TW382631B - Heterocyclic-fused pyridines - Google Patents

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TW382631B TW086109414A TW86109414A TW382631B TW 382631 B TW382631 B TW 382631B TW 086109414 A TW086109414 A TW 086109414A TW 86109414 A TW86109414 A TW 86109414A TW 382631 B TW382631 B TW 382631B
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Carsten Schmeck
Matthias Mueller-Gliemann
Gunter Schmidt
Arndt Brandes
Rolf Angerbauer
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Bayer Ag
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Description

(I)
其中 A A7 B7 五、發明説明（i ) 本發明涉及雜環稠合之毗啶，涉及它們的製備方法及其 在禁物中的用途。 US 5 169 857公開了用於治療動脈硬化、脂蛋白血症和 血脂蛋白過多症的7-(多取代〇比啶基）-6-庚烯酸鹽。7-(4-芳基-3-砒啶基）-3,5-二麟基-6-庚烯酸鹽的製備另 外在么、開EP 325 130 A2中進行了描述。 本發明涉及通式（I )的雜環稠合之蚍啶及其鹽和N-氧化 物，
A
表示具有6-10個碳原子的芳基，可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多5次的取代：鹵素、m基 、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、或具有至多7個碳 原子的直鏈或支鏈烷基、醯基、m烷基或烷氧基、或 (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式-NR3 R4基團， 其中 R3和R 4是相同或不同的，代表氯、苯基 多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， --- 蔡專 中利I!' R7 R8 I -X- 或 R6」V 或具有至 表示式
R 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 其中 R5和R6相互獨立地表示具有3-8個碳原子的環烷基 、或具有6-10個碳原子的芳基、 或5-7元的芳族、可選苯並稠合的、具有至多3個 雜原子（選自S、N和/或0)的雜環，每個雜環 可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多 5次的取代：三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵 素、嬅基、羧基、或具有至多6個碳原子的直鏈 或支鍵燒基、酿基、燒氧基或燒氧基.鑛基，或其 本身可以被_素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的 苯基、苯氧基或硫代苯基， 或可選地用式-NR 9 R 1〇的基團取代的環， 其中 R9和R 1〇是相同或不同，具有上述R 3和R 4的含 義， X 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或 亞鏈烯基，每個基團都可選地用m基取代至多2 次， R7表示氳或鹵素 而 R8代表氳、函素、疊氮基、三氟甲基、m基、三氟 甲氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧 基、或式-NR11 R12的基團， … 其中
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (请先閎讀背面之注意事項再填窝本頁)
A7 B7 五、發明説明（3 ) R 11和R12是相同或不同，具有上述β 3和R4的含 義， 或 R 7和R 8與c原子一起形成羰基， Ε 表示具有3-8個碳原子的環烷基，或 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈垸基，可選地 用具有3-8個碳原子的環烷基或用羅基取代， R1和R 2 —起形成具有至多6個碳原子的亞垸基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S〇2或-NR13， 其中 Ri3表示氳或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或酿基，或 表示苄基或苯基，每個可選地以相同或不同的方 式用以下基團進行至多2次的取代：鹵素、羥基 、硝基、三氟曱基、或具有至多6個碳原子的直 鏈或支鏈垸基、醯基， 因此在這裡形成雜環，雜環也可以是苯並稠合的，並 且含有雙鍵，必須總是用羰基基團或下式的基團取代 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (H2〇)a- CH.,0 或 -0R' 代 津理 其中 a 表示數字1、2或3 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 ) 而 R14表示氫或具有至多6個破原子的直鍵或支鍵燒基 、經基取代的烷基、醯基或烷氧基羰基，或表示 式-SiR15R16R17 的基團， 其中
Rl5、RW和1^17相同或不同，表示苯基、具有至 多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 而雜環和/或苯並稠合環（R1 /R2 )可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多5次的取代，也可選地用以下 基圓偕位取代：具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基 或梡氧基羰基、三氟甲基、i素、羥基、羰基或苯基（苯 基部分可以用鹵素、三氟甲基、硝基、經基或具有至多6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代） 和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多6 次的取代，也可選地用以下基團偕位取代：具有3-8個碳 原子的環烷基或環烷氧基、或具有至多6個碳原子的直鏈 或支鏈垸基（其烷基部分可以用羥基、三氟甲基、苯基或 具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代）， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 和/或可選地用下式連接螺環的基團取代 _
W-Y w-丫.
(#先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) ^：! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 其中 W 表示氧原子或者硫原子， Y和Y’一起形成2-6元的直鏈或支鏈並燒基鏈， c 表示數字1、2、3’、4、5、6或7， d 表示數字1或2， R18、R19、R20、R21、R22、R23 和R24 相同或不同，表示 氫、三氟甲基、苯基、#素或具有至多6個碳原子的 直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或 R18和RW或R2〇和R2i在各種情況下都一起形成具有至多6 個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，或 R18和RW或R2〇和R21在各種情況下都一起形成下式的基團 中 3 ^—CH2 |曾兮 / 祿;·君!—W—(CH2)e 其中Η W具有上述含義， e表示數字1、2、3、4、5、6或7。 本發明的雜環稠合之毗啶也可以以它們鹽形式存在。一 般來説，這裡可以提到有機或無機鹼或酸的鹽。 在本發明的内容中，優選生理上可接受的鹽。本發明化 合物的生理上可接受的鹽可以是本發明的物質與無機酸、 羧酸或磺酸的鹽。特别優選的鹽是例如那些與鹽酸、氫溴 酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、 -7 - 師人|
----J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 丨' B7 五、發明説明（6 ) 萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸 、馬來酸或苯甲酸的鹽。 生理上可接受的鹽也可以是本發明具有游離羧基的化合 物的金屬鹽或銨鹽。特别優選的這類鹽是例如鈉鹽、钾鹽 、鎂鹽或鈣鹽，也可以是由氨或有機胺（諸如乙胺、二或 三乙胺、二或三乙醇胺、二環己胺、二甲氨基乙醇、精氦 酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯乙胺等）衍生的銨鹽。 本發明化合物可以以立體異構體形式存在，它們或者表 現爲像和鏡像（對映體），或者不表現爲像和鏡像（非對映 體）。本發明涉及對映體或非對映體，也涉及它們相應的 混合物。這些對映體和非對映體的混合物可以用已知方法 分離成立體異構一致的組分。 如果適當地苯並稠合，本發明的雜環一般表示飽和或不 飽和的5-7元、最好是5-6元的雜環，它可以含有至多3個 雜原子（選自S、N和/或0)。可以提到的實例是：it引口朵 基、異D奎琳基、II奎琳基、苯並[b]硫代苯基、苯並D塞唑基 、苯並[b ] 0夫喃基、她咬基、D塞分基、喊喃基、她洛基、 噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎琳基或哌啶基。最好是11奎琳 基、卩5丨〇朵基、她咬基和苯並碟。坐基。 優選的本發明通式（I )化合物是那些具有下述結構特徵 的化合物及其鹽和N-氧化物， 其中 A 表示蓁基或苯基，其中每個可選地以相同或不同的方 式用以下基團進行至多3次的取代；氟、氣、溴、耧
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· A7 B7 五、發明説明（7 ) 基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或具有至多6個 碳原子的直鏈或支鏈烷基、醯基或烷氧基、或式 -NR3 R4的基團， 其中 R 3和R 4是相同或不同， 表示氳、苯基、或具有至多4個碟原子的直鏈或 支键燒基’ D 表示式 R 5 -X-其中 或 R6 R7 R8\/ I中利： |曾袄I. ·-'«[ Η.ίϊ人 j 基團 (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. R5和R6相互獨立， 表示環丙基、環戊基或環己基，或 表示蓁基、苯基、她咬基、U奎D林基、D?丨0¾基、苯 並II塞唑基或四氫化蒸基，它們每個都可選地以相 同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代 :三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羥基、 羧基、或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈燒基 、醯基、烷氧基或烷氧羰基，或可以用氟、氯、 溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基 或硫代苯基， 或可選地用式-NR 9 R 的基團取代的環， 其中 R9和R 1〇相同或不同，具有上述R 3和R4的含義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) ， X 表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或 亞鏈烯基，它們每個都可選地用m基取代至多2 次， R7表示氫、氟或氯， 而' . R8代表氳、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基 、三氟甲氧基、具有至多4個碳原子的直鏈或支 鏈烷氧基、或式-NRU R12的基團， 其中 和R12相同或不同，具有上述R3和R4的含義 ， 或 R 7和R 8與C原子一起形成羰基， E 表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或 表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈燒基，可選地 用環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或羥基 取代， 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1和R 2 —起形成具有至多5個碳原子的亞烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S〇2或-NR13， 其中 R13表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈燒基 或酿基，或 表示苄基或苯基，它們每個可選地以相同或不同 卜人j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 ) 的方式用以下基團進行至多2次的取代：氟、氯 、溴、羥基、硝基、三氟甲基、或具有至多4個 碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基， 因此在這裡形成雜環，雜環也可以是苯並稠合的，並 且含有雙鍵，必須總是用羰基或下式的基團取代， (H2C) 0. CH,.0 或-QR14, 其中 S1 曾丁戈’ 津理; 師人j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a 表示數字1、2或3 而 R14表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基 、雞基取代的烷基或烷氧羰基，或表示式 -SiR15R16R17 的基團， 其中 R I5、R ie和R Γ7相同或不同， 表示苯基、具有至多5個碳原子的直鏈或支 鏈燒基， 而雜環和/或苯並稠合環（R1 /R2 )可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下 基團偕位取代··具有至多4個碳原子的直鏈或文鏈烷氧基 或烷氧基羰基、m基、羰基或苯基（其苯基部分可以用氟 、氯、溴、三氟甲基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈 烷基或垸氧基取代）， -11 - 師人j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多4 次的取代，也可選地用以下基團偕位取代：環丙基、環丙 氧基、環戊基、環戊氧基、環己基、環己氧基或具有至多 4個碳原子的直鏈或支鏈烷基（其烷基部分可以用m基、 三氟曱基、苯基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧 基取代）， 和/或可選地用下式連接螺環的基團取代
中約
W-Y W-Y. 、1β R .R19
(CR20R21)c 或
p ml I年 D24 -4： K i u \ (cr22r2\ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 其中 W 表示氧原子或者硫原子， Y和Y’一起形成2-5元的直鏈或支鏈亞烷基鏈， c 表示數字1、2、3、4、5或6， d 表示數字1或2， R18、R19、R20、R21、R22、R23 和 R24 相同或不同，表示 氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴、或具有至多5個 碳原子的直鏈或支鏈垸基或烷氧基，或 R18和RW或R2〇和R21在各種情沉下都一起形成具有至多5 個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或 R1S和RW或R2〇和R21在各種情況下都一起形成下式的基團 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（n )
•w—CH 2 -W-(CH2)e A7 B7 其_'中 W具有上述含義， e 表示數$1、2、3、4、5或6〇 特别優選的本發明通式（I )化合物是那些具下述結構特 徵的化合物及其鹽和N-氧化物， 其中 A 表示苯基，可選地用以下基團進行取代；氟、氯、溴 、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或具有至多 3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或垸氧基， D 表示式 -X- 或 R7 R8 I R6-^- 1 fti 韦T戈 的基團 其中 pi.理，[i^Aj1 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 5和R6相互獨立 表示環丙基、萘基、苯基、她咬基、u奎D林基、D引 〇朵基、苯並噻唑基或四氫蓁基，它們每個都可選 地以相同或不同的方式用以下基國進行至多2次 的取代：三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氣、溴、 羥基、羧基、胺基、或具有至多4個碳原子的直 鏈或支鏈烷基、醯基、垸氧基或烷氧基羰基；或 可以用氟、氣、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代 -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 的苯基、苯氧基或硫代苯基， X 表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或 亞鏈烯基，它們每個都可選地用羥基取代， R 7 _表示氫或氟， 而 R8代表氫、氟、氣、溴、疊氮基、三氟甲基、經基 、胺基、三氟甲氧基或甲氧基， 或 R 7和R 8與C原子一起形成羰基， E 表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或 表示具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地 用環戊基或環己基取代， R1和R 2 —起形成具有至多4個碳原子的亞烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S02或-NR13， 其中 R13表示氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鍵或支 鍵酿基或燒基，或 表示苄基或苯基，它們每個可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多2次的取代：氟、氯 、溴、雞基、硝基、三氟甲基、或具有至多3個 碳原子的直鏈或支鏈垸基或醯基， 因此在這裡形成雜環，雜環也可以是苯並稠合的，並 且含有雙鍵，必須總是用羰基或下式的基團取代，
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 五、發明説明（13 ) -2 ^—o
CIO 其中 a 表示數字1、2或3 Α7 Β7
.或-OR丨4，,·---、 1蔡專 I中利 丨曾τ戈 |津·S I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以及 RW表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或鲽基取代的垸基或烷氧羰基，或表示式 —SiRi5Rl6Rl7 的基®， 其中 RI5、R16和R17相同或不同，表示苯基、具有至 多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 而雜環和/或苯並稠合環（R1 /R2 )可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下 基團偕位取代：具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基 或垸氧基羰基、羥基、羰基或苯基（其苯基部分可以用氟 、氣、溴、三氟甲基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈 垸基或烷氧基取代）， 和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3 次的取代，也可選地用以下基團偕位取代：環丙基、環丙 氧基、環戊基、環戊氧基、環己基或具有至多3個碳原子 的直鏈或支鏈烷基（其垸基部分可以用羥基、三氟甲基、 苯基或甲氧基取代）， 和/或可選地用下式連接螺環的基圓取代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
'1T 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（14
A7 B7 其中 c 表示數字1、2、3、4或5， R1S、RW、R2〇和R21相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯 基、氟、氯、溴、或具有至多4個碳原子的直鏈或支 鏈垸基或燒氧基， 或 R18和R19或R2〇和R21在各種情況下都一起形成具有至多4 個碳原子的直鏈或支鏈亞梡基鏈， 或 ΙΠ8和R19或R2〇和R2i在各種情況下都一起形成下式的基團 其中 2 h利丨 ..払丨•W-(CH2)ei4 涯:
—W_CH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 W表示氧原子或者硫原子，而 e表示數字1、2、3、4或5。 非常優選的通式（I )化合物是那些具下述結構特徵的化 合物及其鹽和N-氧化物， 其中 -16 - 師人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0'乂297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 ) A表示可選地用氟取代的苯基， 而 E表示環戊基或異丙基。 另外我們已發現了製備本發明通式（I )化合物的方法， 其特徵在於，在通式（H )化合物中 A OHC (Π) 弱 中利 、人R2 ,丨 曾代 择入 其中 c.㈣ A、E、R1和R2具有上述含義， 首先根據Grignard或Wittig反應，在惰性溶劑中用有機金 屬試劑引入取代基D， 如果合適，按照習知方法改變或引入上述A、E和/或R1 和R 2項下的取代基。 本發明的方法可以用以下反應流程實例來説明：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 :--l*-.uFFl 二-LF-iL—lr A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 )
適宜的溶劑是醚類（諸如乙醚、二噁烷、四氫〇夫喃、乙 二醇二甲醚）、或烴類（諸如苯、曱苯、二甲苯、己烷、 環己烷或石油餾分）、或#代烴（諸如二氣甲烷、三氣甲 垸、四氯化碳、二氯乙烯、三氣乙烯或氯苯）、或乙酸乙 酯、或三乙胺、毗啶、二甲亞颯、二甲基甲醯胺、六甲基 鱗醯胺、乙胩、丙酮或硝基甲烷。也可以使用提到的溶劑 的混合物。最好是二氯甲燒和四氫歧喃。 可能用於各個步騍的鹼是習知的強鹼性化合物。這些強 鹼性化合物最好包括有機鋰化合物（諸如二（三乙基丁基） 胺基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰或苯基鋰） 、或胺化物類（諸如二異丙胺基鋰、胺基鈉或胺基鉀或六 曱基甲矽烷基胺基鋰）、或鹼金屬氫化物（諸如氫化鈉或 氫化鉀）或醇鹽（諸如第三丁醇鉀等）。最好使用正丁基 鋰、氫化鈉或第三丁醇鉀。 適宜的有機金屬試劑是例如諸如毫克/一溴三氟甲苯和 對三氟甲基苯基鋰等的體系。最好是毫克/一溴三氟甲苯 體系。 適宜的Wittig試劑是習知試劑。最好是溴化3-三氟甲i 苄基三苯基錆。 -18 - 广 '' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、^1 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 適宜的驗一般是其中一個上述的驗，最好是二（三乙基 丁基）胺基鋰或正丁基鋰。 在各種情況下，鹼的用量相對於1莫耳起始化合物爲0.1 -5莫耳，最好爲0.5-2莫耳。 與Wittig試劑反應的溫度一般爲0-15CTC，最好爲25-40 •C。
Wittig反應一般在常壓下進行。然而，也可以在減壓或 升壓下（例如在〇.5-5巴的範園内）進行。 還原一般使用還原劑進行，優選使用那些適於還原酮成 爲羥基化合物的環原劑。本文中特别適宜的是用金屬氫化 物或複合金屬氫化物，在惰性溶劑中進行還原，如果合適 ，在三垸基硼烷中進行。優選使用複合金屬氫化物（諸如 硼氳化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三垸基硼氫 化鋰或氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁（DIBAH))進行還原。 最優選使用硼氫化鈉或DIBAH，在有三乙基硼垸的存在下 進行還原。 還原劑的用量相對於1莫耳待還原的化合物一般爲4-10 莫耳，最好爲4-5莫耳。 還原一般在至+5〇eC、優選在-78°C至〇°C、特别優 選在-78eC進行，在各種情況下取決於還原劑和溶劑的選 擇。 還原一般在常壓下進行，但也可以在升壓或減壓下進行 〇 按照習知方法，在稀有金屬催化劑（諸如Pd/C、Pt/C或 -19 - 肆：'埋 .1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） ------—---^ ί 裝-- (#先聞讀背面之注意事項再稹寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --------_ B7 五、發明説明（18)
Raney鎳）的存在下，在—種上述溶劑中、最好在醇（諸 如甲醇、乙醇或兩醇）中，在-2〇eC至侧eC、最好爲0·〇 至+50eC ’在常壓<較高壓力下使錢氣進行氫化。 作爲實例可能槌丨崎生反應是以下㈣的反應： 氧化反應、還原反應、氫化反應、齒化反應、Wittig/ Grinard反應和醯膝化/磺醯胺化反應。 可能用於各個步驟的鹼是習知的強鹼性化合物。這些強 驗化合物最好包括有機鋰化合物（諸如正丁基鋰、第二丁 基裡、第三丁基鐘或苯基鋰）、或胺化物類（諸如二異丙 胺基鐘、胺基納或胺基鉀或六甲基甲矽烷胺基鋰）或鹼金 屬氯化物（諸如氫化鈉或氫化鉀）。最好使用正丁基鋰或 氫化釣。 適宜的驗還可以是習知的無機鹼。這些鹼優選包括鹼金 屬負*氧化物或驗土金屬氫氧化物（諸如氳氧化鈉、氫氧化 卸或氫氧化鋇）、或鹼金屬碳酸鹽（諸如碳酸鈉或碳酸鉀 或碳酸氫鈉>。特别優選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。 適用於各個反應步驟的溶劑也可以是醇，諸如平醇、乙 醇、丙醇、丁醇或第三丁醇。最好是第三丁醇。 可能必需在保護性氣體下進行某些反應步驟。 鹵化一般在一種上述南代烴中進行，最好是二氣甲烷。 適宜的鹵化劑是例如三氟化二乙胺基硫（DAST)或S0C1 2 〇 進行商化的溫度一般爲在-78<>〇至+5〇°〇1、優選爲-78·〇 至〇·0、特别優選爲-78eC，在各種情況下取決於鹵化劑和 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210'〆297公釐） ---------裝-- ...C (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .¾. 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 ' B7 五、發明説明（19 ) 溶劑的選擇。 鹵化一般在常壓下進行，但也可以在升壓或減壓下進行 Ο 通式（Π )化合物是新化合物，可以用下列方法製備，在 該方法中 [A]通式（ΙΠ )化合物
(III)hr η 丨”代 其中 |漳理 Α和Ε具有上述含義， 而 R 25和R 26相同或不同，表示Ci -C4 _燒氧基默基， 在惰性溶劑中，如果合適在鹼存在下，首先用三氣氧磷轉 化爲通式（IV)化合物
;ι利丨 (IV).代丨 i-A, 其中 A、E、R25和R26具有上述含義， 然後根據R1和R 2的上述含義，在惰性溶劑中（如果;合通 -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） \ A7 B7 五、發明説明（20) ，在有鹼的情況下）通過親核取代，將它們轉化爲通式 (v)化合物 其中
R1 | 蔡 * (vj 中《 ίώίτ -j^ 1 V 津-¾ i師人j A、E、Rl、R2和R25具有上述含義 或在該方法中 [B]通式（Vt)化合物
I Η (请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 其中 (VI) f m 、R2 中利| 曰''V； 義， 1¾1
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 而 R26具有上述含義， 首先通過氧化反應，轉化爲通式（Va)化合物
(Va) 其中 -22 - V]丨 津·理ί· 渾人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ' B7 五、發明説明（21 ) A、E、R1、R 2和R26具有上述含義， 然後再按照[A]中所述方法進行反應， 如果合適，在所有階段中，諸如烷基化或齒化或消除或保 護性基團的引入等的衍生反應按照習知方法進行， 在最後一個步驟中，烷氧羰基官能團（R26 )按照習知方法 反應，產生醛。 本發明的方法可以用以下反應流程實例來説明：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —---------- ,/,ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 適用於各步騍的溶劑是醚類（諸如乙醚、二噁烷、四氫 α夫喃、乙二醇二甲醚）、或烴類（諸如苯、甲苯、二甲苯 、己烷、環己烷或石油餾分）、或鹵代烴（諸如二氣甲烷 、三氯甲烷、四氣化碳、二氣乙烯、三氣乙烯或氣苯）、 或乙酸乙S旨、或三乙胺、她咬、二甲亞ί風、二甲基甲醯胺 、六甲基磷醯胺、乙骑、丙酮或硝基甲垸或醇類（諸如曱 醇、乙醇或丙醇）。也可以使用上述溶劑的混合物。最好 是二氯甲烷、乙胩、乙醇和四氫0夫喃。 適宜的驗還可以是習知的無機驗。這些驗優選包括驗金 屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物（諸如氫氧化鈉、氫氧化 鉀或氫氧化鋇）、或鹼金屬碳酸鹽（諸如碳酸鈉或碳酸鉀 或碳酸氫鈉）或醇鹽（諸如甲醇鈉或第三丁醇鉀）。特别 優選使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或第三丁醇鉀。 在各種情況下，鹼的用量一般相對於1莫耳通式（V)和 (Va)化合物爲0.5-5莫耳，最好爲1-2.5莫耳。 反應一般在常壓下進行。然而，也可以在減壓或升壓下 (例如0.5- 5巴）進行。 通式（ΙΠ )化合物在某些情況下是已知的或是新的，然而 ，可以由相應的2-氧-1,2，3,4 -四氳她咬通過氧化來製備。 適用於氧化的試劑是醚類（諸如乙醚、二噁烷、四氳口夫 喃、乙二醇二甲醚）、或烴類（諸如苯、甲苯、二甲苯、 己烷、環己烷或石油餾分）、或齒代烴（諸如二氯曱垸、 三氯甲烷、四氣化碳、二氣乙烯、三氯乙烯或氯苯）、或 乙酸乙酯、或三乙胺、毗啶、二甲亞m、二甲基曱醯胺、
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央檩準局員Η消費合作衽印製 五、發明説明（23 基磷醯胺、乙骑、丙酮、硝基曱垸或水。也可以使用 上述溶劑的混合物。最好是乙胩和水。 &適宜的氧化劑是例如硝酸鈽（IV)銨、2,3二氯_5 6二 二基'苯酿、氣鉻酸她咬錄⑽）、四氧化鐵二氧化二 最好是硝酸鈽（IV)銨。 氡化劑的用量相對於1莫耳通式（Ιγ)化合物爲卜1〇莫耳 ，最好爲2-5莫耳。 進行氧化的溫度一般爲在-501〇至+ 1〇〇*〇、最好爲〇。〇至 室溫。 氧化一般在常壓下進行。然而，也可以在升壓或減壓下 進行。 通式（IV)化合物大部分是新的，可以按上述方法製備。 通式（V)和（Va)化合物大部分是新的，可以按上述方法 製備。 通式（V0化合物大部分是新的，可以如上所述用下述方 法製備，該方法中 (諸先閲讀f面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂- 通式（VD)的酸 其中 A具有上述含義
A-CHO (V0) 在一種上述溶劑中（最好是乙醇）·- - 與通式（VIII)化合物以及通式（IX)化合物反 ，在回流溫度和常壓下 應 〇 .R1 (VIII) 人R2 外. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 五、發明説明（24 其中 R1和R2具有上述含義
R .26
E NH. 中約 1%¾1¾1(IX) 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 其中 E和R26具有上述含義。 通式（W)、（VIII)和（DO化合物本身是已知的，或可以 用習知方法製備。 本發明通式（I )化合物具有不可預見的一系列藥理學作 用0 本發明通式（I )化合物與現有技術的那些化合物相比， 具有優越的有用的藥理學性質，特别是，它們是膽固醇酯 轉移蛋白（CETP)高度有效的抑制劑，並促進連膽固醇轉運 。本發明的活性化合物使得血液中LDL膽固醇水平降低， 同時提高HDL膽固醇水平。因此它們可以用於治療和預防 血脂蛋白過多症、血脂異常（dys 1 idaemias)、血甘油三酉旨 過多症、血脂過多症或動脈硬化.〇 在以下試驗中測定本發明物質的藥理學作用： CETP抑制試驗 CETP的樣A 通過羞瘗離心和柱色譜’由人血漿中獲得部分純化形式 的CETp，炎用於實驗。爲此，將人血漿的密度用NaBr調至 工21克/毫升，於4eC以50,000rpm離心18小時。將底部梦 26 - —/ (諳先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) —1T丨{§ ( CNS ) Λ4» ( 210X297^* ) A7 B7 經濟部中央檩準局員工消費合作、社印製 五、發明説明（25 ) 分（d>l .21克/毫升）裝到Sephadex⑧苯基-凝膠4B (Pharmacia)柱上，用 0.15M NaCl/0.001 M Tris-HCl pH 7·4洗滌，然後用蒸餾水洗脱。合併CETP活性部分，對50 錯酸納pH 4·5進行造析，再裝到CM-Sepharose® (Pharmacia)柱上。柱子用線性梯度（0-1M NaCl)進行洗脱 。合併的0£7?部分對1〇111111<]：1'丨3-11(：1?117.4透析，然後再 用Mono Q⑧色譜柱（Pharmacia)進行純化。 放射性標記的HDL的獲得 將50毫升新鮮的人EDTA血漿的密度用NaBr調至1.12，然 後於4*C在Ty 65轉子（rotor)中以50,000rpni離心18小時0 上層相用來獲得無放射性的LDL。下層相對3X 4升PDB缓衝 液（10mM Tris-HCl pH 7.4，0.15 mM NaCl，lmM EDTA, 0.02% NaN 3 )透析。然後每l〇毫升保留體積加入20微升 3 H-膽固醇（Dupont NET-725; luC/α卜溶於乙醇中） ，混合物在N 2下於37eC保溫72小時。 然後將混合物的密度用NaBr調至1.21，於201〇在Ty 65 轉子中以50,OOOrpm離心18小時。回收上層相，通過梯度 離心純化脂蛋白部粉。爲此，將分離的標記脂蛋白部分的 密度用NaBr調至1.26。每份4毫升的該溶液在離心管（SW 40轉子）中：用一層4毫升密度爲1.21的溶液和4.5毫升 密度爲1.063的溶液覆蓋（密度溶液來自PDB缓衝液和NaBr) ，然後在SW 40轉子中於20eC以38,000rpm離心24小時。位 於密度爲1.062和1.21的溶液之間、並含有標記的HDL的中 間層，於4¾對3X 100倍體積的PDB缓衝液透析。 -27 -
(諸先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、ΤΓ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 i、發明説明（26) 保留物含有放射性標記的3 H-CE-HDL，將其調至5χ 1〇 6 cpm/毫升，用於實驗。 CETP實驗 測定3 H-膽固醇從人HD脂蛋白至維生素化 (biotinylated)的LD脂蛋白的轉移，以試驗CETP活性。 加入抗生蛋白鏈菌素-SPA®珠粒（Amersham)終土反應， 用液閃計數器直接測定轉移的放射性活性。 在試驗混合物中，將10微升HDL- 3 H-膽固醇g旨
50,〇〇〇cpffl)與 1〇微升含生物素-LDL (Amersham)的50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1%牛血清白蛋白/0.05% NaN3 pH 7.4和1〇微升CETP (1毫克/毫升）以及3微升待試驗物 質（溶於10% DMSO/1% RSA中）於37¾保溫18小時。然 後加入200微升抗生蛋白鏈菌素-SPA⑧珠粒溶液（TRKQ 7005)，混合物再振盪保溫1小時，然後用液閃計數器進 行測定。而對照使用與10微升缓衝液、10微升CETP (4eC) 以及10微升CETP (37eC )的相應的保溫混合物。 37¾下，在對照混合物中CETP轉移的活性定爲100%轉移 。轉移減少一半的物質濃度表示爲IC5〇値。 下面的表A指出CETP抑制劑的IC 5〇値0 表A : 實施例序號 ICso 値（mol/1) 12 2X 10-7 14 6X 10-6 16 8.5X 10-7 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Γ 1聋-- rv'. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 肯
A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（27 ) 本發明化合物的體外活性 將室内飼養的敛利亞金倉鼠在禁食24小時後麻醉（皮下 注射0.8毫克/公斤阿托品，0.8毫克/公斤Ketavet❿， 30分鐘後，腹膜内注射50毫克/公斤戊巴比妥鈉）。然後 曝露頸靜脈並插套管6將試驗物質溶於適宜的溶劑中（通 常爲Adalat安慰溶液：60克甘油，1〇〇毫升h2 〇，用PEG-400定容主1〇〇〇毫升），通過插入頸靜脈的PE導管向動物 給藥。對照組動物接受不含試驗物質的等體積溶劑。然後 扎上靜脈，讓傷口閉合。 也可以口服給與試驗物質，借助於胃管口服給予溶於 DMSO並懸浮於0.5% Tylose的物質。對照組動物接受不含 物質的等體積溶劑。 在不同時間後（直至給藥後24小時），通過眼眶後靜脈 從穿刺取動物血（约250微升）。於4¾保溫過夜以終止凝固 ，然後以6〇〇〇Xg離心10分鐘。在如此獲得的血清中，通 過改進的CETP試驗測定CETP活性。與上述CETP試驗相同， 測定從HD脂蛋白至維生素化的LD脂蛋白的3 H-膽固醇酯轉 移0 加入抗生蛋白鍵菌素-SPA®珠粒（Amersham)終止反應， 直接用液閃計數器測定轉移的放射性活性。 按"CETP試驗"描述方法處理試驗混合物。對於血清的試 驗，只用10微升相應的血清樣品取代微升CETP。而對照 組使用與未處理動物血清的保溫物。 在對照混合物中用對照血清轉移的活性定爲100%轉移。 29 _ 纟举挺 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T 」1:. 實施例 厗號 ED50 10毫克/公斤 的抑制 12 <10毫克/公斤 49.5% 20 >10毫克/公斤 50.4% 21 >10毫克/公斤 34.4% A7 B7 五、發明説明（28 ) 該轉移降低至一半式的物質濃度指示爲ED5〇値。 表 B : 體外活性的ED50値 本發明化合物的體内活性 在測定口服藥物對脂蛋白和甘油三酯的作用的實驗中， 借助於胃管口服給予室内飼養的敘利亞金倉鼠溶於DMSO並 懸浮於0.5% Tylose的試驗物質。爲了測定CETP活性，在 實驗開始前通過眼眶後靜脈從穿刺取動物血（約250微升） 。借助於胃管口服給予試驗物質。對照組動物接受不含試 驗物質的管體積溶劑。然後拿開飼料並在不同時間（直至 給藥後24小時），通過眼眶後靜脈從穿刺取血。 在4°C保溫過夜以終止凝固，然後以6000Xg離心10分鐘 。在如此獲得的血清中，通過改進的市售f每的試驗（膽固 醇商每14366，Merck公司，甘油三@旨14364，Merck公司）測 定膽固醇和甘油三酯的含量。血清用生理鹽水溶液進行適 當地稀釋。 將100微升血清稀釋液與100微升試驗物質在96孔板中混 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ----------- -· (\' (请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社.印製 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（29) — 合，然後在室溫下保溫10分鐘。用自動讀板儀在492nm的 波長下測定光密度。借助於平行測定的標準曲線測定樣品 中含有的贍固醇和甘油三酯的含量。 用試劑混合物（Sigma 352-4 HDL膽固醇試劑）沉澱含 ΑροΒ的脂蛋白後，按照生產商的説明進行HDL膽固醇含量 的測定。 4__C_ 體内實驗中HDL的升高 實施例序號 劑量（毫克/公斤） HDL升高％ 12 2X3 12.37 20 2X3 9.21 在突變hCETP小鼠中的體内活性 向室内飼養的突變小鼠（Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301)給 與飼料中的待試驗物質。在實驗開始前通過眼眶後靜脈從 穿刺取小鼠的血，以測定血清中的贍固醇和甘油三酯。按 上述用於倉鼠的方法，通過在4eC保溫過夜、隨後以6000 Xg離心獲得血清。1星期後’再次取小鼠的血以測定膽 固醇和甘油三酯。測定的參數的變化與起始値相比，以百 分比表示。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） -------------—------1T-----$ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
五、發明説明（30 表D 實施例序號 HDL LDL 三甘油酯 20 (80ppm) +14.5% +6.7% -24.5% 本發明還涉及通式（I )雜環稠合之毗啶與葡糖菩赫和/ 或澱粉f每抑制扮（用於治療家族性脂血過多症、肥胖（肥 胖症）和糖展病）的組合物。本發明中的葡糖茌f每和/或 澱粉酹抑制劑是例如阿卡波糖、adiposine、vogl ibose、 miglitol ^ emiglitate' MDL-25637 ' camiglibose (MDL-73945)、tendamistate、AI-3688、trestatin、 pradimicin-Q*salbostatin。 最好是阿卡波糖、miglitol、emiglitate或voglibose 與一種上述本發明通式（I )化合物的组合物。 本發明的化合物還可以與降低膽固醇的vastat in或降低 ΑροΒ的物質一起使用，以治療血脂異常、混合性血脂過多 症、血膽固醇過多症或血甘油三酯過多症。 提到的組合物也可以用於冠心病（例如心肌梗塞）的初 級或次級預防。 本發明中的vastatin是例如洛伐他丁、辛伐他丁 (simvastatin) 、 pravastatin、 fluvastatin、 atorvastatin和cerivastatin。ΑροΒ降低劑是例如jjTp抑 制劑。最好是ceri vastat in或ΑροΒ抑制劑與一種上述本發 明通式（I )化合物的組合物。 夂< -32 - 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 新的活性化合物可以用已知的法，用惰性、無毒的藥學 上可接受的適宜賦形劑或溶劑轉化爲習知製劑，諸如片劑 、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、懸浮 液和溶液劑等。這樣，在各種情況下，有治療活性的化合 物存在的濃度都應該大約爲總混合物重量的0.5-90%(重量） ，即足以達到所示劑量範園的量。 例如用溶劑和/或賦形劑、如果合適使用乳化劑和/或 分散劑擴散活性化合物，以製備製劑，當用水爲稀釋劑時 ，例如可選地使用有機溶劑作爲輔助溶劑。 以習知方式，通過靜脈内、胃腸外、經舌或最好是口服 給藥。 在胃腸外給藥時，可以使用適宜的液體賦形劑材料應用 活性化合物溶液劑。 · 一般來説，在靜脈内給藥的情沉下，已證明給藥量以大 約0.001-1毫克/公斤爲好，最好爲大約0.01-0.5毫克/ 公斤體重，以達到有效的結果，而在口服的情況下，給藥 劑量大約爲〇.〇卜20毫克/公斤，最好爲0.1-10毫克/公 斤體重。 儘管這樣，如果合適，偏離所述量可能是必要的，這主 要取決於體重或給藥途徑，對藥物的個體差異、製劑的方 式和給禁時間或給藥間隔。由此，在某些情況下，給禁低 於上述最小量可能是足夠的，而在另一些情況下，可能必 須超過所述較的上限。在給藥量相對大的情況下，我們建 議在1天内將其分成幾個單獨的劑量。 -33 - 1^'i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) 使用的縮寫： DAST=三氟化二甲胺基硫 PST=對甲苯磺酸 PDC =重鉻酸她咬Μ ΡΕ/ΕΑ=石油醚/乙酸乙酯 THF=四氫蚨喃 To 1/EA=甲苯/乙酸乙S旨 實施例I : 3-乙基5-甲基6-環戊基(4-氟苯基）氧-1，2,3,4-四氫她啶-3,5-二羧酸酯 I中:钓 xtb j Ή ; ν i 肆 h3co2cVvAs.co2c2h5 〇 將50克（300毫莫耳）3 -胺基-3_環戊基-丙-2-烯酸曱s旨、 78.7克（300毫莫耳）2_ ( 4-氟亞苄基）-丙二酸二乙酯、 1.1克（20毫莫耳）曱醇鈉和6毫升乙醇邊攪拌在140eC加熱 80小時。冷卻至室溫後，加入500毫升乙酸乙酯，溶液用 100毫升水和100毫升飽和氯化鈉溶液連續洗滌。有機相通 過硫酸鈉乾燥。眞空濃縮後，將殘留物在300毫升環已烷 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規蕃（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（33 ) 中邊攪拌邊加熱至沸騰，然後缓慢地冷卻至室溫。將沉澱 的固體眞空乾燥至恆重。 產量：74.9克（理論値的65%) R f =0.41 (PE/EA 4:1) 實施例I : 3-乙基5-甲基6-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-2-氧-1,2-二氳 口比啶-3,5_二羧酸酯
F
H3C〇2C〜J^/C〇2C2H5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· cr* ο 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將38克（98毫莫耳）實施例I化合物溶於300毫升乙騎中 ，在室溫下1小時内用溶於300毫升水中的120克硝酸鈽 (IV)銨處理。然後混合物在室溫下攪拌3小時，白色固 體沉澱出來。將混合物在5°C靜置16小時，以完成結晶。 抽濾出固體，用100毫升水少量多次洗滌。將白色固體眞 空乾燥2天。 產量：31.6克（理論値的83%) Rf =0.28 (PE/EA 4:1) 實施例HI : -35 - 師八,
IQ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 3-乙基5-甲基2-氯-6-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-口比啶-3,5-二羧酸酯 , _、 F 察 丄 中利 I τ·1-豸' 1 * 寧V! 師V、 - -J H3C〇2C\Asv/C〇2C2H5
將30.5克（79毫莫耳）實施例Π化合物在80毫升磷醯氯中 於ll〇eC攪拌18小時。冷卻至室溫後，眞空除去磷醯氣， 在冰冷卻下殘留物用飽和碳酸氳鈉溶液中和，用二氯甲烷 提取兩次，每次150毫升。合併的有機相通過硫酸乾燥， 然後通過250克矽膠（230-400目）過濾。殘留物再用二氯甲 烷洗滌兩次，每次250毫升。眞空濃縮後，在高度眞空中 乾燥產物。 產量：24.8克（理論値的77%)
Rf =0.78 (PE/EA 4:1) 實施例IV : 3-乙基5-甲基2-苄胺基-6-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-〇比啶-3,5-二羧酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210Χ297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五 、發明説明（35 )
co2c2h， A7 B7 丨蒂」 \ί. ϊ · it-* I ,pfi 4vv -< 經濟部中央標準局員工消費合作社印f. 將26克（64毫莫耳）實施例m化合物、14毫升（130毫莫耳） 辛胺和17克（160毫莫耳）碳酸鈉在220毫升乙腈中回流攪拌 2天。再加入6.9毫升（64毫莫耳）苄胺和6.8克（64毫莫耳） 碳酸鈉，然後混合物再回流攪拌20小時。冷卻至室溫後， 通過矽膠抽濾出混合物，矽膠固體用1〇〇毫升乙酸乙酯洗 膝。眞空濃縮後，邊攪拌邊用100毫升石油醚處理部分結 晶的殘留物。抽濾出沉澱的固體，用石油醚洗滌，並在高 度眞空中乾燥。將留下的母液濃縮，並在矽膠柱（200克 230-400目矽膠，d=3 5公分，洗脱液爲甲苯）上進行色譜 分離。 產量：25.1克（理論値的82%) Rf 二0.54 (PE/EA 8:1) 實施例V : 3_乙基6-甲基]-苄基-7-環戊基-5- ( 4-氟苯基）_4-氧-1， 2,3,4-四氫-[18]_二氮蓁-3,5_二羧酸酯 37 - ϋφ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. -、11 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
將8.1克（17毫莫耳）實施例!y化合物在氬氣下溶於6〇毫 升無水THF中。於(TC將2.4克（21.2毫莫耳）第三丁醇鉀加 入該溶液中，混合物在該溫度下攪拌15分鐘。然後在Op 滴加2· 30¾升（21.2毫莫耳）丙稀酸乙g旨，混合物在室溫下 攪拌16小時。再將0.39克（3.4毫莫耳）第乓丁醇鉀和〇 37 克（3.4¾莫耳）丙烯酸乙醋加入該溶液中。再在室溫下授 拌20小時。然後將反應混合物加入1〇〇毫升冰水中，用2〇 毫升2莫耳鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取兩次，每次1〇〇毫 升，合併的有機相通過硫酸鈉乾燥，然後眞空濃縮。殘留 物在矽膠柱上進行色譜分離（250克230-400目矽膠，d=3.5 公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯12:1)。 產量：7.64克（理論値的90%)
Rf =0.38 (PE/EA 8:1) 實施例W : 8-苄基-2-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-5-氧-5,6,7,8-四氫- -38 - j斷丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------/1 裳-- ./ί' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ A7 B7 五、發明説明（37 ) [1，8]-二氛蓁-3-竣酸甲酉旨
F
(諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將7.64克（15.32毫莫耳）實施例V化合物在乙醇中回流 加熱3小時，同時加入9.8毫升（36.78毫莫耳）15%強度的 氫氧化鈉溶液。冷卻至室溫後，將混合物眞空濃縮，殘留 物用50毫升二氣甲烷和50毫升水處理。水相用50毫升二氣 甲烷提取，合併的有機相通過硫酸鈉乾燥。眞空濃縮後， 留下的殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（ 250克230-400目 矽膠，d=3.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯8:1) 產量：5.74克（理論値的82%) R f =0.52 (PE/EA 4:1) 實施例VII : 8-苄基-2-環戊基-5,5- ( 1，2_二氧乙烷基）-4- ( 4-氟苯 基）-5,6,7,8_四氫-[1，8]_二氮蓁-3-羧酸甲酯 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
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IAW A7 B7 五、發明説明（狀）
M S
中利I % fd e—d 在水分離器中將5.70克（12.4毫莫耳）實施例VI化合物、 10毫升1,2-乙二醇和0.15克（0.79毫莫耳）對甲苯磺酸在200 毫升苯中回流加熱20小時。冷卻至室溫後，混合物用50毫 升飽和碳酸氫鈉溶液處理。有機相用水洗務1次，通過硫 酸鈉乾燥並眞空濃縮。留下的固體用戊垸/乙醚重結晶。 產量：5.47克（理論値的88%)
Rf 二0.37 (PE/EA 8:1) 實施例VIII ·· 1-辛基_7 -環戊基-4,4- ( 1，2_二氧乙燒基）-5- ( 4 -氟苯 基）-6-羥甲基_1，2,3,4-四氫-[1,8]-二氮蒸 (讀先閱讀背面之注意事項再娘寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40 - 師.人j. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（39
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A7 B7
ΐ d:驾4 N -d ! ί5:¾
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將5.47克（10.90毫莫耳）實施例VD化合物在氬氣下溶於 40毫升無水THF中。在0¾將21.79毫升氫化鋁鋰（在THF中 1莫耳的溶液）滴加到該溶液中。隨後在室溫下攪拌20小 時，然後冷卻至〇°C。在該溫度下加入40毫升水。水相用 乙酸乙酯提取兩次，每次40毫升。合併的有機相用40毫升 飽和氣化納溶液洗條1次，通過硫酸納乾燥，然後眞空濃 縮。殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（250克230-400目矽 膠，d=3.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯8 : 1) 產量：3.55克（理論値的69%) Rf =0.46 (PE/EA 4:1) 實施例IX : 8 -午基_ 2 -環戊基-5，5 - ( 1，2 -二氧乙燒基）-4 - ( 4 -氟苯 基）-5,6,7,8-四氫-[1，8]-二氮蓁-3-甲酸 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------:'->种本 — I V.'' (请先閲讀背面之注意事項再娘寫本頁) A7 B7 五、發明説明（40 )
將3.20克（6.74莫耳）實施例VIII化合物在氬氣下溶於30 毫升無水二氯甲烷中。於-l〇eC將3.24克（8.43毫莫耳）重 鉻酸毗啶線少量多次加入該溶液中。在室溫下擇拌5小時 後，通過20克矽膠（230-400目）抽濾出反應混合物，用二 氯甲烷洗滌兩次，每次30毫升，然後眞空濃縮。 產量：1.39克（理論値的44%) R f =0.66 (PE/EA 4:1) 實施例X : 3-乙基6-甲基1-苄基-7-環戊基-5- ( 4-氟苯基）-4-氧-[1 ，8]-二氮蓁-3,6-二羧酸酷 ---------^νι-裝-- ./IV (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 坪入: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7
在回流下將12.5克（23.7毫莫耳）實施例V化合物和20克 (230毫莫耳）二氧化錳在250毫升乙酸乙酯中劇烈攪拌2.5 小時。冷卻至室溫後，通過矽藻土濾出混合物，並眞空乾 燥0 產量：10.75克（理論値的86%) R f =0.40 (PE/EA 2:1) 實施例XI : 3 -乙基6 -甲基1-节基-7-環戊基_5- (4-氟苯基）-2 -甲基-4-氧_1，2，3,4 -四氫-[1,8] -二氮蓁-3,6 -二羧酸酉旨 ml. 1— -I - - - -I—- ....... n' - - - - n // .\ (#先聞讀背面之注意事項再樓寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43 - 呵人I. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（42 ) A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將5.0克（9.46毫莫耳）實施例X化合物在氬氣下溶於60 毫升無水THF中。於-78°C在30分鐘内滴加3.5毫升溴化甲 基鎂溶液（在乙醚中3莫耳的溶液）。混合物在-78tJ下 攪拌2小時，隨後在-50°C攪拌1小時。反應混合物用30 毫升磷酸鹽缓衝液（pH 7)處理，然後缓慢加熱至室溫。分 離出有機相後，水相用50毫升乙酸乙酯萃取1次。合併的 有機相通過硫酸鈉乾燥，然後眞空濃縮。殘留物在矽膠柱 上進行色譜分離（200克230-400目矽膠，d=3.5公分，洗脱 液爲石油醚/乙酸乙酯10 : 1) 產量：2.25克（非對映體混合物）（理論値的46%) Rf 二非對映體A:0.80 (PE/EA 8:1) Rf =非對映體Β:0·69 (PE/EA 8:1) 實施例XII : 乙基〔苄基-(2-氧-丙基）-胺基〕乙酸乙酯
ΗΗΗΒ. I n (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7
經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 將96.6克（500毫莫耳）苄胺基乙酸乙酯和42.0克（500毫 莫耳）碳酸氫鈉在400毫升乙醇中加熱至55°C，然後在1小 時内用46.6克（500毫莫耳）氯丙酮處理。混合物在60eC攪 拌18小時，隨後冷卻至室溫。抽濾出固體，用100毫升乙 醇洗滌。將濾液眞空濃縮，留下的殘留物在冰冷卻下用 125毫升1莫耳氫氧化鈉溶液處理。然後加入17.4克（124 毫莫耳）苯甲醯氯，將混合物劇烈攪拌10分鐘。用1莫耳 鹽酸將其酸化至pH 1.5，然後用乙醚提取3次，每次50毫 升。合併的有機相用1莫耳鹽酸洗滌2次，每次50毫升。 將合併的水相用1莫耳氫氧化鈉溶液調至pH 7.5,然後乙 醚萃取3次，每次100毫升。合併的有機相通過硫酸鈉乾 燥並在眞空中濃度。 產量：77.3克（理論値的62%) R f =0.36 (PE/EA 4:1) 實施例XIII : 卜苄基-哌啶-3,5-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 )
在氬氣下將38.3克（341毫莫耳）第三丁醇鉀溶於500毫升 乙醚和500毫升第三丁醇中。然後於-15°C加入含有77.3克 (310毫莫耳）實施例XII化合物的100毫升乙醚溶液，混合 物在室溫下攪拌18小時。將其在30eC的浴溫下濃縮至不太 乾，在氬氣下用500毫升無水乙醚吸收殘留物。抽濾出固 體，用100毫升無水乙醚洗滌。然後將固體溶於260毫升2 莫耳乙酸中。加入90毫升水後，沉澱出所需產物。讓混合 物在5°C靜置18小時，以完成結晶。抽濾出固體，用50毫 升冰水洗滌，並在眞空中通過五氧化二磷乾燥24小時。 產量：46.1克（理論値的73%)
Rf =0.36 (二氣甲烷/甲醇/冰醋酸3:1:0.1) 實施例XIV : 7-辛基_2-環戊基-4_ (4-氟苯基）-5-氧-1，4,5,6,7,8-六 氫-[1，7]-二氣蓁-3-羧酸甲酉旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（45 ) A7 B7
F
在150毫升乙醇中將15.4克（76毫莫耳）實施例XIII化合 物、9.4克（76毫莫耳）4_氟苯甲醛和12.8克（76毫莫耳）3-胺基_3 -環戊基-丙-2-烯-酸甲醋加熱回流18小時。將混合 物眞空濃縮，殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（500克230 -400目矽膠，d=4.5公分，洗脱液爲甲苯/乙酸乙酯7:3) 〇 產量：11.3克（理論値的32%) Rf =0.11 (PE/EA 4:1) 實施例XV: 7-苄基-2-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-5-氧-5,6,7,8-四氫-[1，7]-二氮蓁-3-羧酸甲酯 ---------d袭-- / .1' (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（46)
將11.2克（24毫莫耳）實施例XIV化合物溶於在300毫升無 水二氯甲烷中，用6.1克（26.7毫莫耳）2,3-二氯-5,6-二氰 基-對苯醌處理。混合物在室溫下攪拌3小時，通過400克 矽膠（230-400目）抽濾出混合物。矽膠用5升二氣甲烷洗 滌，合併的有機相在眞空中濃縮。 產量：7.9克（理論値的71%) R f =0.50 (PE/EA 6:1) 實施例XVI : 7 -竿基-2 -環戊基(4 -氣苯基）_5 -經基- 5,6,7,8 -四氫 -[1，7]-二氮蒸-3-援酸甲酿 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) 袭- 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 )
F
在氬氣下將5.5克（12毫莫耳）實施例XV化合物溶於100毫 升甲醇中，在0°C用0.91克（24毫莫耳）氫氧化鈉處理。混 合物在〇°C攪拌20分鐘，隨後在室溫下攪拌1小時。反應 溶液用100毫升飽和氣化銨溶液處理，用乙酸乙酯提取3次 ，每次100毫升。合併的有機相用50毫升飽和氣化鈉溶液 洗滌，通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在矽膠柱 上進行色譜分離（400克230-400目矽膠，d=4.5公分，洗 脱液爲石油醚/乙酸乙酯4:1)。 產量：4.6克（理論値的83%)
Rf =0.36 (PE/EA 6:1) 實施例XVII : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 苯基）_5,6,7,8 -四氫-[1，7]_二氮萘-3-羧酸甲酉旨
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〇
A7
五、發明説明（48 )
ττ-窄lrg'r,l (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 在氬氣下將4.6克（1〇·〇毫莫耳）實施例XVI化合物溶於40 毫升無水DMF中，在室溫下用2.5克（36毫莫耳）咪唑、 克（20毫莫耳）第三丁基二甲基氣甲矽烷和0.02先（〇.2毫莫 耳）二甲胺基她啶處理。混合物在室溫下擾拌3夭’然後 邊攪拌邊在100毫升飽和氣化銨溶液和1〇〇毫升甲苯之間進 行分配。水相再用甲苯提取2次，每次1〇〇毫升，合併的 有機相用25毫升水洗滌，通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮 。殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（400克230-400目矽膠 ，d=4.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯20:1)。 產量·· 5.7克（理論値的99%) Rf =0.21 (PE/EA 20:1) 實施例ΧΠΙΙ : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 苯基）-3-羥甲基-5,6,7,8-四氫-[1,7]-二氮萘 -50 - 蜂〆二.. 呵八>.... —___/ ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M规格（210X297公釐） ---------------/裝------訂— ---------------- 五、發明説明（49 ) A7 B7
F
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氬氣下將3.0克（5.2毫莫耳）實施例XVII化合物溶於60 毫升無水甲苯中。在-78¾滴加15.7毫升氫化二異丁基鋁 溶液（在甲苯中1莫耳），混合物在該溫度下攪拌18小時 。隨後在_78°C加入5毫升曱醇，然後加入20毫升20%濃度 的酒石酸鉀鈉溶液。將混合物缓慢加熱至室溫，用乙酸乙 酯提取2次，每次50毫升。合併的有機相用20毫升水和20 毫升飽和氣化鈉溶液各洗滌1次，通過硫酸鈉乾燥並在眞 空中濃縮。殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（200克230-400目矽膠，d=3.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯6:1 )° 產量：1.67克（理論値的59%) R f =0.53 (PE/EA 4:1) 實施例m : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，7]-二氮蒸-3-甲酸 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '袭. 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
在室溫下，將1.6克（3.0毫莫耳）在實施例XVIII化合物 在15毫升無水二氯甲烷中，用1.5克（15毫莫耳）三乙胺和 4毫升二甲亞m處理。將溶液冷卻至0°c，用1.9克（12毫 升）三氧化硫-蚍啶複合物處理。混合物在〇°C攪拌3小時 ，然後再用1.5克（15毫莫耳）三乙胺、4毫升二甲亞m和 1.9克（12毫莫耳）三氧化硫-毗啶複合物處理。溶液在10eC 攪拌1小時，然後用20毫升冰水處理。相分離後，水相用 20毫升二氯甲烷提取1次。合併的有機相用10毫升水和10 毫升飽和氯化鈉溶液各洗滌1次，通過硫酸鈉乾燥並在眞 空中濃縮。殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（200克230-400目矽膠，d=3.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯8:1 )° 產量：1.4克（理論値的86%) R f =0.91 (PE/EA 4:1) 製備實施例 -52 -
_____ 一 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V裝. 、1Τ A7 B7 五、發明説明（51 ) 實施例1 : 卜苄基-7-環戊基-4,4- ( 1，2-二氧乙垸）-5-(4-氟苯基） -6-〔經基-(4-三氟甲基-苯基）-甲基〕-1，2,3,4-四氳-[1，8]-二氮蓁
F
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "裝 * 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氬氣下，將0.49克（20毫莫耳）鎂屑在50毫升無水THF 中加熱至60¾，在20分鐘内用含有1.89毫升（13毫莫耳）4-溴三氟甲苯的8毫升純THF溶液處理。混合物回流加熱2小 時’然後冷卻至室溫（Grignard試劑溶液）。在氬氣下， 含有1.39克（3.94毫莫耳）實施例IX化合物的溶液於〇eC 在20毫升無水THF中用50毫升Grignard試驗溶液處理。然 後混合物在室溫下攪拌1小時。邊攪拌邊使混合物在100 毫升磷酸鹽緩衝液（pH 7)和10毫升乙酸乙酯中進行分配， 分離出有機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次50毫升。 合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在 矽膠柱上進行色譜分離（200克230-400目矽膠’ d=3‘5公0 訂 Φ. 本紙張尺度適用中國國家棒準（⑽）A4規格（21GX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( A7 B7 五、發明説明（52 ) 分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯6:1)。 產量：1.71克（理論値的94%) R f =0.42 (PE/EA 4:1) 實施例2 : 1_节基_7-環戊基-5-(4 -氟苯基）-6-〔_基-(4_三氟甲 基-苯基）-甲基〕4 -氧-1，2,3,4-四氳-[1，8]-二氮蒸
F
在室溫下，將含有1.71克（2.76毫莫耳）實施例1化合物 的40毫升無水丙酮溶液用27毫克（0.14毫莫耳）對甲苯磺酸 和1莫耳水處理並攪拌1小時。反應溶液通過硫酸鈉乾燥 ，並通過30克矽膠（230-400目）過濾。用50毫升二氣甲垸 洗滌，合併的有機濾液在眞空中濃縮。 產量：1.51克（理論値的95%) R f 二0.32 (PE/EA 4:1) 實施例3 : 1-节基_7 -環戊基-5-(4 -氟苯基）-6-〔雞基-（4 -三氟甲，基 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V裝. A7 B7 五、發明説明（53 ) -苯基）-甲基〕-1，2,3,4-四氳-[1，8]_二氮蒸-4-醇
F
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭. 在氬氣下，將0.80克（1.39毫莫耳）實施例2化合物溶於 30毫升無水THF中，並在-78°C用4.17毫升氳化二異丁基鋁 (在THF中1莫耳溶液）處理。混合物於-78eC攪拌1小時 ，然後用10毫升飽和硫酸鋼溶液處理。緩慢加熱至室溫後 ，分離有機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次30毫升。 合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在 矽膠柱上進行色譜分離（100克230-400目矽膠，d=2.5公 分，洗脱液爲環己烷/乙酸乙酯6:1)。 非對映體A的產量·· 0.37克（理論値的45%) R f =0.46 (PE/EA 4:1) 非對映體B的產量：0.39克（理論値的48%) R f =0.19 (PE/EA 4:1) 實施例4 : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 -55 - , 丨師.人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 苯基）-3-〔m基-(4-三氟甲基-苯基）-甲基〕_5,6,7,8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氬氣下，將0.21克（7.7毫莫耳）鎂屑在20毫升無水THF 中加熱至60°C，在20分鐘内用含有1.7毫升（7.7毫莫耳）4-溴三氟甲苯的8毫升無水THF溶液處理。混合物回流加熱2 小時，然後冷卻至室溫（Grignard試劑溶液）。在氬氣下 ，含在22毫升無水THF中1.40克（2.6毫莫耳）實施例XIX化 合物的溶液於〇°C用20毫升Grignard試劑溶液處理。然後 混合物在室溫攪拌1小時。邊攪拌邊使混合物在50毫升磷 酸鹽缓衝液（pH 7)和50毫升乙酸乙酯中進行分配，分離有 機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次50毫升。合併的有 機相通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在矽膠柱上 進行色譜分離（250克230-400目矽膠，d=3.5公分，洗脱 液爲石油醚/乙酸乙酯6:1)。 非對映體A的產量：0.68克（理論値的38%) /
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 )
Rf (非對映體A ) =0.55 (PE/EA 6:1) 非對映體B的產量：0.50克（理論値的28%)
Rf (非對映體 B) =0.33 (PE/EA 6:1) 實施例5 : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 苯基）-3-〔氟-( 4-三氟曱基-苯基）-甲基〕-5,6，7，8_ 四氲-Π，Ή-二氮萘 FX3
在氬氣下，將200毫克（0.3毫莫耳）實施例4化合物（非 對映體A )溶於6毫升無水二氣甲烷中。在-30°C滴加〇.〇6 毫升（0.45毫莫耳）三氟二乙胺基硫，混合物在該溫度下再 攪拌1小時。然後將反應溶液加入20毫升冰冷的飽和碳酸 氫鈉溶液中。用二氣曱烷提取3次，每次20毫升。合併的 有機相通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。 產量：193毫克（理論値的93%) R f =0.82 (PE/EA 4:1) -57 - fev:. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 A7 _____B7 五、發明説明一~一 實施例6 : 7-苄基-2-環戊基-4-(4-氟苯基）_3_〔氟_ ( 4_三氟甲基一 苯基）基〕-5,6,7,8-四氫-[1，7]-二氮萘_5_醇
F
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在室溫下將90毫克（0.13毫莫耳）實施例5化合物溶於3 毫升THF和3毫升甲醇中。將1.3毫升3莫耳鹽酸加2該溶 液中，並在室溫下攪拌18小時。將反應混合物加入1〇^升 飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取3次，每次2〇毫升 。合併的有機相用10毫升飽和氯化鈉溶液洗滌1次，通過 硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在石夕膠柱上進行色譜 分離（10克230-400目矽膠’ d=2公分，洗脱液爲石油驗) 乙酸乙酯6:1 )。 產量：28毫克（理論値的37%) R f =0.60 (PE/EA 4:1) 列於表1、2、3、4、5、和6中的化合物以類似上 述步驟的進程進行製備。 -58 -
A7 B7 - 五、發明説明（57 ) 表1 :
F
實施例序號 R13 異構體 Rf 7 ch2-c6h, 非對映體1 0.65 PE:EA (4:1) 8 CH3 0.18 PE:EA (1:1) 9 Η 0.14 CH2CL,:MeOH:NH3 (20:1:0.1) 10 (CH2)rCH3 0.51 ΡΕ:ΕΛ (4:1) (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂 k. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
AiB 五、發明説明（58) 表2 :
F
實施例序號 Ri7 b 異構體 Rf 11 F 0 混合物 0.568 Tol/EA (9:1) 12 F 0 0.584 TWEA (9:1) 13 F 2 混合物 0.23 Tol/EA (9:1) 14 OH 2 混合物 0.058 Tol/ΕΛ (9:1) 15 F 2 異構體I 0.183 •Tol/ΕΛ (9:1) ---------ι,ί '裝-- (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7、 五、發明説明（59 ) .·' 4 表 f3c
(讀先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 序號 R2· Ru R13 異構體 Rf 16 Η Η ch2-c6h5 消旋禮 0.35 PE:EA (8:1) 17 OH Η Η 非對映體1 0.21 PE:EA (2:1) 18 Η C2H, Η 消旋體 0.54 PE:EA (2:1) 19 Η Η Η 消旋體 0.28 ΡΕ:ΗΛ (2:1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -61-
五、發明説明（6〇 ) 表4 :
F
實施例序號 R19 異構體 Rr 收 率 (理論値的％) 20 Η #對映體1 (消旋體） 0.31 PE:EA (8:1) 21 OH 非對映體1 0.37 PE:EA (4:1) 22 OH 非對映體2 0.21 PE:EA (4:1) (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 、va ij
I
-I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表5 :
F
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（61 ) 實施例序號D E R« 異構謹 R, 23 H,C 丫 ch3 OCH, 0.10 vwha 6： \ t 表6 :
F
(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 訂 實施例序號 RJ, 異構體 Rf 24 H 消旋體 0.38 PE/EA 6:1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 列於表7的化合物以類似上述步驟的過程進行製備： —63— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210'〆297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 表7 :
實施例序號 结構 異構體 Rf ^ I 25 非對映體 混合物 0.34 | 戊烷/乙醚 2:1 26 6. 非對映體2 (消旋體） 0.49 PE/EA4:1 27 0W 非對映體1 (對映體1 ) 0.32 PE/EA9M -64_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（63 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例序號 結構 異構體 Rf値 28 ό w 非對映體1 (消旋體) 0.53 CH/EA4:1 29 6. *^CH， 非對映體1 (消旋體） 0.53 (jM/ΕΛ 4:1 30 非對映體1 (消旋體） 0.19 CH/EA4:! -65 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7· Β7 五、發明説明（64 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 |實施例序號 結構 異構體 Rf m 1 31 0. 消旋體 0.58 CH/EA4:1 Ν ^ 1 —66· to： (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 六、申請專利範 _充 A8 B8 Ί38 r 8 專利申請案第86109414號 ROC Patent Appln. No.86109414 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國88年10月>〇曰送呈） (Submitted on October ><?, 1999) 1.通式（I )的雜環稠合之吡啶及其鹽 A
    R1 (【） 其中 A 表示苯基，可選地以相同或不同的方式以鹵素進行至 多5次的取代， D 表示式 R7 R® p6...\/-的基图. R 5 -χ-或 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R5和R6相互獨立， 表示苯基， X 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基 其可選地用羥基取代至多2次， R7表示氳或鹵素 而 -67- B86261aAVC(9bayer) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範 _充 A8 B8 Ί38 r 8 專利申請案第86109414號 ROC Patent Appln. No.86109414 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國88年10月>〇曰送呈） (Submitted on October ><?, 1999) 1.通式（I )的雜環稠合之吡啶及其鹽 A
    R1 (【） 其中 A 表示苯基，可選地以相同或不同的方式以鹵素進行至 多5次的取代， D 表示式 R7 R® p6...\/-的基图. R 5 -χ-或 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R5和R6相互獨立， 表示苯基， X 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基 其可選地用羥基取代至多2次， R7表示氳或鹵素 而 -67- B86261aAVC(9bayer) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R8代表氳或鹵素， (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) E 表示具有3-8個碳原子的環烷基，或 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R1和R2—起形成具有至多6個碳原子的伸烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S02或NR13， 其中 R13表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或臨基，或 表示苄基， 且如此形成雜環時，雜環也可以是苯並稠合的，必須 總是用羰基或下式的基團取代， (H2C)—ch2 .丄 丄 或-〇RM, 0^0 其中 a表示數字1， 而 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R14表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷 基、羥基取代的烷基，或表示式-SiR15R16R17的基 團， 其中 R15、R16和R17相同或不同，表示具有至多6個碳原 子的直鏈或支鏈烷基， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 §S8 C8 ------m —__ 六、申請專利範圍 而雜環和/或苯並稍合的環(rVr2)可選地以相同或不同 的方式以具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基進行至 多5次的取代’也可選地以偕位方式取代， 和/或可選地以相同或不同的方式以具有至多6個碳原子 的直鏈或支鏈烧基進行至多6次的取代，也可選地以偕位 方式取代。 2.根據申請專利範圍第1項的結構式的雜環稠合之吡啶及 其鹽， 其中 A表示苯基，其可選地以相同或不關方式从、氯或 漠進行至多3次的取代， D 表不式 R5_x_或 yR\/R 的基图 其中 R5和R6相互獨立， 表示 苯基，其可選地以相同或不同的方式以三氨曱基進 行至多3次的取代， X表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈伸烧基， 其可選地用羥基取代至多2次， R7表示氫、氟或氯， 而 •69· 本紙張尺度巾關家群(CNS)A4規格
    T — ί!—.' 装！ —訂-I!-線. (請先閱讀背面之注意事項再填寓本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ΛΟ sssesi β8 D8 六、申請專利範圍 R8代表氫、氟、氯或漠， Ε 表示環丙基、.環丁基、環茂基、環己基或庚基，或 表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R1和R2—起形成具有至多5個碳原子的伸烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S02或NR13， 其中 R13表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或酿基，或 表示苄基， 且如此形成雜環時，雜環也可以是苯並稠合的，必須 總是用羰基或下式的基團取代， 〇ν〇 其中 a 表示數字1， 而 R14表示氳或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷 基、羥基取代的烷基，或表示式-SiR15R16R17的基 團， 其中 R15、R16和R17相同或不同， 表示笨基、具有至多5個碳原子的直鏈或支 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .....Γ.Γ—·^-αΕί_ΡΓ;ί''ί-,,..ί—Γ..__________ .... , fc______ . . 一 . L ------------^裝--------訂---------線cm·" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 —----- 六、申請專利範圍 鍵烧基， 而雜環和/或苯並稠合的環(R1/R2)可選地以相同或不同 的方式以具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基進行至多 3次的取代，也可選地以偕位方式取代： 和/或可選地以相同或不同的方式以具有至多.4個碳原子 的直鏈或支鏈烷基進行至多4次的取代，也可選地以偕位 方式取代。 3.根據申請專利範圍第1項的結構式的雜環稠合之吡啶及 其鹽， 其中 A表示苯基，其可選地以氟、氯或溴進行取代， D 表不式 R： R8 ' R5 -X-或 的基图 其中 R5和R6相互獨立， 表示苯基’其可選地以相同或不同的方式以三氟甲 基進行至多2次的取代， X表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基， 其可選地用羥基取代， R7表示氫或氟， 而 R8代表氫、氟、氯或溴， -71- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ------II ·11111111 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S82
    申睛專利範 表示環丙基、環丁基、環茂基、環己基或環庚基，或 R1#表了具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R 起形成具有至多4個碳原子的伸烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-so2 或 NR13， 其中 R表示氣或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或醢基，或 表示苄基， 且如此形成雜環時，雜環也可以是苯並稠合的，必須 總是用羰基或下式的基團取代， (H2?)a CL -ch2.0 或-orm， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 a 表示數字1， 而 R14表示氫或具有至多4値碳原子的直鏈或支鏈烷基 或表示式-SiR15R16R17的基團， 其中 Rl5、Rl6和R17相同或不同，表示苯基、具有至多 4個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 而雜環和/或苯並稠合的環(RVR2)可選地以相同或不同 的方式以具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基進行至多 -72-
    X 297公釐） 装--------訂---------線{||r A8 B8 C8 D8 S82631 六、申請專利範圍 3人的取代，也可選地以偕位方式取代： 和/或可選地以相同或不同的方式以具有至多3個碳原子 的直鏈或域絲進行至多3㈣取代，也可親以偕位 方式取代。 4. 根據申請專利範圍第i項的結構式的雜環稠合之対及 其鹽， 其中 A表示可選地用氟、氯或溴取代的苯基， 而 E表示環茂基/異丙基。 5. 根據申請專利範圍第i至4項中任一項之雜環稠合的吡啶 及其鹽，其係做為抑制膽固醇酯轉移蛋白質(CETp)之藥物 使用。 6. —種製備根據申請專利範圍第項中任一項的雜環稠 合之吡啶及其鹽的方法，其特徵在於，在通式（1 )化合物 中 A 0HC\^\ /r1 (Π) e^n^r2 A、E、R1和R2具有上述含義， 首先根據格陵蘭(Grignard)或偉特(Wittig)反應，在惰性溶 -73- 本紙張&度相中目國家鮮（CNS)A4規格⑵〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 297公釐） ----I-----7------------', ·裝--------訂---— — — — — — 線-----In —---------------- 圍 六、申請專利範 =中用有機金屬試則人取代基， &適，知:照習知方法改變或引入在A、Ε和/ Rl 7 R項下提到的取代基。 • ^用於抑制膽固醇g旨轉移蛋白(CETp)之醫藥組成物，盆 雜2至少一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項的 8.根：申ίΓ比:及其鹽和藥學上可接受的製劑辅助劑。 脈硬化Γ利範圍第7項之醫藥組成物’其係用於治療動 專範圍第1至4項中任-項的雜環稠合之錢 物了皿’八烟於製造抑制膽固醇酯轉移蛋白(CE切之藥 訂 咖第9項的•裏稠合之—及其鹽，其係 於裝迻治療動脈硬化的藥物。 ^ 广 -74· 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規·4 (21〇 X 297^7
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