CN101678001A - 包含azd2171和azd6244或mek-抑制剂ⅱ的组合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低效果的方法，其任选地用电离辐射治疗，尤其是治疗癌症特别是涉及实体肿瘤的癌症的方法，该方法包括给予以与AZD6244或MEK抑制剂II组合形式的AZD2171；涉及一种药物组合物，其包含AZD2171和AZD6244、或AZD2171和MEK抑制剂II；涉及一种通过治疗学用于治疗人或动物体的治疗方法的组合产品，其包含AZD2171和AZD6244、或AZD2171和MEK抑制剂II；涉及AZD2171和AZD6244或AZD2171和MEK抑制剂II在药物制备中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果，其任选用电离辐射治疗。

Description

包含AZD2171和AZD6244或MEK-抑制剂Ⅱ的组合治疗
本发明涉及在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低效果的方法，任选地用电离辐射治疗，尤其是治疗癌症特别是涉及实体肿瘤的癌症的方法，该方法包括给予以与AZD6244或MEK抑制剂II组合物形式的AZD2171；涉及一种药物组合物，其包含AZD2171和AZD6244、或AZD2171和MEK抑制剂II；涉及一种通过治疗学用于治疗人或动物体的治疗方法的组合产品，其包含AZD2171和AZD6244、或AZD2171和MEK抑制剂II；涉及包含A2D2171和AZD6244或AZD2171和MEK抑制剂II的试剂盒；涉及AZD2171和AZD6244或AZD2171和MEK抑制剂II在药物制备中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果，其任选用电离辐射治疗。
正常血管生成在各种过程中起重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合和雌性生殖功能的一些组成部分。不合需要的或病理性的血管生成与疾病状态有关，包括糖尿病性视网膜病，牛皮癣，癌症，类风湿性关节炎，粉瘤，皮肤多发性出血性肉瘤和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。人们认为血管通透性的改变在正常和病理性的生理过程中起一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12：303-324)。已经确定了一些具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于VEGF的受体的表达受到限制，VEGF的生长因子活性(与FGFs的相反)针对内皮细胞具有相对特异性。近来的证据表明，VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Researchand Treatment，36：139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要激活剂。通过VEGF与抗体的螯合，VEGF作用的拮抗可以抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。
在生物化学信号穿过细胞质膜的传输过程中，受体酪氨酸激酶(RTKs)是很重要的。这些横跨膜分子特有地由胞外配体结合区域组成，胞外配体结合区域通过质膜中的片段与胞内酪氨酸激酶区域连接。配体与受体的结合可刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，这可导致受体和其它胞内分子两者上的酪氨酸残基的磷酸化。在酪氨酸磷酸化过程中的这些改变可引发信号级联，信号级联反应可引起各种细胞反应。迄今为止，已经确定了至少十九个独特的、由氨基酸序列同源性所定义的RTK亚科。这些亚科中的一个目前为fms类酪氨酸激酶受体Flt-1(还称为VEGFR-1)，含有激酶嵌入区域的受体KDR(还称为VEGFR-2或Flk-1)，和另一个fms类酪氨酸激酶受体Flt-4(还称为VEGFR-3)所包含。已经表明，这些相关的RTKs、Flt-1和KDR中的两个可以高度亲合性地结合VEGF(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与这些受体(在异源细胞中表达)的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状态和钙通量的变化有关。
VEGF是血管发生和血管生成的关键促进因素。通过引起内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移和随后细胞的组织，这种细胞素引起血管萌发表型，形成毛细管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49：138-162，1996.)。另外，VEGF引起显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107：233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进高渗透性、发育不全的血管网络的形成，这是病理性血管生成的特征。
已经表明，KDR单独活化足以促进对VEGF的所有主要的表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，和诱导血管通透性(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18：363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276：32714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.and Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，276：3222-3230，2001)。
喹唑啉衍生物(其是VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂)描述在国际专利申请公开WO 00/47212中。AZD2171描述在WO 00/47212中，并且是其中的实施例240。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉：
Figure G2008800189092D00031
在WO 00/47212(80-83页)中所描述的体外(a)酶和(b)HUVEC试验中，AZD2171显示了出色的活性。在酶试验中，抑制独立的KDR(VEGFR-2)、Flt-1(VEGFR-1)和Flt-4(VEGFR-3)酪氨酸激酶活性的AZD2171 IC50值分别是＜2nM、5±2nM和＜3nM。AZD2171可有效地抑制VEGF刺激的内皮细胞增殖(在HUVEC试验中，IC50值0.4±0.2nM)，但在＞1250倍的较大浓度下不显著抑制基本的内皮细胞增殖(IC50值＞500nM)。在WO 00/47212(83页)所描述的体内实体肿瘤模型中，分别用1.5、3和6mg/kg/天的AZD2171每天口服一次治疗28天之后，Calu-6肿瘤异种移植物的生长被抑制49％**、69％***和91％***(P**＜0.01，P***＜0.0001；单尾t试验)。已经表明，每天口服一次，AZD2171可在大量模型中引起广谱抗肿瘤活性(Wedge等人，2005，Cancer Research 65：4389-4440)。
除了由于抑制KDR而产生抗血管形成和/或血管通透性降低效果之外，AZD2171还对肿瘤细胞具有另外的直接抗增殖效果(通过抑制干细胞生长因子受体酪氨酸激酶(SCF RTK，通常称为c-Kit)来介导)。我们已经发现，AZD2171可抑制c-Kit，并且人们期望AZD2171可以抑制变异的和野生型的c-Kit。在许多实体和血液恶性肿瘤中，包括胃肠基质肿瘤，原发性脑瘤例如恶性胶质瘤、神经胶质瘤和成神经管细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，恶性间皮瘤，睾丸肿瘤例如精原细胞瘤和阴囊畸胎癌，卵巢肿瘤例如无性细胞瘤和性腺胚细胞瘤，慢性骨髓性血癌(CML)，急性骨髓性血癌(AML)和肥大细胞增多症，已经发现了c-Kit和它的配体SCF(参见例如Jnl.Clin.Oncol.，2004，22，4514-4522)。在肝细胞癌(Am J Clin Pathol.2005 Jul；124(1)：31-6)和结肠癌(Case Reports Tumour Biol.1993；14(5)：295-302)中也发现了c-Kit。在某些癌症中，例如胃肠肿瘤(GIST)(Bümming等人，2003 Br J Cancer 89，460-464)、小细胞肺癌(SCLC)(Pott等人，2003，Annals of Oncology 14：894-879)和慢性骨髓性血癌(CML)(Goselink等人，1992，Blood 80，750-757和Muroi等人，1995，Leuk Lymphoma 16，297-305)，c-Kit是重要的信号转导抑制剂。在软组织肉瘤例如平滑肌肉瘤中，c-Kit也是重要的信号转导抑制剂。
在WO 00/47212中说明了本发明的化合物：
“可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包括一或多种其它物质和/或疗法。通过同时、顺序或分开给予治疗的单独的组分，可以实现这种联合治疗”。
然后WO 00/47212继续描述了这种联合治疗的例子，包括手术、放射治疗和各种型式的化疗剂。
在WO 00/47212中没有提出本发明的化合物与MEK抑制剂的组合。
在WO 00/47212中没有提出本发明的化合物与AZD6244或MEK抑制剂II的组合用于治疗任何疾病状态(包括癌症)。
在WO 00/47212中没有提出AZD2171和AZD6244的特定组合。
在WO 00/47212中没有提出AZD2171和MEK抑制剂II的特定组合。
AZD2171马来酸盐描述在WO 05/061488中。在WO 05/061488中，其指出“AZD2171马来酸盐是抗血管形成和/或血管通透性降低剂，并且可以应用于单一疗法，或除了AZD2171马来酸盐之外，还可以涉及一或多种其它物质和/或治疗。通过同时、顺序或分开给予治疗的单独的组分，可以实现这种联合治疗”。
然后WO 05/016488继续描述了这种联合治疗的例子，包括手术、放射治疗和各种型式的化疗剂。
在WO 05/061488中没有提出本发明的化合物与MEK抑制剂的组合。
在WO 05/061488中没有提出本发明的化合物与AZD6244或MEK抑制剂II的组合用于治疗任何疾病状态(包括癌症)。
在WO 05/061488中没有提出AZD2171和AZD6244的特定组合。
在WO 05/061488中没有提出AZD2171和MEK抑制剂II的特定组合。
在WO 00/47212和WO 05/061488中没有说明使用任何本发明化合物与其它疗法将产生特别有利的效果。
出乎意料地和意外地是，我们现在发现，与单独使用任何一个AZD2171和AZD6244相比，组合使用具体化合物AZD2171与MEK抑制剂AZD6244可产生显著好的效果。尤其是，与单独使用任何一个AZD2171和AZD6244相比，组合使用AZD2171与AZD6244对实体肿瘤可产生显著好的效果。
出乎意料地和意外地是，我们现在发现，与单独使用任何一个AZD2171和MEK抑制剂II相比，组合使用具体化合物AZD2171与MEK抑制剂MEK抑制剂II可产生显著好的效果。尤其是，与单独使用任何一个AZD2171和MEK抑制剂II相比，组合使用AZD2171与MEK抑制剂II对实体肿瘤可产生显著好的效果。
近年来，已经发现，细胞可以变成癌性细胞是由于其一部分DNA转化为致癌基因，即活化时导致恶性肿瘤细胞形成的基因(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。恶性细胞的一个关键属性是能够移行和入侵，而围绕组织的移行引起宿主组织的破坏和继发性转移病变的形成。为了实现这种移行，肿瘤细胞必须获取作为各种信号途径组分致癌活化结果的活动的和侵入性的表型。致癌基因引起作为生长因子的受体的肽的产生。生长因子受体复合物的活化随后引起细胞增殖、活动性和侵入的增加。致癌基因常常编码信号途径组成部分例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游信号分子例如ras基因的异常形式。该ras基因对于密切相关的小的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白进行编码，该鸟嘌呤核苷酸结合蛋白将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解为鸟苷二磷酸(GDP)。在促进细胞生长、转化和侵入过程中，当Ras蛋白与GTP结合时，Ras蛋白是活性的，当它们与GDP结合时，它们是非活性的。p21ras的转化突变株在它们的GTP酶活性方面是有缺陷的，并由此保持在活性GTP结合状态下。已经知道，ras致癌基因在某些癌症中可以起到整合作用，并且已经发现所有人癌症病例中超过20％的病例归因于该致癌基因。
当被配体例如生长因子激活时，与促有丝分裂反应偶合的细胞表面受体可以引发一系列反应，这会在ras蛋白上引起鸟苷酸交换活性的激活。当ras蛋白处在其活性GTP-结合状态时，许多其它蛋白在质膜处直接与ras相互作用，其导致通过一些独特途径的信号传送。最好表征的效应蛋白是raf原癌基因的产物。raf和ras的相互作用是控制细胞增殖的关键调节步骤。Ras介导的raf丝氨酸-苏氨酸激酶的活化随后激活双重特异性激酶MEK(MEK1和MEK2)，其是分裂素激活的蛋白激酶(MAPKs，被称为胞外信号调节蛋白激酶，或ERK1和ERK2)的直接的上游活化剂。迄今为止，除了MAPK以外还没有其它MEK基质被鉴定出来，虽然近来的报道表明，MEK也可以被其它上游信号蛋白例如MEKK1和Cot/Tpl-2激活。激活的MAPK在细胞核中移位并积累，它可以将转录因子例如Elk-1和Sap1a磷酸化和激活，引起基因例如c-fos的表达增加。另外，激活的MAPK也将其它激酶例如p90RSK和细胞骨架蛋白磷酸化。
ras依赖性raf-MEK-MAPK级联是负责将促有丝分裂、存活和侵入信号两者从细胞表面转运至核的关键信号途径之一，这种转运引起基因表达和细胞命运的改变。p21ras的转化突变株结构上是活性的，可引起raf、MEK和MAPK活性和细胞转化。在大约7％的癌症病人中，已经发现导致结构性和增加的激酶活性的BRAF的转化突变株，并且引起MEK和MAPK的活化。已经证明，使用反义raf、显性阴性的MEK突变株或选择性抑制剂PD098059的任何一个来抑制MEK活性，可以阻滞ras转化的纤维母细胞的生长和形态学转化、细胞活动性和侵入性。
raf、MEK和MAPK的活化机理是通过在特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上的磷酸化。激活的raf及其它激酶将S218和S222上的MEK1、S222和S226上的MEK2磷酸化。通过双重特异性激酶MEK1和MEK2，这导致MEK活化和随后的T190与Y192上的ERK1的活化，和T183与Y185上的ERK2的活化和磷酸化。虽然MEK可以被许多蛋白激酶激活，并且活性的MAPKs将许多基质蛋白(包括转录因子)、其它蛋白激酶和胞液蛋白磷酸化和激活，其中一些牵涉侵入过程，但MEKs显示是MAPKs的特定和单一活化剂，并且可以充当交叉级联反应调节的中心点。MEK1和MEK2异构型显示了非比寻常的特异性，并且还包含嵌在催化子域IX和X之间的富含脯氨酸的嵌入物，其是在任何其它已知的MEK家族成员中都不存在的。在MEK及其它蛋白激酶之间的这些差别、以及MEK(MEK 1，MEK 2)和新近的MEK 5在增生和侵入信号中的已知作用说明，发现和使用选择性的MEK抑制剂作为增生和侵入性疾病的治疗剂是有可能的。
相应地，人们已经认识到，一种MAPK激酶途径的抑制剂应该具有作为抗增殖药剂和抗侵入药剂两者的价值，用于实体肿瘤疾病的安全防护和/或治疗。
在国际专利申请公开WO 03/077914中描述了MEK抑制剂。在WO03/077914中描述了AZD6244，并且是其中的实施例10。AZD6244是6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺：
MEK抑制剂II是2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺：
Figure G2008800189092D00072
本发明治疗方法的抗癌效果包括但不局限于：抗肿瘤效果，响应速率，疾病发展时间和存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤效果包括但不局限于：抑制肿瘤生长，延迟肿瘤生长，肿瘤退化，肿瘤收缩，中止治疗时增加肿瘤再生长的时间，减缓疾病发展。人们期望，当将本发明的治疗方法给予需要治疗癌症的温血动物例如人时，所述治疗方法可以产生用例如下列一或多种来衡量的效果：抗肿瘤效果的程度，响应速率，疾病发展的时间和存活率。抗癌效果包括预防性治疗以及现有疾病的治疗。
按照本发明，提供了在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果的方法，该方法包括：在给予所述动物有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，该方法包括：在给予所述动物有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体肿瘤的癌症的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗结肠直肠癌(CRC)的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗胰腺癌的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗恶性黑色素瘤的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体肿瘤的癌症的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗结肠直肠癌(CRC)的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗胰腺癌的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II可以各自任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗恶性黑色素瘤的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包含AZD2171或其可药用盐和AZD6244或其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。
按照本发明的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包含AZD2171或其可药用盐和MEK抑制剂II或其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。
按照本发明的进一步方面，提供了一种通过治疗用于治疗人或动物体的方法的组合产品，其包含AZD2171或其可药用盐和AZD6244或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了一种通过治疗用于治疗人或动物体的方法的组合产品，其包含AZD2171或其可药用盐和MEK抑制剂II或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包含AZD2171或其可药用盐和AZD6244或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包含：
a)在第一个单位剂型中，AZD2171或其可药用盐；
b)在第二个单位剂型中，AZD6244或其可药用盐；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器设备。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包含：
a)在第一个单位剂型中，AZD2171或其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体；
b)在第二个单位剂型中，AZD6244或其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器设备。
按照本发明的进一步方面，提供了试剂盒试剂盒，其包含AZD2171或其可药用盐和MEK抑制剂II或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包含：
a)在第一个单位剂型中，AZD2171或其可药用盐；
b)在第二个单位剂型中，MEK抑制剂II或其可药用盐；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器设备。
按照本发明的进一步方面，提供了一种试剂盒，其包含：
a)在第一个单位剂型中，AZD2171或其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体；
b)在第二个单位剂型中，MEK抑制剂II或其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器设备。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗癌效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌症是结肠直肠癌(CRC)。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌症是胰腺癌。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌症是恶性黑色素瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是肺的非小细胞肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是结肠或直肠肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是胰腺肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是恶性黑色素瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗癌效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌症是结肠直肠癌(CRC)。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌症是胰腺癌。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌症是恶性黑色素瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是肺的非小细胞肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是结肠或直肠肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是胰腺肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是恶性黑色素瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了组合治疗，其包括：给予需要这种治疗的温血动物例如人有效量的AZD2171或其可药用盐，任选与可药用赋形剂或载体一起给予，并且同时、顺序或分开给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个；其中AZD6244或MEK抑制剂II可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
这种治疗包括抗血管形成和/或血管通透性效果、抗癌效果和抗肿瘤效果。
通过同时、顺序或分开给予所述治疗的各个组分，可以实现本文所定义的本发明的组合治疗。本文所定义的组合治疗可以用作单一治疗，或除了本发明的组合治疗之外，可以包括手术或放射治疗或其它的化疗剂。
手术可以包括下面的步骤：在用本文所描述的AZD2171进行组合治疗之前、在其期间或之后，进行部分或完全的肿瘤切除。
任选与本发明的组合治疗一起使用的其它化疗剂包括描述在WO00/47212中的那些化疗剂，本文将其引入作为参考。这种化疗可以包括九种主要类型的治疗剂：
(i)其它抗血管形成药剂，包括血管靶向药剂；
(ii)细胞生长抑制剂；
(iii)生物反应调节物(例如干扰素)；
(iv)抗体(例如依决洛单抗)；和
(v)医药肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药和其组合；其它类型药剂是：
(vi)反义治疗；
(vii)基因治疗方法；和
(ix)免疫治疗方法。
与本发明的组合治疗一起使用的化疗剂的具体例子是：培美曲唑(Pemetrexed)，雷替曲塞(raltitrexed)，依托泊苷，长春瑞宾，太平洋紫杉醇，多西他赛，顺铂，奥沙利铂，卡铂，吉西他滨，依立替康(CPT-11)，5-氟尿嘧啶(5-FU，(包括卡培他滨))，多柔比星，环磷酰胺，替莫唑胺和羟基脲。这种组合应该尤其可用于治疗下列癌：肺癌，头和颈癌，脑癌，结肠癌，直肠癌，食道癌，胃癌，宫颈癌，卵巢癌，皮肤癌，乳房癌，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，和包括血液恶性肿瘤。预计这种组合更尤其可用于治疗胰腺癌、结肠直肠癌、恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。
给予AZD2171、AZD6244和电离辐射的三重组合可以产生效果，例如抗肿瘤效果，该效果大于单独使用AZD2171、AZD6244和电离辐射的任一项所产生的效果，大于AZD2171和AZD6244的组合所获得的效果，大于AZD2171和电离辐射的组合所获得的效果，大于AZD6244和电离辐射的组合所获得的效果。
给予AZD2171、MEK抑制剂II和电离辐射的三重组合可以产生效果，例如抗肿瘤效果，该效果大于单独使用AZD2171、MEK抑制剂II和电离辐射的任一项所产生的效果，大于AZD2171和MEK抑制剂II的组合所获得的效果，大于AZD2171和电离辐射的组合所获得的效果，大于MEK抑制剂II和电离辐射的组合所获得的效果。
按照本发明，提供了在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果的方法，该方法包括：在给予所述动物有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体肿瘤的癌症的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗结肠直肠癌(CRC)的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗胰腺癌的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗恶性黑色素瘤的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐，其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐，其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体肿瘤的癌症的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐，其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐，其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗结肠直肠癌(CRC)的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐，其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗胰腺癌的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐，其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了在温血动物例如人中治疗恶性黑色素瘤的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐，其中AZD2171和AZD6244或MEK抑制剂II各自可以任选与可药用赋形剂或载体一起给予。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是结肠或直肠癌。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是胰腺癌。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是恶性黑色素瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是肺的非小细胞肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是结肠或直肠肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是胰腺肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个在制备药物中的用途，该药物用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是恶性黑色素瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是结肠或直肠癌。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是胰腺癌。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果，其中癌是恶性黑色素瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是肺的非小细胞肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是结肠或直肠肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是胰腺肿瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了AZD2171或其可药用盐、与AZD6244或其可药用盐或者MEK抑制剂II或其可药用盐中的任何一个，用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果，其中肿瘤是恶性黑色素瘤。
按照本发明的进一步方面，提供了疗法的组合治疗，其包括：给予需要这种治疗的温血动物例如人有效量的AZD2171或其可药用盐，任选与可药用赋形剂或载体一起给予，和给予有效量的AZD6244或其可药用盐，任选与可药用赋形剂或载体一起给予，和给予有效量的电离辐射，其中AZD2171、AZD6244和电离辐射可以同时、顺序或分开给予，并且以任何顺序。
按照本发明的进一步方面，提供了疗法的组合治疗，其包括：给予需要这种治疗的温血动物例如人有效量的AZD2171或其可药用盐，任选与可药用赋形剂或载体一起给予，和给予有效量的MEK抑制剂II或其可药用盐，任选与可药用赋形剂或载体一起给予，和给予有效量的电离辐射，其中AZD2171、MEK抑制剂II和电离辐射可以同时、顺序或分开给予，并且以任何顺序。
温血动物例如正在用电离辐射治疗的人是指：在给予包含AZD2171和AZD6244或AZD2171和MEK抑制剂II的药物或组合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物例如人。例如，在给予包含AZD2171和AZD6244或AZD2171和MEK抑制剂II的药物或组合治疗之前的一周之内至之后的一周内，可以给予所述温血动物例如人所述电离辐射。这是指AZD2171、AZD6244或MEK抑制剂II和电离辐射可以以任何顺序分开给予或顺序给予，或可以同时给予。温血动物可以同时受到AZD2171、AZD6244或MEK抑制剂II和辐射的各自的作用。
按照本发明的一个方面，在给予AZD2171和AZD6244中的一个之前、或在给予AZD2171和AZD6244中的一个之后给予电离辐射。
按照本发明的一个方面，在给予AZD2171和AZD6244两者之前、或在给予AZD2171和AZD6244两者之后给予电离辐射。
按照本发明的一个方面，在给予AZD2171和MEK抑制剂II中的一个之前、或在给予AZD2171和MEK抑制剂II中的一个之后给予电离辐射。
按照本发明的一个方面，在给予AZD2171和MEK抑制剂II两者之前、或在给予AZD2171和MEK抑制剂II两者之后给予电离辐射。
按照本发明的一个方面，在已经用电离辐射治疗动物之后，给予温血动物AZD2171。
按照本发明的另一个方面，期望本发明治疗方法的效果至少等于单独使用所述治疗的每个组分时效果的加和，即，单独使用的每个AZD2171和AZD6244的效果的加和或单独使用的每个AZD2171、AZD6244和电离辐射的效果的加和。
按照本发明的另一个方面，期望本发明治疗方法的效果大于单独使用所述治疗的每个组分时的效果的加和，即，单独使用的每个AZD2171和AZD6244的效果的加和或单独使用的每个AZD2171、AZD6244和电离辐射的效果的加和。
按照本发明的另一个方面，期望本发明治疗方法的效果至少等于单独使用所述治疗的每个组分时的效果的加和，即，单独使用的每个AZD2171和MEK抑制剂II的效果的加和或单独使用的每个AZD2171、MEK抑制剂II和电离辐射的效果的加和。
按照本发明的另一个方面，期望本发明治疗方法的效果大于单独使用所述治疗的每个组分时的效果的加和，即，单独使用的每个AZD2171和MEK抑制剂II的效果的加和或单独使用的每个AZD2171、MEK抑制剂II和电离辐射的效果的加和。
按照本发明的另一个方面，期望治疗方法的效果具有协同效应。
按照本发明，与以常规剂量给予组合治疗的一种或其它组分所达到的效果相比，如果治疗效果更好(用例如响应程度、响应速率、疾病发展时间或存活期来衡量)，那么可将组合治疗定义为产生了协同效应。例如，如果组合治疗的效果优于单独的AZD2171或AZD6244或MEK抑制剂II或电离辐射所达到的效果，那么组合治疗的效果是协同作用的。进一步的，如果在对单独的AZD2171或AZD6244或MEK抑制剂II或电离辐射不响应(或响应差)的一组患者中获得有利的效果，那么组合治疗的效果是协同的。另外，如果以常规剂量给予一个组分、以降剂量给予其它组分，治疗效果(利用例如响应程度、响应速率、疾病发展时间或存活期来衡量)相当于给予常规数量的组合治疗组分所达到的效果，那么将组合治疗的效果定义为得到协同效应。尤其是，如果可以降低AZD2171或AZD6244或MEK抑制剂II或电离辐射的常规剂量而无损于响应程度、响应速率、疾病发展时间和存活数据中的一个或多个，尤其是无损于响应的持续时间，但与使用每个组分的常规剂量时出现的副作用相比具有更少和/或更小的麻烦副作用，那么认为协同效应是存在的。
如上所述，本文所定义的本发明的上述组合治疗对于它们的抗血管形成和/或血管通透性效果是有价值的。在很宽的疾病状态范围内存在血管生成和/或血管通透性增加，包括癌(包括血癌，多发性骨髓瘤和淋巴瘤)，糖尿病，牛皮癣，类风湿性关节炎，多发性出血性肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉再狭窄，自身免疫疾病，急性炎症，哮喘，淋巴水肿，子宫内膜异位，功能性月经失调和眼睛疾病(视网膜血管增殖，包括年龄相关的黄斑变性)。
本发明的组合治疗尤其用于预防和治疗例如癌和卡波济氏肉瘤疾病。尤其是，本发明的这种组合治疗可有效用于治疗癌，例如肺癌，头和颈癌，脑癌，结肠癌，直肠癌，食道癌，胃癌，肝癌，胆道癌，甲状腺癌，肾癌，宫颈癌，卵巢癌，子宫癌，皮肤癌，乳房癌，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，并且包括血液恶性肿瘤例如血癌，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。尤其是，本发明的这种组合治疗可以有利地减缓原发性和复发性实体肿瘤(例如结肠、直肠、胰腺、脑、膀胱、卵巢、乳房、前列腺、肺、肝脏和皮肤肿瘤)的生长。在恶性黑色素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌和肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))中，本发明的组合治疗可有利地减缓肿瘤的生长。在恶性黑色素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌和肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))中，本发明的组合治疗可有利地减缓肿瘤的生长。更尤其是，本发明的这种组合治疗可抑制任何与VEGF有关的癌形式，包括血癌，多发性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如抑制那些与VEGF有关的原发性和复发性实体肿瘤的生长，特别是其生长和扩散显著地取决于VEGF的那些肿瘤，包括例如结肠、直肠、胰腺、脑、膀胱、卵巢、乳房、前列腺、肺、外阴、肝脏和皮肤的某些肿瘤。更特别是，本发明的组合治疗可有利地减缓恶性黑色素瘤中的肿瘤生长。更特别是，本发明的组合治疗可有利地减缓非小细胞肺癌(NSCLC)中的肿瘤生长。更特别是，本发明的组合治疗可有利地减缓结肠直肠癌(CRC)中的肿瘤生长。更特别是，本发明的组合治疗可有利地减缓胰腺癌中的肿瘤生长。更特别是，本发明的组合治疗可有利地减缓肝细胞癌中的肿瘤生长。
在本发明的另一个方面，AZD2171和AZD6244，或AZD2171和MEK抑制剂II(任选与电离辐射一起)可抑制与VEGF有关的那些原发性和复发性实体肿瘤的生长，特别是抑制其生长和扩散显著地取决于VEGF的那些肿瘤。
本文所描述的组合物可以是适合于口服给药的形式，例如片剂或胶囊形式，适合于鼻部给药或通过吸入给药的形式，例如粉剂或溶液剂形式，适合于肠胃外给药的形式(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输液)，例如无菌溶液、混悬剂或乳剂形式，适合于局部给药的形式，例如软膏剂或乳膏剂形式，适合于直肠给药的形式，例如栓剂形式，或可以直接注射到肿瘤中或通过区域递送或通过局部递送的给药途径的形式。在本发明的其它实施方案中，组合治疗的AZD2171、AZD6244或MEK抑制剂II可以通过内镜、气管内、病灶内、透皮、静脉内、皮下、腹膜内或瘤内来递送。优选，口服给予AZD2171。优选，口服给予AZD6244。优选，口服给予MEK抑制剂II。通常，可以使用常规赋形剂、用常规方式制备本文所描述的组合物。优选，以单位剂型的形式提供本发明的组合物。
通常，以每平方米动物身体面积1-50mg范围内的单位剂量来给予温血动物AZD2171，例如，给予人大约0.03-1.5mg/kg。将单位剂量预计在例如0.01-1.5mg/kg、优选0.03-0.5mg/kg的范围，并且其通常是治疗有效量。单位剂型例如片剂或胶囊通常包含例如1-50mg的活性组分。优选，使用0.03-0.5mg/kg范围内的日剂量。
通常，以达到例如0.1mg/kg至75mg/kg体重的日剂量范围给予温血动物AZD6244，如果需要的话，以分开剂量形式。可以口服给予AZD6244，例如以片剂或胶囊形式。也可以胃肠外给予AZD6244。在此情况下，使用较低的剂量。由此，例如，对于静脉内给药，通常使用的剂量范围是0.1mg/kg至30mg/kg体重。
通常，以达到例如0.1mg/kg至75mg/kg体重的日剂量范围给予温血动物MEK抑制剂II，如果需要的话，以分开剂量形式。可以口服给予MEK抑制剂II，例如以片剂或胶囊形式。也可以胃肠外给予MEK抑制剂II。在此情况下，使用较低的剂量。由此，例如，对于静脉内给药，通常使用的剂量范围是0.1mg/kg至30mg/kg体重。
在本发明的组合中，AZD2171通常与AZD6244或MEK抑制剂II结合，然而，在本发明的某些实施方案中，可以将用AZD6244治疗的患者转变成用MEK抑制剂II治疗，或可以将用MEK抑制剂II治疗的患者转变成用AZD6244治疗。
根据患者的具体疾病状况和总体条件，可以改变剂量和方案。如果除了本发明的组合治疗之外还使用一或多种其它化疗剂，也可以改变剂量和方案。方案可以由治疗任何具体患者的专业人员来确定。
根据已知的临床放射治疗中的实践，可以给予放射治疗。电离辐射的剂量是已知的临床放射治疗所使用的剂量。使用的放射治疗包括例如使用γ-射线、X-射线和/或直接输送自放射性同位素的辐射。DNA损坏因子的其它形式也包括在本发明中，例如微波和紫外线照射。例如，X-射线可以按1.8-2.0Gy的日剂量给药，一周5天，给予5-6周。通常，总的分割剂量在45-60Gy的范围。单一较大的剂量，例如5-10Gy，可以作为放射治疗期间的一部分来给予。单一剂量可以在手术中给予。可以使用超分割放射治疗，由此，在一定期间内有规律地给予小剂量的X-射线，例如在多天期间内每小时给予0.1Gy。放射性同位素的剂量范围变化很大，并且取决于同位素的半衰期、所发射辐射的强度和类型、和细胞的吸收状况。
治疗或预防性治疗具体疾病状态所需要的每个治疗的剂量的大小，必须根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度来改变。相应地，治疗任何具体患者的专业人员可以确定最佳剂量。例如，减少组合治疗的组分的上述剂量可能是必要或合乎需要的，以便降低毒性。
本发明涉及AZD6244与AZD2171或与AZD2171的盐的组合，还涉及MEK抑制剂II与AZD2171或与AZD2171的盐的组合。
用于药物组合物的AZD2171的盐是可药用盐，但其它盐可以用于制备AZD2171和它的可药用盐。可药用盐可以包括例如酸加成盐。这种酸加成盐包括例如与可提供药用阴离子的无机或有机酸成的盐，例如与卤化氢或与硫酸或磷酸、或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸成的盐。另外，可以与能够提供药用阳离子的无机或有机碱形成可药用盐。这种与无机或有机碱成的盐包括例如碱金属盐，例如钠或钾盐，和碱土金属盐，例如钙或镁盐。优选的盐是AZD2171马来酸盐，其描述在国际专利申请公开WO 05/061488中。
用于药物组合物的AZD6244的盐是可药用盐，但其它盐可以用于制备AZD6244和它的可药用盐。优选的盐是AZD6244硫酸氢盐。
用于药物组合物的MEK抑制剂II的盐是可药用盐，但其它盐可以用于制备MEK抑制剂II和它的可药用盐。
可以按照WO 00/47212中描述的方法来合成AZD2171，尤其是WO00/47212的实施例240中所描述的方法。
可以按照WO 05/061488中所描述的方法来合成AZD2171马来酸盐。
可以按照WO 03/077914中描述的方法来合成AZD6244，尤其是WO 03/077914的实施例10中所描述的方法。
AZD6244的硫酸氢盐可以如下制备：使在有机液体例如C1-6烷基酮中的AZD6244的浆液与至少化学计量数量的硫酸和水进行反应，而后从产生的溶液中回收盐，例如将溶液混合物冷却，从而使盐沉淀。
MEK抑制剂II可以如下合成：
步骤A.2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸的制备：按照美国专利US 3,682,932所描述的方法，由二氯烟酸(3.00g，15.6mmol，Aldrich)制备2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸，得到1.31g(48％)目标产品。
步骤B.2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲基酯的制备：向2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(0.644g，3.71mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化锂(95％，0.078g，9.28mmol)，并在N2氛围中将反应混合物搅拌40分钟。然后加入甲基碘(0.508mL，1.16g，8.16mmol)，并将反应混合物额外搅拌45分钟。用2M HCl淬灭反应混合物，直到pH值6-7为止。将反应混合物用EtOAc和饱和NaCl稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层(1x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗品黄色固体。HPLC分析显示两个产物，比例4∶1，用快速柱色谱(二氯甲烷/EtOAc，15∶1至10∶1)将其分离，得到0.466g(62％)纯目标产品白色结晶固体。
步骤C.5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：向2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.100g，0.496mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.177g，0.992mmol)，并在N2氛围中、在室温下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物用饱和亚硫酸氢钠淬灭，然后用EtOAc和水稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层(2x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，以定量产率得到黄色固体。
步骤D.2-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：在0℃，在N2氛围中，向5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.400g，1.43mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(0.0587g，0.0713mmol)的二噁烷(8mL)悬浮液中加入二甲锌(0.713mL，1.43mmol，2M溶液，在甲苯中)。将反应混合物立即加热到100℃，保持30分钟。将反应混合物冷却至0℃，用MeOH(0.800mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释，用1M HCl洗涤。用EtOAc反萃取水层(1x)。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到暗黄色胶质。用快速柱色谱纯化(二氯甲烷/EtOAc，15∶1)，得到0.164g(53％)纯目标产物黄色结晶固体。
步骤E：(2-氟-4-碘代苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 羧酸甲酯的制备：在-78℃，在N2氛围中，向2-氟-4-碘代苯胺(0.058g，0.31mmol)的THF(2mL)溶液中滴加入二(三甲基甲硅烷基)胺基锂(0.56mL，0.56mmol，1M溶液，在己烷中)。将反应混合物在-78℃搅拌一小时。然后滴加入2-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.060g，0.28mmol)的THF(1mL)溶液，并在-78℃搅拌反应混合物25分钟。通过加入水来猝灭反应混合物，用0.1M HCl调节pH值，然后用EtOAc和饱和NaCl稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层(1x)。将合并的EtOAc层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。用快速柱色谱纯化(二氯甲烷/EtOAc，20∶1)，得到0.086g(84％)纯目标产物白色结晶固体。MS ESI(+)m/z 417(M+1)检测到的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.79(s，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，6.43(t，1H)，3.85(s，3H)，3.30(s，3H)，2.15(s，3H)。
步骤F：2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯氧 基)乙氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备：向2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.500g，1.20mmol)的THF(60mL)溶液中加入O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(0.149g，1.44mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加入二(三甲基甲硅烷基)胺基锂(4.81mL，4.81mmol)(1M溶液，在己烷中)。将反应混合物加热至室温。搅拌10分钟之后，通过加入1M HCl来猝灭反应混合物，并在EtOAc和饱和NaCl之间分配。分离各层，将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗品黄色固体，其不用纯化就可以在下一步中使用。
步骤G：2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧 代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备：向粗品2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.585g，1.20mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入2M HCl水溶液(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。用1M NaOH将反应混合物的pH值调节至pH7。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离有机层，用饱和NaCl洗涤。用EtOAc反萃取合并的水层(1x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH，15∶1)，得到2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.421g；76％，两步)浅黄色固体。MS ESI(+)m/z 462(M+1)图象检测的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.50(s，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，1H)，6.43(t，1H)，4.04(br s，2H)，3.85(br s，1H)，3.74(br s，2H)，3.29(s，3H)，2.14(s，3H)。
下面的试验可以用来证明AZD2171与AZD6244或MEK抑制剂II的组合的活性。
Calu-6人肺癌异种移植物模型
用雌性无胸腺的小鼠(Swiss nu/nu基因型，年龄≥6周)进行实验。通过在背侧皮下注入1x106个细胞(100μl体积，含有50％
Figure G2008800189092D00271
)，建立Calu-6人肺肿瘤异种移植物。使用双向游标卡尺测定至少两次/周，评价肿瘤体积，并使用下式计算：(长度x宽度)x√(长度x宽度)x(π/6)，其中长度是整个肿瘤的最长直径，宽度是相应的垂线。当平均肿瘤体积达到大约0.2cm3时，使小鼠随机分到4个试验组中(10个小鼠/组)。按照随机化原则，用药物赋形剂、AZD2171(1.5mg/kg，每天给予一次)或AZD6244(3mg/kg，每天给予两次)口服(p.o.)治疗小鼠，治疗24天。AZD2171的赋形剂(每天给予一次)是1％聚山梨酸酯80，AZD6244的赋形剂(每天给予两次)是H.P.M.C.(0.5％w/v甲基纤维素/0.1％w/v Tween 80)。使另外一组的动物接受AZD2171和AZD6244的组合，使用与单一药剂治疗相同的剂量、方案和持续时间，但在AZD6244的第一个日剂量之后2小时给予AZD2171。
通过比较对照和治疗组之间的肿瘤体积的差别，评价从治疗开始时的肿瘤生长抑制。通过将接受AZD2171加上AZD6244的动物组中的肿瘤生长与单独接受单一药剂治疗的动物组中的肿瘤生长的任何效果进行比较，评价组合治疗的效果。
数据示于图1中，图1给出了AZD2171、AZD6244或组合治疗对Calu-6肿瘤(在无胸腺的小鼠中)的生长的效果，其中x轴是肿瘤接种后的天数，y轴是平均肿瘤体积(cm3±SEM)。在该图中，正方形是指赋形剂对照物，圆圈是指AZD6244(3mg/kg，每天两次)，正三角形是指AZD2171(1.5mg/kg，每天一次)，倒转三角形是指AZD6244(3mg/kg，每天两次)和AZD2171(1.5mg/kg，每天一次)的组合。
组合的肿瘤生长抑制显著地大于单独AZD6244(44％，p＝0.002)或单独AZD2171(47％p＝0.0015)所获得的肿瘤生长抑制。
可以使用类似的实验来考察AZD2171和MEK抑制剂II的组合。
可以使用类似的实验来考察AZD2171和AZD6244，或AZD2171和MEK抑制剂II，与电离辐射的组合。

Claims (14)

1.AZD2171或其可药用盐与AZD6244或其可药用盐或MEK抑制剂II或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果。
2.AZD2171或其可药用盐与AZD6244或其可药用盐或MEK抑制剂II或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物中产生抗癌效果。
3.AZD2171或其可药用盐与AZD6244或其可药用盐或MEK抑制剂II或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物中产生抗肿瘤效果。
4.AZD2171或其可药用盐与AZD6244或其可药用盐或MEK抑制剂II或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在正在用电离辐射治疗的温血动物中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果。
5.AZD2171或其可药用盐与AZD6244或其可药用盐或MEK抑制剂II或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在正在用电离辐射治疗的温血动物中产生抗癌效果。
6.AZD2171或其可药用盐与AZD6244或其可药用盐或MEK抑制剂II或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在正在用电离辐射治疗的温血动物中产生抗肿瘤效果。
7.按照权利要求3或权利要求6的用途，其中肿瘤是结肠或直肠肿瘤，或是肝肿瘤，或是胰腺肿瘤，或是恶性黑色素瘤，或是肺的非小细胞肿瘤。
8.按照权利要求2或权利要求5的用途，其中癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，结肠直肠癌(CRC)，胰腺癌，肝细胞癌或恶性黑色素瘤。
9.一种药物组合物，其包含AZD2171或其可药用盐和AZD6244或其可药用盐，以及与可药用赋形剂或载体相结合。
10.一种药物组合物，其包含AZD2171或其可药用盐和MEK抑制剂II或其可药用盐，以及与可药用赋形剂或载体相结合。
11.一种试剂盒，其包含AZD2171或其可药用盐和AZD6244或其可药用盐。
12.一种试剂盒，其包含AZD2171或其可药用盐和MEK抑制剂II或其可药用盐。
13.在温血动物中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐或MEK抑制剂II或其可药用盐。
14.在温血动物中产生抗血管形成和/或血管通透性降低的效果的方法，该方法包括：在给予有效量的AZD6244或其可药用盐、或MEK抑制剂II或其可药用盐之前、之后或同时，和在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予所述动物有效量的AZD2171或其可药用盐。
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