MXPA06010757A

MXPA06010757A - Terapia de combinacion.

Info

Publication number: MXPA06010757A
Application number: MXPA06010757A
Authority: MX
Inventors: Stephen Robert Wedge
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-03-23
Filing date: 2005-03-22
Publication date: 2006-12-15
Also published as: DE602005017590D1; GB0406445D0; NO20064754L; CN1997396A; HK1096022A1; EP1729807A2; AU2005225197B2; EP1729807B1; US20070135462A1; AU2005225197A1; ES2335291T3; JP2007530520A; WO2005092385A2; IL177953A0; BRPI0508983A; ZA200607554B; ATE447973T1; CA2558598A1; KR20070008651A; WO2005092385A3

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la produccion de un efecto anti-angiogenico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual opcionalmente se esta tratando con radiacion ionizante, en particular un metodo para el tratamiento de un cancer, particularmente un cancer que involucre un tumor solido, el cual comprende la administracion de AZD2171 en combinacion con un taxano; a una composicion farmaceutica que comprende AZD2171 y un taxano; a un producto de combinacion que comprende AZD2171 y un taxano; para utilizarse en un metodo de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un estuche terapeutico que comprende AZD2171 y un taxano, al uso de AZD2171 y un taxano en la fabricacion de un medicamento para utilizarse en la produccion de un efecto anti-angiogenico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual opcionalmente se esta tratando con radiacion ionizante.

Description

16:57-66 ; Folkman , 1 995 , Nature Medicine 1 :27-31 ). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular tiene un papel en los procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan- Bove y colaboradores, 1 993, Endocrinology 133:829-837; Senger y colaboradores, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento de las células endoteliales in vitro, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF), y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular, en contraste con aquélla de los factores de crecimiento de fibroblastos, es relativamente específica hacia las células endoteliales. La evidencia reciente indica que el factor de crecimiento endotelial vascular es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman y colaboradores, 1 993, Endocrinology, 1 33:848-859; Kolch y colaboradores, 1 995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 1 39-1 55) , y de la permeabilidad vascular (Connolly y colaboradores, 1 989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del factor de crecimiento endotelial vascular mediante el secuestro del factor de crecimiento endotelial vascular con anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim y colaboradores, 1993, Nature 362:841 -844). Las quinasas de tirosina receptoras (RTKs) son importantes en la transmisión de las señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células. Estas moléculas transmembrana consisten característicamente en un dominio de enlace de ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma con un dominio de quinasa de tirosina intracelular. EJ enlace del ligando con el receptor da como resultado el estímulo de la actividad de la quinasa de tirosina asociada con el receptor, que conduce a la fosforilación de los residuos de tirosina sobre tanto el receptor como otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado cuando menos 19 subfamilias de quinasas de tirosina receptoras distintas, definidas por la homología de las secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida por el receptor de quinasa de tirosina tipo fms, Flt-1 (también referido como VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio del inserto de quinasa, KDR (también referido como VEGFR-2 ó Flk-1), y otro receptor de quinasa de tirosina tipo fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas quinasas de tirosina receptoras relacionadas, Flt-1 y KDR, se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular con una alta afinidad (De Vries y colaboradores, 1992, Science 255:989-991; Terman y colaboradores, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). El enlace del factor de crecimiento endotelial vascular con estos receptores expresado en células heterólogas, se ha asociado con los cambios en el estado de fosforilación de tirosina de las proteínas celulares y de los flujos de calcio. El factor de crecimiento endotelial vascular es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de brote vascular mediante la inducción de la proliferación de las células endoteliales, la expresión y migración de proteasa, y la organización subsecuente de las células para formar un tubo capilar (Keck, P. J., Hauser, S. D., Krivi G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D. T., Science (Washington, DC), 246:1309-1312, 1989; Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., y Charles, S. T., Microvasc. Res. 55:29-42, 1998; Pepper, M. S. Montesano, R., Mandroita, S. J., Orci, L. y Vassalli, J. D., Enzyme Protein, 49:138-162, 1996). En adición, el factor de crecimiento endotelial vascular induce una permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H. F., Detmar, M., Claffey, K. P., Nagy, J. A., van de Water, L., y Senger, D. R. (Int. Arch. Allergy Immunol. 107:233-235, 1995; Bates, D. O., Heald, R. I., Curry, F. E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533-263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura hiper-permeable que es característica de la angiogénesis patológica. Se ha demostrado que la activación del KDR solamente es suficiente para promover todas las principales respuestas fenotípicas al factor de crecimiento endotelial vascular, incluyendo la proliferación, migración, y sobrevivencia de las células endoteliales, y la inducción de la permeabilidad vascular (Meyer, ., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H. G. Ziche, M., Lanz, C, Bütner, M ., Rziha, H. J., y Dehio, C, EMBO J. 18:363-374, 1999; Zeng H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J, Biol. Chem., 276:32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B. Zioncheck, T. F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276:3222-3230, 2001). Los derivados de quinazolina que son inhibidores de la quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular se describen en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212. AZD2171 se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212, y es el Ejemplo 240 en la misma. AZD2171 es 4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirroíidin-1-il)-propoxi)-quinazolina: AZD2171 muestra una excelente actividad en los ensayos in vitro (a) enzimáticos y (b) HUVEC, que se describen en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 (páginas 80-83). Los valores IC50 del AZD2171 para ia inhibición de las actividades de quinasa de tirosina del KDR aislado (VEGFR-2) y de Flt-1 (VEGFR-1) en el ensayo enzimático fueron de <2 nM y de 5 +. 2 nM, respectivamente. AZD2171 inhibe la proliferación de células endoteliales estimulada por el factor de crecimiento endotelial vascular de una manera potente (valor IC50 de 0.4 + 0.2 m en el ensayo HUVEC), pero no inhibe la proliferación basal de células endoteliales apreciablemente a una concentración >1,250 veces mayor (el valor IC50 es >500 nM). El crecimiento del xenoinjerto tumoral Calu-6 en el modelo de tumor sólido in vivo descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 (página 83) fue inhibido por el 49 por ciento**, el 69 por ciento***, y el 91 por ciento***, en seguida de 28 días del tratamiento oral una vez al día con 1.5, 3, y 6 miligramos/kilogramo/día de AZD2171, respectivamente (P**<0.01, P***<0.0001; prueba t de una cola). Se ha demostrado que AZD2171 provoca una actividad anti-tumoral de amplio espectro en un número de modelos en seguida de su administración oral una vez al día. La Solicitud de Patente Internacional Número PCT/GB2004/005359 describe la sal de maleato de AZD2171, y declara que se puede-aplicar la sal de maleato de AZD2171 como la única terapia, o se puede utilizar con una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Se da una lista de otras sustancias, incluyendo los taxoides, de los cuales, se mencionan Taxol® y Taxotere®. En la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212, se declara que los compuestos de la invención: "se pueden aplicar como la única terapia, o pueden involucrar, en adición a un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Este tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, en secuencia, o separada de los componentes individuales del tratamiento". Entonces, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 pasa a describir los ejemplos de este tratamiento conjunto, incluyendo cirugía, radioterapia, y diferentes tipos de agentes quimioterapéuticos. En ninguna parte de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 hay una combinación específica de AZD2171 y un taxano sugerida. En ninguna parte de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 menciona que el uso de cualquier compuesto de la invención en la misma con otros tratamientos, producirá efectos sorprendentemente benéficos. De una manera inesperada y sorprendente, ahora hemos descubierto que el compuesto particular AZD2171 utilizado en combinación con una selección particular de terapias de combinación enlistadas en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212, es decir con un taxano, produce efectos significativamente mejores que cualquiera de AZD2171 y un taxano utilizados solos. En particular, el AZD2171 utilizado en combinación con un taxano, produce efectos significativamente mejores sobre los tumores sólidos que cualquiera de AZD2171 y un taxano utilizados solos. Los efectos contra el cáncer de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, efectos anti-tumorales, la velocidad de respuesta, el tiempo hasta el progreso de la enfermedad, y el índice de sobrevivencia. Los efectos anti-tumorales de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibición del crecimiento tumoral, demora del crecimiento tumoral, regresión del tumor, encogimiento del tumor, mayor tiempo para que vuelva a crecer el tumor al cesar el tratamiento, y hace más lento el progreso de la enfermedad. Se espera que, cuando se administre un método de tratamiento de la presente invención a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite tratamiento para cáncer, con o sin un tumor sólido, este método de tratamiento producirá un efecto, medido, por ejemplo, por uno o más de: la extensión del efecto anti-tumoral, la velocidad de respuesta, el tiempo hasta el progreso de la enfermedad, y el índice de sobrevivencia. Los efectos contra el cáncer incluyen el tratamiento profiláctico así como el tratamiento de la enfermedad existente. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a . este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno opcionalmente administrarse junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en donde el AZD2171 y un.taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. , De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a éste animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un taxano, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un taxano, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal .de sangre caliente, tal como un ser humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti- tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, en secuencia, o separada, de una cantidad efectiva de un taxano; en donde opcionalmente se puede administrar un taxano junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal . como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, en secuencia, o separada, de una cantidad efectiva de un taxano; en donde opcionalmente se puede administrar un taxano junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente., tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico. Este tratamiento terapéutico incluye un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, un efecto contra el cáncer, y un efecto anti-tumoral.

Un tratamiento de combinación de la presente invención, como se define en la presente, se puede lograr por medio de la administración simultánea, en secuencia, o separada de los componentes individuales de este tratamiento. Un tratamiento de combinación, como se define en la presente, se puede aplicar como la única terapia, o puede involucrar cirugía o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, en adición a un tratamiento de combinación de la invención. La cirugía puede comprender el paso de la resección parcial o completa del tumor, antes, durante, o después de la administración del tratamiento de combinación con AZD2171 descrito en la presente. Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con un tratamiento de combinación de la presente invención incluyen aquéllos descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212, la cual se incorpora a la presente como referencia. Esta quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agentes terapéuticos: (i) otros agentes anti-angiogénicos, incluyendo agentes de dirección vascular; (ii) agentes citostáticos; (iii) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, ¡nterferón); (iv) anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y (v) fármacos anti-proliferativos / anti-neoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en la oncología médica; y otras categorías de agentes son: (vi) terapias anti-sentido; (vii) planteamientos de terapia genética; y (ix) planteamientos de inmunoterapia. Los ejemplos particulares de los agentes quimioterapéuticos para utilizarse con un tratamiento de combinación de la presente invención son raltitrexed, etoposida, vinorelbina, cisplatina, oxaliplatina, gemcitabina, irinotecano (GPT-11), y 5-fluoro-uracilo (5-FU (incluyendo capecitabina)); se espera que estas combinaciones sean particularmente útiles para el tratamiento de cáncer de pulmón, cabeza y cuello, colon, recto, cerebro, tiroides, esófago, estómago, cérvix, ovario, piel, mama, vejiga, y páncreas. La administración de una combinación triple de AZD2171, un taxano, y radiación ionizante, puede producir efectos, tales como efectos anti-tumorales, mayores que los que se logran con cualquiera de AZD2171, un taxano, y radiación ionizante utilizados solos; mayores que los que se logran con la combinación de AZD2171 y un taxano; mayores que los que se logran con la combinación de AZD2171 y radiación ionizante; y mayores que los que se logran con la combinación de un taxano y radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171 o una saí farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmeníe junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que. esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti- tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de un taxano, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el taxano, y la radiación ionizante se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de un taxano, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el taxano, y la radiación ionizante se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. Un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante, significa un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que es tratado con radiación ionizante antes, después, o al mismo tiempo que la administración de un medicamento p tratamiento de combinación que comprenda AZD2171 y un taxano. Por ejemplo, esta radiación ionizante se puede dar al animal de sangre caliente, tal como un ser humano, dentro del período de una semana antes hasta una semana después de la administración de un medicamento o de un tratamiento de combinación que comprenda AZD2171 y un taxano. Esto significa que el AZD2171, un taxano, y la radiación ionizante se pueden administrar por separado o en secuencia en cualquier orden, o se pueden administrar de una manera simultánea. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno del AZD2171, un taxano, y radiación, de una manera simultánea. De conformidad con un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de uno de AZD2171 y un taxano, o después de uno de AZD2171 y un taxano. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de tanto el AZD2171 como un taxano, o después de tanto el AZD2171 como un taxano. De conformidad con un aspecto de la presente invención, el AZD2171 se administra a un animal de sangre caliente después de que se haya tratado al animal con radiación ionizante. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente invención sea cuando menos equivalente a la adición de los efectos de cada uno de los componentes de este tratamiento utilizados solos, es decir, de cada uno de AZD2171 y un taxano utilizados solos, o dé cada uno de AZD2171, un taxano, y radiación ionizante utilizados solos. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente invención sea mayor que la adición de los efectos de cada uno de los componentes de este tratamiento utilizados solos, es decir, de cada uno de AZD2171 y un taxano utilizados solos, o de cada uno de AZD2171, un taxano, y radiación ionizante utilizados solos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente invención sea un efecto sinérgico. De conformidad con la presente invención, un tratamiento de combinación se define por proporcionar un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, medido, por ejemplo, por el grado de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo para el progreso de la enfermedad, o el período de sobrevivencia, hasta aquél que se puede alcanzar con la dosificación de uno u otro de los componentes del tratamiento de combinación en su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede alcanzar con AZD2171 o un taxano o radiación ionizante utilizados solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si se obtiene un efecto benéfico en un grupo de pacientes que no responda (o que responda pobremente) al AZD2171 o a un taxano o a la radiación ionizante utilizados solos. En adición, el efecto del tratamiento de combinación se define por proporcionar un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica en su dosis convencional, y los otros componentes se dosifican en una dosis reducida, y el efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por el grado de respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo hasta el progreso de la enfermedad, o el período de sobrevivencia, es equivalente al que se puede alcanzar con la dosificación de las cantidades convencionales de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, se considera que está presente el sinergismo si se puede reducir la dosis convencional de AZD2171, o de un taxano, o de la radiación ionizante, .sin detrimento de uno o más del grado de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo hasta el progreso de la enfermedad, y los datos de sobrevivencia, en particular sin detrimento para la duración de la respuesta, pero con menos efectos secundarios y/o menos problemáticos que aquéllos que se presentan cuando se utilizan las dosis convencionales de cada componente. Como se mencionó anteriormente, los tratamientos de combinación de la presente invención, como se definen en la presente, son de interés por sus efectos anti-angiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Está presente la angiogénesis y/o un aumento en la permeabilidad vascular en un gran número de estados de enfermedad, incluyendo cáncer (incluyendo leucemia, mieloma múltiple, y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales, incluyendo degeneración macular relacionada con la edad. Se espera que los tratamientos de combinación de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades tales como cáncer y sarcoma de Kaposi. Los tratamientos de combinación de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de cáncer, en particular un cáncer que involucre un tumor sólido. En particular, se espera que estos tratamientos de combinación de la invención hagan más lento convenientemente el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, cerebro, tiroides, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmones, y piel. Más especialmente, se espera que los tratamientos de combinación de la presente invención hagan más lento convenientemente el crecimiento de los tumores en el cáncer colo-rectal y en el cáncer pulmonar, por ejemplo en el mesotelioma y en el cáncer pulmonar que no es de células pequeñas (NSCLC). De una manera más particular, se espera que estos tratamientos de combinación de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con el factor de crecimiento endotelial vascular, incluyendo leucemia, mieloma múltiple, y linfoma, y también, por ejemplo, que inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que estén asociados con el factor de crecimiento endotelial vascular, en especial los tumores que dependan de una manera significativa del factor de crecimiento endotelial vascular para su crecimiento y extensión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon (incluyendo del recto), cerebro, tiroides, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmón, vulva, piel, y en particular del cáncer pulmonar que no es de células pequeñas. En otro aspecto de la presente invención, se espera que el AZD2171 y un taxano, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurréntes que estén asociados con el factor de crecimiento endotelial vascular, en especial los tumores que dependan de una manera significativa del factor de crecimiento endotelial vascular para su crecimiento y extensión. Las composiciones descritas en la presente pueden estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para administración nasal o administración mediante inhalación, por ejemplo como un polvo o solución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, ¡ntravascular, o por infusión), por ejemplo como una solución, suspensión, o emulsión estéril, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, para administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la vía de administración puede ser mediante inyección directa en el tumor, o mediante suministro regional, o mediante suministro local. En otras modalidades de la presente invención, el AZD2171 del tratamiento de combinación se puede suministrar endoscópicamente, intratraquealmente, intralesionalmente, percutáneamente, intravenosamente, subcutáneamente, intraperitonealmente, o intratumoralmente. De preferencia, el AZD2171 se administra oralmente. En general, las composiciones descritas en la presente se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan convenientemente en una forma de dosificación unitaria. AZD2171 normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 1 a 50 miligramos por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo, de aproximadamente 0.03 a 1.5 miligramos/kilogramo en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.01 a 1.5 miligramos/kilogramo, de preferencia de 0.03 a 0.5 miligramos/kilogramo, y ésta es normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta o cápsula, normalmente contendrá, por ejemplo, de 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. De preferencia, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0.03 a 0.5 miligramos/kilogramo. Los taxanos incluyen paclitaxel y docetaxel. El paclitaxel y el docetaxel están comercialmente disponibles. En una modalidad de la presente invención, un taxano es docetaxel. En una modalidad de la presente invención, un taxano es paclitaxel. Un taxano se puede dosificar de acuerdo con las vías de administración y dosificaciones conocidas. Por ejemplo, el paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de aproximadamente 24 horas en una dosis de 135 a 200 miligramos/metro cuadrado cada 3 semanas. De una manera alternativa, por ejemplo, el paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de aproximadamente 3 horas, en una dosis de 135 a 225 miligramos/ metro cuadrado cada 3 semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de aproximadamente 1 hora, en una dosis de 80 a 100 miligramos/metro cuadrado cada semana durante un número de semanas. De una forma alternativa, por ejemplo, el paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de 1 hora en una dosis de 200 miligramos/metro cuadrado cada 3 semanas. De una manera alternativa, por ejemplo, el paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de aproximadamente 96 horas en una dosis de 120 a 140 miligramos/ m etro cuadrado cada 3 sem anas. El docetaxel se puede dosificar de acuerdo con las vías de adm inistración y las dosificaciones conocid as. Por ejem plo, el docetaxel se puede administrar como una infusión durante un períod o d e 1 hora en una dosis de 55 a 1 00 m ilig ramos/metro cuadrado cada 3 semanas. Lía radioterapia se puede administrar de acuerdo con las prácticas conocidas en la radioterapia clínica. Las dosificaciones de radiación ion izante serán aquéllas conocidas para utilizarse en radioterapia clínica. La terapia de radiación utilizada incluirá, por ejem plo, el uso de rayos-?, rayos-X, y/o el suministro directo de radiación desde los radioisótopos. También se incluyen otras formas de factores que dañan el ADN en la presente invención, tales como microondas e irradiación ultravioleta. Por ejemplo, los rayos-X se pueden dosificar en dosis diarias de 1 .8 a 2.0 Gy, 5 días a la semana durante 5 a 6 semanas. Normalmente, una dosis fraccionada total estará en el intervalo de 45 a 60 Gy. Se pueden administrar dosis individuales mayores, por ejemplo de 5 a 1 0 Gy como parte de un curso de radioterapia. Las dosis individuales se pueden administrar intraoperativamente. Se puede utilizar la radioterapia hiper-fraccionada, en donde se administran pequeñas dosis de rayos-X regularmente durante un período de tiempo, por ejemplo 0.1 Gy por hora durante un número de d ías. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la vida media del isótopo, de la concentración y tipo de radiación emitida, y de la absorción por parte de las células. El tamaño de la dosis de cada terapia que se requiera para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular necesariamente se variará dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración, y de la severidad de la enfermedad que se esté tratando. De conformidad con lo anterior, la dosificación óptima puede ser determinada por el practicante que esté tratando a cualquier paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis anteriormente mencionadas de los componentes de los tratamientos de combinación, con el objeto de reducir la toxicidad. La presente invención comprende combinaciones de un taxano con AZD2171 ó con una sal de AZD2171. Una sal particular es una sal de maleato de AZD2171. En particular, la presente invención se refiere a combinaciones de un taxano con una forma de la base libre de AZD2171. Las sales de AZD2171 para utilizarse en las composiciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción del AZD2171 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de ácido. Estas sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionen los aniones farmacéuticamente aceptables, tales como haluros de hidrógeno, o el ácido sulfúrico o fosfórico, o el ácido trifluoro- acético , cítrico, o maleico. En adición , se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica q ue proporcione u n catión farmacéuticamente aceptable. Estas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejem plo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sod io o de potasio , y una sal de metal alcalinotérreo , tal como una sal de calcio o de magnesio. El AZD21 71 se puede sintetizar de acuerd o con los procesos descritos en la P u blicación de la Solicitud de Patente I nternacional N úmero WO 00/4721 2, en particular aq uéllas descritas en el Ejemplo 240 de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N úmero WO 00/4721 2. La sal de m aleato de AZD21 71 se puede sintetizar de acuerdo con los procesos descritos en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB2004/0005359. Por ejem plo, se pueden em plear las sig uientes pruebas para dem ostrar. la activid ad del AZD2171 en com binación con un taxano. Modelo de xenoinjerto de tumor de mama humano MX-1 Se llevaron a cabo procedimientos de implantación de tumores en ratones de cuando menos 4 semanas de edad. Los xenoinjertos tumorales humanos se hicieron crecer en ratones atímicos hembras § (genotipo nu/nu, Swiss) . Se implantaron fragmentos de tumor MX-1 en los ratones atímicos, y se dejaron crecer hasta 0.7 a 1 centímetro cúbico, para proporcionar el tejido tumoral del donador. Los tumores del donador se cortaron quirúrgicamente, y se implantaron fragmentos de tumor más pequeños (de 20 a 30 miligramos) subcutáneamente (s.c.) en los flancos derechos de los ratones atímicos experimentales. Veinte días después de la implantación de los fragmentos.de tumor, cuando el volumen promedio de los tumores era de 0.2 centímetros cúbicos, se llevó a cabo la selección aleatoria (15 animales/grupo). Los animales se trataron ya sea con docetaxel (10 miligramos/kilogramo, intravenosamente (i.v.) una vez a la semana), o con AZD2171 (1.5 miligramos/kilogramo ó 3 miligramos/ kilogramo, oralmente (p.o.) al día), o bien con vehículo de fármaco por la duración del estudio. Un grupo adicional de animales (n = 15) recibió una combinación de docetaxel y AZD2171, utilizando las mismas dosis y programas que se utilizaron para el tratamiento con un solo agente. En los días en que los animales recibieron tanto AZD2171 como docetaxel, el docetaxel se administró 2 horas después de la dosificación oral con AZD2171. Se evaluaron los volúmenes tumorales cuando menos dos veces a las semana mediante medición con calibre Vernier bilateral. La inhibición del crecimiento desde el principio del tratamiento se evaluó mediante una comparación de las diferencias en el volumen del tumor entre los grupos de control y tratados. Se evaluaron los efectos del tratamiento de combinación mediante la comparación del crecimiento tumoral en el grupo de animales que recibieron docetaxel más AZD2171, con el crecimiento tumoral en los grupos de los animales que recibieron la terapia del agente individual solo. El significado estadístico se evaluó utilizando una prueba-t de dos muestras y de una cola.

Los datos para los estudios de combinación en donde se dosificó AZD2171 en 3 ó en 1.5 miligramos/kilogramo, se muestran en las Figuras 1 y 2. La inhibición del crecimiento de tumores fue significativamente mayor con la combinación de los dos agentes, ÁZD2171 y docetaxel, que con cualquier agente solo. Se puede emplear un experimento análogo para investigar en la combinación de AZD2171, un taxano, y radiación ionizante.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . El uso de AZD2171 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171 , y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

2. El uso de AZD2171 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171 , y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente , tal como un ser humano.

3. El uso de AZD2171 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171 , y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

4. El uso de AZD2171 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171 , y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante.

5. El uso de AZD2171 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante.

6. El uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el AZD2171 está en una forma de la base libre.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el taxano es paclitaxel.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el taxano es docetaxel.

10. Una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y un taxano, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un estuche terapéutico, el cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano.

12. Un método para la producción de un efecto anti- angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano.

13. Un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 o con la reivindicación 13, en donde el AZD2171 está en una forma de la base libre.

15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el taxano es paclitaxel.

16. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el taxano es docetaxel.