KR20100122089A - 트리사이클릭 피리딘 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제, 이들의 용도 및 제조방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염은 이들이 심혈관 장애 및 관련 장애 치료용으로 유용하도록 하는 중요한 약리학적 특성을 갖는다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R8은 상세한 설명에서 기술된 의미를 갖는다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R8은 상세한 설명에서 기술된 의미를 갖는다.
Description
본 발명은 구조적으로 화학식 I로 정의되는 다음 화학적 골격으로부터 유도되는 1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린 유도체에 관한 것으로서, 이들의 토오토머, 입체이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염을 포함한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
그룹 R1 내지 R8은 이후 정의되는 바와 같다.
본 발명에 따르는 이들 화합물은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 약제 산업에 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 심혈관 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 및 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
문헌에서, 효소 콜레스테롤 에스테르 이동 단백질(CETP)에 대한 억제 효과를 갖는 화합물은 심혈관 장애, 특히 저지방단백혈증, 이상 지혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 과콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥경화증 치료용으로 제안되었다.
각종 화학적 부류로부터의 화합물은 문헌에서 CETP의 억제제로서 기술되어 있다(참조: 국제공개공보 제WO 98/35937호, 제WO 00/017164호, 제WO 05/100298호, US2002120011, US2002177708, 국제공개공보 제WO 00/18724호). 또한, 치환된 테트라하이드로퀴놀린 유도체(국제공개공보 제WO 06/063828호)는 기재되어 있지만, 화학식 I로 정의된 치환된 1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린 유도체는 아직까지 CETP의 억제용으로 기재되어 있지 않았다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 신규한 1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린 유도체, 특히 효소 CETP에 관하여 활성인 것들을 발견하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 시험관내 및/또는 생체내에서 효소 CETP에 대한 억제 효과를 갖고 이들을 약제로서 사용하기에 적합한 약리학적 및 약물동력학적 특성을 포함하는 1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린 유도체를 발견하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 심혈관 장애, 특히 저지방단백혈증, 이상 지혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 과콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥경화증의 예방 및/또는 치료용으로 적합한 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적은 상기 및 하기 관찰로부터 직접 숙련가에게 자명해질 것이다.
발명의 내용
본 발명에 이르러, 하기 보다 상세하게 기술되는 화합물이 놀랍고도 특별하게 유리한 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 제1 국면(국면 A)에서 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬-1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알콕시, 3-7C-사이클로알킬-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R12는 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R13은 할로겐이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R2 및 R3은 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 3-7C-사이클로알칸 환을 형성하고, 상기 3-7C-사이클로알칸 환은 임의로 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시로 치환되고,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R4 및 R5는 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 3-7C-사이클로알칸 환을 형성하고, 상기 3-7C-사이클로알칸 환은 임의로 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시로 치환되고,
R6은 하이드록실, 할로겐, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R7은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8은 1-9C-알킬, R80, 또는 R80-1-4C-알킬이고, 여기서, R80은 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알케닐, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기한 R80은 임의로 R81 및/또는 R82로 치환되고, 여기서, R81은 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-사이클로알콕시, 1-4C-알킬카보닐, 1-4C-알콕시카보닐, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, 이때 상기한 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카보닐 및 1-4C-알콕시카보닐 각각은 임의로 R810으로 치환될 수 있고, 여기서, R810은 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알케닐, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기한 R810은 임의로 R811 및/또는 R812로 치환되고, 여기서, R811은 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R812는 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R82는 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이다.
본 발명은 추가로 국면 A의 양태인 제2 국면(국면 B)에서
R1이 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R12는 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R13은 할로겐이고,
R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 3-7C-사이클로알칸 환을 형성하고,
R4가 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5가 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 3-7C-사이클로알칸 환을 형성하고,
R6이 하이드록실, 할로겐, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R7이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R6 및 R7이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8이 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, R81 및/또는 R82로 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R82는 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시인 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염은 중요한 약리학적 특성, 특히 효소 콜레스테릴 에스테르 이동 단백질(CETP)에 대한 억제 효과를 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효소 콜레스테릴 에스테르 이동 단백질(CETP)을 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들어, 본원에서 언급된 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방용으로 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 하나 이상의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 하나의 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용으로 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 하나 이상의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 하나의 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효소 콜레스테릴 에스테르 이동 단백질(CETP)을 억제하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 하나 이상의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 하나의 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 치료 및/또는 예방에 사용하기에 적합한, 예를 들어, 효소 콜레스테릴 에스테르 이동 단백질(CETP)을 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들어, 심혈관 장애 및/또는 관련 장애, 예를 들어, 본원에서 언급된 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방용으로 적합한 본 발명에 따르는 화합물에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 효소 콜레스테릴 에스테르 이동 단백질(CETP)을 억제하기에 적합한 본 발명에 따르는 화합물에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물 또는 하나의 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 바람직하게는 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 도입함을 포함하는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 하나의 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 효소 콜레스테릴 에스테르 이동 단백질(CETP)을 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들어, 심혈관 장애 또는 관련 장애, 예를 들어, 본원에서 언급된 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체에 관한 것이기도 하다.
상기 및 이하에서 본 발명에 따르는 화합물을 기술하는데 사용된 용어는 이하 보다 면밀하게 정의된다:
본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 특정된 수의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹, 예를 들어, 다음을 의미한다:
본 발명의 의미내에서 1-9C-알킬은 탄소수 1 내지 9의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디킬이다. 예는 노닐-, 옥틸-, 헵틸-(예: 이소헵틸(5-메틸헥실) 등), 헥실-(예: 이소헥실(4-메틸펜틸), 네오헥실(3,3-디메틸부틸) 등), 및 펜틸-이성체(예: 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸(2,2-디메틸프로폭시) 등) 및 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이다.
본 발명의 의미내에서 1-4C-알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다. 예는 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이다.
본 발명의 의미내에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 이 중 불소, 염소 및 브롬이 더 언급할 가치가 있다.
1-4C-알콕시는 산소원자 이외에, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 언급될 수 있는 예는 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼이고, 이중, 프로폭시, 이소프로폭시, 특히 에톡시 및 메톡시가 더 언급할 가치가 있다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 특정 수의 환 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 포화된 지방족 탄화수소 그룹, 예를 들어, 다음을 의미한다:
3-7C-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타내고, 이 중 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 더 언급할 가치가 있다.
3-7C-사이클로알칸 환은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄 환을 나타내고, 이 중 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산이 더 언급할 가치가 있다.
3-7C-사이클로알콕시는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 및 사이클로헵톡시를 나타내고, 이 중 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 및 사이클로헥속시가 더 언급할 가치가 있다.
3-7C-사이클로알킬-1-4C-알킬은 상기한 3-7C-사이클로알킬 라디칼 중의 하나, 예를 들어, 3-7C-사이클로알킬-메틸 또는 2-(3-7C-사이클로알킬)-에틸로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중의 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 2-사이클로헥실에틸 라디칼이다.
3-7C-사이클로알킬-1-4C-알콕시는 상기한 3-7C-사이클로알킬 라디칼 중의 하나로 치환된 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나, 예를 들어, 3-7C-사이클로알킬-메톡시 또는 2-(3-7C-사이클로알킬)-에톡시를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시 및 2-사이클로헥실에톡시 라디칼이다.
3-7C-사이클로알케닐은 특정 수의 환 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 불포화된 비방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 3-7C-사이클로알케닐의 예는, 이에 제한되지 않지만, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 1,3-사이클로헥사디에닐 및 1,4-사이클로헥사디에닐을 포함한다.
1-4C-알콕시카보닐은 카보닐 그룹 이외에, 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나를 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 이소프로폭시카보닐 라디칼이다.
1-4C-알킬카보닐은 카보닐 그룹 이외에, 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중의 하나를 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메틸카보닐(즉, 아세틸), 에틸카보닐 및 이소프로필카보닐 라디칼이다.
완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, 예를 들어, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸 뿐만 아니라 2-플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸 라디칼이고, 이 중 트리플루오로메틸 라디칼이 강조된다.
완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알콕시는, 예를 들어, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이고, 이 중 디플루오로메톡시, 특히 트리플루오로메톡시 라디칼이 강조된다. 이와 관련하여 "대부분"은 1-4C-알콕시 그룹의 수소원자의 반 이상이 불소원자로 대체된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5개 또는 6개의 환원을 갖는 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클 환을 의미하고, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 대표적인 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은, 이에 제한되지 않지만, 푸릴, 티에틸, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴 포함) 및 테트라졸릴을 포함할 수 있다. 대표적인 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은, 이에 제한되지 않지만, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐, 및 N-옥시-피리딜을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7개의 환 원을 갖는 완전히 포화된 모노사이클릭 환을 의미하고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 대표적인 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥시-티오모르폴리닐, S,S-디옥시-티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, S-옥시-테트라하이드로티오피라닐, S,S-디옥시-테트라하이드로티오피라닐, 호모피페리디닐 및 호모피페라지닐을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 3원 내지 7원 헤테로사이클로알케닐은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7개의 환 원을 갖는 불포화된 비방향족 모노사이클릭 환을 의미하고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 대표적인 6원 헤테로사이클로알케닐 그룹은, 이에 제한되지 않고, 피라닐, 예를 들어, 2- 또는 4-피라닐일 수 있다.
본원에 사용된 용어 R80-1-4C-알킬은 라디칼 R80으로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중의 하나를 나타낸다. 더욱 언급할 가치가 있는 R80-1-4C-알킬의 예는 R80-메틸 라디칼(즉, R80-CH2-)이다.
일반적으로, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 언급된 헤테로사이클릭 라디칼은 모든 가능한 이들의 이성체 형태, 예를 들어, 이들의 위치 이성체를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
또한, 본원에 언급한 바와 같이 임의로 치환된 성분은, 다르게 언급되지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
또한, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 언급된 카보사이클릭 라디칼은 임의로 가능한 위치에서 이들의 소정의 치환체 또는 모분자 그룹에 의해 치환될 수 있다.
또한, 본원에서 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 다르게 언급되지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서, 예를 들어, 임의의 치환가능한 환 탄소 또는 환 질소원자에서 이들의 소정의 치환체 또는 모분자 그룹에 의해 치환될 수 있다.
또한, 다르게 언급되지 않는 한, 4급화 가능한 아미노- 또는 이미노-형 환 질소원자(-N=)를 함유하는 환은 바람직하게는 이들 아미노- 또는 이미노-형 환 질소원자 상에서 4급화될 수 없다.
잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물에서 수회 발생할 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다.
다르게 기술되지 않는 한, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 R1 내지 R8, R11 내지 R13, R81 및 R82, R810 내지 R812, 및 R80은 상기 및 하기와 같이 정의된다.
치환체 R11, R12 및 R13 뿐만 아니라 R81 및 R82 뿐만 아니라 R811 및 R812는 페닐 환이 골격 환 시스템에 결합된 결합 위치에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 부착될 수 있고, 이에 의해 메타 또는 파라 위치에서의 부착이 강조된다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 염은- 이들의 특성에 따라- 모든 산 부가 염 및 염기와의 모든 염, 특히 모든 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기와의 염을 포함한다. 약학에서 통상 사용되는 생리학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기가 특별히 언급될 수 있다. 염은 수-불용성 염 및 특히 수용성 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하기에 적합한 무기 산은, 예로서, 제한하지 않고, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하기에 적합한 유기 산은, 예로서, 제한하지 않고, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 메탄설폰산 등을 포함한다.
따라서, 무기 또는 유기 산과의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예로서, 제한하지 않고, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 등을 포함한다.
약제학적 용도로는 부적합하지만, 예를 들어, 화학식 I의 유리 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 분리 또는 정제용으로 사용될 수 있는 염도 또한 포함된다.
예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물의 공업적 규모로의 제조 동안 공정 생성물로서 수득될 수 있는 약제학적으로 허용되지 않는 염은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환된다.
화학식 I의 화합물의 모든 이성체 형태(특히, 모든 레지오- 및 입체이성체 형태, 예를 들어, 모든 키랄성, 에난티오머성, 부분입체이성체성, 라세미 형태, 토오토머성 및 모든 기하학적 이성체 형태)가, 구체적인 이성체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 본 발명에 포함된다. 명백하게, 약리학적으로 가장 효과적이고 가장 부작용이 없는 이성체가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하고, 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다고 이해된다.
화학식 I의 화합물은 적어도 위치 1에 및, R2 및 R3의 의미에 따라 위치 3에, R4 및 R5의 의미에 따라 위치 6에, R6 및 R7의 의미에 따라, 위치 8에 키랄성 중심을 갖는 키랄성 화합물이다.
넘버링:
화학식 I
본 발명은 모든 가능한 입체이성체, 예를 들어, 실질적으로 순수한 형태, 풍부한 형태(예: 실질적으로 임의의 또는 모든 기타 바람직하지 않은 부분입체이성체 및/또는 에난티오머 부재) 뿐만 아니라 라세미체 형태 및 이들의 염을 포함하는 임의의 혼합비의 부분입체이성체 및 에난티오머를 포함한다.
몇몇 경우에, 통상의 분석 방법을 사용하여 설정된 바람직하지 않은 입체이성체의 양은 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만 또는 10% 미만, 예를 들어, 8%, 6%, 4%, 2%, 1%, 0.5% 또는 심지어 그 미만일 수 있다. 통상의 분석 방법을 사용하여 설정된 바람직한 입체이성체의 양은 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상, 예를 들어, 92%, 94%, 96%, 98%, 99%, 99.5% 또는 심지어 그 이상일 수 있다.
상기한 입체이성체에 존재하는 입체 생성 중심 각각은 절대 배열 R 또는 절대 배열 S(칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 법칙에 따라)를 가질 수 있다. 따라서, 입체이성체 (1R,3R,6R,8R), (1R,3R,6R,8S), (1R,3R,6S,8R), (1R,3S,6R,8R), (1S,3R,6R,8R), (1S,3S,6R,8R), (1S,3R,6S,8R), (1S,3R,6R,8S), (1S,3S,6S,8S), (1S,3S,6S,8R), (1S,3S,6R,8S), (1S,3R,6S,8S), (1R,3S,6S,8S), (1R,3R,6S,8S), (1R,3S,6R,8S) 및 (1R,3S,6S,8R)(여기서, 수는 상기 화학식 I에서 지시된 원자를 의미한다) 및 이들의 염은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 특별한 양태는 화학식 I의 화합물 및 이들의 염을 의미하고, 이는 위치 8에서 화학식 I*에서 제시된 바와 동일한 배열을 갖는다.
화학식 I*
예를 들어, 화학식 I*에서, R6이 하이드록실의 의미를 갖고, R7이 수소의 의미를 가지면, 배열은- 칸, 인골드 및 프레로그의 법칙에 따라- 8 위치에서 S이다.
화학식 I*의 화합물의 치환체 R1 및 R2는 디하이드로푸란 환에 의해 정의되는 평면의 동일 측면에 위치할 수 있는 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 배열로 배치되고; 또는 R1 및 R2가 디하이드로푸란 환에 의해 정의되는 평면의 대향 측면에 위치할 수 있는 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스 배열로 배치된다.
예를 들어, 이러한 특별한 양태에 따르는 화학식 I*의 화합물에서, R6이 하이드록실이고, R7이 수소이고, R4 및 R5가 둘 다 동일하거나(예: 둘 다 메틸이다) 사이클로알칸 환(예: 사이클로프로판, 사이클로부탄 또는 사이클로펜탄)을 형성하고, R2가 수소가 아니고, R3이 수소이면, 이들 화합물은 이하 화학식 Ia* 내지 Id*로 제시될 수 있는 4개의 부분입체이성체(두 형태는 R1 및 R2 서로에 대해 트랜스 배열을 갖고, 두 형태는 R1 및 R2 서로에 대해 시스 배열을 갖는다)를 포함한다.
화학식 Ia*
화학식 Ib*
화학식 Ic*
화학식 Id*
더욱 상세한 예를 위해, 화학식 Ia*의 화합물에서, R1이 4-트리플루오로메틸-페닐이고, R2가 메틸이면, 배열은- 칸, 인골드 및 프레로그의 법칙에 따라- 1 위치에서 S, 3위치에서 S이고, 상기 화학식 Ia*의 화합물에서의 입체화학은 통상적으로 (1S,3S,8S) 배열로서 칭명된다.
다른 예로서, 이 특별한 양태에 따르는 화학식 I*의 화합물에서, R6이 하이드록실이고, R7이 수소이고, R4 및 R5가 둘 다 동일하거나(예: 둘 다 메틸이다) 사이클로알칸 환(예: 사이클로프로판, 사이클로부탄 또는 사이클로펜탄)을 형성하고, R2 및 R3이 둘 다 동일하거나(예: 모두 메틸이다) 사이클로알칸 환(예: 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산)을 형성할 경우, 이들 화합물은 이하 화학식 Ie* 및 If*로 제시될 수 있는 2개의 부분입체이성체를 포함한다:
화학식 Ie*
화학식 If*
보다 상세한 실시예를 위해, 화학식 Ie*의 화합물에서, R1이 4-트리플루오로메틸-페닐이고, R2가 메틸이고, R3이 메틸이거나 R2 및 R3이 함께 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하면, 배열은 -칸, 인골드 및 프레로그의 법칙에 따라- 1위치에서 S이고, 상기 화학식 Ie*의 화합물에서의 입체화학은 통상적으로 (1S,8S) 배열로 칭명된다.
본 발명의 또 다른 양태는 위치 8에 관련하여 화학식 I**에 도시된 바와 동일한 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I**
예를 들어, 화학식 I**의 화합물에서, R6이 하이드록실의 의미를 갖고, R7이 수소의 의미를 가지면, 배열은 - 칸, 인골드 및 프레로그의 법칙에 따라- 위치 8에서 R이다.
화학식 I**의 화합물의 치환체 R1 및 R2가 디하이드로푸란 환에 의해 정의되는 평면의 동일 측면에 위치될 수 있으면, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 배열로 배치되거나, R1 및 R2가 디하이드로푸란 환에 의해 정의되는 평면의 대향 측면에 위치될 수 있으면, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스 배열로 배치된다.
예를 들어, 이 양태에 따르는 화학식 I**의 화합물에서, R6이 하이드록실이고, R7이 수소이고, R4 및 R5가 둘 다 동일하거나(예: 모두 메틸이다) 사이클로알칸 환(예: 사이클로프로판, 사이클로부탄 또는 사이클로펜탄)을 형성하고, R2가 수소가 아니고, R3이 수소이면, 이들 화합물은 하기 화학식 Ia** 내지 Id**로 제시될 수 있는 4개의 부분입체이성체(두 형태는 R1 및 R2 서로에 대해 트랜스 배열을 갖고, 두 형태는 R1 및 R2 서로에 대해 시스 배열을 갖는다)를 포함한다:
화학식 Ia**
화학식 Ib**
화학식 Ic**
화학식 Id**
다른 예로서, 이 양태에 따르는 화학식 I**의 화합물에서, R6이 하이드록실이고, R7이 수소이고, R4 및 R5가 둘 다 동일하거나(예: 둘 다 메틸이다) 사이클로알칸 환(예: 사이클로프로판, 사이클로부탄 또는 사이클로펜탄)을 형성하고, R2 및 R3이 둘 다 동일하거나(예: 모두 메틸이다) 사이클로알칸 환(예: 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산)을 형성할 경우, 이들 화합물은 이하 화학식 Ie** 및 If**로 제시될 수 있는 2개의 부분입체이성체를 포함한다:
화학식 Ie**
화학식 If**
따라서, 3개의 키랄성 중심을 함유하는 상기 예로부터 화학식 I의 화합물은 4개의 부분입체이성체성 라세미체(함께 8개의 입체이성체)를 포함하고, 2개의 라세미체는 R1 및 R2 서로에 대해 트랜스 배열을 갖고(하나는 화학식 Ia* 및 Ia**의 에난티오머로 제시되고, 나머지는 화학식 Ib* 및 Ib**의 에난티오머로 제시된다), 2개의 라세미체는 R1 및 R2 서로에 대해 시스 배열을 갖는다(하나는 화학식 Ic* 및 Ic**의 에난티오머로 제시되고, 나머지는 화학식 Id* 및 Id**의 에난티오머로 제시된다).
따라서, 2개의 키랄성 중심을 함유하는 상기 예로부터의 화학식 I의 화합물은 2개의 부분입체이성체성 라세미체(함께 4개의 입체이성체)를 포함하고, 하나의 라세미체는 화학식 Ie* 및 Ie**의 에난티오머로 제시되고, 나머지 라세미체는 화학식 If* 및 If**의 에난티오머로 제시된다.
본 발명에 따르는 화학식 I* 및 I**의 화합물 중에서, 화학식 I*의 화합물이 더욱 언급할 가치가 있다.
본 발명의 특별한 화합물은 본원에서 제시된 화학식 Ia*, Ib*, Ic* 및 Id*의 화합물로부터, 특히 화학식 Ia*의 화합물로부터 선택된다.
기타 본 발명의 특별한 화합물은 본원에서 제시된 화학식 Ie* 및 If*의 화합물, 특히 화학식 Ie*의 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 보다 특별한 화합물은 본원에 제시된 화학식 Ia*의 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 기타 더욱 특별한 화합물은 본원에 제시된 화학식 Ie*의 화합물로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 라세미체를 포함하여, 비와 무관하게 본원에 기술된 입체이성체의 모든 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성체는 숙련가에게 통상적인 합성 원리에 따라, 예를 들어, 상응하는 혼합물의 분리, 입체화학적으로 순수한 출발 물질을 사용하고/하거나 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
예를 들어, 광학적 활성 출발 물질로부터 라세미 형태의 분해 또는 합성에 의해 및/또는 키랄성 시약을 사용하여 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 에난티오머적으로 순수한 화합물은 비대칭 합성에 의해, 예를 들어, 공지된 방법(예: 크로마토그래피 분리 또는 적합한 용매로부터 (분별) 결정화)에 의해 및/또는 키랄성 반응 성분(예: 키랄성 시약, 키랄성 촉매, 키랄성 리간드, 키랄성 합성 단위체, 키랄성 빌딩 블록 등)을 사용하여 분리할 수 있는 적합한 부분입체이성체성 화합물/중간체의 제조 및 분리에 의해 제조될 수 있다.
또한, 예를 들어, 키랄 분리 컬럼 상에서 상응하는 라세미 화합물의 크로마토그래피 분리에 의해; 또는 적합한 분해제를 사용하는 라세미 화합물의 분해에 의해; 예를 들어, 라세미 화합물과 광학 활성 산 또는 염기와의 부분입체이성체성 염 형성, 염의 후속적 분해 및 염으로부터 목적하는 화합물의 방출에 의해; 또는 키랄성 보조 시약에 의한 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속적 부분입체이성체의 분리 및 키랄성 보조 그룹의 제거에 의해; 라세미체의 키네틱 분해(예: 효소 분해)에 의해; 적합한 조건하에 거울상이성체성 결정의 덩어리로부터 에난티오선택적( 우선적) 결정화(또는 비말동만(entainment)에 의한 결정화)에 의해; 또는 키랄성 보조제의 존재하에 적합한 용매로부터 (분별) 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 화합물을 상응하는 라세미 혼합물로부터 제조하는 방법이 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 국면 A에 따르는 화합물의 밀접한 양태는
R1이 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, R12는 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 불소이고,
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
R3이 수소, 메틸 또는 에틸이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R4가 수소, 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸이고,
R5가 수소 또는 메틸이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 하이드록실, 불소 또는 메톡시이고,
R7이 수소 또는 메틸이거나,
R6 및 R7이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8이 1-4C-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 R81 및/또는 R82로 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R82는 불소 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 국면 A에 따르는 화합물의 더욱 밀접한 양태는
R1이 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, R12는 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 불소이고,
R2가 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 메틸이거나,
R2가 수소이고,
R3이 수소이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하고,
R4가 이소프로필 또는 이소부틸이고,
R5가 수소이거나,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸이거나,
R4가 수소이고,
R5가 수소이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 불소 또는 메톡시이고,
R7이 수소이거나,
R6이 하이드록실이고,
R7이 메틸이거나,
R6이 하이드록실이고,
R7이 수소이거나,
R6 및 R7이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8이 1-4C-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 R81 및/또는 R82로 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R82는 불소 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 국면 A에 따르는 화합물의 보다 더 밀접한 양태는
R1이 트리플루오로메틸-페닐이고,
R2가 에틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 이소프로필이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 메틸이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하고,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로부탄 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 하이드록실이고,
R7이 수소이고,
R8이 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 또는 플루오로페닐인 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 국면 B에 따르는 화합물의 밀접한 양태는
R1이 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, R12는 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 불소이고,
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
R3이 수소, 메틸 또는 에틸이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R4가 수소, 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸이고,
R5가 수소 또는 메틸이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 하이드록실, 불소 또는 메톡시이고,
R7이 수소 또는 메틸이거나,
R6 및 R7이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8이 1-4C-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 R81 및/또는 R82로 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R82는 불소 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염을 의미한다.
본 발명의 국면 B에 따르는 화합물의 더욱 밀접한 양태는
R1이 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, R12는 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 불소이고,
R2가 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 메틸이거나,
R2가 수소이고,
R3이 수소이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R4가 이소프로필 또는 이소부틸이고,
R5가 수소이거나,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸이거나,
R4가 수소이고,
R5가 수소이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 불소 또는 메톡시이고,
R7이 수소이거나,
R6이 하이드록실이고,
R7이 메틸이거나,
R6이 하이드록실이고,
R7이 수소이거나,
R6 및 R7이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8이 1-4C-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 R81 및/또는 R82로 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R82는 불소 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 국면 B에 따르는 화합물의 보다 더 밀접한 양태는
R1이 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, R12는 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 불소이고,
R2가 에틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 이소프로필이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 메틸이고,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로부탄 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 하이드록실이고,
R7이 수소이고,
R8이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물의 개별적 그룹, 잔기 및 치환체에 대한 일부 추가의 특별한 의미는 이후 제시된다:
R1의 특별한 의미는 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐이고, 여기서, R11은 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R12는 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R13은 할로겐이고;
보다 정밀하게,
R1은 메타 또는 파라 위치에서 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, R12는 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 불소이고;
R1의 특정의 특별한 의미는 (트리플루오로메틸)페닐(예: 4-트리플루오로메틸-페닐 또는 3-트리플루오로메틸-페닐), 비스(트리플루오로메틸)페닐(예: 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐), (트리플루오로메톡시)페닐(예: 4-트리플루오로메톡시-페닐 또는 3-트리플루오로메톡시-페닐), 플루오로페닐(예: 4-플루오로-페닐 또는 3-플루오로-페닐), 디플루오로페닐(예: 3,4-디플루오로-페닐 또는 3,5-디플루오로-페닐) 및 트리플루오로페닐(예: 3,4,5-트리플루오로-페닐), 및 (3급-부틸)페닐(예: 4-3급-부틸-페닐 또는 3-3급-부틸-페닐)을 포함한다.
R1의 또 하나의 특별한 의미는 R11 및/또는 R12로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R12는 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고;
보다 정밀하게,
R1은 R11에 의해 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R1의 특정의 특별한 의미는 (트리플루오로메틸)피리딜(예: 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일 또는 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)을 포함한다.
본 발명의 특별한 양태에서, R1은 4-트리플루오로메틸-페닐이다.
R2의 특별한 의미는 수소 또는 1-4C-알킬(예: 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 특히 메틸이다.
R3의 특별한 의미는 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 수소이다.
R2 및 R3의 특정의 특별한 의미는 다음을 포함한다: R2는 수소이고 R3은 수소이고, R2는 메틸이고 R3은 메틸이고; R2는 메틸이고 R3이 수소이고; R2는 에틸이고 R3은 수소이고; R2는 이소프로필이고 R3은 수소이다.
R2 및 R3의 기타 특별한 의미는 다음을 포함한다: R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소를 포함하여 함께 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성한다.
본 발명의 특별한 양태에서, R2는 메틸이고, R3은 메틸이다.
본 발명의 특별한 양태에서, R2는 메틸이고, R3은 수소이다.
본 발명의 특별한 양태에서, R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소를 포함하여 함께 사이클로펜탄 환을 형성한다.
본 발명의 특별한 양태에서, R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소를 포함하여 함께 사이클로헥산 환을 형성한다.
R4 및 R5의 특별한 의미는 다음을 포함한다: R4는 1-4C-알킬(예: 메틸)이고 R5는 메틸이고; R4는 1-4C-알킬(예: 이소프로필 또는 이소부틸)이고 R5는 수소이고; R4는 수소이고 R5는 수소이다.
R4 및 R5의 기타 특별한 의미는 다음을 포함한다: R4 및 R5는 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판 환, 사이클로부탄 환, 사이클로펜탄 환 또는 사이클로헥산 환, 특히 사이클로프로판 환, 사이클로부탄 환 또는 사이클로펜탄 환을 형성한다.
본 발명의 특별한 양태에서, R4는 메틸이고, R5는 메틸이다.
R6의 특별한 의미는 하이드록실, 1-4C-알콕시(예: 메톡시) 또는 불소, 특히 하이드록실이다.
R7의 특별한 의미는 수소, 또는 1-4C-알킬(예: 메틸), 특히 수소이다.
R6 및 R7의 특별한 의미는 다음을 포함한다: R6은 하이드록실이고 R7은 수소이고; R6은 하이드록실이고 R7은 메틸이고, R6은 불소이고 R7은 수소이고; R6은 메톡시이고 R7은 수소이다.
R6 및 R7의 기타 특별한 의미는 다음을 포함한다: R6 및 R7은 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 카보닐 그룹 또는 옥심 그룹을 형성한다.
본 발명의 특별한 양태에서, R6은 하이드록실이고, R7은 수소이다.
R8의 특별한 의미는 1-4C-알킬(예: 프로필 또는 이소프로필)이다.
R8의 또 다른 특별한 의미는 3-6C-사이클로알킬이다.
R8의 특별한 의미는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
R8의 또 다른 특별한 의미는 R81 및/또는 R82에 의해 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R82는 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 대부분 불소-치환된 1-4C-알콕시이고;
보다 정밀하게,
R8은 메타 또는 파라 위치에서 R81 및/또는 R82로 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R82는 불소 또는 트리플루오로메틸이고;
R8의 특정의 특별한 의미는 다음을 포함한다: (트리플루오로메틸)페닐(예: 4-트리플루오로메틸-페닐 또는 3-트리플루오로메틸-페닐), 비스(트리플루오로메틸)페닐(예: 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐), (트리플루오로메톡시)페닐(예: 4-트리플루오로메톡시-페닐 또는 3-트리플루오로메톡시-페닐), 플루오로페닐(예: 4-플루오로-페닐 또는 3-플루오로-페닐), 디플루오로페닐(예: 3,4-디플루오로-페닐 또는 3,5-디플루오로-페닐), 메틸페닐(예: 4-메틸-페닐 또는 3-메틸-페닐) 및 메톡시페닐(예: 4-메톡시-페닐 또는 3-메톡시-페닐).
R8의 또 하나의 특별한 의미는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
R8의 특정한 특별한 의미는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
본 발명의 특별한 양태에서, R8은 사이클로펜틸이다.
본 발명의 특별한 양태에서, R8은 사이클로헥실이다.
본 발명의 특별한 양태에서, R8은 테트라하이드로피란-4-일이다.
본 발명의 또 하나의 특별한 양태에서, R1, R2, R4, R5 및 R8은 이하 제시된 표 1에서 기술된 의미 1.1 내지 1.260 중의 하나를 갖는다.
본 발명의 또 하나의 특별한 양태에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 본원에 제시된 화학식 Ie* 및 If*의 화합물 중의 하나이다.
본 발명의 또 하나의 특별한 양태에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 본원에 제시된 화학식 Ia*, Ib*, Ic* 및 Id*의 화합물 중의 하나이다.
본 발명의 또 하나의 특별한 양태에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 본원에 제시된 화학식 Ia*의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 특별한 양태에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 본원에 제시된 화학식 Ie*의 화합물이다.
본 발명은 추가로 본원에 정의된 특별한 의미의 가능한 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르는 예시적 화합물로서, 다음 화학식 Ia*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R2, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
화학식 Ia*
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, 다음 화학식 Ib*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R2, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
화학식 Ib*
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, 다음 화학식 Ic*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R2, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
화학식 Ic*
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, 다음 화학식 Id*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R2, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
화학식 Id*
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, R2가 메틸이고 R3이 메틸인 다음 화학식 Ie*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
화학식 Ie*
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, R2가 메틸이고 R3이 메틸인 다음 화학식 If*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
화학식 If*
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, R2 및 R3이 이들이 결합된 탄소를 포함하여 함께 사이클로펜탄 환을 형성하는 다음 화학식 Ie*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, R2 및 R3이 이들이 결합된 탄소를 포함하여 함께 사이클로펜탄 환을 형성하는 다음 화학식 If*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, R2 및 R3이 이들이 결합된 탄소를 포함하여 함께 사이클로헥산 환을 형성하는 다음 화학식 Ie*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
본 발명에 따르는 기타 예시적 화합물로서, R2 및 R3이 이들이 결합된 탄소를 포함하여 함께 사이클로헥산 환을 형성하는 다음 화학식 If*의 화합물 및 이들의 염이 이하 제시된 표 1에서 R1, R4, R5 및 R8에 대한 치환체 의미로 언급될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 원칙적으로 공지된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 이하 보다 상세히 기술되는 본 발명에 따르는 하기 방법으로 수득된다.
R1 내지 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성은 화학식 II 및 III의 화합물로부터 출발하여 반응식 1에 도시된 본 발명의 관련 공정 a)에 따라 수행할 수 있다.
반응식 1(공정 a)):
제1 단계는 화학식 II의 아세토페논과 R9 및 R10이 독립적으로 1-3C-알킬인 화학식 III의 α-알콕시-치환된 에스테르와의 축합이다. 이 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 염기, 예를 들어, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드의 존재하에 임의로 크라운 에테르, 예를 들어, 15-크라운-5(1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸) 또는 18-크라운-6(1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸)의 존재하에 0℃ 내지 180℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 120℃의 온도에서 수행하여 화학식 IV의 β-디케톤을 수득한다.
화학식 IV의 β-디케톤은 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 중에서 0℃ 내지 180℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 120℃에서 암모니아 또는 암모늄 아세테이트와의 반응에 의해 화학식 V의 엔아미노케톤으로 변형시킬 수 있다.
비양성자성 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서 산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 또는 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트의 존재하에 0 내지 180℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 120℃의 온도에서 화학식 V의 엔아미노케톤과 화학식 VI의 사이클릭 β-디케톤 및 화학식 VII의 알데히드의 축합으로 화학식 VIII의 디하이드로피리딘을 수득한다.
화학식 VIII의 디하이드로피리딘은 적합한 산화제, 예를 들어, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ) 또는 암모늄 세륨-(IV)-니트레이트로 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 -20℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서 화학식 IX의 피리딘으로 산화시킬 수 있다.
용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 -78 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -50 내지 80℃에서, 임의로 키랄성 리간드, 예를 들어, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올, (1S,2R)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올, (R)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 또는 (S)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤의 존재하에 화학식 IX의 화합물과 하이드라이드 공여 시약, 예를 들어, 보란-테트라하이드로푸란-착물, 보란-디메틸설파이드-착물, 보란-디메틸아닐린-착물, 보란-디에틸아닐린-착물, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬과의 반응으로 R7이 H인 화학식 X의 알콜을 수득한다. 키랄성 리간드의 존재하의 환원으로 화학식 X의 에난티오머적으로 풍부한 화합물을 생성한다. 예를 들어, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올의 존재하에 보란 시약, 예를 들어, 보란-테트라하이드로푸란-착물, 보란-디메틸설파이드-착물, 보란-디메틸아닐린-착물 또는 보란-디에틸아닐린-착물에 의한 환원으로 문헌(참조: Tetrahedron : Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961 또는 Angew . Chem . 1999, 111, 3574-3576)으로부터 공지된 새로 형성된 입체중심에서 S-배열을 갖는 화학식 X의 화합물을 수득한다.
또한, 용매, 예를 들어, 헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서, 임의로 키랄성 리간드, 예를 들어, (R)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (-)-3-엑소-디메틸아미노-이소보르네올, (+)-3-엑소-디메틸아미노-이소보르네올 또는 문헌[참조: J. Am . Chem. Soc . 2002, 124, 10970-10971 또는 Tetrahedron 1998, 54, 5651-5666]에 기술된 리간드의 존재하에 -50 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -20 내지 70℃에서 화학식 IX의 화합물과 적합한 알킬 금속 화합물, 예를 들어, 1-4C-디알킬아연-, 1-4C-알킬마그네슘 할로게나이드-, 또는 1-4C-알킬리튬-시약, 특히 1-3C-디알킬아연-, 1-3C-알킬마그네슘 할로게나이드-, 또는 1-3C-알킬리튬-시약과의 알킬화 반응은 R7이 1-4C-알킬, 특히 1-3C-알킬인 화학식 X의 상응하는 알콜을 수득한다.
화학식 X의 화합물 중의 알콜 그룹은 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 이미다졸의 존재하에 -20℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서 3급-부틸디메틸실릴클로라이드와의 반응으로 적합한 보호 그룹, 예를 들어, 3급-부틸디메틸실릴에테르로 일시적으로 보호되어 PG가 이러한 적합한 보호 그룹을 나타내는 화학식 XI의 보호된 유도체를 수득할 수 있다. 이 보호는 또한 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 2,6-루티딘의 존재하에 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 -50℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -30℃ 내지 50℃에서 화학식 X의 화합물과 3급-부틸디메틸실릴-트리플루오르메탄설포나트와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 또는, 예를 들어, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-Interscience: New York, 1991 또는 "Protective Groups ", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994]에 기술된 바와 같은 기타 적합한 보호 그룹이 사용될 수 있다.
용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 -40℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 80℃에서 하이드라이드 공여 시약, 예를 들어, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬에 의한 화학식 XI의 화합물 중의 케토 그룹의 환원으로 화학식 XII의 알콜을 수득한다.
이들 화학식 XII의 알콜은 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서 임의로 요오다이드 공급원, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 요오드화세슘, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨의 존재하에 -78℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 60℃에서 디에틸아미노-황-트리플루오라이드(DAST) 또는 비스-(2-메톡시에틸)-아미노-황-트리플루오라이드(BAST)와의 반응으로 화학식 XIII의 화합물로 고리화할 수 있다.
용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서 -50℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃에서 바람직하게는 플루오라이드 시약, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 불소화세슘으로, 또는 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산에 의한, PG가 3급-부틸디메틸실릴인 화학식 XIII의 화합물의 탈보호로 R6이 하이드록실인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 또는, 사전에 도입된 기타 보호 그룹은 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-Interscience: New York, 1991 또는 "Protective Groups ", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994]에 기술된 바와 같은 적합한 방법으로 개열시킬 수 있다.
상기 합성법의 대안 변형법에서, 화학식 XII의 알콜은 또한 비양성자성 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 , -78 내지 80℃의 온도에서, 바람직하게는 -50 내지 40℃의 온도에서, 적합한 R1-금속 시약, 예를 들어, R1-마그메슘 할로게나이드- 또는 R1-리튬 시약과 반응되는 상응하는 알데히드로부터, 예를 들어, 그리냐드 반응을 통해 수득될 수 있다. 이 반응에 사용되는 알데히드는 R1이 수소인 화학식 XI의 화합물이고, 상응하는 카복실산 또는 산 에스테르로부터, 바람직하게는 R1이 에톡시인 화학식 XI의 에틸 에스테르로부터 알데히드로의 직접 산화에 의해 또는 바람직하게는 2 단계로, 1차 알콜로의 환원(예: 적합한 하이드라이드 공여 시약, 예를 들어, LiAlH4의 도움으로) 후, 알데히드로 산화시켜(예: 적합한 산화 시약, 예를 들어, 데쓰-마르틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinan)의 도움으로) 수득할 수 있다. 이 반응에 사용되는 카복실산 에틸 에스테르는 R1이 에톡시인 화학식 XI의 화합물이고, R1이 에톡시인 상응하는 화학식 IV의 화합물로부터 출발하여 반응식 1(공정 a)에 도시된 반응와 유사하게 수득할 수 있다. R1이 에톡시인 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 상응하는 에스테르 화합물 또는 이들의 산으로부터, 예를 들어, 알돌 또는 클라이젠 축합(claisen condensation)에 의해, 예를 들어, 말론산 에틸 에스테르를 사용하여 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 다음과 같이, 추가의 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다:
R7이 H이고, R6이 하이드록실인 화학식 I의 화합물은 R6 및 R7이 함께 카보닐을 나타내는 화학식 I의 케톤으로 산화될 수 있다. 이러한 변형은 적합한 산화제에 의해, 예를 들어, 데쓰-마르틴 퍼요오디난(참조: J. Chem . Soc . 1983, 48, 4156)에 의한 산화에 의해, 스원 산화(Swern oxidation)(참조: J. Org . Chem . 1976, 41, 957)에 의해, 또는 디클로로메탄 중의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 피리디늄 디클로메이트를 사용하여 수행할 수 있다.
R6 및 R7이 함께 카보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물은 옥심 형성 반응에 의해, 예를 들어, 염기, 예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에 -10 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 120℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올 중에서 하이드록실암모늄 클로라이드를 사용하여 R6 및 R7이 함께 옥심을 나타내는 화학식 I의 화합물로 변형시킬 수 있다.
R6이 하이드록실인 화학식 I의 화합물로부터 출발하여, R6이 F인 화학식 I의 화합물은 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서 -78 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -50 내지 60℃에서 적합한 불소화제, 예를 들어, 디에틸아미노-황-트리플루오라이드(DAST) 또는 비스-(2-메톡시에틸)-아미노-황-트리플루오라이드(BAST)를 사용하는 불소화 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II, III, VI 및 VII의 출발 화합물은 공지되어 있거나 공지된 절차와 유사하게 수득할 수 있다.
R1 및 R4 내지 R8이 상기 정의된 바와 같고, R2 및 R3이 둘 다 메틸인 화학식 I의 화합물(즉, 반응식 2에 도시된 화학식 I'의 화합물)의 합성은 또한 화학식 XIV 및 VII의 화합물로부터 출발하여 반응식 2에 도시된 본 발명의 관련 공정 b)에 따라 수행될 수 있다.
반응식 2(공정 b))
R9가 1-3C-알킬인 화학식 XIV의 시아노아세트산 에스테르와 화학식 VII의 알데히드 사이의 노베나겔 축합(Knoevenagel condensation)은 화학식 XV의 아크릴산 에스테르를 수득한다. 이 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서 염기, 예를 들어, 피페리딘, 피롤리딘, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필-N-에틸-아민의 존재하에 및 산, 예를 들어, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도에서 진행한다.
용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 산, 예를 들어, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 0℃ 내지 200℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 150℃의 온도에서 화학식 XV의 아크릴산 에스테르와 화학식 XVI의 사이클릭 엔아미노케톤의 고리화 반응으로 화학식 XVII의 바이사이클릭 디하이드로피리돈을 수득한다.
이들 화학식 XVII의 바이사이클릭 디하이드로피리돈은 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 임의로 공용매로서의 물의 존재하에 0℃ 내지 180℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 120℃의 온도에서 적합한 산화제, 예를 들어, 암모늄-세륨(IV)-니트레이트 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ)을 사용하여 화학식 XVIII의 바이사이클릭 피리돈으로 산화시킬 수 있다.
화학식 XIX의 바이사이클릭 피리딘은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔 중에서, 임의로 디메틸포름아미드의 존재하에 0℃ 내지 180℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 120℃의 온도에서 오염화인, 옥시염화인 또는 티오닐클로라이드와의 염소화 반응에 의해 화학식 XVIII의 바이사이클릭 피리돈으로부터 제조할 수 있다.
용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 -78 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -50 내지 80℃에서, 임의로 키랄성 리간드, 예를 들어, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올, (1S,2R)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올, (R)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 또는 (S)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤의 존재하에 화학식 XIX의 화합물과 하이드라이드 공여 시약, 예를 들어, 보란-테트라하이드로푸란-착물, 보란-디메틸설파이드-착물, 보란-디메틸아닐린-착물, 보란-디에틸아닐린-착물, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬과의 반응으로 R7이 H인 화학식 XX의 알콜을 수득한다.
또한, 용매, 예를 들어, 헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서, 임의로 키랄성 리간드, 예를 들어, (R)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (-)-3-엑소-디메틸아미노-이소보르네올, (+)-3-엑소-디메틸아미노-이소보르네올 또는 문헌[참조: J. Am . Chem. Soc . 2002, 124, 10970-10971 또는 Tetrahedron 1998, 54, 5651-5666]에 기술된 리간드의 존재하에 -50 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -20 내지 70℃에서 화학식 XIX의 화합물과 적합한 알킬 금속 화합물, 예를 들어, 1-4C-디알킬아연-, 1-4C-알킬마그네슘 할로게나이드-, 또는 1-4C-알킬리튬-시약, 특히 1-3C-디알킬아연-, 1-3C-알킬마그네슘 할로게나이드- 또는 1-3C-알킬리튬-시약과의 반응으로 R7이 1-4C-알킬, 특히 1-3C-알킬인 화학식 XX의 알콜을 수득한다.
화학식 XX의 화합물 중의 알콜 그룹은 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 이미다졸의 존재하에 -20℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서 3급-부틸디메틸실릴클로라이드와의 반응으로 적합한 보호 그룹, 예를 들어, 3급-부틸디메틸실릴에테르로 일시적으로 보호되어 PG가 이러한 적합한 보호 그룹을 나타내는 화학식 XXI의 보호된 유도체를 수득할 수 있다. 이 보호는 또한 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 2,6-루티딘의 존재하에 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 -50℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -30℃ 내지 50℃에서 화학식 X의 화합물과 3급-부틸디메틸실릴-트리플루오르메탄설포나트를 반응시켜 수행될 수 있다. 또는, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis ", 2nd edition, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-Interscience: New York, 1991 또는 "Protective Groups ", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994]에 기술된 바와 같은 기타 적합한 보호 그룹이 사용될 수 있다.
화학식 XXI의 니트릴은 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 -78℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -30℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 환원제, 예를 들어, 디이소부틸암모늄 하이드라이드를 사용하여 화학식 XXII의 알데히드로 환원시킬 수 있다.
화학식 XXII의 알데히드는 비양성자성 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 -78℃ 내지 80℃의 온도에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 40℃의 온도에서 적합한 R1-금속 시약, 예를 들어, R1-마그네슘 할로게나이드- 또는 R1-리튬-시약과의 반응으로 화학식 XXIII의 알콜로 변형된다.
예를 들어, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에서, 염기, 예를 들어, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산칼륨, 수성 탄산세슘, 탄산은 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필-N-에틸-아민의 존재하에 및 촉매, 예를 들어, 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐-(0), 비스-트리-3급-부틸포스핀-팔라듐-(0), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센-디클로로-팔라듐-(II) 또는 비스-[1,2-비스-(디페닐포스피노)-에탄]-팔라듐-(0)의 존재하에 0 내지 180℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 120℃의 온도에서 스즈키 반응(Suzuki reaction)에 따라 화학식 XXIII의 알콜과 프로프-1-엔-2-일-보론산(문헌(참조: J. Am . Chem . Soc . 2003, 125, 11148-49)에 기술된 바와 같이 제조됨) 또는 칼륨 프로프-1-엔-일-트리플루오로보레이트(문헌(참조: J. Am. Chem . Soc . 2003, 125, 11148-49)에 기술된 바와 같이 제조됨)와의 후속적 반응으로 화학식 XXIV의 화합물을 수득한다. 이 반응에서, 또한 사이클로펜트-1-에닐-보론산이 프로프-1-엔-2-일-보론산 또는 칼륨 프로프-1-엔-일-트리플루오로보레이트 대신 사용될 수 있다. 이에 의해 및 이 공정 b)에서 화학식 XXIV의 화합물에 대해 기술된 바와 같은 유사한 반응 후, 디하이드로푸란 환의 2개의 메틸 그룹이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로펜탄 환을 나타내는 화학식 I'의 화합물이 수득된다.
또는, 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물로부터 3단계로 제조될 수 있다. 제1 단계는 데쓰-마르틴 퍼요오디난(참조: J. Chem . Soc . 1983, 48, 4156)으로, 스원 산화(참조: J. Org . Chem . 1976, 41, 957)에 의해 또는 디클로로메탄 중의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 피리디늄 디크로메이트를 사용하여 수행될 수 있는 알콜의 케톤으로의 산화이다. 제2 단계는 프로프-1-엔-2-일-보론산에 의한 스즈키 반응이다. 이 반응은 톨루엔, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에서 염기, 예를 들어, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산칼륨, 수성 탄산세슘, 탄산은, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필-N-에틸-아민의 존재하에 및 촉매, 예를 들어, 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐-(0), 비스-트리-3급-부틸포스핀-팔라듐-(0), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센-디클로로-팔라듐-(II) 또는 비스-[1,2-비스-(디페닐포스피노)-에탄]-팔라듐-(0)의 존재하에 0℃ 내지 180℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 120℃의 온도에서 진행한다. 제3 단계는 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 -40 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 -10 내지 80℃의 온도에서 하이드라이드 공여 시약, 예를 들어, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬에 의한 케톤의 화학식 XXIV의 알콜로의 환원이다. 당해 스즈키 반응에서, 사이클로펜트-1-에닐-보론산 또는 사이클로헥스-1-에닌-보론산 또는 이들 각각의 트리플루오로보레이트가 프로프-1-엔-2-일-보론산 또는 칼륨 프로프-1-엔-일-트리플루오로보레이트 대신 사용될 수 있다. 이에 의해 및 이 공정 b)에서 화학식 XXIV의 화합물에 대해 기술된 바와 유사한 반응 후, 디하이드로푸란 환의 두 메틸 그룹이 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 나타내는 화학식 I'-a의 화합물이 반응식 3(공정 c))에 도시된 바와 같이 수득된다.
반응식 3(공정 c))
이어서, 화학식 XXIV의 화합물을 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서 염기, 예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필-N-에틸-아민의 존재하에 및 은-(I)-옥사이드, 은-(I)-니트레이트 또는 은-(I)-트리플루오로아세테이트의 존재하에 -40℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 60℃의 온도에서 요오딘 또는 N-요오도석신이미드와 반응시켜 화학식 XXV의 화합물을 수득한다.
이러한 화학식 XXV의 화합물은 사염화탄소, 벤젠 또는 톨루엔 중의 라디칼 개시제, 예를 들어, 아조-비스-이소부티로니트릴 또는 디벤조일퍼옥사이드의 존재하에 80 내지 150℃의 온도에서 적합한 환원제, 예를 들어, 트리스-트리메틸실릴실란 또는 트리부틸주석 하이드라이드를 사용하여 화학식 XXVI의 화합물로 환원시킨다. 또는, 화학식 XXV의 화합물은 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중, 바람직하게는 메탄올 중의 촉매, 예를 들어, 목탄상 팔라듐 또는 목탄상 수산화팔라듐의 존재하에 수소화에 의해 화학식 XXVI의 화합물로 환원시킬 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필-N-에틸-아민의 존재하에 -20℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서 -50℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 바람직하게는 플루오라이드 시약, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 불소화세슘으로 또는 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산을 사용하여 PG가 3급-부틸디메틸실릴인 화학식 XXVI의 화합물의 탈보호는 R6이 하이드록실인 화학식 I'의 화합물을 수득한다. 또는, 사전에 도입된 기타 보호 그룹은 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-Interscience: New York, 1991 또는 "Protective Groups ", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994]에 기술된 적합한 방법으로 개열시킬 수 있다.
화학식 I'의 화합물은, 예를 들어, 다음과 같이, 화학식 I'의 추가의 화합물로 전환될 수 있다:
R7이 H이고, R6이 하이드록실인 화학식 I'의 화합물은 R6 및 R7이 함께 카보닐을 나타내는 화학식 I'의 케톤으로 산화시킬 수 있다. 이러한 변형은 적합한 산화제에 의해, 예를 들어, 데쓰-마르틴 퍼요오디난(참조: J. Chem . Soc . 1983, 48, 4156)에 의한 산화로, 스원 산화(참조: J. Org . Chem . 1976, 41, 957)로, 또는 디클로로메탄 중의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 피리디늄 디크로메이트로 수행할 수 있다.
R6 및 R7이 함께 카보닐을 나타내는 화학식 I'의 화합물은 옥심 형성 반응에 의해, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기, 예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에 -10℃ 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 120℃의 온도에서 하이드록실암모늄 클로라이드를 사용하여 R6 및 R7이 함꼐 옥심을 나타내는 화학식 I'의 화합물로 변형시킬 수 있다.
R6이 하이드록실인 화학식 I'의 화합물로부터 출발하여, R6이 F인 화학식 I'의 화합물은 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서, -78℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 60℃의 온도에서 적합한 불소화제, 예를 들어, 디에틸아미노-황-트리플루오라이드(DAST) 또는 비스-(2-메톡시에틸)-아미노-황-트리플루오라이드(BAST)와의 불소화 반응으로 제조될 수 있다.
화학식 XIV 및 XVI의 출발 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차와 유사하게 수득될 수 있다.
제시된 전략 이외에, 다수의 추가 접근법이 예상될 수 있다. 따라서, 선행 전략은 어떤 식으로도 본 발명의 화합물에 접근하기에 가능한 합성 경로를 결코 제한하는 것을 의미하지는 않고, 단지 예로서 몇몇 경로를 보여주고자 한다.
다수의 반응성 중심이 출발 화합물 또는 중간체 화합물 상에 존재할 경우, 하나 이상의 반응성 중심을 일시적으로 보호 그룹으로 차단하여 반응을 목적하는 반응 중심에서 구체적으로 진행시킬 필요가 있을 수 있다는 것이 또한 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 다수의 입증된 보호 그룹의 사용에 대한 상세한 설명은, 예를 들어, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 또는 "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group", P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)]에서 찾을 수 있다.
지금까지 기술된 반응에서, 존재하는 임의의 반응성 그룹, 예를 들어, 카복시-, 카보닐-, 하이드록시-, 아미노-, 알킬아미노- 또는 이미노-그룹은 반응 동안, 반응 후에 다시 개열되는 통상의 보호 그룹으로 보호할 수 있다.
예를 들어, 카복시 그룹을 위한 보호 그룹은 메틸-, 에틸-, 3급-부틸- 또는 벤질-그룹일 수 있다.
예를 들어, 카보닐 그룹을 위한 보호 그룹은 아세탈 또는 케탈, 예를 들어, 1,3-디옥솔란- 또는 1,3-디옥산-그룹일 수 있다.
예를 들어, 하이드록시 그룹을 위한 보호 그룹은 트리메틸실릴-, 3급-부틸디메틸실릴-, 아세틸-, 트리틸-, 벤질- 또는 테트라하이드로피라닐-그룹일 수 있다.
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 위한 보호 그룹은, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있다.
카복시메틸- 또는 카복시에틸-그룹의 개열은, 예를 들어, 수성 용매 중, 예를 들어, 물, 메탄올/물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서, 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산의 존재하에 또는 알칼리 염기, 예를 들어, 수산화라튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨의 존재하에 가수분해적으로, 또는, 예를 들어, 요오도트리메틸실란의 존재하에 비양성자적으로 0 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
아세탈 또는 케탈은 물과의 혼합물 중의 또는 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔 또는 아세톤 중의 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 또는 피리디늄-p-톨루엔 설포네이트에 의해 -20℃ 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 120℃의 온도에서 개열될 수 있다.
벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 유리하게는, 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 빙초산 중에서 촉매, 예를 들어, 팔라듐/목탄의 존재하에, 임의로 산, 예를 들어, 염산을 첨가하여 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 20 내지 60℃의 주위 온도에서, 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력에서 수소를 사용하여 가수소분해적으로 개열된다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 개열시킨다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하거나 임의로 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르를 사용하여 요오도트리메틸실란으로 처리함으로써 개열된다.
트리메틸실릴- 또는 3급-부틸디메틸실릴-그룹은 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서, -50 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 플루오라이드 시약, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 불소화세슘으로 또는 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산을 사용하여 개열시킨다.
본 발명은 또한 본원에 기술되고, 본 발명에 따르는 최종 화합물을 합성하는데 유용한 중간체(이들의 염, 입체이성체 및 이러한 입체이성체의 염 포함), 방법 및 공정에 관한 것이기도 하다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물을 제조하기 위한 본원에 기술된 방법에 관한 것이기도 하고, 이 방법은 본원에서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기한 방법은 적합하게는 본원에서 기술된 조건하에 언급된 중간체를 적합한 반응 파트너를 사용하여 전환시키고/시키거나 반응시키는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 수득된 화학식 I의 화합물의 합성에서의 중간체는 상기한 바와 같이 이들의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 시스/트랜스 혼합물은 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 하나 이상의 광학 활성 탄소원자를 갖는 화합물은 이들의 에난티오머로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피로 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 화학식 I의 화합물 또는 라세미체로 발생하는 수득된 화학식 I의 화합물의 합성에서의 중간체는 그 자체로 공지된 방법(참조: Allinger N. L. 및 Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience,1971)으로 이들의 광학적 대장체로 분리될 수 있고, 화학식 I의 화합물 또는 2개 이상의 비대칭성 탄소원자를 포함하는 화학식 I의 화합물의 합성에서의 중간체는 그 자체로 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화로 이들의 물리-화학적 차이를 토대로 하여 이들의 부분입체이성체로 분해될 수 있고, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득될 경우, 이들은 후속적으로 상기한 바와 같은 에난티오머로 분해될 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 키랄 상 위의 컬럼 크로마토그래피로 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 라세미 화합물, 특히 산 및 활성화 유도체 또는 이의 알콜과 염 또는 유도체, 예를 들어, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 물질을 반응시키고, 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체성 혼합물을, 예를 들어, 이들의 용해도 차이에 기초하여, 분리시켜 분리하는 반면, 유리 대장체는 적합한 제제의 작용으로 순수한 부분입체이성체성 염 또는 유도체로부터 이탈될 수 있다. 공통적으로 사용되는 광학 활성 산은, 예를 들어, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 또는 L-형태이다. 광학 활성 알콜은, 예를 들어, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 중의 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들어, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
R1이 4-트리플루오로메틸-페닐이고, R2가 메틸이고, R3이 수소이고, R4가 메틸이고, R5이 메틸이고, R6이 하이드록실이고, R7이 수소이고, R8이 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 실시예(실시예 1(2))에서 부분입체이성체 3으로서 기술된 부분입체이성체가 기타 부분입체이성체와 비교하여 높은 CETP 억제 효능을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 절대 입체화학적 배열에서 다음 실시예에서 실시예 1(2)의 부분입체이성체 3으로서 기술된 입체이성체의 배열에 상응하는 입체이성체는 기타 입체이성체와 비교하여 유사하게 보다 높은 효능을 나타낼 것으로 기대된다.
실시예 1(2)의 부분입체이성체 3의 구조와 관련하여, 위치 1 및 3에 결합된 치환체는 서로 상대적으로 트랜스 위치이고, 위치 8에서의 배열이 S 배열로 배치될 경우, 위치 1에서 배열은 S이고, 위치 3에서의 배열은 S이다는 것이 밝혀졌다.
따라서, R1이 4-트리플루오로메틸-페닐이고, R2가 메틸이고, R3이 수소이고, R4가 메틸이고, R5가 메틸이고, R6이 하이드록실이고, R7이 수소이고, R8이 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물의 경우, 위치 8에서 배열이 S로 배치될 경우, 트랜스 (1S,3S) 부분입체이성체가 기타 부분입체이성체와 비교하여 보다 높은 CETP 억제 효능을 나타낸다는 것이 추가로 밝혀졌다.
따라서, 절대 입체화학적 배열에서 (1S,3S,8S) 입체이성체에 상응하는 입체이성체, 즉 본 발명에 따르는 화학식 Ia*의 화합물이 기타 입체이성체와 비교하여 유사하게 보다 높은 효능을 나타낼 것으로 기대된다.
R1이 4-트리플루오로메틸-페닐이고, R2가 메틸이고, R3이 메틸이고, R4가 메틸이고, R5가 메틸이고, R6이 하이드록실이고, R7이 수소이고, R8이 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 실시예에서 실시예 1(5)로서 기술된 부분입체이성체가 기타 부분입체이성체와 비교하여 보다 높은 CETP 억제 효능을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 절대 입체화학적 배열에서 다음 실시예에서 실시예 1(5)로서 기술된 입체이성체에 상응하는 입체이성체가 기타 입체이성체와 비교하여 유사하게 보다 높은 효능을 나타낼 것으로 기대된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 이들의 염으로, 특히 약제학적 사용을 위해 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다. 상응하는 방법은 숙련가에게 공지되어 있다.
최종 단계(예: 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호 그룹의 제거) 또는 정제 단계 중의 하나가 무기 또는 유기 산(예: 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 또는 포름산 등) 또는 염기의 존재하에 수행될 경우, 화학식 I의 화합물은 - 이들의 개별적 화학적 특성 및 사용된 산 또는 염기의 개별적 특성에 따라 - 유리 화합물로서 또는 상기 산 또는 염기를 입체화학량론적 또는 비-입체화학량론적 양으로 함유하는 화합물로서(예: 염으로서) 수득될 수 있다. 함유된 산/염기는 당 분야 공지된 절차에 따라, 예를 들어, 적정 또는 NMR로 분석하고, 임의로, 숙련가에게 친숙한 절차에 따라 제거할 수 있다.
임의로, 화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 상응하는 공정은, 예를 들어, 중화를 통해 숙련가에게 공지되어 있다.
염은 유리 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써, 예를 들어, 유리 화합물을 목적하는 산 또는 염기를 함유하거나, 이어서 목적하는 산 또는 염기가 첨가되는 적합한 용매(예: 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 저분자량 지방족 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트)에 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 염은 부가 염을 위한 비용매로 여과, 재침전, 침전시키거나 용매를 증발시켜 수득할 수 있다. 수득된 염은, 예를 들어, 적합한 산 또는 염기와의 반응으로 또는 적합한 이온 교환제에 의해 다른 것으로 전환될 수 있다. 또한, 수득된 염은 유리 화합물로 전환될 수 있고, 이는 또한 알칼리화 또는 산성화에 의해 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 생리학적으로 허용되지 않는 염은 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 물질은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 잔사를 적합한 용매로부터 재결정화하거나 이를 통상의 정제 방법 중의 하나, 예를 들어, 적합한 지지 물질 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 분리되고 정제된다.
본 발명에 따르는 화합물은 유리하게는 다음 실시예에서 기술된 방법을 사용하여 수득가능하고, 이는 또한 이러한 목적을 위해 당해 분야의 숙련가의 전문 지식으로부터 숙련가에게 공지된 방법과 조합될 수 있다. 또한, 제조방법이 다음 실시예에서 명확하게 기술되지 않은 본 발명에 따르는 추가의 화합물은 실시예와 유사하게 제조할 수 있다.
염, 입체이성체 및 이들의 입체이성체의 염을 포함하여, 다음 실시예에서 최종 화합물로서 언급된 본 발명에 따르는 임의의 또는 모든 화합물은 본 발명에서 특별히 흥미로운 문제이다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 중요한 약리학적 특성, 특히 효소 콜레스테롤 에스테르 이동 단백질(CETP)에 대한 억제 효과를 갖는다.
신규 화합물의 생물학적 특성은 다음과 같이 조사될 수 있다:
CETP 섬광 근접 측정법
본 발명의 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 HDL로부터 LDL로의 CETP-의존적 콜레스테롤 에스테르 이동을 억제한다. 재조합 사람 CETP는 CETP 발현 CHO 세포로 컨디셔닝된 매질로부터 부분적으로 정제된다. 96 웰 균질한 측정 포맷에서, CETP는 3H-표지된 콜레스테릴 에스테르를 사람 HDL 공여체 입자로부터 비오틴 표지된 LDL 입자로 이동시킨다. 실온에서 밤새 배양 후, 스트렙타비딘 커플링된 섬광 근접 측정(SPA) 비드를 첨가하여 반응을 정지시킨다. 이들 비드는 바이오티닐화 수용체 입자를 포획하고, 방사능을 측정한다. 측정 시스템을 구입하고, 제조업자의 권고(GE Healthcare)에 따라 수행한다.
공여체 및 수용체 입자와 함께 CETP를 함유하는 화합물의 억제 활성은 포지티브 대조 활성 퍼센트로서 측정한다. 배경 활성은 CETP 대신 완충제를 첨가하여 측정한다. 10% DMSO를 함유하는 완충제로 일련의 화합물 희석을 수행하여 IC50 값을 측정한다.
본 발명에 따르는 대표적인 화합물은, 예를 들어, CETP 억제 활성에 대해 20000nM 이하의 IC50 값을 가질 수 있다. 본 발명의 유리한 화합물은, 예를 들어, 5000nM 이하, 바람직하게는 2000nM 이하, 더욱 바람직하게는 1000nM 이하의 IC50 값을 가질 수 있다.
따라서, 예를 들어, 실시예 1, 실시예 1(1), 실시예 1(2)의 부분입체이성체 3 뿐만 아니라 실시예 1(2)의 부분입체이성체 4는 모두 2000nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 특히, 실시예 1(2)의 부분입체이성체 3은 1000nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 다른 예로서, 실시예 1(3)의 부분입체이성체 1 및 2는 20000nM 이하의 IC50 값을 나타낸다. 다른 예로서, 실시예 1(4)는 5000nM 이하의 IC50 값을 나타내고, 실시예 1(5)는 1000nM 이하의 IC50 값을 나타내고, 실시예 1(6)은 20000nM 이하의 IC50 값을 나타낸다. 다른 예로서, 실시예 1(7)은 1000nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 다른 예로서, 실시예 1(8), 2 및 1(10) 내지 1(13)은 5000nM 이하의 IC50 값을 나타낸다. 특히, 실시예 1(8) 및 1(10)은 1000nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 기타 예로서, 실시예 1(9) 및 1(14) 내지 1(16)은 20000nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 이들이 통상적으로 이용가능하도록 하는 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 따라서, 예를 들어, 이들 화합물은 CETP 억제제로서 작용할 수 있고, CETP의 억제에 반응성인 질환, 예를 들어, 본원에서 언급된 임의의 질환의 치료에 통상적으로 이용될 것으로 기대된다.
본원에서 언급된 이들의 특성, 기능 및 유용성과 관련하여, 본 발명에 따르는 화합물은 이와 관련된 중요하고 바람직한 효과, 예를 들어, 높은 효능, 고선택도, 낮은 독성, 일반적으로 우수한 생체이용성(예: 우수한 장의 흡수), 우수한 치료 창, 상당한 부작용 부재 및/또는 이들의 치료학적, 약리학적 및/또는 약제학적 적합성과 관련된 추가의 유리한 효과에 의해 구별될 수 있다.
효소 콜레스테롤 에스테르 이동 단백질(CETP)을 억제하는 능력과 관련하여, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 이들의 상응하는 생리학적으로 허용되는 염은 이론적으로 콜레스테롤 에스테르 이동 단백질(CETP) 활성의 억제로 영향을 받을 수 있는 모든 상태 또는 질환의 치료 및/또는 예방용으로 적합하다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 심혈관 장애 및/또는 관련 장애, 특히 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지혈증, 고베타-지방단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 과콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 발작, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관 형성성 재협착증, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 당뇨 예방, 인슐린 내성, 비만 또는 내독소혈증의 치료 및/또는 예방용으로 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 이들은 일반적으로 당해 분야에서 이용가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중의 하나로, 예를 들어, 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구, 예를 들어, 좌제 형태로 직장, 예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액 형태로 비경구(정맥내 포함), 또는 연고제, 크림제 또는 오일 형태로 국소 투여될 수 있다. 가능한 투여 방식 중에서, 경구 및 정맥내 전달이 바람직하다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제와 함께, 하나 이상의 본 발명에 따르는 화합물(활성 화합물)을 총량으로, 예를 들어, 0.1 내지 99.9중량%, 5 내지 95중량% 또는 20 내지 80중량% 함유한다.
당해 분야의 숙련가는 이들의 전문 지식에 의해 약제학적 조성물을 제조하는데 적합한 것으로 공지된 약제학적으로 허용되는 보조제, 예를 들어, 부형제, 희석제, 비히클, 담체, 첨가제 및/또는 보조제와 친숙하다.
약제학적으로 허용되는 보조제로서, 일반적으로 약제학적 조성물에 적합한 것으로 공지된 임의의 보조제가 고려된다. 이의 예는, 이에 제한되지 않지만, 용매, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 기제, 산화방지제, 방부제, 안정화제, 담체, 충전제, 결합제, 증점제, 착화제, 붕해제, 완충제, pH 조절제(예를 들어, 중성, 알칼리성 또는 산성 제형을 수득하기 위해), 침투 촉진제, 중합체, 윤활제, 피복제, 추진제, 긴장 조정제, 계면활성제, 착색제, 향미제, 감미제 및 염료를 포함한다.
일반적으로, 적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주입 용액용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제용으로 적합한 담체 물질은 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
특히, 목적하는 약제학적 조성물, 제형 또는 제제 및 목적한 투여 방식에 적합한 형태의 보조제가 사용된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 그 자체로 공지되어 있고 당 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해, 예를 들어, 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염(임의로 기타 활성 물질과 배합됨)을 임의로 하나 이상의 통상의 담체(예: 고체 또는 액체 담체) 및/또는 희석제, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들어, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 통상의 생약 제제, 예를 들어, 일반 정제 또는 피복정, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제에 도입함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(= 활성 화합물)의 용량은 투여되는 화합물, 치료되거나 예방될 질환의 특성 및 중증도, 환자의 연령 및 개별적 상태 및 투여 방식 및 투여 빈도에 따라 광범위한 범위내에서 가변적일 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적 요건에 적합화된다. 일반적으로, CETP 억제제에 통상적인 정도로 지시된 본 발명의 화합물(= 활성 화합물)의 용량이 고려된다. 편의상, 용량은 정맥내 경로로 0.1ng/ml 내지 10mg/ml, 바람직하게는 1ng/ml 내지 10mg/ml, 경구로 0.1 내지 2000mg, 바람직하게는 1 내지 100mg일 수 있고, 각각 하루에 1 내지 4회 투여된다. 용량에 따라, 1일 용량을 수회 투여 단위로 투여하는 것이 편리할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 특히 상기 언급된 질환, 장애 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 기타 활성 물질과 함께 사용될 수도 있다.
이러한 병용물로 적합한 기타 활성 물질은, 예를 들어, 언급된 증상 중의 하나와 관련하여 본 발명에 따르는 콜레스테롤 에스테르 이동 단백질(CETP) 억제제의 치료 효과를 증대시키고/시키거나 본 발명에 따르는 콜레스테롤 에스테르 이동 단백질(CETP) 억제제의 용량을 감소시키는 것들을 포함한다.
이러한 병용물로 적합한 치료제는 특히 하나 이상의 지질 조절제를 포함한다. 지질 조절제는 HMG CoA 리덕타제 억제제(예: 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트(예: 베자피브레이트, 페노피브레이트), PPAR(α, γ 또는 α/γ) 효능제 또는 조절제, ACAT 억제제(예: 아바시미브), MTP 억제제, 스쿠알렌 사이클라제 및 스쿠알렌 신타제 억제제, LXR 효능제 또는 조절제, 담즙산 결합 물질 자체(예: 콜레스티라민), 콜레스테롤 흡수 억제제(예: 에제티미브), 니아신, PCSK9 억제제, 담즙산 재흡수 억제제 및 리파제 억제제를 포함한다.
이러한 병용에 적합한 기타 치료제는 하나 이상의 당뇨병 치료제, 예를 들어, 메트포르민, 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카르보스, 보글리보스), PPAR(α, γ 또는 α/γ) 효능제 또는 조절제, DPPIV 억제제(예: 시타글립틴, 빌다글립틴), SGLT 2 억제제(예: 다파글리플로진, 세르글리플로진), GLP-1 및 GLP-1 유사체(예: 엑센딘-4), 인슐린 또는 인슐린 유사체, 설포닐우레아(예: 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드), 티아졸리딘디온(예: 로지글리타존, 피오글리타존), 나테글리니드, 레파글리니드, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 프럭토스-1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이트 데하이드로키나제 및 글루코키나제 활성화제를 포함한다.
이러한 병용에 또한 적합한 것은, 예를 들어, 시부트라민, 테트라하이드로리포스타틴, 렙틴, 렙틴 모방제, 칸나비노이드 1 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제 또는 β3-효능제, 예를 들어, SB-418790 또는 AD-9677 및 5HT2c 수용체의 효능제를 포함하는 하나 이상의 항비만제이다.
또한, 고혈압 또는 만성 심부전에 영향을 미치는 약물과의 병용물, 예를 들어, A-II 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중추 작용 항고혈압제, 알파-2-아드레날린성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 혈소판 응집 억제제 및 기타 또는 이들의 조합물이 적합하다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 예는 칸데사르탄 실렉세틸, 칼륨 로사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, 올메사르탄, 메독소밀, 타소사르탄, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 등이다. 흔히 이뇨제, 예를 들어, 하이드로클로로티아지드와 병용된 안지오텐신 II 수용체 길항제는 고혈압 및 당뇨 합병증의 치료 또는 예방용으로 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따르는 화합물의 병용 파트너로서 상기 본원에서 언급된 치료제는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체, 예를 들어, 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 당 분야의 숙련가는 그의 전문 지식에 기초하여 공투여되는 추가의 치료제(들)의 종류, 총 1일 용량(들) 및 투여 형태(들)를 인지하고 있다. 상기한 총 1일 용량(들)은 광범위한 범위 내에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 상기 언급된 병용 파트너의 용량은 통상 권장되는 최저 용량의 1/5 내지 통상 권장되는 용량의 1/1이다.
본 발명의 실행시, 본 발명에 따르는 화합물은 병용 치료에서, 하나 이상의 추가의 활성 물질, 예를 들어, 병용 파트너로서 상기 본원에서 언급된 치료제와 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시간순으로 엇갈리게 투여될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명은 또한 치료시 개별적, 순차적, 동시, 공동 또는 시간순으로 엇갈리게 사용하기 위한, 특히 심혈관 장애, 예를 들어, 본원에서 언급된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물인 제1 활성 성분, 및 병용 파트너로서 상기 기술된 활성 물질 중의 하나 이상인 제2 활성 성분을 포함하는 병용물에 관한 것이기도 하다.
또한, 본 발명은 콜레스테롤 에스테르 이동 단백질(CETP) 활성의 억제로 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태, 특히 심혈관 장애, 보다 특히 상기 나열된 질환, 장애 또는 상태 중의 하나를 치료 또는 예방하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 병용 파트너로서 상기 기술된 하나 이상의 활성 물질과 병용된 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 및 병용 파트로서 상기 기술된 하나 이상의 활성 물질을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 용어 "병용물"은 고정된 병용물, 비고정된 병용물, 유리 병용물 또는 일부 키트(kit-of-parts)로서 존재할 수 있다.
"고정된 병용물"은 상기 제1 활성 성분과 상기 제2 활성 성분이 함께 하나의 단위 용량으로 또는 단일 본체로서 존재하는 병용물로서 정의된다. "고정된 병용물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여용 혼합물로서 존재하는 약제학적 조성물이다. "고정된 병용물"의 또하나의 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 약제학적 병용물이다.
"일부 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 이상의 단위로 존재하는 병용물로서 정의된다. "일부 키트"의 일례는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 별도로 존재하는 병용물이다. 일부 키트의 성분은 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시간순으로 엇갈리게 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 일부 키트의 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분은 별도의 제형으로서(즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있고, 이는 후속적으로 병용 치료에서 동시, 공동, 순차적, 개별적 또는 시간순으로 엇갈리게 사용하기 위해 함께 하게 하고, 또는 병용 치료에서 동시, 공동, 순차적, 개별적 또는 시간순으로 엇갈리게 사용하기 위한 병용물 팩의 개별 성분으로 함께 포장하여 제공할 수 있다.
본 발명에 따르는 일부 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 약제학적 제형의 형태는 유사할 수 있다, 즉 두 성분은 개별적 정제 또는 캡슐제로 제형화되거나, 상이할 수 있다, 즉, 상이한 투여 형태로 적합화될 수 있고, 예를 들어, 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로서 제형화되고, 나머지는, 예를 들어, 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따르는 병용물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 함께, 특히 상기 언급된 질환, 장애 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 유료량을 포함할 수 있다.
본 발명의 기타 특성 및 이점은 하기 실시예로부터 자명해진다. 다음 실시예는 예로서 제공하고, 본 발명의 원리를 이에 제한하지 않는다.
실시예
HPLC 방법:
방법 1: 컬럼: Daicel AD-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 10℃; 용출제: 헥산 ((+ 0.2% 디에틸아민)/메탄올:에탄올(50:50):95/5, 1ml/분; UV-검출: 300㎚
방법 2: 컬럼: Merck Cromolith Speed ROD, RP18e, 50 x 4.6mm; 1.5ml/분; UV-검출: 230㎚/254㎚; 용출제 A: 물 (0.1% 포름산), 용출제 B: 아세토니트릴 (0.1% 포름산)
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 10
4.50 90
5.00 90
5.50 10
방법 3: 컬럼: Agilent Zorbax Bonus RP, 50 x 2.1mm, 3.5㎛; 1.2ml/분; UV-검출: 230㎚/254㎚; 용출제 A: 물 (0.1% 포름산), 용출제 B: 아세토니트릴 (0.1% 포름산)
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 10
4.50 99
5.00 99
5.50 10
방법 4: 컬럼: Agilent Zorbax Bonus RP, 50 x 2.1mm, 3.5㎛; 1.2ml/분; UV-검출: 230㎚/254㎚; 용출제 A: 물 (0.1% 포름산), 용출제 B: 아세토니트릴 (0.1% 포름산)
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 10
1.00 75
1.30 75
2.30 99
4.44 99
5.00 10
방법 5: 컬럼: YMC-Pack Pro 18, 50 x 4.6mm, 3㎛; 1.2ml/분; UV-검출: 230㎚/254㎚; 용출제 A: 물 (0.1% 포름산), 용출제 B: 아세토니트릴 (0.1% 포름산)
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 5
0.75 5
1.00 50
5.25 98
5.75 98
6.05 5
6.55 5
방법 6: 컬럼: Waters Xterra MS-C8, 50 x 4.6mm, 3,5㎛; 1,3ml/분; UV-검출: 230㎚/254㎚; 용출제 A: 물 (0.1% 트리플루오로아세트산) + 10% 아세토니트릴, 용출제 B: 아세토니트릴
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 20
3.25 90
4.00 90
4.10 20
4.30 20
방법 7: 컬럼: Waters Xterra MS-C8, 50 x 4.6mm, 3.5㎛; 1.3ml/분; UV-검출: 230㎚/254㎚; 용출제 A: 물 (0.1% 트리플루오로아세트산) + 10% 아세토니트릴, 용출제 B: 아세토니트릴
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 0
3.25 90
4.00 90
4.10 0
4.30 0
방법 8: 컬럼: Waters Simmetry Shield RP8, 150 x 4.6mm, 5㎛; 0.85ml/분; UV-검출: 230㎚/254㎚; 용출제 A: 물 (0.1% 포름산) + 5% 아세토니트릴, 용출제 B: 아세토니트릴 + 5% 물 (0.1% 포름산)
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 30
1.50 50
8.50 100
13.00 100
14.00 30
15.00 30
방법 9: 컬럼: Simmetry Shield RP8, 150 x 4.6mm, 5㎛; 0.85ml/분; UV-검출: 254㎚; 용출제 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 (0.1% 포름산), 용출제 B: 90% 아세토니트릴 + 10% 물 (0.1% 포름산)
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 30
1.50 50
8.50 100
13.50 100
15.00 30
방법 10: 컬럼: Simmetry Shield RP8, 150 x 4.6mm, 5㎛; 0.85ml/분; UV-검출: 254㎚; 용출제 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 (0.1% 포름산), 용출제 B: 90% 아세토니트릴 + 10% 물 (0.1% 포름산)
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 30
1.50 50
8.50 100
17.50 100
19.00 30
방법 11: HPLC 장치 타입: Waters Alliance 2695, Waters 2996 다이오드 어레이 이텍터; 컬럼: Varian Microsorb 100 C18, 30 x 4.6mm, 3.0㎛; 3.5ml/분; UV-검출: 210-380㎚; 용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴;
구배: 시간 (분) % 용출제 B
0.00 5
0.18 5
2.00 98
3.00 98
3.1 5
3.3 5
3.5 5
출발 화합물의 제조
실시예
I
1-
하이드록시
-4-
메톡시
-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-
펜트
-1-엔-3-온
10.14g의 칼륨-3급-부톡사이드 및 225mg의 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸을 80ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 이어서, 40ml의 테트라하이드로푸란 중의 10.0g의 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에탄온 용액 및 40ml의 테트라하이드로푸란 중의 12.6g의 라세미 2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 용액을 동시에 적가한다. 적가 완료 후, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 50ml의 4M 염산 용액을 적가하여 가수분해시킨다. 잔사를 물과 에틸아세테이트에 분배하고, 상을 분리시킨다. 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 85:15)에서 크로마토그래피한다.
수율: 10.0g(이론치의 69%)
질량 분석법(ESI+): m/z=275[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 3,49분.
실시예 I과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 4-하이드록시-1-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온
질량 분석법(ESI-): m/z=259[M-H]-
Rf-값: 0,30(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 19:1)
(2) 4-메톡시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1,3-디온
질량 분석법(ESI-): m/z=275[M-H]-
실시예
II
3-아미노-4-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-
펜트
-2-
엔
-1-온
10.0g의 1-하이드록시-4-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온을 100ml의 에탄올에 용해시킨다. 4.7g의 암모늄 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄에 분배한다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔(사이클로헥산/에틸아세테이트 90:10 내지 50:50) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 8.0g(이론치의 80%)
질량 분석법(ESI+): m/z=274[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 2.98분.
실시예 II와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 3-아미노-4-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부트-2-엔-1-온
질량 분석법(ESI+): m/z=260[M+H]+
(2) 3-아미노-4-메톡시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜트-2-엔-1-온
질량 분석법(ESI+): m/z=274[M+H]+
실시예
III
4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-5-온
8.0g의 3-아미노-4-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-2-엔-1-온을 150ml의 디이소프로필에테르에 용해시키고, 2.2ml의 트리플루오로아세트산 및 4.1g의 5,5-디메틸-사이클로헥산-1,3-디온을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 이어서, 3.75ml의 사이클로펜탄카브알데히드를 첨가하고, 혼합물을 딘-스타크 트랩에서 15시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 60:40)에서 크로마토그래피한다. 이렇게 수득된 생성물을 디이소프로필에테르로 연마한다.
수율: 4.7g(이론치의 34%)
질량 분석법(ESI+): m/z=476[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 3.96분.
실시예 III과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 4-사이클로펜틸-2-메톡시메틸-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-5-온
질량 분석법(ESI+): m/z=462[M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 4.65분.
(2) 4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-5-온
질량 분석법(ESI+): m/z=490[M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 3.16분.
(3) 2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)-벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5(1H)-온
질량 분석법(ESI+): m/z=492[M+H]+
Rf-값: 0.25(실리카 겔, n-헥산/아세톤 7:3)
(4) 벤질-4-(2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
질량 분석법(ESI+): m/z=625[M+H]+
(5) 4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5(1H)-온
질량 분석법(ESI+): m/z=476[M+H]+
(6) 4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5(1H)-온
질량 분석법(ESI+): m/z=450[M+H]+
Rf-값: 0.14(실리카 겔, n-헥산/아세톤 4:1)
(7) 4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
질량 분석법(ESI+): m/z=390[M+H]+
실시예
IV
4-
사이클로펜틸
-2-(1-
메톡시
-에틸)-7,7-디메틸-3-(4-
트리플루오로메틸
-
벤조일
)-7,8-
디하이드로
-6H-퀴놀린-5-온
4.7g의 4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-5-온을 100ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 2.5g의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논을 적가한다. 온도를 3시간 동안 실온으로 상승시킨다. 이어서, 용적을 진공하에 증발시켜 약 60ml로 감소시키고, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 50ml의 디클로로메탄으로 5회 세척한다. 합한 유기 상을 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 90:10 내지 50:50)에서 크로마토그래피한다. 이렇게 수득된 생성물을 사이클로헥산/에틸아세테이트 70:30에 용해시키고, 목탄으로 처리한다. 혼합물을 여과시키고, 목탄을 100ml의 사이클로헥산/에틸아세테이트 70:30으로 3회 세척한다. 합한 유기 상을 진공하에 증발시킨다.
수율: 3.6g(이론치의 76%)
질량 분석법(ESI+): m/z=474[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 4.19분.
실시예 IV와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 4-사이클로펜틸-2-메톡시메틸-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온
질량 분석법(ESI+): m/z=460[M+H]+
Rf-값: 0.64(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
(2) 4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온
질량 분석법(ESI+): m/z=488[M+H]+
HPLC(방법 7): 체류 시간 = 3.70분.
(3) 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-7,8-디하이드로퀴놀린-5(6H)-온
질량 분석법(ESI+): m/z=500[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 10.39분.
(4) 2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-7,8-디하이드로퀴놀린-5(6H)-온
질량 분석법(ESI+): m/z=490[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 9.74분.
(5) 벤질-4-(2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
질량 분석법(ESI+): m/z=623[M+H]+
(6) 4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-7,8-디하이드로퀴놀린-5(6H)-온
질량 분석법(ESI+): m/z=474[M+H]+
(7) 4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-7,8-디하이드로퀴놀린-5(6H)-온
질량 분석법(ESI+): m/z=450[M+H]+
(8) 4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
질량 분석법(ESI+): m/z=388[M+H]+
실시예 V
5-(S)-[4-
사이클로펜틸
-5-
하이드록시
-2-(1-
메톡시
-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테
트라
하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-
메탄온
(부분입체이성체 1)
및
5-(S)-[4-
사이클로펜틸
-5-
하이드록시
-2-(1-
메톡시
-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테
트라
하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-
메탄온
(부분입체이성체 2)
90mg의 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올을 200ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이 용액에 5.4ml의 보란-디에틸아닐린-착물을 적가한다. 가스 방출 완료 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 50ml의 테트라하이드로푸란 중의 3.6g의 4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온을 적가한다. 온도를 28시간 동안 실온으로 상승시키고, 20ml의 메탄올을 적가하고, 혼합물을 추가의 10분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 에틸아세테이트에 분배한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출시키고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 75:25)에서 크로마토그래피하여 부분입체이성체를 부분 분리한다.
부분입체이성체 1(실리카 겔 컬럼으로부터 먼저 용출시킨다):
수율: 850mg(이론치의 24%)
및
부분입체이성체 2(실리카 겔 컬럼으로부터 2차로 용출시킨다):
수율: 600mg(이론치의 17%)
부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2는 HPLC 방법 5에 의해 체류 시간 5.06분 및 5.16분을 제공한다.
실시예 V와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 5-(S)-(4-사이클로펜틸-5-하이드록시-2-메톡시메틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=462[M+H]+
Rf-값: 0.42(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 2:1)
(2) 5-(S)-[4-사이클로헥실-5-하이드록시-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 1)
및
5-(S)-[4-사이클로헥실-5-하이드록시-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 2)
화합물은 4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온(실시예 IV (2))으로부터 출발하여 수득된다.
화합물은 다음 단계(실시예 VI (3))에 직접 사용되는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=490[M+H]+
HPLC(방법 7): 체류 시간 = 3.70분.
(3) ((5S)-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(부분입체이성체 1)
질량 분석법(ESI+): m/z=502[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 9.41분.
및
((5S)-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(부분입체이성체 2)
질량 분석법(ESI+): m/z=502[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 9.59분.
화합물은 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-7,8-디하이드로퀴놀린-5(6H)-온(실시예 IV (3))으로부터 출발하여 수득된다.
화합물은 다음 단계(실시예 VI (4))에 직접 사용되는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다.
(4) ((5S)-5-하이드록시-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=492[M+H]+
(5) 벤질-4-((5S)-5-하이드록시-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
질량 분석법(ESI+): m/z=625[M+H]+
(6) ((5S)-4-사이클로펜틸-5-하이드록시-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2의 혼합물)
질량 분석법(ESI+): m/z=476[M+H]+
화합물은 4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-7,8-디하이드로퀴놀린-5(6H)-온(실시예 IV (6))으로부터 출발하여 수득된다. 화합물은 다음 단계(실시예 VI (7))에 직접 사용되는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다.
부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2는 HPLC 방법 9에 의해 체류 시간 10.16 및 10.26분을 제공한다.
(7) ((5S)-5-하이드록시-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=448[M+H]+
Rf-값: 0.26(실리카 겔, n-헥산/에틸아세테이트 4:1)
실시예
VI
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-4-
사이클로펜틸
-2-(1-
메톡시
-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-
메탄온
(부분입체이성체 1)
840mg의 5-(S)-[4-사이클로펜틸-5-하이드록시-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 1)을 20ml의 톨루엔에 용해시키고, 823㎕의 2,6-루티딘을 첨가하고, 용액을 -18℃로 냉각시킨다. 811㎕의 트리플루오로메탄설폰산-3급-부틸디메틸실릴에스테르를 적가하고, 혼합물을 -18℃에서 추가로 20분 동안 교반시킨다. 이어서, 이를 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액 및 에틸아세테이트에 분배한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출시키고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 80:20)에서 크로마토그래피한다.
수율: 897mg(이론치의 86%)
질량 분석법(ESI+): m/z=590[M+H]+
실시예 VI과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 2)
5-(S)-[4-사이클로펜틸-5-하이드록시-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 2)으로부터 출발하여 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=590[M+H]+
(2) 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-메톡시메틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=576[M+H]+
Rf-값: 0.84(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
(3) 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 1)
및
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 2)
화합물은 5-(S)-[4-사이클로헥실-5-하이드록시-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(실시예 V (2))으로부터 출발하여 수득된다.
화합물은 다음 단계(실시예 VII (3))에 직접 사용되는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다.
Rf 값: 0.74 (헥산/에틸아세테이트 7:3)
질량 분석법(ESI+): m/z=604[M+H]+
부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2는 HPLC 방법 8에 의해 체류 시간 9.91 및 10.11분을 제공한다.
(4) ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(부분입체이성체 1)
및
((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(부분입체이성체 2)
화합물은 ((5S)-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)메탄온(실시예 V (3))으로부터 출발하여 수득된다. 화합물은 순수한 부분입체이성체로서 수득된다. 부분입체이성체 2는 실시예 VII (4)에 사용되고, 부분입체이성체 2는 실시예 VII (8)에 사용된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=616[M+H]+
부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2는 HPLC 방법 10에 의해 체류 시간 14.84 및 14.02분을 제공한다.
(5) ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=606[M+H]+
Rf-값: 0.6(실리카 겔, n-헥산/에틸아세테이트 8:2)
(6) 벤질 4-((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
질량 분석법(ESI+): m/z=739[M+H]+
HPLC(방법 10): 체류 시간 = 14.22분.
(7) ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=590[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 15.5분.
(8) ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(부분입체이성체 1)
및
((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(부분입체이성체 2)
화합물은 ((5S)-5-하이드록시-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(실시예 V (7))으로부터 수득된다. 화합물은 다음 단계(실시예 VII (7))에 직접 사용되는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다.
Rf 값: 0.12 (사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5) 부분입체이성체 1
Rf 값: 0.14 (사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5) 부분입체이성체 2
질량 분석법(ESI+): m/z=564[M+H]+
부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2는 HPLC 방법 10에 의해 체류 시간 14.95 및 14.72분을 제공한다.
실시예
VII
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-4-
사이클로펜틸
-2-(1-
메톡시
-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-메탄올(부분입체이성체 1)
및
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-4-
사이클로펜틸
-2-(1-
메톡시
-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-메탄올(부분입체이성체 2)
690mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 1)을 15ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 테트라하이드로푸란 중의 1.76ml의 1M 수소화알루미늄리튬 용액을 적가한다. 온도를 12시간 동안 실온으로 상승시킨 다음, 24ml의 나트륨칼륨 타르트레이트 용액을 적가한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출시키고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 75:25)에서 크로마토그래피한다.
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 1)(실리카 겔 컬럼으로부터 먼저 용출시킨다):
수율: 420mg(이론치의 61%)
질량 분석법(ESI+): m/z=592[M+H]+
및
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 2)(실리카 겔 컬럼으로부터 2차로 용출시킨다):
수율: 242mg(이론치의 35%)
질량 분석법(ESI+): m/z=592[M+H]+
부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2는 HPLC 방법 4에 의해 체류 시간 1.91 및 2.00분을 제공한다.
실시예 VII과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 3)
질량 분석법(ESI+): m/z=592[M+H]+
및
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 4)
질량 분석법(ESI+): m/z=592[M+H]+
화합물은 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(부분입체이성체 2)으로부터 출발하여 수득된다. 부분입체이성체는 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 75:25)로 분리한다.
부분입체이성체 3 및 부분입체이성체 4는 HPLC 방법 4에 의해 체류 시간 1.91 및 1.96분을 제공한다.
(2) 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-메톡시메틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올
화합물은 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되고, 다음 단계(실시예 IX)에 직접 제공된다.
부분입체이성체는 Rf-값 0.64 및 0.68(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 2:1)을 제공한다.
(3) 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 1)
및
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 2, 3 및 4)
화합물은 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(실시예 VI (3))으로부터 출발하여 수득된다.
부분입체이성체 1은 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 10:1)로 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=606[M+H]+
Rf-값: 0.42(실리카 겔, 헥산/에틸아세테이트 7:3)
부분입체이성체 2, 3 및 4는 혼합물로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=606[M+H]+
Rf-값: 0.53(실리카 겔, 헥산/에틸아세테이트 7:3)
부분입체이성체 1, 부분입체이성체 2, 부분입체이성체 3 및 부분입체이성체 4는 HPLC 방법 8에 의해 체류 시간 8.26, 8.42, 8.85 및 9.04를 제공한다.
(4) ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 1)
및
((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 2)
화합물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)(4-(트리플루오로메틸)-페닐)메탄온(부분입체이성체 2)(실시예 VI(4))으로부터 수득된다.
부분입체이성체 1은 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 9:1)에 의해 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=618[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 10.48분.
부분입체이성체 2는 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=618[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 10.44분.
부분입체이성체 2는 실시예 IX (2)에 사용된다.
(5) (1R)-((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 1)
및
(1R)-((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 1, 2, 3)
화합물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(실시예 VI (5))으로부터 출발하여 수득된다.
부분입체이성체 1은 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 4:1)에 의해 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=608[M+H]+
Rf-값: 0.18(실리카 겔, n-헥산/에틸아세테이트 4:1)
HPLC(방법 10): 체류 시간 = 7,3분.
부분입체이성체 1은 실시예 IX (3)에 사용된다.
부분입체이성체 1, 2, 3은 혼합물로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=608[M+H]+
부분입체이성체 1, 부분입체이성체 2, 부분입체이성체 3 및 부분입체이성체 4는 HPLC 방법 10에 의해 체류 시간 7.3, 7.9 및 8.3을 제공한다.
(6) ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
질량 분석법(ESI+): m/z=592[M+H]+
Rf 값: 0.21 (헥산/에틸아세테이트 4:1)
(7) ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 1)
및
((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 2)
및
((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 3)
및
((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 4)
화합물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(실시예 VI (8))으로부터 출발하여 수득된다.
부분입체이성체 1은 HPLC에 의해 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=566[M+H]+
부분입체이성체 2는 HPLC에 의해 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=566[M+H]+
부분입체이성체 3은 HPLC에 의해 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=566[M+H]+
부분입체이성체 4는 HPLC에 의해 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=566[M+H]+
부분입체이성체 2는 다음 단계(실시예 IX (6))에 사용된다.
부분입체이성체 1, 부분입체이성체 2, 부분입체이성체 3 및 부분입체이성체 4는 HPLC 방법 10에 의해 체류 시간 7.11, 7.97, 6.87 및 7.59를 제공한다.
(8) ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 1)
및
((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 2)
화합물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온(부분입체이성체 1)(실시예 VI(4))으로부터 수득된다.
부분입체이성체 1은 HPLC에 의해 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=618[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 10.32분.
부분입체이성체 2는 HPLC에 의해 단일 부분입체이성체로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=618[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 11.06분.
부분입체이성체 2는 실시예 IX (8)에 사용된다.
실시예
VIII
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-9-
사이클로펜틸
-3,6,6-
트리메틸
-1-(4-트
리플루오로메
틸-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-
푸로[3,4-b]퀴놀린(부
분입체이성체 1)
및
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-9-
사이클로펜틸
-3,6,6-
트리메틸
-1-(4-트
리플루오로메
틸-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-
푸로[3,4-b]퀴놀린(부
분입체이성체 2)
390mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 1)을 10ml의 디클로로메탄에 용해시키고, -10℃로 냉각시키고, 131㎕의 디에틸아미노설푸르트리클로라이드(DAST)를 여기에 적가한다. 3시간 동안 교반시킨 후, 온도를 0℃로 상승시킨 다음, 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 및 에틸아세테이트에 분배한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 3회 추출시키고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 70:30)에서 크로마토그래피한다.
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)(실리카 겔 컬럼으로부터 제2 생성물로서 용출시킨다)
수율: 82mg(이론치의 21%)
질량 분석법(ESI+): m/z=560[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.07분.
및
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 2)(실리카 겔 컬럼으로부터 제3 생성물로서 용출시킨다)
수율: 211mg(이론치의 54%)
질량 분석법(ESI+): m/z=560[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.04분.
이 반응에서 제3 생성물로서, 다음 화합물이 수득된다:
5-(S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린(실리카 겔 컬럼으로부터 제1 생성물로서 용출시킨다)
수율: 62mg(이론치의 16%)
질량 분석법(ESI+): m/z=594[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 2.98분.
실시예 VIII과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 3)
및
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 4)
화합물은 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 3)로부터 출발하여 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다. 혼합물은 다음 단계(실시예 1 (2))에 직접 제공한다.
실시예
IX
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-9-
사이클로펜틸
-6,6-디메틸-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-
푸로[3,4-b]퀴놀린
125mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-메톡시메틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(실시예 VII (2))을 5ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -50℃로 냉각시킨다. 이어서, 500mg의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가한다. 이후, 100㎕의 디에틸아미노설푸르트리클로라이드(DAST)를 적가하고, 혼합물을 6시간 동안 0℃로 상승시킨 다음, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 추가의 300㎕의 디에틸아미노설푸르트리클로라이드를 적가하고, 반응물을 2시간 동안 교반시키면서 온도를 실온으로 상승시킨다. 이어서, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 1M 염산, 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 60:40)에서 크로마토그래피한다. 따라서, 생성물은 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하고, 다음 단계(실시예 1 (3))에 직접 제공한다.
수율: 90mg(이론치의 76%)
질량 분석법(ESI+): m/z=546[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 4.98분.
실시예 IX와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로헥실-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)
화합물은 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 1)(실시예 VII(3))로부터 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
HPLC(방법 8): 체류 시간 = 11.07분.
(2) (8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9-(4-플루오로페닐)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린
화합물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 2)(실시예 VII(4))로부터 출발하여 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=586[M+H]+
(3) (8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3,6,6-트리메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린
질량 분석법(ESI+): m/z=576[M+H]+
(4) 벤질 4-((8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-9-일)피페리딘-1-카복실레이트(부분입체이성체 1 및 2)
부분입체이성체 1 및 2는 혼합물로서 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=709[M+H]+
부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2는 HPLC 방법 10에 의해 체류 시간 13.78 및 13.87을 제공한다.
(5) 벤질 4-((8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-9-일)피페리딘-1-카복실레이트(부분입체이성체 1)
질량 분석법(ESI+): m/z=560[M+H]+
및
벤질 4-((8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-9-일)피페리딘-1-카복실레이트(부분입체이성체 2)
질량 분석법(ESI+): m/z=560[M+H]+
(6) (8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9-이소프로필-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린
화합물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)(4-(트리플루오로메틸)-페닐)메탄올(부분입체이성체 2)(실시예 VII(7))로부터 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=534[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 14.04분.
(7) (8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9-이소프로필-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린
화합물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 1)(실시예 VII(7))로부터 수득된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=534[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 14.2분.
(8) (8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9-(4-플루오로페닐)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)
및
(8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9-(4-플루오로페닐)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 2)
화합물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 2)로부터 출발하여 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다. 혼합물은 다음 단계(실시예 1(12))에 직접 제공한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=586[M+H]+
부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2는 HPLC 10에 의해 체류 시간 14.04 및 14.58을 제공한다.
실시예
X
2-
시아노
-3-
사이클로펜틸
-아크릴산
메틸
에스테르
10g의 사이클로펜탄카브알데히드를 100ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 10ml의 피페리딘을 적가한다. 이후, 9ml의 시아노-아세트산 메틸 에스테르를 첨가한 다음, 8ml의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 온도를 16시간 동안 60℃로 상승시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 80:20)에서 크로마토그래피한다.
수율: 15g(이론치의 85%)
질량 분석법(ESI-): m/z=178[M-H]-
Rf-값: 0.54(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트4:1)
실시예
XI
4-
사이클로펜틸
-7,7-디메틸-2,5-
디옥소
-1,2,3,4,5,6,7,8-
옥타하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴
13.3g의 2-시아노-3-사이클로펜틸-아크릴산 메틸 에스테르 및 5.8ml의 트리플루오로아세트산을 70ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 7일 동안 환류 가열한다. 처음 5일 동안 3-아미노-5,5-디메틸-사이클로헥스-2-엔온을 1일 분량으로(총 12g) 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과 분리하고, 냉 아세토니트릴로 2회 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
수율: 11g(이론치의 52%)
질량 분석법(ESI+): m/z=287[M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 3.35분.
실시예
XII
4-
사이클로펜틸
-7,7-디메틸-2,5-
디옥소
-1,2,5,6,7,8-
헥사하이드로
-퀴놀린-3-카보니트릴
11.0g의 4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴을 160ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 60℃로 가열하고, 80ml의 물 중의 85g의 암모늄 세륨-(IV)-니트레이트의 용액과 함께 적가 혼합한다. 1시간 동안 가열한 후, 혼합물을 1200ml의 디클로로메탄으로 희석시키고, 격렬하게 교반시킨다. 수성 기저 상은 제거하고, 유기 상을 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 디에틸에테르로 연마한다. 고체를 여과 분리하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 7g(이론치의 64%)
질량 분석법(ESI+): m/z=285[M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 3.32분.
실시예
XIII
2-
클로로
-4-
사이클로펜틸
-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-카
보니트
릴
3.05g의 4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴을 40ml의 디클로로메탄에 현탁시키고, 2.25g의 오염화인과 혼합하고, 실온에서 6시간 교반시킨다. 이어서, 20ml의 톨루엔을 혼합물에 첨가하고, 55℃에서 12시간 동아 가열한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 메탄올로 연마한다. 고체를 여과 수집하고, 메탄올로 세척하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 2.85g(이론치의 88%)
질량 분석법(ESI+): m/z=303[M+H]+
Rf-값: 0.53(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
실시예
XIV
5-(S)-2-
클로로
-4-
사이클로펜틸
-5-
하이드록시
-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴
300mg의 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올을 100ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이 용액에 2.6ml의 보란-디에틸아닐린-착물을 적가한다. 가스 방출 완료 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 20ml의 테트라하이드로푸란 중의 2.21g의 2-클로로-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴을 적가한다. 온도를 12시간 동안 실온으로 상승시키고, 20ml의 메탄올을 적가하고, 혼합물을 추가의 10분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 및 디에틸에테르에 분배한다. 수성 상을 디에틸에테르로 2회 추출시키고, 합한 유기 상을 4M 염산 및 염수로 연속적으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 석유 에테르로 연마한다. 고체를 여과 수집하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 2.0g(이론치의 90%)
질량 분석법(ESI+): m/z=305[M+H]+
Rf-값: 0.26(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
HPLC 방법 1에 의해 측정된 에난티오머적 과량은 45%이다.
실시예 XIV와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 5-(S)-4-사이클로헥실-5-하이드록시-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
질량 분석법(ESI+): m/z=390[M+H]+
실시예
XV
5-(S)-5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-2-
클로로
-4-
사이클로펜틸
-7,7-디메틸-5,6,7,8-테
트라
하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴
200mg의 5-(S)-2-클로로-4-사이클로펜틸-5-하이드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴을 10ml의 디에틸에테르에 용해시키고, 120㎕의 2,6-루티딘을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 190㎕의 트리플루오로메탄설폰산-3급-부틸디메틸실릴에스테르를 적가하고, 혼합물을 추가의 12시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 온도를 실온으로 상승시킨다. 이 후, 5ml의 테트라하이드로푸란 및 120㎕의 2,6-루티딘을 첨가한 다음, 190㎕의 트리플루오로메탄설폰산-3급-부틸디메틸실릴에스테르를 적가한다. 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이를 1M 염산 및 에틸 아세테이트에 분배한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출시키고, 합한 유기 상을 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 85:15)에서 크로마토그래피한다.
수율: 210mg(이론치의 76%)
질량 분석법(ESI+): m/z=419[M+H]+
Rf-값: 0.83(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
실시예 XV와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 5-(S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
톨루엔을 용매로서 디에틸에테르 대신에 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=504[M+H]+
실시예
XVI
5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-2-
클로로
-4-
사이클로펜틸
-7,7-디메틸-5,6,7,8-테
트라
하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴
10ml의 테트라하이드로푸란 중의 376mg의 2-클로로-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴의 용액을 0℃로 냉각시키고, 30mg의 수소화붕소알루미늄리튬으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 및 에틸아세테이트에 분배한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 10ml의 톨루엔에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 578㎕의 2,6-루티딘 및 371㎕의 트리플루오로메탄설폰산-3급-부틸디메틸실릴에스테르를 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 포화된 염화암모늄 및 에틸아세테이트에 분배한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 진공하게 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 85:15)에서 크로마토그래피한다.
수율: 390mg(이론치의 75%)
질량 분석법(ESI+): m/z=419[M+H]+
실시예
XVII
5-(S)-5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-2-
클로로
-4-
사이클로펜틸
-7,7-디메틸-5,6,7,8-테
트라
하이드로-퀴놀린-3-
카브알데히드
5ml의 디클로로메탄 중의 200mg의 5-(S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-클로로-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴의 용액을 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 500㎕의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1M 용액과 적가 혼합한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 1M 염산 및 에틸아세테이트에 분배한다. 유기 상을 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 이어서, 이를 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 75:25)에서 크로마토그래피한다.
수율: 110mg(이론치의 55%)
질량 분석법(ESI+): m/z=422[M+H]+
Rf-값: 0.41(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 8:1)
실시예 XVII과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-클로로-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카브알데히드
질량 분석법(ESI+): m/z=422[M+H]+
실시예
XVIII
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-2-
클로로
-4-
사이클로펜틸
-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-메탄올
5ml의 테트라하이드로푸란 중의 150㎕의 1-요오도-4-트리플루오로메틸-벤젠의 용액을 -40℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액 500㎕를 적가한다. 4시간 동안 교반시킨 후, 100mg의 5-(S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-클로로-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카브알데히드를 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반시키고, 이 시간 동안 온도를 0℃로 상승시킨다. 메탄올(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 60:40)에서 크로마토그래피한다. 생성물은 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
수율: 110mg(이론치의 82%)
질량 분석법(ESI+): m/z=568[M+H]+
부분입체이성체는 Rf-값 0.58 및 0.62(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)를 제공한다.
실시예 XVIII과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) [5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-클로로-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올
질량 분석법(ESI+): m/z=568[M+H]+
생성물은 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.30분.
(2) 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-3급-부틸-페닐)-메탄올
시판되는 4-3급-부틸-페닐-마그네슘 브로마이드로부터 제조한다. 디옥산이 테트라하이드로푸란 대신 용매로서 사용된다.
질량 분석법(ESI+): m/z=594[M+H]+
실시예
XIX
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-2-
클로로
-4-
사이클로펜틸
-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-
메탄온
240mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-클로로-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올을 5ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 240mg의 데쓰-마르틴 퍼요오디난으로 처리한다. 3시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 80:20)에서 크로마토그래피한다.
수율: 230mg(이론치의 96%)
Rf-값: 0.67(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 8:1)
실시예
XX
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-4-
사이클로펜틸
-2-
이소프로페닐
-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-메탄올
105mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-클로로-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 및 160mg의 2-이소프로필리덴보론산을 2ml의 테트라하이드로푸란 및 2ml의 톨루엔에 용해시킨다. 탄산나트륨(물 중의 2M 용액 230㎕)을 첨가하고, 몇 분 동안 혼합물에 아르곤을 버블링시킨다. 이어서, 45mg의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐-(0)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉시키고, 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 가열시킨다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 90:10 내지 60:40)에서 크로마토그래피한다.
수율: 39mg(이론치의 37%)
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
실시예 XX와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) [5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-이소프로페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올
조 생성물은 실시예 XXI에서 직접 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
(2) 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-이소프로페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=572[M+H]+
Rf-값: 0.32(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 16:1)
(3) (S)-(5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-사이클로헥세닐-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=612[M+H]+
Rf-값: 0.42(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 16:1)
(4) (S)-(5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-사이클로펜테닐-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온
질량 분석법(ESI+): m/z=598[M+H]+
Rf-값: 0.43(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 16:1)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.30분.
실시예
XXI
8-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-9-
사이클로펜틸
-3-
요오도메틸
-3,6,6-
트리메틸
-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-
푸로[3,4-b]퀴놀린
1ml의 아세토니트릴 중의 9mg의 [5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-이소프로페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아르곤하에 2.7mg의 중탄산나트륨, 8mg의 요오드 및 3.7mg의 산화은(I)과 연속적으로 혼합한다. 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 5% 수성 티오황산나트륨과 에틸아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 90:10 내지 70:30)에서 크로마토그래피한다. 이렇게 수득한 생성물을 다음 단계(실시예 XXII)에 직접 제공한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=700[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.38분.
실시예 XXI와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) (8'S)-8'-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9'-사이클로펜틸-2-요오도-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린]
질량 분석법(ESI+): m/z=740[M+H]+
Rf-값: 0.31(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 16:1)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.651분.
(2) (8'S)-8'-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9'-사이클로펜틸-2-요오도-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린]
질량 분석법(ESI+): m/z=726[M+H]+
Rf-값: 0.38(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 8:1)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.50분.
실시예
XXII
8-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-9-
사이클로펜틸
-3,3,6,6-
테트라메틸
-1-(4-트리플루오로메틸-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-
푸로[3,4-b]퀴놀린
10mg의 8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(실시예 XXI)을 1ml의 톨루엔에 용해시키고, 아르곤하에 300㎕의 트리스-트리메틸실릴-실란 및 1mg의 아조-비스-이소부티로-니트릴과 연속적으로 혼합한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 110℃로, 12시간 동안 실온에서 가열한다. 1ml의 메탄올을 첨가한 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 이렇게 수득한 조 생성물을 다음 단계 (실시예 1 (4))에 직접 제공한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.18분.
실시예
XXIII
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-4-
사이클로펜틸
-2-
이소프로페닐
-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-메탄올(부분입체이성체 1)
및
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-4-
사이클로펜틸
-2-
이소프로페닐
-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-메탄올(부분입체이성체 2)
125mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-이소프로페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온을 0℃로 냉각시킨 10ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 수소화리튬암모늄의 1M 용액 890㎕와 혼합한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 890㎕의 1M 염산과 혼합한다. 이어서, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 70:30)에서 크로마토그래피한다.
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-이소프로페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 1)
수율: 30mg(이론치의 24%)
Rf-값: 0.72(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-이소프로페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 2)
수율: 35mg(이론치의 28%)
Rf-값: 0.58(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
실시예 XXIII와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) ((S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-사이클로헥세닐-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
질량 분석법(ESI+): m/z=614[M+H]+
Rf-값: 0.3(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 8:1)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 1.95분.
(2) ((S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-사이클로펜테닐-4-사이클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
질량 분석법(ESI+): m/z=600[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 1.97분.
실시예
XXIV
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-9-
사이클로펜틸
-3-
요오도메틸
-3,6,6-트리메틸-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)
및
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-9-
사이클로펜틸
-3-
요오도메틸
-3,6,6-트리메틸-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 2)
30mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-이소프로페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 1)을 3ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 10mg의 중탄산나트륨, 30mg의 요오드 및 15mg의 은-I-옥사이드를 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 광의 배제하에 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 5% 티오황산나트륨 및 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 70:30)에서 크로마토그래피한다.
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)
수율: 13mg(이론치의 36%)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.28분.
질량 분석법(ESI+): m/z=700[M+H]+
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 2)
수율: 14mg(이론치의 38%)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.24분.
질량 분석법(ESI+): m/z=700[M+H]+
실시예 XXIV와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 3)
및
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 4)
당해 화합물은 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로펜틸-2-이소프로페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(부분입체이성체 2).
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.26분.
질량 분석법(ESI+): m/z=700[M+H]+
실시예
XXV
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-9-
사이클로펜틸
-3,3,6,6-
테트라메틸
-1-(4-트
리플루오로
메틸-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-
푸로[3,4-b]퀴놀린
(부분입체이성체 1)
11mg의 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1), 100㎕의 트리스-트리메틸실릴-실란 및 1mg의 아조-비스-이소부티로-니트릴을 2ml의 톨루엔에 용해시킨다. 아르곤을 이 용액에 5분 동안 버블링시킨다. 이어서, 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열한다. 이어서, 이를 에틸아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 70:30)에서 크로마토그래피한다.
수율: 6mg(이론치의 67%)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.11분.
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
실시예 XXV와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)
8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)은 또한 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 2)로부터 출발하여 수득한다.
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.11분.
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
(2) 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 2)
당해 화합물은 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 3) 및 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3-요오도메틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 4)의 부분입체이성체 혼합물로부터 수득한다.
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.06분.
질량 분석법(ESI+): m/z=574[M+H]+
실시예
XXVI
칼륨
사이클로헥세닐트리플루오로보레이트
20ml의 디에틸에테르 중의 1g의 1-사이클로헥실보론산에 1.86g의 불소화수소칼륨 및 0.86ml의 물을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 디에틸에테르와 함께 교반시키고, 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시킨다.
수율: 2.3g (이론치의 97%)
질량 분석법(EI): m/z = 130 [M+]
실시예 XXVI와 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 칼륨 사이클로펜테닐트리플루오로보레이트
질량 분석법(EI): m/z = 130 [M+]
실시예
XXVII
(8'S)-8'-(3급-
부틸디메틸실릴옥시
)-9'-
사이클로펜틸
-6',6'-디메틸-1'-(4-(트
리플루오로메틸
)
페닐
)-5',6',7',8'-
테트라하이드로
-1'H-스피로[
사이클로헥산
-1,3'-푸
로[3,4-b]퀴
놀린]
20ml의 메탄올 중의 35mg의 (8'S)-8'-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9'-사이클로펜틸-2-요오도-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린] 및 25㎕의 트리에틸아민에 10mg의 목탄상 팔라듐(10%)을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 50psi 수소 압력하에 교반시킨다. 반응물을 여과하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산 및 에틸아세테이트의 구배로 MPLC로 정제한다.
수율: 11mg(이론치의 38%)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.4분.
질량 분석법(ESI+): m/z=614[M+H]+
실시예 XXVII과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) (8'S)-8'-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린]
질량 분석법(ESI+): m/z=614[M+H]+
Rf-값: 0.67(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 8:1)
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 3.30분.
실시예
XXVIII
4-(4-
플루오로페닐
)-2-(1-
메톡시에틸
)-7,7-디메틸-3-(4-(
트리플루오로메틸
)벤조일)-4,6,7,8-
테트라하이드로퀴놀린
-5(1H)-온
6.4g의 3-아미노-4-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-2-엔-1-온을 25ml의 에탄올에 용해시키고, 2.51ml의 4-플루오로벤즈알데히드 및 3.28g의 5,5-디메틸-사이클로헥산-1,3-디온 및 270mg의 DL-프롤린을 연속하여 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 딘-스타크 트랩에서 환류 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 3.7g (이론치의 31%)
질량 분석법(ESI+): m/z=502[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 9.71분.
실시예
XXIX
벤질 4-((5S)-5-(3급-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-(하이드록시(4-(
트리플루오로메
틸)
페닐
)
메틸
)-2-(1-
메톡시에틸
)-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로퀴놀린
-4-일)피페리딘-1-
카복실레이트
부분입체이성체 1, 부분입체이성체 2 및 부분입체이성체 3
959mg의 (6) 벤질 4-((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 VI (69)를 15ml의 에탄올에 용해시킨다. 혼합물에 441mg의 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 70℃에서 교반시킨다. 이어서, 8당량의 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 반응물을 밤새 70℃에서 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 물, 에틸아세테이트 및 1M 염산을 첨가한다. 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 용질 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 307mg(이론치의 36%)
부분입체이성체 1, 2, 3을 혼합물로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=741[M+H]+
부분입체이성체 1, 부분입체이성체 2 및 부분입체이성체 3은 HPLC 방법 10에 의해 8.97, 9.45 및 9.63의 체류 시간을 제공한다.
실시예
XXX
5-(S)-5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-4-
사이클로헥실
-2-(1-
메톡시
-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-
카브알데히드
769mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-메탄올을 10ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 801mg의 데쓰-마르틴-퍼요오디난으로 처리한다. 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 수성 티오황산나트륨 및 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 유기 상을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(50:50:0.13)으로 처리하고, 침전된 고체를 여과하여 수집한다.
수율: 463mg(이론치의 54%)
질량 분석법(ESI+): m/z=460[M+H]+
실시예
XXXI
5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-4-
사이클로헥실
-2-(1-
메톡시
-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-퀴놀린-3-일]-메탄올
질소하에 850mg의 수소화알루미늄리튬을 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 10ml의 테트라하이드로푸란 중의 1.18g의 5-(S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후, 10ml의 테트라하이드로푸란 중의 2ml의 물을 첨가한 다음, 10ml의 포화 황산나트륨 수용액을 첨가한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 석유 에테르로 연마하고, 고체를 여과하여 수집한다.
수율: 309mg(이론치의 29%)
질량 분석법(ESI+): m/z=462[M+H]+
실시예
XXXII
4-
메톡시
-3-옥소-
펜탄산
에틸 에스테르
89g의 에틸 칼륨 말로네이트를 700ml의 아세토니트릴에 용해시킨다. 교반하면서, 109ml의 트리에틸아민 및 60g의 염화마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 아세토니트릴에서 27g의 2-메톡시프로피온산 및 49g의 카보닐디이미다졸을 혼합하고 12시간 동안 교반하여 제조한, 150ml의 아세토니트릴 중의 1-이미다졸-1-일-2-메톡시-프로판-1-온의 용액을 첨가하고, 12시간 동안 계속 교반시킨다. 13% 염산 용액 1L를 첨가하고, 온도를 25℃ 이하로 유지하면서, 혼합물을 10분 동안 교반시킨다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용한다.
수율: 57g (이론치의 63%)
질량 분석법(ESI+): m/z=175[M+H]+
실시예
XXXIII
2-
메톡시프로피온산
50g의 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 600ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 150ml의 테트라하이드로푸란 중의 98g의 메틸-(S)-(-)-락테이트를 적가하고, 20분 동안 계속 교반한다. 이어서, 100ml의 테트라하이드로푸란 중의 76ml의 메틸요오다이드를 적가하고, 실온으로 가온하면서 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반시킨다. 5℃로 냉각시킨 후, 수중 수산화나트륨 10N 용액 400ml를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 농축 염산을 pH 1에 도달할 때까지 첨가한다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 반응 조건하에 라세미체로서 수득된 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용한다.
수율: 65.6g (이론치의 67%)
질량 분석법(ESI-): m/z=103[M-H]-
최종 화합물의 제조:
실시예
1
8-(S)-9-
사이클로펜틸
-3,6,6-
트리메틸
-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-
푸로[3,4-b]퀴놀린
-8-올(부분입체이성체 1)
80mg의 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)을 6ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 539㎕를 여기에 적가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 50:50)에서 크로마토그래피한다.
수율: 31mg(이론치의 48%)
질량 분석법(ESI+): m/z=446[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 3.42분.
C-1 및 C-9 상에서 치환체의 상대적 입체화학은 NOE-실험에 의해 트랜스로서 측정된다.
실시예 1과 유사하게 다음 화합물을 수득한다:
(1) 8-(S)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 2)
당해 화합물은 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 2)으로부터 출발하여 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=446[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 3.41분.
C-1 및 C-9 상에서 치환체의 상대적 입체화학은 NOE-실험에 의해 시스로서 측정된다.
에난티오머적 과량(ee)은 모셔 에스테르의 NMR 분석으로 94%인 것으로 측정된다.
(2) 8-(S)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 3)
및
8-(S)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 4)
당해 화합물은 실시예 VIII(1)로부터 출발하여 수득한다. 부분입체이성체는 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 10:90)에서 크로마토그래피에 의해 분리한다.
8-(S)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 3)(실리카 겔 컬럼으로부터 제1 생성물로서 용출시킨다)
질량 분석법(ESI+): m/z=446[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 3.43분.
C-1 및 C-9 상에서 치환체의 상대적 입체화학은 NOE-실험에 의해 트랜스로서 측정된다.
8-(S)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 4)(실리카 겔 컬럼으로부터 제2 생성물로서 용출시킨다)
질량 분석법(ESI+): m/z=446[M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 3.42분.
C-1 및 C-9 상에서 치환체의 상대적 입체화학은 NOE-실험에 의해 시스로서 측정된다.
(3) 8-(S)-9-사이클로펜틸-6,6-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 1)
및
8-(S)-9-사이클로펜틸-6,6-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 2)
실시예 IX로부터 부분입체이성체 혼합물로부터 출발하여 수득한다. 생성물을 실리카 겔 상(사이클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 50:50)에서 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
8-(S)-9-사이클로펜틸-6,6-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 1)
질량 분석법(ESI+): m/z=432[M+H]+
Rf-값: 0.76(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 1:1)
8-(S)-9-사이클로펜틸-6,6-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 2)
질량 분석법(ESI+): m/z=432[M+H]+
Rf-값: 0.53(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 1:1)
(4) 9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올
당해 생성물은 8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(실시예 XXII)으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=460[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 2.06분.
(5) 8-(S)-9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 1)
당해 생성물은 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)(실시예 XXV)으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 2.04분.
질량 분석법(ESI+): m/z=460[M+H]+
(6) 8-(S)-9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 2)
당해 생성물은 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로펜틸-3,3,6,6-테트라메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 2)(실시예 XXV)으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
Rf-값: 0.43(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 2:1)
질량 분석법(ESI+): m/z=460[M+H]+
(7) 8-(S)-9-사이클로헥실-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올(부분입체이성체 1)
당해 생성물은 8-(S)-8-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9-사이클로헥실-3,6,6-트리메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-푸로[3,4-b]퀴놀린(부분입체이성체 1)(실시예 IX (1))으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=460[M+H]+
HPLC(방법 8): 체류 시간 = 9.80분.
(8) (1'S,8'S)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린]-8'-올
당해 생성물은 (8'S)-8'-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린](실시예 XXVII)으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=500[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 2.34분.
Rf-값: 0.42(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 1:1)
(9) (1'R,8'S)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린]-8'-올
당해 생성물은 (8'S)-8'-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린](실시예 XXVII)으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=500[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 2.35분.
Rf-값: 0.28(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
(10) (1'S,8'S)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린]-8'-올
당해 생성물은 (8'S)-8'-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린](실시예 XXVII(1))으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=486[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 2.23분.
Rf-값: 0.39(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
(11) (1'R,8'S)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린]-8'-올
당해 생성물은 (8'S)-8'-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9'-사이클로펜틸-6',6'-디메틸-1'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-푸로[3,4-b]퀴놀린](실시예 XXVII(1))으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=486[M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 2.25분.
Rf-값: 0.23(실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1)
(12) (8S)-9-(4-플루오로페닐)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올
당해 생성물은 부분입체이성체 (8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9-(4-플루오로페닐)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린(실시예 IX (8))의 혼합물로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=472[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 9.25분
(13) (8S)-3,6,6-트리메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올
당해 생성물은 (8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3,6,6-트리메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린(실시예 IX (3))으로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=462[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 7.52분.
(14) 벤질-4-((8S)-8-하이드록시-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-9-일)피페리딘-1-카복실레이트
당해 생성물은 (벤질-4-((8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-9-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 IX (4))로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=595[M+H]+
HPLC(방법 10): 체류 시간 = 9.54분.
(15) (8S)-9-사이클로펜틸-3,6,6-트리메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올
당해 생성물은 ((5S)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-사이클로펜틸-2-(1-메톡시에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(부분입체이성체 1)(실시예 IX(5))로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=446[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 8.84분.
(16) (8S)-9-이소프로필-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린-8-올
당해 생성물은 (8S)-8-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9-이소프로필-3,6,6-트리메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로푸로[3,4-b]퀴놀린(실시예 IX (6))로부터 출발하여 단일 부분입체이성체로서 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z=420[M+H]+
HPLC(방법 9): 체류 시간 = 8.15분.
실시예
2
8-(S)-1-(4-3급-부틸-
페닐
)-9-
사이클로헥실
-3,6,6-
트리메틸
-1,3,5,6,7,8-
헥사하이드로
-
푸로[3,4b]퀴놀린
-8-올
37mg의 5-(S)-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-사이클로헥실-2-(1-메톡시-에틸)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-(4-3급-부틸-페닐)-메탄올(실시예 VII (9))을 0.50ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 46mg의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가한다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 42㎕의 디에틸아미노설푸르트리클로라이드(DAST)를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반한다. 2ml의 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 추가로 24시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 물 및 에틸아세테이트로 희석하고, 유기 상을 분리한다. 유기 상을 1N 염산으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴/메탄올/물에 용해시키고, HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)에 의해 정제시킨다.
수율: 1.6mg(이론치의 3.8%)
질량 분석법(ESI+): m/z=448[M+H]+
HPLC(방법 11): 체류 시간 = 1.81분.
제형의 일부 실시예를 이제 기재할 것이며, 여기서, 용어 "활성 물질"은 이들의 염을 포함하여 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 의미한다. 이전에 기재한 바와 같이 하나 또는 추가의 활성 물질과의 병용물 중의 하나의 경우에, 용어 "활성 성분"은 또한 추가의 활성 물질을 포함한다.
실시예
A
100
mg
의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 다음을 함유한다:
활성 물질 100.0mg
락토스 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
220.0mg
제조방법:
활성 물질, 락토스 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 균질하게 습윤시킨다. 습윤 조성물을 스크리닝(2.00mm 메쉬 크기)하고, 50℃에서 랙형 건조기에서 건조시키고, 다시 스크리닝(1.5mm 메쉬 크기)하고, 윤활제를 첨가한다. 완성된 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다.
정제의 중량: 220mg
직경: 10mm, 양면 편평형, 양면 위에 절단면이 있고 한면 위에 홈이 있음.
실시예
B
150
mg
의 활성 성분을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0mg
분말 락토스 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 실리카 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
300.0mg
제조:
락토스, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질을 20% 수성 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시키고, 메쉬 크기 1.5mm의 스크린에 통과시킨다. 45℃에서 건조시킨 과립을 동일한 스크린에 다시 통과시키고, 소정량의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 정제를 혼합물로부터 압축한다.
정제의 중량: 300mg
다이: 10mm, 편평함
실시예
C
150
mg
의 활성 물질을 함유하는 경질 젤라틴
캡슐
조성:
1개의 캡슐은 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0mg
옥수수 전분 (건조됨) 약 180.0mg
락토스 (분말) 약 87.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
약 420.0mg
제조:
활성 물질을 부형제와 혼합하고, 메쉬 크기 0.75mm의 스크린에 통과시키고, 적합한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 최종 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
캡슐 충전: 약 320mg
캡슐 쉘: 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐.
실시예
D
150
mg
의 활성 물질을 함유하는
좌제
조성:
1개의 좌제는 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0mg
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg
제조:
좌제 괴상을 용융시킨 후, 활성 물질을 그 속에 균질하게 분포시키고, 용융물을 냉각된 금형에 부어 넣는다.
실시예
E
10
mg
의 활성 물질을 함유하는 앰풀제
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01N 염산 적당량
이중-증류수 2.0ml가 되게 하는 양
제조:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 통상의 염으로 등장성으로 만들고, 멸균 여과하고, 2ml 앰풀에 옮긴다.
실시예
F
50
mg
의 활성 물질을 함유하는 앰풀제
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01N 염산 적당량
이중-증류수 10.0ml가 되게 하는 양
제조:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 통상의 염으로 등장성으로 만들고, 멸균 여과하고, 10ml 앰풀로 옮긴다.
Claims (16)
- 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬-1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알콕시, 3-7C-사이클로알킬-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R12는 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R13은 할로겐이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R2 및 R3은 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 3-7C-사이클로알칸 환을 형성하고, 상기 3-7C-사이클로알칸 환은 임의로 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시로 치환되고,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R4 및 R5는 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 3-7C-사이클로알칸 환을 형성하고, 상기 3-7C-사이클로알칸 환은 임의로 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시로 치환되고,
R6은 하이드록실, 할로겐, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R7은 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8은 1-9C-알킬, R80, 또는 R80-1-4C-알킬이고, 여기서, R80은 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알케닐, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기한 R80은 임의로 R81 및/또는 R82로 치환되고, 여기서, R81은 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-사이클로알콕시, 1-4C-알킬카보닐, 1-4C-알콕시카보닐, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, 이때 상기한 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카보닐 및 1-4C-알콕시카보닐 각각은 임의로 R810으로 치환될 수 있고, 여기서, R810은 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알케닐, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기한 R810은 임의로 R811 및/또는 R812로 치환되고, 여기서, R811은 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R812는 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고, R82는 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알콕시이다. - 제1항에 있어서,
R1이 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, R12는 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 불소이고,
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
R3이 수소, 메틸 또는 에틸이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R4가 수소, 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸이고,
R5가 수소 또는 메틸이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 하이드록실, 불소 또는 메톡시이고,
R7이 수소 또는 메틸이거나,
R6 및 R7이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8이 1-4C-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 R81 및/또는 R82로 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R82는 불소 또는 트리플루오로메틸인, 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염. - 제1항에 있어서,
R1이 R11 및/또는 R12 및/또는 R13으로 치환된 페닐 또는 R11로 치환된 피리딜이고, 여기서, R11은 불소, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, R12는 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 불소이고,
R2가 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 메틸이거나,
R2가 수소이고,
R3이 수소이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하고,
R4가 이소프로필 또는 이소부틸이고,
R5가 수소이거나,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸이거나,
R4가 수소이고,
R5가 수소이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 불소 또는 메톡시이고,
R7이 수소이거나,
R6이 하이드록실이고,
R7이 메틸이거나,
R6이 하이드록실이고,
R7이 수소이거나,
R6 및 R7이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐(>C=O) 또는 옥심(>C=N-OH) 그룹을 형성하고,
R8이 1-4C-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 R81 및/또는 R82로 치환된 페닐이고, 여기서, R81은 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R82는 불소 또는 트리플루오로메틸인, 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염. - 제1항에 있어서,
R1이 트리플루오로메틸-페닐이고,
R2가 에틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 이소프로필이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 수소이거나,
R2가 메틸이고,
R3이 메틸이거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하고,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸이거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로프로판 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로부탄 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R4 및 R5가 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하고,
R6이 하이드록실이고,
R7이 수소이고,
R8이 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 또는 플루오로페닐인, 화학식 I의 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염. - 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 중의 하나 이상을 포함하는 화학식 I*의 화합물인, 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염:
화학식 I*
R1은 4-트리플루오로메틸-페닐 또는 3-트리플루오로메틸-페닐이고;
R2는 메틸이고,
R3은 메틸이거나,
R2는 메틸이고,
R3은 수소이거나,
R2 및 R3은 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하거나,
R2 및 R3은 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하고;
R4는 메틸이고,
R5는 메틸이고;
R6은 하이드록실이고,
R7은 수소이고;
R8은 이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란-4-일 또는 4-플루오로페닐이다. - 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 중의 하나 이상을 포함하는 제5항에 정의된 화학식 I*의 화합물인, 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염:
R1은 4-트리플루오로메틸-페닐이고;
R2는 메틸이고,
R3은 메틸이거나,
R2는 메틸이고,
R3은 수소이고;
R4는 메틸이고,
R5는 메틸이고;
R6은 하이드록실이고,
R7은 수소이고;
R8은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. - 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
R2가 메틸이고,
R3이 메틸인, 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염. - 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로펜탄 환을 형성하는, 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염. - 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
R2 및 R3이 함께 이들이 결합된 탄소원자를 포함하여 사이클로헥산 환을 형성하는, 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염. - 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ie*의 화합물인, 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염.
화학식 Ie*
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
R2가 메틸이고,
R3이 수소인, 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염. - 제11항에 있어서, 화학식 Ia*의 화합물인, 화합물, 이들의 토오토머, 입체이성체, 혼합물 및 이들의 염.
화학식 Ia*
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 심혈관 장애 또는 관련 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염이 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입되는 제13항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
- a) 화학식 XIII의 화합물을 탈보호시키고, 필요할 경우, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이들의 에난티오머 또는 부분입체이성체로 분할하고, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 이들의 염으로, 특히 약제학적 용도로 사용하기 위해 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, R6이 하이드록실인 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
화학식 XIII
상기 화학식 XIII에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
PG는 적합한 보호 그룹이다.
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