KR980009245A - 헤테로시클릭 융합된 피리딘 - Google Patents

헤테로시클릭 융합된 피리딘 Download PDF

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마티아스 뮐러-글리만
군터 슈미트
아른트 브란데스
롤프 안게르바우어
미카엘 뢰게르스
클라우스-디이터 브렘
힐마르 비쇼프
델프 슈미트
요아힘 슈마허
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귄터 슈마허·크누트 샤우에르테
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Abstract

본 발명의 헤테로시클릭 융합된 피리딘은 상응하는 헤테로시클릭 융합된 피리딘 알데히드를 적합하게 치환된 그리냐르 또는 비히티 시약과 반응시켜 제조한다.
헤테로시클릭 융합된 피리딘은 의약에서, 특히 이상지혈증 및 동맥경화증 치료용 의약에서 활성 화합물로서 적합하다.

Description

헤테로시클릭 융합된 피리딘
본 발명은 헤테로시클릭 융합된 피리딘, 그의 제조 방법 및 그의 의약에서의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제 5 169 857호에는 동맥경화증, 지단백질혈증 및 고지단백질혈증 치료용 7-(폴리치환 피리딜)-6-헵테노에이트가 개시되어 있다. 또한, 7-(4-아릴-3-피리딜-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트의 제조방법은 유럽 특허 공고 제 325 130 A2호에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 융합된 피리딘 및 그의 염 및 N-옥사이드에 관한 것이다.
(화학식 1)
상기식 중, A는 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시에 의해, 각각 탄소 원자수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR3R4[여기서 R3및 R4는 동일하거나 상이하며 수소, 페닐 또는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄]의 기에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하 임의 치환되는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내고, D는 화학식 R5-X- 또는[여기서 R5및 R6은 서로 독립적으로 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내거나 또는 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 할로rps, 히드록실, 카르복실에 의해, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 일부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하 임의 치환되는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 7원 방향족이고, 임의로 벤조 융합된 헤테로고리를 나타내거나, 또는 고리는 화학식 -NR9R10(여기서 R9및 R10은 동일하거나 상이하며 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 기에 의해 임의 치환되고, X는 각각 히드록실에 의해 2회 이하 임의 치환되는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고 R7은 수소 또는 할로겐을 나타내고, R8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분자쇄 알콕시 또는 화학식 -NR11R12(여기서, R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내거나, 또는 R7과 R8은 C원자와 함께 카르보닐기를 형성함]의 라디칼을 나타내고, E는 탄소 원자수 3내지 8의 시클로알킬을 나타내거나, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬에 의해 또는 히드록실에 의해 임의 치환되는 탄소 원자수 8이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1과 R2는 함께 산소 또는 황 원자에 의해 또는 기 -SO2- 또는 -NR13[여기서, R13은 수소 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실을 나타내거나, 또는 각각 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하 임의 치환되는 벤질 또는 페닐을 나타냄]에 의해 중단되는 탄소 원자수 6 이하의 알킬렌 쇄를 형성하고, 여기서 상기와 같이 형성되고, 또한 벤조 융합될 수 있고, 이중 결합을 함유할 수 있는 헤테로시클릭 고리는 카르보닐기 또는 화학식
또는 -OR14[여기서, a는 수 1, 2 또는 3을 나타내고, R14는 수소 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록시 치환된 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR15R16R17의 라디칼 (여기서, R15, R16및 R17은 동일하거나 상이하며, 페닐, 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄]의 라디칼에 의해 항상 치환되어야 하고, 헤테로시클릭 및(또는) 벤조 융합된 고리(R1/R2)는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록실, 카르보닐 또는 일부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있는 페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로, 또한 임의로는 반복해서 5회 이하 임의 치환되고(되거나), 각각 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시에 의해, 또는 일부분이 히드록실, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 동일하거나 상이한 방법으로, 임의로는 반복해서 6회 이하 임의 치환되고(되거나), 화학식
[여기서, W는 산소 또는 황 원자를 나타내고, Y와 Y'는 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고, c는 수 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내고, d는 수 1 또는 2를 나타내고, R18, R19, R20, R21, R22, R23및 R24는 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 화학식
(여기서, W는 상기한 의미를 갖고, e는 수 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타냄)의 라디칼을 형성함]의 스피로 결합된 라디칼에 의해 임의 치환된다.
본 발명에 따른 헤테로시클릭 융합된 피리딘은 그의 염 형태로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 유기 또는 무기 염기 또는 산과의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 생리학상 허용되는 염이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 본 발명에 따른 물질과 광산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염일 수 있다. 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이 특히 바람직한 염이다.
생리학상 허용되는 염은 유리 카르복실기를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 금속 또는 암모늄염일 수도 있다. 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 및 또한 암모니아, 예를 들면 에틸아민, 디-또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, 또는 2-페닐에틸아민으로부터 유도되는 암모늄염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상 또는 거울상으로서 거동하거나(거울상 이성질체) 또는 상 또는 거울상으로서 거동하지 않는 (부분 입체 이성질체) 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 둘다 및 그의 개별 혼합물에 관한 것이다. 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 혼합물은 공지 방법에 의해 입체 이성질적으로 균일한 구성 성분으로 분리할 수 있다.
본 발명에 있어서, 적합할 경우 벤조 융합된 헤테로고리는 일반적으로 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 포화 또는 불포화 5원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원 헤테로고리를 나타낸다. 예로 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조[b]푸라닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피페리딜을 들 수 있다. 퀴놀릴, 인돌릴, 피리딜 및 벤조티아졸릴이 바람직하다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 A는 각각 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로에 의해, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시에 의해 또는 화학식 -NR3R4[여기서 R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄]의 기에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 3회 이하 임의 치환되는 나프틸 또는 페닐을 나타내고, D는 화학식 R5-X- 또는[여기서 R5및 R6은 서로 독립적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나, 또는 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 카르복실에 의해, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 일부분이 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 3회 이하 임의 치환되는 나프틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 테트라히드로나프탈레닐을 나타내거나, 또는 고리는 화학식 -NR9R10(여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 기에 의해 임의 치환되고, X는 각각 히드록실에 의해 2회 이하 임의 치환되는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고, R7은 수소, 불소 또는 염소를 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 화학식 -NR11R12(여기서, R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내거나, 또는 R7과 R8은 C 원자와 함께 카르보닐기를 형성함]의 라디칼을 나타내고, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸에 의해 또는 히드록실에 의해 임의 치환되는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1과 R2는 함께 산소 또는 황 원자에 의해 또는 기 -SO2- 또는 -NR13[여기서, R13은 수소 또는 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실을 나타내거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하 임의 치환되는 벤질 또는 페닐을 나타냄]에 의해 중단되는 탄소 원자수 5 이하의 알킬렌 쇄를 형성하고, 여기서, 상기와 같이 형성되고, 또한, 벤조 융합될 수 있구, 이중 결합을 함유할 수 있는 헤테로시클릭 고리는 카르보닐기에 의해 또는 화학식
또는 -OR14[여기서 a는 수 1, 2 또는 3을 나타내고, R14는 수소, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록시 치환된 알킬 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR15R16R17의 라디칼(여기서 R15, R16및 R17은 동일하거나 상이하며, 페닐, 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타냄]의 라디칼에 의해 항상 치환되어야 하고, 헤테로시클릭 및(또는) 벤조 융합된 고리(R1/R2)는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 히드록실, 카르복실, 또는 일부분이 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 또한 임의로는 반복해서 3회 이하 임의 치환되고(되거나), 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실, 시클로헥실옥시에 의해, 또는 일부분이 히드록실, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 상이한 방법으로, 임의로는 반복해서 4외 이하 임의 치환되고(되거나), 화학식
여기서, W는 산소 또는 황 원자를 나타내고, Y는 Y'는 함께 2원 내지 5원 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고, c는 수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고, d는 수 1 또는 2를 나타내고, R18, R19, R20, R21, R22, R23및 R24는 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 불소, 염소, 브롬 또는 각각 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 화학식
(여기서, W는 상기한 의미를 갖고, e는 수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타냄)의 라디칼을 형성함]의 스피로 결합된 라디칼에 의해 임의 치환되는 화합물 및 그의 염 및 N-옥사이드이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 A는 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로에 의해 또는 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타내고, D는 화학식 R5-X- 또는[여기서 R5과 R6은 서로 독립적으로 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 카르복실, 아미노에 의해 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 일부분이 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하 임의 치환되는 시클로프로필, 나프틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 테트라히드로나프탈레닐을 나타내고, X는 각각 히드록실에 의해 임의 치환되는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄?? 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고, R7은 수소, 또는 불소를 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나, 또는 R7과 R8은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함]의 라디칼을 나타내고, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 또는 시클로헥실에 의해 임의 치환되는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1과 R2는 함께 산소 또는 황 원자에 의해 또는 기 -SO2- 또는 -NR13[여기서, R13은 수소, 페닐 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실을 나타내거나, 또는 각각 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 또는 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하 임의 치환되는 벤질 또는 페닐을 나타냄]에 의해 중단되는 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌 쇄를 형성하고, 여기서, 상기와 같이 형성되고, 또한 벤조 융합될 수 있고, 이중 결합을 함유할 수 있는 헤테로시클릭 고리는 카르보닐기에 의해 또는 화학식
또는 -OR14[여기서, a는 수 1, 2 또는 3을 나타내고, R14는 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록시 치환된 알킬 또는 알콕카르보닐 또는 화학식 -SiR15R16R17의 라디칼(여기서, R15, R16및 R17은 동일하거나 상이하며, 페닐 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타냄]의 라디칼에 의해 항상 치환되어야 하고, 헤테로시클릭 및(또는) 벤조 융함된 고리(R1/R2)는 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 히드록실, 카르복실 또는 일부분이 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 또한 임의로는 반복해서 3회 이하의 임의 치환되고(되거나), 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실에 의해 또는 일부분이 히드록실, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해, 동일하거나 상이한 방법으로 임의로는 반복해서 3회 이하 임의 치환되고(되거나) 화학식
[여기서, c는 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고, R18, R19, R20및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 불소, 염소, 브롬 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 화학식
(여기서, W는 산소 또는 황원자를 나타내고 e는 수 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타냄)의 라디칼을 형성함]의 스피로 결합된 라디칼에 의해 임의 치환되는 화합물 및 그의 염 및 N-옥사이드이다.
화학식 1의 매우 특이 바람직한 화합물은 A는 불소에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타내고, E는 시클로펜틸 또는 이소프로필을 나타내는 화합물 및 그의 염 및 N-옥사이드이다.
또한, 본 발명자들은 유기 금속 시약으로 하기 화학식의 2의 화합물에 불활성 용매 중에서 그리냐르 또는 비티히 반응에 따라 변화시키거나 도입시킴을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 발견하였다.
(화학식 2)
상기 식 중 A, E, R1및 R2는 상기한 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 방법을 다음 반응식 1을 실예로 설명할 수 있다.
(반응식 1)
적합한 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소, 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이다. 또한 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란이 바람직하다.
개별 단계에 가능한 염기는 통상의 강염기 화합물이다. 예를 들면 리튬 비스(트리에틸부틸)아미드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기 리튬 화합물, 예를 들면 리튬 디이소프로필아민, 소듐 아미드 또는 포타슘아미드와 같은 아미드, 리튬 헥사메틸실릴아미드, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 또는 예를 들면 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 알콕사이드가 바람직하다. n-부틸리튬, 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡사이드가 특히 바람직하게 사용된다.
적합한 유기 금속 시약은 예를 들면 mg/브로모벤조트리플루오라이드 및 p-트리플루오로메틸페닐리튬과 같은 계이다. 계 mg/브로모벤조트리플루오라이드가 바람직하다.
일반적으로, 적합한 염기는 상기한 염기 중 하나이고, 바람직하게는 Li비스(트리에틸부틸)아미드 또는 n-부틸리튬이다.
염기는 출발 화합물 1mol에 대하여 0.1mol 내지 5mol, 바람직하게는 0.5mol 내지 2mol의 양으로 사용된다.
비티히 시약과의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
비티히 반응은 일반적으로 상압에서 수행된다. 그러나, 이 반응을 감압 또는 승압(예, 0.5 내지 5 바아)에서 수행할 수도 있다.
환원 반응은 일반적으로 환원제, 바람직하게는 케톤을 히드록실 화합물로 환원시키는데 적합한 환원제를 사용하여 수행한다. 이 경우에 있어서는 필요한 경우 트리알킬보란의 존재하에, 금속 불활성 용매 중 금속 수소화물 또는 착물 금속 수소화물과의 환원 반응이 특히 적합하다. 환원 반응은 예를 들면 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소아연, 수소화트리알킬붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 착물 금속 수소화물 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH)를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 환원 반응은 트리에틸보란의 존재하에 수소화붕소나트륨 또는 DIBAH를 사용하여 수행하는 것이 매우 특히 바람직하다.
환원제는 일반적으로 환원시키고자 하는 화합물 1mol에 대하여 4mol 내지 10mol, 바람직하게는 4mol 내지 5mol의 양으로 사용된다.
환원 반응은 환원제 및 용매의 선택에 따라 일반적으로 -78℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃, 특히 바람직하게는 -78℃의 온도에서 진행시킨다.
환원 반응은 일반적으로 상압에서 진행시키지만, 승압 또는 감압에서 조작할 수도 있다.
수소 첨가 반응은 Pd/C, Pt/C 또는 라니 니켈과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 상기한 용매 중 하나에서, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올 중에서, -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +50℃의 온도하에 상압 또는 승압에서 수소를 사용하여 통상의 방법에 따라 수행한다.
예로써 언급할 수 있는 유도화 반응으로는 다음과 같은 형태의 반응, 즉 산화반응, 환원 반응, 수소 첨가 반응, 할로겐화 반응, 비티히/그린냐르 반응 및 아미드화반응/술포아미드화 반응이 있다.
개별 단계에 가능한 염기는 통상의 강염기성 화합물이다. 예를 들면 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기 리튬 화합물, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 아미드 또는 포타슘 아미드와 같은 아미드, 리튬헥사메틸실릴아미드, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물이 바람직하다. n-부틸리튬 또는 수소화나트륨이 특히 바람직하게 사용된다.
또한, 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 탄산나트륨 또는 칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염이 바람직하다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 특히 바람직하게 사용된다.
개별 반응 단계에 적합한 용매는 또한 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올이다. tert-부탄올이 바람직하다.
몇몇 반응 단계는 보호 가스 분위기하에서 수행하는 것이 필요할 수 있다.
할로겐화 반응은 일반적으로 상기한 염소화 탄화수소 중 하나 중에서 수행하며, 염화메틸렌이 바람직하다.
적합한 할로겐화제는 예를 들면 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST) 또는 SOCl2이다.
할로겐화 반응은 할로겐화제 및 용매의 선택에 따라 일반적으로 -78℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃, 특히 바람직하게는 -78℃의 온도에서 진행시킨다.
할로겐화 반응은 일반적으로 상압에서 진행시키지만, 승압 또는 감압에서 조작할 수도 있다.
화학식 2의 화합물은 신규하며, [A] 하기 화학식 3의 화합물을 먼저 오염화인을 사용하여 하기 화학식 4의 화합물로 전환시키고, 상기한 R1과 R2의 의미에 따라 필요한 경우 염기에 존재하에 불활성 용매 중 친핵성 치환 반응에 의해 하기 화학식 5의 화합물로 전환시키거나, 또는 [B] 하기 화학식 6의 화합물을 불활성 용매 및 필요할 경우 염기의 존재하에 먼저 산화 반응에 의해 하기 화학식 5a의 화합물로 전환시킨 후, [A]에 기재된 바와 같이 더 반응시키고, 필요할 경우 모든 단계에서 알킬화, 할로겐화 또는 보호기의 제거 또는 도입 반응과 같은 유도화 반응은 통상의 방법에 따라 수행하며, 마지막 단계에서 알콕시카르보닐 관능기(R26)를 통사의 방법에 따라 반응시켜 알데히드를 제공하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
(화학식 3)
(화학식 4)
(화학식 5)
(화학식 5a)
(화학식 6)
상기 식 중, A, E, R1및 R2는 상기한 의미를 갖고, R25및 R26은 동일하거나 상이하며, C1-C4-알콕시카르보닐을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법은 다음 반응식 2를 실예로 하여 설명할 수 있다.
(반응식 2)
개별 단계에 적합한 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 수소, 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 니트로메탄, 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올이다. 또한, 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에탄올 및 테트라히드로푸란이 바람직하다.
또한, 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 탄산나트륨 또는 칼륨, 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염이 바람직하다. 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 포타슘 tert-부톡사이드가 특히 바람직하게 사용된다.
염기는 화학식 5 및 5a의 화합물 1mol에 대하여 일반적으로 0.5mol 내지 5mol, 바람직하게는 1mol 내지 2.5mol의 양으로 사용된다.
반응은 일반적으로 상압에서 수행된다. 그러나, 반응을 감압 또는 승압(예, 0.5 내지 5 바아)에서 수행할 수도 있다.
화학식 3의 화합물은 몇몇 경우 알려져 있거나 또는 신규하지만, 상응하는 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘으로부터 산화 반응에 의해 제조할 수 있다.
산화 반응에 적합한 용매는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐탄화수소, 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 니트로메탄, 또는 물이다. 또한 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 아세토니트릴 및 물이 바람직하다.
적합한 산화제는 예를 들면 세륨(IV) 암모늄 나이트레이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 사산화오스뮴 및 이산화망간이다. 세륨(IV) 암모늄 나이트레이트가 바람직하다.
산화제는 화학식 4의 화합물 1mol에 대하여 1mol 내지 10mol, 바람직하게는 2mol 내지 5mol의 양으로 사용된다.
산화 반응은 일반적으로 -50℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 진행시킨다.
산화 반응은 일반적으로 상압에서 진행시킨다. 그러나, 산화 반응을 승압 또는 감압에서 수행할 수도 있다.
화학식 4의 화합물은 대부분 신규하며, 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 5 및 5a의 화합물은 대부분 신규하며, 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 6의 화합물은 대부분 신규하며, 하기 화학식 7의 알데히드를 하기 화학식 8의 화합물 및 하기 화학식 9의 화합물과 상기한 용매 중 하나, 바람직하게는 에탄올 중에서, 환류 온도 및 상압하에 반응시키는 방법에 의해 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.
(화학식 7)
A-CHO
(화학식 8)
(화학식 9)
상기식 중, A, E, R1, R2및 R26은 상기한 의미를 갖는다.
화학식 7,8 및 9의 화합물은 본질적으로 공지되어 있거나, 또는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 예측불가능한 약물학적 작용 스펙트럼을 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 선행 기술의 화합물에 비해 우수하며 유용한 약물학적 특성을 갖고, 특히 콜레스테롤 에스테를 전이 단백질(CETP)의 매우 효과적인 억제제이며 역 콜레스테롤 수송을 자극한다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는 동시에 혈액 중의 LDL 콜레스테롤 농도를 낮춘다. 따라서, 이들을 고지단백질혈증, 이상지단백질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 물질의 약물학적 작용은 하기 시험으로 결정하였다.
CETP 억제 실험
CETP의 수득
CETP는 차동 원심 분리기 및 칼럼 크로마토그래피에 의한 부분적으로 정제된 형태로 사람 혈장으로부터 얻어 시험에 사용하였다. 이 목적을 위해, 사람 혈장을 NaBr을 사용하여 ml 당 1.21g의 밀도까지 조정하고, 50,000rpm으로 4℃에서 18시간 동안 원심 분리시켰다. 저부 분획(d＞1.2g/ml)를 세파덱스(R)페닐-세파로스 4B (Sephdex(R)phenyl-sepharose 4B, Pharmacia) 칼럼에 가하고, 0.15M의 NaCl/0.001M의 트리스 HCl (pH 7.4)로 세척한 다음, 증류수로 용출시켰다.
CETP-활성 분획을 모으고, 50mM의 소듐 아세테이트(pH 4.5)에 대해 투석시키고 cm-세파로스(R)(Sepharose(R), Pharmacia)칼럼에 가하였다. 이어서, 칼럼을 선형 농도 구배(0.1M의 NaCl)를 사용하여 용출시켰다. 모아진 CETP 분획을 10mM의 트리스 HCl(pH 7.4)에 대해 투석시킨 다음 모노 Q(R)(Mono Q(R)) 칼럼 (Pharmacia) 상에서 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
방사성 동위 원소 표지된 HCl의 수득
신선한 EDTA 사람 혈장 50ml를 NaBr을 사용하여 1.12의 밀도까지 조정하고, Ty 65 회전기에서 50,000rpm으로 4℃에서 18시간 동안 원심 분리시켰다. 상부 상을 사용하여 저온 LDL을 얻었다. 더 낮은 상을 PDB 완충제 (10mM의 트리스 HCl (pH 7.4), 0.15mM의 NaCl, 1mM의 EDTA, 0.02%의 NaN3) 3×4ℓ에 대해 투석시켰다. 이어서,3H-콜레스테롤 (Dupont NET-725; 에탄올 중에 용해된 1 μC/㎕를 20㎕ 보유액 부피 10ml 당 가하고, 혼합물을 N2하에 37℃에서 72시간 동안 배양시켰다.
이어서, 혼합물을 NaBr을 사용하여 1.12의 밀도까지 조정하고, Ty 65 회전기에서 50,000rpm으로 20℃에서 18시간 동안 원심 분리시켰다. 상부 상을 회수하고, 지단백질 분획을 농도 구배 원심 분리로 정제하였다. 이 목적을 위해, 분리되고 표지된 지단백질 분획을 NaBr을 사용하여 밀도 1.26까지 조정하였다. 이 용액 각 4ml를 원심 분리기 관(SW 40 회전기)에서 밀도 1.21의 용액 4ml 및 밀도 1.063의 용액(PDB 및 NaBr으로부터 밀도 용액) 4.5ml의 층으로 덮은 다음, SW40 회전기에서 38,000rpm으로 20℃에서 24시간 동안 원심 분리시켰다. 밀도 1.063 및 1.21 사이에 놓여 있고 표지된 HDL을 함유하는 중간층을 PDB 완충제 3×100 부피에 대해 4℃에서 투석시켰다.
방사성 동위 원소 표지된3H-CE-HDL을 함유하고, ml 당 약 5×106cpm까지 조정한 보유액을 시험에 사용하였다.
CETP 시험
CETP 활성을 시험하기 위해, 사람 HD 지단백질에서 비오틴화된 LD 지단백질로3H-콜레스테롤 에스테르의 전이를 측정하였다.
반응을 스트렙타비딘-SPA(R)비드(Amersham)을 가하고 종결시키고 전이된 방사능을 액제 신틸레이션 카운터에서 직접 결정하였다.
시험 혼합물 중에서, HDL-3H-콜레스테롤 에스테르(∼50,000cpm) 10㎕를 CETP(1mg/ml) 10㎕ 및 시험하고자 하는 기질의 용액(10%의 DMSO/1%의 RSA 중에 용해됨) 3㎕와 함께 50mM의 gpbptm/0.15 M의 NaCl/0.1%의 소혈청알부민/0.05%의 NaN3(pH 7.4) 중에서 비오티-LDL이(Amersham) 10㎕와 함께 37℃에서 18시간 동안 배양시켰다. 이어서, SPA-스트텝타비딘 비드 용액(TRKQ 7005) 200㎕를 가하고, 혼합물을 진탕시키면서 1시간 동안 추가로 배양시킨 다음, 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 대조로, 완충제 10㎕, 4℃의 CETP 10㎕ 및 37℃의 CETP 10㎕의 대응 배양물을 사용하였다. 37℃의 CETP로 대조 혼합물 중으로 전이된 활성을 100% 전이로 평가하였다. 이 전이가 반으로 감소되는 기질 농도를 IC50값으로 나타내었다.
하기 표 1에서 IC50값 (몰/ℓ)를 CETP 억제제에 대해 나타내었다.
[표 1]
본 발명에 따른 화합물의 탈체(ex vivo) 활성
사육된 시리안 골든(Syrian Golden) 햄스터를 24시간 동안 금식시킨 후 마취시켰다(아트로핀 0.8mg/kg, 케타베트(R)0.8mg/kg, s.c., 30분 후 넴부탈 50mg/kg, i.p). 이어서, 경부 정맥을 노출시키고 캐뉼라를 삽입하였다. 시험 물질을 적합한 용매 (대개 Adalat placebo 용액: 글리세롤 60g, H2O 100ml, PEG-400 1000ml가 되는 양) 중에 용해시키고, 경부 정맥에 삽입된 PE 카테테르를 통하여 동물에게 투여하였다. 대조 동물에게 시험 물질 없이 동일한 부피의 용매를 주입하였다. 이어서 정맥을 묶고 상처를 봉하였다. 또한 시험 물질의 투여를 DMSO 중에 용해시키고, 위관에 의해 0.5%의 타일로스(Tylose) 중에 현탁시킨 물질을 경구 투여시킴으로써 행하였다. 대조 동물에게 시험 물질 없이 동일한 부피의 용매를 주입하였다.
다양한 시간 후 (투여 후 24시간 이하) 혈액 (약 250㎕)을 안와 뒤의 정맥망을 펀치시켜 동물로부터 취하였다. 응고를 4℃에서 하룻밤 배양시켜 종결시킨 다음, 원심 분리를 10분 동안 6000xg에서 행한다. 얻어진 혈청에서, CETP활성을 변형된 CETP 시험에 의해 결정하였다. 상기한 CETP 시험에서와 같이, HD 지단백질에서 비오틴화된 LD지단백질로3H-콜레스테롤 에스테르의 전이를 측정하였다.
반응을 스트렙타비딘-SPA(R)비드(Amersham)을 가하여 종결시키고 전이된 방사능을 액체 신틸레이션 카운터에서 직접 결정하였다.
시험 혼합물을 "CETP 시험"에 기술된 바와 같이 행하였다. 혈청 시험의 경우, CETP 10㎕만을 대응혈청시료 CETP 10㎕로 대체하였다. 대조로, 미처리된 동물의 혈청을 포함하는 대응 배양물을 사용하였다.
대조 혈청을 포함하는 대조 혼합물 중으로 전이된 활성을 100%의 전이로 평가하였다. 이 전이가 반으로 감소되는 물질 농도를 ED50으로 나타내었다.
탈체 활성에 대한 ED50
[표 2]
본 발명에 따른 화합물의 생체내(in vivo) 활성
지단백질 및 트리글리세라이드의 경구 작용을 결정하기 위한 실험에서, DMSO 중에 용해된 시험 물질 및 위관에 의해 현탁된 0.5%의 틸로스를 사육한 시리안 골든 햄스터에게 경구 투여하였다. CETP 활성을 결정하기 위해, 혈액(약 250㎕)를 실험 시작 전 안와 뒤를 펀치시켜 취하였다. 이어서, 시험 물질을 위관에 의해 경구 투여하였다. 대조 동물에게 시험 물질 없이 동일한 부피의 용매를 주입하였다. 이어서, 동물에게 먹이를 공급하지 않고 혈액을 다양한 시간 (물질 투여 24시간 이하)로 안와 뒤의 정맥망을 펀치시켜 취하였다.
응고를 4℃에서 하룻밤 배양시켜 종결시킨 다음, 6000xg에서 원심 분리를 10분 동안 행하였다. 얻어진 혈청에서, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 함량을 변형된 시판용 효소시험(콜레스테롤 효소 14366 Merck, 트리글리세라이드 14364 Merck)에 의해 결정하였다. 혈청을 생리 식염수 용액을 사용하여 적합하게 희석시켰다.
혈청 희석액 100㎕를 96-홀 판에서 시험 물질 100㎕와 혼합시키고 실온에서 10분 동안 배양시켰다. 이어서, 광학 밀도를 자동 판 기록 장치를 사용하여 파장 492mm에서 결정하였다. 시료에 함유된 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 농도를 평행하게 측정된 표준 곡선에 의해 결정하였다.
HDL 콜레스테롤의 함량의 결정은 시약 혼합물(Sigma 352-4 HDL 콜레스테롤 시약)에 의해 ApoB 함유 지단백질의 침전 후 제조자의 지시에 따라 행하였다.
[표 3] 생체내 실험의 HDL 증가
유전자 전환 hCETP 쥐의 생체내 활성
사육한 유전자 전환 쥐 (Dinchuck, Hart, Glonzlez, Karmann, Schmidt, ??마; BBA (1995), 1295, 301)에게 먹이 공급으로 시험하고자 하는 물질을 투여하였다. 실험 시작 전, 혈액을 쥐로부터 안와 뒤에서 취하여 혈청 중의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 결정하였다. 혈청을 4℃에서 하룻밤 배양하고, 후속적으로 6000xg에서 원심 분리시켜 햄스터에 대해 상기한 바와 같이 얻었다. 1주일 후, 혈액을 쥐로부터 다시 취하여 지단백질 및 트리글리세라이드를 결정하였다. 측정된 변수의 변화는 출발 값과 비교하여 퍼센트 변화로 나타내었다.
[표 4]
추가로, 본 발명은 화학식 1의 헤테로시클릭 융합된 피리딘과 가족성 고지혈증, 비만(지방과다증) 및 당뇨증의 치료를 위한 글루코시다제 및(또는) 아밀라제 억제제의 혼합에 관한 것이다. 본 발명에서 글루코시??제 및(또는) 아밀라제 억제제는 예를 들어, 아카르보스, 아디포신, 보글리보스, 미그리톨, 에미글리테이트, MDL-25637, 카미글리보스 (MDL-73945), 텐다미스테이트, AI-3688, 트레스타틴, 파리디미신-Q 및 살보스타틴이다.
아카르보스, 미그리톨, 에미글리테이트, 또는 보글리보스와 상기한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 혼합이 바람직하다.
더욱이, 이상지혈증, 합병 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세라이드혈증을 치료하기 위하여 본 발명에 따른 화합물을 콜레스테롤 저하 바스타틴 또는 ApoB 저하 성분과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기한 혼합은 관상 동맥 심장병(예, 심근경색증)의 1차 또는 2차 예방을 위해 사용할 수 있다.
본 발명에서의 바스타틴은 예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 세리바스타틴이다. ApoB 저하제는 예를 들어, MTP 억제제이다. 상기한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 하나와 세라바스타틴 또는 ApoB 억제제의 혼합이 바람직하다.
신규의 활성 화합물은 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 정제, 피복된 정제, 환약, 그래뉼, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액과 같은 통상의 제형으로 공지된 방법으로 전환시킬 수 있다. 이 경우에서, 치료상 활성 화합물은 총 혼합물의 대략 0.5 내지 90 중량%의 농도, 즉 지시된 투여 범위를 성취하기 위해 적합한 양으로 각 경우에만 존재해야 한다.
제형은 예를 들어, 활성 화합물을 용매 및(또는) 부형제와, 적당하다면, 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 양을 늘림으로써 제조하고, 예를 들어, 물을 희석제로 사용하는 경우 임의로 보조 용매로 유기 용매를 사용하는 것은 가능하다.
투여는 통상의 방법, 정맥 내, 비경구, 설하 또는 경구, 바람직하게는 경구로 수행한다.
비경구 투여의 경우에서, 활성 화합물의 용액은 적합한 액체 부형제 물질을 사용하여 이용할 수 있다.
일반적으로, 정맥내 투여의 경우에서 효과적인 결과를 성취하기 위해 체중 1kg당 대략 0.001 내지 1mg, 바람직하게는 대략 0.01 내지 0.5mg의 양으로 투여하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌고, 경구 투여의 경우에서 투여량은 체중 1kg당 대략 0.01 내지 20mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다.
그럼에도 불구하고, 적당하다면 주로 체중 또는 투여 경로의 형태에 따라 의약에 대한 개인 거동, 제제화 방법 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격에 따라 상기한 양을 벗어날 필요가 있을 수도 있다. 따라서, 몇몇 경우에서는 상기한 최소량보다 더 작게 조절하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에서는 상기한 최상치를 초과하여야 한다. 비교적 다량을 투여할 경우, 1일에 걸쳐 몇 번의 각 투여량으로 이들을 나누어 투여하는 것이 타당할 것이다.
사용된 약어
DAST = 디메틸아미노설퍼 트리플루오라이드
PTS = 파라-톨루엔술폰산
PDC = 피리디늄 디크로메이트
PE/EA = 석유 에테르/에틸 아세테이트
THF = 테트라히드로푸란
Tol/EA = 톨루엔/에틸 아세테이트
[실시예 Ⅰ]
3-에틸 5-메틸 6-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 3-아미노-3-시클로펜틸-프로프-2-엔 카르복실레이트 50g(300mmol), 디에틸 2-(4-플루오로벤질리덴)-말로네이트 78.7g(300mmol), 소듐 메톡사이드 1.1g(20mmol) 및 에탄올 6ml를 교반하면서 140℃에서 80시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 500ml를 첨가하고, 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액 각 100ml로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 교반하면서 시클로헥산 300ml 중에서 가열 비등시키고, 이어서 실온으로 서서히 냉각시켰다. 침전된 고체를 진공 중에서 일정 중량으로 건조시켰다. 수득량 : 74.9g(이론치의 65%). Rf=0.41 (PE/EA 4:1)
[실시예 Ⅱ]
3-에틸 5-메틸 6-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 Ⅰ의 화합물 38g(98mmol)을 아세토니트릴 300ml에 용해시키고, 실온에서 1시간에 걸쳐 물 300ml에 용해시킨 세슘(IV) 암모늄 나이트레이트 120g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰고, 백색 고체가 침전하였다. 결정화를 완결하기 위하여, 혼합물을 5℃에서 6시간 동안 정치하였다. 고체를 흡인 여과하고, 물 100ml를 사용하여 소량씩 세척하였다. 백색 고체를 진공 중에서 2일 동안 건조시켰다. 수득량 : 31.6g(이론치의 83%). Rf=0.28 (PE/EA 4:1)
[실시예 Ⅲ]
3-에틸 5-메틸 2-클로로-6-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 Ⅱ의 화합물 30.5g(79mmol)을 오염화인 80ml 중에서 110℃하에 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 오염화인을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 얼음으로 냉각시키면서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄 150ml씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔(230-400메쉬) 250g을 통하여 여과시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 250ml씩으로 2회 더 세척하였다. 진공 중에서 농축시킨 후, 생성물을 고진공 중에서 건조시켰다. 수득량 : 24.8g(이론치의 77%). Rf=0.78 (PE/EA 4:1)
[실시예 Ⅳ]
3-에틸 5-메틸 2-벤질아미노-6-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 Ⅲ의 화합물 26g(64mmol), 벤질아민 14ml(130mmol) 및 소듐 카르보네이트 17g(160mmol)을 아세토니트릴 220ml 중에서 환류하에 2일 동안 교반시켰다. 벤질아민 6.9ml(64mmol) 및 탄산나트륨 6.8g(64mmol)을 더 첨가하고, 혼합물을 환류하에 20시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 실리카 겔을 통하여 흡인 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 100ml로 세척하였다. 진공 중에서 농축시킨 후, 부분 결정화 잔류물을 교반하면서 석유 에테르 100ml에 용해시켰다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 약간의 석유 에테르로 세척하고, 고진공 중에서 건조시켰다. 남아있는 모액을 농축시키고, 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 200g, d=3.5cm, 용출제 : 톨루엔) 상에서 크로마토그래피 하였다. 수득량 : 25.1g(이론치의 82%). Rf=0.54 (PE/EA 8:1)
[실시예 Ⅴ]
3-에틸 6-메틸 1-벤질-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-3,6-디카르복실레이트
실시예 Ⅳ의 화합물 8.1g(17mmol)을 아르곤하에 무수 THF 60ml에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 2.4g(21.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 에틸 아크릴레이트 2.30ml(21.2mmol)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드 0.39g(3.4mmol) 및 에틸 아크릴레이트 0.37g(3.4mmol)을 용액에 다시 첨가하였다. 이를 실온에서 20시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물 100ml에 첨가하고, 2M 염산 20ml를 사용하여 산성화시켰다. 이를 에틸아세테이트 100ml씩으로 2회 추출하고, 한데 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 250g, d=3.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 7.64g(이론치의 90%). Rf=0.38 (PE/EA 8:1)
[실시예 Ⅵ]
메틸 8-벤질-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-3-디카르복실레이트
실시예 Ⅴ의 화합물 7.64g(15.32mmol)을 15% 농도의 수산화나트륨 용액 9.8ml(36.78mmol)를 첨가한 에탄올 중에서 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 50ml씩으로 처리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 추출하고, 한데 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류하는 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 250g, d=3.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:1)상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 5.74g(이론치의 82%). Rf=0.52 (PE/EA 4:1)
[실시예 Ⅶ]
메틸 8-벤질-2-시클로펜틸-5,5-(1,2-에탄디옥시)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-3-디카르복실레이트
실시예 Ⅵ의 화합물 5.70g(12.4mmol), 1,2-에탄디올 10ml 및 p-톨루엔술폰산 0.15g(0.97mmol)을 벤젠 200ml 중에서 물분리기를 사용하여 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml로 처리하였다. 유기상을 물로 한번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류하는 고체를 펜탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. 수득량 : 5.47g(이론치의 88%). Rf=0.37 (PE/EA 8:1)
[실시예 Ⅷ]
1-벤질-7-시클로펜틸-4,4-(1,2-에탄디옥시)-5-(4-플루오로페닐)-6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘
실시예 Ⅶ의 화합물 5.47g(10.90mmol)을 아르곤하에 무수 THF 40ml에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 수소화알루미늄리튬 21.79g(THF 중 1M 용액)을 적가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 물 40ml를 이 온도에서 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 40ml씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 40ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 250g, d=3.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:1)상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 3.55g(이론치의 69%). Rf=0.46 (PE/EA 4:1)
[실시예 Ⅸ]
8-벤질-2-시클로펜틸-5,5-(1,2-에탄디옥시)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-3-카르보알데히드
실시예 Ⅷ의 화합물 3.20g(6.74mmol)을 아르곤하에 무수 디클로로메탄 30ml에 용해시켰다. -10℃에서 이 용액에 피리디늄 디크로메이트 3.24g(8.43mmol)을 소량씩 도입하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔(230-400 메쉬)을 통하여 흡인 여과하고, 디클로로메탄 30ml씩으로 2회 세척하고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득량 : 1.39g(이론치의 44%). Rf=0.66 (PE/EA 4:1)
[실시예 Ⅹ]
3-에틸-6-메틸-1-벤질-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]-나프티리딘-3,6-디카르복실레이트
실시예 Ⅴ의 화합물 12.5g(23.7mmol) 및 이산화망간 20g(230mmol)을 에틸 아세테이트 250ml 중에서 환류하에 2.5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 규조토를 통하여 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득량 : 10.75g(이론치의 86%). Rf=0.40 (PE/EA 2:1)
[실시예 XI]
3-에틸-6-메틸-1-벤질-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-3,6-디카르복실레이트
실시예 Ⅹ의 화합물 5.0g(9.46mmol)을 아르곤하에 무수 THF 60ml에 용해시켰다. -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 용액(디에틸 에테르 중 3M 용액) 3.5ml를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간에 이어 -50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포스페이트 완충 용액(pH 7) 30ml로 처리하고, 실온으로 가온하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 50ml로 한번 추출하였다. 한데 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 200g, d=3.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 2.25g(부분 입체 이성질체 혼합물, 이론치의 46%). Rf= 부분 입체 이성질체 A : 0.80 (PE/EA 8:1). Rf= 부분 입체 이성질체 B : 0.69 (PE/EA 8:1)
[실시예 XⅡ]
에틸[벤질-(2-옥소-프로필)-아미노]-아세테이트
에틸 벤질아미노-아세테이트 96.6g(500mmol) 및 탄산수소나트륨 42.0g(500mmol)을 에탄올 400ml 중에서 55℃로 가열하고, 1시간에 걸쳐 클로로아세톤 46.6g(500mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이 고체를 흡인 여과하고, 에탄올 100ml로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류하는 잔류물을 얼음으로 냉각시키면서 1M 수산화나트륨 용액 125ml로 처리하였다. 염화 벤조일 17.4g(124mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반시켰다. 1M 염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화시키고, 디에틸 에테르, 50ml씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 1M 염산 50ml씩으로 2회 세척하였다. 한데 합한 수성상의 pH를 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 7.5로 조정하고, 디에틸 에테르 100ml씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득량 : 77.3g(이론치의 62%). Rf= (PE/EA 4:1)
[실시예 XⅢ]
1-벤질-피페리딘-3,5-디온
포타슘 tert-부톡사이드 38.3g(341mmol)을 아르곤하에 무수 디에틸 에테르 500ml 및 tert-부탄올 500ml에 용해시켰다. -15℃에서 디에틸 에테르 100ml 중 실시예 XII의 화합물 77.3g(310mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 조 온도 30℃에서 온화하게 건조하지 않을 정도로 농축시키고, 아르곤하에 무수 디에틸 에테르 500ml를 사용하여 용해시켰다. 고체를 흡인 여과하고, 무수 디에틸 에테르 100ml로 세척하였다. 이어서 고체를 2M 아세트산 260ml에 용해시켰다. 물 90ml를 첨가한 후, 목적하는 생성물이 침전하였다. 결정화를 완결시키기 위하여, 혼합물을 5℃에서 18시간 동안 정치시켰다. 고체를 흡인 여과하고, 얼음물 50ml로 세척하고, 진공 중 오산화인 상에서 24시간 동안 건조시켰다. 수득량 : 46.1g(이론치의 73%). Rf= 0.36 (디클로로메탄/메탄올/빙냉아세트산 3:1:0.1)
[실시예 ⅩⅣ]
메틸-7-벤질-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-[1,7]-나프티리딘-3-카르복실레이트
실시예 ⅩⅢ의 화합물 15.4g(76mmol), 4-플루오로알데히드 9.4g(76mmol) 및 메틸 3-아미노-3-시클로펜틸-프로프-2-엔-카르복실레이트 12.8g(76mmol)을 에탄올 150ml 중에서 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 500g, d=4.5cm, 용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트 7:3) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 11.3g(이론치의 32%). Rf=0.11 (PE/EA 4:1)
[실시예 ⅩⅤ]
메틸-7-벤질-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,7]-나프티리딘-3-카르복실레이트
실시예 ⅩⅣ의 화합물 11.2g(24mmol)을 무수 디클로로메탄 300ml에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-P-벤조퀴논 6.1g(26.7mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 실리카 겔(230-400 메쉬) 400g을 통하여 흡인 여과하였다. 실리카 겔을 디클로로메탄 5ℓ로 세척하고, 한데 합한 유기상을 진공 중에서 농축하였다. 수득량 : 7.9g(이론치의 71%). Rf=0.50 (PE/EA 6:1)
[실시예 ⅩⅥ]
메틸-7-벤질-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-[1,7]-나프티리딘-3-카르복실레이트
실시예 ⅩⅤ의 화합물 5.5g(12mmol)을 아르곤하에 메탄올 100ml에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨 0.91g(24mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 20분에 이어 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 포화 염화암모늄 용액 100ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 50ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 400g, d=4.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 4.6g(이론치의 83%). Rf=0.36 (PE/EA 6:1)
[실시예 ⅩⅦ]
메틸-7-벤질-5-tert-부틸디메틸실록시-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,7]-나프티리딘-3-카르복실레이트
실시예 ⅩⅥ의 화합물 4.6g(10.0mmol)을 아르곤하에 무수 DMF 40ml에 용해시키고, 실온에서 이미다졸 2.5g(36mmol), tert-부틸디케틸클로로실란 3.0g(20mmol) 및 디메틸아미노피리딘 0.02g(0.2mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안교반시킨 후, 교반시키면서 포화 염화암모늄 용액 100ml와 톨루엔 100ml 사이에 분배하였다. 수성상을 톨루엔 100ml씩으로 2회 더 추출하고, 한데 합한 유기상을 물 25ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 400g, d=4.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 5.7g(이론치의 99%). Rf=0.11 (PE/EA 20:1)
[실시예 ⅩⅧ]
7-벤질-5-tert-부틸디메틸실록시-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,7]-나프티리딘
실시예 ⅩⅦ의 화합물 3.0g(5.2mmol)을 아르곤하에 무수 톨루엔 60ml에 용해시켰다. -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 15.7ml(톨루엔 중 1M 용액)를 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. -78℃에서 메탄올 5ml에 이어 20% 농도의 소듐 포타슘 타르트레이트 용액 20ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 물 20ml 및 포화 염화나트륨 용액 20ml로 한번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 200g, d=3.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 6:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 1.67g(이론치의 59%). Rf=0.53 (PE/EA 4:1)
[실시예 ⅩⅨ]
7-벤질-5-tert-부틸디메틸실록시-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,7]-나프티리딘-3-카르보알데히드
실시예 ⅩⅧ의 화합물 1.6g(3.0mmol)을 실온하 무수 디클로로메탄 15ml 중에서 트리에틸아민 1.5g(15mmol) 및 디메틸 술폭시드 4ml로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 삼산화황-피리딘 착물 1.9g(12mmol)으로 다시 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 트리에틸아민 1.5g(15mmol), 디메틸 술폭시드 4ml 및 삼산화황-피리딘 착물 1.9g(12mmol)으로 다시 처리하였다. 용액을 10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 얼음물 20ml로 처리하였다. 상을 분리한 후, 수성 상을 디클로로메탄 20ml로 한번 추출하였다. 한데 합한 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액 10ml씩으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 200g, d=3.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 1.4g(이론치의 86%). Rf=0.91 (PE/EA 4:1)
[제조예]
[실시예 1]
1-벤질-7-시클로펜틸-4,4-(1,2-에탄디옥시)-5-(4-플루오로페닐)-6-[히드록시[(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘
마그네슘 부스러기 0.49g(20mmol)을 아르곤하에 무수 THF 50ml 중에서 가열하고, 무수 THF 8ml 중 4-브로모벤조트리플루오라이드 1.89ml(13mmol)의 용액으로 20분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다.(그리냐르 시약 용매). 실시예 Ⅸ의 화합물 1.39g(2.94mmol)의 용액을 무수 THF 중에서 아르곤하 0℃에서 그리냐르 용액 50ml로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반시키면서 포스페이트 완충 용액(pH 7) 100ml와 에틸 아세테이트 100ml 사이에 분배하고, 유기상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 200g, d=3.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 6:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 1.71g(이론치의 94%). Rf=0.42 (PE/EA 4:1)
[실시예 2]
1-벤질-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-6-[히드록시-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘
무수 아세톤 40ml 중 실시예 I의 화합물 1.71g(2.76mmol)의 용액을 실온에서 p-톨루엔술폰산 27mg(0.14mmol) 및 물 1ml로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔(230-400 메쉬) 30g을 통하여 여과시켰다. 이를 디클로로메탄 50ml로 세척하고, 한데 합한 유기 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 수득량 : 1.51g(이론치의 95%). Rf=0.32 (PE/EA 4:1)
[실시예 3]
1-벤질-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-6-[히드록시-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-4-올
실시예 2의 화합물 0.80g(1.39mmol)을 아르곤하에 무수 THF 30ml에 용해시키고, -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(THF 중 1M 용액) 4.17ml로 처리하였다. 혼합물 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 포화황산나트륨 용액 10ml를 처리하였다. 실온으로 가온시킨 후, 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 30ml씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 100g, d=2.5cm, 용출제 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 6:1) 상에서 크로마토그래피하였다.
부분 입체 이성질체 A 수득량 : 0.37g(이론치의 45%). Rf=0.46 (PE/EA 4:1)
부분 입체 이성질체 B 수득량 : 0.39g(이론치의 48%). Rf=0.19 (PE/EA 4:1)
[실시예 4]
7-벤질-5-tert-부틸디메틸실록시-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[히드록시-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-[1,7]-나프티리딘
마그네슘 부스러기 0.21g(7.7mmol)을 무수 THF 20ml 중에서 아르곤하에 30℃로 가열하고, 무수 THF 8ml 중 4-브로모벤조트리플루오라이드 1.7ml(7.7mmol)의 용액으로 20분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다.(그리냐르 시약 용매). 실시예 ⅩⅨ의 화합물 1.40g(2.6mmol)의 용액을 무수 THF 22ml 중에서 아르곤하 0℃하에 그리냐르 용액 20ml로 처리하였다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 포스페이트 완충 용액(pH 7) 50ml와 에틸 아세테이트 50ml 사이에 분배하고, 유기상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 250g, d=3.5cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 6:1) 상에서 크로마토그래피하였다.
부분 입체 이성질체 A 수득량 : 0.68g(이론치의 38%). Rf=0.68 (PE/EA 6:1)
부분 입체 이성질체 B 수득량 : 0.50g(이론치의 28%). Rf=0.33 (PE/EA 6:1)
[실시예 5]
7-벤질-5-tert-부틸디메틸실록시-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-[1,7]-나프티리딘
실시예 4의 화합물(부분 입체 이성질체 A) 200mg(0.3mmol)을 아르곤하에 무수 디클로로메탄 6ml에 용해시켰다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 0.06ml(0.45mmol)를 -30℃에서 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 더 교반하였다. 반응 용액을 얼음으로 냉각시킨 포화 탄산수소나트륨 용액 20ml에 첨가하였다. 이를 디클로로메탄 20ml씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 수득량 : 193g(이론치의 69%). Rf=0.82 (PE/EA 4:1)
[실시예 6]
7-벤질-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-[1,7]-나프티리딘-5-올
실시예 5의 화합물 90mg(0.13mmol)을 실온에서 THF 3ml 및 메탄올 3ml에 용해시켰다. 이 용액에 3M 염산 1.3ml를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 10ml에 첨가하고, 에틸아세테이트 20ml씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 10ml로 한번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(230-400 메쉬의 실리카 겔 10g, d=2cm, 용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 6:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 : 28mg(이론치의 37%). Rf=0.60 (PE/EA 4:1).
표 5, 6, 7, 8, 9 및 열거된 화합물을 상기한 과정과 유사하게 제조하였다.
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
본 발명에 따른 헤테로시클릭 융합된 피리딘은 의약에서, 특히 이상지혈증 및 동맥경화증 치료용 의약에서 활성 화합물로서 적합하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 융합된 피리딘 및 그의 염 및 N-옥사이드
    화학식 1
    상기식 중, A는 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시에 의해, 각각 탄소 원자수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR3R4[여기서 R3및 R4는 동일하거나 상이하며 수소, 페닐 또는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄]의 기에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하 임의 치환되는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내고, D는 화학식 R5-X- 또는[여기서 R5및 R6은 서로 독립적으로 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내거나 또는 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 할로rps, 히드록실, 카르복실에 의해, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 일부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하 임의 치환되는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 7원 방향족이고, 임의로 벤조 융합된 헤테로고리를 나타내거나, 또는 고리는 화학식 -NR9R10(여기서 R9및 R10은 동일하거나 상이하며 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 기에 의해 임의 치환되고, X는 각각 히드록실에 의해 2회 이하 임의 치환되는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고 R7은 수소 또는 할로겐을 나타내고, R8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 화학식 -NR11R12(여기서, R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내거나, 또는 R7과 R8은 C원자와 함께 카르보닐기를 형성함]의 라디칼을 나타내고, E는 탄소 원자수 3내지 8의 시클로알킬을 나타내거나, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬에 의해 또는 히드록실에 의해 임의 치환되는 탄소 원자수 8이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1과 R2는 함께 산소 또는 황 원자에 의해 또는 기 -SO2- 또는 -NR13[여기서, R13은 수소 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실을 나타내거나, 또는 각각 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하 임의 치환되는 벤질 또는 페닐을 나타냄]에 의해 중단되는 탄소 원자수 6 이하의 알킬렌 쇄를 형성하고, 여기서 상기와 같이 형성되고, 또한 벤조 융합될 수 있고, 이중 결합을 함유할 수 있는 헤테로시클릭 고리는 카르보닐기 또는 화학식
    또는 -OR14[여기서, a는 수 1, 2 또는 3을 나타내고, R14는 수소 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록시 치환된 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR15R16R17의 라디칼 (여기서, R15, R16및 R17은 동일하거나 상이하며, 페닐, 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄]의 라디칼에 의해 항상 치환되어야 하고, 헤테로시클릭 및(또는) 벤조 융합된 고리(R1/R2)는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록실, 카르보닐 또는 일부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있는 페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로, 또한 임의로는 반복해서 5회 이하 임의 치환되고(되거나), 각각 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시에 의해, 또는 일부분이 히드록실, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 동일하거나 상이한 방법으로, 임의로는 반복해서 6회 이하 임의 치환되고(되거나), 화학식
    [여기서, W는 산소 또는 황 원자를 나타내고, Y와 Y'는 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고, c는 수 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내고, d는 수 1 또는 2를 나타내고, R18, R19, R20, R21, R22, R23및 R24는 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 화학식
    (여기서, W는 상기한 의미를 갖고, e는 수 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타냄)의 라디칼을 형성함]의 스피로 결합된 라디칼에 의해 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A는 각각 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로에 의해, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시에 의해 또는 화학식 -NR3R4[여기서 R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄]의 기에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 3회 이하 임의 치환되는 나프틸 또는 페닐을 나타내고, D는 화학식 R5-X- 또는[여기서 R5및 R6은 서로 독립적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나, 또는 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 카르복실에 의해, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 일부분이 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 3회 이하 임의 치환되는 나프틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 테트라히드로나프탈레닐을 나타내거나, 또는 고리는 화학식 -NR9R10(여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 기에 의해 임의 치환되고, X는 각각 히드록실에 의해 2회 이하 임의 치환되는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고, R7은 수소, 불소 또는 염소를 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 화학식 -NR11R12(여기서, R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내거나, 또는 R7과 R8은 C 원자와 함께 카르보닐기를 형성함]의 라디칼을 나타내고, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸에 의해 또는 히드록실에 의해 임의 치환되는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1과 R2는 함께 산소 또는 황 원자에 의해 또는 기 -SO2- 또는 -NR13[여기서, R13은 수소 또는 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실을 나타내거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하 임의 치환되는 벤질 또는 페닐을 나타냄]에 의해 중단되는 탄소 원자수 5 이하의 알킬렌 쇄를 형성하고, 여기서, 상기와 같이 형성되고, 또한, 벤조 융합될 수 있구, 이중 결합을 함유할 수 있는 헤테로시클릭 고리는 카르보닐기에 의해 또는 화학식
    또는 -OR14[여기서 a는 수 1, 2 또는 3을 나타내고, R14는 수소, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록시 치환된 알킬 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR15R16R17의 라디칼(여기서 R15, R16및 R17은 동일하거나 상이하며, 페닐, 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타냄]의 라디칼에 의해 항상 치환되어야 하고, 헤테로시클릭 및(또는) 벤조 융합된 고리(R1/R2)는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 히드록실, 카르복실, 또는 일부분이 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 또한 임의로는 반복해서 3회 이하 임의 치환되고(되거나), 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실, 시클로헥실옥시에 의해, 또는 일부분이 히드록실, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 상이한 방법으로, 임의로는 반복해서 4외 이하 임의 치환되고(되거나), 화학식
    여기서, W는 산소 또는 황 원자를 나타내고, Y는 Y'는 함께 2원 내지 5원 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고, c는 수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고, d는 수 1 또는 2를 나타내고, R18, R19, R20, R21, R22, R23및 R24는 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 불소, 염소, 브롬 또는 각각 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 R18과 R19또는 R|20과 R21은 각 경우 함께 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 화학식
    (여기서, W는 상기한 의미를 갖고, e는 수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타냄)의 라디칼을 형성함]의 스피로 결합된 라디칼에 의해 임의 치환되는 화합물 및 그의 염 및 N-옥사이드.
  3. 제1항에 있어서, A는 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로에 의해 또는 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타내고, D는 화학식 R5-X- 또는[여기서 R5과 R6은 서로 독립적으로 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 카르복실, 아미노에 의해 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 일부분이 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하 임의 치환되는 시클로프로필, 나프틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 테트라히드로나프탈레닐을 나타내고, X는 각각 히드록실에 의해 임의 치환되는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고, R7은 수소, 또는 불소를 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나, 또는 R7과 R8은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함]의 라디칼을 나타내고, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 또는 시클로헥실에 의해 임의 치환되는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1과 R2는 함께 산소 또는 황 원자에 의해 또는 기 -SO2- 또는 -NR13[여기서, R13은 수소, 페닐 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실을 나타내거나, 또는 각각 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 또는 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하 임의 치환되는 벤질 또는 페닐을 나타냄]에 의해 중단되는 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌 쇄를 형성하고, 여기서, 상기와 같이 형성되고, 또한 벤조 융합될 수 있고, 이중 결합을 함유할 수 있는 헤테로시클릭 고리는 카르보닐기에 의해 또는 화학식
    또는 -OR14[여기서, a는 수 1, 2 또는 3을 나타내고, R14는 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록시 치환된 알킬 또는 알콕카르보닐 또는 화학식 -SiR15R16R17의 라디칼(여기서, R15, R16및 R17은 동일하거나 상이하며, 페닐 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타냄]의 라디칼에 의해 항상 치환되어야 하고, 헤테로시클릭 및(또는) 벤조 융함된 고리(R1/R2)는 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 히드록실, 카르복실 또는 일부분이 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐에 의해 동일하거나 상이한 방법으로 또한 임의로는 반복해서 3회 이하의 임의 치환되고(되거나), 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실에 의해 또는 일부분이 히드록실, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해, 동일하거나 상이한 방법으로 임의로는 반복해서 3회 이하 임의 치환되고(되거나) 화학식
    [여기서, c는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고, d는 수 1 또는 2를 나타내고, R18, R19, R20및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 불소, 염소, 브롬 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하거나, 또는 R18과 R19또는 R20과 R21은 각 경우 함께 화학식
    (여기서, W는 산소 또는 황원자를 나타내고 e는 수 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타냄)의 라디칼을 형성함]의 스피로 결합된 라디칼에 의해 임의 치환되는 화합물 및 그의 염 및 N-옥사이드.
  4. 제1항에 있어서, A는 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타내고 E는 시클로펜틸 또는 이소프로필을 나타내는 화학식 1이 헤테로시클릭 융합된 피리딘.
  5. 의약으로서 제1항 내지 제4항에 따른 헤테로시클릭 융합된 피리딘.
  6. 유기 금속 시약으로 하기 화학식 2의 화합물에 불활성 용매 중에서 그리냐르 또는 비티히 반응에 따라 먼저 치환기 D를 도입하고, 필요한 경우, A, E 및(또는) R1및 R2에 기재된 치환기를 통상의 방법에 따라 변화시키거나 도입시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항에 따른 헤테로시클릭 융합된 피리딘의 제조방법.
    화학식 2
    상기 식 중 A, E, R1및 R2는 상기한 의미를 갖는다.
  7. 제1항 내지 제4항에 따른 하나 이상의 헤테로시클릭 융합된 피리딘 및 생리학상 허용되는 제제화 보조제를 포함하는 의약.
  8. 제7항에 있어서, 동맥경화증 치료용 의약.
  9. 제1항 내지 제4항에 따른 헤테로시클릭 융합된 피리딘의 의약 제조 용도.
  10. 제9항에 있어서, 이상지혈증 치료용 의약 제조 용도.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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