TW382631B - Heterocyclic-fused pyridines - Google Patents

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TW382631B TW086109414A TW86109414A TW382631B TW 382631 B TW382631 B TW 382631B TW 086109414 A TW086109414 A TW 086109414A TW 86109414 A TW86109414 A TW 86109414A TW 382631 B TW382631 B TW 382631B
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Carsten Schmeck
Matthias Mueller-Gliemann
Gunter Schmidt
Arndt Brandes
Rolf Angerbauer
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Bayer Ag
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Description

(I)
其中 A A7 B7 五、發明説明（i ) 本發明涉及雜環稠合之毗啶，涉及它們的製備方法及其 在禁物中的用途。 US 5 169 857公開了用於治療動脈硬化、脂蛋白血症和 血脂蛋白過多症的7-(多取代〇比啶基）-6-庚烯酸鹽。7-(4-芳基-3-砒啶基）-3,5-二麟基-6-庚烯酸鹽的製備另 外在么、開EP 325 130 A2中進行了描述。 本發明涉及通式（I )的雜環稠合之蚍啶及其鹽和N-氧化 物，
A
表示具有6-10個碳原子的芳基，可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多5次的取代：鹵素、m基 、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、或具有至多7個碳 原子的直鏈或支鏈烷基、醯基、m烷基或烷氧基、或 (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式-NR3 R4基團， 其中 R3和R 4是相同或不同的，代表氯、苯基 多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， --- 蔡專 中利I!' R7 R8 I -X- 或 R6」V 或具有至 表示式
R 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 其中 R5和R6相互獨立地表示具有3-8個碳原子的環烷基 、或具有6-10個碳原子的芳基、 或5-7元的芳族、可選苯並稠合的、具有至多3個 雜原子（選自S、N和/或0)的雜環，每個雜環 可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多 5次的取代：三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵 素、嬅基、羧基、或具有至多6個碳原子的直鏈 或支鍵燒基、酿基、燒氧基或燒氧基.鑛基，或其 本身可以被_素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的 苯基、苯氧基或硫代苯基， 或可選地用式-NR 9 R 1〇的基團取代的環， 其中 R9和R 1〇是相同或不同，具有上述R 3和R 4的含 義， X 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或 亞鏈烯基，每個基團都可選地用m基取代至多2 次， R7表示氳或鹵素 而 R8代表氳、函素、疊氮基、三氟甲基、m基、三氟 甲氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧 基、或式-NR11 R12的基團， … 其中
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (请先閎讀背面之注意事項再填窝本頁)
A7 B7 五、發明説明（3 ) R 11和R12是相同或不同，具有上述β 3和R4的含 義， 或 R 7和R 8與c原子一起形成羰基， Ε 表示具有3-8個碳原子的環烷基，或 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈垸基，可選地 用具有3-8個碳原子的環烷基或用羅基取代， R1和R 2 —起形成具有至多6個碳原子的亞垸基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S〇2或-NR13， 其中 Ri3表示氳或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或酿基，或 表示苄基或苯基，每個可選地以相同或不同的方 式用以下基團進行至多2次的取代：鹵素、羥基 、硝基、三氟曱基、或具有至多6個碳原子的直 鏈或支鏈垸基、醯基， 因此在這裡形成雜環，雜環也可以是苯並稠合的，並 且含有雙鍵，必須總是用羰基基團或下式的基團取代 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (H2〇)a- CH.,0 或 -0R' 代 津理 其中 a 表示數字1、2或3 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 ) 而 R14表示氫或具有至多6個破原子的直鍵或支鍵燒基 、經基取代的烷基、醯基或烷氧基羰基，或表示 式-SiR15R16R17 的基團， 其中
Rl5、RW和1^17相同或不同，表示苯基、具有至 多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 而雜環和/或苯並稠合環（R1 /R2 )可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多5次的取代，也可選地用以下 基圓偕位取代：具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基 或梡氧基羰基、三氟甲基、i素、羥基、羰基或苯基（苯 基部分可以用鹵素、三氟甲基、硝基、經基或具有至多6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代） 和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多6 次的取代，也可選地用以下基團偕位取代：具有3-8個碳 原子的環烷基或環烷氧基、或具有至多6個碳原子的直鏈 或支鏈垸基（其烷基部分可以用羥基、三氟甲基、苯基或 具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代）， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 和/或可選地用下式連接螺環的基團取代 _
W-Y w-丫.
(#先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) ^：! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 其中 W 表示氧原子或者硫原子， Y和Y’一起形成2-6元的直鏈或支鏈並燒基鏈， c 表示數字1、2、3’、4、5、6或7， d 表示數字1或2， R18、R19、R20、R21、R22、R23 和R24 相同或不同，表示 氫、三氟甲基、苯基、#素或具有至多6個碳原子的 直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或 R18和RW或R2〇和R2i在各種情況下都一起形成具有至多6 個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，或 R18和RW或R2〇和R21在各種情況下都一起形成下式的基團 中 3 ^—CH2 |曾兮 / 祿;·君!—W—(CH2)e 其中Η W具有上述含義， e表示數字1、2、3、4、5、6或7。 本發明的雜環稠合之毗啶也可以以它們鹽形式存在。一 般來説，這裡可以提到有機或無機鹼或酸的鹽。 在本發明的内容中，優選生理上可接受的鹽。本發明化 合物的生理上可接受的鹽可以是本發明的物質與無機酸、 羧酸或磺酸的鹽。特别優選的鹽是例如那些與鹽酸、氫溴 酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、 -7 - 師人|
----J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 丨' B7 五、發明説明（6 ) 萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸 、馬來酸或苯甲酸的鹽。 生理上可接受的鹽也可以是本發明具有游離羧基的化合 物的金屬鹽或銨鹽。特别優選的這類鹽是例如鈉鹽、钾鹽 、鎂鹽或鈣鹽，也可以是由氨或有機胺（諸如乙胺、二或 三乙胺、二或三乙醇胺、二環己胺、二甲氨基乙醇、精氦 酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯乙胺等）衍生的銨鹽。 本發明化合物可以以立體異構體形式存在，它們或者表 現爲像和鏡像（對映體），或者不表現爲像和鏡像（非對映 體）。本發明涉及對映體或非對映體，也涉及它們相應的 混合物。這些對映體和非對映體的混合物可以用已知方法 分離成立體異構一致的組分。 如果適當地苯並稠合，本發明的雜環一般表示飽和或不 飽和的5-7元、最好是5-6元的雜環，它可以含有至多3個 雜原子（選自S、N和/或0)。可以提到的實例是：it引口朵 基、異D奎琳基、II奎琳基、苯並[b]硫代苯基、苯並D塞唑基 、苯並[b ] 0夫喃基、她咬基、D塞分基、喊喃基、她洛基、 噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎琳基或哌啶基。最好是11奎琳 基、卩5丨〇朵基、她咬基和苯並碟。坐基。 優選的本發明通式（I )化合物是那些具有下述結構特徵 的化合物及其鹽和N-氧化物， 其中 A 表示蓁基或苯基，其中每個可選地以相同或不同的方 式用以下基團進行至多3次的取代；氟、氣、溴、耧
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· A7 B7 五、發明説明（7 ) 基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或具有至多6個 碳原子的直鏈或支鏈烷基、醯基或烷氧基、或式 -NR3 R4的基團， 其中 R 3和R 4是相同或不同， 表示氳、苯基、或具有至多4個碟原子的直鏈或 支键燒基’ D 表示式 R 5 -X-其中 或 R6 R7 R8\/ I中利： |曾袄I. ·-'«[ Η.ίϊ人 j 基團 (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. R5和R6相互獨立， 表示環丙基、環戊基或環己基，或 表示蓁基、苯基、她咬基、U奎D林基、D?丨0¾基、苯 並II塞唑基或四氫化蒸基，它們每個都可選地以相 同或不同的方式用以下基團進行至多3次的取代 :三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羥基、 羧基、或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈燒基 、醯基、烷氧基或烷氧羰基，或可以用氟、氯、 溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基 或硫代苯基， 或可選地用式-NR 9 R 的基團取代的環， 其中 R9和R 1〇相同或不同，具有上述R 3和R4的含義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) ， X 表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或 亞鏈烯基，它們每個都可選地用m基取代至多2 次， R7表示氫、氟或氯， 而' . R8代表氳、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基 、三氟甲氧基、具有至多4個碳原子的直鏈或支 鏈烷氧基、或式-NRU R12的基團， 其中 和R12相同或不同，具有上述R3和R4的含義 ， 或 R 7和R 8與C原子一起形成羰基， E 表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或 表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈燒基，可選地 用環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或羥基 取代， 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1和R 2 —起形成具有至多5個碳原子的亞烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S〇2或-NR13， 其中 R13表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈燒基 或酿基，或 表示苄基或苯基，它們每個可選地以相同或不同 卜人j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 ) 的方式用以下基團進行至多2次的取代：氟、氯 、溴、羥基、硝基、三氟甲基、或具有至多4個 碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基， 因此在這裡形成雜環，雜環也可以是苯並稠合的，並 且含有雙鍵，必須總是用羰基或下式的基團取代， (H2C) 0. CH,.0 或-QR14, 其中 S1 曾丁戈’ 津理; 師人j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a 表示數字1、2或3 而 R14表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基 、雞基取代的烷基或烷氧羰基，或表示式 -SiR15R16R17 的基團， 其中 R I5、R ie和R Γ7相同或不同， 表示苯基、具有至多5個碳原子的直鏈或支 鏈燒基， 而雜環和/或苯並稠合環（R1 /R2 )可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下 基團偕位取代··具有至多4個碳原子的直鏈或文鏈烷氧基 或烷氧基羰基、m基、羰基或苯基（其苯基部分可以用氟 、氯、溴、三氟甲基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈 烷基或垸氧基取代）， -11 - 師人j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多4 次的取代，也可選地用以下基團偕位取代：環丙基、環丙 氧基、環戊基、環戊氧基、環己基、環己氧基或具有至多 4個碳原子的直鏈或支鏈烷基（其烷基部分可以用m基、 三氟曱基、苯基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧 基取代）， 和/或可選地用下式連接螺環的基團取代
中約
W-Y W-Y. 、1β R .R19
(CR20R21)c 或
p ml I年 D24 -4： K i u \ (cr22r2\ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 其中 W 表示氧原子或者硫原子， Y和Y’一起形成2-5元的直鏈或支鏈亞烷基鏈， c 表示數字1、2、3、4、5或6， d 表示數字1或2， R18、R19、R20、R21、R22、R23 和 R24 相同或不同，表示 氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴、或具有至多5個 碳原子的直鏈或支鏈垸基或烷氧基，或 R18和RW或R2〇和R21在各種情沉下都一起形成具有至多5 個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或 R1S和RW或R2〇和R21在各種情況下都一起形成下式的基團 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（n )
•w—CH 2 -W-(CH2)e A7 B7 其_'中 W具有上述含義， e 表示數$1、2、3、4、5或6〇 特别優選的本發明通式（I )化合物是那些具下述結構特 徵的化合物及其鹽和N-氧化物， 其中 A 表示苯基，可選地用以下基團進行取代；氟、氯、溴 、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或具有至多 3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或垸氧基， D 表示式 -X- 或 R7 R8 I R6-^- 1 fti 韦T戈 的基團 其中 pi.理，[i^Aj1 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 5和R6相互獨立 表示環丙基、萘基、苯基、她咬基、u奎D林基、D引 〇朵基、苯並噻唑基或四氫蓁基，它們每個都可選 地以相同或不同的方式用以下基國進行至多2次 的取代：三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氣、溴、 羥基、羧基、胺基、或具有至多4個碳原子的直 鏈或支鏈烷基、醯基、垸氧基或烷氧基羰基；或 可以用氟、氣、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代 -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 的苯基、苯氧基或硫代苯基， X 表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或 亞鏈烯基，它們每個都可選地用羥基取代， R 7 _表示氫或氟， 而 R8代表氫、氟、氣、溴、疊氮基、三氟甲基、經基 、胺基、三氟甲氧基或甲氧基， 或 R 7和R 8與C原子一起形成羰基， E 表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或 表示具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地 用環戊基或環己基取代， R1和R 2 —起形成具有至多4個碳原子的亞烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S02或-NR13， 其中 R13表示氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鍵或支 鍵酿基或燒基，或 表示苄基或苯基，它們每個可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多2次的取代：氟、氯 、溴、雞基、硝基、三氟甲基、或具有至多3個 碳原子的直鏈或支鏈垸基或醯基， 因此在這裡形成雜環，雜環也可以是苯並稠合的，並 且含有雙鍵，必須總是用羰基或下式的基團取代，
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 五、發明説明（13 ) -2 ^—o
CIO 其中 a 表示數字1、2或3 Α7 Β7
.或-OR丨4，,·---、 1蔡專 I中利 丨曾τ戈 |津·S I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以及 RW表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或鲽基取代的垸基或烷氧羰基，或表示式 —SiRi5Rl6Rl7 的基®， 其中 RI5、R16和R17相同或不同，表示苯基、具有至 多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 而雜環和/或苯並稠合環（R1 /R2 )可選地以相同或不同 的方式用以下基團進行至多3次的取代，也可選地用以下 基團偕位取代：具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基 或垸氧基羰基、羥基、羰基或苯基（其苯基部分可以用氟 、氣、溴、三氟甲基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈 垸基或烷氧基取代）， 和/或可選地以相同或不同的方式用以下基團進行至多3 次的取代，也可選地用以下基團偕位取代：環丙基、環丙 氧基、環戊基、環戊氧基、環己基或具有至多3個碳原子 的直鏈或支鏈烷基（其垸基部分可以用羥基、三氟甲基、 苯基或甲氧基取代）， 和/或可選地用下式連接螺環的基圓取代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
'1T 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（14
A7 B7 其中 c 表示數字1、2、3、4或5， R1S、RW、R2〇和R21相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯 基、氟、氯、溴、或具有至多4個碳原子的直鏈或支 鏈垸基或燒氧基， 或 R18和R19或R2〇和R21在各種情況下都一起形成具有至多4 個碳原子的直鏈或支鏈亞梡基鏈， 或 ΙΠ8和R19或R2〇和R2i在各種情況下都一起形成下式的基團 其中 2 h利丨 ..払丨•W-(CH2)ei4 涯:
—W_CH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 W表示氧原子或者硫原子，而 e表示數字1、2、3、4或5。 非常優選的通式（I )化合物是那些具下述結構特徵的化 合物及其鹽和N-氧化物， 其中 -16 - 師人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0'乂297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 ) A表示可選地用氟取代的苯基， 而 E表示環戊基或異丙基。 另外我們已發現了製備本發明通式（I )化合物的方法， 其特徵在於，在通式（H )化合物中 A OHC (Π) 弱 中利 、人R2 ,丨 曾代 择入 其中 c.㈣ A、E、R1和R2具有上述含義， 首先根據Grignard或Wittig反應，在惰性溶劑中用有機金 屬試劑引入取代基D， 如果合適，按照習知方法改變或引入上述A、E和/或R1 和R 2項下的取代基。 本發明的方法可以用以下反應流程實例來説明：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 :--l*-.uFFl 二-LF-iL—lr A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 )
適宜的溶劑是醚類（諸如乙醚、二噁烷、四氫〇夫喃、乙 二醇二甲醚）、或烴類（諸如苯、曱苯、二甲苯、己烷、 環己烷或石油餾分）、或#代烴（諸如二氣甲烷、三氣甲 垸、四氯化碳、二氯乙烯、三氣乙烯或氯苯）、或乙酸乙 酯、或三乙胺、毗啶、二甲亞颯、二甲基甲醯胺、六甲基 鱗醯胺、乙胩、丙酮或硝基甲烷。也可以使用提到的溶劑 的混合物。最好是二氯甲燒和四氫歧喃。 可能用於各個步騍的鹼是習知的強鹼性化合物。這些強 鹼性化合物最好包括有機鋰化合物（諸如二（三乙基丁基） 胺基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰或苯基鋰） 、或胺化物類（諸如二異丙胺基鋰、胺基鈉或胺基鉀或六 曱基甲矽烷基胺基鋰）、或鹼金屬氫化物（諸如氫化鈉或 氫化鉀）或醇鹽（諸如第三丁醇鉀等）。最好使用正丁基 鋰、氫化鈉或第三丁醇鉀。 適宜的有機金屬試劑是例如諸如毫克/一溴三氟甲苯和 對三氟甲基苯基鋰等的體系。最好是毫克/一溴三氟甲苯 體系。 適宜的Wittig試劑是習知試劑。最好是溴化3-三氟甲i 苄基三苯基錆。 -18 - 广 '' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、^1 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 適宜的驗一般是其中一個上述的驗，最好是二（三乙基 丁基）胺基鋰或正丁基鋰。 在各種情況下，鹼的用量相對於1莫耳起始化合物爲0.1 -5莫耳，最好爲0.5-2莫耳。 與Wittig試劑反應的溫度一般爲0-15CTC，最好爲25-40 •C。
Wittig反應一般在常壓下進行。然而，也可以在減壓或 升壓下（例如在〇.5-5巴的範園内）進行。 還原一般使用還原劑進行，優選使用那些適於還原酮成 爲羥基化合物的環原劑。本文中特别適宜的是用金屬氫化 物或複合金屬氫化物，在惰性溶劑中進行還原，如果合適 ，在三垸基硼烷中進行。優選使用複合金屬氫化物（諸如 硼氳化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三垸基硼氫 化鋰或氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁（DIBAH))進行還原。 最優選使用硼氫化鈉或DIBAH，在有三乙基硼垸的存在下 進行還原。 還原劑的用量相對於1莫耳待還原的化合物一般爲4-10 莫耳，最好爲4-5莫耳。 還原一般在至+5〇eC、優選在-78°C至〇°C、特别優 選在-78eC進行，在各種情況下取決於還原劑和溶劑的選 擇。 還原一般在常壓下進行，但也可以在升壓或減壓下進行 〇 按照習知方法，在稀有金屬催化劑（諸如Pd/C、Pt/C或 -19 - 肆：'埋 .1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） ------—---^ ί 裝-- (#先聞讀背面之注意事項再稹寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --------_ B7 五、發明説明（18)
Raney鎳）的存在下，在—種上述溶劑中、最好在醇（諸 如甲醇、乙醇或兩醇）中，在-2〇eC至侧eC、最好爲0·〇 至+50eC ’在常壓<較高壓力下使錢氣進行氫化。 作爲實例可能槌丨崎生反應是以下㈣的反應： 氧化反應、還原反應、氫化反應、齒化反應、Wittig/ Grinard反應和醯膝化/磺醯胺化反應。 可能用於各個步驟的鹼是習知的強鹼性化合物。這些強 驗化合物最好包括有機鋰化合物（諸如正丁基鋰、第二丁 基裡、第三丁基鐘或苯基鋰）、或胺化物類（諸如二異丙 胺基鐘、胺基納或胺基鉀或六甲基甲矽烷胺基鋰）或鹼金 屬氯化物（諸如氫化鈉或氫化鉀）。最好使用正丁基鋰或 氫化釣。 適宜的驗還可以是習知的無機鹼。這些鹼優選包括鹼金 屬負*氧化物或驗土金屬氫氧化物（諸如氳氧化鈉、氫氧化 卸或氫氧化鋇）、或鹼金屬碳酸鹽（諸如碳酸鈉或碳酸鉀 或碳酸氫鈉>。特别優選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。 適用於各個反應步驟的溶劑也可以是醇，諸如平醇、乙 醇、丙醇、丁醇或第三丁醇。最好是第三丁醇。 可能必需在保護性氣體下進行某些反應步驟。 鹵化一般在一種上述南代烴中進行，最好是二氣甲烷。 適宜的鹵化劑是例如三氟化二乙胺基硫（DAST)或S0C1 2 〇 進行商化的溫度一般爲在-78<>〇至+5〇°〇1、優選爲-78·〇 至〇·0、特别優選爲-78eC，在各種情況下取決於鹵化劑和 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210'〆297公釐） ---------裝-- ...C (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .¾. 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 ' B7 五、發明説明（19 ) 溶劑的選擇。 鹵化一般在常壓下進行，但也可以在升壓或減壓下進行 Ο 通式（Π )化合物是新化合物，可以用下列方法製備，在 該方法中 [A]通式（ΙΠ )化合物
(III)hr η 丨”代 其中 |漳理 Α和Ε具有上述含義， 而 R 25和R 26相同或不同，表示Ci -C4 _燒氧基默基， 在惰性溶劑中，如果合適在鹼存在下，首先用三氣氧磷轉 化爲通式（IV)化合物
;ι利丨 (IV).代丨 i-A, 其中 A、E、R25和R26具有上述含義， 然後根據R1和R 2的上述含義，在惰性溶劑中（如果;合通 -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） \ A7 B7 五、發明説明（20) ，在有鹼的情況下）通過親核取代，將它們轉化爲通式 (v)化合物 其中
R1 | 蔡 * (vj 中《 ίώίτ -j^ 1 V 津-¾ i師人j A、E、Rl、R2和R25具有上述含義 或在該方法中 [B]通式（Vt)化合物
I Η (请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 其中 (VI) f m 、R2 中利| 曰''V； 義， 1¾1
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 而 R26具有上述含義， 首先通過氧化反應，轉化爲通式（Va)化合物
(Va) 其中 -22 - V]丨 津·理ί· 渾人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ' B7 五、發明説明（21 ) A、E、R1、R 2和R26具有上述含義， 然後再按照[A]中所述方法進行反應， 如果合適，在所有階段中，諸如烷基化或齒化或消除或保 護性基團的引入等的衍生反應按照習知方法進行， 在最後一個步驟中，烷氧羰基官能團（R26 )按照習知方法 反應，產生醛。 本發明的方法可以用以下反應流程實例來説明：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —---------- ,/,ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 適用於各步騍的溶劑是醚類（諸如乙醚、二噁烷、四氫 α夫喃、乙二醇二甲醚）、或烴類（諸如苯、甲苯、二甲苯 、己烷、環己烷或石油餾分）、或鹵代烴（諸如二氣甲烷 、三氯甲烷、四氣化碳、二氣乙烯、三氣乙烯或氣苯）、 或乙酸乙S旨、或三乙胺、她咬、二甲亞ί風、二甲基甲醯胺 、六甲基磷醯胺、乙骑、丙酮或硝基甲垸或醇類（諸如曱 醇、乙醇或丙醇）。也可以使用上述溶劑的混合物。最好 是二氯甲烷、乙胩、乙醇和四氫0夫喃。 適宜的驗還可以是習知的無機驗。這些驗優選包括驗金 屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物（諸如氫氧化鈉、氫氧化 鉀或氫氧化鋇）、或鹼金屬碳酸鹽（諸如碳酸鈉或碳酸鉀 或碳酸氫鈉）或醇鹽（諸如甲醇鈉或第三丁醇鉀）。特别 優選使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或第三丁醇鉀。 在各種情況下，鹼的用量一般相對於1莫耳通式（V)和 (Va)化合物爲0.5-5莫耳，最好爲1-2.5莫耳。 反應一般在常壓下進行。然而，也可以在減壓或升壓下 (例如0.5- 5巴）進行。 通式（ΙΠ )化合物在某些情況下是已知的或是新的，然而 ，可以由相應的2-氧-1,2，3,4 -四氳她咬通過氧化來製備。 適用於氧化的試劑是醚類（諸如乙醚、二噁烷、四氳口夫 喃、乙二醇二甲醚）、或烴類（諸如苯、甲苯、二甲苯、 己烷、環己烷或石油餾分）、或齒代烴（諸如二氯曱垸、 三氯甲烷、四氣化碳、二氣乙烯、三氯乙烯或氯苯）、或 乙酸乙酯、或三乙胺、毗啶、二甲亞m、二甲基曱醯胺、
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央檩準局員Η消費合作衽印製 五、發明説明（23 基磷醯胺、乙骑、丙酮、硝基曱垸或水。也可以使用 上述溶劑的混合物。最好是乙胩和水。 &適宜的氧化劑是例如硝酸鈽（IV)銨、2,3二氯_5 6二 二基'苯酿、氣鉻酸她咬錄⑽）、四氧化鐵二氧化二 最好是硝酸鈽（IV)銨。 氡化劑的用量相對於1莫耳通式（Ιγ)化合物爲卜1〇莫耳 ，最好爲2-5莫耳。 進行氧化的溫度一般爲在-501〇至+ 1〇〇*〇、最好爲〇。〇至 室溫。 氧化一般在常壓下進行。然而，也可以在升壓或減壓下 進行。 通式（IV)化合物大部分是新的，可以按上述方法製備。 通式（V)和（Va)化合物大部分是新的，可以按上述方法 製備。 通式（V0化合物大部分是新的，可以如上所述用下述方 法製備，該方法中 (諸先閲讀f面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂- 通式（VD)的酸 其中 A具有上述含義
A-CHO (V0) 在一種上述溶劑中（最好是乙醇）·- - 與通式（VIII)化合物以及通式（IX)化合物反 ，在回流溫度和常壓下 應 〇 .R1 (VIII) 人R2 外. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 五、發明説明（24 其中 R1和R2具有上述含義
R .26
E NH. 中約 1%¾1¾1(IX) 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 其中 E和R26具有上述含義。 通式（W)、（VIII)和（DO化合物本身是已知的，或可以 用習知方法製備。 本發明通式（I )化合物具有不可預見的一系列藥理學作 用0 本發明通式（I )化合物與現有技術的那些化合物相比， 具有優越的有用的藥理學性質，特别是，它們是膽固醇酯 轉移蛋白（CETP)高度有效的抑制劑，並促進連膽固醇轉運 。本發明的活性化合物使得血液中LDL膽固醇水平降低， 同時提高HDL膽固醇水平。因此它們可以用於治療和預防 血脂蛋白過多症、血脂異常（dys 1 idaemias)、血甘油三酉旨 過多症、血脂過多症或動脈硬化.〇 在以下試驗中測定本發明物質的藥理學作用： CETP抑制試驗 CETP的樣A 通過羞瘗離心和柱色譜’由人血漿中獲得部分純化形式 的CETp，炎用於實驗。爲此，將人血漿的密度用NaBr調至 工21克/毫升，於4eC以50,000rpm離心18小時。將底部梦 26 - —/ (諳先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) —1T丨{§ ( CNS ) Λ4» ( 210X297^* ) A7 B7 經濟部中央檩準局員工消費合作、社印製 五、發明説明（25 ) 分（d>l .21克/毫升）裝到Sephadex⑧苯基-凝膠4B (Pharmacia)柱上，用 0.15M NaCl/0.001 M Tris-HCl pH 7·4洗滌，然後用蒸餾水洗脱。合併CETP活性部分，對50 錯酸納pH 4·5進行造析，再裝到CM-Sepharose® (Pharmacia)柱上。柱子用線性梯度（0-1M NaCl)進行洗脱 。合併的0£7?部分對1〇111111<]：1'丨3-11(：1?117.4透析，然後再 用Mono Q⑧色譜柱（Pharmacia)進行純化。 放射性標記的HDL的獲得 將50毫升新鮮的人EDTA血漿的密度用NaBr調至1.12，然 後於4*C在Ty 65轉子（rotor)中以50,000rpni離心18小時0 上層相用來獲得無放射性的LDL。下層相對3X 4升PDB缓衝 液（10mM Tris-HCl pH 7.4，0.15 mM NaCl，lmM EDTA, 0.02% NaN 3 )透析。然後每l〇毫升保留體積加入20微升 3 H-膽固醇（Dupont NET-725; luC/α卜溶於乙醇中） ，混合物在N 2下於37eC保溫72小時。 然後將混合物的密度用NaBr調至1.21，於201〇在Ty 65 轉子中以50,OOOrpm離心18小時。回收上層相，通過梯度 離心純化脂蛋白部粉。爲此，將分離的標記脂蛋白部分的 密度用NaBr調至1.26。每份4毫升的該溶液在離心管（SW 40轉子）中：用一層4毫升密度爲1.21的溶液和4.5毫升 密度爲1.063的溶液覆蓋（密度溶液來自PDB缓衝液和NaBr) ，然後在SW 40轉子中於20eC以38,000rpm離心24小時。位 於密度爲1.062和1.21的溶液之間、並含有標記的HDL的中 間層，於4¾對3X 100倍體積的PDB缓衝液透析。 -27 -
(諸先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、ΤΓ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 i、發明説明（26) 保留物含有放射性標記的3 H-CE-HDL，將其調至5χ 1〇 6 cpm/毫升，用於實驗。 CETP實驗 測定3 H-膽固醇從人HD脂蛋白至維生素化 (biotinylated)的LD脂蛋白的轉移，以試驗CETP活性。 加入抗生蛋白鏈菌素-SPA®珠粒（Amersham)終土反應， 用液閃計數器直接測定轉移的放射性活性。 在試驗混合物中，將10微升HDL- 3 H-膽固醇g旨
50,〇〇〇cpffl)與 1〇微升含生物素-LDL (Amersham)的50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1%牛血清白蛋白/0.05% NaN3 pH 7.4和1〇微升CETP (1毫克/毫升）以及3微升待試驗物 質（溶於10% DMSO/1% RSA中）於37¾保溫18小時。然 後加入200微升抗生蛋白鏈菌素-SPA⑧珠粒溶液（TRKQ 7005)，混合物再振盪保溫1小時，然後用液閃計數器進 行測定。而對照使用與10微升缓衝液、10微升CETP (4eC) 以及10微升CETP (37eC )的相應的保溫混合物。 37¾下，在對照混合物中CETP轉移的活性定爲100%轉移 。轉移減少一半的物質濃度表示爲IC5〇値。 下面的表A指出CETP抑制劑的IC 5〇値0 表A : 實施例序號 ICso 値（mol/1) 12 2X 10-7 14 6X 10-6 16 8.5X 10-7 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Γ 1聋-- rv'. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 肯
A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（27 ) 本發明化合物的體外活性 將室内飼養的敛利亞金倉鼠在禁食24小時後麻醉（皮下 注射0.8毫克/公斤阿托品，0.8毫克/公斤Ketavet❿， 30分鐘後，腹膜内注射50毫克/公斤戊巴比妥鈉）。然後 曝露頸靜脈並插套管6將試驗物質溶於適宜的溶劑中（通 常爲Adalat安慰溶液：60克甘油，1〇〇毫升h2 〇，用PEG-400定容主1〇〇〇毫升），通過插入頸靜脈的PE導管向動物 給藥。對照組動物接受不含試驗物質的等體積溶劑。然後 扎上靜脈，讓傷口閉合。 也可以口服給與試驗物質，借助於胃管口服給予溶於 DMSO並懸浮於0.5% Tylose的物質。對照組動物接受不含 物質的等體積溶劑。 在不同時間後（直至給藥後24小時），通過眼眶後靜脈 從穿刺取動物血（约250微升）。於4¾保溫過夜以終止凝固 ，然後以6〇〇〇Xg離心10分鐘。在如此獲得的血清中，通 過改進的CETP試驗測定CETP活性。與上述CETP試驗相同， 測定從HD脂蛋白至維生素化的LD脂蛋白的3 H-膽固醇酯轉 移0 加入抗生蛋白鍵菌素-SPA®珠粒（Amersham)終止反應， 直接用液閃計數器測定轉移的放射性活性。 按"CETP試驗"描述方法處理試驗混合物。對於血清的試 驗，只用10微升相應的血清樣品取代微升CETP。而對照 組使用與未處理動物血清的保溫物。 在對照混合物中用對照血清轉移的活性定爲100%轉移。 29 _ 纟举挺 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T 」1:. 實施例 厗號 ED50 10毫克/公斤 的抑制 12 <10毫克/公斤 49.5% 20 >10毫克/公斤 50.4% 21 >10毫克/公斤 34.4% A7 B7 五、發明説明（28 ) 該轉移降低至一半式的物質濃度指示爲ED5〇値。 表 B : 體外活性的ED50値 本發明化合物的體内活性 在測定口服藥物對脂蛋白和甘油三酯的作用的實驗中， 借助於胃管口服給予室内飼養的敘利亞金倉鼠溶於DMSO並 懸浮於0.5% Tylose的試驗物質。爲了測定CETP活性，在 實驗開始前通過眼眶後靜脈從穿刺取動物血（約250微升） 。借助於胃管口服給予試驗物質。對照組動物接受不含試 驗物質的管體積溶劑。然後拿開飼料並在不同時間（直至 給藥後24小時），通過眼眶後靜脈從穿刺取血。 在4°C保溫過夜以終止凝固，然後以6000Xg離心10分鐘 。在如此獲得的血清中，通過改進的市售f每的試驗（膽固 醇商每14366，Merck公司，甘油三@旨14364，Merck公司）測 定膽固醇和甘油三酯的含量。血清用生理鹽水溶液進行適 當地稀釋。 將100微升血清稀釋液與100微升試驗物質在96孔板中混 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ----------- -· (\' (请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社.印製 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（29) — 合，然後在室溫下保溫10分鐘。用自動讀板儀在492nm的 波長下測定光密度。借助於平行測定的標準曲線測定樣品 中含有的贍固醇和甘油三酯的含量。 用試劑混合物（Sigma 352-4 HDL膽固醇試劑）沉澱含 ΑροΒ的脂蛋白後，按照生產商的説明進行HDL膽固醇含量 的測定。 4__C_ 體内實驗中HDL的升高 實施例序號 劑量（毫克/公斤） HDL升高％ 12 2X3 12.37 20 2X3 9.21 在突變hCETP小鼠中的體内活性 向室内飼養的突變小鼠（Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301)給 與飼料中的待試驗物質。在實驗開始前通過眼眶後靜脈從 穿刺取小鼠的血，以測定血清中的贍固醇和甘油三酯。按 上述用於倉鼠的方法，通過在4eC保溫過夜、隨後以6000 Xg離心獲得血清。1星期後’再次取小鼠的血以測定膽 固醇和甘油三酯。測定的參數的變化與起始値相比，以百 分比表示。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） -------------—------1T-----$ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
五、發明説明（30 表D 實施例序號 HDL LDL 三甘油酯 20 (80ppm) +14.5% +6.7% -24.5% 本發明還涉及通式（I )雜環稠合之毗啶與葡糖菩赫和/ 或澱粉f每抑制扮（用於治療家族性脂血過多症、肥胖（肥 胖症）和糖展病）的組合物。本發明中的葡糖茌f每和/或 澱粉酹抑制劑是例如阿卡波糖、adiposine、vogl ibose、 miglitol ^ emiglitate' MDL-25637 ' camiglibose (MDL-73945)、tendamistate、AI-3688、trestatin、 pradimicin-Q*salbostatin。 最好是阿卡波糖、miglitol、emiglitate或voglibose 與一種上述本發明通式（I )化合物的组合物。 本發明的化合物還可以與降低膽固醇的vastat in或降低 ΑροΒ的物質一起使用，以治療血脂異常、混合性血脂過多 症、血膽固醇過多症或血甘油三酯過多症。 提到的組合物也可以用於冠心病（例如心肌梗塞）的初 級或次級預防。 本發明中的vastatin是例如洛伐他丁、辛伐他丁 (simvastatin) 、 pravastatin、 fluvastatin、 atorvastatin和cerivastatin。ΑροΒ降低劑是例如jjTp抑 制劑。最好是ceri vastat in或ΑροΒ抑制劑與一種上述本發 明通式（I )化合物的組合物。 夂< -32 - 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 新的活性化合物可以用已知的法，用惰性、無毒的藥學 上可接受的適宜賦形劑或溶劑轉化爲習知製劑，諸如片劑 、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、懸浮 液和溶液劑等。這樣，在各種情況下，有治療活性的化合 物存在的濃度都應該大約爲總混合物重量的0.5-90%(重量） ，即足以達到所示劑量範園的量。 例如用溶劑和/或賦形劑、如果合適使用乳化劑和/或 分散劑擴散活性化合物，以製備製劑，當用水爲稀釋劑時 ，例如可選地使用有機溶劑作爲輔助溶劑。 以習知方式，通過靜脈内、胃腸外、經舌或最好是口服 給藥。 在胃腸外給藥時，可以使用適宜的液體賦形劑材料應用 活性化合物溶液劑。 · 一般來説，在靜脈内給藥的情沉下，已證明給藥量以大 約0.001-1毫克/公斤爲好，最好爲大約0.01-0.5毫克/ 公斤體重，以達到有效的結果，而在口服的情況下，給藥 劑量大約爲〇.〇卜20毫克/公斤，最好爲0.1-10毫克/公 斤體重。 儘管這樣，如果合適，偏離所述量可能是必要的，這主 要取決於體重或給藥途徑，對藥物的個體差異、製劑的方 式和給禁時間或給藥間隔。由此，在某些情況下，給禁低 於上述最小量可能是足夠的，而在另一些情況下，可能必 須超過所述較的上限。在給藥量相對大的情況下，我們建 議在1天内將其分成幾個單獨的劑量。 -33 - 1^'i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) 使用的縮寫： DAST=三氟化二甲胺基硫 PST=對甲苯磺酸 PDC =重鉻酸她咬Μ ΡΕ/ΕΑ=石油醚/乙酸乙酯 THF=四氫蚨喃 To 1/EA=甲苯/乙酸乙S旨 實施例I : 3-乙基5-甲基6-環戊基(4-氟苯基）氧-1，2,3,4-四氫她啶-3,5-二羧酸酯 I中:钓 xtb j Ή ; ν i 肆 h3co2cVvAs.co2c2h5 〇 將50克（300毫莫耳）3 -胺基-3_環戊基-丙-2-烯酸曱s旨、 78.7克（300毫莫耳）2_ ( 4-氟亞苄基）-丙二酸二乙酯、 1.1克（20毫莫耳）曱醇鈉和6毫升乙醇邊攪拌在140eC加熱 80小時。冷卻至室溫後，加入500毫升乙酸乙酯，溶液用 100毫升水和100毫升飽和氯化鈉溶液連續洗滌。有機相通 過硫酸鈉乾燥。眞空濃縮後，將殘留物在300毫升環已烷 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規蕃（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（33 ) 中邊攪拌邊加熱至沸騰，然後缓慢地冷卻至室溫。將沉澱 的固體眞空乾燥至恆重。 產量：74.9克（理論値的65%) R f =0.41 (PE/EA 4:1) 實施例I : 3-乙基5-甲基6-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-2-氧-1,2-二氳 口比啶-3,5_二羧酸酯
F
H3C〇2C〜J^/C〇2C2H5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· cr* ο 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將38克（98毫莫耳）實施例I化合物溶於300毫升乙騎中 ，在室溫下1小時内用溶於300毫升水中的120克硝酸鈽 (IV)銨處理。然後混合物在室溫下攪拌3小時，白色固 體沉澱出來。將混合物在5°C靜置16小時，以完成結晶。 抽濾出固體，用100毫升水少量多次洗滌。將白色固體眞 空乾燥2天。 產量：31.6克（理論値的83%) Rf =0.28 (PE/EA 4:1) 實施例HI : -35 - 師八,
IQ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 3-乙基5-甲基2-氯-6-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-口比啶-3,5-二羧酸酯 , _、 F 察 丄 中利 I τ·1-豸' 1 * 寧V! 師V、 - -J H3C〇2C\Asv/C〇2C2H5
將30.5克（79毫莫耳）實施例Π化合物在80毫升磷醯氯中 於ll〇eC攪拌18小時。冷卻至室溫後，眞空除去磷醯氣， 在冰冷卻下殘留物用飽和碳酸氳鈉溶液中和，用二氯甲烷 提取兩次，每次150毫升。合併的有機相通過硫酸乾燥， 然後通過250克矽膠（230-400目）過濾。殘留物再用二氯甲 烷洗滌兩次，每次250毫升。眞空濃縮後，在高度眞空中 乾燥產物。 產量：24.8克（理論値的77%)
Rf =0.78 (PE/EA 4:1) 實施例IV : 3-乙基5-甲基2-苄胺基-6-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-〇比啶-3,5-二羧酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210Χ297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五 、發明説明（35 )
co2c2h， A7 B7 丨蒂」 \ί. ϊ · it-* I ,pfi 4vv -< 經濟部中央標準局員工消費合作社印f. 將26克（64毫莫耳）實施例m化合物、14毫升（130毫莫耳） 辛胺和17克（160毫莫耳）碳酸鈉在220毫升乙腈中回流攪拌 2天。再加入6.9毫升（64毫莫耳）苄胺和6.8克（64毫莫耳） 碳酸鈉，然後混合物再回流攪拌20小時。冷卻至室溫後， 通過矽膠抽濾出混合物，矽膠固體用1〇〇毫升乙酸乙酯洗 膝。眞空濃縮後，邊攪拌邊用100毫升石油醚處理部分結 晶的殘留物。抽濾出沉澱的固體，用石油醚洗滌，並在高 度眞空中乾燥。將留下的母液濃縮，並在矽膠柱（200克 230-400目矽膠，d=3 5公分，洗脱液爲甲苯）上進行色譜 分離。 產量：25.1克（理論値的82%) Rf 二0.54 (PE/EA 8:1) 實施例V : 3_乙基6-甲基]-苄基-7-環戊基-5- ( 4-氟苯基）_4-氧-1， 2,3,4-四氫-[18]_二氮蓁-3,5_二羧酸酯 37 - ϋφ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. -、11 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
將8.1克（17毫莫耳）實施例!y化合物在氬氣下溶於6〇毫 升無水THF中。於(TC將2.4克（21.2毫莫耳）第三丁醇鉀加 入該溶液中，混合物在該溫度下攪拌15分鐘。然後在Op 滴加2· 30¾升（21.2毫莫耳）丙稀酸乙g旨，混合物在室溫下 攪拌16小時。再將0.39克（3.4毫莫耳）第乓丁醇鉀和〇 37 克（3.4¾莫耳）丙烯酸乙醋加入該溶液中。再在室溫下授 拌20小時。然後將反應混合物加入1〇〇毫升冰水中，用2〇 毫升2莫耳鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取兩次，每次1〇〇毫 升，合併的有機相通過硫酸鈉乾燥，然後眞空濃縮。殘留 物在矽膠柱上進行色譜分離（250克230-400目矽膠，d=3.5 公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯12:1)。 產量：7.64克（理論値的90%)
Rf =0.38 (PE/EA 8:1) 實施例W : 8-苄基-2-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-5-氧-5,6,7,8-四氫- -38 - j斷丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------/1 裳-- ./ί' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ A7 B7 五、發明説明（37 ) [1，8]-二氛蓁-3-竣酸甲酉旨
F
(諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將7.64克（15.32毫莫耳）實施例V化合物在乙醇中回流 加熱3小時，同時加入9.8毫升（36.78毫莫耳）15%強度的 氫氧化鈉溶液。冷卻至室溫後，將混合物眞空濃縮，殘留 物用50毫升二氣甲烷和50毫升水處理。水相用50毫升二氣 甲烷提取，合併的有機相通過硫酸鈉乾燥。眞空濃縮後， 留下的殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（ 250克230-400目 矽膠，d=3.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯8:1) 產量：5.74克（理論値的82%) R f =0.52 (PE/EA 4:1) 實施例VII : 8-苄基-2-環戊基-5,5- ( 1，2_二氧乙烷基）-4- ( 4-氟苯 基）-5,6,7,8_四氫-[1，8]_二氮蓁-3-羧酸甲酯 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
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IAW A7 B7 五、發明説明（狀）
M S
中利I % fd e—d 在水分離器中將5.70克（12.4毫莫耳）實施例VI化合物、 10毫升1,2-乙二醇和0.15克（0.79毫莫耳）對甲苯磺酸在200 毫升苯中回流加熱20小時。冷卻至室溫後，混合物用50毫 升飽和碳酸氫鈉溶液處理。有機相用水洗務1次，通過硫 酸鈉乾燥並眞空濃縮。留下的固體用戊垸/乙醚重結晶。 產量：5.47克（理論値的88%)
Rf 二0.37 (PE/EA 8:1) 實施例VIII ·· 1-辛基_7 -環戊基-4,4- ( 1，2_二氧乙燒基）-5- ( 4 -氟苯 基）-6-羥甲基_1，2,3,4-四氫-[1,8]-二氮蒸 (讀先閱讀背面之注意事項再娘寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40 - 師.人j. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（39
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A7 B7
ΐ d:驾4 N -d ! ί5:¾
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將5.47克（10.90毫莫耳）實施例VD化合物在氬氣下溶於 40毫升無水THF中。在0¾將21.79毫升氫化鋁鋰（在THF中 1莫耳的溶液）滴加到該溶液中。隨後在室溫下攪拌20小 時，然後冷卻至〇°C。在該溫度下加入40毫升水。水相用 乙酸乙酯提取兩次，每次40毫升。合併的有機相用40毫升 飽和氣化納溶液洗條1次，通過硫酸納乾燥，然後眞空濃 縮。殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（250克230-400目矽 膠，d=3.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯8 : 1) 產量：3.55克（理論値的69%) Rf =0.46 (PE/EA 4:1) 實施例IX : 8 -午基_ 2 -環戊基-5，5 - ( 1，2 -二氧乙燒基）-4 - ( 4 -氟苯 基）-5,6,7,8-四氫-[1，8]-二氮蓁-3-甲酸 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------:'->种本 — I V.'' (请先閲讀背面之注意事項再娘寫本頁) A7 B7 五、發明説明（40 )
將3.20克（6.74莫耳）實施例VIII化合物在氬氣下溶於30 毫升無水二氯甲烷中。於-l〇eC將3.24克（8.43毫莫耳）重 鉻酸毗啶線少量多次加入該溶液中。在室溫下擇拌5小時 後，通過20克矽膠（230-400目）抽濾出反應混合物，用二 氯甲烷洗滌兩次，每次30毫升，然後眞空濃縮。 產量：1.39克（理論値的44%) R f =0.66 (PE/EA 4:1) 實施例X : 3-乙基6-甲基1-苄基-7-環戊基-5- ( 4-氟苯基）-4-氧-[1 ，8]-二氮蓁-3,6-二羧酸酷 ---------^νι-裝-- ./IV (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 坪入: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7
在回流下將12.5克（23.7毫莫耳）實施例V化合物和20克 (230毫莫耳）二氧化錳在250毫升乙酸乙酯中劇烈攪拌2.5 小時。冷卻至室溫後，通過矽藻土濾出混合物，並眞空乾 燥0 產量：10.75克（理論値的86%) R f =0.40 (PE/EA 2:1) 實施例XI : 3 -乙基6 -甲基1-节基-7-環戊基_5- (4-氟苯基）-2 -甲基-4-氧_1，2，3,4 -四氫-[1,8] -二氮蓁-3,6 -二羧酸酉旨 ml. 1— -I - - - -I—- ....... n' - - - - n // .\ (#先聞讀背面之注意事項再樓寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43 - 呵人I. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（42 ) A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將5.0克（9.46毫莫耳）實施例X化合物在氬氣下溶於60 毫升無水THF中。於-78°C在30分鐘内滴加3.5毫升溴化甲 基鎂溶液（在乙醚中3莫耳的溶液）。混合物在-78tJ下 攪拌2小時，隨後在-50°C攪拌1小時。反應混合物用30 毫升磷酸鹽缓衝液（pH 7)處理，然後缓慢加熱至室溫。分 離出有機相後，水相用50毫升乙酸乙酯萃取1次。合併的 有機相通過硫酸鈉乾燥，然後眞空濃縮。殘留物在矽膠柱 上進行色譜分離（200克230-400目矽膠，d=3.5公分，洗脱 液爲石油醚/乙酸乙酯10 : 1) 產量：2.25克（非對映體混合物）（理論値的46%) Rf 二非對映體A:0.80 (PE/EA 8:1) Rf =非對映體Β:0·69 (PE/EA 8:1) 實施例XII : 乙基〔苄基-(2-氧-丙基）-胺基〕乙酸乙酯
ΗΗΗΒ. I n (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7
經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 將96.6克（500毫莫耳）苄胺基乙酸乙酯和42.0克（500毫 莫耳）碳酸氫鈉在400毫升乙醇中加熱至55°C，然後在1小 時内用46.6克（500毫莫耳）氯丙酮處理。混合物在60eC攪 拌18小時，隨後冷卻至室溫。抽濾出固體，用100毫升乙 醇洗滌。將濾液眞空濃縮，留下的殘留物在冰冷卻下用 125毫升1莫耳氫氧化鈉溶液處理。然後加入17.4克（124 毫莫耳）苯甲醯氯，將混合物劇烈攪拌10分鐘。用1莫耳 鹽酸將其酸化至pH 1.5，然後用乙醚提取3次，每次50毫 升。合併的有機相用1莫耳鹽酸洗滌2次，每次50毫升。 將合併的水相用1莫耳氫氧化鈉溶液調至pH 7.5,然後乙 醚萃取3次，每次100毫升。合併的有機相通過硫酸鈉乾 燥並在眞空中濃度。 產量：77.3克（理論値的62%) R f =0.36 (PE/EA 4:1) 實施例XIII : 卜苄基-哌啶-3,5-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 )
在氬氣下將38.3克（341毫莫耳）第三丁醇鉀溶於500毫升 乙醚和500毫升第三丁醇中。然後於-15°C加入含有77.3克 (310毫莫耳）實施例XII化合物的100毫升乙醚溶液，混合 物在室溫下攪拌18小時。將其在30eC的浴溫下濃縮至不太 乾，在氬氣下用500毫升無水乙醚吸收殘留物。抽濾出固 體，用100毫升無水乙醚洗滌。然後將固體溶於260毫升2 莫耳乙酸中。加入90毫升水後，沉澱出所需產物。讓混合 物在5°C靜置18小時，以完成結晶。抽濾出固體，用50毫 升冰水洗滌，並在眞空中通過五氧化二磷乾燥24小時。 產量：46.1克（理論値的73%)
Rf =0.36 (二氣甲烷/甲醇/冰醋酸3:1:0.1) 實施例XIV : 7-辛基_2-環戊基-4_ (4-氟苯基）-5-氧-1，4,5,6,7,8-六 氫-[1，7]-二氣蓁-3-羧酸甲酉旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（45 ) A7 B7
F
在150毫升乙醇中將15.4克（76毫莫耳）實施例XIII化合 物、9.4克（76毫莫耳）4_氟苯甲醛和12.8克（76毫莫耳）3-胺基_3 -環戊基-丙-2-烯-酸甲醋加熱回流18小時。將混合 物眞空濃縮，殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（500克230 -400目矽膠，d=4.5公分，洗脱液爲甲苯/乙酸乙酯7:3) 〇 產量：11.3克（理論値的32%) Rf =0.11 (PE/EA 4:1) 實施例XV: 7-苄基-2-環戊基-4- ( 4-氟苯基）-5-氧-5,6,7,8-四氫-[1，7]-二氮蓁-3-羧酸甲酯 ---------d袭-- / .1' (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（46)
將11.2克（24毫莫耳）實施例XIV化合物溶於在300毫升無 水二氯甲烷中，用6.1克（26.7毫莫耳）2,3-二氯-5,6-二氰 基-對苯醌處理。混合物在室溫下攪拌3小時，通過400克 矽膠（230-400目）抽濾出混合物。矽膠用5升二氣甲烷洗 滌，合併的有機相在眞空中濃縮。 產量：7.9克（理論値的71%) R f =0.50 (PE/EA 6:1) 實施例XVI : 7 -竿基-2 -環戊基(4 -氣苯基）_5 -經基- 5,6,7,8 -四氫 -[1，7]-二氮蒸-3-援酸甲酿 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) 袭- 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 )
F
在氬氣下將5.5克（12毫莫耳）實施例XV化合物溶於100毫 升甲醇中，在0°C用0.91克（24毫莫耳）氫氧化鈉處理。混 合物在〇°C攪拌20分鐘，隨後在室溫下攪拌1小時。反應 溶液用100毫升飽和氣化銨溶液處理，用乙酸乙酯提取3次 ，每次100毫升。合併的有機相用50毫升飽和氣化鈉溶液 洗滌，通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在矽膠柱 上進行色譜分離（400克230-400目矽膠，d=4.5公分，洗 脱液爲石油醚/乙酸乙酯4:1)。 產量：4.6克（理論値的83%)
Rf =0.36 (PE/EA 6:1) 實施例XVII : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 苯基）_5,6,7,8 -四氫-[1，7]_二氮萘-3-羧酸甲酉旨
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〇
A7
五、發明説明（48 )
ττ-窄lrg'r,l (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 在氬氣下將4.6克（1〇·〇毫莫耳）實施例XVI化合物溶於40 毫升無水DMF中，在室溫下用2.5克（36毫莫耳）咪唑、 克（20毫莫耳）第三丁基二甲基氣甲矽烷和0.02先（〇.2毫莫 耳）二甲胺基她啶處理。混合物在室溫下擾拌3夭’然後 邊攪拌邊在100毫升飽和氣化銨溶液和1〇〇毫升甲苯之間進 行分配。水相再用甲苯提取2次，每次1〇〇毫升，合併的 有機相用25毫升水洗滌，通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮 。殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（400克230-400目矽膠 ，d=4.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯20:1)。 產量·· 5.7克（理論値的99%) Rf =0.21 (PE/EA 20:1) 實施例ΧΠΙΙ : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 苯基）-3-羥甲基-5,6,7,8-四氫-[1,7]-二氮萘 -50 - 蜂〆二.. 呵八>.... —___/ ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M规格（210X297公釐） ---------------/裝------訂— ---------------- 五、發明説明（49 ) A7 B7
F
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氬氣下將3.0克（5.2毫莫耳）實施例XVII化合物溶於60 毫升無水甲苯中。在-78¾滴加15.7毫升氫化二異丁基鋁 溶液（在甲苯中1莫耳），混合物在該溫度下攪拌18小時 。隨後在_78°C加入5毫升曱醇，然後加入20毫升20%濃度 的酒石酸鉀鈉溶液。將混合物缓慢加熱至室溫，用乙酸乙 酯提取2次，每次50毫升。合併的有機相用20毫升水和20 毫升飽和氣化鈉溶液各洗滌1次，通過硫酸鈉乾燥並在眞 空中濃縮。殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（200克230-400目矽膠，d=3.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯6:1 )° 產量：1.67克（理論値的59%) R f =0.53 (PE/EA 4:1) 實施例m : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，7]-二氮蒸-3-甲酸 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '袭. 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
在室溫下，將1.6克（3.0毫莫耳）在實施例XVIII化合物 在15毫升無水二氯甲烷中，用1.5克（15毫莫耳）三乙胺和 4毫升二甲亞m處理。將溶液冷卻至0°c，用1.9克（12毫 升）三氧化硫-蚍啶複合物處理。混合物在〇°C攪拌3小時 ，然後再用1.5克（15毫莫耳）三乙胺、4毫升二甲亞m和 1.9克（12毫莫耳）三氧化硫-毗啶複合物處理。溶液在10eC 攪拌1小時，然後用20毫升冰水處理。相分離後，水相用 20毫升二氯甲烷提取1次。合併的有機相用10毫升水和10 毫升飽和氯化鈉溶液各洗滌1次，通過硫酸鈉乾燥並在眞 空中濃縮。殘留物在矽膠柱上進行色譜分離（200克230-400目矽膠，d=3.5公分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯8:1 )° 產量：1.4克（理論値的86%) R f =0.91 (PE/EA 4:1) 製備實施例 -52 -
_____ 一 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V裝. 、1Τ A7 B7 五、發明説明（51 ) 實施例1 : 卜苄基-7-環戊基-4,4- ( 1，2-二氧乙垸）-5-(4-氟苯基） -6-〔經基-(4-三氟甲基-苯基）-甲基〕-1，2,3,4-四氳-[1，8]-二氮蓁
F
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "裝 * 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氬氣下，將0.49克（20毫莫耳）鎂屑在50毫升無水THF 中加熱至60¾，在20分鐘内用含有1.89毫升（13毫莫耳）4-溴三氟甲苯的8毫升純THF溶液處理。混合物回流加熱2小 時’然後冷卻至室溫（Grignard試劑溶液）。在氬氣下， 含有1.39克（3.94毫莫耳）實施例IX化合物的溶液於〇eC 在20毫升無水THF中用50毫升Grignard試驗溶液處理。然 後混合物在室溫下攪拌1小時。邊攪拌邊使混合物在100 毫升磷酸鹽緩衝液（pH 7)和10毫升乙酸乙酯中進行分配， 分離出有機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次50毫升。 合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在 矽膠柱上進行色譜分離（200克230-400目矽膠’ d=3‘5公0 訂 Φ. 本紙張尺度適用中國國家棒準（⑽）A4規格（21GX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( A7 B7 五、發明説明（52 ) 分，洗脱液爲石油醚/乙酸乙酯6:1)。 產量：1.71克（理論値的94%) R f =0.42 (PE/EA 4:1) 實施例2 : 1_节基_7-環戊基-5-(4 -氟苯基）-6-〔_基-(4_三氟甲 基-苯基）-甲基〕4 -氧-1，2,3,4-四氳-[1，8]-二氮蒸
F
在室溫下，將含有1.71克（2.76毫莫耳）實施例1化合物 的40毫升無水丙酮溶液用27毫克（0.14毫莫耳）對甲苯磺酸 和1莫耳水處理並攪拌1小時。反應溶液通過硫酸鈉乾燥 ，並通過30克矽膠（230-400目）過濾。用50毫升二氣甲垸 洗滌，合併的有機濾液在眞空中濃縮。 產量：1.51克（理論値的95%) R f 二0.32 (PE/EA 4:1) 實施例3 : 1-节基_7 -環戊基-5-(4 -氟苯基）-6-〔雞基-（4 -三氟甲，基 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V裝. A7 B7 五、發明説明（53 ) -苯基）-甲基〕-1，2,3,4-四氳-[1，8]_二氮蒸-4-醇
F
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭. 在氬氣下，將0.80克（1.39毫莫耳）實施例2化合物溶於 30毫升無水THF中，並在-78°C用4.17毫升氳化二異丁基鋁 (在THF中1莫耳溶液）處理。混合物於-78eC攪拌1小時 ，然後用10毫升飽和硫酸鋼溶液處理。緩慢加熱至室溫後 ，分離有機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次30毫升。 合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在 矽膠柱上進行色譜分離（100克230-400目矽膠，d=2.5公 分，洗脱液爲環己烷/乙酸乙酯6:1)。 非對映體A的產量·· 0.37克（理論値的45%) R f =0.46 (PE/EA 4:1) 非對映體B的產量：0.39克（理論値的48%) R f =0.19 (PE/EA 4:1) 實施例4 : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 -55 - , 丨師.人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 苯基）-3-〔m基-(4-三氟甲基-苯基）-甲基〕_5,6,7,8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氬氣下，將0.21克（7.7毫莫耳）鎂屑在20毫升無水THF 中加熱至60°C，在20分鐘内用含有1.7毫升（7.7毫莫耳）4-溴三氟甲苯的8毫升無水THF溶液處理。混合物回流加熱2 小時，然後冷卻至室溫（Grignard試劑溶液）。在氬氣下 ，含在22毫升無水THF中1.40克（2.6毫莫耳）實施例XIX化 合物的溶液於〇°C用20毫升Grignard試劑溶液處理。然後 混合物在室溫攪拌1小時。邊攪拌邊使混合物在50毫升磷 酸鹽缓衝液（pH 7)和50毫升乙酸乙酯中進行分配，分離有 機相，水相用乙酸乙酯提取2次，每次50毫升。合併的有 機相通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在矽膠柱上 進行色譜分離（250克230-400目矽膠，d=3.5公分，洗脱 液爲石油醚/乙酸乙酯6:1)。 非對映體A的產量：0.68克（理論値的38%) /
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 )
Rf (非對映體A ) =0.55 (PE/EA 6:1) 非對映體B的產量：0.50克（理論値的28%)
Rf (非對映體 B) =0.33 (PE/EA 6:1) 實施例5 : 7-苄基-5-第三丁基二甲甲矽烷氧基-2-環戊基-4- ( 4-氟 苯基）-3-〔氟-( 4-三氟曱基-苯基）-甲基〕-5,6，7，8_ 四氲-Π，Ή-二氮萘 FX3
在氬氣下，將200毫克（0.3毫莫耳）實施例4化合物（非 對映體A )溶於6毫升無水二氣甲烷中。在-30°C滴加〇.〇6 毫升（0.45毫莫耳）三氟二乙胺基硫，混合物在該溫度下再 攪拌1小時。然後將反應溶液加入20毫升冰冷的飽和碳酸 氫鈉溶液中。用二氣曱烷提取3次，每次20毫升。合併的 有機相通過硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。 產量：193毫克（理論値的93%) R f =0.82 (PE/EA 4:1) -57 - fev:. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 A7 _____B7 五、發明説明一~一 實施例6 : 7-苄基-2-環戊基-4-(4-氟苯基）_3_〔氟_ ( 4_三氟甲基一 苯基）基〕-5,6,7,8-四氫-[1，7]-二氮萘_5_醇
F
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在室溫下將90毫克（0.13毫莫耳）實施例5化合物溶於3 毫升THF和3毫升甲醇中。將1.3毫升3莫耳鹽酸加2該溶 液中，並在室溫下攪拌18小時。將反應混合物加入1〇^升 飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取3次，每次2〇毫升 。合併的有機相用10毫升飽和氯化鈉溶液洗滌1次，通過 硫酸鈉乾燥並在眞空中濃縮。殘留物在石夕膠柱上進行色譜 分離（10克230-400目矽膠’ d=2公分，洗脱液爲石油驗) 乙酸乙酯6:1 )。 產量：28毫克（理論値的37%) R f =0.60 (PE/EA 4:1) 列於表1、2、3、4、5、和6中的化合物以類似上 述步驟的進程進行製備。 -58 -
A7 B7 - 五、發明説明（57 ) 表1 :
F
實施例序號 R13 異構體 Rf 7 ch2-c6h, 非對映體1 0.65 PE:EA (4:1) 8 CH3 0.18 PE:EA (1:1) 9 Η 0.14 CH2CL,:MeOH:NH3 (20:1:0.1) 10 (CH2)rCH3 0.51 ΡΕ:ΕΛ (4:1) (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂 k. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
AiB 五、發明説明（58) 表2 :
F
實施例序號 Ri7 b 異構體 Rf 11 F 0 混合物 0.568 Tol/EA (9:1) 12 F 0 0.584 TWEA (9:1) 13 F 2 混合物 0.23 Tol/EA (9:1) 14 OH 2 混合物 0.058 Tol/ΕΛ (9:1) 15 F 2 異構體I 0.183 •Tol/ΕΛ (9:1) ---------ι,ί '裝-- (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7、 五、發明説明（59 ) .·' 4 表 f3c
(讀先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 序號 R2· Ru R13 異構體 Rf 16 Η Η ch2-c6h5 消旋禮 0.35 PE:EA (8:1) 17 OH Η Η 非對映體1 0.21 PE:EA (2:1) 18 Η C2H, Η 消旋體 0.54 PE:EA (2:1) 19 Η Η Η 消旋體 0.28 ΡΕ:ΗΛ (2:1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -61-
五、發明説明（6〇 ) 表4 :
F
實施例序號 R19 異構體 Rr 收 率 (理論値的％) 20 Η #對映體1 (消旋體） 0.31 PE:EA (8:1) 21 OH 非對映體1 0.37 PE:EA (4:1) 22 OH 非對映體2 0.21 PE:EA (4:1) (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 、va ij
I
-I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表5 :
F
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（61 ) 實施例序號D E R« 異構謹 R, 23 H,C 丫 ch3 OCH, 0.10 vwha 6： \ t 表6 :
F
(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 訂 實施例序號 RJ, 異構體 Rf 24 H 消旋體 0.38 PE/EA 6:1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 列於表7的化合物以類似上述步驟的過程進行製備： —63— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210'〆297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 表7 :
實施例序號 结構 異構體 Rf ^ I 25 非對映體 混合物 0.34 | 戊烷/乙醚 2:1 26 6. 非對映體2 (消旋體） 0.49 PE/EA4:1 27 0W 非對映體1 (對映體1 ) 0.32 PE/EA9M -64_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（63 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例序號 結構 異構體 Rf値 28 ό w 非對映體1 (消旋體) 0.53 CH/EA4:1 29 6. *^CH， 非對映體1 (消旋體） 0.53 (jM/ΕΛ 4:1 30 非對映體1 (消旋體） 0.19 CH/EA4:! -65 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7· Β7 五、發明説明（64 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 |實施例序號 結構 異構體 Rf m 1 31 0. 消旋體 0.58 CH/EA4:1 Ν ^ 1 —66· to： (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 六、申請專利範 _充 A8 B8 Ί38 r 8 專利申請案第86109414號 ROC Patent Appln. No.86109414 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國88年10月>〇曰送呈） (Submitted on October ><?, 1999) 1.通式（I )的雜環稠合之吡啶及其鹽 A
    R1 (【） 其中 A 表示苯基，可選地以相同或不同的方式以鹵素進行至 多5次的取代， D 表示式 R7 R® p6...\/-的基图. R 5 -χ-或 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R5和R6相互獨立， 表示苯基， X 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基 其可選地用羥基取代至多2次， R7表示氳或鹵素 而 -67- B86261aAVC(9bayer) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範 _充 A8 B8 Ί38 r 8 專利申請案第86109414號 ROC Patent Appln. No.86109414 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國88年10月>〇曰送呈） (Submitted on October ><?, 1999) 1.通式（I )的雜環稠合之吡啶及其鹽 A
    R1 (【） 其中 A 表示苯基，可選地以相同或不同的方式以鹵素進行至 多5次的取代， D 表示式 R7 R® p6...\/-的基图. R 5 -χ-或 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R5和R6相互獨立， 表示苯基， X 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基 其可選地用羥基取代至多2次， R7表示氳或鹵素 而 -67- B86261aAVC(9bayer) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R8代表氳或鹵素， (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) E 表示具有3-8個碳原子的環烷基，或 表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R1和R2—起形成具有至多6個碳原子的伸烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S02或NR13， 其中 R13表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或臨基，或 表示苄基， 且如此形成雜環時，雜環也可以是苯並稠合的，必須 總是用羰基或下式的基團取代， (H2C)—ch2 .丄 丄 或-〇RM, 0^0 其中 a表示數字1， 而 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R14表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷 基、羥基取代的烷基，或表示式-SiR15R16R17的基 團， 其中 R15、R16和R17相同或不同，表示具有至多6個碳原 子的直鏈或支鏈烷基， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 §S8 C8 ------m —__ 六、申請專利範圍 而雜環和/或苯並稍合的環(rVr2)可選地以相同或不同 的方式以具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基進行至 多5次的取代’也可選地以偕位方式取代， 和/或可選地以相同或不同的方式以具有至多6個碳原子 的直鏈或支鏈烧基進行至多6次的取代，也可選地以偕位 方式取代。 2.根據申請專利範圍第1項的結構式的雜環稠合之吡啶及 其鹽， 其中 A表示苯基，其可選地以相同或不關方式从、氯或 漠進行至多3次的取代， D 表不式 R5_x_或 yR\/R 的基图 其中 R5和R6相互獨立， 表示 苯基，其可選地以相同或不同的方式以三氨曱基進 行至多3次的取代， X表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈伸烧基， 其可選地用羥基取代至多2次， R7表示氫、氟或氯， 而 •69· 本紙張尺度巾關家群(CNS)A4規格
    T — ί!—.' 装！ —訂-I!-線. (請先閱讀背面之注意事項再填寓本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ΛΟ sssesi β8 D8 六、申請專利範圍 R8代表氫、氟、氯或漠， Ε 表示環丙基、.環丁基、環茂基、環己基或庚基，或 表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R1和R2—起形成具有至多5個碳原子的伸烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-S02或NR13， 其中 R13表示氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或酿基，或 表示苄基， 且如此形成雜環時，雜環也可以是苯並稠合的，必須 總是用羰基或下式的基團取代， 〇ν〇 其中 a 表示數字1， 而 R14表示氳或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷 基、羥基取代的烷基，或表示式-SiR15R16R17的基 團， 其中 R15、R16和R17相同或不同， 表示笨基、具有至多5個碳原子的直鏈或支 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .....Γ.Γ—·^-αΕί_ΡΓ;ί''ί-,,..ί—Γ..__________ .... , fc______ . . 一 . L ------------^裝--------訂---------線cm·" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 —----- 六、申請專利範圍 鍵烧基， 而雜環和/或苯並稠合的環(R1/R2)可選地以相同或不同 的方式以具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基進行至多 3次的取代，也可選地以偕位方式取代： 和/或可選地以相同或不同的方式以具有至多.4個碳原子 的直鏈或支鏈烷基進行至多4次的取代，也可選地以偕位 方式取代。 3.根據申請專利範圍第1項的結構式的雜環稠合之吡啶及 其鹽， 其中 A表示苯基，其可選地以氟、氯或溴進行取代， D 表不式 R： R8 ' R5 -X-或 的基图 其中 R5和R6相互獨立， 表示苯基’其可選地以相同或不同的方式以三氟甲 基進行至多2次的取代， X表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基， 其可選地用羥基取代， R7表示氫或氟， 而 R8代表氫、氟、氯或溴， -71- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ------II ·11111111 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S82
    申睛專利範 表示環丙基、環丁基、環茂基、環己基或環庚基，或 R1#表了具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R 起形成具有至多4個碳原子的伸烷基鏈，該鏈 中插有氧原子或硫原子或基團-so2 或 NR13， 其中 R表示氣或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基 或醢基，或 表示苄基， 且如此形成雜環時，雜環也可以是苯並稠合的，必須 總是用羰基或下式的基團取代， (H2?)a CL -ch2.0 或-orm， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 a 表示數字1， 而 R14表示氫或具有至多4値碳原子的直鏈或支鏈烷基 或表示式-SiR15R16R17的基團， 其中 Rl5、Rl6和R17相同或不同，表示苯基、具有至多 4個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 而雜環和/或苯並稠合的環(RVR2)可選地以相同或不同 的方式以具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基進行至多 -72-
    X 297公釐） 装--------訂---------線{||r A8 B8 C8 D8 S82631 六、申請專利範圍 3人的取代，也可選地以偕位方式取代： 和/或可選地以相同或不同的方式以具有至多3個碳原子 的直鏈或域絲進行至多3㈣取代，也可親以偕位 方式取代。 4. 根據申請專利範圍第i項的結構式的雜環稠合之対及 其鹽， 其中 A表示可選地用氟、氯或溴取代的苯基， 而 E表示環茂基/異丙基。 5. 根據申請專利範圍第i至4項中任一項之雜環稠合的吡啶 及其鹽，其係做為抑制膽固醇酯轉移蛋白質(CETp)之藥物 使用。 6. —種製備根據申請專利範圍第項中任一項的雜環稠 合之吡啶及其鹽的方法，其特徵在於，在通式（1 )化合物 中 A 0HC\^\ /r1 (Π) e^n^r2 A、E、R1和R2具有上述含義， 首先根據格陵蘭(Grignard)或偉特(Wittig)反應，在惰性溶 -73- 本紙張&度相中目國家鮮（CNS)A4規格⑵〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 297公釐） ----I-----7------------', ·裝--------訂---— — — — — — 線-----In —---------------- 圍 六、申請專利範 =中用有機金屬試則人取代基， &適，知:照習知方法改變或引入在A、Ε和/ Rl 7 R項下提到的取代基。 • ^用於抑制膽固醇g旨轉移蛋白(CETp)之醫藥組成物，盆 雜2至少一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項的 8.根：申ίΓ比:及其鹽和藥學上可接受的製劑辅助劑。 脈硬化Γ利範圍第7項之醫藥組成物’其係用於治療動 專範圍第1至4項中任-項的雜環稠合之錢 物了皿’八烟於製造抑制膽固醇酯轉移蛋白(CE切之藥 訂 咖第9項的•裏稠合之—及其鹽，其係 於裝迻治療動脈硬化的藥物。 ^ 广 -74· 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規·4 (21〇 X 297^7
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
WO1999041237A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GEP20094661B (en) * 1998-09-25 2009-03-25 Pharmacia Corp (R)-CHIRAL HALOGENATED 1-SUBSTITUTEDAMINO-(n+1)-ALKANOLS USEFUL FOR INHIBITING CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN ACTIVITY
CA2345108A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
IL143947A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
NZ512536A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
ES2203239T3 (es) 1998-12-23 2004-04-01 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de agentes secuestrantes de acidos biliares para indicaciones cardiovasculares.
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
US6489366B1 (en) * 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
AU776664B2 (en) 1998-12-23 2004-09-16 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6677382B1 (en) 1999-09-23 2004-01-13 Pharmacia Corporation Substituted N,N-bis-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6451830B1 (en) 1999-09-23 2002-09-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted N,N-disubstituted non-fused heterocyclo amino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6521607B1 (en) 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2002006236A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
IL158525A0 (en) * 2001-06-06 2004-05-12 Bristol Myers Squibb Co A process for preparing chiral diol sulfone derivatives
CA2450957A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
JP2005518347A (ja) 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
MXPA04006255A (es) 2002-01-17 2004-09-27 Pharmacia Corp Compuestos novedosos de alquil/aril hidroxi o ceto tiepina como inhibidores del transporte del acido biliar codependiente del sodio apical y la captacion de taurocolato.
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
JP2005523262A (ja) * 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
KR20040083493A (ko) * 2002-02-01 2004-10-02 화이자 프로덕츠 인크. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
KR20040091141A (ko) * 2002-03-18 2004-10-27 파마시아 코포레이션 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산유도체의 혼합물
MXPA04009039A (es) * 2002-03-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Combinacion de un antagonista de los receptores de la aldosterona y un agente secuestrante de los acidos biliares.
FR2844273B1 (fr) * 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
FR2848210B1 (fr) * 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE60323536D1 (de) 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
CA2509688A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
KR20050110017A (ko) * 2003-03-17 2005-11-22 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓ-'２-(''１-(２-에틸부틸)시클로헥실!카르보닐!아미노)페닐!-２-메틸프로판티오에이트의 경구 생체이용율을증가시키는 방법
PL1603553T3 (pl) * 2003-03-17 2012-04-30 Japan Tobacco Inc Kompozycje farmaceutyczne inhibitorów CETP
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
CA2526730A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
RU2006102981A (ru) * 2003-08-04 2007-09-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы, обеспечивающие контролируемое высвобождение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина и немедленное высвобождение ингибиторов hmg-соа-редуктазы
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
SG146695A1 (en) 2003-09-26 2008-10-30 Japan Tobacco Inc Method of inhibiting remnant lipoprotein production
JP4773969B2 (ja) 2003-10-08 2011-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法
DK1732933T3 (da) * 2004-03-26 2008-10-27 Lilly Co Eli Forobindelser til behandling af dyslipidæmi
EP1828137B1 (de) * 2004-12-18 2012-04-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-cycloalkyl-substituierte tetrahydrochinolinderivate und deren verwendung als medikamente
WO2006082518A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
DE102006012548A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
EP2268644B1 (en) 2008-03-05 2011-08-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
PE20121743A1 (es) 2010-02-19 2012-12-22 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina triciclicos, medicamentos que contienen tales compuestos, su uso y proceso para su preparacion
EP2368696B2 (de) * 2010-03-25 2018-07-18 EOS GmbH Electro Optical Systems Auffrischoptimiertes PA 12-Pulver zur Verwendung in einem generativen Schichtbauverfahren
NZ606100A (en) 2010-07-09 2014-08-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted pyridine compound
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2760868B1 (en) 2011-08-17 2018-04-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
EP2801574B1 (en) * 2012-01-06 2016-07-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Acid adduct salts of substituted pyridine compound as cholesteryl ester transfer protein (cetp) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
DE3911064A1 (de) * 1989-04-06 1990-10-11 Bayer Ag Substituierte 1,8-naphthyridine

Also Published As

Publication number Publication date
IL121234A0 (en) 1998-01-04
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ATE253911T1 (de) 2003-11-15
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CZ214497A3 (cs) 1998-01-14
US5932587A (en) 1999-08-03
NO973143D0 (no) 1997-07-07
DE19627431A1 (de) 1998-01-15

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