柱色谱(二氯甲烷/EtOAc，15∶1)纯化，得到0.164g(53％)纯目标产物的黄色结晶固体。
步骤E：(2-氟-4-碘代苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 羧酸甲酯的制备：在-78℃，在N2氛围中，向2-氟-4-碘代苯胺(0.058g，0.31mmol)的THF(2mL)溶液中，滴加入二(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.56mL，0.56mmol，1M溶液，在己烷中)。反应混合物在-78℃搅拌一小时。然后滴加入2-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.060g，0.28mmol)的THF(1mL)溶液，并在-78℃搅拌反应混合物25分钟。通过加入H2O来猝灭反应混合物，用0.1M HCl调节pH值，然后用EtOAc和饱和NaCl稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层(1x)。将合并后的EtOAc层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。用快速柱色谱(二氯甲烷/EtOAc，20∶1)纯化，得到0.086g(84％)纯目标产物的白色结晶固体。检测到MS ESI(+)m/z 417(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.79(s，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，6.43(t，1H)，3.85(s，3H)，3.30(s，3H)，2.15(s，3H)。
步骤F：2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯氧基) 乙氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备：向2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.500g，1.20mmol)的THF(60mL)溶液中，加入O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(0.149g，1.44mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加入二(三甲基甲硅烷基)胺基锂(4.81mL，4.81mmol)(1M溶液，在己烷中)。将反应混合物加热至室温。搅拌10分钟之后，通过加入1M HCl来猝灭反应混合物，并让其在EtOAc和饱和NaCl之间分配。分离各层，将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗品黄色固体，其不用纯化用于下一步骤。
步骤G：2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代 -1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备：向粗品2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.585g，1.20mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入2M HCl水溶液(3mL)。反应混合物在室温下搅拌45分钟。用1M NaOH将反应混合物的pH值调节至pH7。反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离有机层，用饱和NaCl洗涤。合并后的水层用EtOAc反萃取(1x)。将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。用硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/MeOH，15∶1)纯化，得到2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.421g；76％，两个步骤)浅黄色固体。检测到MS ESI(+)m/z 462(M+1)图谱；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.50(s，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，1H)，6.43(t，1H)，4.04(br s，2H)，3.85(br s，1H)，3.74(br s，2H)，3.29(s，3H)，2.14(s，3H)。检测到MS ESI(+)m/z 462(M+1)图谱。
本发明现通过以下非限制的实例进行说明，提供实例只是用于说明的目的，而不应解释为限制本文的教义，其中：
图1.应用96-小时的MTS活细胞数端点(viable cell number endpoint)显示的AZD6244与化合物A同时组合在A2058细胞系中的组合指数。
图2.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺与化合物A同时组合在A2058细胞系中的组合指数。
图3.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和雷帕霉素30OnM同时组合在A2058细胞系中的曲线位移分析图(Curve shiftanalysis plot)；细胞存活％对浓度。菱形代表AZD6244单一疗法；三角形代表组合。
图4.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和雷帕霉素3nM同时组合在A2058细胞系中的曲线位移分析图；细胞存活％对浓度。菱形代表AZD6244单一疗法；三角形代表组合。
图5.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺和雷帕霉素30OnM同时组合在A2058细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。菱形代表2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺单一疗法；三角形代表组合。
图6.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺和雷帕霉素3nM同时组合在A2058细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。菱形代表2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺单一疗法；三角形代表组合。
图7.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和化合物A组合在A549细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表化合物A单一疗法；三角形代表化合物A+2OnMAZD6244；倒三角形代表化合物A+333nM AZD6244；菱形代表化合物A+100OnM AZD6244。
图8.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和雷帕霉素组合在A549细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表雷帕霉素单一疗法；三角形代表雷帕霉素+2OnMAZD6244；倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244；菱形代表雷帕霉素+100OnM AZD6244。
图9.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和化合物A组合在NCI-H460细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表化合物A单一疗法；三角形代表化合物A+2OnMAZD6244；倒三角形代表化合物A+333nM AZD6244；菱形代表化合物A+100OnM AZD6244。
图10.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和雷帕霉素组合在NCI-H460细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表雷帕霉素单一疗法；三角形代表雷帕霉素+2OnM AZD6244；倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244；菱形代表雷帕霉素+100OnM AZD6244。
图11.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和化合物A组合在NCI-H23细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表化合物A单一疗法；三角形代表化合物A+2OnMAZD6244；倒三角形代表化合物A+333nM AZD6244；菱形代表化合物A+100OnM AZD6244。
图12.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和雷帕霉素组合在NCI-H23细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表雷帕霉素单一疗法；三角形代表雷帕霉素+2OnMAZD6244；倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244；菱形代表雷帕霉素+100OnM AZD6244。
图13.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244与化合物A组合在NCI-H2291细胞系中的组合指数。
图14.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和雷帕霉素组合在NCI-H2291细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表雷帕霉素单一疗法；三角形代表雷帕霉素+2OnM AZD6244；倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244；菱形代表雷帕霉素+100OnM AZD6244。
图15.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244与化合物A组合在NCI-H727细胞系中的组合指数。
图16.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和雷帕霉素组合在NCI-H727细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表雷帕霉素单一疗法；三角形代表雷帕霉素+2OnM AZD6244；倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244；菱形代表雷帕霉素+100OnM AZD6244。
图17.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244与化合物A组合在Calu-6细胞系中的组合指数。
图18.应用96-小时的MTS活细胞数端点显示的AZD6244和雷帕霉素组合在Calu-6细胞系中的曲线位移分析图；作为对照％的细胞存活％对浓度。圆圈代表雷帕霉素单一疗法；三角形代表雷帕霉素+2OnMAZD6244；倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244；菱形代表雷帕霉素+100OnM AZD6244。
图19.在HCT-116异种移植瘤中AZD6244和化合物A的组合；肿瘤体积cm3对给药天数。正方形代表溶媒；圆圈代表化合物A单一疗法；三角形代表AZD6244单一疗法；倒三角形代表化合物A和AZD6244的组合。
图20.在LoVo异种移植瘤中AZD6244和化合物A的组合；肿瘤体积em3对给药天数。正方形代表溶媒；圆圈代表化合物A单一疗法；三角形代表AZD6244单一疗法；倒三角形代表化合物A和AZD6244的组合。
图21.在LoVo异种移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的组合；肿瘤体积cm3对给药天数。正方形代表溶媒；圆圈代表AZD6244单一疗法；三角形代表雷帕霉素单一疗法；倒三角形代表AZD6244和雷帕霉素的组合。
图22.在Calu-6异种移植瘤中AZD6244和化合物A的组合；肿瘤体积cm3对给药天数。正方形代表溶媒；圆圈代表AZD6244单一疗法；三角形代表化合物A单一疗法；倒三角形代表化合物A和AZD6244的组合。
图23.在Calu-6异种移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的组合；肿瘤体积cm3对给药天数。正方形代表溶媒；圆圈代表AZD6244单一疗法；三角形代表雷帕霉素单一疗法；倒三角形代表AZD6244和雷帕霉素的组合。
图24.在A549a异种移植瘤中AZD6244和化合物A的组合；肿瘤体积cm3对给药天数。正方形代表溶媒；圆圈代表AZD6244单一疗法；三角形代表化合物A单一疗法；倒三角形代表化合物A和AZD6244的组合。
图25.在A549a异种移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的组合；肿瘤体积cm3对给药天数。正方形代表溶媒；圆圈代表AZD6244单一疗法；三角形代表雷帕霉素单一疗法；倒三角形代表AZD6244和雷帕霉素的组合。
实施例
一般实验方法
薄层色谱用Merck Kieselgel 60F254玻璃衬板进行。用UV灯(254nm)观察各板。应用E.M.Merck提供的硅胶60(粒度40-63μm)进行快速色谱。在Bruker DPX-300仪器上，于300MHz记录1H NMR光谱。化学位移以四甲基硅烷为参考。
样品的纯化
样品在Gilson LC单元上纯化。流动相A-0.1％TFA水溶液，流动相B-乙腈；流速6ml/min；梯度-通常开始时为90％A/10％B持续1分钟，15分钟后升至97％，保持2分钟，然后回到开始条件。柱：JonesChromatography Genesis 4μm，C18柱，10mmx250mm。基于254nm的UV检测获取峰。
样品的鉴定
用阳离子模式的Finnegan LCQ仪器记录质谱。流动相A-0.1％甲酸水溶液。流动相B-乙腈；流速2ml/min；梯度-开始时为95％A/5％B，持续1分钟，5分钟后上升至98％B并保持3分钟，然后回到开始条件。柱：多样化，但通常为C1850mm×4.6mm(目前所用为GenesisC184μm.Jones Chromatography)。PDA检测Waters 996，扫描范围210-400nm。QC方法QC2-Long
使用电喷雾电离模式的Waters ZQ仪器记录质谱。流动相A-0.1％甲酸水溶液。流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-从95％A/5％B开始，20分钟后上升到95％B，保持3分钟，然后回到开始条件。柱：多样化，但通常为C1850mm×4.6mm(目前所用为Genesis C184μm 50×4.6mm，Hichrom Ltd)。PDA检测Waters 996，扫描范围210-400nm。
微波合成
用具有机械臂的Personal ChemistryTM Emrys Optimiser微波合成装置进行反应。功率范围为0-300W，2.45GHz。压力范围在0-20巴；温度增加为2-5℃/sec之间；温度范围60-250℃。
2，4，7-取代的吡啶并嘧啶衍生物合成的一般步骤：
Figure GPA00001159166401561
*2-氨基-6-氯代烟酸-X＝N，Y＝C，Z＝C
*3-氨基-氯代异烟酸-X＝C，Y＝N，Z＝C
*3-氨基-氯吡啶-2-羧酸-X＝C，Y＝C，Z＝N
a)NH3，14巴；b)(i)SOCl2、THF，r.t.，(ii)NH3c)草酰氯、甲苯，Δ；d)DIPEA、POCl3、甲苯或苯甲醚，Δ；e)适当的胺、二异丙基乙胺、CH2Cl2或苯甲醚；f)适当的胺、二异丙基乙胺、DMA，70℃；
2，4，7-取代的吡啶并嘧啶衍生物的合成
中间体：
Figure GPA00001159166401572
向适当的氨基酸(1当量)中加入液氨(足以制备底物在氨中的0.6M溶液)。将混悬液密封在压力容器中，然后将其慢慢加热至130℃。注意在该温度观测到压力为18巴。将此温度和压力再维持16小时，此后将混合物冷却到室温。打开压力容器，将反应液倾注到冰冷的水(1个反应体积)内。得到的溶液用浓盐酸酸化至pH值1-2，引起沉淀形成。让酸性混合物升至室温，同样再搅拌30分钟。然后用乙醚(3X400ml)萃取混悬液。合并有机提取物，然后过滤，将滤液真空浓缩得到白色固体，将其进一步用P2O5干燥，得到适当纯形式的无需任何进一步纯化即可使用的标题化合物(一般80-90％收率和90％+纯度)。
2-氨基-6-氯烟酸(中间体2)
向2，6-二氯烟酸(中间体1)(1当量)中加入液氨(足以制备底物在氨中的0.6M溶液)。将混悬液密封在高压容器中，然后将其缓慢加热至130℃。注意在该温度观察到压力为18巴。让温度和压力再维持16小时，此后将混合物冷却至室温。打开高压容器，将反应物倾入冰冷的水(1个反应体积)内。用浓HCl将所得溶液酸化至pH 1-2，形成沉淀物。让酸性混合物升至室温，同样再搅拌30分钟。然后用乙醚(3X400ml)萃取混悬液。然后将合并的有机提取物过滤，真空浓缩滤液得到白色固体，将其进一步用P2O5干燥，得到适当纯形式的无需任何进一步纯化即可使用的标题化合物(90％收率，96％纯度)，m/z(LC-MS，ESP)：173[M+H]+R/T＝3.63min
Figure GPA00001159166401581
在惰性气氛下，向氨基酸(1当量)在无水THF中的0.3M溶液内滴加亚硫酰氯(3.3当量)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。此后真空浓缩反应物，得到粗制的黄色固体剩余物。将粗制的固体溶于THF(等于初始反应体积)中，再次真空浓缩得到黄色固体剩余物。将剩余物再次溶于THF中，如前一样浓缩，得到固体剩余物，然后将其溶于THF中(得到0.3M溶液)，让氨气在该溶液中鼓泡1小时。通过过滤除去所得沉淀物，真空浓缩滤液得到黄色沉淀物，将其在50℃与水研磨，然后干燥，得到标题化合物(一般为90-95％的收率，且为足够的适当纯净的，不需任何进一步纯化即可使用)。
2-氨基-6-氯烟酰胺(中间体3)
在惰性气氛下，向2-氨基-6-氯烟酸(中间体2)(1当量)在无水THF中的0.3M溶液内滴加亚硫酰氯(3.3当量)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。此后真空浓缩反应物，得到粗制的黄色固体剩余物。将粗制的固体溶于THF(等于初始反应体积)中，再次真空浓缩得到黄色固体剩余物。将剩余物再次溶于THF中，如前一样浓缩，得到固体剩余物，然后将其溶于THF中(得到0.3M溶液)，让氨气在溶液中鼓泡1小时。通过过滤除去所得沉淀物，真空浓缩滤液得到黄色沉淀物，将其在50℃与水研磨，然后干燥，得到适当纯净的无需任何进一步纯化即可使用的标题化合物(92％收率，93％纯度)，m/z(LC-MS，ESP)：172[M+H]+R/T＝3.19min
Figure GPA00001159166401591
在惰性气氛下，向底物(1当量)在无水甲苯中的搅拌溶液(0.06M)中，滴加草酰氯(1.2当量)。然后将所得混合物加热回流(115℃)4小时，接着将其冷却，并再搅拌16小时。然后将粗反应混合物真空浓缩至其一半体积并过滤，得到合适纯净形式的不需任何进一步纯化即可使用的所需产物(95％收率，96％纯度)。
7-氯-lH-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(中间体4)
在惰性气氛下，向2-氨基-6-氯烟酰胺(中间体3)(1当量)在无水甲苯中的搅拌溶液(0.06M)中，滴加草酰氯(1.2当量)。然后将所得混合物加热回流(115℃)4小时，接着将其冷却，并再搅拌16小时。然后将粗反应混合物真空浓缩至其一半体积并过滤，得到合适纯净形式的不需任何进一步纯化即可使用的所需产物(95％收率，96％纯度)，m/z(LC-MS，ESP)：196[M-H]-R/T＝3.22min
Figure GPA00001159166401601
在惰性气氛下，向适当的二酮(1当量)在无水甲苯中搅拌的0.5M混悬液中，缓慢加入二异丙基乙胺(3当量)。然后将反应混合物加热至70℃30分钟，然后冷却至室温，接着加入POCl3(3当量)。然后将反应加热至100℃2.5小时，接着冷却和真空浓缩，得到粗制浆状物，将其悬浮于EtOAc中，用CeliteTM薄垫过滤。真空浓缩滤液，得到棕色油状物，将其溶于CH2Cl2中，用硅胶搅拌30分钟。其后过滤除去硅胶，浓缩滤液，并将粗剩余物经快速色谱法(SiO2)纯化，得到分析纯形式的标题化合物。
2，4，7-三氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(中间体5)
在惰性气氛下，向二酮(中间体4)(1当量)在无水甲苯中搅拌的0.5M混悬液中，缓慢加入二异丙基乙胺(3当量)。然后将反应混合物加热至70℃30分钟，然后冷却至室温，接着加入POCl3(3当量)。然后将反应加热至100℃2.5小时，接着冷却和真空浓缩，得到粗制浆状物，将其悬浮于EtOAc中，用CeliteTM薄垫过滤。真空浓缩滤液，得到棕色油状物，将其溶于CH2Cl2中，用硅胶搅拌30分钟。其后过滤除去硅胶，浓缩滤液，并将粗剩余物经快速色谱法(SiO2)纯化，得到分析纯形式的标题化合物(48％收率，96％纯度)，m/z(LC-MS，ESP)：234[M+H]+R/T＝4.21min
Figure GPA00001159166401602
向适当的三氯代底物(1当量)在CH2Cl2中的冷却(0-5℃)搅拌溶液(0.1M)中，滴加二异丙基乙胺(1当量)。然后经1小时的时期将适当的胺(1当量)分批加入反应混合物中。让溶液维持在室温并再搅拌1小时，然后用水(2×1反应体积)洗涤混合物。将水性提取物合并，用CH2Cl2(2×1反应体积)提取。然后将有机提取物合并、干燥(硫酸钠)、过滤和真空浓缩，得到油性剩余物，让其经延长干燥后固化。将固体用乙醚研磨，然后过滤，将饼用冷乙醚洗涤，得到适当纯净形式的不需任何进一步纯化即可使用的标题化合物。
4-氨基-2，7-二氯吡啶并嘧啶(中间体6)
向三氯代底物(中间体5)(1当量)在CH2Cl2中的冷却(0-5℃)搅拌溶液(0.1M)中，滴加二异丙基乙胺(1当量)。然后经1小时的时期将适当的胺(1当量)分批加入反应混合物中。让溶液维持在室温并再搅拌1小时，然后用水(2×1反应体积)洗涤混合物。将水性提取物合并，用CH2Cl2(2×1反应体积)提取。然后将有机提取物合并、干燥(硫酸钠)、过滤和真空浓缩，得到油性剩余物，让其经延长干燥后固化。将固体用乙醚研磨，然后过滤，将饼用冷乙醚洗涤，得到适当纯净形式的不需任何进一步纯化即可使用的标题化合物。
中间体6a：2，7-二氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶；R4＝吗啉代；(92％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：285[M+H]+R/T＝3.90分钟
中间体6b：2，7-二氯-4-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；R4＝(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉代；(99％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：313[M+H]+R/T＝4.39min
中间体6c：2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(87％收率，92％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：301[M+H]+R/T＝4.13min
中间体6c：2，7-二氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(R)-3-甲基-吗啉：(99％收率，94％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：301[M+H]+R/T＝3.49min
替代选择地，在惰性气体下向搅拌的0.47M的适当二酮(1当量)的无水苯甲醚混悬液中，加入POCl3(2.6当量)。将混合物加热至55℃，然后慢慢加入二异丙基乙胺(2.6当量)。反应混合物然后加热到85-90℃，加热30分钟。分批(0.15当量)加入水，并将反应混合物在85-90℃再保持30分钟。反应冷却到50℃，然后真空蒸馏除去15％的苯甲醚溶剂。混合物然后冷却至-5℃，加入二异丙基乙胺(1.1当量)。然后经1小时的时期将4.9M适当胺(1.05当量)的苯甲醚溶液连续加入到反应混合物中。溶液然后加热至30℃，HPLC监测反应直至反应完成。
然后在60℃下向搅拌的1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)和异丁醇的混合物中(6.9当量)中，经10分钟加入三分之一的以上反应形成的混合物。停止搅拌，使各相分离，除去水相。重新开始搅拌，将1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)加入到保留的有机相中。然后于60℃经10分钟加入第二个三分之一的以上反应形成的混合物。再次停止搅拌，使各相分离，去除水相。重新开始搅拌，将1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)加到保留的有机相中。然后于60℃经10分钟加入剩余三分之一的以上反应形成的反应混合物。再次停止搅拌，使各相分离，除去水相。然后搅拌下将水加入有机相中，并将搅拌的混合物加热到75℃。停止搅拌，使各相分离，除去水相。将获得的有机相搅拌并冷却至30℃，然后在混合物加热到60℃时，经20分钟加入庚烷(11.5当量)，同时混合物在40℃左右。在加热到60℃后，将混合物经2.5小时冷却至10℃。30分钟后，将得到的浆滤出，用10∶1的庚烷∶苯甲醚混合物(2x 1.4当量)洗涤，然后用庚烷(2x 1.4当量)洗涤。然后固体于50℃真空烘箱干燥，得到适当纯净形式的无需任何进一步纯化即可使用的标题化合物。
Figure GPA00001159166401621
Figure GPA00001159166401631
在惰性气氛下，向合适的二氯代底物(1当量)在无水二甲基乙酰胺中的溶液(0.2M)中，加入二异丙基乙胺(1当量)，接着加入合适的胺(1当量)。将所得混合物在70℃加热48小时，然后冷却至环境温度。将反应物用CH2Cl2(1反应体积)稀释，然后用水(3×1反应体积)洗涤。真空浓缩有机提取物，得到浆状物，将其溶于EtOAC(1反应体积)中，用饱和盐水溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)和真空浓缩，得到油状物。将粗剩余物经快速色谱法(SiO2，用EtOAc∶Hex(7∶3)至(1∶1)洗脱)纯化，得到黄色固体的标题化合物，其为适当纯净的，不需任何进一步纯化即可使用。
2，4-二氨基-7-氯吡啶并嘧啶(中间体7)
在惰性气氛下，向合适的二氯代底物(中间体6a或6b)(1当量)在无水二甲基乙酰胺中的溶液(0.2M)中，加入二异丙基乙胺(1当量)，接着加入合适的胺(1当量)。将所得混合物在70℃加热48小时，然后冷却至环境温度。将反应物用CH2Cl2(1反应体积)稀释，然后用水(3×1反应体积)洗涤。真空浓缩有机提取物，得到浆状物，将其溶于EtOAC(1反应体积)中，用饱和盐水溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)和真空浓缩，得到油状物。将粗剩余物经快速色谱法(SiO2，用EtOAc∶Hex(7∶3)至(1∶1)洗脱)纯化，得到黄色固体的标题化合物，其为适当纯净的，不需任何进一步纯化即可使用。
中间体7a：7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶；R4＝吗啉，R2＝顺式-二甲基吗啉；(45％收率，85％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：348[M+H]+R/T＝4.16分钟
中间体7b：7-氯-4-(2-甲基-哌啶-1-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶；R4＝吗啉，R2＝2-甲基哌啶；(57％收率，95％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：348.1[M+H]+R/T＝3.42分钟
中间体7c：7-氯-4-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(化合物11k的中间体)R4＝顺式-二甲基吗啉，R2＝(S)-3-甲基-吗啉；(48％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：378[M+H]+R/T＝3.74分钟
中间体7d：7-氯-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(化合物11a的中间体)：R4＝吗啉，R2＝(S)-3-甲基-吗啉；(70％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：350[M+H]+R/T＝3.44分钟
中间体7e：7-氯-2-(2-乙基-哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(化合物11ay的中间体)：R4＝吗啉，R2＝2-乙基-哌啶；(56％收率，95％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：362[M+H]+R/T＝3.78分钟
中间体7f：7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝(S)-3-甲基-吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(71％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：364[M+H]+R/T＝3.52分钟
中间体7g：7-氯-2-(2-乙基-哌啶-1-基)-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝2-乙基-哌啶，X＝N，Y＝C，Z＝C：(51％收率，98％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：376[M+H]+R/T＝3.88分钟
中间体7h：7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶，-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(72％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：350[M+H]+R/T＝3.45分钟
中间体7i：7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝顺式-二甲基吗啉：(33％收率)m/z(LC-MS，ESP)：378[M+H]+R/T＝3.68分钟
中间体7j：7-氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶，-R4＝R2＝(R)-3-甲基-吗啉：(48％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：364[M+H]+R/T＝2.80分钟
向0.33M的2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中，加入Hunig碱(1当量)，随后加入适当的胺(1.1当量)。将反应混合物40℃加热1小时。这段时间后，让反应冷却，用EtOAc(1反应体积)稀释，然后水(1反应体积)洗涤。除去水相部分，用EtOAc(2X1反应体积)进一步萃取。将合并后的有机提取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到油状剩余物粗品，将其经快速色谱法(SiO2)纯化，用EtOAc/己烷作洗脱剂，得到适当纯净形式的所需产物。
中间体7k：7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-硫代吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(30％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：366.4[M+H]+R/T＝3.00分钟
中间体71：7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(32％收率，95％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：363.4[M+H]+R/T＝2.37分钟
将适当的氯代底物(1当量)溶解在甲苯/乙醇(1∶1)溶液中(0.02M)。然后加入碳酸钠(2当量)和适当的频哪醇硼酸酯或硼酸(1当量)，随后加入四(三苯基膦)钯0(0.1当量)。密封反应器，混合物受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶柱体过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。然后将粗剩余物经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
4-氨基-7-芳基-2-氯吡啶并嘧啶(中间体8)
向合适的硼酸或酯(1当量)在水(1体积)中的溶液(0.09M)中，加入合适的2，7-二氯-4-氨基吡啶并嘧啶(1当量)(中间体6a或6b)、碳酸钾(2.5当量)和乙腈(1体积)。通过氮气在溶液中鼓泡使混合物脱气，同时超声处理15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0.03当量)。使混合物再脱气5分钟，然后在惰性气氛下95℃加热2小时。加热完成后，将反应冷却至室温，真空过滤。真空浓缩滤液，得到固体剩余物，将其溶于CH2Cl2(1体积)中，用水(1体积)洗涤。然后将有机提取物干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，得到无定形固体，将其用Et2O研磨，得到精细粉末状的所需产物。
中间体8a(R4＝吗啉，R7＝4-氯苯基)
2-氯-7-(4-氯代-苯基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶；1H NMR(300MHz，溶剂CDCl3？？)δppm 8.29-7.96(m，2H)，7.75(d，J＝8.70Hz，1H)，7.54-7.21(m，2H)，5.29(s，1H)，3.91(m，8H)。
实施例1：
2，4，7-取代的吡啶并嘧啶中间体的制备
2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-7-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物合成的操作步骤
Figure GPA00001159166401661
往2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)的MeCN/H2O(1∶1混合物)溶液(0.1M)中，加入适当的频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和碳酸钾(3当量)。混合物用氮气脱气20分钟，然后加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将反应再脱气5分钟，然后在惰性气体下加热回流3小时。之后真空浓缩，让粗剩余物在CH2Cl2/H2O间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到油状物，经快速色谱法(SiO2)进一步纯化，用5％MeOH的CH2Cl2溶液为洗脱剂。
Figure GPA00001159166401671
{5-[2-氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(97％收率，93％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：401[M+H]+，R/T＝3.42分钟)
硼酸酯合成的一般操作步骤：
将溴-芳基化合物(1当量)溶于二噁烷(0.1M)中。加入联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.1当量)、醋酸钾(3.5当量)和dppf(0.05当量)，将混合物用氮气脱气20分钟。加入(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.05当量)，将混合物再脱气5分钟。氮气下将反应混合物加热到120℃2小时。冷却到室温后，反应混合物用CH2Cl2稀释，经CeliteTM过滤。滤液真空浓缩，得到黑色油状物。让剩余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，水层用EtOAc进一步萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩滤液，得到剩余物。剩余物可通过重结晶纯化或通过快速柱色谱法例如在硅胶上用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而纯化。
实施例1a制备的操作步骤
R4＝(S)-3-甲基-吗啉
R2＝(S)-3-甲基-吗啉或顺式-二甲基吗啉或2-乙基-哌啶或吗啉或硫代吗啉或4-甲基哌嗪
R7＝芳基或杂芳基
Suzuki偶联反应的操作步骤
适当的氯代底物的合成已在本文件中作为中间体得到描述。适当频哪醇硼酸酯或硼酸根据本文件描述的合成(作为中间体)得到制备，或从商业上可获得，通常来自下列供应商：
Sigma-Aldrich、Lancaster、Frontier Scientific、Boron Molecular、Interchim、Asymchem、Combi-blocks、Apollo Scientific、Fluorochem、ABCR、Digital Speciality Chemicals。
条件A：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在甲苯/乙醇(1∶1)溶液(0.02M)中。然后加入碳酸钠(2当量)和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1当量)，随后加入四(三苯基膦)钯0(0.1当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶柱体过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。然后将粗剩余物经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件B：
在120℃将适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)于正丁醇中的混合物(0.03M氯代底物)搅拌2小时。完成后样品经硅胶柱体过滤，用CH2Cl2洗涤，然后真空浓缩。然后将粗剩余物经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件C：
往适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)、和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.041M氯代底物)中，加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将反应器密封，在氮气下受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶柱体过滤，用CH2Cl2和甲醇洗涤，然后真空浓缩。然后将粗剩余物经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件D：
往适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(1.2当量)、和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.2当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.083M氯代底物)中，加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将反应器密封，氮气下受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)25分钟。完成后，样品用梯度的MeOH/CH2Cl2经硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物，将其用乙醚重结晶。
条件E：
往适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)、和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.3当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.041M氯代底物)中，加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将反应器密封，在95℃加热16小时。完成后，让反应混合物在HCl水溶液和CH2Cl2间分配，用HCl水溶液洗涤。将合并后的水相用CH2Cl2(2x)萃取，用NaOH水溶液(2N)中和，得到混浊溶液，用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物。
条件F：
往适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)、和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.5当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.028M氯代底物)中，加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将反应器密封，氮气下120℃加热2小时。完成后，让反应混合物在水和CH2Cl2间分配，用CH2Cl2萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物，将其用己烷/乙醚重结晶。
条件G：
往适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.05当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.068M氯代底物)中，加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将反应器密封，氮气下100℃加热5小时。完成后，让反应混合物在盐水和CH2Cl2间分配，用CH2Cl2萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物，将其用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件H：
在100℃将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.1M氯代底物)搅拌8小时。完成后真空浓缩样品。然后将粗剩余物经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件I：
除了加热方法：100℃加热2小时外，条件I类似于条件H。
条件J：
在100℃将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(1.2当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.03M氯代底物)搅拌2小时。完成后真空浓缩样品。然后将粗剩余物经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件K：
除了加热方法：100℃加热16小时外，条件K类似于条件G。
条件L：
向适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.10当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.041M氯代底物)中，加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将反应器密封，受到微波辐射(100℃，中等吸收设置)90分钟。完成后，反应混合物部分地浓缩。让剩余物在水和乙酸乙酯间分配，用乙酸乙酯和正丁醇萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用30至10％己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需产物，将其用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件M：
在115℃将适当的氯代底物(1当量)、氟化铯(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)于乙腈/水中的混合物(0.09M氯代底物)搅拌48小时。完成后，真空浓缩样品至其初始体积的一半。让剩余物在水和CH2Cl2间分配。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物。
条件N：
将适当的氯代底物(1当量)、磷酸三钾(1.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.05当量)和二(三叔丁基膦)钯(0.05当量)的混合物混悬在二噁烷中(0.16M的氯代底物)。将反应器密封，受到微波辐射(170℃，中等吸收设置)45分钟。完成后，真空浓缩样品。让剩余物在水和CH2Cl2间分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用40至100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物。
条件O：
在95℃将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)在正丁醇中的混合物(0.068M氯代底物)搅拌15分钟。完成后，让剩余物在乙酸乙酯和盐水间分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用30至100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶。
条件P：
往适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)、和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(2.0当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.041M氯代底物)中，加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将反应器密封，在氮气下受到微波辐射(120℃，中等吸收设置)10分钟。完成后样品经硅胶柱体过滤，用CH2Cl2洗涤，并真空浓缩。然后将粗剩余物经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件Q：
将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)的混合物溶解在正丁醇中(0.056M氯代底物)。反应器密封，受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶柱体过滤，用CH2Cl2和甲醇洗涤，然后真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯，然后用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物。
条件R：
在115℃将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)于乙腈/水中的混合物(0.05M氯代底物)搅拌1.5小时。完成后，将粗反应物过滤，真空浓缩滤液。粗制的剩余物经凝胶柱色谱法纯化，用5至20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物。
条件S：
在100℃将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(10.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)于乙腈/水中的混合物(0.1M氯代底物)搅拌2小时。完成后，让反应混合物在水和CH2Cl2间分配，并用CH2Cl2萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物，将其用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件T：
将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(2.0当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)的混合物溶解在乙腈/水中(0.02M氯代底物)。反应器密封，并受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)30分钟。完成后，真空浓缩样品。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物。
条件U：
在110℃将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.0当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)于乙腈/水中的混合物(0.1M氯代底物)搅拌8小时。完成后，让反应混合物在水和CH2Cl2间分配，并用CH2Cl2萃取。将合并后的有机相盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物，将其用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件V：
在100℃将适当氯代底物(1当量)、氟化铯(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)于乙腈/水中的混合物(0.1M氯代底物)搅拌16小时。让反应混合物在水和CH2Cl2间分配，并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物，将其用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件W：
将适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.0当量)和四(三苯基膦)钯0(0.05当量)的混合物溶解在乙腈/水中(0.04M氯代底物)中。反应器密封，并受到微波辐射(110℃，中等吸收设置)10分钟。粗制的剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0至2％MeOH的TBME溶液洗脱，得到所需产物。
表1：
Figure GPA00001159166401731
实施例2
氯代底物(substrate)在实施例1中报道。
往适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当的硼酸(1.1当量)于乙腈/水(1∶1)中的混合物(0.033M氯代底物)中，加入四(三苯基膦)钯0(0.05当量)。将混悬液超声处理同时在氮气下脱气5分钟，然后加热至95℃，加热2小时。完成后，让反应混合物冷却至室温。真空浓缩反应混合物至其初始体积的一半。粗制的剩余物用CH2Cl2萃取，将合并后的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到黄色固体。剩余物在乙醚中超声处理，通过真空过滤收集，得到黄色粉末的所需产物。
{5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(78％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：401[M+H]+R/T＝3.47分钟
替代选择地，往经氮气净化的联硼酸频那醇酯(1.05当量)和醋酸钾(3当量)于N-甲基吡咯烷(13.5当量)中搅拌的混合物中，加入相应的溴代苄醇(1当量)，随后加入PdCl2(dPPf)(0.02当量)。然后将混合物加热至60℃，并保持10分钟，然后加热至70℃，并保持15分钟，最后加热至80℃，并保持1小时。然后加入适当的氯代底物(1当量)，随后加入PdCl2(dPPf)(0.02当量)和N-甲基吡咯烷(4.5当量)。然后将温度保持在75℃，随后经13分钟加入4.3M碳酸钾水溶液(3.5当量)，然后加入水，并在75℃将反应搅拌90分钟。然后搅拌下经70分钟慢慢加入水(144当量)，同时温度降至66℃时。然后将搅拌的混合物温度保持在64℃30分钟，然后经2.5小时冷却至20℃，并在20℃保持过夜。将得到的浆状物过滤，先用3∶1的水∶N-甲基吡咯烷酮混合物(18当量的水)洗涤固体，然后水(24当量)洗涤，再用乙酸乙酯(4×4.4当量)洗涤。然后将固体在真空烘箱中50℃干燥，得到合适干净形式的无需进一步纯化即可使用的标题化合物。例如，{5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(73％收率)
(化合物2a至2b)
Figure GPA00001159166401742
条件A：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA(0.04M)中。然后加入磷酸钾(1.5当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(1.5当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(200℃，中等吸收设置)30分钟。完成后，样品经硅胶柱体过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件B：
将适当的氯代底物(1当量)混悬在2-丙醇和氨水(1∶3)溶液中(0.02M)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)20分钟。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件C：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在二噁烷中(0.04M)。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(1.5当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)20分钟。完成后，真空浓缩样品。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件D：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在二噁烷中(0.04M)。然后加入磷酸钾(3.0当量)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.05当量)、醋酸钯(0.05当量)和适当的亲核试剂(胺)(1.5当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)20分钟。完成后，样品经硅胶柱体过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件E：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在二噁烷中(0.04M)。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺，带有BOC保护的氨基侧链)(1.5当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)20分钟。完成后，真空浓缩样品。随后往粗制的剩余物中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.15M)。将反应混合物室温搅拌3小时。完成后，样品用2N氢氧化钠溶液碱化。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件F：
将合适的亲核试剂(取代的咪唑)(10.0当量)溶解在DMF中(0.4M)。然后加入氢化钠(5.0当量)。将反应混合物在氮气下室温搅拌10分钟，加入适当的氯代底物(1.0当量)的DMF溶液(0.075M)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)30分钟。完成后，样品经硅胶柱体过滤，用CH2Cl2洗脱，然后真空浓缩。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件G：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在二噁烷中(0.04M)。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(4.5当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)40分钟。完成后，真空浓缩样品。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件H：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在二噁烷中(0.04M)。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(10.0当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)60分钟。完成后，真空浓缩样品。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件I：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在1％DMA的二噁烷溶液中(0.04M)。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(10.0当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(180℃，中等吸收设置)60分钟。完成后，真空浓缩样品。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件J：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在1％DMA的二噁烷溶液中(0.04M)。然后加入二异丙基乙胺(7.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(3.0当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)60分钟。完成后，真空浓缩样品。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件K：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA中(0.075M)。然后加入碳酸钾(5.0当量)和适当的亲核试剂(醇)(10.0当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(120℃，中等吸收设置)20分钟。完成后，真空浓缩样品。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件L：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA中(0.075M)。然后加入碳酸钾(5.0当量)和适当的亲核试剂(醇)(20.0当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)40分钟。完成后，真空浓缩样品。粗制的剩余物随后经制备的HPLC纯化，得到所需产物。
条件M：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA中(0.13M)。然后加入二异丙基乙胺(2.0当量)和适当的亲核试剂(胺)(2.0当量)。反应器加热至100℃，加热3小时。完成后，让反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，水层进一步用二氯甲烷萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩滤液，得到黄色剩余物，将其用乙醚重结晶纯化。
条件N：
将5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(1当量)溶解在DMA中(0.21M)。然后加入二异丙基乙胺(1.0当量)和适当的亲核试剂(胺)(1.1当量)。密封反应器，让混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)10分钟。完成后，让反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，水层进一步用CH2Cl2萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩滤液，得到黄色剩余物，其经硅胶柱色谱法纯化，用0％至10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所需产物。
条件O：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA中(0.16M)。然后加入二异丙基乙胺(1.0当量)和适当的亲核试剂(胺)(1.2当量)。反应器加热至80℃，加热48小时。完成后，让反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，有机层用盐水洗涤。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩滤液，得到剩余物，其经制备的HPLC纯化得到所需产物。
条件P：
将适当的氯代底物(1当量)溶解在苯甲醚(0.25M)(10体积)中。随后加入二异丙基乙胺(1.3当量)和适当的亲核试剂(胺)(1.3当量)。反应器加热至125℃，并搅拌11小时。完成后，让反应混合物冷却至50℃。加入20％柠檬酸水溶液(7体积)，搅拌5分钟，然后让其分层。将水层移出并保留。有机层随后用另外等分的20％柠檬酸水溶液(3体积)萃取。丢弃有机层，合并水层。合并后的水层先用苯甲醚(5体积)洗涤，然后慢慢加入50％的氢氧化钠水溶液(1.23体积)。产生的水相用乙酸乙酯(10体积)萃取。丢弃水层，有机层先用10％氢氧化钠溶液(5体积)洗涤，然后用水(5体积)洗涤。有机层然后在50℃下用硅环(silicycle)硅-硫脲净化剂打浆2小时，然后过滤除去净化剂，用乙酸乙酯洗涤(2×1体积)。将有机相冷却至20℃，加入晶种开始结晶，搅拌直至得到浆状物。将浆状物真空下加热至50℃，真空蒸馏除去乙酸乙酯(3体积)。加入2-甲基戊烷(3.4体积)，将混合物加热至60℃，然后经2小时慢慢冷却至20℃。将得到的浆状物过滤，固体用1∶1的乙酸乙酯∶戊烷(2×0.5体积)洗涤。固体然后在50℃真空烘箱中干燥，得到所需产物。例如，得到化合物1a(50.4％收率)。在50℃下将粗产品(1当量)溶解在DMSO(以产物重量计5体积)中。加入水(2体积)，将混合物在50℃搅拌直至产物结晶。将浆状物加热至60℃，然后经30分钟慢慢加入水(3体积)，以使温度保持在60℃。让混合物经2小时慢慢冷却至20℃，然后保持在20℃30分钟。将得到的浆状物过滤，固体用2∶1的水∶DMSO(0.5∶1体积)洗涤，然后用水(3×2体积)洗涤。固体随后在50℃真空烘箱中干燥，得到所需产物。
表2：
Figure GPA00001159166401781
实施例2ba的NMR数据
1H NMR(300MHz，CDCl3？？δppm 8.10(ArH，d，J＝7.89Hz，2H)，7.97(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.98(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，4.88(CH2，d，J＝5.25Hz，1H)，4.77(CH2OH，s，2H)，4.56(CH2，d，J＝13.38Hz，1H)，4.38-4.36(CH2，m，1H)，4.02-3.51(OCH3+CH2，m，11H)，3.43-3.33(CH2，m，1H)，1.47(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)。
13C NMR(75MHz，CD3COCD3)δ？ppm 165.11，162.27，161.87，159.54，159.23，134.74，130.76，129.41，128.86，128.39，113.09，110.32，104.45，71.20，70.95，67.17，66.91，61.80，55.57，52.82，47.05，44.44，39.45，14.74和14.44。
实施例2b的NMR数据
1H NMR(300MHz，CDCl3？？δppm 8.10(ArH，d，J＝8.76Hz，2H)，7.98(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.97(ArH，d，J＝8.37Hz，1H)，4.88(CH2，d，J＝5.46Hz，1H)，4.77(CH2OH，s，2H)，4.58-4.49(CH2，m，1H)，4.39-4.36(CH2，d J＝7.41Hz，1H)，4.02-3.51(OCH3+CH2，m，11H)，3.43-3.33(CH2，m，1H)，1.48(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)。
13C NMR(75MHz，CD3COCD3)δ？ppm 165.05，161.87，159.45，159.24，134.78，130.70，129.44，128.86，128.38，113.14，110.33，104.43，71.19，70.95，67.16，66.90，61.77，55.57，52.82，47.08，44.44，39.47，14.76和14.44。
实施例3：AZD6244或2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧 基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺与mTOR-选择性抑制剂 [5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基] 甲醇(“化合物A”)应用MTS活细胞数端点的体外组合研究
本实验的目的是当AZD6244或2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺同时与化合物A或雷帕霉素组合在A2058、NCI-H727、Calu-6、NCI-H2291、NCI-H23、A549和NCI-H460细胞系中时，应用96-小时活细胞数端点(MTS)测定其体外组合的相互作用。
A2058细胞系在DMEM(无酚红)+10％胎牛血清(FCS)+1％谷氨酰胺中常规地培养和分析。A2058细胞系为野生型的HRAS、KRAS和NRAS以及BRAF V600E突变的突变体。
NCI-H727、Calu-6、NCI-H2291、NCI-H23、A549和NCI-H460细胞系在RPMI(无酚红)+10％胎牛血清(FCS)+1％谷氨酰胺中常规地培养和分析。
进行MTS活细胞数分析以确定96小时指数生长所需的接种密度。将细胞以其预先确定的允许对数期生长的接种密度接种于96孔板中。4-小时后，应用Hydra/ECHO 550平台对细胞给予单一疗法用量的AZD6244、2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺、化合物A、或雷帕霉素。用化合物孵育96-小时后，应用MTS活细胞数(PromegaTM)端点确定活细胞数。
Figure GPA00001159166401801
表3.概述了通过MTS在96-小时活细胞数端点测定时，AZD6244、2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺、化合物A和雷帕霉素在测试细胞系中单一疗法的IC50值。(数据表示为几何平均(Geomean)IC50uM，95％CIR，n＝个体实验数)。
同时组合：将细胞以上述确定的允许对数期生长的接种密度接种于96孔板中。4-小时后，应用Hydra/ECHO 550平台对细胞同时给予
AZD6244+化合物A，
2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺+化合物A，
AZD6244+雷帕霉素，或
2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺+雷帕霉素。用化合物孵育96小时后，应用MTS活细胞数(PromegaTM)端点确定活细胞数。
非线性MEA(中数效应分析(Median Effect))：应用两种药物相等的抑制效果比值(IC60，IC50，IC40，IC30，IC20，IClO)评估各自已充分确定的IC50单一疗法剂量反应的两种活性药物之间组合的相互作用。组合指数(CI)＜0.85表示协同的作用，CI 0.85-1.2表示相加的作用，和CI＞1.2表示拮抗。
A2058细胞系的曲线-位移分析：在只有一种药物是有活性的和其他是部分响应时，这种组合的相互作用通过曲线位移分析进行评估。这应用了固定剂量的部分活性药物(在MTS分析中)和全面剂量的活性药物。相对效能定义为组合IC50对单一疗法IC50的比值。相对效能小于1表示组合比单一疗法更有效(p值＜0.05，两样本t-检验)。
在只有一种药物是有活性的和其他是无活性(或部分有活性的)表现型(MTS)的细胞系中，这种组合的相互作用通过曲线位移分析应用3x 8矩阵细胞系进行评估。这应用了固定剂量的无活性/部分活性药物和全面剂量的活性药物。通过其药效效应选择无活性药物的剂量。通过其对抗pERK 1/2(Thr202/Tyr204)(ED50(20nm)、ED90(333nm)和ED95(lOOOnm)的药效效应选择AZD6244剂量。在AZD6244和化合物A组合情况下，将3x 8矩阵曲线位移分析用于其中AZD6244是无活性的(或部分有活性的)NCI-H460、NCI-H23和A549细胞中。虽然证实雷帕霉素只有部分活性，在10μM时不能达到真正的GI50，雷帕霉素被视为活性药物，将8-点剂量响应加三个固定剂量的AZD6244用于NCI-H23、NCI-H460、NCI-H2291、A549和Calu-6细胞系。
图1显示了用MEK抑制剂AZD6244和化合物A治疗A2058细胞系的代表性组合的指数曲线。用这种组合治疗细胞是有益的。当AZD6244和化合物A在同时组合中以其IC6O、IC50、IC40、IC30和IC20的抑制效果比值给药时，观察到全面剂量方案的协同作用。
图2显示了用MEK抑制剂2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺和化合物A治疗A2058细胞系的代表性组合的指数曲线。用这种组合治疗细胞是有益的。当2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺和化合物A在同时组合中以其IC60、IC50、IC40、IC30和IC20的抑制效果比值给药时，观察到全面剂量方案的协同作用。
图3显示了用MEK抑制剂AZD6244和雷帕霉素30OnM治疗A2058细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了相加效应。
图4显示了用MEK抑制剂AZD6244和雷帕霉素3nM治疗A2058细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了相加效应。
图5显示了用MEK抑制剂2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺和雷帕霉素30OnM治疗A2058细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了相加效应。
图6显示了用MEK抑制剂2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺和雷帕霉素3nM治疗A2058细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了相加效应。
图7显示了用AZD6244和化合物A治疗A549细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了相加效应，同时在较高剂量AZD6244下显示了协同效应的证据。
图8显示了用AZD6244和雷帕霉素治疗A549细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了协同效应，虽然细胞生长的最大抑制低于AZD6244和化合物A组合所观察的。这可能是由于单独与化合物A相比雷帕霉素的不完全效应。因此A549细胞表现出抵抗AZD6244和雷帕霉素的组合，即使这种组合具有超过任一种单独药物的有益效应。
图9显示了用AZD6244和化合物A治疗NCI-H460细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了协同效应。
图10显示了用AZD6244和雷帕霉素治疗NCI-H460细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了协同效应，虽然细胞生长的最大抑制低于AZD6244和化合物A组合所观察的。这可能是由于单独与化合物A相比雷帕霉素的不完全效应。因此NCI-H460细胞表现出抵抗AZD6244和雷帕霉素的组合，即使这种组合具有超过任一种单独药物的有益效应。
图11显示了用AZD6244和化合物A治疗NCI-H23细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞在第一剂量AZD6244下产生了相加效应，同时在较高剂量AZD6244下显示了协同效应。
图12显示了用AZD6244和雷帕霉素治疗NCI-H23细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞在第一剂量AZD6244下产生了相加效应，同时在较高剂量AZD6244下显示了协同效应。细胞生长的最大抑制低于AZD6244和化合物A组合所观察的。这可能是由于单独与化合物A相比雷帕霉素的不完全效应。因此NCI-H23细胞表现出抵抗AZD6244和雷帕霉素的组合，即使这种组合具有超过任一种单独药物的有益效应。
图13显示了用MEK抑制剂AZD6244和化合物A治疗NCI-H2291细胞系的代表性组合的指数曲线。用这种组合治疗细胞是有益的。当AZD6244和化合物A在同时组合中以其IC60、IC50、IC40、IC30、IC20和IC10的抑制效果比值给药时，观察到全面剂量方案的协同作用。
图14显示了用AZD6244和雷帕霉素治疗NCI-H2291细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了协同效应，虽然细胞生长的最大抑制低于AZD6244和化合物A组合所观察的。这可能是由于单独与化合物A相比雷帕霉素的不完全效应。因此NCI-H2291细胞表现出抵抗AZD6244和雷帕霉素的组合，即使这种组合具有超过任一种单独药物的有益效应。
图15显示了用MEK抑制剂AZD6244和化合物A治疗NCI-H727细胞系的代表性组合的指数曲线。用这种组合治疗细胞是有益的。当AZD6244和化合物A在同时组合中以其IC60、IC50、IC40、IC30、IC20和IC10的抑制效果比值给药时，观察到全面剂量方案的相加作用。
图16显示了用AZD6244和雷帕霉素治疗NCI-H727细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了相加效应。
图17显示了用MEK抑制剂AZD6244和化合物A治疗Calu-6细胞系的代表性组合的指数曲线。用这种组合治疗细胞是有益的。当AZD6244和化合物A在同时组合中以其IC60、IC50、IC40、IC30、IC20和IC10的抑制效果比值给药时，观察到相加作用或协同作用，在较高抑制效果比值时观察到协同作用。
图18显示了用MEK抑制剂AZD6244和雷帕霉素治疗Calu-6细胞系的代表性曲线位移分析图。用这种组合治疗细胞产生了协同效应和相加效应(取决于化合物的剂量)，虽然细胞生长的最大抑制大于通过AZD6244活性确定的，因为单独雷帕霉素只表现出细胞生长的部分抑制。
表4概述了NCI-H727、Calu-6、NCI-H2291、NCI-H23、A549和NCI-H460细胞系各自计算的组合指数，其中组合的相互作用是通过曲线位移分析进行评估的。
  细胞系   组合   组合指数   P值   组合的相互作用
  A549   全部化合物A   0.928   0.195   相加
  +20nMAZD6244   1.065   0.396   相加
  +333nMAZD6244   0.900   0.181   相加
  +1000nMAZD6244   0.671   1.02×10-5   协同
  全部雷帕霉素   0.080   2.4×10-10   协同
  +20nMAZD6244   0.769   0.552   协同
  +333nMAZD6244   0.009   4.695×10-15   协同
  +1000nMAZD6244   0.003   6.845×10-9   协同
  NCI-H460   全部化合物A   0.582   4.30×10-13   协同
  +20nMAZD6244   0.806   0.004   协同
  +333nMAZD6244   0.398   1.23×10-20   协同
  +1000nMAZD6244   0.296   8.06×10-22   协同
  全部雷帕霉素   0.015   2.88×10-6   协同
  +20nMAZD6244   0.051   0.004   协同
  +333nMAZD6244   0.001   1.52×10-7   协同
  +1000nMAZD6244   3.015×10-5   3.20×10-9   协同
  NCI-H23   全部化合物A   0.866   0.182   相加
  +20nMAZD6244   1.189   0.213   相加
  +333nMAZD6244   0.667   0.007   协同
  +1000nMAZD6244   0.588   5.97×10-3   协同
  全部雷帕霉素   0.008   6.85×10-13   协同
  +20nMAZD6244   0.473   0.074   相加
  +333nMAZD6244   0.004   1.81×10-22   协同
  +1000nMAZD6244   0.0004   1.38×10-13   协同
  NCI-H2291   全部雷帕霉素   0.102   4.72×10-21   协同
  +20nMAZD6244   0.475   0.016   协同
  +333nMAZD6244   0.011   1.56×10-19   协同
  +1000nMAZD6244   0.005   6.97×10-13   协同
  NCI-H727   全部雷帕霉素   0.965   0.647   相加
  +20nMAZD6244   1.007   0.950   相加
  +333nMAZD6244   0.912   0.395   相加
  +1000nMAZD6244   0.979   0.849   相加
  Calu-6   全部雷帕霉素   0.392   1.14×10-5   协同
  +20nMAZD6244   0.379   0.135   相加
  +333nMAZD6244   0.391   7.27×10-6   协同
  +1000nMAZD6244   0.477   1.22×10-2   相加
表4概述了细胞系中的组合指数和相互作用，其中组合的相互作用是通过曲线位移分析进行评估的。
总之，发现了MEK抑制剂和化合物A的组合在A2058、NCI-H460、NCI-H2291和Calu-6细胞系中具有协同作用，在A549、NCI-H23和NCI-H727细胞系中检测到协同和/或相加的相互作用。
此外，当AZD6244与化合物A组合在A549、NCI-H23、NCI-H727、NCI-H460、NCI-H2291和Calu-6细胞系中时，观察到相加和协同两种效应。
当AZD6244或2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺同时与雷帕霉素给药于A2058细胞系中时，没有观察到益处。雷帕霉素不能增强AZD6244或2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺的效应。
虽然分析AZD6244和雷帕霉素之间的组合相互作用也表明了有益效应(协同效应和相加效应)，但肿瘤细胞生长的抑制程度(参见图7-18中组合达到的细胞生长的最大抑制)一般低于AZD6244和化合物A组合所观察的。因此，尽管AZD6244和雷帕霉素之间有协同相互作用，一些细胞系对AZD6244和雷帕霉素的组合保持相对的抵抗，例如A549、NCI-H460、NCI-H23和NCI-H2291细胞。在这些细胞系中，不论是否存在AZD6244，雷帕霉素不能达到50％的生长抑制效果。
实施例4：AZD6244或2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧 基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺与mTOR-选择性抑制剂 [5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基] 甲醇(“化合物A”)在HCT-116、LoVo、A549a和CaLu6肿瘤模型中的 体内组合研究
LoVo细胞生长在DMEM(Gibco)10％FCS 1％谷氨酰胺培养液中，HCT116细胞生长在McCoys 5A 10％FCS 1％谷氨酰胺中，A549a和CaLu-6细胞生长在RPMI 164010％FCS 1％谷氨酰胺中。将1x 10Λ7细胞植入到裸鼠侧面(LoVo不含基质胶，HCT-116、Calu-6和A549a加50％基质胶)。
当平均肿瘤大小达到约0.2cm3时，将小鼠随机分为对照组和治疗组。治疗组通过口服管饲接受25或50mg/kg AZD6244(溶媒：HPMC/Tween碾碎过夜)、或20mg/kg化合物A(溶媒：10％DMSO90％丙二醇)，每周一次给予4mg/kg雷帕霉素(10％DMSO-10％Cremaphor-10％乙醇-70％注射用水。当组合给药时，在口服其他化合物剂量2小时后，给予化合物A。对照组仅通过口服管饲每日一次接受溶媒(10％DMSO 90％丙二醇)。
在研究期间每周两次记录肿瘤体积(通过测径器测量)、动物体重及肿瘤的情况。通过CO2安乐死处死小鼠。计算肿瘤体积(取整个肿瘤最长的直径为长度，宽度为相应的垂直直径，应用公式：(长x宽)x √(长x宽)x(π/6)。通过比较肿瘤体积在对照组和治疗组之间的差异，评估从治疗开始的生长抑制。因为平均肿瘤体积数据中的方差(variance)按体积比例地增加(和因此组间的不成比例)，数据是对数-转换的以在统计评估前消除任何大小依存关系。
应用单尾、双样本t检验评价了统计显著性。为了从组合研究中分析数据，已应用了统计工具SigmaStat。应用药物A浓度和药物B浓度的因素，进行双因素ANOVA检验。分析的数据是各个组在研究结束时计算的对数(最终肿瘤体积)-对数(初始肿瘤体积)。这个工具是用来评估在两种化合物A和B之间是否存在药物A的主效应、药物B的主效应加上显著的相互作用(例如一种化合物影响其他化合物的效应)，这可以解释为拮抗、相加或协同作用。
图19.显示了在HCT-116异种移植瘤中AZD6244和化合物A的组合。在HCT-116模型中，20mg/kg化合物A在几何平均δ肿瘤体积中获得24％减少(p＝0.04，与溶媒对照组相比)，25mg/kg AZD6244在几何平均δ肿瘤体积中获得59％减少(p＜0.0001)，这两种药物相同剂量的组合在几何平均δ肿瘤体积中导致89％减少(p＜0.0001)。这种组合治疗在减少肿瘤体积方面比单一疗法更显著有效(这种组合相比化合物A单一疗法67％有效，p＜0.001，这种组合相比AZD6244单一疗法48％有效，p＝0.001)。在这些剂量的HCT-116模型中，化合物A和AZD6244之间出现了显著的相互作用(SigmaStat分析P＝0.007)，表明为协同效应。
图20.显示了在LoVo异种移植瘤中AZD6244和化合物A的组合。在LoVo模型中，20mg/kg化合物A在几何平均δ肿瘤体积中获得66％减少(p＜0.001，与溶媒对照组相比)，50mg/kg AZD6244在几何平均δ肿瘤体积中获得43％(p＝0.0001)，这两种药物相同剂量的组合在几何平均δ肿瘤体积中导致93％减少(p＜0.0001)。这种组合治疗组在减少肿瘤体积方面比单一疗法组更显著有效(这种组合相比化合物A单一疗法40％有效，p＜0.0001，这种组合相比AZD6244单一疗法56％有效，p＝0.001)。在这些剂量的LoVo模型中，化合物A和AZD6244之间没有出现显著的相互作用(SigmaStat分析P＝O.187)，表明为相加效应。
图21.显示了在LoVo异种移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的组合。在LoVo模型中，与溶媒治疗对照相比，4mg/kg雷帕霉素在几何平均δ肿瘤体积中获得38.2％减少(SigmaStat分析P＝0.0059)，与溶媒治疗对照相比，每天两次的25mg/kg AZD6244在几何平均δ肿瘤体积中获得38.7％减少(SigmaStat分析P＝0.0007)。这种组合治疗在减少肿瘤体积方面比单一疗法更显著有效；与溶媒治疗对照相比，减少肿瘤体积63.2％(P＜0.0001)，与AZD6244相比减少肿瘤体积23％(P＝0.0007)，与雷帕霉素相比减少肿瘤体积24％(P＜O.0088)。在这些剂量的LoVo模型中，AZD6244和雷帕霉素之间相互作用的SigmaStat分析表明为相加效应。
图22.显示了在Calu-6异种移植瘤中AZD6244和化合物A的组合。图23.显示了在Calu-6异种移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的组合。在Calu-6模型中，与溶媒治疗对照相比，每日一次50mg/kg AZD6244在几何平均δ肿瘤体积中获得93.2％减少(SigmaStat分析P＜0.0001)；与溶媒治疗对照相比，每日一次20mg/kg化合物A在几何平均δ肿瘤体积中获得44.9％减少(SigmaStat分析P＝0.00273)和与溶媒治疗对照相比，每周一次4mg/kg雷帕霉素在几何平均δ肿瘤体积中获得37.2％减少(SigmaStat分析P＝0.012)。与溶媒治疗对照相比，AZD6244和化合物A的组合在几何平均δ肿瘤体积中获得109.6％减少(SigmaStat分析P＜0.0001)。在这些剂量的Calu-6模型中，AZD6244和化合物A之间相互作用的SigmaStat分析表明为相加效应。与溶媒治疗对照相比，AZD6244和雷帕霉素的组合在几何平均δ肿瘤体积中获得99.4％减少(SigmaStat分析P＜O.OOOl)。在这些剂量的Calu-6模型中，AZD6244和雷帕霉素之间相互作用的SigmaStat分析表明为相加效应。
图24.显示了在A549a异种移植瘤中AZD6244和化合物A的组合。图25.显示了在A549a异种移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的组合。在A549a模型中，与溶媒治疗对照相比，每日一次25mg/kgAZD6244在几何平均δ肿瘤体积中获得53.4％减少(SigmaStat分析P＜O.OOOl)；与溶媒治疗对照相比，每日一次20mg/kg化合物A在几何平均δ肿瘤体积中获得94.1％减少(SigmaStat分析P＜O.OOOl)和与溶媒治疗对照相比，每周一次4mg/kg雷帕霉素在几何平均δ肿瘤体积中获得69.5％减少(SigmaStat分析P＜O.OOOl)。与溶媒治疗对照相比，AZD6244和化合物A的组合在几何平均δ肿瘤体积中获得106.9％减少(SigmaStat分析P＜0.0001)。在这些剂量的A549a模型中，AZD6244和化合物A之间相互作用的SigmaStat分析表明为相加效应。与溶媒治疗对照相比，AZD6244和雷帕霉素的组合在几何平均δ肿瘤体积中获得65.7％减少(SigmaStat分析P＜O.OOOl)。AZD6244和雷帕霉素之间相互作用的SigmaStat分析表明为拮抗，因为AZD6244和雷帕霉素的组合没有超过雷帕霉素单独使用的任何效果。
在体内实验表明，AZD6244与化合物A或雷帕霉素的组合可达到比仅任何一种单一疗法更大程度的肿瘤生长抑制；然而在这些实验中，与AZD6244和雷帕霉素的组合相比，AZD6244和化合物A的组合能够达到对肿瘤生长更大的抑制。

Claims (16)

1.组合产品，其包含
MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，和
mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
2.组合产品，其包括包含以下组分的药盒组件：
MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体；和
mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体，
其中所述组分以适合连续地、分别地和/或同时地施用的形式提供，和进一步包括指示连续地、分别地和/或同时地施用组分的说明书。
3.根据权利要求1或2的组合产品，其中MEK抑制剂为AZD6244或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2的组合产品，其中MEK抑制剂为AZD6244硫酸氢盐。
5.根据权利要求1或2的组合产品，其中MEK抑制剂为2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1或2的组合产品，其中MEK抑制剂为4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
7.根据前述权利要求任何一项的组合产品，其中mTOR-选择性抑制剂抑制TORC2。
8.根据前述权利要求任何一项的组合产品，其中mTOR-选择性抑制剂抑制TORCl和TORC2。
9.根据前述权利要求任何一项的组合产品，其中mTOR-选择性抑制剂选自以下任何一种：
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure FPA00001159166300021
-5-酮；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲磺酰胺；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲磺酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇。
10.根据前述权利要求任何一项的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、急性髓性白血病或多发性骨髓瘤。
12.治疗癌症的方法，其包括给具有或怀疑具有癌症的患者施用根据权利要求1-9任何一项的组合产品。
13.根据权利要求12治疗癌症的方法，其中所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、急性髓性白血病或多发性骨髓瘤。
14.根据权利要求1-9任何一项的组合产品，用于治疗癌症。
15.根据权利要求14的用于治疗癌症的组合产品，其中癌症选自肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、急性髓性白血病或多发性骨髓瘤。
16.包含药物组合物的组合产品，所述药物组合物包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性抑制剂或其药学上可接受的盐。
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