JP5291126B2 - 三環式ピリジン誘導体、そのような化合物を含有する医薬、それらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents
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Description
R1は、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているピリジルであり、ここで
R11は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、3−7C−シクロアルキル、3−7C−シクロアルキル−1−4C−アルキル、3−7C−シクロアルコキシ、3−7C−シクロアルキル−1−4C−アルコキシ、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R12は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R13は、ハロゲンであり、
R2は、水素又は1−4C−アルキルであり、
R3は、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R2及びR3は、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、3−7C−シクロアルカン環を形成し、前記3−7C−シクロアルカン環は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシで場合により置換されており、
R4は、水素又は1−4C−アルキルであり、
R5は、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、3−7C−シクロアルカン環を形成し、前記3−7C−シクロアルカン環は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシで場合により置換されており、
R6は、ヒドロキシル、ハロゲン、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R7は、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)又はオキシム(>C=N−OH)基を形成し、
R8は、1−9C−アルキル、R80又はR80−1−4C−アルキルであり、ここで
R80は、3−7C−シクロアルキル、3−7C−シクロアルケニル、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、3員〜7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記R80は、R81及び/又はR82で場合により置換されており、ここで
R81は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、3−7C−シクロアルキル、1−4C−アルコキシ、3−7C−シクロアルコキシ、1−4C−アルキルカルボニル、1−4C−アルコキシカルボニル、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、前記1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、1−4C−アルキルカルボニル及び1−4C−アルコキシカルボニルは、それぞれ、R810で場合により置換されてもよく、ここで
R810は、3−7C−シクロアルキル、3−7C−シクロアルケニル、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、3員〜7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記R810は、R811及び/又はR812で場合により置換されており、ここで
R811は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R812は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R82は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシである]で示される化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩に関する。
R1が、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているピリジルであり、ここで
R11が、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R12が、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R13が、ハロゲンであり、
R2が、水素又は1−4C−アルキルであり、
R3が、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、3−7C−シクロアルカン環を形成し、
R4が、水素又は1−4C−アルキルであり、
R5が、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、3−7C−シクロアルカン環を形成し、
R6が、ヒドロキシル、ハロゲン、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R7が、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R6及びR7が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)又はオキシム(>C=N−OH)基を形成し、
R8が、1−4C−アルキル、3−7C−シクロアルキル、或いはR81及び/又はR82で置換されているフェニルであり、
R81が、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R82が、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシである
式(I)の化合物、
その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
R1が、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11で置換されているピリジルであり、ここで
R11が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R12が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
R13が、フッ素であり、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
R3が、水素、メチル又はエチルであるか、或いは
R2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
R4が、水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルであり、
R5が、水素又はメチルであるか、或いは
R4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
R6が、ヒドロキシル、フッ素又はメトキシであり、
R7が、水素又はメチルであるか、或いは
R6及びR7が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)又はオキシム(>C=N−OH)基を形成し、
R8が、1−4C−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、或いはR81及び/又はR82で置換されているフェニルであり、ここで
R81が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R82が、フッ素又はトリフルオロメチルである
式(I)のこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を参照する。
R1が、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11で置換されているピリジルであり、ここで
R11が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R12が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
R13が、フッ素であり;
R2が、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、メチルであるか、
又は
R2が、水素であり、
R3が、水素であるか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R4が、イソプロピル若しくはイソブチルであり、
R5が、水素であるか、
又は
R4が、メチルであり、
R5が、メチルであるか、
又は
R4が、水素であり、
R5が、水素であるか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R6が、フッ素若しくはメトキシであり、
R7が、水素であるか、
又は
R6が、ヒドロキシルであり、
R7が、メチルであるか、
又は
R6が、ヒドロキシルであり、
R7が、水素であるか、
又はR6及びR7が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)若しくはオキシム(>C=N−OH)基を形成するか
のいずれかであり;
R8が、1−4C−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、或いはR81及び/又はR82で置換されているフェニルであり、ここで
R81が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R82が、フッ素又はトリフルオロメチルである;
式Iのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を参照する。
R1が、トリフルオロメチル−フェニルであり;
R2が、エチルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、イソプロピルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、メチルであるか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R4が、メチルであり、
R5が、メチルであるか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロブタン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R6が、ヒドロキシルであり;
R7が、水素であり;
R8が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はフルオロフェニルである;
式Iのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を参照する。
R1が、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11で置換されているピリジルであり、ここで
R11が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R12が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
R13が、フッ素であり、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
R3が、水素、メチル又はエチルであるか、或いは
R2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
R4が、水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルであり、
R5が、水素又はメチルであるか、或いは
R4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
R6が、ヒドロキシル、フッ素又はメトキシであり、
R7が、水素又はメチルであるか、或いは
R6及びR7が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)又はオキシム(>C=N−OH)基を形成し、
R8が、1−4C−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、或いはR81及び/又はR82で置換されているフェニルであり、ここで
R81が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R82が、フッ素又はトリフルオロメチルである
式Iのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を参照する。
R1が、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11で置換されているピリジルであり、ここで
R11が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R12が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
R13が、フッ素であり;
R2が、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、メチルであるか、
又は
R2が、水素であり、
R3が、水素であるか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか
のいずれかであり;
R4が、イソプロピル若しくはイソブチルであり、
R5が、水素であるか、
又は
R4が、メチルであり、
R5が、メチルであるか、
又は
R4が、水素であり、
R5が、水素であるか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R6が、フッ素若しくはメトキシであり、
R7が、水素であるか、
又は
R6が、ヒドロキシルであり、
R7が、メチルであるか、
又は
R6が、ヒドロキシルであり、
R7が、水素であるか、
又はR6及びR7が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)若しくはオキシム(>C=N−OH)基を形成するか
のいずれかであり;
R8が、1−4C−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、或いはR81及び/又はR82で置換されているフェニルであり、ここで
R81が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R82が、フッ素又はトリフルオロメチルである;
式Iのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を参照する。
R1が、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11で置換されているピリジルであり、ここで
R11が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R12が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
R13が、フッ素であり;
R2が、エチルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、イソプロピルあり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、メチルであるか
のいずれかであり;
R4が、メチルであり、
R5が、メチルであるか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロブタン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R6が、ヒドロキシルであり;
R7が、水素であり;
R8が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである;
式Iのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を参照する。
R11は、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R12は、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R13は、ハロゲンであり、
より詳細には、
R1は、R11及び/又はR12及び/又はR13によりメタ又はパラ位置で置換されているフェニルであり、ここで
R11は、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R12は、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
R13は、フッ素であり、
したがって、R1の特定の特別の意味には、(トリフルオロメチル)フェニル(例えば、4−トリフルオロメチル−フェニル又は3−トリフルオロメチル−フェニル)、ビス(トリフルオロメチル)フェニル(例えば、3,5−ビス−(トリフルオロメチル)−フェニル)、(トリフルオロメトキシ)フェニル(例えば、4−トリフルオロメトキシ−フェニル又は3−トリフルオロメトキシ−フェニル)、フルオロフェニル(例えば、4−フルオロ−フェニル又は3−フルオロ−フェニル)、ジフルオロフェニル(例えば、3,4−ジフルオロ−フェニル又は3,5−ジフルオロ−フェニル)及びトリフルオロフェニル(例えば、3,4,5−トリフルオロ−フェニル)、並びに(tertブチル)フェニル(例えば、4−tertブチル−フェニル又は3−tertブチル−フェニル)が含まれる。
R11は、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R12は、ハロゲン、1−4C−アルキル又は1−4C−アルコキシであり、
より詳細には、
R1は、R11で置換されているピリジルであり、ここで
R11は、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
したがって、R1の特定の特別の意味には、(トリフルオロメチル)ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル又は3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)が含まれる。
R81は、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R82は、ハロゲン、トリフルオロメチル、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
より詳細には、
R8は、R81及び/又はR82によりメタ又はパラ位置で置換されているフェニルであり、ここで
R81は、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R82は、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
したがって、R8の特定の特別の意味には、(トリフルオロメチル)フェニル(例えば、4−トリフルオロメチル−フェニル又は3−トリフルオロメチル−フェニル)、ビス(トリフルオロメチル)フェニル(例えば、3,5−ビス−(トリフルオロメチル)−フェニル)、(トリフルオロメトキシ)フェニル(例えば、4−トリフルオロメトキシ−フェニル又は3−トリフルオロメトキシ−フェニル)、フルオロフェニル(例えば、4−フルオロ−フェニル又は3−フルオロ−フェニル)、ジフルオロフェニル(例えば、3,4−ジフルオロ−フェニル又は3,5−ジフルオロ−フェニル)、メチルフェニル(例えば、4−メチル−フェニル又は3−メチル−フェニル)及びメトキシフェニル(例えば、4−メトキシ−フェニル又は3−メトキシ−フェニル)が含まれる。
本発明の化合物は、本明細書に記載されているように、HDLからLDLへのCETP依存性コレステロールエステル転移を阻害する。組み換えヒトCETPは、CETP発現CHO細胞による条件培地から部分的に精製される。96ウエル均質アッセイフォーマットにおいて、CETPは、ヒトHDL供与体粒子からビオチン標識LDL粒子へ3H標識コレステリルエステルを転移する。室温での一晩のインキュベーションの後、反応を、ストレプトアビジン結合シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズの添加により停止させる。これらのビーズは、ビオチン化受容体粒子を捕獲し、放射能が測定される。アッセイ系を購入し、製造会社(GE Healthcare)の推奨に従って実施する。
化合物の阻害活性は、供与体及び受容体粒子と一緒にCETPを含有する、陽性対照活性の率として決定される。バックグラウンド活性は、CETPの代わりに緩衝液を添加することによって決定される。10%DMSOを含有する緩衝液による化合物の一連の希釈は、IC50値を決定するために実施される。
他の例では、実施例1(3)のジアステレオマー1及び2は、20000nM未満のIC50を示す。
他の例では、実施例1(4)は5000nM未満のIC50値を示し、実施例1(5)は1000nM未満のIC50値を示し、実施例1(6)は、20000nM未満のIC50値を示す。
他の例では、実施例1(7)は、1000nM未満のIC50値を有する。
他の例では、実施例1(8)、2及び1(10)〜1(13)は、5000nM未満のIC50値を示す。
特に、実施例1(8)及び1(10)は、1000nM未満のIC50値を有する。
他の例では、実施例1(9)及び1(14)〜1(16)は、20000nM未満のIC50値を有する。
HPLC方法:
方法1: カラム:Daicel AD-H、250×4.6mm、5μm、10℃;溶離剤:ヘキサン((+0.2%ジエチルアミン)/メタノール:エタノール(50:50):95/5、1ml/分;UV検出:300nm
方法2: カラム:Merck Cromolith Speed ROD、RP18e、50×4.6mm;1.5ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
4.50 90
5.00 90
5.50 10
方法3: カラム:Agilent Zorbax Bonus RP、50×2.1mm、3.5μm;1.2ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
4.50 99
5.00 99
5.50 10
方法4: カラム:Agilent Zorbax Bonus RP、50×2.1mm、3.5μm;1.2ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
1.00 75
1.30 75
2.30 99
4.44 99
5.00 10
方法5: カラム:YMC-Pack Pro 18、50×4.6mm、3μm;1.2ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 5
0.75 5
1.00 50
5.25 98
5.75 98
6.05 5
6.55 5
方法6: カラム:Waters Xterra MS-C8、50×4.6mm、3.5μm;1.3ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%トリフルオロ酢酸)+10%アセトニトリル、溶離剤B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 20
3.25 90
4.00 90
4.10 20
4.30 20
方法7: カラム:Waters Xterra MS-C8、50×4.6mm、3,5μm;1.3ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%トリフルオロ酢酸)+10%アセトニトリル、溶離剤B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 0
3.25 90
4.00 90
4.10 0
4.30 0
方法8: カラム:Waters Simmetry Shield RP8、150×4.6mm、5μm;0.85ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)+5%アセトニトリル、溶離剤B:アセトニトリル+5%水(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 30
1.50 50
8.50 100
13.00 100
14.00 30
15.00 30
方法9: カラム:Simmetry Shield RP8、150×4.6mm、5μm;0.85ml/分;UV検出:254nm;溶離剤A:90%水+10%アセトニトリル(0.1%ギ酸)、溶離剤B:90%アセトニトリル+10%水(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 30
1.50 50
8.50 100
13.50 100
15.00 30
方法10: カラム:Simmetry Shield RP8、150×4.6mm、5μm;0.85ml/分;UV検出:254nm;溶離剤A:90%水+10%アセトニトリル(0.1%ギ酸)、溶離剤B:90%アセトニトリル+10%水(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 30
1.50 50
8.50 100
17.50 100
19.00 30
方法11: HPLC装置型:Waters Alliance 2695、Waters 2996ダイオードアレイ検出器;カラム:Varian Microsorb 100 C18、30×4.6mm、3.0μm;3.5ml/分;UV検出:210〜380nm;溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:アセトニトリル;
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 5
0.18 5
2.00 98
3.00 98
3.1 5
3.3 5
3.5 5
実施例I
カリウム−tert.−ブトキシド10.14g及び1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン225mgを、テトラヒドロフラン80mlに溶解した。次に、テトラヒドロフラン40ml中の1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン10.0gの溶液及びテトラヒドロフラン40ml中のラセミ体の2−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル12.6gの溶液を、同時に滴下した。添加の終了後、混合物を4時間加熱還流し、0℃に冷却し、塩酸の4M溶液50mlを滴下して加水分解した。残留物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜85:15)に付した。
収率:10.0g(理論値69%)
質量分析(ESI+):m/z=275[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=3.49分
(1)4−ヒドロキシ−1−メトキシ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−2−オン
1−ヒドロキシ−4−メトキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−1−エン−3−オン10.0gを、エタノール100mlに溶解した。酢酸アンモニウム4.7gを加え、混合物を4時間加熱還流した。次に、溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10〜50:50)に付した。
収率:8.0g(理論値80%)
質量分析(ESI+):m/z=274[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=2.98分
(1)3−アミノ−4−メトキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタ−2−エン−1−オン
3−アミノ−4−メトキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−2−エン−1−オン8.0gを、ジイソプロピルエーテル150mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2.2ml及び5,5−ジメチル−シクロヘキサン−1,3−ジオン4.1gを連続して加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次に、シクロペンタンカルボアルデヒド3.75mlを加え、ディーンスタークトラップ(dean-stark trap)で、混合物を15時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜60:40)に付した。そのようにして得た生成物を、ジイソプロピルエーテルで粉砕した。
収率:4.7g(理論値34%)
質量分析(ESI+):m/z=476[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=3.96分
(1)4−シクロペンチル−2−メトキシメチル−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−5−オン
4−シクロペンチル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−5−オン4.7gを、ジクロロメタン100mlに溶解し、0℃に冷却し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン2.5gを少量ずつ加えた。温度を、3時間で室温に上げた。次に、減圧下で蒸発させて容量を約60mlに減少させ、混合物を濾過し、フィルターケーキを、ジクロロメタン50mlで5回洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10〜50:50)に付した。そのようにして得た生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル 70:30に溶解し、木炭で処理した。混合物を濾過し、木炭をシクロヘキサン/酢酸エチル70:30 100mlで3回洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。
収率:3.6g(理論値76%)
質量分析(ESI+):m/z=474[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=4.19分
(1)4−シクロペンチル−2−メトキシメチル−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン
及び
(1R,2S)−(+)−シス−1−アミノ−2−インダノール90mgを、テトラヒドロフラン200mlに溶解し、この溶液に、ボラン−ジエチルアニリン錯体5.4mlを滴下した。ガスの発生が終了した後、溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン50ml中の4−シクロペンチル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン3.6gを滴下した。温度を28時間で室温に上げ、メタノール20mlを滴下し、混合物を更に10分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜75:25)に付して、部分的に分離したジアステレオマーを得た。
収率:850mg(理論値24%)
及び
ジアステレオマー2(シリカゲルカラムから2番目に溶離):
収率:600mg(理論値17%)
HPLC方法5によると、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2は、5.06及び5.16分の保持時間を示した。
(1)5−(S)−(4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
化合物を、4−シクロヘキシル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン(実施例IV(2))から出発して得た。
化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程(実施例VI(3))で使用した。
質量分析(ESI+):m/z=490[M+H]+
HPLC(方法7):保持時間=3.70分
化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程(実施例VI(4))で使用した。
化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程で使用した(実施例VI(7))。
HPLC方法9によると、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2は、10.16及び10.26分の保持時間を示した。
5−(S)−[4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(ジアステレオマー1)840mgをトルエン20mlに溶解し、2,6−ルチジン823μlを加え、溶液を−18℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸−tert.−ブチルジメチルシリルエステル811μlを滴下し、混合物を−18℃で更に20分間撹拌した。次に、それを0℃に温め、1時間撹拌し、その後混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜80:20)に付した。
収率:897mg(理論値86%)
質量分析(ESI+):m/z=590[M+H]+
(1)5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(ジアステレオマー2)
5−(S)−[4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(ジアステレオマー2)から出発して得た。
質量分析(ESI+):m/z=590[M+H]+
化合物を、5−(S)−[4−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(実施例V(2))から出発して得た。
化合物を、ジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程(実施例VII(3))で使用した。
Rf値:0.74(ヘキサン/酢酸エチル 7:3)
質量分析(ESI+):m/z=604[M+H]+
HPLC方法8によると、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2は、9.91及び10.11分の保持時間を示した。
化合物を、((5S)−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)メタノン(実施例V(3))から出発して得た。化合物を、純粋なジアステレオマーとして得た。ジアステレオマー2を実施例VII(4)で使用し、ジアステレオマー2を実施例VII(8)で使用した。
質量分析(ESI+):m/z=616[M+H]+
HPLC方法10によると、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2は、14.84及び14.02分の保持時間を示した。
化合物を、((5S)−5−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(実施例V(7))から出発して得た。化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程(実施例VII(7))で使用した。
Rf値:0.12(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)ジアステレオマー1
Rf値:0.14(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)ジアステレオマー2
質量分析(ESI+):m/z=564[M+H]+
HPLC方法10によると、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2は、14.95及び14.72分の保持時間を示した。
及び
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(ジアステレオマー1)690mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解し、0℃に冷却し、それに、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液1.76mlを滴下した。温度を12時間で室温に上げ、次に、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液24mlを滴下した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜75:25)に付した。
(最初にシリカゲルカラムから溶離):
収率:420mg(理論値61%)
質量分析(ESI+):m/z=592[M+H]+
及び
(シリカゲルカラムから2番目に溶離):
収率:242mg(理論値35%)
質量分析(ESI+):m/z=592[M+H]+
HPLC方法4によると、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2は、1.91及び2.00分の保持時間を示した。
(1)5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(ジアステレオマー3)
質量分析(ESI+):m/z=592[M+H]+
化合物を、5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(ジアステレオマー2)から出発して得た。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜75:25)により、ジアステレオマーを分離した。
HPLC方法4によると、ジアステレオマー3及びジアステレオマー4は、1.91及び1.96分の保持時間を示した。
化合物を、5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロヘキシル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(実施例VI(3))から出発して得た。
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 10:1)により、ジアステレオマー1を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=606[M+H]+
Rf値:0.42(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 7:3)
ジアステレオマー2、3及び4を混合物として得た。
質量分析(ESI+):m/z=606[M+H]+
Rf値:0.53(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 7:3)
HPLC方法8によると、ジアステレオマー1、ジアステレオマー2、ジアステレオマー3及びジアステレオマー4は、8.26、8.42、8.85及び9.04の保持時間を示した。
化合物を、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)メタノン(ジアステレオマー2)(実施例VI(4))から得た。
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)により、ジアステレオマー1を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=618[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=10.48分
ジアステレオマー2を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=618[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=10.44分
ジアステレオマー2を実施例IX(2)で使用した。
化合物を、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(実施例VI(5))から出発して得た。
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 4:1)により、ジアステレオマー1を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=608[M+H]+
Rf値:0.18(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル 4:1)
HPLC(方法10):保持時間=7.3分
ジアステレオマー1を実施例IX(3)で使用した。
ジアステレオマー1、2、3を混合物として得た。
質量分析(ESI+):m/z=608[M+H]+
HPLC方法10によると、ジアステレオマー1、ジアステレオマー2、ジアステレオマー3及びジアステレオマー4は、7.3、7.9及び8.3の保持時間を示した。
化合物を、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−イソプロピル−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(実施例VI(8))から出発して得た。
HPLCにより、ジアステレオマー1を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=566[M+H]+
HPLCにより、ジアステレオマー2を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=566[M+H]+
HPLCにより、ジアステレオマー3を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=566[M+H]+
HPLCにより、ジアステレオマー4を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=566[M+H]+
ジアステレオマー2を次の工程(実施例IX(6))で使用した。
HPLC方法10によると、ジアステレオマー1、ジアステレオマー2、ジアステレオマー3及びジアステレオマー4は、7.11、7.97、6.87及び7.59の保持時間を示した。
化合物を、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(ジアステレオマー1)(実施例VI(4))から得た。
HPLCにより、ジアステレオマー1を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=618[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=10.32分
HPLCにより、ジアステレオマー2を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=618[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=11.06分
ジアステレオマー2を実施例IX(8)で使用した。
及び
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(ジアステレオマー1)390mgをジクロロメタン10mlに溶解し、−10℃に冷却し、これに、三塩化ジエチルアミノ硫黄(DAST)131μlを滴下した。3時間攪拌した後、温度を0℃に上げ、次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜70:30)に付した。
収率:82mg(理論値21%)
質量分析(ESI+):m/z=560[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=3.07分
及び
収率:211mg(理論値54%)
質量分析(ESI+):m/z=560[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=3.04分
5−(S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン(第一の生成物としてシリカゲルカラムから溶離)
収率:62mg(理論値16%)
質量分析(ESI+):m/z=594[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=2.98分
(1)8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー3)
化合物を、ジアステレオマーの混合物として、5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(ジアステレオマー3)から出発して得た。混合物を直接次の工程(実施例1(2))に付した。
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−メトキシメチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(実施例VII(2))125mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、−50℃に冷却した。次に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム500mgを加えた。その後、三塩化ジエチルアミノ硫黄(DAST)を100μl滴下し、温度を6時間で0℃に上げ、次に混合物を室温で12時間撹拌した。0℃に冷却した後、更に三塩化ジエチルアミノ硫黄300μlを滴下し、温度を室温に上げながら、反応物を2時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を1M塩酸、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜60:40)に付した。そのようにして得た生成物を、ジアステレオマーの混合物として得て、直接次の工程(実施例1(3))に付した。
収率:90mg(理論値76%)
質量分析(ESI+):m/z=546[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=4.98分
(1)8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロヘキシル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー1)
化合物を、5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロヘキシル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(ジアステレオマー1)(実施例VII(3))から得た。
質量分析(ESI+):m/z=574[M+H]+
HPLC(方法8):保持時間=11.07分
化合物を、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(ジアステレオマー2)(実施例VII(4))から出発して得た。
質量分析(ESI+):m/z=586[M+H]+
ジアステレオマー1及び2を混合物として得た。
質量分析(ESI+):m/z=709[M+H]+
HPLC方法10によると、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2は、13.78及び13.87の保持時間を示した。
化合物を、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−イソプロピル−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)メタノール(ジアステレオマー2)(実施例VII(7))から得た。
質量分析(ESI+):m/z=534[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=14.04分
化合物を、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−イソプロピル−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(ジアステレオマー1)(実施例VII(7))から得た。
質量分析(ESI+):m/z=534[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=14.2分
化合物を、ジアステレオマーの混合物として、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(ジアステレオマー2)から出発して得た。混合物を直接次の工程(実施例1(12))に付した。
質量分析(ESI+):m/z=586[M+H]+
HPLC方法10によると、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2は、14.04及び14.58の保持時間を示した。
シクロペンタンカルボアルデヒド10gをアセトニトリル100mlに溶解し、0℃に冷却し、これに、ピペリジン10mlを滴下した。その後、シアノ酢酸メチルエステル9mlを加え、次にトリフルオロ酢酸8mlを滴下した。温度を16時間で60℃に上げた。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜80:20)に付した。
収率:15g(理論値85%)
質量分析(ESI−):m/z=178[M−H]−
Rf値:0.54(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
2−シアノ−3−シクロペンチル−アクリル酸メチルエステル13.3g及びトリフルオロ酢酸5.8mlを、アセトニトリル70mlに溶解し、7日間加熱還流した。最初の5日間で、3−アミノ−5,5−ジメチル−シクロヘキサ−2−エノンを1日量として加えた(総量12g)。その後、反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物を濾過により単離し、冷アセトニトリルで2回洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
収率:11g(理論値52%)
質量分析(ESI+):m/z=287[M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=3.35分
4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−2,5−ジオキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル11.0gをアセトニトリル160mlに懸濁し、60℃に加熱し、滴下により水80ml中の硝酸セリウム(IV)アンモニウム85gの溶液と混合した。1時間加熱した後、混合物をジクロロメタン1200mlで希釈し、激しく撹拌した。底の水相を廃棄し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収率:7g(理論値64%)
質量分析(ESI+):m/z=285[M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=3.32分
2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−2,5−ジオキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル3.05gをジクロロメタン40mlに懸濁し、五塩化リン2.25gと混合し、室温で6時間撹拌した。次に、トルエン20mlを混合物に加え、55℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールで粉砕した。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収率:2.85g(理論値88%)
質量分析(ESI+):m/z=303[M+H]+
Rf値:0.53(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
(1R,2S)−(+)−シス−1−アミノ−2−インダノール300mgをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、この溶液に、ボラン−ジエチルアニリン錯体2.6mlを滴下した。ガスの発生が終了した後、溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン20ml中の2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル2.21gを滴下した。温度を12時間で室温に上げ、メタノール20mlを滴下し、混合物を更に10分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水とジエチルエーテルに分配した。水相をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機相を4M塩酸及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。
収率:2.0g(理論値90%)
質量分析(ESI+):m/z=305[M+H]+
Rf値:0.26(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
HPLC方法1により測定される鏡像体過剰率は45%であった。
(1)5−(S)−4−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
5−(S)−2−クロロ−4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル200mgをジエチルエーテル10mlに溶解し、2,6−ルチジン120μl加え、溶液を0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸−tert.−ブチルジメチルシリルエステル190μlを滴下し、混合物を更に12時間撹拌し、その間温度を室温に上げた。その後、テトラヒドロフラン5ml及び2,6−ルチジン120μlを加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸−tert.−ブチルジメチルシリルエステル190μlを滴下した。混合物を室温で更に24時間撹拌した。次に、それを1M塩酸と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜85:15)に付した。
収率:210mg(理論値76%)
質量分析(ESI+):m/z=419[M+H]+
Rf値:0.83(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
(1)5−(S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロヘキシル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン10ml中の2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル376mgの溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素アルミニウムリチウム(lithium aluminium borohydride)30mgで処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン10mlに取った。0℃に冷却した後、2,6−ルチジン578μl及びトリフルオロメタンスルホン酸−tert.−ブチルジメチルシリルエステル371μlを滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムと酢酸エチル分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜85:15)に付した。
収率:390mg(理論値75%)
質量分析(ESI+):m/z=419[M+H]+
ジクロロメタン5ml中の5−(S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル200mgの溶液を0℃に冷却し、滴下によりトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム1M溶液500μlと混合した。1時間撹拌した後、混合物を1M塩酸と酢酸エチルに分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。その後、それを硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜75:25)に付した。
収率:110mg(理論値55%)
質量分析(ESI+):m/z=422[M+H]+
Rf値:0.41(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 8:1)
(1)5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボアルデヒド
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール
テトラヒドロフラン5ml中の1−ヨード−4−トリフルオロメチル−ベンゼン150μlの溶液を−40℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド2M溶液500μlを滴下した。4時間撹拌した後、5−(S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボアルデヒド100mgを加え、混合物を更に4時間撹拌し、その間温度を0℃に上げた。メタノール(2ml)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜60:40)に付した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
収率:110mg(理論値82%)
質量分析(ESI+):m/z=568[M+H]+
ジアステレオマーは、0.58及び0.62のRf値を示した(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
(1)[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール240mgをジクロロメタン5mlに溶解し、0℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin-Periodinan)240mgで処理した。3時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜80:20)に付した。
収率:230mg(理論値96%)
Rf値:0.67(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 8:1)
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−クロロ−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール105mg及び2−イソプロピリデンボロン酸(2-isopropylideneboronic acid)160mgを、テトラヒドロフラン2ml及びトルエン2mlに溶解した。炭酸ナトリウム(水中の2M溶液230μl)を加え、アルゴンを数分間混合物中で泡立てた。次にテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−(0)45mgを加え、フラスコを密閉し、混合物を85℃で48時間加熱した。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10〜60:40)に付した。
収率:39mg(理論値37%)
質量分析(ESI+):m/z=574[M+H]+
(1)[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−イソプロペニル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール
アセトニトリル1ml中の[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−イソプロペニル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール9mgの溶液を0℃に冷却し、アルゴン下、重炭酸ナトリウム2.7mg、ヨウ素8mg及び酸化銀(I)3.7mgと連続して混合した。室温で3時間攪拌した後、混合物を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10〜70:30)に付した。そのようにして得た生成物を直接次の工程に付した(実施例XXII)。
質量分析(ESI+):m/z=700[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=3.38分
(1)(8’S)−8’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9’−シクロペンチル−2−ヨード−6’,6’−ジメチル−1’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−フロ[3,4−b]キノリン]
8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3−ヨードメチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(実施例XXI)10mgをトルエン1mlに溶解し、アルゴン下、トリス−トリメチルシリル−シラン300μl及びアゾ−ビス−イソブチロ−ニトリル1mgと連続して混合した。反応混合物を110℃に4時間、そして室温で12時間加熱した。メタノール1mlを加えた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。そのようにして得た粗生成物を直接次の工程(実施例1(4))に付した。
質量分析(ESI+):m/z=574[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=3.18分
及び
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−イソプロペニル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン125mgを、テトラヒドロフラン10mlに溶解し、0℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液890μlと混合した。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1M塩酸890μlと混合した。次に、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル95:5〜70:30)に付した。
収率:30mg(理論値24%)
Rf値:0.72(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
質量分析(ESI+):m/z=574[M+H]+
収率:35mg(理論値28%)
Rf値:0.58(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル4:1)
質量分析(ESI+):m/z=574[M+H]+
(1)((S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−シクロヘキセニル−4−シクロペンチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
及び
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−イソプロペニル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(ジアステレオマー1)30mgをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、0℃に冷却した。その後、重炭酸ナトリウム10mg、ヨウ素30mg及び酸化銀(I)15mgを連続して加えた。混合物を、光の排除下、室温で12時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、5%チオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜70:30)に付した。
収率:13mg(理論値36%)
HPLC(方法4):保持時間=3.28分
質量分析(ESI+):m/z=700[M+H]+
収率:14mg(理論値38%)
HPLC(方法4):保持時間=3.24分
質量分析(ESI+):m/z=700[M+H]+
(1)8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3−ヨードメチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー3)
化合物を、ジアステレオマーの混合物として、5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロペンチル−2−イソプロペニル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(ジアステレオマー2)から出発して得た。
HPLC(方法4):保持時間=3.26分
質量分析(ESI+):m/z=700[M+H]+
8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3−ヨードメチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー1)11mg、トリス−トリメチルシリル−シラン100μl及びアゾ−ビス−イソブチロ−ニトリル1mgを、トルエン2mlに溶解した。アルゴンをこの溶液中で5分間泡立てた。次に混合物を100℃に2時間加熱した。その後、それを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜70:30)に付した。
収率:6mg(理論値67%)
HPLC(方法4):保持時間=3.11分
質量分析(ESI+):m/z=574[M+H]+
(1)8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3,3,6,6−テトラメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー1)
8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3,3,6,6−テトラメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー1)もまた、8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3−ヨードメチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー2)から出発して得た。
HPLC(方法4):保持時間=3.11分
質量分析(ESI+):m/z=574[M+H]+
を、8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3−ヨードメチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー3)と8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3−ヨードメチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー4)のジアステレオマーの混合物から得た。
HPLC(方法4):保持時間=3.06分
質量分析(ESI+):m/z=574[M+H]+
ジエチルエーテル20ml中の1−シクロヘキシルボロン酸1gに、フッ化水素カリウム1.86g及び水0.86mlを加えた。次に、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと共に攪拌し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収率:2.3g(理論値97%)
質量分析(EI):m/z=130[M+]
(1)シクロペンテニルトリフルオロホウ酸カリウム
メタノール20ml中の(8’S)−8’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9’−シクロペンチル−2−ヨード−6’,6’−ジメチル−1’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−フロ[3,4−b]キノリン]35mg及びトリエチルアミン25μlに、パラジウム担持炭(10%)10mgを加えた。次に、混合物を、水素圧50psi下、周囲温度で2時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン及び酢酸エチルの勾配を有するMPLCにより精製した
収率:11mg(理論値38%)
HPLC(方法4):保持時間=3.4分
質量分析(ESI+):m/z=614[M+H]+
(1)(8’S)−8’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9’−シクロペンチル−6’,6’−ジメチル−1’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−フロ[3,4−b]キノリン]
3−アミノ−4−メトキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−2−エン−1−オン6.4gを、エタノール25mlに溶解し、4−フルオロベンズアルデヒド2.51ml及び5,5−ジメチル−シクロヘキサン−1,3−ジオン3.28g及びDL−プロリン270mgを連続して加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次に、混合物を、ディーンスタークトラップで24時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収率:3.7g(理論値31%)
質量分析(ESI+):m/z=502[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=9.71分
ジアステレオマー1、ジアステレオマー2及びジアステレオマー3
(6)4−((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例VI(69)959mgを、エタノール15mlに溶解した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム441mgを加えた。反応物を70℃で2時間撹拌した。次に、8当量の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応物を70℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水、酢酸エチル及び1M塩酸を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアイソリュート(isolute)のクロマトグラフィーに付した。
収率:307mg(理論値36%)
ジアステレオマー1、2、3を、混合物として得た。
質量分析(ESI+):m/z=741[M+H]+
HPLC方法10によると、ジアステレオマー1、ジアステレオマー2及びジアステレオマー3は、8.97、9.45及び9.63の保持時間を示した。
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロヘキシル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−メタノール769mgを、ジクロロメタン10mlに溶解し、0℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン801mgで処理した。48時間撹拌した後、混合物を室温に温まるにまかせて、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を10分間撹拌し、相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸(50:50:0.13)で処理し、沈殿した固体を濾過により回収した。
収率:463mg(理論値54%)
質量分析(ESI+):m/z=460[M+H]+
窒素下で、水素化アルミニウムリチウム850mgをテトラヒドロフラン50mlに溶解した。混合物を4℃に冷却し、テトラヒドロフラン10ml中の5−(S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロヘキシル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル1.18gの溶液を加えた。混合物を室温に温め、5時間撹拌した。0℃に冷却した後、テトラヒドロフラン10ml中の水2ml、続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液10mlを加えた。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、固体を濾過により回収した。
収率:309mg(理論値29%)
質量分析(ESI+):m/z=462[M+H]+
マロン酸エチルカリウム89gをアセトニトリル700mlに溶解した。撹拌中に、トリエチルアミン109ml及び塩化マグネシウム60gを加え、混合物を2時間撹拌した。次に、アセトニトリル中で2−メトキシプロピオン酸27g及びカルボニルジイミダゾール48gを混合し、12時間攪拌することにより調製した、アセトニトリル150ml中の1−イミダゾール−1−イル−2−メトキシ−プロパン−1−オンの溶液を加え、撹拌を12時間続けた。温度を25℃より低く保持しながら、13%塩酸溶液1lを加え、混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を直接次の工程で使用した。
収率:57g(理論値63%)
質量分析(ESI+):m/z=175[M+H]+
水素化ナトリウム(鉱油中60%)50gを、テトラヒドロフラン600mlに溶解し、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン150ml中の(S)−(−)−乳酸メチル98gを滴下し、撹拌を20分間続けた。次に、テトラヒドロフラン100ml中のヨウ化メチル76mlを滴下し、室温に温めながら、混合物を更に12時間撹拌した。5℃に冷却した後、水中の水酸化ナトリウムの10N溶液400mlを加え、混合物を2時間撹拌した。次に、pH1に至るまで、濃塩酸を加えた。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応条件下でラセミ化合物として得た粗生成物を直接次の工程で使用した。
収率:65.6g(理論値67%)
質量分析(ESI−):m/z=103[M−H]−
実施例1
8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー1)80mgをテトラヒドロフラン6mlに溶解し、0℃に冷却し、これに、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液539μlを滴下した。混合物を4時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜50:50)に付した。
収率:31mg(理論値48%)
質量分析(ESI+):m/z=446[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=3.42分
NOE実験により、C−1及びC−9上の置換基の相対立体化学をトランスとして決定した。
(1)8−(S)−9−シクロペンチル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン−8−オール(ジアステレオマー2)
質量分析(ESI+):m/z=446[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=3.41分
鏡像体過剰率(ee)は、モシャー(mosher)エステルのNMR分析により、94%と測定された。
質量分析(ESI+):m/z=446[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=3.43分
NOE実験により、C−1及びC−9上の置換基の相対立体化学をトランスとして決定した。
質量分析(ESI+):m/z=446[M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=3.42分
NOE実験により、C−1及びC−9上の置換基の相対立体化学をシスとして決定した。
質量分析(ESI+):m/z=432[M+H]+
Rf値:0.76(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
質量分析(ESI+):m/z=432[M+H]+
Rf値:0.53(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
生成物を、8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3,3,6,6−テトラメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(実施例XXII)から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=460[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=2.06分
生成物を、8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3,3,6,6−テトラメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー1)(実施例XXV)から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
HPLC(方法4):保持時間=2.04分
質量分析(ESI+):m/z=460[M+H]+
生成物を、8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロペンチル−3,3,6,6−テトラメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー2)(実施例XXV)から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
Rf値:0.43(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
質量分析(ESI+):m/z=460[M+H]+
生成物を、8−(S)−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−9−シクロヘキシル−3,6,6−トリメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]キノリン(ジアステレオマー1)(実施例IX(1))から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=460[M+H]+
HPLC(方法8):保持時間=9.80分
生成物を、(8’S)−8’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9’−シクロペンチル−6’,6’−ジメチル−1’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−フロ[3,4−b]キノリン](実施例XXVII)から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=500[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=2.34分
Rf値:0.42(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
生成物を、(8’S)−8’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9’−シクロペンチル−6’,6’−ジメチル−1’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−フロ[3,4−b]キノリン](実施例XXVII)から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=500[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=2.35分
Rf値:0.28(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
生成物を、(8’S)−8’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9’−シクロペンチル−6’,6’−ジメチル−1’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−フロ[3,4−b]キノリン](実施例XXVII(1))から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=486[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=2.23分
Rf値:0.39(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
生成物を、(8’S)−8’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9’−シクロペンチル−6’,6’−ジメチル−1’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−フロ[3,4−b]キノリン](実施例XXVII(1))から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=486[M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=2.25分
Rf値:0.23(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
生成物を、ジアステレオマー(8S)−8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9−(4−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]キノリン(実施例IX(8))の混合物から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=472[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=9.25分
生成物を、(8S)−8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,6,6−トリメチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]キノリン(実施例IX(3))から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=462[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=7.52分
生成物を、4−((8S)−8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,6,6−トリメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]キノリン−9−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例IX(4))から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=595[M+H]+
HPLC(方法10):保持時間=9.54分
生成物を、((5S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−シクロペンチル−2−(1−メトキシエチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(ジアステレオマー1)(実施例IX(5))から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=446[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=8.84分
生成物を、(8S)−8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−9−イソプロピル−3,6,6−トリメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]キノリン(実施例IX(6))から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析(ESI+):m/z=420[M+H]+
HPLC(方法9):保持時間=8.15分
5−(S)−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−シクロヘキシル−2−(1−メトキシ−エチル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル]−(4−tert−ブチル−フェニル)−メタノール(実施例VII(9))37mgをテトラヒドロフラン0.50mlに溶解し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム46mgを加えた。混合物を−20℃に冷却し、三塩化ジエチルアミノ硫黄(DAST)42μlを加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、12時間撹拌した。テトラヒドロフラン2mlを加え、撹拌を更に24時間続けた。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。有機相を1N塩酸で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残部を、アセトニトリル/メタノール/水に溶解し、HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:アセトニトリル)により精製した。
収率:1.6mg(理論値3.8%)
質量分析(ESI+):m/z=448[M+H]+
HPLC(方法11):保持時間=1.81分
活性物質100mgを含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は、以下を含有する:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩にかけ(メッシュサイズ2.0mm)た後、ラック型乾燥機(rack-type drier)内で50℃にて乾燥させ、それを再び篩にかけ(メッシュサイズ1.5mm)、潤滑剤を加える。工程の終了した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量: 220mg
直径: 10mm、2平面で、両側面に切子面があり、かつ一側面に切り欠きがある。
活性物質150mgを含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。45℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、規定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物より圧縮する。
錠剤重量: 300mg
ダイ: 10mm、平面
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成:
1個のカプセル剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約180.0mg
乳糖(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適切な装置を使用して、均一に混合する。工程の終了した混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物: 約320mg
カプセルシェル: サイズ1の硬ゼラチンカプセル。
活性物質150mgを含有する座剤
組成:
1個の座剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
座薬用錬剤が溶融した後、活性物質を内部で均一に分散させ、溶融物を冷やした鋳型に注ぐ。
活性物質10mgを含有するアンプル剤
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 2.0mlになる量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、2mlアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル剤
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 10.0mlになる量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、10mlアンプルに移す。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
R1は、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているピリジルであり、ここで
R11は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、3−7C−シクロアルキル、3−7C−シクロアルキル−1−4C−アルキル、3−7C−シクロアルコキシ、3−7C−シクロアルキル−1−4C−アルコキシ、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R12は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R13は、ハロゲンであり、
R2は、水素又は1−4C−アルキルであり、
R3は、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R2及びR3は、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、3−7C−シクロアルカン環を形成し、前記3−7C−シクロアルカン環は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシで場合により置換されており、
R4は、水素又は1−4C−アルキルであり、
R5は、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、3−7C−シクロアルカン環を形成し、前記3−7C−シクロアルカン環は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシで場合により置換されており、
R6は、ヒドロキシル、ハロゲン、1−4C−アルコキシ又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R7は、水素又は1−4C−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)又はオキシム(>C=N−OH)基を形成し、
R8は、1−9C−アルキル、R80又はR80−1−4C−アルキルであり、ここで
R80は、3−7C−シクロアルキル、3−7C−シクロアルケニル、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、3員〜7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記R80は、R81及び/又はR82で場合により置換されており、ここで
R81は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、3−7C−シクロアルキル、1−4C−アルコキシ、3−7C−シクロアルコキシ、1−4C−アルキルカルボニル、1−4C−アルコキシカルボニル、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、前記1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、1−4C−アルキルカルボニル及び1−4C−アルコキシカルボニルは、それぞれ、R810で場合により置換されてもよく、ここで
R810は、3−7C−シクロアルキル、3−7C−シクロアルケニル、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、3員〜7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記R810は、R811及び/又はR812で場合により置換されており、ここで
R811は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R812は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシであり、
R82は、ハロゲン、シアノ、1−4C−アルキル、1−4C−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている1−4C−アルコキシである]で示される化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - R1が、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11で置換されているピリジルであり、ここで
R11が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R12が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
R13が、フッ素であり、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
R3が、水素、メチル又はエチルであるか、或いは
R2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
R4が、水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルであり、
R5が、水素又はメチルであるか、或いは
R4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
R6が、ヒドロキシル、フッ素又はメトキシであり、
R7が、水素又はメチルであるか、或いは
R6及びR7が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)又はオキシム(>C=N−OH)基を形成し、
R8が、1−4C−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、或いはR81及び/又はR82で置換されているフェニルであり、ここで
R81が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R82が、フッ素又はトリフルオロメチルである
請求項1記載の式(I)の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - R1が、R11及び/又はR12及び/又はR13で置換されているフェニル或いはR11で置換されているピリジルであり、ここで
R11が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R12が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
R13が、フッ素であり;
R2が、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、メチルであるか、
又は
R2が、水素であり、
R3が、水素であるか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R4が、イソプロピル若しくはイソブチルであり、
R5が、水素であるか、
又は
R4が、メチルであり、
R5が、メチルであるか、
又は
R4が、水素であり、
R5が、水素であるか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R6が、フッ素若しくはメトキシであり、
R7が、水素であるか、
又は
R6が、ヒドロキシルであり、
R7が、メチルであるか、
又は
R6が、ヒドロキシルであり、
R7が、水素であるか、
又はR6及びR7が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル(>C=O)若しくはオキシム(>C=N−OH)基を形成するか
のいずれかであり;
R8が、1−4C−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、或いはR81及び/又はR82で置換されているフェニルであり、ここで
R81が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R82が、フッ素又はトリフルオロメチルである;
請求項1記載の式(I)の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - R1が、トリフルオロメチル−フェニルであり;
R2が、エチルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、イソプロピルあり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、水素であるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、メチルであるか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はR2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R4が、メチルであり、
R5が、メチルであるか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロブタン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はR4及びR5が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり;
R6が、ヒドロキシルであり;
R7が、水素であり;
R8が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はフルオロフェニルである;
請求項1記載の式(I)の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - 式(I*):
で示され、以下:
R1が、4−トリフルオロメチル−フェニル又は3−トリフルオロメチル−フェニルであり;
R2が、メチルであり、
R3が、メチルであるか、又は
R2が、メチルであり、
R3が、水素であるか、又は
R2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、又は
R2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成し;
R4が、メチルであり;
R5が、メチルであり;
R6が、ヒドロキシルであり;
R7が水素であり;
R8が、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル又は4−フルオロフェニルである;
の1つ以上を含む請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - 以下:
R1が、4−トリフルオロメチル−フェニルであり;
R2が、メチルであり、
R3が、メチルであるか、
又は
R2が、メチルであり、
R3が、水素であるか
のいずれかであり;
R4が、メチルであり;
R5が、メチルであり;
R6が、ヒドロキシルであり;
R7が、水素であり;
R8が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである;
の1つ以上を含む請求項5において定義された式(I*)で示される、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - R2が、メチルであり、
R3が、メチルである
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - R2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成する
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - R2及びR3が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成する
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - R2が、メチルであり、
R3が、水素である
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物又はその塩。 - 請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を、場合により1つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
- 心血管又は関連する障害の治療及び/又は予防に適した医薬組成物の調製のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を1つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に組み込む、請求項13記載の医薬組成物の調製方法。
- 塩が薬学的使用のための生理学的に許容しうる塩である請求項16記載の調製方法。
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