CN102014912A - 联合疗法238 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和mTOR-选择性激酶抑制剂的组合产品，以及用于在患者体内产生抗癌效果的方法，因此本发明可用于治疗患者的癌症。

Description

联合疗法238
本发明涉及一种如本文中定义的包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和mTOR-选择性激酶抑制剂的组合产品，以及用于在患者体内产生抗癌效果的方法，因此本发明可用于治疗患者的癌症。更准确地讲，本发明涉及一种如本文中定义的包含AZD2171或ZD6474和mTOR-选择性激酶抑制剂的组合产品；一种如本文中定义的包含多组件药剂盒(a kit ofparts)的组合产品，该多组件药剂盒包含AZD2171或ZD6474和mTOR-选择性激酶抑制剂；如本文中定义的组合产品在治疗癌症中的用途；一种治疗癌症的方法，包括将如本文中定义的组合产品给予患者。本发明的组合产品(如本文中定义)和方法也可用于治疗由VEGF和/或mTOR介导的其它疾病。
正常血管生成在许多过程中起着重要作用，包括胚胎发育、伤口愈合和若干雌性生殖功能。不需要的或病理性血管生成与多种疾病状态相关，包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)和血管瘤(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管通透性的改变被认为在正常生理过程和病理性生理过程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经鉴定出若干具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性成纤维细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。借助其受体的限制性表达，VEGF的生长因子活性，与FGFs的相反，针对内皮细胞有相对特异性。最新的证据表明，VEGF是正常血管生成和病理性血管生成两者(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Researchand Treatment，36：139-155)和血管通透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。VEGF作用的拮抗性即通过VEGF与抗体的螯合作用可以导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号跨细胞质膜的传递中是重要的。这些跨膜分子特征性地由细胞外配体结合域通过质膜段连接于细胞内酪氨酸激酶域一起组成。配体与受体的结合导致刺激受体相关性酪氨酸激酶活性，引起受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化启动信号级联，产生各种细胞反应。迄今为止，通过氨基酸序列同源性定义鉴定出至少19种不同的RTK亚家族。目前，这些亚家族中有一个被fms样酪氨酸激酶受体Flt-1(亦称VEGFR-1)、含激酶插入域的受体KDR(亦称VEGFR-2或Flk-1)和另一种fms样酪氨酸激酶受体Flt-4(亦称VEGFR-3)所包含。这些相关的RTK、Flt-1和KDR中有两个已显示以高亲和力结合VEGF(DeVries等，1992，Science 255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与这些在异源细胞中表达的受体结合伴有细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状态和钙流量等方面的变化。
VEGF是血管发生和血管生成的一种关键刺激物。这种细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移而诱导血管出芽(sprouting)表型，随后细胞的组构形成毛细血管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.和Connolly，D.T.，Science(WashingtonDC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，EnzymeProtein，49：138-162，1996.)。另外，VEGF诱导显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107：233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进高通透性未成熟血管网络的形成，这是病理性血管生成的特征。
研究表明，单独的KDR的活化足以促进对VEGF的所有主要表型应答(包括内皮细胞增殖、迁移和存活)和血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.和Dehio，C.，EMBO J.，18：363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276：32714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，276：3222-3230，2001)。
VEGFR酪氨酸激酶抑制剂是任何抑制VEGF受体酪氨酸激酶的药物，包括小分子受体酪氨酸激酶抑制剂和抗体。实例包括凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、西地尼布(cediranib)(AZD2171)、NEXAVARTM(索拉非尼(sorafenib)，Bayer)、SUTENTTM(舒尼替尼(sunitinib)，Pfizer)、PTK787(伐他拉尼(vatalanib))、AMG-706(莫替沙尼(motesanib))、CEP-7055、E7080、AG-013736(阿昔替尼(axitinib))、GW-786034(帕唑帕尼(pazopanib))、SU14813、BAY 57-9352、KRN-951、ABT-869、OSI-930、CP-547,632、BMS 582664、BIBF-1120、CHIR-258、AEE-788、CHIR-265和ZK-304709。
作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物描述于国际专利申请公布号WO 98/13354和WO 01/32651中。在WO 98/13354和WO 01/32651中，描述了具有针对VEGF受体酪氨酸激酶(VEGFRTK)的活性并同时具有某些针对表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶(EGF RTK)的活性的化合物。ZD6474是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉：
ZD6474
ZD6474也称为凡德他尼(vandetanib)和ZACTIMATM(theAstraZeneca Group of Companies的商标)。
ZD6474落入WO 98/13354的一般性公开的大范围之内并以WO01/32651为例。ZD6474是VEGF RTK的一种强效抑制剂，并且还具有某些针对EGF RTK的活性。研究表明，在多种模型中，在每天口服用药一次之后，ZD6474诱发广谱抗肿瘤活性(Wedge SR，Ogilvie DJ，Dukes M等，在口服给药之后，ZD6474抑制血管内皮生长因子信号转导、血管生成和肿瘤生长。Cancer Res 2002；62：4645-4655)。
作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物描述于国际专利申请公布号WO 00/47212中。AZD2171描述于WO 00/47212并且是其中的实施例240。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉：
Figure BPA00001250133700042
AZD2171
AZD2171也称为西地尼布(cediranib)和RECENTINTM(theAstraZeneca Group of Companies的商标)。
在WO 00/47212(第80-83页)中描述的体外(a)酶和(b)HUVEC测定中，AZD2171显示有极好的活性。在该项酶测定中，分离的KDR(VEGFR-2)、Flt-1(VEGFR-1)和Flt-4(VEGFR-3)酪氨酸激酶活性被抑制的AZD2171IC50值分别为＜2nM，5±2nM和≤3nM。AZD2171有效地抑制VEGF刺激的内皮细胞增殖(在HUVEC测定中，IC50值为0.4±0.2nM)，但是在＞1250倍较高浓度下明显地不抑制基础内皮细胞增殖(IC50值为＞500nM)。WO 00/47212(第83页)中描述的Calu-6肿瘤异种移植物在体内实体瘤模型中的生长，在分别用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171每天口服治疗一次共28天之后，被抑制达49％**，69％***和91％***(P**＜0.01，P***＜0.0001；单尾t检验)。研究表明，在多种模型中，在每天口服用药一次之后，AZD2171诱发广谱抗肿瘤活性(Wedge等，2005，Cancer Research 65：4389-4440)。
我们已经发现，AZD2171，以及通过抑制KDR而产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果，对由干细胞因子受体酪氨酸激酶被抑制而介导的肿瘤细胞可具有额外的直接抗增殖作用(SCF RTK，通常称为c-Kit)。我们已经发现，AZD2171能抑制c-Kit，因此预期AZD2171将会抑制突变型和野生型c-Kit。在多种实体和血液恶性肿瘤中发现了c-Kit及其配体SCF，包括胃肠基质肿瘤、原发性脑肿瘤例如成胶质细胞瘤、神经胶质瘤和成神经管细胞瘤、小细胞肺癌(SCLC)、恶性间皮瘤、睾丸肿瘤例如精原细胞瘤和睾丸畸胎瘤、卵巢肿瘤例如无性细胞瘤和性腺胚细胞瘤、慢性髓细胞白血病(CML)、急性髓细胞白血病(AML)和肥大细胞增生病(参见例如Jnl.Clin.Oncol.，2004，22，4514-4522)。还在肝细胞癌(Am J Clin Pathol.2005年7月；124(1)：31-6)和结肠直肠癌(Case Reports Tumour Biol.1993；14(5)：295-302)中发现了c-Kit。在某些癌症中，c-Kit是一种重要的信号转导抑制剂，例如胃肠肿瘤(GIST)(Bümming等，2003Br J Cancer 89，460-464)、小细胞肺癌(SCLC)(Pott等，2003，Annals of Oncology 14：894-879)和慢性髓细胞白血病(CML)(Goselink等，1992，Blood 80，750-757和Muroi等，1995，Leuk Lymphoma 16，297-305)。在软组织肉瘤如平滑肌肉瘤中，c-Kit也是一种重要的信号转导抑制剂。
mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标)是一种细胞生长的生长因子和营养物敏感性调节物，影响多种细胞功能，包括翻译、转录、mRNA转换、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架重构和自噬(Guertin等，Cancer Cell，12，9-22)。它处于PI3K/AKT信号级联的下游，该级联在显著比例的癌症中被异常调节(PI3KCA突变和扩增、PTEN突变和缺失、AKT过量表达)(Marone 2008，BBA，Lopiccolo等，Drug ResistUpdate(2008)。mTOR是一种289KDa蛋白，PI3-激酶如含DNA-PKcs(DNA依赖性蛋白激酶)和ATM(共济失调-毛细血管扩张突变(Ataxia-telangiectasia mutated))等蛋白的蛋白质激酶(PIKK)家族的成员。生长因子例如胰岛素在与其受体结合之后，通过蛋白质IRS-1来激活PI3K。PI3K将底物PIP2转变为PIP3，激活下游蛋白质PDK-1和AKT。mTOR参与到mTORC1和mTORC2两种复合物中；其中含有mTOR、raptor、GβL和PRAS40的mTORC1是雷帕霉素敏感性的并被AKT激活，而含有mTOR，、rictor、PROTOR、GβL和Sin1的mTORC2对雷帕霉素不敏感(Sarbassov等，Curr Biol.14；：1296-302(2004))。S6-激酶(p70S6K)的mTORC1依赖性磷酸化使得核糖体蛋白通过其底物核糖体蛋白S6(rpS6)的活化而翻译。mTORC1也使翻译起始因子4E-BP1(PHAS-1)磷酸化，阻止其与eIF4E抑制性结合，并使得可以形成活性eIF4F翻译复合体(Proud，Biochem J.403：217-34(2007))。p70S6激酶通过使蛋白质IRS-1磷酸化而负调节mTOR的活化，蛋白质IRS-1通过蛋白质体促进其降解。mTORC2复合体直接使丝氨酸473上的上游激酶AKT磷酸化并将其激活。它还使参与细胞骨架的蛋白质例如桩蛋白(paxillin)磷酸化(Sarbassov等，Mol Cell.22；159-68(2006)，Jacinto和Hall，Nature Rev Mol Cell Biol，4，117-126，(2005))。最后，有证据表明，mTOR信号转导调节被血管内皮细胞生长因子(VEGF)刺激的内皮细胞增殖，并且通过对低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达的影响而部分地控制VEGF的合成(Hudson等，MolCell Biol，2002，22，7004-7014，Dancey，Exp OpinInvest Drugs，2005，14，313-328；Seeliger等，Cancer Metastasis Rev.2007年12月；26(3-4)：611-21。最后，最新的证据表明，mTOR在卡波西肉瘤中被激活，促进了内皮细胞增殖。病毒蛋白vGPCR是卡波西肉瘤生成的中心：在HUVEC(人脐血管内皮细胞)中，它促进AKT的再定位和活化，诱导马铃薯球蛋白(tuberin)(TSC2)磷酸化和失活，从而促进mTOR及其下游分子(包括p70S6K和4EBP1)的活化。对内皮细胞所产生的增殖作用不依赖于VEGF并且不能被VEGF-阻断抗体消除(Montaner2007)。因此，肿瘤血管生成可能以VEGF-依赖性和非依赖性方式依赖于mTOR激酶的信号转导。
PI3K/AKT信号级联在癌症中通常被异常调节(Marone 2008，BBA，Lopiccolo等，Drug Resist Update(2008)。另外，现在证明多种遗传性疾病与PI3K/AKT/mTOR途径有关联：考登综合征(Cowden syndrome)、结节状硬化、佩-吉综合征(Peutz-Jeghers syndrome)和Birt-Hogg-Dubé综合征都是由于PI3K/AKT/mTOR途径中蛋白质(分别是PTEN、TSC1和TSC2、LKB1和卵泡激素(folliculin))的突变或缺失引起的(Lopiccolo，Jozwiak Lancet Oncol.2008年1月；9(1)：73-9)。这些遗传性疾病中有一些常常发展成错构瘤，错构瘤是血管化程度极高的良性肿瘤。然而，罹患考登综合征(Cowden syndrome)、佩-吉综合征(Peutz-Jegherssyndrome)和Birt-Hogg-Dubé综合征的患者具有显著增加的癌症危险性(Cowden患者中为乳腺癌和子宫内膜癌，PJS患者中为胃肠癌，BHD患者中为肾癌)。最后，PI3K/AKT/mTOR途径涉及多种非恶性病变例如多囊性肾病(Masoumi 2007)、慢性阻塞性肺病(COPD)(KrymskayaBioDrugs.2007；21(2)：85-95)和眼病例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼和葡萄膜炎。
mTORC1的抑制导致细胞周期停滞和细胞生长抑制(有关综述参见Burnett等，Huang和Houghton，Curr Opin Pharmacol，3，371-377(2003)；Sawyers，Cancer Cell，4，343-348(2003))。雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或RapamuneTM)和rapalogues(everolimus(RAD001或CerticanTM)、坦罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)和deforolimus(AP23573)与FK506结合蛋白FKBP12结合。随后，FKBP12/雷帕霉素的复合物与mTORC1复合体中mTOR的FRB结构域结合，抑制其下游信号转导。雷帕霉素有效地抑制正常细胞(平滑肌细胞，T-细胞)和肿瘤细胞(来自横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤、小细胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌和乳腺癌和前列腺癌)的增殖或生长(Faivre等，2006)。因此，雷帕霉素已被批准用作免疫抑制药，用于防止器官排斥(有关综述参见Neuhaus等，LiverTransplantation，7，473-484(2001)；Woods和Marks，Ann Rev Med，55，169-178(2004))。另外，雷帕霉素和rapalogues也在临床开发中用于肿瘤学(Faivre 2006Nat Rev Drug Disc)。然而，迄今为止，来自临床试验的结果一直是比预期的积极性差。其原因之一可能是单独的mTORC1的抑制可通过抑制p70S6K和IRS1之间的负反馈环而刺激AKT磷酸化(Faivre 2006，Cloughesy 2008)。这一发现提示，mTOR激酶活性的抑制剂应该优先抑制mTORC1和mTORC2复合体二者。
雷帕霉素增强顺铂(cisplatin)、喜树碱(camptothecin)和多柔比星(doxorubicin)等多种细胞毒药物的细胞毒性(Huang和Horton)。在mTOR抑制之后，也观察到电离辐射诱导的细胞杀伤的增强作用(Eshleman等，Cancer Res，62，7291-7297(2002))。雷帕霉素类似物显示在治疗癌症时，单独用药或者与其它疗法联合用药都有效的证据(Bjornsti和Houghton；Huang和Houghton；Huang和Houghton)。
本发明提供一种包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和mTOR-选择性激酶抑制剂的组合产品。本发明的组合产品可用于在患者体内产生抗癌效果的方法，因此可用于治疗患者的癌症。
根据本发明的第一方面，提供一种组合产品，其包含：
VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种组合产品，其包含：
VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，
其中所述VEGFR酪氨酸激酶抑制剂是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，或者是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，或它们的药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种组合产品，其包含：
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供一种组合产品，其包含：
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
本发明的组合产品提供给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，连同mTOR-选择性激酶抑制剂一起。如本文中定义的组合产品可以呈4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的联合制品的形式。如本文中定义的组合产品可包含一种多组件药剂盒，该多组件药剂盒包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂。4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可以序贯、独立和/或同时给予。在一个实施方案中，如本文中定义的组合产品中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可以同时给予(任选重复)。在一个实施方案中，如本文中定义的组合产品中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可序贯给予(任选重复)。在一个实施方案中，如本文中定义的组合产品中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可独立给予(任选重复)。技术人员将会理解，如本文中定义的组合产品中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可序贯或顺序给予，即可以先给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，然后给予mTOR-选择性激酶抑制剂，或者可以先给予mTOR-选择性激酶抑制剂，然后给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉。在如本文中定义的组合产品中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂给予是序贯或独立的情形下，给予第二制剂时的延迟不应该例如使该联合疗法的有益效果受损失。因此，本发明提供一种如本文中定义的包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐的组合产品，用于在治疗癌症中序贯、独立和/或同时使用。
本发明的组合产品提供给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，连同mTOR-选择性激酶抑制剂一起。如本文中定义的组合产品可以呈4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的联合制品的形式。如本文中定义的组合产品可包含一种多组件药剂盒，该多组件药剂盒包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂。4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可以序贯、独立和/或同时给予。在一个实施方案中，如本文中定义的组合产品中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可以同时给予(任选重复)。在一个实施方案中，如本文中定义的组合产品中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可序贯给予(任选重复)。在一个实施方案中，如本文中定义的组合产品中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可独立给予(任选重复)。技术人员将会理解，如本文中定义的组合产品中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂可序贯或顺序给予，即可以先给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，然后给予mTOR-选择性激酶抑制剂，或者可以先给予mTOR-选择性激酶抑制剂，然后给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。在如本文中定义的组合产品中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂的独立制剂给予是序贯或独立的情形下，给予第二制剂时的延迟不应该例如使该联合疗法的有益效果受损失。因此，本发明提供一种如本文中定义的包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐的组合产品，用于在治疗癌症中序贯、独立和/或同时使用。
另一方面，提供一种如本文中定义的包含一种多组件药剂盒的组合产品，该多组件药剂盒包含下列组分：
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，
其中所述组分以适合于序贯、独立和/或同时给药的形式提供。
在一个实施方案中，所述多组件药剂盒包含：
第一容器，装有4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和
第二容器，装有mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，和
用于装入所述第一和第二容器的容器装置(container means)。
在一个实施方案中，所述多组件药剂盒还包含序贯、独立和/或同时给予所述组分的使用说明书。在一个实施方案中，所述多组件药剂盒还包含注明有如本文中定义的组合产品可用于治疗癌症的使用说明书。
另一方面，提供一种如本文中定义的包含一种多组件药剂盒的组合产品，该多组件药剂盒包含下列组分：
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，
其中所述组分以适合于序贯、独立和/或同时给药的形式提供。
在一个实施方案中，所述多组件药剂盒包含：
第一容器，装有4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和
第二容器，装有mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，和
用于装入所述第一和第二容器的容器装置。
在一个实施方案中，所述多组件药剂盒还包含序贯、独立和/或同时给予所述组分的使用说明书。在一个实施方案中，所述多组件药剂盒还包含注明有如本文中定义的组合产品可用于治疗癌症的使用说明书。
另一方面，提供一种如本文中定义的包含药物组合物的组合产品，该药物组合物包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
另一方面，提供一种如本文中定义的包含药物组合物的组合产品，该药物组合物包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
另一方面，提供一种如本文中定义的包含药物组合物的组合产品，该药物组合物包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
另一方面，提供一种药物组合物，其包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
另一方面，提供一种药物组合物，其包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
另一方面，提供一种药物组合物，其包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
根据本发明，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；其中VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐；其中4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐；其中4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；其中VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐；其中4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐；其中4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；其中所述VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐；其中4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐；其中4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种药物组合物，其包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供一种药物组合物，其包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供一种药物组合物，其包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供一种组合产品，其包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，用于通过疗法治疗人或动物体的方法。
根据本发明的又一方面，提供一种组合产品，其包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，用于通过疗法治疗人或动物体的方法。
根据本发明的又一方面，提供一种组合产品，其包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，用于通过疗法治疗人或动物体的方法。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，其包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，其包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，其包含：
a)在第一单位剂型中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐；
b)在第二单位剂型中的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐；和
c)用于装入所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，其包含：
a)在第一单位剂型中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体；
b)在第二单位剂型中的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体；和
c)用于装入所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，其包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，其包含：
a)在第一单位剂型中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐；
b)在第二单位剂型中的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐；和
c)用于装入所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，其包含：
a)在第一单位剂型中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体；
b)在第二单位剂型中的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体；和
c)用于装入所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的又一方面，提供VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，该联合治疗包括给予需要这种治疗性治疗的温血动物(例如人)有效量的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起，并且同时、序贯或独立给予有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐；其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂可任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，该联合治疗包括给予需要这种治疗性治疗的温血动物(例如人)有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起，并且同时、序贯或独立给予有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐；其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂可任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，该联合治疗包括给予需要这种治疗性治疗的温血动物(例如人)有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起，并且同时、序贯或独立给予有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐；其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂可任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
治疗性治疗包括抗血管生成和/或血管通透性效果、抗肿瘤生成效果、抗癌效果和抗肿瘤效果。
包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，在其抗血管生成和/或血管通透性效果方面具有价值。
包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合产品，和包括给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，在其抗血管生成和/或血管通透性效果方面具有价值。
血管生成和/或血管通透性的增加存在于多种疾病状态，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、哮喘、淋巴水肿、子宫内膜异位症、机能障碍性子宫出血和伴发视网膜血管增生的眼科疾病(包括年龄相关性黄斑变性)。
抗癌效果(其因此可用于治疗患者的癌症)包括但不限于抗肿瘤效果、反应速率、疾病进程的时间和生存率。本发明治疗方法的抗肿瘤效果包括但不限于抑制肿瘤生长、肿瘤生长延迟、肿瘤消退、肿瘤皱缩、治疗停止后肿瘤再生长的时间增加、疾病进程减慢。预期当将本发明的组合产品给予需要治疗癌症的患者时，如本文中定义的所述组合产品将产生可测量的效果，例如，抗肿瘤效果的程度、反应速率、疾病进程的时间和生存率中的一种或多种。抗癌效果包括现有的疾病的预防性治疗以及治疗。
预期包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用来治疗罹患癌症的患者，并且还可特别用来治疗罹患实体瘤及其转移瘤的患者，所述癌症包括但不限于血液恶性肿瘤，例如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤例如霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas)(包括套细胞淋巴瘤)和骨髓增生异常综合征，所述实体瘤及其转移瘤例如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(NSCL)、小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌)、子宫内膜癌、中枢神经系统的多种肿瘤例如神经胶质瘤、胚胎期发育不良神经表皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合型神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤和畸胎瘤、胃肠道癌症例如胃癌、食管癌、肝细胞(肝)癌、胆管癌、结肠癌和直肠癌、小肠癌、胰腺癌、皮肤癌例如黑素瘤(特别是转移性黑素瘤)、甲状腺癌、头颈部癌症和唾液腺、前列腺、睾丸、卵巢、宫颈、子宫、外阴、膀胱、肾脏(包括肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸粒细胞瘤)的癌症、鳞状细胞癌、肉瘤例如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、胃肠基质肿瘤(GIST)、卡波西肉瘤和儿科癌症例如横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤。
预期包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头颈部癌症、中枢神经系统的多种肿瘤及其转移瘤的患者，并且还可用于治疗罹患急性髓细胞白血病的患者。
预期包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头颈部癌症、中枢神经系统的多种肿瘤及其转移瘤的患者，并且还可用于治疗罹患急性髓细胞白血病的患者。
还预期包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患由mTOR被抑制而缓解的肿瘤的患者。
还预期包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患由mTOR被抑制而缓解的肿瘤的患者。
还预期包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患与VEGF相关的肿瘤或单独或部分依赖于VEGF生物活性的肿瘤的患者。
还预期包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患与VEGF相关的肿瘤或单独或部分依赖于VEGF生物活性的肿瘤的患者。
还预期包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患与PI3K/AKT途径相关的肿瘤或单独或部分依赖于PI3K/AKT途径生物活性的肿瘤的患者。
还预期包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患与PI3K/AKT途径相关的肿瘤或单独或部分依赖于PI3K/AKT途径生物活性的肿瘤的患者。
还预期包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患与mTOR相关的肿瘤或单独或部分依赖于mTOR生物活性的肿瘤的患者。
还预期包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，可特别用于治疗罹患与mTOR相关的肿瘤或单独或部分依赖于mTOR生物活性的肿瘤的患者。
预期包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的本发明组合产品，和包括给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，通过在患者体内产生抗癌效果而产生协同或有益效果，因此可用于治疗患者的癌症。如果根据对例如反应程度、反应速率、疾病发作的时间、疾病进程的时间或存活周期的测量，联合治疗的效果在治疗上优于联合治疗中一种或其它组分按其常规剂量给予时能达到的效果，则获得了有益效果。如果联合效果在治疗上优于用4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或mTOR-选择性激酶抑制剂能达到的各个效果之和，则有益效果可以是协同的。此外，如果在对4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或mTOR-选择性激酶抑制剂的生物活性的拮抗剂单用时不反应(或反应不良)的一组患者中能取得效果，则获得了有益效果。另外，如果一种组分按其常规剂量给予，而其它组分按减低的剂量给予，并且根据对例如反应程度、反应速率、疾病发作的时间、疾病进程的时间或存活周期的测量，治疗效果等同于联合治疗中各组分的常规剂量给予时能达到的效果，则效果被定义为提供了有益效果。具体地说，如果可以降低4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或mTOR-选择性激酶抑制剂的常规剂量而无损于反应程度、反应速率、疾病发作的时间、疾病进程的时间和存活数据中的一种或多种，特别是无损于反应的持续时间，但是具有比使用各组分的常规剂量时产生的更少和/或更小的令人烦恼的副作用，则视为获得了有益效果。
预期包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合产品，和包括给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法，或4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，通过在患者体内产生抗癌效果而产生了协同或有益效果，因此可用于治疗患者的癌症。如果根据对例如反应程度、反应速率、疾病发作的时间、疾病进程的时间或存活周期的测量，联合治疗的效果在治疗上优于联合治疗中一种或其它组分按其常规剂量给予时能达到的效果，则获得了有益效果。如果联合效果在治疗上优于用4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或mTOR-选择性激酶抑制剂能达到的各个效果之和，则有益效果可以是协同的。此外，如果在对4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或mTOR-选择性激酶抑制剂生物活性的拮抗剂单用时不反应(或反应不良)的一组患者中能取得效果，则获得了有益效果。另外，如果一种组分按其常规剂量给予，而其它组分按减低的剂量给予，并且根据对例如反应程度、反应速率、疾病发作的时间、疾病进程的时间或存活周期的测量，治疗效果等同于联合治疗中各组分的常规剂量给予时能达到的效果，则效果被定义为提供了有益效果。具体地说，如果可以降低4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或mTOR-选择性激酶抑制剂的常规剂量而无损于反应程度、反应速率、疾病发作的时间、疾病进程的时间和存活数据中的一种或多种，特别是无损于反应的持续时间，但是具有比使用各组分的常规剂量时产生的更少和/或更小的令人烦恼的副作用，则视为获得了有益效果。
在本发明的另一个方面，提供一种用于产生免疫抑制、免疫-耐受性或用于治疗以下疾病的方法：自身免疫病、炎症、骨丢失、肠紊乱、肝纤维化、肝坏死、类风湿性关节炎、再狭窄、心脏同种移植物血管病变、银屑病、β-珠蛋白生成障碍性贫血、真菌感染和眼科疾病(例如干眼、年龄相关性黄斑变性、青光眼和葡萄膜炎)，该方法包括将治疗有效量的一种如本文中定义的本发明组合产品给予患有或者怀疑患有上述疾病中的任一种或多种的患者。在一个实施方案中，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，与mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐序贯、独立和/或同时给予。在一个实施方案中，4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，与mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐序贯、独立和/或同时给予。在一个实施方案中，所述方法另外还包括选择需要治疗上述疾病中的一种或多种的患者，并且给予所述患者治疗有效剂量的如本文中定义的本发明组合产品。这类治疗上述疾病中的一种或多种的方法也可以产生协同效果或有益效果。
如本文中定义的本发明联合治疗可通过同时、序贯或独立给予所述治疗的各个组分而实现。如本文中定义的联合治疗可作为唯一疗法使用，或者除了本发明的联合治疗之外，还可包括外科手术或放射疗法或另外的化疗药。外科手术可包含部分或完全肿瘤切除步骤，其在给予本文所描述的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的联合治疗之前、期间或之后进行。
外科手术可包含部分或完全肿瘤切除的步骤，其在给予本文所描述的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的联合治疗之前、期间或之后进行。
外科手术可包含部分或完全肿瘤切除的步骤，其在给予本文所描述的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐联合治疗之前、期间或之后进行。
给予VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射三联组合可产生的抗肿瘤效果等效果大于VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射中任一种单用时所获得的效果，大于VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐组合时所获得的效果，大于VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射组合时所获得的效果，大于mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射组合时所获得的效果。
给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射三联组合可产生的抗肿瘤效果等效果大于4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射中任一种单用时所获得的效果，大于4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐组合时所获得的效果，大于4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和电离辐射组合时所获得的效果，大于mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射组合时所获得的效果。
根据本发明，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，其中4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，其中4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，其中4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供一种治疗性联合治疗，该联合治疗包括给予需要这种治疗性治疗的温血动物(例如人)有效量的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起，并且给予有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起并且给予有效量的电离辐射，其中所述4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂和电离辐射可以同时、序贯或独立和按任何顺序给予。
正在用电离辐射治疗的温血动物(例如人)是指在给予包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的药物或联合治疗之前、之后或同时，用电离辐射治疗的温血动物(例如人)。举例来说，可以在给予所述温血动物(例如人)包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的药物或联合治疗之前一周内至之后一周内，给予所述电离辐射。这意味着4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射可以按任何顺序独立或序贯给予，或者可以同时给予。所述温血动物可同时感受到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和辐射各自的效果。
根据本发明的一个方面，在给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种之前，或者在给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种之后，给予电离辐射。
根据本发明的一个方面，在给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐两者之前，或者在给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐两者之后，给予电离辐射。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效果至少等同于所述治疗各组分单用时效果的相加，也就是说，至少等同于4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐各自单用时效果的相加，或者至少等同于4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射各自单用时效果的相加。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效果大于所述治疗各组分单用时效果的相加，也就是说，大于4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐各自单用时效果的相加，或者大于4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射各自单用时效果的相加。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效果是协同效果。
根据本发明，如果根据对例如反应程度、反应速率、疾病进程的时间或存活周期的测量，联合治疗的效果在治疗上优于联合治疗中一种或其它组分按其常规剂量给予时能达到的效果，则联合治疗定义为提供了协同效果。例如，如果联合治疗的效果在治疗上优于单独用4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、或电离辐射能达到的效果，则联合治疗的效果就是协同的。此外，如果在对4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、或电离辐射单用时不反应(或反应不良)的一组患者中获得了有益效果，则联合治疗的效果就是协同的。另外，如果一种组分按其常规剂量给予，而其它组分按减低的剂量给予，并且根据对例如反应程度、反应速率、疾病进程的时间或存活周期的测量，治疗效果等同于联合治疗中各组分的常规剂量给予时能达到的效果，则联合治疗的效果被定义为提供了协同效果。具体地说，如果可以降低4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、或电离辐射的常规剂量而无损于反应程度、反应速率、疾病进程的时间和存活数据中的一种或多种，特别是无损于反应的持续时间，但是具有比使用各组分的常规剂量时产生的更少和/或更小的令人烦恼的副作用，则视为存在协同作用。
在本发明的另一个方面，预期4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，任选与电离辐射一起，能抑制与VEGF相关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是能抑制其生长和扩散明显依赖于VEGF的那些肿瘤的生长。
给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射三联组合可产生的抗肿瘤效果等效果大于4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射中任一种单用时所获得的效果，大于4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐组合时所获得的效果，大于4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和电离辐射组合时所获得的效果，大于mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射组合时所获得的效果。
根据本发明，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供一种用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，其中4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，其中4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗温血动物(例如人)的包括实体瘤在内的癌症的方法，该方法包括在给予所述动物有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，其中4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和所述mTOR-选择性激酶抑制剂可分别任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于在正在用电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生抗肿瘤效果的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供一种治疗性联合治疗，该联合治疗包括给予需要这种治疗性治疗的温血动物(例如人)有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起，并且给予有效量的mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起，并且给予有效量的电离辐射，其中4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂和电离辐射可以同时、序贯或独立和按任何顺序给予。
正在用电离辐射治疗的温血动物(例如人)是指在给予包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的药物或联合治疗之前、之后或同时，用电离辐射治疗的温血动物(例如人)。举例来说，可以在给予所述温血动物(例如人)包含4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的药物或联合治疗之前一周内至之后一周的时期内，给予所述电离辐射。这意味着4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射可以按任何顺序独立或序贯给予，或者可以同时给予。所述温血动物可同时感受到4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和辐射各自单用时的效果。
根据本发明的一个方面，在给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种之前，或者在给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种之后，给予电离辐射。
根据本发明的一个方面，在给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐两者之前，或者在给予4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐两者之后，给予电离辐射。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效果至少等同于所述治疗各组分单用时效果的相加，也就是说，至少等同于4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐各自单用时效果的相加，或者至少等同于4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射各自单用时效果的相加。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效果大于所述治疗各组分单用时效果的相加，也就是说，大于4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐各自单用时效果的相加，或者大于4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和电离辐射各自单用时效果的相加。
根据本发明的另一方面，预期本发明治方法疗的效果是协同效果。
根据本发明，如果根据对例如反应程度、反应速率、疾病进程的时间或存活周期的测量，联合治疗的效果在治疗上优于联合治疗中一种或其它组分按其常规剂量给予时能达到的效果，则联合治疗定义为提供了协同效果。举例来说，如果联合治疗的效果在治疗上优于单独用4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、或电离辐射能达到的效果，则联合治疗的效果就是协同的。此外，如果在对4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、或电离辐射单用时不反应(或反应不良)的一组患者中获得了有益效果，则联合治疗的效果就是协同的。另外，如果一种组分按其常规剂量给予，而其它组分按减低的剂量给予，并且根据对例如反应程度、反应速率、疾病进程的时间或存活周期的测量，治疗效果等同于联合治疗中各组分的常规剂量给予时能达到的效果，则联合治疗的效果定义为提供了协同效果。具体地说，如果可以降低4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、或电离辐射的常规剂量而无损于反应程度、反应速率、疾病进程的时间和存活数据中的一种或多种，特别是无损于反应的持续时间，但是具有比使用各组分的常规剂量时产生的更少和/或更小的令人烦恼的副作用，则视为存在协同作用。
在本发明的另一个方面，预期4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，任选与电离辐射一起，能抑制与VEGF相关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是能抑制其生长和扩散明显依赖于VEGF的那些肿瘤的生长。
可以按照已知的临床放射疗法的实践，给予放射疗法。电离辐射的剂量是用于临床放射疗法中的已知剂量。所使用的辐射疗法将包括使用γ-射线、X-射线和/或直接递送来自放射性同位素的辐射。本发明中还包括其它形式的DNA损伤因子，例如微波和紫外照射。例如，X-射线的给予可以按日剂量为1.8-2.0Gy，1周5天，持续5-6周。在正常情况下，总的分割剂量(fractionated dose)将处于45-60Gy的范围内。单次较大剂量，例如5-10Gy，可以作为放射疗法过程的组成部分给予。单次剂量可以在手术中给予。可以使用高分割放射疗法，其中在一定时期内有规律地给予小剂量的X-射线，例如在数天内，每小时给予0.1Gy。放射性同位素的剂量范围可宽范围变动，并取决于同位素的半衰期、所发射的辐射强度和类型，还取决于细胞的摄取情况。
任选与本发明联合治疗一起使用的其化疗药包括可包括一种或多种以下类别的抗肿瘤药物：
(i)内科肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolomide)和亚硝基脲)；抗代谢药(巯嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)和替加氟、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷；抗肿瘤抗生素(蒽环类(anthracyclines)，例如阿霉素、博来霉素、道诺霉素、米托蒽醌、表柔比星、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、得自链霉菌的抗生素例如羟基脲、放线菌素D、博来霉素和光神霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(vinorelbine)和紫杉烷类(taxanes)如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素类药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素类药(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺(finasteride))；
(iii)抗侵袭药(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)，尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或抗乙酰肝素酶(Heparanase)的抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如，这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern等公开的任何生长因子或生长因子受体抗体(Stern等，Critical reviews in oncology/haematology，2005，第54卷，第11-29页))；这类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼(lapatinib)、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂例如伊马替尼(imatinib)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras信号转导抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))、通过AKT激酶的细胞信号转导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK2和/或CDK4抑制剂)；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的药物[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)、各种化合物(例如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素(angiostatin))]；
(vi)血管破坏性药，例如考布他汀A4(Combretastatin A4)和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的反义疗法，例如ISIS 2503，抗ras反义疗法；
(viii)基因疗法，包括例如置换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或异常BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向酶前药疗法)例如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法，例如多药耐药性基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体(exvivo)法和体内(in vivo)法(例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、减少T细胞无反应性的方法、利用转染免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、利用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及利用抗独特型抗体的方法。
与本发明联合治疗一起使用的化疗药的具体实例是培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、依托泊苷(etoposide)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛、顺铂、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、伊立替康(CPT-11)、托泊替康、5-氟尿嘧啶(5-FU，包括卡培他滨)、多柔比星、蒽环类、博来霉素、环磷酰胺、替莫唑胺、硝基脲和羟基脲。预期这样的组合可特别用于治疗罹患肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤、头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统的多种肿瘤及其转移瘤的患者，并且还可用于治疗罹患急性髓细胞白血病的患者。
为了避免疑惑，根据本发明，所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure BPA00001250133700451
-5-酮；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure BPA00001250133700461
-5-酮；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述mTOR-选择性激酶抑制剂是[5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇，或其药学上可接受的盐。
借助计算机软件(Lexichem 1.6，得自Openeye)对各化合物进行命名。
在一个实施方案中，所述mTOR-选择性激酶抑制剂对mTOR的选择性优于PI3K。在一个实施方案中，所述mTOR-选择性激酶抑制剂对mTOR的选择性是PI3K的2倍以上。在一个实施方案中，所述mTOR-选择性激酶抑制剂对mTOR的选择性是PI3K的10倍以上。在一个实施方案中，所述mTOR-选择性激酶抑制剂对mTOR的选择性是PI3K的100倍以上。在一个实施方案中，所述mTOR-选择性激酶抑制剂抑制TORC2。在一个实施方案中，所述mTOR-选择性激酶抑制剂抑制TORC1和TORC2。
通用合成法
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉可以按照WO 00/47212中记载的方法进行合成，具体地讲，可以按照WO 00/47212中的实施例240描述的方法进行合成。
mTOR-选择性激酶抑制剂化合物可由下式1表示：
Figure BPA00001250133700481
式1
其中R4表示NRN3RN4，
并且其中：
X5、X6和X8中的一个或两个为N，其余的为CH；
R7选自卤素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任选取代的C5-20杂芳基或任选取代的C5-20芳基，
其中RO1和RS1选自H、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C5-20杂芳基或任选取代的C1-7烷基；RN1和RN2独立选自H、任选取代的C1-7烷基、任选取代的C5-20杂芳基、任选取代的C5-20芳基，或者RN1和RN2与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
RC1选自H、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C5-20杂芳基、任选取代的C1-7烷基或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立选自H、任选取代的C1-7烷基、任选取代的C5-20杂芳基、任选取代的C5-20芳基，或者RN8和RN9与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
RS2a选自H、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C5-20杂芳基或任选取代的C1-7烷基；
RN7a和RN7b选自H和C1-4烷基；
RN3和RN4与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
R2选自H、卤代、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基和任选取代的C5-20芳基，
其中RO2和RS2b选自H、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C5-20杂芳基或任选取代的C1-7烷基；RN5和RN6独立选自H、任选取代的C1-7烷基、任选取代的C5-20杂芳基和任选取代的C5-20芳基，或者RN5和RN6与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环，
或其药学上可接受的盐，
前提条件是当R2为未取代的吗啉代，RN3和RN4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的吗啉代，R7为未取代的苯基且X5为CH时，则X6不为N且X8不为CH，或者X6不为CH且X8不为N，和
当R2为未取代的哌啶基，RN3和RN4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的哌啶基，R7为未取代的苯基且X5为CH时，则X6不为CH且X8不为N。
式1化合物可以由下式2化合物合成：
式2
当R7为NRN1RN2时，即是通过与R7H反应。当R7为任选取代的C3-20杂环基或C5-20芳基时，即是通过与R7B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基。当R7为酰胺基、脲基或磺酰胺基时，即是通过与氨反应，再使所得伯酰胺与合适的酰氯、异氰酸酯或磺酰氯反应。当R7为ORO1或SRS1时，即是通过与在合适的醇或硫醇溶剂中的碳酸钾反应。
因此，根据本发明的又一方面，提供一种由下式2化合物制备式I化合物的方法：
Figure BPA00001250133700502
式2
其中：
R4为NRN3RN4，其中RN3和RN4与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
R2选自H、卤代、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任选取代的C5-20杂芳基和任选取代的C5-20芳基，
其中RO2和RS2b选自H、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C5-20杂芳基或任选取代的C1-7烷基，RN5和RN6独立选自H、任选取代的C1-7烷基、任选取代的C5-20杂芳基和任选取代的C5-20芳基，或者RN5和RN6与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环，
该方法包括：
(a)当R7为NRN1RN2时，使式2化合物与R7H反应；或者
(b)当R7为任选取代的C3-20杂环基或C5-20芳基时，使式2化合物与R7B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基，或者
(c)当R7为酰胺基、脲基或磺酰胺基时，使式2化合物与氨反应，再使所得伯胺与合适的酰氯、异氰酸酯或磺酰氯反应，或者
(d)当R7为ORO1或SRS1时，通过使式1化合物在碱存在下、在合适的醇或硫醇溶剂中反应。
式I(A)化合物可通过使下式1a化合物与RN10NH2反应来合成：
Figure BPA00001250133700511
式1a
其中R4表示NRN3RN4，和
R7为
Figure BPA00001250133700512
其中Lv为离去基团，例如卤素(例如氯)或OSO2R基团，其中R为烷基或芳基，例如甲基。
式1a化合物可通过使式1b化合物与烷基或芳基磺酰氯在碱存在下反应来合成：
Figure BPA00001250133700513
式1a
其中R4表示NRN3RN4，和
R7为
Figure BPA00001250133700514
式1b化合物可通过式2化合物与R7B(OAlk)2反应来合成：
Figure BPA00001250133700515
式2
其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基。
式2化合物可以由式3化合物合成：
式3
即通过与HR4(HNRN3RN4)反应，再与HR2反应来合成。
式3化合物可以由式4化合物合成：
Figure BPA00001250133700522
式4
例如，通过用POCl3和N，N-二异丙基胺处理。
式4化合物可以由式5化合物合成：
Figure BPA00001250133700523
式5
例如，通过用乙二酰氯处理。
式5化合物可以由式6化合物合成，例如通过与液态氨反应，再与亚硫酰氯和氨气反应：
Figure BPA00001250133700524
式6
或者，式1化合物可以由式2A化合物合成：
Figure BPA00001250133700525
式2A。
当R2为NRN5RN6时，即是通过与R2H反应。当R2为任选取代的C3-20杂环基或C5-20芳基时，即是通过与R2B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基。当R2为ORO2或SRS2b时，即是通过与在合适的醇或硫醇溶剂中的碳酸钾反应。
因此，根据本发明的又一方面，提供由下式2A化合物制备式1化合物的方法：
式2A。
其中
R4为NRN3RN4，其中RN3和RN4与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；和
R7选自卤代、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任选取代的C5-20杂芳基或任选取代的C5-20芳基，
其中RO1和RS1选自H、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C5-20杂芳基或任选取代的C1-7烷基；
RN1和RN2独立选自H、任选取代的C1-7烷基、任选取代的C5-20杂芳基、任选取代的C5-20芳基，或者RN1和RN2与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
RC1选自H、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C5-20杂芳基、任选取代的C1-7烷基或NRN8RN9，其中RN8和RN9独立选自H、任选取代的C1-7烷基、任选取代的C5-20杂芳基、任选取代的C5-20芳基，或者RN8和RN9与它们所连接的氮一起形成含有3-8个环原子的杂环；
RS2a选自H、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C5-20杂芳基或任选取代的C1-7烷基；和
RN7a和RN7b选自H和C1-4烷基；
该方法包括：
(a)当R2为NRN5RN6时，使式2A化合物与R2H反应，或者
(b)当R2为任选取代的C3-20杂环基或C5-20芳基时，通过式2A化合物与R2B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基，或者
(c)当R2为ORO2或SRS2b时，通过式2A化合物在碱存在下在合适的醇或硫醇溶剂中反应。
式2A化合物可以由下式3化合物合成：
式3
即通过与HR4(HNRN3RN4)反应，再与HR7或HR7等同物反应。例如，当R7为任选取代的C3-20杂环基或C5-20芳基时，即是通过与R7B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基。
式I(B)化合物可由下式1.1表示：
Figure BPA00001250133700542
式1.1
其中R4表示
Figure BPA00001250133700543
式1.1化合物可以由下式2.1化合物合成：
式2.1
其中R4表示
Figure BPA00001250133700551
当R7为NRN1RN2时，即是通过与R7H反应。当R7为酰胺基、脲基或磺酰胺基时，即是通过与氨反应，再使所得伯酰胺与合适的酰氯、异氰酸酯或磺酰氯反应。当R7为ORO1或SRS1时，即是通过与在合适的醇或硫醇溶剂中的碳酸钾反应。当R7为任选取代的C3-20杂环基或C5-20芳基时，即是通过与R7B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基。
式2.1化合物可以由下式3化合物合成：
Figure BPA00001250133700552
式3
即通过与HR4(例如
Figure BPA00001250133700553
)反应，再与HR2反应。
或者，式1化合物和式1.1化合物可以由下式7化合物合成：
式7
即通过与HR2反应。
式7化合物可以由下式8化合物合成：
Figure BPA00001250133700555
式8
当R7为NRN1RN2时，即是通过与R7H反应。当R7为酰胺基、脲基或磺酰胺基时，即是通过与氨反应，再使所得伯酰胺与合适的酰氯、异氰酸酯或磺酰氯反应。当R7为ORO1或SRS1时，即是通过与在合适的醇或硫醇溶剂中的碳酸钾反应。当R7为任选取代的C3-20杂环基或C5-20芳基时，即是通与R7B(OAlk)2反应，其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基。
式8化合物可以由下式3化合物合成：
Figure BPA00001250133700561
式3
即通过与HR4(例如
Figure BPA00001250133700562
)反应。
当R7为
Figure BPA00001250133700563
式II化合物可通过下式1.2化合物与RN10NH2的反应制备：
Figure BPA00001250133700564
式1.2
其中R4表示和
R7为
Figure BPA00001250133700566
其中Lv为离去基团，例如卤素(例如氯)或OSO2基团，其中R为烷基或芳基，例如甲基。
式1.2化合物可通过下式1.3化合物与烷基或芳基磺酰氯在碱存在下反应来合成：
Figure BPA00001250133700571
式1.3
其中R4表示和
R7为
Figure BPA00001250133700573
例如：
式1.3化合物可通过与R7B(OAlk)2反应制备，其中每个Alk独立地为C1-7烷基或者与它们所连接的氧一起形成C5-7杂环基。
人们可以方便地或者按需要制备、纯化和/或处理所述抑制剂的相应盐，例如药学上-可接受的盐。
用于药物组合物中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或mTOR-选择性激酶抑制剂的盐将是药学上可接受的盐，但是其它的盐也可用于4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或mTOR-选择性激酶抑制剂及其药学上可接受的盐的制备。药学上可接受的盐可以例如包括酸加成盐。这样的酸加成盐包括但不限于富马酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐及与磷酸和硫酸形成的盐。另外，药学上可接受的盐可以与得到药学上可接受的阳离子的无机碱或有机碱形成。这些与无机碱和有机碱形成的盐包括碱金属盐或碱土金属盐和有机胺盐。碱金属盐或碱土金属盐包括但不限于碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐。有机胺盐包括但不限于三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺或氨基酸(例如赖氨酸)。
一种优选的盐是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉马来酸盐，其在国际专利申请公布号WO 05/061488中有描述。
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉马来酸盐可以按照WO 05/061488中记载的方法来合成。
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐(它们每个都是“活性化合物”)的制剂中包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐(如本文中定义)，以及本领域技术人员熟知的一种或多种药学上可接受的载体、辅助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或其它辅料和任选的其它治疗药或预防药。4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的联合制品中包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐(如本文中定义)，以及本领域技术人员熟知的一种或多种药学上可接受的载体、辅助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或其它辅料和任选的其它治疗药或预防药。
因此，本发明还提供如上定义的制剂和制备药物组合物的方法，该方法包括将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、辅助剂、稳定剂或其它辅料(如本文中所描述的)混合在一起。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内适用于接触受治疗者(例如人)的组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、而且具有合理利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等就与制剂中的其它成分相容的意义上而言也必须是“可接受的”。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以参见标准药剂学教科书。参见例如Handbook of Pharmaceutical Additives，第二版(M.Ash和I.Ash编著)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，NewYork，USA)；Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，pub.Lippincott，Williams和Wilkins，2000或Handbook of PharmaceuticalExcipients，第二版，1994。
所述制剂可方便地呈单位剂型并且可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。这样的方法包括将活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体相混合的步骤。一般而言，通过将活性化合物与液体载体或微细固体载体或它们两者非常均匀和紧密地混合，然后必要时，将产物成型，从而制得制剂。
制剂可以呈液体制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、糖锭剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、乳膏剂、喷雾剂、细雾剂(mist)、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂(boluses)、干药糖剂(electuaries)或气雾剂的形式。
适合于口服给药(例如通过摄入)的制剂可作为以下独立的单位剂型提供：例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，各自含有预先确定量的活性化合物；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；水包油乳液剂或油包水乳液剂；大丸剂；干药糖剂；或者糊剂。
片剂可采用常规方法如压制或模制制备，任选使用一种或多种辅助成分。通过将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性化合物任选与以下成分混合后在合适的机器中挤压成型，可以制备压制片剂：一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、西黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中模压成型，可以制备模制片剂。所述片剂可任选包衣或压痕，并且使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素，可配制为提供缓慢释放或者控制释放其中的活性化合物，以提供所需要的释放分布型。可任选提供含肠溶包衣的片剂，以实现其在肠道部分释放而不在胃部释放。
适合于局部给药(例如经皮、鼻内、眼部、口颊(buccal)和舌下)的制剂可配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。或者，制剂可包含贴剂或敷料，例如用活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂浸透的绷带或粘胶膏药。
适合于口腔局部给药的制剂包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂，其中糖锭剂包含在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性化合物；软锭剂包含在惰性基质(例如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)中的活性化合物；漱口剂包含在合适的液体载体中的活性化合物。
适合于眼部局部给药的制剂还包括滴眼液，其中将活性化合物溶于或悬浮于合适的载体、尤其是活性化合物的水性溶剂中。
适合于经鼻给药的制剂(其中载体为固体)包括粒径范围例如为约20微米至约500微米的粗粉剂，通过以鼻吸的方式给药，即通过从接近鼻子的装有粉剂的容器中通过鼻通道快速吸入到鼻腔内。用于例如鼻腔喷雾给药、滴鼻给药或者通过气溶胶给药(通过雾化吸入器)的合适制剂(其中载体为液体)包括活性化合物的水性或油性溶液剂。
适合于吸入给药的制剂包括作为气溶胶喷雾剂存在的制剂，该气溶胶喷雾剂来自加压包装，使用了合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。
适合于经皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、乳膏剂和乳剂。如果配制在软膏剂中，则活性化合物可任选与石蜡或水易混溶的油膏基质一起使用。或者，活性化合物可与水包油乳膏基质一起配制在乳膏剂中。如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少约30％w/w的多羟基醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。该局部用制剂可能最好包括增强活性化合物吸收或穿透进入皮肤或其它受累部位的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
当配制成局部用乳剂时，油相可任选只包含乳化剂(emulsifier)(别的地方称为emulgent(乳化剂))，或者它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水乳化剂以及用作稳定剂的亲脂乳化剂。还优选既包括油又包括脂肪。总之，有或没有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，而该蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，它构成了乳膏制剂的油分散相。
合适的emulgent和乳剂稳定剂包括吐温60(Tween 60)、司盘80(Span 80)、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。对用于该制剂的合适油或脂肪的选择是基于实现所需的美容性质，因为活性化合物在药用乳剂中很可能要使用的大多数油中的溶解度可能非常低下。因此，乳膏剂应当优选是具有合适稠度的非油脂、非染色和可洗的产品，以避免从管或其它容器中渗漏出来。可以使用直链或支链、一或二元烷基酯例如二-异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸叔丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯混合物(称为Crodamol CAP)，优选使用最后三种酯。这些化合物可以根据所需要的性质单独使用或者组合使用。或者，可以使用高熔点脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于直肠给药的制剂可以作为含有合适的基质(包括例如可可脂或水杨酸酯)的栓剂提供。
适合于阴道给药的制剂可以作为阴道栓、阴道塞(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供，这些制剂中除含有活性化合物之外，还含有本领域已知的合适载体。
适合于胃肠外给药(例如通过注射，包括经皮肤、皮下、肌内、静脉内和真皮内)的制剂包括水性和非水性、等渗、无热源、无菌注射用溶液剂，所述溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，所述混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂，和脂质体或设计用于使化合物靶向血液组分或一种或多种器官的其它微颗粒系统。用于这类制剂的合适等渗溶媒的实例包括氯化钠注射液、Ringer氏液或乳酸化Ringer氏注射液。通常，该溶液剂中活性化合物的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。这些制剂可以在单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中提供，并且可在冷冻-干燥(冻干)条件下保存，只需要在临用前加入无菌液体载体(例如注射用水)即可。现场配制的注射用溶液剂和混悬剂可以由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制得。制剂可以呈脂质体或设计用于使活性化合物靶向血液组分或一种或多种器官的其它微颗粒系统的形式。
具体疾病状态的治疗性或预防性治疗所需要的每种疗法的剂量大小必将随所治疗宿主、给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可由负责治疗任何具体患者的医师在考虑已知改变药物作用的各种因素(包括疾病的严重程度和类型、体重、性别、饮食、给药时间和途径、其它药物和其它有关的临床因素)之后来决定。为了降低毒性，也可能必需或者最好降低联合治疗中某些组分的上述剂量。治疗性有效剂量可以通过体外或体内方法确定。
本文描述的组合物可以呈适合于口服给药的形式(例如片剂或胶囊剂)、适合于经鼻给药或经吸入法给药的形式(例如粉剂或溶液剂)、适合于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)给药的形式(例如作为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂)、适合于局部给药的形式(例如软膏剂或乳膏剂)、适合于直肠给药的形式(例如栓剂)，或者给药途径可以通过直接注射到肿瘤内或者经区域递送或经局部递送。在本发明的其它实施方案中，所述联合治疗中的4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，或mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐可以经内镜、气管内、病灶内、经皮、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内进行递送。优选地，口服给予4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。优选地，口服给予mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。一般而言，本文描述的组合物可以按常规方式、使用常规赋形剂制备。本发明的组合物最好是以单位剂型提供。
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，将按单位剂量正常给予温血动物，剂量范围在动物每平方米体表面积1-50mg之内，例如对于人来说大约为0.03-1.5mg/kg。考虑了在例如0.01-1.5mg/kg、优选0.03-0.5mg/kg范围内的单位剂量，即正常情况下的治疗有效剂量。片剂或胶囊剂等单位剂型通常将含有例如1-50mg的活性成分。优选使用在0.03-0.5mg/kg范围内的日剂量。
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，将正常给予温血动物，致使接受在例如0.01mg/kg至75mg/kg体重范围内的日剂量，需要时，可按分次剂量给予。可以口服(例如以片剂或胶囊剂形式)给予mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。也可以胃肠外给予mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在这样的情况下，可以使用较低的剂量。因此，举例来说，对于静脉内给药，一般使用在0.01mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量。
剂量和用药时间表可以根据具体的疾病状态和患者总体状况而变化。如果除了使用本发明的联合治疗之外，还使用了一种或多种另外的化疗药，则剂量和用药时间表也可以随之变化。用药时间表可以由负责治疗任何具体患者的医师来决定。
下面的术语，除非另有说明，否则应当理解为具有下述含义：
小分子量化合物是指分子量小于2000道尔顿、1000道尔顿、700道尔顿或500道尔顿的化合物。
患者是任何温血动物，例如人。
术语治疗包括治疗性和/或预防性治疗。
下面通过以下非限制性实施例对本发明予以说明，这些实施例都仅仅是以说明性目的提供，而不应视为对本文公开内容的限制，其中：
图1.在NCI-526异种移植物中，AZD2171和化合物A的组合；肿瘤体积(单位cm3)对给药天数。方块表示溶媒；圆圈表示化合物A单一疗法；三角表示AZD2171单一疗法；倒三角表示化合物A和AZD2171的组合。
实施例
通用实验方法
使用Merck Kieselgel 60F254玻璃衬板，进行薄层色谱法。各板用UV灯(254nm)显现。用硅胶60(粒径40-63μm，由E.M.Merck公司供应)进行快速色谱法。1H NMR谱在300MHz时记录在BrukerDPX-300仪器上。化学位移以相对于四甲基硅烷作为参照。
样品的纯化
各样品在Gilson LC装置上进行纯化。流动相A-0.1％TFA水溶液，流动相B-乙腈；流速6ml/min；梯度-通常在90％A/10％B开始并持续1分钟，在15分钟后升高到97％，保持2分钟，然后回到起始条件。柱：Jones Chromatography Genesis 4μm，C18柱，10mm×250mm。峰获取基于254nm的UV检测。
样品的确认
在Finnegan LCQ仪器上以正离子模式记录质谱。流动相A-0.1％甲酸水溶液，流动相B-乙腈；流速2ml/min；梯度-在95％A/5％B开始并持续1分钟，在5分钟后升高到98％B并保持3分钟，然后返回到起始条件。柱：Varies，但总是C1850mm×4.6mm(目前为GenesisC184μm.Jones Chromatography)。PDA检测Waters 996，扫描范围210-400nm。
QC方法QC2-Long
在Waters ZQ仪器上以电喷雾电离模式记录质谱。流动相A-0.1％甲酸水溶液，流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-在95％A/5％B开始，在20分钟后升高到95％B并保持3分钟，然后返回到起始条件。柱：Varies，但总是C1850mm×4.6mm(目前为Genesis C184u 50mm×4.6mm，Hichrom Ltd)。PDA检测Waters996，扫描范围210-400nm。
微波合成
使用Personal ChemistryTM Emrys Optimiser微波合成装置(带有机器人手臂)进行各反应。动力范围在0-300W之间，2.45GHz，压力范围在0-20巴(bar)之间。温度增加介于2-5℃/秒之间；温度范围60-250℃。
2，4，7-取代的吡啶并嘧啶衍生物的通用合成方法：
Figure BPA00001250133700661
*2-氨基-6-氯烟酸-X＝N，Y＝C，Z＝C
*3-氨基-氯异烟酸-X＝C，Y＝N，Z＝C
*3-氨基-氯吡啶-2-羧酸-X＝C，Y＝C，Z＝N
a)NH3，14巴；b)(i)SOCl2，THF，室温，(ii)NH3c)乙二酰氯、甲苯，Δ；
d)DIPEA，POCl3，甲苯或苯甲醚，Δ；e)合适的胺，二异丙基乙胺，CH2Cl2或苯甲醚；f)合适的胺，二异丙基乙胺，DMA，70℃；
2，4，7-取代的吡啶并嘧啶衍生物的合成
Figure BPA00001250133700671
中间体：
Figure BPA00001250133700672
向合适的氨基酸(1当量)中加入液态氨(足以制成0.6M底物的氨溶液)。将悬浮液在压力容器中密封，然后慢慢地加热至130℃。请注意：在该温度下观察到压力为18巴。将这种温度和压力再维持16小时，随后将混合物冷却至室温。打开压力容器，将反应物倒入冰冷的水(1反应体积)中。所得溶液用浓HCl酸化至pH 1-2，引起沉淀物形成。让该酸性混合物升温至室温并像这样再搅拌30分钟。然后，悬浮液用乙醚(3×400ml)萃取。然后，合并的有机萃取物进行过滤并真空浓缩滤液，得到白色固体，再经P2O5干燥，得到标题化合物(通常为收率80-90％，纯度90％+)，呈适当纯的形式，无需任何进一步纯化即可使用。
2-氨基-6-氯烟酸(中间体2)
向2，6-二氯烟酸(中间体1)(1当量)中加入液态氨(足以制成0.6M底物的氨溶液)。将悬浮液在压力容器中密封，然后慢慢地加热至130℃。请注意：在该温度下观察到压力为18巴。将这种温度和压力再维持16小时，随后将混合物冷却至室温。打开压力容器，将反应物倒入冰冷的水(1反应体积)中。所得溶液用浓HCl酸化至pH 1-2，引起沉淀物形成。让该酸性混合物升温至室温并像这样再搅拌30分钟。然后，悬浮液用乙醚(3×400ml)萃取。然后，合并的有机萃取物进行过滤并真空浓缩滤液，得到白色固体，再经P2O5干燥，得到标题化合物(收率90％，纯度96％)，呈适当纯的形式，无需任何进一步纯化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)：173[M+H]+R/T＝3.63min。
Figure BPA00001250133700681
在惰性气氛下，向氨基酸(1当量)的无水THF溶液(0.3M)中，以逐滴方式加入亚硫酰氯(3.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在此时之后，反应物进行真空浓缩，得到粗制黄色固体残余物。将粗制固体溶于THF(等于初始反应体积)中，再次真空浓缩，得到黄色固体残余物。将残余物再一次溶于THF中，同上方法浓缩，得到固体残余物，然后将其溶于THF(至获得0.3M的溶液)，将氨气通入该溶液中1小时。通过过滤除去所获得的沉淀物并真空浓缩滤液，得到黄色沉淀物，用水在50℃研磨后干燥，得到标题化合物(收率通常为90-95％)，并且适当洁净，足以无需任何进一步纯化即可使用。2-氨基-6-氯烟酰胺(中间体3)
在惰性气氛下，向2-氨基-6-氯烟酸(中间体2)(1当量)的无水THF溶液(0.3M)中，以逐滴方式加入亚硫酰氯(3.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在此时之后，反应物进行真空浓缩，得到粗制黄色固体残余物。将粗制固体溶于THF(等于初始反应体积)中，再次真空浓缩，得到黄色固体残余物。将残余物再一次溶于THF中，同上方法浓缩，得到固体残余物，然后将其溶于THF(至获得0.3M的溶液)，将氨气通入该溶液中1小时。通过过滤除去所获得的沉淀物并真空浓缩滤液，得到黄色沉淀物，用水在50℃研磨后干燥，得到标题化合物(收率92％，纯度93％)，适当洁净，无需任何进一步纯化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)：172[M+H]+R/T＝3.19min。
Figure BPA00001250133700691
在惰性气氛下，向底物(1当量)的无水甲苯搅拌溶液(0.06M)中，以逐滴方式加入乙二酰氯(1.2当量)。然后将所得混合物加热至回流(115℃)达4小时，随后使其冷却并再搅拌16小时。然后，粗制反应混合物真空浓缩至其体积的一半并过滤，得到所需要的产物，呈适当纯的形式，无需任何进一步纯化即可使用。
7-氯-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(中间体4)
在惰性气氛下，向2-氨基-6-氯烟酰胺(中间体3)(1当量)的无水甲苯搅拌溶液(0.06M)中，以逐滴方式加入乙二酰氯(1.2当量)。然后将所得混合物加热至回流(115℃)达4小时，随后使其冷却并再搅拌16小时。然后，粗制反应混合物真空浓缩至其体积的一半并过滤，得到所需要的产物(收率95％，纯度96％)，呈适当纯的形式，无需任何进一步纯化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)：196[M-H]-R/T＝3.22min。
Figure BPA00001250133700701
在惰性气氛下，向合适的二酮(1当量)的无水甲苯搅拌悬浮液(0.5M)中，慢慢地加入二异丙基乙胺(3当量)。然后将反应混合物加热至70℃达30分钟，冷却至室温后加入POCl3(3当量)。将反应物加热至100℃达2.5小时，然后进行冷却和真空浓缩，得到粗制浆状物，然后将其悬浮于EtOAc并通过CeliteTM的薄垫过滤。滤液进行真空浓缩，得到褐色油状物，将其溶于CH2Cl2中并与硅胶一起搅拌30分钟。在此时之后，硅胶通过过滤除去，浓缩滤液，粗制残余物用快速色谱法(SiO2)纯化，得到标题化合物，呈分析纯的形式。
2，4，7-三氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(中间体5)
在惰性气氛下，向二酮(中间体4)(1当量)的无水甲苯搅拌悬浮液(0.5M)中，慢慢地加入二异丙基乙胺(3当量)。然后将反应混合物加热至70℃达30分钟，冷却至室温后加入POCl3(3当量)。将反应物加热至100℃达2.5小时，然后进行冷却和真空浓缩，得到粗制浆状物，然后将其悬浮于EtOAc并通过CeliteTM的薄垫过滤。滤液进行真空浓缩，得到褐色油状物，将其溶于CH2Cl2中并与硅胶一起搅拌30分钟。在此时之后，硅胶通过过滤除去，浓缩滤液，粗制残余物用快速色谱法(SiO2)纯化，得到标题化合物(收率48％，纯度96％)，呈分析纯的形式。m/z(LC-MS，ESP)：234[M+H]+ R/T＝4.21min。
Figure BPA00001250133700711
向合适的含三氯底物(1当量)的CH2Cl2的冷却(0-5℃)搅拌溶液(0.1M)中，以逐滴方式加入二异丙基乙胺(1当量)。然后在1小时的周期内，将合适的胺(1当量)分批加入到反应混合物中。将所得溶液维持在室温下，同时再搅拌1小时，然后混合物用水(2×1反应体积)洗涤。将含水萃取物合并后用CH2Cl2(2×1反应体积)萃取。然后将有机萃取物合并、干燥(硫酸钠)、过滤和真空浓缩，得到油状残余物，延长干燥时固化。所得固体用乙醚研磨后过滤，滤饼用冷乙醚洗涤，留下标题化合物，呈适当洁净的形式，无需任何进一步纯化即可使用。
4-氨基-2，7-二氯吡啶并嘧啶(中间体6)
向含三氯底物(中间体5)(1当量)的CH2Cl2的冷却(0-5℃)搅拌溶液(0.1M)中，以逐滴方式加入二异丙基乙胺(1当量)。然后在1小时的周期内，将合适的胺(1当量)分批加入到反应混合物中。将所得溶液维持在室温下，同时再搅拌1小时，然后混合物用水(2×1反应体积)洗涤。将含水萃取物合并后用CH2Cl2(2×1反应体积)萃取。然后将有机萃取物合并、干燥(硫酸钠)、过滤和真空浓缩，得到油状残余物，延长干燥时固化。所得固体用乙醚研磨后过滤，滤饼用冷乙醚洗涤，留下标题化合物，呈适当洁净的形式，无需任何进一步纯化即可使用。
中间体6a：2，7-二氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶；R4＝吗啉代；(收率92％，纯度90％)m/z(LC-MS，ESP)：285[M+H]+R/T＝3.90min。
中间体6b：2，7-二氯-4-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；R4＝(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉代；(收率99％，纯度90％)m/z(LC-MS，ESP)：313[M+H]+ R/T＝4.39min。
中间体6c(i)：2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(收率87％，纯度92％)m/z(LC-MS，ESP)：301[M+H]+R/T＝4.13min。
中间体6c(ii)：2，7-二氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(R)-3-甲基-吗啉：(收率99％，纯度94％)m/z(LC-MS，ESP)：301[M+H]+R/T＝3.49min。
或者，在惰性气氛下，向合适的二酮(1当量)的无水苯甲醚搅拌悬浮液(0.47M)中加入POCl3(2.6当量)。将混合物加热至55℃，然后慢慢地加入二异丙基乙胺(2.6当量)。然后将反应混合物加热至85-90℃达30分钟。分批加入水(0.15当量)，将反应混合物在85-90℃下再保持30分钟。将反应物冷却至50℃，然后通过真空蒸馏除去苯甲醚溶剂的15％。混合物冷却至-5℃后加入二异丙基乙胺(1.1当量)。然后在1小时的周期内，将合适的胺(1.05当量)的苯甲醚溶液(4.9M)连续地加入到反应混合物中。所得溶液升温至30℃后，用HPLC监测反应物，直到反应完成为止。
将得自上述反应的所得混合物的三分之一，在10分钟内在60℃下加入到1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)和异丁醇(6.9当量)的搅拌混合物中。停止搅拌，让各相分离，取出水相。重新开始搅拌，将1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)加入到所保留的有机相中。在10分钟内在60℃下加入得自上述反应的所得反应混合物的三分之二。再者，停止搅拌，让各相分离，取出水相。重新开始搅拌，将1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)加入到所保留的有机相中。然后在10分钟内在60℃下加入得自上述反应的所得反应混合物的余下的第三份。再者，停止搅拌，让各相分离，取出水相。将水在搅拌下加入到有机相中，将经搅拌的混合物加热至75℃。停止搅拌，让各相分离，取出水相。搅拌所得有机相并使其冷却至30℃，然后将混合物加热至60℃。当混合物的温度在40℃左右时，在20分钟内加入庚烷(11.5当量)。加热至60℃后，使混合物在2.5小时内冷却至10℃。30分钟后，将所得浆状物滤出，用10∶1庚烷∶苯甲醚混合物(2×1.4当量)洗涤，然后用庚烷(2×1.4当量)洗涤。将固体在50℃真空炉中干燥，留下标题化合物，呈适当洁净的形式，无需任何进一步纯化即可使用。
Figure BPA00001250133700731
在惰性气氛下，向合适的含二氯底物(1当量)的无水二甲基乙酰胺溶液(0.2M)中加入二异丙基乙胺(1当量)，再加入合适的胺(1当量)。将所得混合物在70℃下加热48小时，然后冷却至环境温度。反应物用CH2Cl2(1反应体积)稀释后，用水(3×1反应体积)洗涤。将有机萃取物进行真空浓缩，得到糖浆状物，将其溶于EtOAc(1反应体积)中，用饱和盐水溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)和真空浓缩，得到油状物。粗制残余物用快速色谱法纯化(SiO2，用EtOAc∶己烷(7∶3)至(1∶1)洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体，呈适当洁净的形式，无需任何进一步纯化即可使用。
2，4-二氨基-7-氯吡啶并嘧啶(中间体7)
在惰性气氛下，向合适的含二氯底物(中间体6a，6b，6c(i)或6c(ii))(1当量)的无水二甲基乙酰胺溶液(0.2M)中加入二异丙基乙胺(1当量)，再加入合适的胺(1当量)。将所得混合物在70℃下加热48小时，然后冷却至环境温度。反应物用CH2Cl2(1反应体积)稀释后，用水(3×1反应体积)洗涤。将有机萃取物进行真空浓缩，得到糖浆状物，将其溶于EtOAc(1反应体积)中，用饱和盐水溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)和真空浓缩，得到油状物。粗制残余物用快速色谱法纯化(SiO2，用EtOAc∶己烷(7∶3)至(1∶1)洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体，呈适当洁净的形式，无需任何进一步纯化即可使用。
中间体7a：7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶；R4＝吗啉，R2＝顺式-二甲基吗啉；(收率45％，纯度85％)m/z(LC-MS，ESP)：348[M+H]+ R/T＝4.16mins。
中间体7b：7-氯-4-(2-甲基-哌啶-1-基)-2-吗啉-4-基--吡啶并[2，3-d]嘧啶；R4＝吗啉，R2＝2-甲基哌啶；(收率57％，纯度95％)m/z(LC-MS，ESP)：348.1[M+H]+R/T＝3.42mins。
中间体7c：7-氯-4-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(化合物11k的中间体)：R4＝顺式-二甲基吗啉，R2＝(S)-3-甲基-吗啉；(收率48％，纯度90％)m/z(LC-MS，ESP)：378[M+H]+R/T＝3.74mins。
中间体7d：7-氯-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(化合物11a的中间体)：R4＝吗啉，R2＝(S)-3-甲基-吗啉；(收率70％，纯度97％)m/z(LC-MS，ESP)：350[M+H]+R/T＝3.44mins。
中间体7e：7-氯-2-(2-乙基-哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(化合物11ay的中间体)：R4＝吗啉，R2＝2-乙基-哌啶；(收率56％，纯度95％)m/z(LC-MS，ESP)：362[M+H]+R/T＝3.78mins。
中间体7f：7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝(S)-3-甲基-吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(收率71％，纯度90％)m/z(LC-MS，ESP)：364[M+H]+R/T＝3.52min。
中间体7g：7-氯-2-(2-乙基-哌啶-1-基)-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝2-乙基-哌啶，X＝N，Y＝C，Z＝C：(收率51％，纯度98％)m/z(LC-MS，ESP)：376[M+H]+R/T＝3.88min。
中间体7h：7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶，-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(收率72％，纯度96％)m/z(LC-MS，ESP)：350[M+H]+R/T＝3.45min。
中间体7i：7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R4＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝顺式-二甲基吗啉：(收率33％)m/z(LC-MS，ESP)：378[M+H]+R/T＝3.68min。
中间体7j：7-氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶，-R4＝R2＝(R)-3-甲基-吗啉：(收率48％，纯度100％)m/z(LC-MS，ESP)：364[M+H]+R/T＝2.80min。
向2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(0.33M)中加入Hunig碱(1当量)，再加入合适的胺(1.1当量)。将反应混合物在40℃下加热1小时。在此时之后，让反应物冷却，用EtOAc(1反应体积)稀释后，用水(1反应体积)洗涤。取出含水部分，再用EtOAc(2×1反应体积)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，得到粗制油状残余物，用快速色谱法(SiO2)纯化(使用EtOAc/己烷作为洗脱剂)后，得到所需要的产物，呈适当洁净的形式。
中间体7k：7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-硫代吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(收率30％，纯度100％)m/z(LC-MS，ESP)：366.4[M+H]+R/T＝3.00min。
中间体7l：7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(收率32％，纯度95％)m/z(LC-MS，ESP)：363.4[M+H]+ R/T＝2.37min。
Figure BPA00001250133700761
将合适的含氯底物(1当量)溶于甲苯/乙醇(1∶1)溶液(0.02M)中。加入碳酸钠(2当量)和合适的硼酸频哪醇酯(pinacolate boron ester)或硼酸(1当量)，再加入四(三苯基膦)合钯0(0.1当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(140℃，中等吸收设置(medium absorptionsetting))达30分钟。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，用EtOAc洗涤后真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
4-氨基-7-芳基-2-氯吡啶并嘧啶(中间体8)
向合适的硼酸或硼酸酯(1当量)的水(1体积)溶液(0.09M)中加入合适的2，7-二氯-4-氨基吡啶并嘧啶(1当量)(中间体6a，6b，6c(i)或6c(ii))、碳酸钾(2.5当量)和乙腈(1体积)。混合物通过将氮气通入溶液而脱气同时进行超声处理15分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(0.03当量)。混合物再脱气5分钟，然后在惰性气氛下于95℃加热2小时。完成后，使反应物冷却至室温并进行真空过滤。真空浓缩滤液，得到固体残余物，将其溶于CH2Cl2(1体积)中，用水(1体积)洗涤。然后，将有机萃取物进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，得到无定形固体，用Et2O研磨，留下所需要的产物，为细粉末状物。
中间体8a(R4＝吗啉，R7＝4-氯苯基)
2-氯-7-(4-氯-苯基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶；1H NMR(300MHz，溶剂CDCl3？？δppm 8.29-7.96(m，2H)，7.75(d，J＝8.70Hz，1H)，7.54-7.21(m，2H)，5.29(s，1H)，3.91(m，8H)。
实施例1：
2，4，7-取代的吡啶并嘧啶中间体的制备：
2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-7-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物的合成方法
Figure BPA00001250133700771
向2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)的MeCN/H2O(1∶1混合物)的(0.1M)溶液中加入合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.1当量)和碳酸钾(3当量)。混合物用氮气脱气20分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。反应物再脱气5分钟，然后在惰性气氛下加热至回流达3小时。随后，将其进行真空浓缩，使粗制残余物在CH2Cl2/H2O之间分配。将有机部分进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，得到油状物，用快速色谱法(SiO2)进一步纯化(使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂)。
Figure BPA00001250133700772
{5-[2-氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(收率97％，纯度93％)m/z(LC-MS，ESP)：401[M+H]+，R/T＝3.42min)。
硼酸酯的通用合成方法
Figure BPA00001250133700781
将溴-芳基化合物(1当量)溶于二
Figure BPA00001250133700782
烷(0.1M)中。加入二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.1当量)、乙酸鉀(3.5当量)和dppf(0.05当量)，混合物用氮气脱气20分钟。加入(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(0.05当量)，混合物再脱气5分钟。在氮气氛下，将反应混合物加热至120℃达2小时。在冷却至室温后，反应混合物用CH2Cl2稀释后通过CeliteTM过滤。滤液进行真空浓缩，得到黑色油状物。使残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，水层再用EtOAc萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。残余物可通过重结晶而纯化，或者可用快速柱色谱法纯化(例如在硅胶上，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱)。
实施例1a的制备方法
Figure BPA00001250133700783
R4＝(S)-3-甲基-吗啉
R2＝(S)-3-甲基-吗啉或顺式-二甲基吗啉或2-乙基-哌啶或吗啉或硫代吗啉或4-甲基哌嗪
R7＝芳基或杂芳基
Suzuki偶合方法：
合适的含氯底物的合成在本文件中描述为中间体。合适的硼酸频哪醇酯或硼酸按照本文件中所描述的合成法制备(如中间体)或者通过商业渠道获取，通常可得自下列供应商：
Sigma-Aldrich公司、Lancaster公司、Frontier Scientific公司、BoronMolecular公司、Interchim公司、Asymchem公司、Combi-blocks公司、Apollo Scientific公司、Fluorochem公司、ABCR公司、Digital SpecialityChemicals公司。
条件A：
将合适的含氯底物(1当量)溶于甲苯/乙醇(1∶1)溶液(0.02M)中。加入碳酸钠(2当量)和合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1当量)，再加入四(三苯基膦)合钯O(0.1当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(140℃，中等吸收设置)达30分钟。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，用EtOAc洗涤后真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件B：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)与正丁醇(0.03M的含氯底物)的混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，通过用CH2Cl2洗涤后真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件C：
向合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)和合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.1当量)与乙腈/水(1∶1)(0.041M的含氯底物)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。将反应容器密封并暴露于微波辐射(150℃，中等吸收设置)达30分钟(在氮气氛下)。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，用CH2Cl2和甲醇洗涤后真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件D：
向合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(1.2当量)和合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.2当量)与乙腈/水(1∶1)(0.083M的含氯底物)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。将反应容器密封并暴露于微波辐射(130℃，中等吸收设置)达25分钟(在氮气氛下)。完成后，样品用硅胶柱色谱法纯化(使用梯度MeOH/CH2Cl2)，得到所需要的产物，将其用乙醚重结晶。
条件E：
向合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)和合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.3当量)与乙腈/水(1∶1)(0.041M的含氯底物)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。将反应容器密封并在95℃下加热16小时。完成后，使反应混合物在HCl水溶液和CH2Cl2之间分配，用HCl水溶液洗涤。合并的水相用CH2Cl2萃取(2次)，用NaOH水溶液(2N)中和，获得浑浊的溶液，再用萃取CH2Cl2。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-4％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物。
条件F：
向合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)和合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.5当量)与乙腈/水(1∶1)(0.028M的含氯底物)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。将反应容器密封并在120℃下加热2小时(在氮气氛下)。完成后，使反应混合物在水和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-4％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物，再用己烷/乙醚重结晶。
条件G：
向合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)和合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.05当量)与乙腈/水(1∶1)(0.068M的含氯底物)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。将反应容器密封并在100℃下加热5小时(在氮气氛下)。完成后，使反应混合物在盐水和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-4％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物，再用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件H：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)与乙腈/水(0.1M的含氯底物)的混合物在100℃下搅拌8小时。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件I：
条件I类似于条件H，除了加热方法之外：100℃2小时。
条件J：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(1.2当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)与乙腈/水(0.03M的含氯底物)的混合物在100℃下搅拌2小时。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件K：
条件K类似于条件G，除了加热方法之外：100℃16小时。
条件L：
向合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)和合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.10当量)与乙腈/水(1∶1)(0.041M的含氯底物)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。将反应容器密封并暴露于微波辐射(100℃，中等吸收设置)达90分钟。完成后，反应混合物进行部分浓缩。使残余物在水和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯和正丁醇萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用30-10％己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到所需要的产物，再用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件M：
将合适的含氯底物(1当量)、氟化铯(3.0当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)与乙腈/水(0.09M的含氯底物)的混合物在115℃下搅拌48小时。完成后，将样品真空浓缩至原始体积的一半。使残余物在水和CH2Cl2之间分配。将有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需要的产物。
条件N：
将合适的含氯底物(1当量)、磷酸三钾(1.5当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.05当量)和双(三叔丁基膦)合钯(0.05当量)的混合物悬浮于二烷(0.16M的含氯底物)中。将反应容器密封并暴露于微波辐射(170℃，中等吸收设置)达45分钟。完成后，样品进行真空浓缩。使残余物在水和CH2Cl2之间分配。将有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用40-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需要的产物。
条件O：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)与正丁醇(0.068M的含氯底物)的混合物在95℃下搅拌15分钟。完成后，使残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需要的产物，再用乙酸乙酯/己烷重结晶。
条件P：
向合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)和合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(2.0当量)与乙腈/水(1∶1)(0.041M的含氯底物)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。将反应容器密封并暴露于微波辐射(120℃，中等吸收设置)达10分钟(在氮气氛下)。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，通过用CH2Cl2洗涤后真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件Q：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)的混合物溶于正丁醇(0.056M的含氯底物)。将反应容器密封并暴露于微波辐射(150℃，中等吸收设置)达30分钟。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，用CH2Cl2和甲醇洗涤后真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(依次用乙酸乙酯和5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物。
条件R：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)与乙腈/水(0.05M的含氯底物)的混合物在115℃下搅拌1.5小时。完成后，将粗制反应物过滤，滤液进行真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用5-20％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物。
条件S：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(10.0当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)与乙腈/水(0.1M的含氯底物)的混合物在100℃下搅拌2小时。完成后，使反应混合物在水和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物，再用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件T：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(2.0当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)的混合物溶于乙腈/水(0.02M的含氯底物)中。将反应容器密封并暴露于微波辐射(130℃，中等吸收设置)达30分钟。完成后，样品进行真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物。
条件U：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1.0当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)与乙腈/水(0.1M的含氯底物)的混合物在110℃下搅拌8小时。完成后，使反应混合物在水和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-2％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物，再用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件V：
将合适的含氯底物(1当量)、氟化铯(3.0当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)的乙腈/水(0.1M的含氯底物)的混合物在100℃下搅拌16小时。使反应混合物在水和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取。将有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物，再用己烷/CH2Cl2重结晶。
条件W：
将合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、合适的硼酸频哪醇酯或硼酸(1当量)和四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)的混合物溶于乙腈/水(0.04M的含氯底物)中。将反应容器密封并暴露于微波辐射(110℃，中等吸收设置)达10分钟。粗制残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-2％MeOH/TBME洗脱)，得到所需要的产物。
表1：
Figure BPA00001250133700851
实施例2
Figure BPA00001250133700852
该含氯底物在实施例1中已报告。
向合适的含氯底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)和合适的硼酸(1.1当量)与乙腈/水(1∶1)(0.033M的含氯底物)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯0(0.05当量)。悬浮液在用氮气脱气的同时进行超声处理5分钟，然后加热至95℃达2小时。完成后，使反应混合物冷却降温至室温。将反应混合物真空浓缩至原始体积的一半。粗制残余物用CH2Cl2萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到黄色固体。残余物在乙醚中进行超声处理，通过真空过滤收集，得到所需要的产物，为黄色粉末状物。
Figure BPA00001250133700861
{5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(收率78％，纯度100％)m/z(LC-MS，ESP)：401[M+H]+ R/T＝3.47min。
或者，向二硼酸二频哪醇酯(1.05当量)和乙酸鉀(3当量)在N-甲基吡咯烷(13.5当量)中的搅拌混合物(用氮气吹扫)中加入相应的溴苯甲醇(1当量)，再加入PdCl2(dppf)(0.02当量)。然后，将混合物加热至60℃并保持10分钟，然后加热至70℃并保持15分钟，最后加热至80℃并保持1小时。然后，加入合适的含氯底物(1当量)，再加入PdCl2(dppf)(0.02当量)和N-甲基吡咯烷(4.5当量)。将温度保持在75℃，然后在13分钟内加入4.3M碳酸钾水溶液(3.5当量)，再加入水(12当量)，将反应物在75℃下搅拌90分钟。在温度降至66℃的同时，在70分钟内边搅拌边慢慢地加入水(144当量)。将该搅拌混合物的温度保持在64℃达30分钟，然后在2.5小时内冷却至20℃，并在20℃下保持过夜。将所得浆状物过滤，固体先用3∶1水∶N-甲基吡咯烷酮混合物(18当量的水)洗涤，然后用水(24当量)洗涤，最后用乙酸乙酯(4×4.4当量)洗涤。所得固体在50℃真空炉中干燥，留下标题化合物，呈适当洁净的形式，无需任何进一步纯化即可使用。例如，{5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(收率73％)。
(化合物2a至化合物2b)
Figure BPA00001250133700871
条件A：
将合适的含氯底物(1当量)溶于DMA(0.04M)中。然后加入磷酸三钾(1.5当量)和合适的亲核试剂(仲胺)(1.5当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(200℃，中等吸收设置)达30分钟。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，用EtOAc洗涤后真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件B：
将合适的含氯底物(1当量)悬浮于丙-2-醇和氨水(1∶3)溶液(0.02M)中。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(140℃，中等吸收设置)达20分钟。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件C：
将合适的含氯底物(1当量)溶于二
Figure BPA00001250133700872
烷(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和合适的亲核试剂(仲胺)(1.5当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(130℃，中等吸收设置)达20分钟。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件D：
将合适的含氯底物(1当量)溶于二
Figure BPA00001250133700873
烷(0.04M)中。然后加入磷酸三钾(3.0当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(xantphos)(0.05当量)、乙酸钯(0.05当量)和合适的亲核试剂(胺)(1.5当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(150℃，中等吸收设置)达20分钟。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，用EtOAc洗涤后真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件E：
将合适的含氯底物(1.0当量)溶于二
Figure BPA00001250133700881
烷(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和合适的亲核试剂(仲胺，带有BOC-保护的氨基侧链)(1.5当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(130℃，中等吸收设置)达20分钟。完成后，样品进行真空浓缩。然后向粗制残余物中加入4M HCl的二
Figure BPA00001250133700882
烷溶液(0.15M)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，样品用2N氢氧化钠溶液碱化。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件F：
将合适的亲核试剂(取代的咪唑)(10.0当量)溶于DMF(0.4M)中。然后加入氢化钠(5.0当量)。将反应混合物在室温、氮气氛下搅拌10分钟。加入合适的含氯底物(1.0当量)的DMF(0.075M)溶液。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(150℃，中等吸收设置)达30分钟。完成后，样品通过硅胶柱体过滤，用CH2Cl2洗脱后真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件G：
将合适的含氯底物(1当量)溶于二
Figure BPA00001250133700883
烷(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和合适的亲核试剂(仲胺)(4.5当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(130℃，中等吸收设置)达40分钟。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件H：
将合适的含氯底物(1当量)溶于二
Figure BPA00001250133700891
烷(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和合适的亲核试剂(仲胺)(10.0当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(130℃，中等吸收设置)达60分钟。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件I：
将合适的含氯底物(1当量)溶于1％DMA的二
Figure BPA00001250133700892
烷溶液(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和合适的亲核试剂(仲胺)(10.0当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(180℃，中等吸收设置)达60分钟。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件J：
将合适的含氯底物(1当量)溶于1％DMA的二
Figure BPA00001250133700893
烷溶液(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(7.0当量)和合适的亲核试剂(仲胺)(3.0当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(150℃，中等吸收设置)达60分钟。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件K：
将合适的含氯底物(1当量)溶于DMF(0.075M)中。然后加入碳酸钾(5.0当量)和合适的亲核试剂(醇)(10.0当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(120℃，中等吸收设置)达20分钟。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件L：
将合适的含氯底物(1当量)溶于DMF(0.075M)中。然后加入碳酸钾(5.0当量)和合适的亲核试剂(醇)(20.0当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(150℃，中等吸收设置)达40分钟。完成后，样品进行真空浓缩。然后，粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件M：
将合适的含氯底物(1当量)溶于DMA(0.13M)中。然后加入二异丙基乙胺(2.0当量)和合适的亲核试剂(胺)(2.0当量)。将反应容器加热至100℃达3小时。完成后，使反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，水层再用二氯甲烷萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤，并真空浓缩滤液，得到黄色残余物，通过用乙醚重结晶而纯化。
条件N：
将5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(1当量)溶于DMA(0.21M)中。然后加入二异丙基乙胺(1.0当量)和合适的亲核试剂(胺)(1.1当量)。将反应容器密封，使混合物暴露于微波辐射(130℃，中等吸收设置)达10分钟。完成后，使反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，水层再用CH2Cl2萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤，并真空浓缩滤液，得到黄色残余物，再用硅胶柱色谱法纯化(用0％至10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需要的产物。
条件O：
将合适的含氯底物(1当量)溶于DMA(0.16M)中。然后加入二异丙基乙胺(1.0当量)和合适的亲核试剂(胺)(1.2当量)。将反应容器加热至80℃达48小时。完成后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用盐水洗涤。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物，再用制备型HPLC纯化，得到所需要的产物。
条件P：
将合适的含氯底物(1当量)溶于苯甲醚(0.25M)(10体积)中。然后加入二异丙基乙胺(1.3当量)和合适的亲核试剂(胺)(1.3当量)。将反应容器加热至125℃并搅拌11小时。完成后，使反应混合物冷却至50℃。加入20％柠檬酸水溶液(7体积)，搅拌5分钟后让其分层。取出水层并保留。然后有机层再用一份20％柠檬酸水溶液(3体积)萃取。弃去有机层，合并水层。合并的水层先用苯甲醚(5体积)洗涤，然后慢慢地加入50％氢氧化钠水溶液(1.23体积)。所得水相用乙酸乙酯(10体积)萃取。弃去水层，有机层先用10％氢氧化钠水溶液(5体积)洗涤，然后用水(5体积)洗涤。有机层用silicycle Si-thiourea清除剂在50℃进行打浆2小时，然后滤出清除剂，用乙酸乙酯(2×1体积)洗涤。使有机相冷却至20℃，加晶种后开始结晶并搅拌直到获得浆状物。将浆状物在真空下加热至50℃，通过真空蒸馏而除去乙酸乙酯(3体积)。加入2-甲基戊烷(3.4体积)，将混合物加热至60℃，然后在2小时内慢慢地冷却至20℃。将所得浆状物过滤，固体用1∶1乙酸乙酯∶戊烷(2×0.5体积)洗涤。然后将固体在50℃真空炉中干燥，留下所需要的产物。例如，获得了化合物1a(收率50.4％)。在50℃，将粗产物(1当量)溶于DMSO(5体积，基于产物重量)中。加入水(2体积)，将混合物在50℃下搅拌直到产物结晶。将浆状物加热至60℃，然后在30分钟内慢慢地加入水(3体积)，致使温度保持在60℃。使混合物在2小时内慢慢地冷却至20℃，然后保持在20℃达30分钟。所得浆状物经过过滤，固体依次用2∶1水∶DMSO(0.5∶1体积)、水(3×2体积)洗涤。然后，将固体在50℃真空炉中干燥，留下所需要的产物。
表2：
Figure BPA00001250133700921
实施例2a的NMR数据
1H NMR(300MHz，CDCl3δppm 8.10(ArH，d，J＝7.89Hz，2H)，7.97(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.98(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，4.88(CH2，d，J＝5.25Hz，1H)，4.77(CH2OH，s，2H)，4.56(CH2，d，J＝13.38Hz，1H)，4.38-4.36(CH2，m，1H)，4.02-3.51(OCH3+CH2，m，11H)，3.43-3.33(CH2，m，1H)，1.47(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)。
13CNMR(75MHz，CD3COCD3)δppm 165.11，162.27，161.87，159.54，159.23，134.74，130.76，129.41，128.86，128.39，113.09，110.32，104.45，71.20，70.95，67.17，66.91，61.80，55.57，52.82，47.05，44.44，39.45，14.74和14.44。
实施例2b的NMR数据
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.10(ArH，d，J＝8.76Hz，2H)，7.98(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.97(ArH，d，J＝8.37Hz，1H)，4.88(CH2，d，J＝5.46Hz，1H)，4.77(CH2OH，s，2H)，4.58-4.49(CH2，m，1H)，4.39-4.36(CH2，d J＝7.41Hz，1H)，4.02-3.51(OCH3+CH2，m，11H)，3.43-3.33(CH2，m，1H)，1.48(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)。
13C NMR(75MHz，CD3COCD3)δppm 165.05，161.87，159.45，159.24，134.78，130.70，129.44，128.86，128.38，113.14，110.33，104.43，71.19，70.95，67.16，66.90，61.77，55.57，52.82，47.08，44.44，39.47，14.76和14.44。
实施例3：在NCI-H256肿瘤模型中，AZD2171与mTOR-选择性激 酶抑制剂 [5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2- 甲氧基苯基]甲醇(“化合物A”)组合的体内研究
让细胞生长在NCI-H526(RPMI 10％FCS 1％谷氨酰胺10％M1)中，将1×107个细胞移植到裸鼠的胁腹(NCI-H526+50％基质胶(matrigel))。
当平均肿瘤大小达到约0.2cm3时，将小鼠随机分到对照组和治疗组。治疗组通过经口管饲法或接受3mg/kg AZD2171(溶媒1％聚山梨酯80(polysorbate 80)漂白过夜)或接受20mg/kg化合物A(溶媒10％DMSO，90％丙二醇)。当联合用药时，化合物A在给予口服剂量的另一种化合物之后2小时给予。对照组通过经口管饲法只接受(10％DMSO 90％丙二醇)溶媒，每日一次。在整个研究期间记录下肿瘤体积(用卡规测量)、动物体重和肿瘤条件，每周两次。小鼠通过CO2安乐死法处死。计算出肿瘤体积(取跨肿瘤的最长直径的长度和相应垂直直径的宽度，使用公式(长度x宽度)x√(长度x宽度)x(π/6))。通过对照组和治疗组间肿瘤体积的差异比较，评价从治疗开始的生长抑制。因为平均肿瘤体积数据的方差随体积成比例增加(并因此组间是不成比例的)，数据进行对数变换，以去掉任何大小依赖性，然后进行统计学评估。利用单尾双样品t检验评估统计学显著性。为了分析得自该组合研究的数据，使用了统计学工具SigmaStat。使用因子药物A的浓度和药物B的浓度，进行了双因素ANOVA检验。在研究结束时，对于每一个单独的组，所分析的数据都进行了Log(最终肿瘤体积)-Log(初始肿瘤体积)计算。利用该工具评价是药物A的主要作用，还是药物B的主要作用加上A和B两种化合物间明显机械相互作用(例如，一种化合物影响另一种化合物的作用)，它们可解释为拮抗作用、相加作用或协同作用。
在NCI-H526模型中，20mg/kg化合物A得出几何平均Δ(delta)肿瘤体积有38％减少(p＝0.02，与溶媒对照相比较)，3mg/kg AZD2171得出几何平均Δ肿瘤体积有64％减少(p＝0.005)，这两种药物相同剂量的组合导致几何平均Δ肿瘤体积有84％减少(p＜0.0001)。联合用药比给予单一疗法在抑制肿瘤生长方面明显更有效(联合疗法对化合物A单一疗法，59％有效，p＜0.0001，联合疗法对AZD2171单一疗法，37％有效，p＝0.01)。数据用图解法示于图1。
AZD2171(3mg/kg)+化合物A(20mg/kg)vs.AZD2171(3mg/kg)：p＝0.01(双尾t-检验)。
AZD2171(3mg/kg)+化合物A(20mg/kg)vs.化合物A(3mg/kg)：p＜0.0001(双尾t-检验)。
这三个组之间在体重减轻方面没有显著性差异，即化合物A和化合物B的组合不降低该疗法的耐受性。
实施例4：在A549肿瘤模型中，AZD2171与mTOR-选择性激酶抑制 剂[5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基 苯基]甲醇(“化合物A”)组合的体内研究
雌性无胸腺小鼠通过在其左手侧胁腹部皮下注射5×106/0.1mlA549a细胞，建立了人肿瘤异种移植物。
当平均肿瘤体积达到约0.27cm3时，将小鼠随机分到对照组和治疗组。治疗组通过经口管饲法接受3mg/kg AZD2171(溶媒1％聚山梨酯80漂白过夜)或20mg/kg化合物A(30％Captisol pH5)或联合药物3mg/kg AZD2171和20mg/kg化合物A。当联合用药时，化合物A在给予口服剂量的AZD2171之前2小时给予。两对照组都通过经口管饲法只接受溶媒(给药顺序同上)，每日一次。在整个研究期间记录下肿瘤体积(用卡规测量)、动物体重和肿瘤状态，每周两次。小鼠通过CO2安乐死法实施人道处死。每周至少两次使用双侧Vernier卡规测量法评价肿瘤体积并使用公式(长度x宽度)x√(长度x宽度)x(π/6)计算出肿瘤体积，其中长度取跨肿瘤的最长直径，宽度取相应的垂直直径。通过对照组和治疗组间肿瘤体积的差异比较，评价从治疗开始的生长抑制。因为平均肿瘤体积数据的方差随体积成比例增加(并因此组间是不成比例的)，数据进行对数变换，以去掉任何大小依赖性，然后进行统计学评估。利用单尾双样品t检验评估统计学显著性。为了分析得自该组合研究的数据，使用了统计学工具SigmaStat。使用药物A的浓度和药物B的浓度，进行了双因素ANOVA检验。在研究结束时，对于每一个单独的动物，所分析的数据都进行了Log(最终肿瘤体积)-Log(初始肿瘤体积)计算。利用该工具评价是药物A的主要作用，还是药物B的主要作用加上A和B两种化合物间明显机械相互作用(例如，一种化合物影响另一种化合物的作用)，它们可解释为拮抗作用、相加作用或协同作用。该统计学分析是在给药周期(21天)结束时进行的。
在A549模型中，20mg/kg化合物A抑制肿瘤生长肿瘤达99.3％(p＜0.0001，与对照相比较)，3mg/kg/qd诱导81.6％肿瘤生长抑制(p＜0.0001，与对照相比较)，化合物A与AZD2171组合时抑制肿瘤生长达119.1％(p＜0.0001，与对照相比较)。这两种化合物之间存在统计学显著性相互作用(p＝0.05)。数据用图解法示于图2。当考虑到在给药周期结束时的各个肿瘤体积时，对照组和AZD2171-治疗组中的所有肿瘤、肿瘤体积都大于治疗开始时。在化合物A之后，10个肿瘤中有4个小于治疗开始时。在所述组合组中，10个异种移植物中有10个小于治疗开始时。对于对照、AZD2171、化合物A和所述组合，最大体重减轻分别为4.43％(0.8-15.4)，2.52％(0.8-4.7)，化合物A 3.45％(0-17.1)和4.63％(0-8)。
在治疗4天后，用药效动力学研究评价了生物标记。各动物每天给予溶媒、AZD2171(3mg/kg)、化合物A(20mg/kg)或所述组合。化合物A在给予AZD2171(或溶媒)之前2小时给予。淘汰动物，在最后一次给药后2小时收集肿瘤异种移植物组织。为了分析得自该药效动力学研究的数据，进行了t-检验以比较各治疗组的效果和对照组中所观测到的效果。另外，进行了双因素ANOVA检验以分析所述组合组中各化合物之间的相互作用。
使用化合物A，pAKT的水平(归一化至总计)与对照水平相比降低至48％(p＜0.005)，并且在AZD2171之后，至95％(p＝0.41)。在所述组合组中，pAKT的水平类似于使用化合物A的那些，至58％(p＜0.005)，与对照相比较(图3)。在所述组合治疗的肿瘤中，化合物A和AZD2171之间没有统计学的相互作用(p＝0.46)。
使用化合物A，pS6的水平(归一化至总计)与对照水平相比降低至37％(p＜0.05)，并且在AZD2171之后，略微增加至126％(p＝0.17)。在所述组合组中，pS6的水平与对照相比降低至51％(p＜0.05)(图3)。在所述组合治疗的肿瘤中，化合物A和AZD2171之间没有统计学的相互作用(p＝0.67)。
在治疗4天后2小时，使用CD31染色通过免疫组织化学法评价了微血管密度(microvessel density，MVD)。MVD值在溶媒治疗的动物中为26.6％，在AZD2171之后减少至7.75％(p＜0.0005)，在化合物A之后为19.39％(p＜0.005)和在所述组合之后为10.24％(p＜0.0005)(图4)。化合物A和AZD2171两者对所述组合治疗的肿瘤中看得见的效果均有贡献(p＝0.005)。
在肿瘤异种移植物中，在治疗4天后2小时，通过免疫组织化学法测定了经切割的胱天蛋白酶3(cleaved caspase 3)的水平(阳性核的百分比)。CC3值在对照组中为0.94％，在AZD2171之后为0.43％(p＜0.05)，在化合物A之后为1.98％(p＝0.06)和在所述组合之后为2.43％(p＝0.12)(图5)。在所述组合治疗的肿瘤中，化合物A和AZD2171之间没有统计学的相互作用(p＝0.44)。
实施例5：在U87-MG肿瘤模型中，ZD6474与mTOR-选择性激酶抑 制剂[5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧 基苯基]甲醇(“化合物A”)组合的体内研究
雌性无胸腺小鼠通过在其左手侧胁腹部皮下注射2.3×106/0.1mlU87MG细胞，建立了人肿瘤异种移植物。当平均肿瘤体积达到约0.18cm3时，将小鼠随机分到对照组和治疗组。治疗组通过经口管饲法接受50mg/kg ZD6474(溶媒1％聚山梨酯80漂白过夜)或10mg/kg化合物A(30％captisol pH5)或联合药物50mg/kg ZD6474和10mg/kg化合物A。当联合用药时，化合物A在给予口服剂量的ZD6474之前2小时给予。两对照组都通过经口管饲法接受溶媒(给药顺序同上)，每日一次。在整个研究期间记录下肿瘤体积(用卡规测量)、动物体重和肿瘤状态，每周两次。小鼠通过CO2安乐死法实施人道处死。每周至少两次使用双侧Vernier卡规测量法评价肿瘤体积并使用公式(长度x宽度)x√(长度x宽度)x(π/6)计算出肿瘤体积，其中长度取跨肿瘤的最长直径，宽度取相应的垂直直径。通过对照组和治疗组间肿瘤体积的差异比较，评价从治疗开始的生长抑制。因为平均肿瘤体积数据的方差随体积成比例增加(并因此组间是不成比例的)，数据进行对数变换，以去掉任何大小依赖性，然后进行统计学评估。利用单尾双样品t检验评估统计学显著性。为了分析得自该组合研究的数据，使用了统计学工具SigmaStat。使用因子药物A的浓度和药物B的浓度，进行了双因素ANOVA检验。在研究结束时，对于每一个单独的动物，所分析的数据都进行了Log(最终肿瘤体积)-Log(初始肿瘤体积)计算。利用该工具评价是药物A的主要作用，还是药物B的主要作用加上A和B两种化合物间明显机械相互作用(例如，一种化合物影响另一种化合物的作用)，它们可解释为拮抗作用、相加作用或协同作用。该统计学分析是在给药周期(7天)结束时进行的。
10mg/kg/qd的化合物A抑制U87MG肿瘤生长达28.4％(p＜0.0001，与对照相比较)。50mg/kg/qd的ZD6474不显著抑制U87MG异种移植物的生长(-14.6％；NS，与对照相比较)。在U87MG异种移植物中，化合物A与ZD6474的组合抑制肿瘤生长达63.6％(p＝0.0004，与对照相比较)。这两种化合物之间没有统计学显著性相互作用(p＝0.15)。数据用图解法示于图6。对于对照、ZD6474、化合物A和所述组合，最大体重减轻分别为0.71％(0-2.5)、3.77％(0-11.2)、0.44％(0-2.8)和3.75％(0-11.1)。
在治疗4天后，用药效动力学研究评价了生物标记。各动物每天给予溶媒、ZD6474(50mg/kg)、化合物A(10mg/kg)或所述组合。化合物A在给予ZD6474(或溶媒)之前2小时给予。淘汰动物，在最后一次给药后2小时收集肿瘤异种移植物组织。为了分析得自该药效动力学研究的数据，进行了t-检验以比较各治疗组的效果和对照组中所观测到的效果。另外，进行了双因素ANOVA检验以分析所述组合组中各化合物之间的相互作用。
使用化合物A，pAKT的水平(归一化至总计)与对照水平相比降低至37％(p＜0.005)，并且在ZD6474之后，至87％(p＜0.05)。在所述组合组中，pAKT的水平类似于使用化合物A的那些，至26％(p＜0.0005)，与对照相比较(图7)。化合物A和ZD6474两者对所述组合治疗的肿瘤中看得见的效果均有贡献(p＜0.05)。
使用化合物A，pS6的水平(归一化至总计)与对照水平相比降低至55％(p＜0.05)，并且在ZD6474之后，类似于对照水平(108％；p＝0.24))。在所述组合组中，pS6的水平与对照相比降低至18％(p＜0.0005)(图7)。化合物A和ZD6474两者对所述组合治疗的肿瘤中看得见的效果均有贡献(p＜0.05)。
在治疗4天后2小时，使用CD31染色通过免疫组织化学法评价了微血管密度(MVD)。MVD值在溶媒治疗的动物中为59％，在ZD6474之后减少至22％(p＜0.05)，在化合物A之后为50％(p＝0.23)和在所述组合之后为28％(p＜0.05)(图8)。在所述组合治疗的肿瘤中，化合物A和ZD6474之间没有统计学的相互作用(p＝0.27)。
在肿瘤异种移植物中，在治疗4天后2小时，通过免疫组织化学法测定了经切割的胱天蛋白酶3的水平(阳性核的百分比)。CC3值在对照组中为0.46％，在ZD6474之后为0.73％(p＝0.23)，在化合物A之后为1.64％(p＝0.09)和在所述组合之后为0.99％(p＝0.09)(图9)。在所述组合治疗的肿瘤中，化合物A和ZD6474之间没有统计学的相互作用(p＝0.31)。
结论：
·化合物A与VEGFR抑制剂AZD2171或ZD6474的组合增加了用作单一疗法的药物的抗肿瘤活性。
·在AZD2171-化合物A组合中，在所述组合中，10只动物中有10只的肿瘤体积缩小到其初始体积之下，相比之下，单独使用化合物A时，10只动物中只有4只的肿瘤体积缩小到其初始体积之下，这提示肿瘤消退。
·根据治疗期间体重减轻的测量结果，说明所述组合并不影响治疗的耐受性。
所述药效动力学研究结果与这些化合物发挥其相应的药理学作用相一致。

Claims (17)

1.一种组合产品，其包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
2.权利要求1的组合产品，其包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，
其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure FPA00001250133600011
-5-酮；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇。
3.权利要求1的组合产品，其包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，
其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure FPA00001250133600031
-5-酮；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇。
4.一种组合产品，该组合产品包含一种多组件药剂盒，该多组件药剂盒包含下列组分：
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，
其中所述组分以适合于序贯、独立和/或同时给药的形式提供，所述多组件药剂盒还包含序贯、独立和/或同时给予所述组分的使用说明书，
并且其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure FPA00001250133600041
-5-酮；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇。
5.一种组合产品，该组合产品包含一种多组件药剂盒，该多组件药剂盒包含下列组分：
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和
mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，
其中所述组分以适合于序贯、独立和/或同时给药的形式提供，所述多组件药剂盒还包含序贯、独立和/或同时给予所述组分的使用说明书，
并且其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure FPA00001250133600061
-5-酮；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇。
6.前述权利要求中任一项的组合产品，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure FPA00001250133600071
-5-酮；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇。
7.前述权利要求中任一项的组合产品，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂是[5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇。
8.4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
9.4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求8或9的用途，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统的多种肿瘤和急性髓细胞白血病。
11.一种治疗癌症的方法，该方法包括将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐给予患有或者怀疑患有癌症的患者。
12.一种治疗癌症的方法，该方法包括将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐给予患有或者怀疑患有癌症的患者。
13.权利要求11或12的治疗癌症的方法，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统的多种肿瘤。
14.用于治疗癌症的权利要求1-7中任一项的组合产品。
15.用于治疗癌症的权利要求14的组合产品，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统的多种肿瘤。
16.一种组合产品，该组合产品包含药物组合物，该药物组合物包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，
其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure FPA00001250133600101
-5-酮；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇。
17.一种组合产品，该组合产品包含药物组合物，该药物组合物包含4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上-可接受的盐，
其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物：
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂-5-酮；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺；
N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲烷磺酰胺；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-胺；
[5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；
N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
[5-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和
[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇。
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