KR20070008651A - 조합 요법 - Google Patents

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KR20070008651A
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스티븐 로버트 웨지
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법, 구체적으로 AZD2171을 탁산(taxane)과 조합하여 투여하는 것을 포함하여 암, 특히 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법에 관한 것이고; AZD2171 및 탁산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며; 요법에 의한 인간 또는 동물 체내 치료 방법에 사용하기 위한 AZD2171 및 탁산을 포함하는 조합 제품에 관한 것이고; AZD2171 및 탁산을 포함하는 키트에 관한 것이며; 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 및 탁산의 용도에 관한 것이다.
AZD2171, 탁산, 이온화 방사선, 조합 요법

Description

조합 요법{COMBINATION THERAPY}
본 발명은 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법, 구체적으로 AZD2171을 탁산(taxane)과 조합하여 투여하는 것을 포함하여 암, 특히 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법에 관한 것이고; AZD2171 및 탁산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며; 요법에 의한 인간 또는 동물 체내 치료 방법에 사용하기 위한 AZD2171 및 탁산을 포함하는 조합 제품에 관한 것이고; AZD2171 및 탁산을 포함하는 키트에 관한 것이며; 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 및 탁산의 용도에 관한 것이다.
정상 혈관형성은 배아 발달, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 여러 성분을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 못하거나 병리학적 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스양 관절염, 죽상종, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질환 상태와 관련이 있다(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 투과성의 대체(alternation)는 정상 상태 및 병리 상태의 생리학적 과정에 모두 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 지닌 몇몇 폴리펩티드가 확인되고 있다. 그 수용체의 제한된 발현에 의해서, FGF의 것과 대조적으로 VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대한 상대적 특이성을 갖는다. 최근 증거에 나타난 바에 의하면, VEGF는 정상 상태 및 병리 상태 모두의 혈관형성(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) 및 혈관 투과성(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024)의 중요한 자극물질이다. 항체를 사용하는 VEGF의 격리(sequestration)에 의한 VEGF 작용의 길항작용은 결과적으로 종양 성장의 억제를 형성시킬 수 있다(Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포의 혈장 막을 가로지르는 생화학적 신호의 전달에 중요한 역할을 한다. 이러한 경막 분자는 특징적으로 세포내 티로신 키나제 도메인에 혈장 막내 분절을 통해 연결된 세포외 리간드 도메인으로 구성되어 있다. 수용체에 대한 리간드의 결합은 결과적으로 그 수용체 및 다른 세포내 분자 모두에 있는 티로신 잔기의 인산화를 유도하는 수용체-관련된 티로신 키나제 활성의 자극을 형성한다. 이러한 티로신 인산화의 변화는 다양한 세포 반응을 유도하는 신호전달 케스케이드(signalling cascade)를 개시한다. 현재까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의된, 19종 이상의 뚜렷한 RTK 하위 부류가 확인되어 있다. 이들 하위 부류 중 하나는 현재 fms-유사 티로신 키나제 수용체, Flt-1(또한, VEGFR-1라고 칭하기도 함), 키나제 인서트 도메인-함유 수용체, KDR(또한, VEGFR-2 또는 Flk-1이라고 칭하기도 함), 및 다른 fms-유사 티로신 키나제 수용체, Flt-4로 구성되어 있다. 이러한 관련된 RTK, Flt-1 및 KDR 중 2 가지는, 고친화성으로 VEGF를 결합시키는 것으로 알려져 있다(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 이종 세포에서 발현된 이러한 수용체에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질 및 칼슘 플럭스의 티로신 인산화 상태의 변화와 관련이 있어 왔다.
VEGF는 맥관형성(vasculogenesis) 및 혈관형성(angiogenesis)에 중요한 자극이다. 이 시토킨은 혈관 내피 세포 증식, 프로테이나제 발현 및 이동, 및 세포의 순차적 조직화를 유도하여 모세관을 형성함으로써 혈관 발아 표현형을 유도한다(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). 게다가, VEGF는 유의적인 혈관 투과성을 유도하고(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), 이는 병리학적 혈관형성 의 특징인 초투과성 미성숙 혈관 망상구조의 형성을 촉진한다.
KDR 단독의 활성화는 내피 세포 증식, 이동, 및 생존을 비롯한 VEGF에 대한 모든 주요 표현형 반응, 및 혈관 투과성의 유도를 촉진하게 충분한 것으로 알려져 있다(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buetner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 00/47212에 기재되어 있다. AZD2171는 WO 00/47212에 기재되어 있으며, 상기 출원의 실시예 240이다. AZD2171은 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린이고, 그 구조를 나타내면 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112006076309410-PCT00001
AZD2171은 WO 00/47212(페이지 80-83)에 기술되어 있는 시험관내 (a) 효소 및 (b) HUVEC 검사(assay)에서 매우 우수한 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 효소 검사에서 단리된 KDR (VEGFR-2) 및 Flt-1 (VEGFR-1) 티로신 키나제 활성의 억제에 대한 AZD2171 IC50 값은 각각 < 2 nM 및 5 ± 2 nM이었다. AZD2171은 VEGF-자극된 내피 세포 증식을 유효하게 억제하지만(HUVEC 검사에서 IC50 값 0.4 ± 0.2 nM), ＞ 1250배 이상의 농도에서 기준 내피 세포 증식을 억제하지 못한다(IC50 값은 ＞ 500 nM이다). WO 00/47212(페이지 83)에 기술된 생체내 고형 종양 모델에서 Calu-6 종양 이종이식편(xenograft)의 성장은 1.5, 3 및 6 mg/kg/day AZD2171로 1일 1회 경구 처리하여 28일 경과한 후 49%**, 69%** 및 91%***로 억제되었다(P** < 0.01, P***<0.0001; one-tailed t test). AZD2171은 1일 1회 경구 투여를 수행하는 일련의 모델에서 광범위한 항종양 활성을 유도하는 것으로 알려져 있다.
국제 특허 출원 번호 PCT/GB2004/005359에는 말레이트 염이 기재되어 있고, AZ2171 말레이트 염이 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료와 함께 사용될 수 있다는 내용이 기술되어 있다. Taxol(등록상표) 및 Taxotere(등록상표)로 명명되는 탁소이드(taxoid)를 비롯한 일련의 물질이 제시되어 있다.
WO 00/47212에 있어서, 발명의 화합물은
" 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 이러한 병용 치료는 치료의 개별 성분 들을 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식에 의해 달성될 수 있다"라고 기술되어 있다.
이어서, WO 00/47212에는 수술, 방사선 요법 및 다양한 유형의 화학요법 제제를 비롯한 그러한 병용 치료의 실시예가 기술되어 있다.
WO OO/47212 어디에도 AZD2171과 탁산(taxane)의 특이적 조합이 제시되어 있어 있지 않다.
WO 00/47212 어디에도 발명의 임의의 화합물이 다른 치료와 함께 사용되어 놀랄만한 이로운 효과를 생성할 것이라는 내용이 기술되어 있지 않다.
예기치 못하게 놀라울 정도로, 본 발명자들은 WO 00/47212에 열거된 조합 요법으로부터 선택된 특정 화합물, 즉 탁산과 조합하여 사용되는 특정 화합물 AZ2171이 단독으로 사용된 AZD2171 및 탁산 중 어느 하나보다 유의적으로 더 우수한 효과를 생성한다는 점을 발견하게 되었다. 특히 탁산과 조합하여 사용되는 AZD2171은 단독으로 사용되는 AZD2171 및 탁산 중 어느 하나보다 고형 종양에 대하여 유의적으로 더 우수한 효과를 생성한다.
본 발명의 치료 방법의 항암 효과는 항종양 효과, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간 및 생존율을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴화, 종양의 수축, 치료 중단시 종양의 재성장에 대한 증가된 시간, 질환 진행의 서행을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법이 고형 종양을 비롯한 암에 대한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여 실시되는 경우, 상기 치료 방법은 예를 들면 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간 및 생존율 중 하나 이상에 의해 측정된 바와 같이, 효과를 생성시킬 것으로 기대된다. 항종양 효과는 예방 치료 뿐만 아니라 존재하는 질환의 치료를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 제외한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 요법에 의해 인간 또는 동물 체내 치료 방법에서 사용하기 위한, AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산을 포함하는 조합 생성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 요법에 의해 인간 또는 동물 체내 치료 방법에서 사용하기 위한, AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산을 포함하는 조합 생성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형내 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 제2 단위 제형내 탁산, 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형내 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 제외한 이것의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 제2 단위 제형내 탁산, 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형내 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 한 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 제2 단위 제형내 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 한 탁산, 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형내 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 한 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 제2 단위 제형내 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 한 탁산, 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 조합 요법적 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함하는 조합 치료를 제공하며, 여기서 탁산은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 조합 요법적 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 및 동시에 투여하는 단계를 포함하는 조합 치료를 제공하며, 여기서 탁산은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다. 조합 요법적 치료는 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과, 항암 효과 및 항종양 효과를 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 조합 치료는 상기 치료의 개별 성분들을 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식에 의해 달성될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같이 조합 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 조합 치료 이외에도 수술 또는 방사선 요법 또는 추가의 화학요법 제제를 수반할 수 있다. 수술은 본 명세서에 기술된 AZD2171에 의한 조합 치료의 투여 이전에, 동안에 또는 이후에 일부 또는 전부 종양 절제 수술 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 조합 치료와 함께 임의로 사용하기 위한 다른 화학요법 제제는 본 명세서에 참고 인용되어 있는 WO 00/47212에 기술된 것들을 포함한다. 이러한 화학요법은 하기 (i) 내지 (v)의 5가지 카테고리의 요법 제제 및 (vi) 내지 (ix)의 기타 카테고리의 제제를 포함할 수 있다.
(i) 혈관 표적화 제제를 비롯한 다른 항혈관형성 제제,
(ii) 세포증식억제 제제,
(iii) 생물학적 반응 조절물질(BRM)(예를 들면, 인터페론), 및
(iv) 항체(예를 들면, 에 edrecolomab)와,
(v) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같이 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합물,
(vi) 안티센스 요법,
(vii) 유전자 요법 접근법, 및
(ix) 면역요법 접근법.
본 발명이 조합 치료와 함께 사용하기 위한 화학요법 제제의 구체적인 예로는 랄티트렉세드(raltitrexed), 에토포사이드(etoposide), 비노렐빈(vinorelbine), 시스플라틴, 옥살리플라틴, 겜시타빈, 이리노테칸(CPT-11) 및 5-플루오로우라실(5-FU, (카페시타빈을 포함함))이 있으며, 이러한 조합물은 폐, 두경부, 결장, 직장, 뇌, 갑상선, 식도, 위, 자궁 경부, 난소, 피부, 유방, 방광 및 췌장 암의 치료에 특히 유용한 것으로 예상된다.
AZD2171, 탁산 및 이온화 방사선의 3원 조합의 투여는 단독으로 사용되는 AZD2171, 탁산, 및 이온화 방사선 중 어느 하나에 의해 달성된 것보다 더 크고, AZD2171와 탁산의 조합에 의해 달성된 것보다 더 크며, AZD2171과 이온화 방사선의 조합에 의해 달성된 것보다 더 크고, 탁산과 이온화 방사선의 조합에 의해 달성된 것보다 더 큰 효과, 예컨대 항종양 효과를 생성할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171 및 탁산은 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 조합 요법 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하고, 유효량의 탁산을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하며, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171, 탁산 및 이온화 방사선은 임의의 순서로 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 조합 요법 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하고, 유효량의 탁산을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하며, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 AZD2171, 탁산 및 이온화 방사선은 임의의 순서로 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여할 수 있다.
이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물이란 AZD2171 및 탁산을 포함하는 약제 또는 조합 치료의 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 이온화 방사선에 의해 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다. 예를 들면, 상기 이온화 방사선은 ASD2171 및 탁산을 포함하는 약제 또는 조합 치료의 일주일 전 일주일 기간 내에 상기 인간과 같은 온혈 동물에게 투여할 수 있다. 이는 AZD2171, 탁산 및 이온화 방사선이 임의의 순서로 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 동시적으로 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 온혈 동물은 AZD2171, 탁산 및 방사선의 각 효과를 동시적으로 경험할 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 이온화 방사선은 AZD2171 및 탁산 중 하나 투여 이전에 또는 AZD2171 및 탁산 중 하나 투여 이후에 투여한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 이온화 방사선은 AZD2171 및 탁산 모두 투여 이전에 또는 AZD2171 및 탁산 모두 투여 이후에 투여한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, AZD2171은 이온화 방사선 치료를 받는 후 온혈 동물에게 투여한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용되는 상기 치료의 각 성분 효과의 부가, 즉 단독으로 사용되는 AZD2171 및 탁산 각 효과의 부가, 또는 단독으로 사용되는 AZD2171, 탁산 및 이온화 방사선 각 효과의 부가와 적어도 동일한 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용되는 상기 치료의 각 성분 효과의 부가, 즉 단독으로 사용되는 AZD2171 및 탁산 각 효과의 부가, 또는 단독으로 사용되는 AZD2171, 탁산 및 이온화 방사선 각 효과의 부가보다 더 클 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 상승적 효과일 것으로 예상된다.
본 발명에 따르면, 조합 치료는 그 효과가, 예를 들면 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간 또는 생존 기간에 의해 측정된 바와 같이, 조합 치료의 한 성분 또는 나머지 성분을 종래의 투여량으로 투여하는 할 때에 달성가능한 것보다 요법적으로 더 우수한 효과일 경우 상승적 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 예를 들면, 조합 치료의 효과는 그 효과가 AZD2171 또는 탁산 또는 이온화 방사선 단독에 의해 달성가능한 것보다 요법적으로 더 우수한 것인 경우 상승적 효과가 된다. 추가로, 조합 치료의 효과는, 이로운 효과가 AZD2171 또는 탁산 또는 이온화 방사선 단독에 반응하지 않는(또는 빈곤하게 반응하는) 환자 군에서 얻어지는 경우 상승적 효과가 된다. 또한, 조합 치료의 효과는 성분 중 하나가 종래의 투여량으로 투여되고 나머지 성분(들)이 감소된 량으로 투여되며, 요법적 효과가 예를 들면 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간 또는 생존 기간에 의해 측정되는 바와 같이, 조합 치료의 성분들의 종래의 투여량으로 투여할 때에 달성가능한 것보다 더 우수한 경우 상승적 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 특히, 상승적 효과는 AZD2171 또는 탁산 또는 이온화 방사선의 종래 투여량이 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진행에 대한 시간, 및 생존 데이터 중 하나 이상에 손해 없이, 구체적으로 반응 지속기간에 손해 없이 하지만 각 성분의 종래 투여량이 사용될 때 발생하는 것보다 더 적고/적거나 덜 성가신 부작용이 존재하도록 감소될 수 있는 경우 존재하는 것으로 간주된다.
상기 설명한 바와 같이, 본 명세서에 정의된 본 발명의 조합 치료는 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과에 중요하다. 혈관형성 및/또는 혈과 투과성 증가는 (백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 비롯한) 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 림프부종, 자궁내막증, 기능성장애 자궁 출혈, 및 연령 관련된 황반 변성을 비롯한 망막 혈관 증식을 지닌 눈 질환을 비롯한 광범위한 질환 상태에서 존재한다. 본 발명의 조합 치료는 암 및 카포시 육종과 같은 질환의 예방 및 치료에 특히 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 조합 치료는 암, 특히 고형 종양을 비롯한 암을 치료하는 데 이용할 수 있다. 특히, 그러한 본 발명의 조합 치료는 원발성 및 재발성 고형 종양, 예를 들면 결장, 뇌, 갑상선, 췌장, 방광, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시킬 수 있는 것으로 예상된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조합 치료는 결장직장 암에서, 그리고 폐암에서의 종양의 성장, 예를 들면 중피종 및 비소형 세포 폐암(NSCLC)의 성장을 유리하게 지연시킬 수 있을 것으로 예상된다. 보다 더 구체적으로, 이러한 본 발명의 조합 치료는 백혈병 및 다발성 골수종 및 림프종을 비롯한 VEGF와 관련된 암의 임의 형태를 억제시키고, 또한 예를 들면 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예를 들면 (직장을 비롯한) 결장, 뇌, 갑상선, 췌장, 방광, 전립선, 폐, 음부, 피부, 특히 NSCLC의 특정 종양을 비롯한 성장 및 만연에 대하여 VEGF에 유의적으로 의존적인 종양의 성장을 억제시킬 수 있는 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 양태에서, AZD2171 및 탁산, 임의로 이온화 방사선은 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 만연에 대하여 VEGF에 유의적으로 의존적인 종양의 성장을 억제시킬 수 있는 것으로 예상된다.
본 명세서에 기재된 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀, 비강 투여 또는 흡입 투여에 적합한 형태, 예를 들면 산제 또는 용액, (정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 살균된 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국부 투여에 적합한 형태, 예를 들면 연고 또는 크림, 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들면 좌약으로 존재할 수 있거나, 또는 투여 경로는 종양 내로의 직접 주사에 의해 또는 국부 전달 또는 국소 전달에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 조합 치료의 AZD2171은 내시경으로, 기관내로, 병반내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 복강내로 또는 종양내로 전달될 수 있다. AZD2171은 경구 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 본 명세서에 기술된 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 단위 제형으로 존재하는 것이 유리하다..
AZD2171은 정상적으로 온혈 동물에게 동물 신체 면적 m2 당 1-50 mg 범위, 예를 들면 대략 0.03-1.5 mg/kg(인간) 범위 내의 단위 투여량으로 투여한다. 범위, 예를 들면 0.01-1.5 mg/kg, 바람직하게는 0.03-0.5 mg/kg의 단위 투여량이 고려되는데, 이는 정상적으로 요법적 유효량이다. 단위 제형, 예컨대 정제 또는 캅셀은 보통 활성 성분 1-50 mg을 함유한다. 1일 투여량으로는 0.03-0.5 mg/kg 범위가 사용되는 것이 바람직하다.
탁산은 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)을 포함한다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 상업적으로 이용가능하다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.
탁산은 공지된 투여 경로 및 용량에 따라 투여할 수 있다.
예를 들면, 파클리탁셀은 3주마다 135-200 mg/m2의 투여량으로 약 24 시간에 걸쳐 주입으로 투여할 수 있다. 대안으로, 예를 들면 파클리탁셀은 3주마다 135-225 mg/m2의 투여량으로 약 3 시간에 걸쳐 주입으로 투여할 수 있다. 대안으로, 예를 들면 파클리탁셀은 여러 주 동안 매주마다 80-100 mg/m2의 투여량으로 약 1 시간에 걸쳐 주입으로 투여할 수 있다. 대안으로, 예를 들면 파클리탁셀은 3주미다 200 mg/m2의 투여량으로 약 1 시간에 걸쳐 주입으로 투여할 수 있다. 대안으로, 예를 들면, 파클리탁셀은 3주마다 120-140mg/m2의 투여량으로 약 96 시간에 걸쳐 주입으로 투여할 수 있다.
도세탁셀은 공지된 투여 경로 및 용량에 따라 투여할 수 있다. 예를 들면, 도세탁셀은 3주마다 55-100mg/m2의 투여량으로 1 시간에 걸쳐 주입으로 투여할 수 있다.
방사선 요법은 임상적 요법에서 공지된 실시에 따라 투여할 수 있다. 이온화 방사선의 용량은 임상적 방사선 요법에서 사용하는 것으로 공지된 것들이다. 이용된 방사선 요법은 예를 들면 γ-선, X-선, 및/또는 방사선 동위원소로부터 방사선의 직접적인 전달의 이용을 포함한다. 또한, DNA 손상 인자의 다른 형태, 예컨대 마이크로파 및 UV 조사도 본 발명에 포함된다. 예를 들면, X-선은 5-6 주 동안 1주일을 5일로 하여 1일 선량 1.8-2.0 Gy로 투여할 수 있다. 정상적으로, 총 분할 선량은 45-60 Gy 범위 내에 존재한다. 단일의 보다 큰 선량, 예를 들면 5-10 Gy는 방사선 요법의 과정의 부분으로서 투여할 수 있다. 단일 선량은 수술중에 투여할 수 있다. 다분할 방사선 요법(Hyperfractionated radiotherapy)은 소량 선량의 X-선을 일정 시간에 걸쳐 규칙적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 수일에 걸쳐 시간당 0.1 Gy로 투여할 수 있다. 방사선 동위원소의 용량 범위는 광범위하게 다양하고, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 세기 또는 유형, 및 셀에 의한 흡수에 따라 좌우된다.
구체적인 질환 상태의 요법적 및 예방적 치료에 요구되는 각 요법의 용량 크기는 치료받고 있는 숙주, 투여 경로, 및 치료받고 있는 질병의 중증도에 따라 반드시 다양하게 된다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 전문의에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 독성을 감소시키기 위해서 상기 조합 치료의 성분들의 투여량을 감소시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 탁산과 AZD2171의 조합, 또는 탁산과 AZD2171 염의 조합에 관한 것이다. 구체적인 염은 AZD2171 말레이트 염이다.
특히, 본 발명은 탁산과 AZD2171 유리 염기의 형태와의 조합에 관한 것이다.
약학 조성물에 사용하기 위한 AZD2171의 염은 약학적으로 허용가능한 염이지만, 다른 염이 AZD2171 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 산 부가 염을 포함할 수 있다. 그러한 산 부가 염은 예를 들면 약학적으로 허용가능한 음이온을 제공할 수 있는 무기 또는 유기 산에 의한 염, 예컨대 할로겐화수소에 의한 염, 또는 황산 또는 인산에 의한 염, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산에 의한 염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 양이온을 제공할 수 있는 무기 또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 무기 또는 유기 염기를 지닌 염은 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함한다.
AZD2171은 WO 00/47212에 기술된 방법, 특히 WO 00/47212의 실시예 240에 기술된 방법에 따라 합성할 수 있다.
AZD2171 말레이트 염은 국제 특허 출원 PCT/GB2004/005359에 기술된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들면, 하기 시험은 탁산과 조합하여 사용하는 AZD2171의 활성을 입증하는 데 사용할 수 있다.
MX-1 인간 유방 종양 이종이식 모델
종양 이식 절차는 4주령 이상의 마우스에 대하여 수행하였다. 인간 종양 이종이식편을 여성 무흉선 (nu/nu 유전자형, Swiss) 마우스 내에서 성장시켰다. MX-1 종양 단편을 무흉선 마우스에 이식하고, 0.7-1 cm3으로 성정시켜 도너 종양 조직을 제공하였다. 이 도너 종양 조직을 외과술로 절제하고, 소형 종양 단편(20-30　mg)을 실험용 무흉선 마우스의 오른쪽 측부에서 피하(s.c.) 이식하였다. 종양 단편 이식하고 20일이 경과한 후, 평균 종양 부피가 0.2cm3이었고, 무작위법을 수행하였다(15마리 동물/군). 동물을 도세탁셀(10 mg/kg, 1 주일마다 정맥내 투여(i.v.)) 또는 AZD2171 (1.5 mg/kg 또는 3 mg/kg, 매일 경구 투여(p.o.))로 처리하거나, 또는 연구 지속 시간 동안 약물 비히클로 처리하였다. 추가 군의 동물(n=15)에 도세탁셀과 AZD2171의 조합물을, 단일 투여 치료에 사용된 바와 같이 동일한 투여량 및 일정을 이용하여 투여하였다. 동물에게 AZD2171 및 도세탁셀을 모두 투여하는 경우, 도세탁셀은 AZD2171을 투여하고 2 시간이 경과한 후에 투여하였다.
종양 부피는 양측 버니아 캘리퍼(bilateral Vernier caliper) 측정에 의해 주일마다 2회 이상 측정하였다. 치료 개시로부터 성장 억제는 대조군과 치료군 간의 종양 부피차를 비교함으로써 평가하였다. 조합 치료의 효과는 동물에게 단일의 요법 제제를 단독으로 투여한 동물군의 종양 성장과 AZD2171과 도세탁셀을 함께 투여한 동물군의 종양 성장을 비교함으로써 평가하였다.
통계적 유의수준은 원-테일드 투-샘플 t-테스트(one-tailed two-sample t-test)를 이용하여 평가하였다. AZD2171를 3 mg/kg 또는 1.5 mg/kg으로 투여한 경우 조합 연구에 대한 데이터를 도 1 및 2에 도시하였다. 종양의 성장 억제는 2가지 제제, AZD2171과 도세탁셀을 단독으로 투여하는 경우보다 AZD2171과 도세탁셀을 조합하여 투여하는 경우가 유의적으로 더 컸다.
유사한 실험이 AZD2171, 탄산 및 이온화 방사선의 조합을 고찰하는 데 이용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 인간과 같은 온혈 동물의 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도.
  2. 인간과 같은 온혈 동물의 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도.
  3. 인간과 같은 온혈 동물의 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도.
  4. 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물의 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도.
  5. 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물의 항암 효과의 생성 에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도.
  6. 이온화 방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈 동물의 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, AZD2171은 유리 염기의 형태로 존재하는 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 용도.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탁산이 도세탁셀인 용도.
  10. AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탁산을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  11. AZD2171 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산을 포함하는 키트.
  12. 인간과 같은 온혈 동물의 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법으로서,
    상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 인간과 같은 온혈 동물의 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법으로서,
    상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 AZD2171 말레이트 염을 배제한 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 탁산 투여 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 이온화 방사선 투여 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, AZD2171은 유리 염기의 형태로 존재하는 것인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탁산이 도세탁셀인 방법.
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