JP4157178B2 - 複素環式−縮合ピリジン類 - Google Patents
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Description
本発明は複素環式−縮合ピリジン、その製造法及び薬剤におけるその利用に関する。
【0002】
US 5 169 857は、アテローム性動脈硬化症、リポタンパク質血症及び高リポタンパク質血症の処置のための7−(多置換ピリジル)−6−ヘプテン酸塩を開示している。さらに、7−(4−アリール−3−ピリジル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸塩の製造はさらに公開EP 325 130 A2に記載されている。
【0003】
本発明は、一般式(I)
【0004】
【化7】
【0005】
[式中、
Aは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高7の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−NR3R4の基により最高5回同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が6〜10のアリールを示し、
ここで
R3及びR4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Dは式
【0006】
【化8】
【0007】
の基を示し、
ここで
R5及びR6は互いに独立して
炭素数が3〜8のシクロアルキル、あるいは
炭素数が6〜10のアリール、
あるいはS,N及び/もしくはOより成る系列からの最高3個の複素原子を有する5−〜7−員芳香族の場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高5回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−NR9R10の基により置換されていることができ、
ここで
R9及びR10は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
Xはそれぞれ炭素数が最高8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高2回置換されていることができ、
R7は水素又はハロゲンを示し、
R8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−NR11R12の基を示し、
ここで
R11及びR12は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
あるいは
R7及びR8はC原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Eは炭素数が3〜8のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が最高8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が3〜8のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
R1及びR2は一緒になって炭素数が最高6のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−SO2−もしくは−NR13により中断されており、
ここで
R13は水素又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高2回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【0008】
【化9】
【0009】
の基により置換されていなければならず、
ここで
aは1、2又は3の数を示し、
R14は水素又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル、又は式−SiR15R16R17の基を示し、
ここで
R15、R16及びR17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレンを示し、
そして複素環及び/又はベンゾ−縮合環(R1/R2)は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるフェニルにより最高5回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が3〜8のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高6回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により式
【0010】
【化10】
【0011】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Wは酸素又は硫黄原子を示し、
Y及びY’は一緒になって2−〜6−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
cは1、2、3、4、5、6又は7の数を示し、
dは1又は2の数を示し、
R18、R19、R20、R21、R22、R23及びR24は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって式
【0012】
【化11】
【0013】
の基を形成し、
ここで
Wは上記の意味を有し、
eは1、2、3、4、5、6又は7の数を示す]
の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びN−オキシドに関する。
【0014】
本発明の複素環式−縮合ピリジンはその塩の形態で存在することもできる。一般に有機又は無機塩基又は酸との塩をここで挙げることができる。
【0015】
本発明の範囲内において、生理学的に許容され得る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。
【0016】
生理学的に許容され得る塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウム塩であることもできる。特に好ましいのは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、ならびにアンモニウ又は有機アミン類、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又は2−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【0017】
本発明の化合物は、像と鏡像として挙動する(エナンチオマー)か又は像と鏡像として挙動しない(ジアステレオマー)立体異性体として存在することができる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーあるいはそのそれぞれの混合物の両方に関する。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離されることができる。
【0018】
一般に本発明の範囲内で、適宜ベンゾ−縮合していてもよい複素環は、S、N及び/又はOから成る系列からの最高3個の複素原子を含有することができる飽和又は不飽和5−〜7−員、好ましくは5−〜6−員複素環を示す。挙げることができる例は:インドリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]フラニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル又はピペリジルである。キノリル、インドリル、ピリジル及びベンゾチアゾリルが好ましい。
【0019】
一般式(I)の好ましい化合物は、
Aが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル又はアルコキシにより、あるいは式−NR3R4の基により最高3回同一に又は異なって置換されていることができるナフチル又はフェニルを示し、
ここで
R3及びR4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Dが式
【0020】
【化12】
【0021】
の基を示し、
ここで
R5及びR6は互いに独立して
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは
ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテトラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高3回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−NR9R10の基により置換されていることができ、
ここで
R9及びR10は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
Xはそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高2回置換されていることができ、
R7は水素、フッ素又は塩素を示し、
R8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−NR11R12の基を示し、
ここで
R11及びR12は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有する、
あるいは
R7及びR8はC原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Eがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
R1及びR2が一緒になって炭素数が最高5のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−SO2−もしくは−NR13により中断されており、
ここで
R13は水素又はそれぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高2回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【0022】
【化13】
【0023】
の基により置換されていなければならず、
ここで
aは1、2又は3の数を示し、
R14は水素又はそれぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカルボニル又は式−SiR15R16R17の基を示し、
ここで
R15、R16及びR17は同一又は異なり、
フェニル、炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び/又はベンゾ−縮合環(R1/R2)は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができるフェニルにより最高3回同一に又は異なって置換されていることができ、ならびに/あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高4回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により式
【0024】
【化14】
【0025】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Wは酸素又は硫黄原子を示し、
Y及びY’は一緒になって2−〜5−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
cは1、2、3、4、5又は6の数を示し、
dは1又は2の数を示し、
R18、R19、R20、R21、R22、R23及びR24は同一又は異なり、
水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって式
【0026】
【化15】
【0027】
の基を形成し、
ここで
Wは上記の意味を有し、
eは1、2、3、4、5又は6の数を示す
化合物ならびにそれらの塩及びN−オキシドである。
【0028】
本発明の一般式(I)の特に好ましい化合物は、
Aが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されていることができるフェニルを示し、
Dが式
【0029】
【化16】
【0030】
の基を示し、
ここで
R5及びR6は互いに独立して
シクロプロピル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテトラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノにより、それぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高2回同一に又は異なって置換されていることができ、
Xはそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより置換されていることができ、
R7は水素又はフッ素を示し、
R8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメトキシ又はメトキシを示すか、
あるいは
R7及びR8は炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Eがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換されていることができ、
R1及びR2が一緒になって炭素数が最高4のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−SO2−もしくは−NR13により中断されており、
ここで
R13は水素、フェニル又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はアルキルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高2回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【0031】
【化17】
【0032】
の基により置換されていなければならず、
ここで
aは1、2又は3の数を示し、
R14は水素又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカルボニル又は式−SiR15R16R17の基を示し、
ここで
R15、R16及びR17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び/又はベンゾ−縮合環(R1/R2)は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又は炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されていることができるフェニルにより最高3回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくはメトキシにより置換されていることができる炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高3回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により式
【0033】
【化18】
【0034】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
cは1、2、3、4又は5の数を示し、
R18、R19、R20及びR21は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成するか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって式
【0035】
【化19】
【0036】
の基を形成し、
ここで
Wは酸素又は硫黄原子を示し、
eは1、2、3、4又は5の数を示す
化合物ならびにそれらの塩及びN−オキシドである。
【0037】
一般式(I)の特別に好ましい化合物は、
Aが場合によりフッ素で置換されていることができるフェニルを示し、
Eがシクロペンチル又はイソプロピルを示す
化合物、ならびにその塩及びN−オキシドである。
【0038】
さらに本発明の一般式(I)の化合物の製造法が見いだされ、それは
一般式(II)
【0039】
【化20】
【0040】
[式中、
A、E、R1及びR2は上記の意味を有する]
の化合物において、最初に有機金属試薬を用い、Grignard又はWittig反応に従って不活性溶媒中で置換基Dを導入し、
そして適宜、A、E、及び/又はR1及びR2として挙げられている置換基を通常の方法に従って変化させるか又は導入する
ことを特徴とする。
【0041】
本発明の方法は、例えば以下の反応式により例示することができる:
【0042】
【化21】
【0043】
適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。ジクロロメタン及びテトラヒドロフランが好ましい。
【0044】
各段階に用いることができる塩基は、通常の強く塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機リチウム化合物、例えばリチウムビス(トリエチルブチル)アミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム又はフェニルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、あるいはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウム、あるいはアルコキシド類、例えばカリウムtert−ブトキシドが含まれる。n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドを用いるのが特に好ましい。
【0045】
適した有機金属試薬は、例えばMg/ブロモベンゾトリフルオリド及びp−トリフルオロメチルフェニルリチウムなどの系である。Mg/ブロモベンゾトリフルオリドの系が好ましい。
【0046】
適したWittig試薬は通常の試薬である。3−トリフルオロメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドが好ましい。
【0047】
一般に、適した塩基は上記の塩基の1つ、好ましくはLiビス−(トリエチルブチル)アミド又はn−ブチルリチウムである。
【0048】
塩基は一般に、それぞれの場合に出発化合物の1モルに対して0.1モル〜5モル、好ましくは0.5モル〜2モルの量で用いられる。
【0049】
Wittig試薬を用いる反応は一般に、0℃〜150℃、好ましくは25℃〜40℃の温度範囲内において行われる。
【0050】
Wittig反応は一般に常圧において行われる。しかし減圧又は加圧(例えば0.5〜5バールの範囲内)で方法を行うこともできる。
【0051】
還元は一般に還元剤を用いて、好ましくはケトンのヒドロキシル化合物への還元に適した還元剤を用いて行われる。これに関して特に適しているのは、不活性溶媒中で、適宜トリアルキルボランの存在下で金属水素化物又は錯体金属水素化物を用いる還元である。還元は錯体金属水素化物、例えばリチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハイドライド、亜鉛ボロハイドライド、リチウムトリアルキルボロハイドライド、あるいはリチウムアルミニウムハイドライド又はジイソブチルアルミニウムハイドライド(DIBAH)を用いて行われるのが好ましい。還元はトリエチルボランの存在下でナトリウムボロハイドライド又はDIBAHを用いて行われるのが特に好ましい。
【0052】
還元剤は一般に、還元されるべき化合物の1モルに対して4モル〜10モル、好ましくは4モル〜5モルの量で用いられる。
【0053】
還元は一般にそれぞれ還元剤及び溶媒の選択に依存して、−78℃〜+50℃、好ましくは−78℃〜0℃、特に好ましくは−78℃において行われる。
【0054】
還元は一般に常圧において行われるが、加圧又は減圧において行うこともできる。
【0055】
水素化は、通常の方法に従って水素を用いて、上記の溶媒の1つにおいて、好ましくは例えばメタノール、エタノール又はプロパノールなどのアルコール中で貴金属触媒、例えばPd/C、Pt/C又はラネイニッケルの存在下に、−20℃〜+100℃、好ましくは0℃〜+50℃の温度範囲内で、常圧又は加圧において行われる。
【0056】
例として挙げることができる誘導化は、以下の型の反応である:
酸化、還元、水素化、ハロゲン化、Wittig/Grignard反応及びアミド化/スルホアミド化。
【0057】
各段階に用いることができる塩基は、通常の強く塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機リチウム化合物、例えばn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム又はフェニルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、あるいはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムが含まれる。n−ブチルリチウム又は水素化ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
【0058】
適した塩基はさらに通常の無機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又は炭酸水素ナトリウムが含まれる。水素化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いるのが特に好ましい。
【0059】
各反応段階に適した溶媒はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はtert−ブタノールでもある。tert−ブタノールが好ましい。
【0060】
いくつかの反応段階を保護気体雰囲気下で行うのが必要であり得る。
【0061】
ハロゲン化は一般に上記の塩素化炭化水素の1つにおいて行われ、メチレンクロリドが好ましい。
【0062】
適したハロゲン化剤は、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)又はSOCl2である。
【0063】
ハロゲン化は一般に−78℃〜+50℃、好ましくは−78℃〜0℃の温度範囲内、特に好ましくは−78℃において行われ、それぞれの場合にハロゲン化剤及び溶媒の選択に依存する。
【0064】
ハロゲン化は一般に常圧において行われるが、加圧又は減圧において行うこともできる。
【0065】
一般式(II)の化合物は新規であり、
[A]一般式(III)
【0066】
【化22】
【0067】
[式中、
A及びEは上記の意味を有し、
R25及びR26は同一又は異なり、C1−C4−アルコキシカルボニルを示す]
の化合物を最初にオキシ塩化リンを用いて一般式(IV)
【0068】
【化23】
【0069】
[式中、
A、E、R25及びR26は上記の意味を有する]
の化合物に転化し、
そして上記のR1及びR2の意味に依存して、次いでこれらを不活性溶媒中における、適宜、塩基の存在下における求核的置換により一般式(V)
【0070】
【化24】
【0071】
[式中、
A、E、R1、R2及びR25は上記の意味を有する]
の化合物に転化し、
あるいは
[B]一般式(VI)
【0072】
【化25】
【0073】
[式中、
A、E、R1及びR2は上記の意味を有し、
R26は上記の意味を有する]
の化合物を最初に酸化により一般式(Va)
【0074】
【化26】
【0075】
[式中、
A、E、R1、R2及びR26は上記の意味を有する]
の化合物に転化し、
次いで[A]において記載された通りにさらに反応させ、
そして適宜、すべての段階において、アルキル化又はハロゲン化又は脱離などの誘導化あるいは保護基の導入を通常の方法に従って行い、
最後の段階で、アルコキシカルボニル官能基(R26)を通常の方法に従って反応させてアルデヒドを得る
方法により製造することができる。
【0076】
本発明の方法は、例えば以下の反応式により例示することができる:
【0077】
【化27】
【0078】
各段階に適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタン、あるいはアルコール類、例えばメタノール、エタノール又はプロパノールである。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。ジクロロメタン、アセトニトリル、エタノール及びテトラヒドロフランが好ましい。
【0079】
適した塩基はさらに通常の無機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムメトキシド又はカリウムtert−ブトキシド、あるいは炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はカリウムtert−ブトキシドを用いるのが特に好ましい。
【0080】
塩基は一般に、それぞれの場合に一般式(V)及び(Va)の化合物の1モルに対して0.5モル〜5モル、好ましくは1モル〜2.5モルの量で用いられる。
【0081】
反応は一般に常圧において行われる。しかし減圧又は加圧において(例えば0.5〜5バールの範囲内)方法を行うこともできる。
【0082】
一般式(III)の化合物はいつくかの場合には既知であり、あるいは新規であり、しかしその場合は対応する2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジンから酸化により製造することができる。
【0083】
酸化に適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、アセトン、ニトロメタン又は水である。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
【0084】
アセトニトリル及び水が好ましい。
【0085】
適した酸化剤は、例えば硝酸セリウム(IV)アンモニウム、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)、四酸化オスミウム及び二酸化マンガンである。硝酸セリウム(IV)アンモニウムが好ましい。
【0086】
酸化剤は、一般式(IV)の化合物の1モルに対して1モル〜10モル、好ましくは2モル〜5モルの量で用いられる。
【0087】
酸化は一般に−50℃〜+100℃、好ましくは0℃〜室温の温度範囲内において行われる。
【0088】
酸化は一般に常圧において行われる。しかし加圧又は減圧において酸化を行うこともできる。
【0089】
一般式(IV)の化合物はほとんど新規であり、上記の通りに製造することができる。
【0090】
一般式(V)及び(Va)の化合物はほとんど新規であり、上記の通りに製造することができる。
【0091】
一般式(VI)の化合物はほとんど新規であり、上記の通りに、
一般式(VII)
A−CHO (VII)
[式中、
Aは上記の意味を有する]
のアルデヒドを一般式(VIII)
【0092】
【化28】
【0093】
[式中、
R1及びR2は上記の意味を有する]
の化合物及び一般式(IX)
【0094】
【化29】
【0095】
[式中、
E及びR26は上記の意味を有する]
の化合物と、上記の溶媒の1つ、好ましくはエタノール中で、還流温度及び常圧において反応させる
方法により製造することができる。
【0096】
一般式(VII)、(VIII)及び(IX)の化合物はそれ自体既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。
【0097】
本発明の一般式(I)の化合物は予期せぬ範囲の薬理学的作用を有する。
【0098】
本発明の一般式(I)の化合物は、先行技術の性質と比較してそれより優れた有用な薬理学的性質を有し、特にそれらはコレステロールエステル転移タンパク質(CETP)の非常に有効な阻害剤であり、逆コレステロール輸送を刺激する。本発明の活性化合物は、HDLコレステロールレベルを同時に向上させながら、血液中のLDLコレステロールレベルの低下をもたらす。従ってそれらを高リポタンパク質血症、異脂質血症(dyslipidaemias)、高トリグリセリド血症、高脂質血症又はアテローム性動脈硬化症の処置及び予防に用いることができる。
【0099】
本発明の物質の薬理学的作用を以下の試験において決定した:
CETP阻害試験
CETPの入手
CETPはヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製された形態で得られ、試験に使用される。この目的で、ヒト血漿をNaBrを用いて1ml当たり1.21gの密度に調節し、4℃で、50,000rpmにおいて18時間遠心する。底の画分(d>1.21g/ml)をSephadexRフェニルセファロース 4B(Pharmacia)カラムに適用し、0.15M NaCl/0.001M トリスHCl pH7.4で洗浄し、次いで蒸留水で溶離する。CETP−活性画分をプールし、50mM Naアセテート pH4.5に対して透析し、CM−SepharoseR(Pharmacia)カラムに適用する。次いでこのカラムを直線勾配(0−1M NaCl)を用いて溶離する。プールされたCETP画分を10mM トリスHCl pH7.4に対して再度透析し、次いでMono QRカラム(Pharmacia)上のクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【0100】
放射性標識HDLの入手
50mlの新しいヒトEDTA血漿をNaBrを用いて1.12の密度に調節し、Ty 65ローターにおいて4℃で、50,000rpmで18時間遠心する。上相を用いて冷LDLを得る。下相を3x4lのPDB緩衝液(10mM トリス/HCl pH7.4、0.15mM NaCl、1mM EDTA、0.02% NaN3)に対して透析する。次いで10mlの保持物質体積当たりに20μlの3H−コレステロール(Dupont NET−725;1μC/μlでエタノールに溶解)を加え、混合物をN2下に、37℃において72時間インキュベートする。
【0101】
次いで混合物をNaBrを用いて1.21の密度に調節し、Ty 65ローターにおいて20℃で、50,000rpmで18時間遠心する。上相を回収し、リポタンパク質画分を勾配遠心法により精製する。この目的で、単離され、標識されたリポタンパク質画分をNaBrを用いて1.26の密度に調節する。この溶液の各4mlを遠心管(SW 40ローター)中で、4mlの密度が1.21の溶液及び4.5mlの密度が1.063の溶液(PDB緩衝液とNaBrからの密度溶液(density solution))の層で覆い、次いでSW 40ローターにおいて20℃で、38,000rpmにおいて24時間遠心する。密度1.063と1.21の間にあり、標識HDLを含有する中間層を4℃において3x100体積のPDB緩衝液に対して透析する。保持物質は放射性標識3H−CE−HDLを含有し、それを1ml当たり約5x106cmpに調節し、試験に用いる。
【0102】
CETP試験
CETP活性の試験のために、3H−コレステロールエステルの、ヒトHDリポタンパク質からビオチニル化LDリポタンパク質への転移を測定する。反応をストレプタビジン−SPARビーズ(Amersham)の添加により完了させ、転移された放射活性を液体シンチレーションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物において、10μlのHDL−3H−コレステロールエステル(〜50,000cpm)を37℃において18時間、50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1%ウシ血清アルブミン/0.05% NaN3 pH7.4中の10μlのビオチン−LDL(Amersham)と共に、ならびに10μlのCETP(1mg/ml)及び3μlの試験されるべき物質の溶液(10% DMSO/1% RSA中に溶解)と共にインキュベートする。次いで200μlのSPA−ストレプタビジンビーズ溶液(TRKQ 7005)を加え、混合物を震盪させながらさらに1時間インキュベートし、次いでシンチレーションカウンターにおいて測定する。標準として10μlの緩衝液、4℃における10μlのCETP及び37℃における10μlのCETPを用いた対応するインキュベーションを用いる。37℃におけるCETPを用いる標準混合物中に転移された活性を100%転移として評価する。この転移が半分減少する物質濃度をIC50値として示す。
【0103】
下記の表Aにおいて、CETP阻害剤に関するIC50値(モル/l)を示す。
【0104】
【表1】
【0105】
本発明の化合物のex vivo活性
自家繁殖(in−house breeding)からのシリアゴールデンハムスターを24時間の断食の後に麻酔する(0.8mg/kgのアトロピン、0.8mg/kgのKetavetR 皮下、30分後に50mg/kgのNembutal 腹腔内)。次いで頸静脈を露出し、カヌール挿入する。試験物質を適した溶媒に溶解し(一般にAdalatプラシーボ溶液:60gのグリセロール、100mlのH2O、1000mlまでPEG−400)、頸静脈に挿入されたPEカテーテルを介して動物に投与する。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。次いで静脈を結び、傷を閉じる。試験物質の投与は、DMSOに溶解され、0.5%のTylose中に懸濁された物質を胃管を用いて経口的に投与することにより、経口的に行うこともできる。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。種々の時間の後に−投与後24時間まで−眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液(約250μl)を採取する。4℃で終夜インキュベートすることにより血液凝固を完了させ、次いで6000xgにおいて10分間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正CETP試験によりCETP活性を決定する。上記のCETP試験に関し、3H−コレステロールエステルのHDリポタンパク質からビオチニル化LDリポタンパク質への転移を測定する。ストレプタビジン−SPARビーズ(Amersham)の添加により反応を完了させ、転移された放射活性を液体シンチレーションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物は「CETP試験」において記載した通りに行う。血清の試験の場合、10μlのCETPのみを10μlの対応する血清試料に置き換える。標準として、未処理動物の血清を用いた対応するインキュベーションを用いる。標準血清を用いる標準混合物において転移された活性を100%転移として評価する。この転移が半分に減少する物質濃度をED50値として示す。
【0106】
【表2】
【0107】
本発明の化合物のin vivo活性
リポタンパク質及びトリグリセリドへの経口的作用を決定するための実験において、DMSOに溶解され、0.5%のTyloseに懸濁された試験物質を胃管を用いて自家繁殖からのシリアゴールデンハムスターに経口的に投与する。CETP活性の決定のために、実験の開始の前に眼窩後穿刺により血液(約250μl)を採取する。次いで試験物質を胃管を用いて経口的に投与する。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。次いで動物から飼料を取り上げ、種々の時間に−物質の投与後24時間まで−、眼窩後静脈叢の穿刺により血液を採取する。4℃で終夜インキュベートすることにより血液凝固を完了させ、次いで6000xgにおいて10分間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正された商業的に利用可能な酵素試験を用いてコレステロール及びトリグリセリドの含有量を決定する(コレステロール酵素的14366 Merck、トリグリセリド 14364 Merck)。血清は生理食塩水を用いて適切に希釈する。100μlの血清希釈液を96−穴プレートにおいて100μlの試験物質と混合し、室温で10分間インキュベートする。次いで自動プレート読み取り装置を用い、492nmの波長において光学濃度を決定する。試料中に含有されるトリグリセリド又はコレステロールの濃度を、平行して測定される標準曲線を用いて決定する。HDLコレステロールの含有量の決定は、試薬混合物(Sigma 352−4 HDLコレステロール試薬)を用い、製造者の指示に従ってApoB−含有リポタンパク質の沈澱の後に行われる。
【0108】
【表3】
【0109】
形質転換されたhCETPマウスにおけるin vivo活性
自家繁殖からの形質転換されたマウス(Dinchuck,Hart,Gonzalez,Karmann,Schmidt,Wirak;BBA(1995),1295,301)に、飼料中で、試験されるべき物質を投与した。実験の開始の前に、眼窩後によりマウスから血液を採取し、血清中のコレステロール及びトリグリセリドを決定した。血清はハムスターに関して上記で説明した通りに、4℃で終夜インキュベートし、続いて6000xgにおいて遠心することにより得た。1週間後、再度血液をマウスから採取し、リポタンパク質及びトリグリセリドを決定した。測定されたパラメーターにおける変化を、開始時の値と比較したパーセンテージ変化として表す。
【0110】
【表4】
【0111】
本発明はさらに、家族性高脂質血症、肥満症(obesity)(肥満症(adiposity))及び真性糖尿病の処置のための、一般式(I)の複素環−縮合ピリジンとグルコシダーゼ及び/又はアミラーゼ阻害剤の組み合わせに関する。本発明の範囲内におけるグルコシダーゼ及び/又はアミラーゼ阻害剤は、例えばアカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、MDL−25637、カミグリボース(MDL−73945)、テンダミステート、AI−3688、トレスタチン、プラジマイシン−Q及びサルボスタチンである。
【0112】
アカルボース、ミグリトール、エミグリテート又はボグリボースと上記の本発明の一般式(I)の化合物の1つの組み合わせが好ましい。
【0113】
本発明の化合物はさらに、異脂質血症、混合性(combined)高脂質血症、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症の処置のためにコレステロール−低下性バスタチン又はApoB−低下性成分との組み合わせにおいて用いることができる。
【0114】
上記の組み合わせは、冠動脈性心疾患(例えば心筋梗塞)の一次又は二次的予防のためにも用いることができる。
【0115】
本発明の範囲内におけるバスタチンは、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンである。ApoB−低下性薬は、例えばMTP阻害剤である。上記の本発明の一般式(I)の化合物の1つとのセリバスタチン又はApoB阻害剤の組み合わせが好ましい。
【0116】
新規な活性化合物は既知の方法で、不活性、無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤又は溶媒を用いて通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に変換することができる。この場合、治療的に活性な化合物は、それぞれの場合に混合物全体の約0.5〜90重量%の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければならない。
【0117】
調剤は、例えば適宜、乳化剤及び/又は分散剤を用いて活性化合物を溶媒及び/又は賦形剤で伸展することにより製造され、例えば水が希釈剤として用いられる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用いることができる。
【0118】
投与は通常の方法で静脈内、非経口的、経舌的又は好ましくは経口的に行われる。
【0119】
非経口的投与の場合、適した液体賦形材料を用いる活性化合物の溶液を使用することができる。
【0120】
一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得るために体重1kg当たりに約0.001〜1mg、好ましくは約0.01mg〜0.5mgの量を投与するのが有利であり、経口的投与の場合、投薬量は体重1kg当たり約0.01〜20mg、好ましくは0.1〜10mgであることが証明された。
【0121】
これにかかわらず、主に体重又は投与経路の型、薬剤に関する患者の挙動、その調製の方法及び投与が行われる時間と間隔に依存して適宜、上記の量から変動させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最少量より少ない量で処置するのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねばならない。比較的大量の投与の場合、これを1日に及ぶ数回の個別の投薬量に分けるのが良い。
【0122】
用いられる略字:
DAST=ジエチルアミノ−硫黄トリフルオリド
PTS=パラ−トルエンスルホン酸
PDC=ビリジニウムジクロメート
PE/EA=石油エーテル/酢酸エチル
THF=テトラヒドロフラン
Tol/EA=トルエン/酢酸エチル
【0123】
【実施例】
実施例I:
6−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−エチル 5−メチル
【0124】
【化30】
【0125】
50g(300ミリモル)の3−アミノ−3−シクロペンチル−プロペ−2−エンカルボン酸メチル、78.8g(300ミリモル)の2−(4−フルオロベンジリデン)−マロン酸ジエチル、1.1g(20ミリモル)のナトリウムメトキシド及び6mlのエタノールを撹拌しながら140℃において80時間加熱する。室温に冷却後、500mlの酢酸エチルを加え、溶液をそれぞれ100mlの水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中で濃縮した後、残留物を撹拌しながら300mlのシクロヘキサン中で加熱して煮沸し、次いで室温にゆっくり冷却する。沈澱する固体を真空中で一定の重量まで乾燥する。
【0126】
収量:74.9g(理論値の65%)
Rf=0.41(PE/EA 4:1)
実施例II:
6−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−エチル 5−メチル
【0127】
【化31】
【0128】
38g(98ミリモル)の実施例Iからの化合物を300mlのアセトニトリルに溶解し、300mlの水に溶解された120gの硝酸セリウム(IV)アンモニウムで、室温において1時間かけて処理する。次いで混合物を室温で3時間撹拌し、白色の固体が沈澱する。結晶化を完了させるために、混合物を5℃で16時間放置する。固体を吸引濾過し、100mlの水で少しづつ洗浄する。白色の固体を真空中で2日間乾燥する。
【0129】
収量:31.6g(理論値の83%)
Rf=0.28(PE/EA 4:1)
実施例III:
2−クロロ−6−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3,5−ジカルボン酸3−エチル 5−メチル
【0130】
【化32】
【0131】
30.5g(79ミリモル)の実施例IIからの化合物を80mlのオキシ塩化リン中で、110℃において18時間撹拌する。室温に冷却後、オキシ塩化リンを真空中で除去する。残留物を氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和し、各回150mlのジクロロメタンを用いて2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、250gのシリカゲル(230〜400メッシュ)を通して濾過する。残留物を各回250mlのジクロロメタンを用いてさらに2回洗浄する。真空中で濃縮した後、生成物を高真空中で乾燥する。
【0132】
収量:24.8g(理論値の77%)
Rf=0.78(PE/EA 4:1)
実施例IV:
2−ベンジルアミノ−6−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸3−エチル 5−メチル
【0133】
【化33】
【0134】
26g(64ミリモル)の実施例IIIからの化合物、14ml(130ミリモル)のベンジルアミン及び17g(160ミリモル)の炭酸ナトリウムを220mlのアセトニトリル中で2日間、還流下で撹拌する。さらに6.9ml(64ミリモル)のベンジルアミン及び6.8g(64ミリモル)の炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに20時間、還流下で撹拌する。室温に冷却後、混合物をシリカゲルを通して吸引濾過し、固体を100mlの酢酸エチルで洗浄する。真空中で濃縮した後、部分的に結晶化する残留物を100mlの石油エーテルに撹拌しながら取り上げる。沈澱する固体を吸引濾過し、少しの石油エーテルで洗浄し、高真空中で乾燥する。残る母液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(200gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤 トルエン)。
【0135】
収量:25.1g(理論値の82%)
Rf=0.54(PE/EA 8:1)
実施例V:
1−ベンジル−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]−ナフチリジン−3,6−ジカルボン酸3−エチル 6−メチル
【0136】
【化34】
【0137】
8.1g(17ミリモル)の実施例IVからの化合物を60mlの無水THFにアルゴン下で溶解する。この溶液に0℃で2.4g(21.2ミリモル)のカリウムtert−ブトキシドを加え、混合物をこの温度で15分間撹拌する。次いで2.30ml(21.2ミリモル)の酢酸エチルを0℃で滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。0.39g(3.4ミリモル)のカリウムtert−ブトキシド及び0.37g(3.4ミリモル)の酢酸エチルを再び溶液に加える。それを室温でさらに20時間撹拌する。次いで反応混合物を100mlの氷水に加え、20mlの2モル塩酸を用いて酸性化する。それを各回100mlの酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(250gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 12:1)。
【0138】
収量:7.64g(理論値の90%)
Rf=0.38(PE/EA 8:1)。
【0139】
実施例VI:
8−ベンジル−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
【0140】
【化35】
【0141】
7.64g(15.32ミリモル)の実施例Vからの化合物をエタノール中で、9.8ml(36.78ミリモル)の15%濃度の水酸化ナトリウム溶液を加えて3時間、還流下で加熱する。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をそれぞれ50mlのジクロロメタン及び水で処理する。水相を50mlのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中で濃縮した後、残る残留物をシリカゲル上のクロマドクラフィーにかける(250gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 8:1)。
【0142】
収量:5.74g(理論値の82%)
Rf=0.52(PE/EA 4:1)。
【0143】
実施例VII:
8−ベンジル−2−シクロペンチル−5,5−(1,2−エタンジオキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
【0144】
【化36】
【0145】
5.70g(12.4ミリモル)の実施例VIからの化合物、10mlの1,2−エタンジオール及び0.15g(0.79ミリモル)のp−トルエンスルホン酸を200mlのベンゼン中で、水分離器において20時間、還流下で加熱する。室温に冷却後、混合物を50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。有機相を水で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残る固体をペンタン/ジエチルエーテルから再結晶する。
【0146】
収量:5.47g(理論値の88%)
Rf=0.37(PE/EA 8:1)
実施例VIII:
1−ベンジル−7−シクロペンチル−4,4−(1,2−エタンジオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン
【0147】
【化37】
【0148】
5.47g(10.90ミリモル)の実施例VIIからの化合物をアルゴン下で40mlの無水THFに溶解する。この溶液に0℃で21.79mlのリチウムアルミニウムハイドライド(THF中の1モル溶液)を滴下する。続いてそれを室温で20時間撹拌し、次いで0℃に冷却する。この温度で40mlの水を加える。水相を各回40mlの酢酸エチルを用いて2回抽出する。合わせた有機相を40mlの飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(250gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 8:1)。
【0149】
収量:3.55g(理論値の69%)
Rf=0.46(PE/EA 4:1)。
【0150】
実施例IX:
8−ベンジル−2−シクロペンチル−5,5−(1,2−エタンジオキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−3−カルバルデヒド
【0151】
【化38】
【0152】
3.20g(6.74ミリモル)の実施例VIIIからの化合物をアルゴン下で30mlの無水ジクロロメタンに溶解する。この溶液中に−10℃において3.24g(8.43ミリモル)のピリジニウムジクロメートを少しづつ導入する。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を20gのシリカゲル(230〜400メッシュ)を通して吸引濾過し、各回30mlのジクロロメタンを用いて2回洗浄し、真空中で濃縮する。
【0153】
収量:1.39g(理論値の44%)
Rf=0.66(PE/EA 4:1)
実施例X:
1−ベンジル−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−3,6−ジカルボン酸3−エチル 6−メチル
【0154】
【化39】
【0155】
12.5g(23.7ミリモル)の実施例Vからの化合物及び20g(230ミリモル)の二酸化マンガンを250mlの酢酸エチル中で還流下において、2.5時間激しく撹拌する。室温に冷却後、混合物をキーゼルグールを通して濾過し、真空中で濃縮する。
【0156】
収量:10.75g(理論値の86%)
Rf=0.40(PE/EA 2:1)
実施例XI:
1−ベンジル−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−3,6−ジカルボン酸3−エチル 6−メチル
【0157】
【化40】
【0158】
5.0g(9.46ミリモル)の実施例Xからの化合物を60mlの無水THFにアルゴン下で溶解する。3.5mlのメチルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中の3モル溶液)を−78℃で30分かけて滴下する。混合物を−78℃で2時間、続いて−50℃で1時間撹拌する。反応混合物を30mlのリン酸塩緩衝溶液(pH7)で処理し、室温に温める。有機相を分離した後、水相を50mlの酢酸エチルで1回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマドクラフィーにかける(200gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤
石油エーテル/酢酸エチル 10:1)。
【0159】
収量:2.25g(ジアステレオマー混合物)(理論値の46%)
Rf=ジアステレオマーA:0.80(PE/EA 8:1)
Rf=ジアステレオマーB:0.69(PE/EA 8:1)
実施例XII:
[ベンジル−(2−オキソ−プロピル)−アミノ]−酢酸エチル
【0160】
【化41】
【0161】
96.6g(500ミリモル)のベンジルアミノ−酢酸エチル及び42.0g(500ミリモル)の炭酸水素ナトリウムを400mlのエタノール中で55℃に加熱し、46.6g(500ミリモル)のクロロアセトンで1時間かけて処理する。混合物を60℃で18時間撹拌し、続いて室温に冷却する。固体を吸引濾過し、100mlのエタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、残る残留物を氷冷しながら125mlの1モル水酸化ナトリウム溶液で処理する。次いで17.4g(124ミリモル)のベンゾイルクロリドを加え、混合物を10分間、激しく撹拌する。それを1モル塩酸を用いてpH1.5に酸性化し、各回50mlのジエチルエーテルを用いて3回抽出する。合わせた有機相を各回50mlの1モル塩酸を用いて2回洗浄する。合わせた水相を1モル水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.5に調節し、各回100mlのジエチルエーテルを用いて3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。
【0162】
収量:77.3g(理論値の62%)
Rf=0.36(PE/EA 4:1)
実施例XIII:
1−ベンジル−ピペリジン−3,5−ジオン
【0163】
【化42】
【0164】
38.3g(341ミリモル)のカリウムtert−ブトキシドをアルゴン下で500mlの無水ジエチルエーテル及び500mlのtert−ブタノールに溶解する。次いで100mlのジエチルエーテル中の77.3g(310ミリモル)の実施例XIIからの化合物の溶液を−15℃で加え、混合物を室温で18時間撹拌する。それを30℃の浴温で、完全には乾固させずに濃縮し、残留物をアルゴン下で500mlの無水ジエチルエーテルを用いて取り上げる。固体を吸引濾過し、100mlの無水ジエチルエーテルで洗浄する。次いで固体を260mlの2モル酢酸に溶解する。90mlの水の添加後、所望の生成物が沈澱する。結晶化を完了させるために、混合物を5℃で18時間放置する。固体を吸引濾過し、50mlの氷水で洗浄し、真空中の五酸化リン上で24時間乾燥する。
【0165】
収量:46.1g(理論値の73%)
Rf=0.36(ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸 3:1:0.1)
実施例XIV:
7−ベンジル−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−[1,7]−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
【0166】
【化43】
【0167】
15.4g(76ミリモル)の実施例XIIIからの化合物、9.4g(76.ミリモル)の4−フルオロベンズアルデヒド及び12.8g(76ミリモル)の3−アミノ−3−シクロペンチル−プロペ−2−エン−カルボン酸メチルを150mlのエタノール中で18時間、還流下で加熱する。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(500gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=4.5cm、溶離剤 トルエン/酢酸エチル 7:3)。
【0168】
収量:11.3g(理論値の32%)
Rf=0.11(PE/EA 4:1)
実施例XV:
7−ベンジル−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,7]−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
【0169】
【化44】
【0170】
11.2g(24ミリモル)の実施例XIVからの化合物を300mlの無水ジクロロメタンに溶解し、6.1g(26.7ミリモル)の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノンで処理する。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで400gのシリカゲル(230〜400メッシュ)を通して吸引濾過する。シリカゲルを5lのジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を真空中で濃縮する。
【0171】
収量:7.9g(理論値の71%)
Rf=0.50(PE/EA 6:1)
実施例XVI:
7−ベンジル−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,7]−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
【0172】
【化45】
【0173】
5.5g(12ミリモル)の実施例XVからの化合物をアルゴン下で100mlのメタノールに溶解し、0℃において0.91g(24ミリモル)のナトリウムボロハイドライドで処理する。混合物を0℃で20分間、続いて室温で1時間撹拌する。反応溶液を100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、各回100mlの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を50mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(400gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=4.5cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 4:1)。
【0174】
収量:4.6g(理論値の83%)
Rf=0.36(PE/EA 6:1)
実施例XVII:
7−ベンジル−5−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,7]−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
【0175】
【化46】
【0176】
4.6g(10.0ミリモル)の実施例XVIからの化合物をアルゴン下で40mlの無水DMFに溶解し、室温で2.5g(36ミリモル)のイミダゾール、3.0g(20ミリモル)のtert−ブチルジメチルクロロシラン及び0.02g(0.2ミリモル)のジメチルアミノピリジンで処理する。混合物を室温で3日間撹拌し、次いで撹拌しながら100mlの飽和塩化アンモニウム溶液及び100mlのトルエンに分配する。水相を各回100mlのトルエンでさらに2回抽出し、合わせた有機相を25mlの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(400gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=4.5cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 20:1)。
【0177】
収量:5.7g(理論値の99%)
Rf=0.21(PE/EA 20:1)
実施例XVIII:
7−ベンジル−5−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,7]−ナフチリジン
【0178】
【化47】
【0179】
3.0g(5.2ミリモル)の実施例XVIIからの化合物をアルゴン下で60mlの無水トルエンに溶解する。15.7mlのジイソプチルアルミニウムハイドライド溶液(トルエン中1モル)を−78℃で滴下し、混合物をこの温度で18時間撹拌する。5mlのメタノール、及び次いで20mlの20%濃度の酒石酸ナトリウムカリウム溶液を−78℃で連続して加える。混合物を室温に温め、各回50mlの酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を20mlの水及び20mlの飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(200gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤
石油エーテル/酢酸エチル 6:1)。
【0180】
収量:1.67g(理論値の59%)
Rf=0.53(PE/EA 4:1)
実施例XIX:
7−ベンジル−5−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,7]−ナフチリジン−3−カルバルデヒド
【0181】
【化48】
【0182】
1.6g(3.0ミリモル)の実施例XVIIIからの化合物を室温において、15mlの無水ジクロロメタン中で1.5g(15ミリモル)のトリエチルアミン及び4mlのジメチルスルホキシドを用いて処理する。溶液を0℃に冷却し、1.9g(12ミリモル)の三酸化硫黄−ピリジン錯体で処理する。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで1.5g(15ミリモル)のトリエチルアミン、4mlのジメチルスルホキシド及び1.9g(12ミリモル)の三酸化硫黄−ピリジン錯体で再び処理する。溶液を10℃で1時間撹拌し、次いで20mlの氷水で処理する。相の分離の後、水相を20mlのジクロロメタンで1回抽出する。合わせた有機相をそれぞれ10mlの水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにけかる(200gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 8:1)。
【0183】
収量:1.4g(理論値の86%)
Rf=0.91(PE/EA 4:1)
製造実施例:
実施例1:
1−ベンジル−7−シクロペンチル−4,4−(1,2−エタンジオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)−6−[ヒドロキシ−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン
【0184】
【化49】
【0185】
0.49g(20ミリモル)のマグネシウムリボンをアルゴン下で、50mlの無水THF中において60℃に加熱し、8mlの無水THF中の1.89ml(13ミリモル)の4−ブロモベンゾトリフルオリドの溶液で20分かけて処理する。混合物を還流下で2時間加熱し、次いで室温に冷却する(Grignard試薬溶液)。1.39g(2.94ミリモル)の実施例IXからの化合物の溶液をアルゴン下に、0℃において20mlの無水THF中で50mlのGrignard試薬溶液で処理する。次いで混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を100mlのリン酸塩緩衝溶液(pH7)及び100mlの酢酸エチルに撹拌しながら分配し、有機相を分離し、水相を各回50mlの酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(200gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 6:1)。
【0186】
収量:1.71g(理論値の94%)
Rf=0.42(PE/EA 4:1)
実施例2:
1−ベンジル−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−6−[ヒドロキシ−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン
【0187】
【化50】
【0188】
40mlの無水アセトン中の1.71g(2.76ミリモル)の実施例1からの化合物の溶液を室温で27mg(0.14ミリモル)のp−トルエンスルホン酸及び1mlの水で処理し、1時間撹拌する。反応溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、30gのシリカゲル(230〜400メッシュ)を通して濾過する。それを50mlのジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機濾液を真空中で濃縮する
収量:1.51(理論値の95%)
Rf=0.32(PE/EA 4:1)
実施例3:
1−ベンジル−7−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−6−[ヒドロキシ−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−4−オール
【0189】
【化51】
【0190】
0.80g(1.39ミリモル)の実施例2からの化合物をアルゴン下で30mlの無水THFに溶解し、−78℃で4.17mlのジイソブチルアルミニウムハイドライド(THF中の1モル溶液)で処理する。混合物を−78℃で1時間撹拌し。次いで10mlの飽和硫酸ナトリウム溶液で処理する。室温に温めた後、有機相を分離し、水相を各回30mlの酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(100gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=2.5cm、溶離剤 シクロヘキサン/酢酸エチル 6:1)。
【0191】
ジアステレオマーAの収量:0.37g(理論値の45%)
Rf=0.46(PE/EA 4:1)
ジアステレオマーBの収量:0.39g(理論値の48%)
Rf=0.19(PE/EA 4:1)
実施例4:
7−ベンジル−5−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[ヒドロキシ−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,7]−ナフチリジン
【0192】
【化52】
【0193】
0.21g(7.7ミリモル)のマグネシウムリボンをアルゴン下で、20mlの無水THF中において60℃に加熱し、8mlの無水THF中の1.7g(7.7ミリモル)の4−ブロモベンゾトリフルオリドの溶液で20分かけて処理する。混合物を還流下で2時間加熱し、次いで室温に冷却する(Grignard試薬溶液)。1.40g(2.6ミリモル)の実施例XIXからの化合物の溶液をアルゴン下に、0℃において22mlの無水THF中で20mlのGrignard試薬溶液で処理する。次いで混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を50mlのリン酸塩緩衝溶液(pH7)及び50mlの酢酸エチルに撹拌しながら分配し、有機相を分離し、水相を各回50mlの酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(250gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=3.5cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 6:1)。
【0194】
ジアステレオマーAの収量:0.68g(理論値の38%)
Rf(ジアステレオマーA)=0.55(PE/EA 6:1)
ジアステレオマーBの収量:0.50g(理論値の28%)
Rf(ジアステレオマーB)=0.33(PE/EA 6:1)
実施例5:
7−ベンジル−5−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,7]−ナフチリジン
【0195】
【化53】
【0196】
200mg(0.3ミリモル)の実施例4からの化合物(ジアステレオマーA)をアルゴン下に、6mlの無水ジクロロメタンに溶解する。0.06ml(0.45ミリモル)のジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを−30℃において滴下し、混合物をこの温度でさらに1時間撹拌する。反応溶液を次いで20mlの氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加える。それを各回20mlのジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。
【0197】
収量:193mg(理論値の93%)
Rf=0.82(PE/EA 4:1)
実施例6:
7−ベンジル−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,7]−ナフチリジン−5−オール
【0198】
【化54】
【0199】
90mg(0.13ミリモル)の実施例5からの化合物を3mlのTHF及び3mlのメタノールに室温で溶解する。この溶液に1.3mlの3モル塩酸を加え、それを室温で18時間撹拌する。反応混合物を10mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、各回20mlの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を10mlの飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける(10gのシリカゲル230〜400メッシュ、d=2cm、溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 6:1)。
【0200】
収量:28mg(理論値の37%)
Rf=0.60(PE/EA 4:1)
表1、2、3、4、5及び6に挙げる化合物は、上記の方法と同様にして製造される。
【0201】
【表5】
【0202】
【表6】
【0203】
【表7】
【0204】
【表8】
【0205】
【表9】
【0206】
【表10】
【0207】
表7に挙げる化合物は、上記の方法と同様にして製造される:
【0208】
【表11】
【0209】
【表12】
【0210】
【表13】
【0211】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【0212】
1.一般式(I)
【0213】
【化55】
【0214】
[式中、
Aは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高7の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−NR3R4の基により最高5回同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が6〜10のアリールを示し、
ここで
R3及びR4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Dは式
【0215】
【化56】
【0216】
の基を示し、
ここで
R5及びR6は互いに独立して
炭素数が3〜8のシクロアルキル、あるいは
炭素数が6〜10のアリール、
あるいはS,N及び/もしくはOより成る系列からの最高3個の複素原子を有する5−〜7−員芳香族の場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高5回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−NR9R10の基により置換されていることができ、
ここで
R9及びR10は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
Xはそれぞれ炭素数が最高8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高2回置換されていることができ、
R7は水素又はハロゲンを示し、
R8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−NR11R12の基を示し、
ここで
R11及びR12は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
あるいは
R7及びR8はC原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Eは炭素数が3〜8のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が最高8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が3〜8のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
R1及びR2は一緒になって炭素数が最高6のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−SO2−もしくは−NR13により中断されており、
ここで
R13は水素又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高2回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【0217】
【化57】
【0218】
の基により置換されていなければならず、
ここで
aは1、2又は3の数を示し、
R14は水素又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−SiR15R16R17の基を示し、
ここで
R15、R16及びR17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び/又はベンゾ−縮合環(R1/R2)は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるフェニルにより最高5回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が3〜8のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高6回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により式
【0219】
【化58】
【0220】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Wは酸素又は硫黄原子を示し、
Y及びY’は一緒になって2−〜6−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
cは1、2、3、4、5、6又は7の数を示し、
dは1又は2の数を示し、
R18、R19、R20、R21、R22、R23及びR24は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって式
【0221】
【化59】
【0222】
の基を形成し、
ここで
Wは上記の意味を有し、
eは1、2、3、4、5、6又は7の数を示す]
の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びN−オキシド。
【0223】
2.Aが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル又はアルコキシにより、あるいは式−NR3R4の基により最高3回同一に又は異なって置換されていることができるナフチル又はフェニルを示し、
ここで
R3及びR4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Dが式
【0224】
【化60】
【0225】
の基を示し、
ここで
R5及びR6は互いに独立して
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは
ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテトラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高3回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−NR9R10の基により置換されていることができ、
ここで
R9及びR10は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
Xはそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高2回置換されていることができ、
R7は水素、フッ素又は塩素を示し、
R8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−NR11R12の基を示し、
ここで
R11及びR12は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
あるいは
R7及びR8はC原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Eがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
R1及びR2が一緒になって炭素数が最高5のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−SO2−もしくは−NR13により中断されており、
ここで
R13は水素又はそれぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高2回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【0226】
【化61】
【0227】
の基により置換されていなければならず、
ここで
aは1、2又は3の数を示し、
R14は水素又はそれぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカルボニル又は式−SiR15R16R17の基を示し、
ここで
R15、R16及びR17は同一又は異なり、
フェニル、炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び/又はベンゾ−縮合環(R1/R2)は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができるフェニルにより最高3回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高4回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により式
【0228】
【化62】
【0229】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Wは酸素又は硫黄原子を示し、
Y及びY’は一緒になって2−〜5−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
cは1、2、3、4、5又は6の数を示し、
dは1又は2の数を示し、
R18、R19、R20、R21、R22、R23及びR24は同一又は異なり、
水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって式
【0230】
【化63】
【0231】
の基を形成し、
ここで
Wは上記の意味を有し、
eは1、2、3、4、5又は6の数を示す
上記1項に記載の式の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びN−オキシド。
【0232】
3.Aが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されていることができるフェニルを示し、
Dが式
【0233】
【化64】
【0234】
の基を示し、
ここで
R5及びR6は互いに独立して
シクロプロピル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテトラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノにより、それぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高2回同一に又は異なって置換されていることができ、
Xはそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより置換されていることができ、
R7は水素又はフッ素を示し、
R8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメトキシ又はメトキシを示すか、
あるいは
R7及びR8は炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Eがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換されていることができ、
R1及びR2が一緒になって炭素数が最高4のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−SO2−もしくは−NR13により中断されており、
ここで
R13は水素又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はアルキルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高2回、同一に、又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【0235】
【化65】
【0236】
の基により置換されていなければならず、
ここで
aは1、2又は3の数を示し、
R14は水素又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカルボニル又は式−SiR15R16R17の基を示し、
ここで
R15、R16及びR17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び/又はベンゾ−縮合環(R1/R2)は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又は炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されていることができるフェニルにより最高3回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくはメトキシにより置換されていることができる炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高3回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により式
【0237】
【化66】
【0238】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
cは1、2、3、4又は5の数を示し、
R18、R19、R20及びR21は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成するか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって式
【0239】
【化67】
【0240】
の基を形成し、
ここで
Wは酸素又は硫黄原子を示し、
eは1、2、3、4又は5の数を示す
上記1項に記載の式の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びN−オキシド。
【0241】
4.Aが場合によりフッ素、塩素又は臭素により置換されていることができるフェニルを示し、
Eがシクロペクチル/イソプロピルを示す
上記1項に記載の式の複素環式−縮合ピリジン。
【0242】
5.薬剤としての上記1〜4項に記載の複素環式−縮合ピリジン。
【0243】
6.一般式(II)
【0244】
【化68】
【0245】
[式中、
A、E、R1及びR2は上記の意味を有する]
の化合物において、最初に有機金属試薬を用い、Grignard又はWittig反応に従って不活性溶媒中で置換基Dを導入し、
そして適宜、A、E、及び/又はR1及びR2として挙げられている置換基を通常の方法に従って変化させるか又は導入する
ことを特徴とする上記1〜4項に記載の複素環式−縮合ピリジンの製造法。
【0246】
7.上記1〜4項に記載の複素環−縮合ピリジンの少なくとも1種及び生理学的に許容され得る調製助剤を含む薬剤。
【0247】
8.アテローム性動脈硬化症の処置のための上記7項に記載の薬剤。
【0248】
9.薬剤の製造のための上記1〜4項に記載の複素環式−縮合ピリジンの利用。
10.異脂質血症(dislipidaemia)の処置のための薬剤の製造のための上記9項に記載の利用。
Claims (4)
- 一般式(I)
Aは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高7の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−NR3R4の基により最高5回同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が6〜10のアリールを示し、
ここで
R3及びR4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Dは式
ここで
R5及びR6は互いに独立して
炭素数が3〜8のシクロアルキル、あるいは
炭素数が6〜10のアリール、
あるいはS,N及び/もしくはOより成る系列からの最高3個の複素原子を有する5−〜7−員芳香族の場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高5回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−NR9R10の基により置換されていることができ、
ここで
R9及びR10は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
Xはそれぞれ炭素数が最高8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高2回置換されていることができ、
R7は水素又はハロゲンを示し、
R8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−NR11R12の基を示し、
ここで
R11及びR12は同一又は異なり、上記のR3及びR4の意味を有し、
あるいは
R7及びR8はC原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Eは炭素数が3〜8のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が最高8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が3〜8のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
R1及びR2は一緒になって炭素数が最高6のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−SO2−もしくは−NR13により中断されており、
ここで
R13は水素又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高2回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
ここで
aは1、2又は3の数を示し、
R14は水素又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−SiR15R16R17の基を示し、
ここで
R15、R16及びR17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び/又はベンゾ−縮合環(R1/R2)は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるフェニルにより最高5回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が3〜8のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高6回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに/あるいは場合により式
ここで
Wは酸素又は硫黄原子を示し、
Y及びY’は一緒になって2−〜6−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
cは1、2、3、4、5、6又は7の数を示し、
dは1又は2の数を示し、
R18、R19、R20、R21、R22、R23及びR24は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
R18とR19又はR20とR21はそれぞれ一緒になって式
ここで
Wは上記の意味を有し、
eは1、2、3、4、5、6又は7の数を示す]
の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びN−オキシド。 - 請求項1に記載の複素環式−縮合ピリジンの少なくとも1種及び生理学的に許容され得る調製助剤を含む薬剤。
- 薬剤の製造のための請求項1に記載の複素環式−縮合ピリジンの利用。
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