JP2011513361A - 三環式ピリジン誘導体、そのような化合物を含有する医薬、それらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）（式中、基Ｒ^１〜Ｒ^８は、本明細書に示された意味を有する）の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物、及びその塩は、有用な薬理学的性質を有し、それゆえ、心血管及び関連障害の処置に有用である。

Description

本発明は、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を含む、式（Ｉ）により構造的に定義される以下の化学足場から誘導される１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン誘導体：

［式中、基Ｒ１〜Ｒ８は本明細書において定義されているとおりである］に関する。本発明のこれらの化合物は、医薬組成物の製造のために製薬産業において使用することができる。本発明は、更に、本発明の化合物を含有する医薬組成物、並びに心血管障害の処置のための医薬組成物の調製における本発明の化合物の使用に関する。加えて、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物の調製方法に関する。

文献において、酵素コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）に対して阻害効果を有する化合物は、心血管障害、特に低リポタンパク血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症及びアテローマ性動脈硬化症の処置のために提案されている。

多様な化学種の化合物がＣＥＴＰのインヒビターとして文献に記載されている（国際公開公報第９８／３５９３７号、国際公開公報第００／０１７１６４号、国際公開公報第０５／１００２９８号、米国特許出願公開第２００２／１２００１１号、米国特許出願公開第２００２／１７７７０８号、国際公開公報第００／１８７２４号）。また、置換テトラヒドロキノリン誘導体（国際公開公報第０６／０６３８２８号）が記載されているが、式（Ｉ）により定義される置換１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン誘導体は、未だにＣＥＴＰ阻害について記載されたことはない。

本発明の目的は、新たな１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン誘導体、特に酵素ＣＥＴＰに関して活性であるものを見出すことである。本発明の更なる目的は、インビトロ及び／又はインビボにおいて酵素ＣＥＴＰに対して阻害効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する、１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン誘導体を発見することである。

本発明の更なる目的は、心血管障害、特に低リポタンパク血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症及びアテローマ性動脈硬化症の予防及び／又は治療に適した新たな医薬組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、前記及び後記の所見から直接当業者に明白となる。

現在、下記により詳細に記載される化合物が驚くほど著しく有益な特性を有することが、見出されている。

したがって本発明は、第１態様（態様Ａ）において、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^１２は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^１３は、ハロゲンであり、
Ｒ^２は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、３−７Ｃ−シクロアルカン環を形成し、前記３−７Ｃ−シクロアルカン環は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシで場合により置換されており、
Ｒ^４は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^５は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、３−７Ｃ−シクロアルカン環を形成し、前記３−７Ｃ−シクロアルカン環は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシで場合により置換されており、
Ｒ^６は、ヒドロキシル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^７は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
Ｒ^６及びＲ^７は、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）又はオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成し、
Ｒ^８は、１−９Ｃ−アルキル、Ｒ^８０又はＲ^８０−１−４Ｃ−アルキルであり、ここで
Ｒ^８０は、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルケニル、３員〜７員ヘテロシクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクロアルケニル、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｒ^８０は、Ｒ^８１及び／又はＲ^８２で場合により置換されており、ここで
Ｒ^８１は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、前記１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル及び１−４Ｃ−アルコキシカルボニルは、それぞれ、Ｒ^８１０で場合により置換されてもよく、ここで
Ｒ^８１０は、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルケニル、３員〜７員ヘテロシクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクロアルケニル、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｒ^８１０は、Ｒ^８１１及び／又はＲ^８１２で場合により置換されており、ここで
Ｒ^８１１は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^８１２は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^８２は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシである］で示される化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩に関する。

本発明は、更に、態様Ａの実施態様である第２態様（態様Ｂ）において、
Ｒ^１が、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^１２が、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^１３が、ハロゲンであり、
Ｒ^２が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^３が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、３−７Ｃ−シクロアルカン環を形成し、
Ｒ^４が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ^５が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、３−７Ｃ−シクロアルカン環を形成し、
Ｒ^６が、ヒドロキシル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^７が、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
Ｒ^６及びＲ^７が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）又はオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成し、
Ｒ^８が、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、或いはＲ^８１及び／又はＲ^８２で置換されているフェニルであり、
Ｒ^８１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^８２が、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシである
式（Ｉ）の化合物、
その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩に関する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）に対する阻害作用を有する。

本発明は、また、本発明の式（Ｉ）の化合物と無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、また、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。

本発明は、また、例えば本明細書に記述されている疾患及び状態のような、酵素コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することにより影響を受けうる疾患又は状態の治療及び／又は予防に適した医薬組成物を調製するための、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物または１つのその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。

本発明は、また、心血管障害の治療及び／又は予防に適した医薬組成物を調製するための、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又は１つのその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。

本発明は、また、酵素コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害する医薬組成物を調製するための、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又は１つのその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。

本発明は、また、治療法及び／又は予防法における使用に、例えば本明細書に記述されているいずれかの疾患及び状態のような、例えば酵素コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することにより影響を受けうる疾患又は状態、例えば心血管及び／又は関連する障害の治療及び／又は予防に適した本発明の化合物に関する。

本発明は、また、酵素コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害するのに適した本発明の化合物に関する。

本発明は、更に、本発明の医薬組成物を調製する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物又は１つのその生理学的に許容しうる塩を、１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤に、好ましくは非化学的方法により組み込むことを含む方法に関する。

本発明は、また、例えば本明細書に記述されているいずれかの疾患及び状態のような、酵素コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することにより影響を受けうる疾患又は状態、例えば心血管及び／又は関連する障害を哺乳動物において治療及び／又は予防する方法であって、その必要性のある哺乳動物に、本発明の式（Ｉ）の化合物又は１つのその生理学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。

本発明は、また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を合成するのに有用な中間体に関する。

本発明の化合物を記載するのに上記及び下記に使用されている幾つかの用語をここでより詳しく定義する。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、単独で又は別の基の一部として、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば下記である。

本発明の意味の範囲内の１−９Ｃ−アルキルは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である。例は、ノニル−、オクチル−、ヘプチル−（例えば、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）など）、ヘキシル−（例えば、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）など）及びペンチル異性体（例えば、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）など）、並びにブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソプロピル、プロピル、エチル及びメチル基である。

本発明の意味の範囲内の１−４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基である。

本発明の意味の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、そのうちフッ素、塩素及び臭素が、記述するのにより価値がある。

１−４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基を表す。記述することができる例は、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基であり、そのうちプロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシ及びメトキシが、記述するのにより価値がある。

用語「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」は、単独で又は別の基の一部として、特定の数の環炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば下記である。

３−７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが、記述するのにより価値がある。

３−７Ｃ−シクロアルカン環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン環を表し、そのうちシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンが、記述するのにより価値がある。

３−７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ及びシクロヘプトキシを表し、そのうちシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ及びシクロヘキソキシが、記述するのにより価値がある。

３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルは、例えば３−７Ｃ−シクロアルキル−メチル又は２−（３−７Ｃ−シクロアルキル）−エチルのような、上記の３−７Ｃ−シクロアルキル基の１つで置換されている上記の１−４Ｃ−アルキル基の１つを表す。記述することができる例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロヘキシルエチル基である。

３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシは、例えば３−７Ｃ−シクロアルキル−メトキシ又は２−（３−７Ｃ−シクロアルキル）−エトキシのような、上記の３−７Ｃ−シクロアルキル基の１つで置換されている上記の１−４Ｃ−アルコキシ基の１つを表す。記述することができる例は、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及び２−シクロヘキシルエトキシ基である。

３−７Ｃ−シクロアルケニルは、特定の数の環炭素原子を有する、単環式の不飽和であるが芳香族ではない炭化水素基を意味する。３−７Ｃ−シクロアルケニルの例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル及び１，４−シクロヘキサジエニルが、これらに限定されることなく挙げられる。

１−４Ｃ−アルコキシカルボニルは、カルボニル基に加えて、上記の１−４Ｃ−アルコキシ基の１つを含有する基を表す。記述することができる例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びイソプロポキシカルボニル基である。

１−４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、上記の１−４Ｃ−アルキル基の１つを含有する基を表す。記述することができる例は、メチルカルボニル（すなわち、アセチル）、エチルカルボニル及びイソプロピルカルボニル基である。

完全に又は部分的にフッ素化されている１−４Ｃ−アルキルは、単独で又は別の基の一部として、例えば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリルフルオロメチル及びジフルオロメチル、並びに２−フルオロエチル及び２，２−ジフルオロエチル基であり、そのうちトリフルオロメチルが強調されるべきである。

完全に又は大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシは、例えば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ、特にトリフルオロメトキシ基が強調されるべきである。これに関連して、「大部分」という意味は、１−４Ｃ−アルコキシ基の半分を超える水素原子がフッ素原子に代わっていることを意味する。

本明細書で使用されるとき、５員又は６員単環式ヘテロアリール基という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５つ又は６つの環員の芳香族単環式複素環を意味し、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていることができる。代表的な５員単環式ヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを含む）、並びにテトラゾリルが、これらに限定されることなく含まれうる。代表的な６員単環式ヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニル、並びにＮ−オキシ−ピリジルが、これらに限定されることなく含まれうる。

本明細書で使用されるとき、３員〜７員ヘテロシクロアルキルという用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７つの環員の完全に飽和した単環式の環を意味し、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていることができる。代表的な３員〜７員ヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキシ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシ−チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、Ｓ−オキシ−テトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシ−テトラヒドロチオピラニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルが、これらに限定されることなく含まれうる。

本明細書で使用されるとき、３員〜７員ヘテロシクロアルケニルという用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７つの環員の不飽和であるが芳香族ではない単環式の環を意味し、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていることができる。代表的な６員ヘテロシクロアルケニル基は、限定されることなく、ピラニル、例えば２−又は４−ピラニルでありうる。

本明細書で使用されるとき、Ｒ^８０−１−４Ｃ−アルキルという用語は、基Ｒ^８０で置換されている上記の１−４Ｃ−アルキル基の１つを表す。記述するのにより価値のあるＲ^８０−１−４Ｃ−アルキルの例は、Ｒ^８０−メチル基（すなわち、Ｒ^８０−ＣＨ_２−）である。

一般に、特に記述のない限り、本明細書において記述される複素環基には、可能なその異性体形態、例えばその位置異性体が全て含まれる。したがって、例えば、ピリジルという用語には、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。

更に、本明細書に記載されているように、場合により置換されている構成要素は、特に示されない限り、可能な任意の位置で置換されていることができる。

更に、特に示されない限り、本明細書に記述される炭素環基は、それらの所定の置換基又は親分子基により、可能な任意の位置で置換されていることができる。

更に、本明細書に記述される複素環基は、特に示されない限り、それらの所定の置換基又は親分子基により、例えば任意の置換されうる環炭素又環窒素原子のような、可能な任意の位置で置換されていることができる。

更に、特に示されない限り、四級化されうるアミノ−又はイミノ型環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、好ましくは、これらのアミノ−又はイミノ型環窒素原子において四級化されていなくてもよい。

残基、置換基又は基が化合物において数回生じる場合、これらは同一又は異なる意味を有することができる。

特に記載のない限り、基、残基及び置換基、特にＲ^１〜Ｒ^８、Ｒ^１１〜Ｒ^１３、Ｒ^８１及びＲ^８２、Ｒ^８１０〜Ｒ^８１２、並びにＲ^８０は、上記又は下記に定義されているとおりである。

置換基Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３、並びにＲ^８１及びＲ^８２、並びにＲ^８１１及びＲ^８１２は、フェニル環が足場環系に結合している結合位置に対してオルト、メタ又はパラに結合することができ、ここでメタ又はパラ位置への結合が強調される。

本発明の式（Ｉ）の化合物の塩には、その性質に応じて、全ての酸付加塩及び全ての塩基との塩、特に全ての薬学的に許容しうる無機及び有機酸付加塩及び塩基との塩が含まれる。特に記述されるものは、薬学において慣用的に使用される生理学的に許容しうる無機及び有機酸付加塩及び塩基でありうる。これらの塩には、水不溶性、特に水溶性の塩が含まれる。

薬学的に許容しうる酸付加塩の形成に適した無機酸には、例として非限定的に、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などが含まれる。薬学的に許容しうる酸付加塩の形成に適した有機機酸には、例として非限定的に、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸などが含まれる。

したがって、無機又は有機酸との薬学的に許容しうる酸付加塩には、例として非限定的に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）などが含まれる。

薬学的使用に不適切であるが、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物又はその薬学的に許容しうる塩の単離又は精製に用いることができる塩も、含まれる。

例えば産業規模で本発明の化合物を調製する際にプロセス生成物として得られうる薬学的に許容されない塩は、当業者に既知の方法により薬学的に許容しうる塩に変換される。

式（Ｉ）の化合物の全ての異性体形態（特に、全ての部位−及び立体異性体形態、例えば、全てのキラル、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ形態、互変異性形態及び全ての幾何学異性体形態）は、特定の異性体形態が特に示されない限り、本発明の範囲内であることが意図される。言うまでもなく、薬理学的に最も効果的であり、かつ最も副作用のない異性体が好ましい。

本発明の化合物は少なくとも１の不斉置換炭素原子を含有し、光学的に活性な又は異性体の形態で単離されうることが理解される。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１位に、並びにＲ^２及びＲ^３の意味に応じて３位に、Ｒ^４及びＲ^５の意味に応じて６位に、そしてＲ^６及びＲ^７の意味に応じて８位にキラル中心を有するキラル化合物である。

番号付け：

本発明には、例えば、実質的に純粋な形態の、豊富化形態の（例えば、他のいずれか又は全ての望ましくないジアステレオマー及び／又は鏡像異性体を実質的に含まない）、並びに任意の混合比の、ラセミ形態を含むジアステレオマー及び鏡像異性体のような全ての考えうる立体異性体、並びにこれらの塩が含まれる。

幾つかの場合において、従来の分析方法により確立された望ましくない立体異性体の量は、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％未満、例えば８％、６％、４％、２％、１％、０．５％又はそれよりもさらに少ないものでありうる。従来の分析方法により確立された望ましい立体異性体の量は、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える、例えば９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、９９．５％又はそれをさらに超えるものでありうる。

前記立体異性体に存在するそれぞれのステレオジェン中心は、絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓ（Cahn, lngold及びPrelog規則による）を有することができる。したがって、立体異性体（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）、（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）、（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）、（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）、（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）、（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）、（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）、（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）、（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）、（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）、（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）、（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）、（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）、（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）、（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）及び（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）（ここで番号は、上記の式（Ｉ）又はその塩において示された原子を意味する）は、本発明の一部である。

したがって、本発明の特定の実施態様は、８位に関して式（Ｉ^＊）に示されているものと同じ配置を有する式（Ｉ）のこれらの化合物ならびにその塩を参照する：

例えば、式（Ｉ^＊）の化合物において、Ｒ^６がヒドロキシルの意味を有し、そしてＲ^７が水素の意味を有する場合、配置は、Cahn, lngold及びPrelogの規則によると、８位のＳである。

式（Ｉ^＊）の化合物の置換基Ｒ^１及びＲ^２は、ジヒドロフラン環により画定される面と同じ側に位置することができ、するとＲ^１及びＲ^２は、互いにシス配置に配置されるか、又はＲ^１及びＲ^２は、ジヒドロフラン環により画定される面の反対側に位置することができ、するとＲ^１及びＲ^２は、互いにトランス配置に配置される

例えば、この特定の実施態様の式（Ｉ^＊）の化合物において、Ｒ^６がヒドロキシルであり、Ｒ^７が水素であり、Ｒ^４及びＲ^５が両方とも同じである（例えば、両方ともメチルである）か又はシクロアルカン環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン若しくはシクロペンタン）を形成し、Ｒ^２が水素と異なり、そしてＲ^３が水素である場合、これらの化合物には、下記の構造式（Ｉａ^＊）〜（Ｉｄ^＊）により表されうる４つのジアステレオマー（Ｒ^１及びＲ^２が互いにトランス配置である２つの形態及びＲ^１及びＲ^２が互いにシス配置である２つの形態）が含まれる：

更なる詳細な例では、式（Ｉａ^＊）の化合物において、Ｒ^１が４−トリフルオロメチル−フェニルであり、そしてＲ^２がメチルである場合、配置は、Cahn, lngold及びPrelogの規則によると、１位のＳ及び３位のＳであり、式（Ｉａ^＊）の前記化合物の立体異性体は、（１Ｓ，３Ｓ，８Ｓ）配置と慣用的に呼ばれる。

他の例では、この特定の実施態様の式（Ｉ^＊）の化合物において、Ｒ^６がヒドロキシルであり、Ｒ^７が水素であり、Ｒ^４及びＲ^５が両方とも同じである（例えば、両方ともメチルである）か又はシクロアルカン環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン若しくはシクロペンタン）を形成し、Ｒ^２及びＲ^３が両方とも同じである（例えば、両方ともメチルである）か又はシクロアルカン環（例えば、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン）を形成する場合、これらの化合物には、下記の構造式（Ｉｅ^＊）〜（Ｉｆ^＊）で表されうる２つのジアステレオマーが含まれる：

更なる詳細な例では、式（Ｉｅ^＊）の化合物において、Ｒ^１が４−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^２がメチルであり、そしてＲ^３がメチルであるか又はＲ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成する場合、配置は、Cahn, lngold及びPrelogの規則によると、１位のＳであり、式（Ｉｅ^＊）の前記化合物の立体異性体は、（１Ｓ，８Ｓ）配置と慣用的に呼ばれる。

本発明の別の実施態様は、８位に関して式（Ｉ^＊＊）に示されているものと同じ配置を有する式（Ｉ）のこれらの化合物ならびにその塩を参照する：

例えば、式（Ｉ^＊＊）の化合物において、Ｒ^６がヒドロキシルの意味を有し、そしてＲ^７が水素の意味を有する場合、配置は、Cahn, lngold及びPrelogの規則によると、８位のＲである。

式（Ｉ^＊＊）の化合物の置換基Ｒ^１及びＲ^２は、ジヒドロフラン環により画定される面と同じ側に位置することができ、するとＲ^１及びＲ^２は、互いにシス配置に配置されるか、又はＲ^１及びＲ^２は、ジヒドロフラン環により画定される面の反対側に位置することができ、するとＲ^１及びＲ^２は、互いにトランス配置に配置される。

例えば、この実施態様の式（Ｉ^＊＊）の化合物において、Ｒ^６がヒドロキシルであり、Ｒ^７が水素であり、Ｒ^４及びＲ^５が両方とも同じである（例えば、両方ともメチルである）か又はシクロアルカン環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン若しくはシクロペンタン）を形成し、Ｒ^２が水素と異なり、そしてＲ^３が水素である場合、これらの化合物には、下記の構造式（Ｉａ^＊＊）〜（Ｉｄ^＊＊）により表されうる４つのジアステレオマー（Ｒ^１及びＲ^２が互いにトランス配置である２つの形態及びＲ^１及びＲ^２が互いにシス配置である２つの形態）が含まれる：

他の例では、この実施態様の式（Ｉ^＊＊）の化合物において、Ｒ^６がヒドロキシルであり、Ｒ^７が水素であり、Ｒ^４及びＲ^５が両方とも同じである（例えば、両方ともメチルである）か又はシクロアルカン環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン若しくはシクロペンタン）を形成し、Ｒ^２及びＲ^３が両方とも同じである（例えば、両方ともメチルである）か又はシクロアルカン環（例えば、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン）を形成する場合、これらの化合物には、下記の構造式（Ｉｅ^＊＊）〜（Ｉｆ^＊＊）で表されうる２つのジアステレオマーが含まれる：

したがって、３つのキラル中心を含有する、上記例の式（Ｉ）の化合物には、４つのジアステレオマーラセミ化合物（合計して８つの立体異性体）、Ｒ^１及びＲ^２が互いにトランス配置の２つのラセミ化合物（一方が式（Ｉａ^＊）及び（Ｉａ^＊＊）の鏡像異性体で表され、他方が（Ｉｂ^＊）及び（Ｉｂ^＊＊）の鏡像異性体で表される）、並びにＲ^１及びＲ^２が互いにシス配置２つのラセミ化合物（一方が式（Ｉｃ^＊）及び（Ｉｃ^＊＊）の鏡像異性体で表され、他方が（Ｉｄ^＊）及び（Ｉｄ^＊＊）の鏡像異性体で表される）が含まれる。

したがって、２つのキラル中心を含有する、上記例の式（Ｉ）の化合物には、一方のラセミ化合物が式（Ｉｅ^＊）及び（Ｉｅ^＊＊）の鏡像異性体により表され、他方が式（Ｉｆ^＊）及び（Ｉｆ^＊＊）の鏡像異性体により表される、２つのジアステレオマーラセミ化合物（合計して４つの立体異性体）が含まれる。

本発明の式（Ｉ^＊）及び（Ｉ^＊＊）の化合物のうち、式（Ｉ^＊）の化合物が、記述するのにより価値がある。

本発明の特定の化合物は、本明細書に示されている式（Ｉａ^＊）、（Ｉｂ^＊）、（Ｉｃ^＊）及び（Ｉｄ^＊）から、特に式（Ｉａ^＊）から選択される。

本発明の他の特定の化合物は、本明細書に示されている式（Ｉｅ^＊）及び（Ｉｆ^＊）から、特に式（Ｉｅ^＊）から選択される。

本発明のより特定の化合物は、本明細書に示されている式（Ｉａ^＊）からのものである。

本発明の他のより特定の化合物は、本明細書に示されている式（Ｉｅ^＊）からのものである。

本発明には、更に、ラセミ化合物を含む本明細書に記述されている立体異性体の混合物が、比率に関係なく全て含まれる。

一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に慣用的な合成原理に従って、例えば、対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発材料の使用により、及び／又は立体化学的合成により得ることができる。

光学的に活性な出発材料からのラセミ形態の分割によるか若しくは合成によるような及び／又はキラル試薬の使用によるような、光学的に活性な形態を調製方法は、当該技術において知られている。

本発明の鏡像異性的に純粋な化合物は、不斉合成を介して、例えば既知の方法により（例えば、クロマトグラフ分離若しくは適切な溶媒からの（分別）結晶化により）及び／又はキラル反応成分（例えば、キラル試薬、キラル触媒、キラルリガンド、キラルシントン、キラル構成単位など）を使用して分離されうる、適切なジアステレオ異性体化合物／中間体の調製及び分離によって、調製することができる。

更に、例えばキラル分離カラムによる対応するラセミ化合物のクロマトグラフ分離；又は適切な分割試薬を使用するラセミ化合物の分割；例えば光学的に活性な酸若しくは塩基とのラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成、続く塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出；又はキラル補助試薬による対応するラセミ化合物の誘導体化、続くジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去；ラセミ化合物の動力学的分割（例えば酵素分割）；適切な条件下での鏡像異性結晶の集塊からのエナンチオ選択的（優先）晶出（若しくは飛沫同伴による結晶化）；又はキラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）結晶化のような、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法は、当業者には知られている。

本発明の態様Ａの化合物のより密接な実施態様は、
Ｒ^１が、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^１２が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ^１３が、フッ素であり、
Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
Ｒ^３が、水素、メチル又はエチルであるか、或いは
Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ^４が、水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルであり、
Ｒ^５が、水素又はメチルであるか、或いは
Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ^６が、ヒドロキシル、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ^７が、水素又はメチルであるか、或いは
Ｒ^６及びＲ^７が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）又はオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成し、
Ｒ^８が、１−４Ｃ−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、３員〜７員ヘテロシクロアルキル、或いはＲ^８１及び／又はＲ^８２で置換されているフェニルであり、ここで
Ｒ^８１が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８２が、フッ素又はトリフルオロメチルである
式（Ｉ）のこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を参照する。

本発明の態様Ａの化合物のなおより密接な実施態様は、
Ｒ^１が、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^１２が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ^１３が、フッ素であり；
Ｒ^２が、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が水素であるか、
又は
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、メチルであるか、
又は
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^４が、イソプロピル若しくはイソブチルであり、
Ｒ^５が、水素であるか、
又は
Ｒ^４が、メチルであり、
Ｒ^５が、メチルであるか、
又は
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素であるか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^６が、フッ素若しくはメトキシであり、
Ｒ^７が、水素であるか、
又は
Ｒ^６が、ヒドロキシルであり、
Ｒ^７が、メチルであるか、
又は
Ｒ^６が、ヒドロキシルであり、
Ｒ^７が、水素であるか、
又はＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）若しくはオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^８が、１−４Ｃ−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、或いはＲ^８１及び／又はＲ^８２で置換されているフェニルであり、ここで
Ｒ^８１が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８２が、フッ素又はトリフルオロメチルである；
式Ｉのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を参照する。

本発明の態様Ａの化合物のさらになおより密接な実施態様は、
Ｒ^１が、トリフルオロメチル−フェニルであり；
Ｒ^２が、エチルであり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、イソプロピルであり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、メチルであるか、
又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^４が、メチルであり、
Ｒ^５が、メチルであるか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン環を形成するか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロブタン環を形成するか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^６が、ヒドロキシルであり；
Ｒ^７が、水素であり；
Ｒ^８が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はフルオロフェニルである；
式Ｉのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を参照する。

本発明の態様Ｂの化合物のより密接な実施態様は、
Ｒ^１が、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^１２が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ^１３が、フッ素であり、
Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
Ｒ^３が、水素、メチル又はエチルであるか、或いは
Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ^４が、水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルであり、
Ｒ^５が、水素又はメチルであるか、或いは
Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ^６が、ヒドロキシル、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ^７が、水素又はメチルであるか、或いは
Ｒ^６及びＲ^７が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）又はオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成し、
Ｒ^８が、１−４Ｃ−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、或いはＲ^８１及び／又はＲ^８２で置換されているフェニルであり、ここで
Ｒ^８１が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８２が、フッ素又はトリフルオロメチルである
式Ｉのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を参照する。

本発明の態様Ｂの化合物のなおより密接な実施態様は、
Ｒ^１が、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^１２が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ^１３が、フッ素であり；
Ｒ^２が、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、メチルであるか、
又は
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^４が、イソプロピル若しくはイソブチルであり、
Ｒ^５が、水素であるか、
又は
Ｒ^４が、メチルであり、
Ｒ^５が、メチルであるか、
又は
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素であるか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^６が、フッ素若しくはメトキシであり、
Ｒ^７が、水素であるか、
又は
Ｒ^６が、ヒドロキシルであり、
Ｒ^７が、メチルであるか、
又は
Ｒ^６が、ヒドロキシルであり、
Ｒ^７が、水素であるか、
又はＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）若しくはオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^８が、１−４Ｃ−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、或いはＲ^８１及び／又はＲ^８２で置換されているフェニルであり、ここで
Ｒ^８１が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８２が、フッ素又はトリフルオロメチルである；
式Ｉのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を参照する。

本発明の態様Ｂの化合物のさらになおより密接な実施態様は、
Ｒ^１が、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^１２が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ^１３が、フッ素であり；
Ｒ^２が、エチルであり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、イソプロピルあり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、水素であるか、
又は
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、メチルであるか
のいずれかであり；
Ｒ^４が、メチルであり、
Ｒ^５が、メチルであるか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン環を形成するか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロブタン環を形成するか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
のいずれかであり；
Ｒ^６が、ヒドロキシルであり；
Ｒ^７が、水素であり；
Ｒ^８が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである；
式Ｉのこれらの化合物、
その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を参照する。

本発明の化合物の個別の基、残基及び置換基の幾つかの更なる特別の意味が、本明細書以降において示される。

Ｒ^１の特別の意味は、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニルであり、ここで
Ｒ^１１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^１２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^１３は、ハロゲンであり、
より詳細には、
Ｒ^１は、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３によりメタ又はパラ位置で置換されているフェニルであり、ここで
Ｒ^１１は、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^１２は、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ^１３は、フッ素であり、
したがって、Ｒ^１の特定の特別の意味には、（トリフルオロメチル）フェニル（例えば、４−トリフルオロメチル−フェニル又は３−トリフルオロメチル−フェニル）、ビス（トリフルオロメチル）フェニル（例えば、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）、（トリフルオロメトキシ）フェニル（例えば、４−トリフルオロメトキシ−フェニル又は３−トリフルオロメトキシ−フェニル）、フルオロフェニル（例えば、４−フルオロ−フェニル又は３−フルオロ−フェニル）、ジフルオロフェニル（例えば、３，４−ジフルオロ−フェニル又は３，５−ジフルオロ−フェニル）及びトリフルオロフェニル（例えば、３，４，５−トリフルオロ−フェニル）、並びに（tertブチル）フェニル（例えば、４−tertブチル−フェニル又は３−tertブチル−フェニル）が含まれる。

Ｒ^１の別の特別の意味は、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^１２は、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシであり、
より詳細には、
Ｒ^１は、Ｒ^１１で置換されているピリジルであり、ここで
Ｒ^１１は、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
したがって、Ｒ^１の特定の特別の意味には、（トリフルオロメチル）ピリジル（例えば、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）が含まれる。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^１は、４−トリフルオロメチル−フェニルである。

Ｒ^２の特別の意味は、水素又は１−４Ｃ−アルキル（例えば、メチル、エチル又はイソプロピル）、特にメチルである。

Ｒ^３の特別の意味は、水素、メチル又はエチル、特に水素である。

したがって、Ｒ^２及びＲ^３の特定の特別の意味には、Ｒ^２が水素であり、そしてＲ^３が水素であること、Ｒ^２がメチルであり、そしてＲ^３がメチルであること、Ｒ^２がメチルであり、そしてＲ^３が水素であること、Ｒ^２がエチルであり、そしてＲ^３が水素であること及びＲ^２がイソプロピルであり、そしてＲ^３が水素であることが含まれる。

Ｒ^２及びＲ^３の他の特別の意味には、Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素を含んで、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成することが含まれる。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^２はメチルであり、そしてＲ^３はメチルである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^２はメチルであり、そしてＲ^３は水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、それらが結合している炭素を含んで、シクロペンタン環を形成する。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、それらが結合している炭素を含んで、シクロヘキサン環を形成する。

Ｒ^４及びＲ^５の特別の意味は、Ｒ^４が１−４Ｃ−アルキル（例えば、メチル）であり、そしてＲ^５がメチルであること、Ｒ^４が１−４Ｃ−アルキル（例えば、イソプロピル又はイソブチル）であり、そしてＲ^５が水素であること、及びＲ^４が水素であり、そしてＲ^５が水素であることが含まれる。

Ｒ^４及びＲ^５の他の特別の意味は、Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環、特にシクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成することが含まれる。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^４はメチルであり、そしてＲ^５はメチルである。

Ｒ^６の特別の意味は、ヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ（例えば、メトキシ）又はフッ素、特にヒドロキシルである。

Ｒ^７の特別の意味は、水素又は１−４Ｃ−アルキル（例えば、メチル）、特に水素である。

Ｒ^６及びＲ^７の特別の意味には、Ｒ^６がヒドロキシルであり、そしてＲ^７が水素であること、Ｒ^６がヒドロキシルであり、そしてＲ^７がメチルであること、Ｒ^６がフッ素であり、そしてＲ^７が水素であること、及びＲ^６がメトキシであり、そしてＲ^７が水素であることが含まれる。

Ｒ^６及びＲ^７の他の特別の意味には、Ｒ^６及びＲ^７が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、カルボニル基又はオキシム基を形成することが含まれる。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^６はヒドロキシルであり、そしてＲ^７は水素である。

Ｒ^８の特別の意味は、１−４Ｃ−アルキル（例えば、プロピル又はイソプロピル）である。

Ｒ^８の別の特別の意味は、３−６Ｃ−シクロアルキルである。

したがって、Ｒ^８の特定の特別の意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。

Ｒ^８の別の特別の意味は、Ｒ^８１及び／又はＲ^８２で置換されているフェニルであり、ここで
Ｒ^８１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ^８２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、又は完全に若しくは大部分がフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
より詳細には、
Ｒ^８は、Ｒ^８１及び／又はＲ^８２によりメタ又はパラ位置で置換されているフェニルであり、ここで
Ｒ^８１は、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８２は、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
したがって、Ｒ^８の特定の特別の意味には、（トリフルオロメチル）フェニル（例えば、４−トリフルオロメチル−フェニル又は３−トリフルオロメチル−フェニル）、ビス（トリフルオロメチル）フェニル（例えば、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）、（トリフルオロメトキシ）フェニル（例えば、４−トリフルオロメトキシ−フェニル又は３−トリフルオロメトキシ−フェニル）、フルオロフェニル（例えば、４−フルオロ−フェニル又は３−フルオロ−フェニル）、ジフルオロフェニル（例えば、３，４−ジフルオロ−フェニル又は３，５−ジフルオロ−フェニル）、メチルフェニル（例えば、４−メチル−フェニル又は３−メチル−フェニル）及びメトキシフェニル（例えば、４−メトキシ−フェニル又は３−メトキシ−フェニル）が含まれる。

Ｒ^８の別の特別の意味は、３員〜７員ヘテロシクロアルキルである。

したがって、Ｒ^８の特定の特別の意味には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びピロリジニルが含まれる。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８はシクロペンチルである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８はシクロヘキシルである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８はテトラヒドロピラン−４−イルである。

本発明の別の特定の実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８は、下記に示した表１に示されている１．１〜１．２６０のいずれかの意味を有する。

本発明の別の特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、本明細書に示されている式（Ｉｅ^＊）及び（Ｉｆ^＊）のいずれかのものである。

本発明の別の特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、本明細書に示されている式（Ｉａ^＊）、（Ｉｂ^＊）、（Ｉｃ^＊）及び（Ｉｄ^＊）のいずれかのものである。

本発明のより特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、本明細書に示されている式（Ｉａ^＊）のものである。

本発明の別のより特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、本明細書に示されている式（Ｉｅ^＊）のものである。

本発明には、本明細書において定義されている特別の意味のあらゆる可能な組み合わせ及びサブセットが更に含まれることを理解するべきである。

本発明の例示的な化合物として、以下の式（Ｉａ^＊）：

で示される化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、以下の式（Ｉｂ^＊）：

で示される化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、以下の式（Ｉｃ^＊）：

で示される化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、以下の式（Ｉｄ^＊）：

で示される化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、以下の式（Ｉｅ^＊）：

［式中、Ｒ^２はメチルであり、そしてＲ^３はメチルである］で示される化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、以下の式（Ｉｆ^＊）：

［式中、Ｒ^２はメチルであり、そしてＲ^３はメチルである］で示される化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素を含んで、シクロペンタン環を形成する式（Ｉｅ^＊）の以下の化合物及びその塩は、下記に示されている表におけるＲ^１、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素を含んで、シクロペンタン環を形成する式（Ｉｆ^＊）の以下の化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素を含んで、シクロヘキサン環を形成する式（Ｉｅ^＊）の以下の化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の他の例示的な化合物として、Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素を含んで、シクロヘキサン環を形成する式（Ｉｆ^＊）の以下の化合物及びその塩は、下記に示されている表１におけるＲ^１、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８の置換基の意味によって記述することができる。

本発明の化合物は、原理的に知られている合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、本明細書以降においてより詳細に記載されている本発明の以下の方法により得られる。

Ｒ^１〜Ｒ^８が本明細書前記において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物の合成は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物から出発するスキーム１に示されている本発明の関連方法ａ）に従って実施することができる。

スキーム１（方法ａ））：

最初の工程は、式（ＩＩ）のアセトフェノンと、Ｒ^９及びＲ^１０が独立して１−３Ｃ−アルキルを示す式（ＩＩＩ）のα−アルコキシ置換エステルとの縮合である。この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下、場合により１５−クラウン−５（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン）又は１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）のようなクラウンエーテルの存在下、０℃〜１８０℃であるが、好ましくは室温から１２０℃の温度で実施され、式（ＩＶ）のβ−ジケトンを生じる。

式（ＩＶ）のβ−ジケトンを、例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中、０℃〜１８０℃であるが、好ましくは室温から１２０℃の温度でのアンモニア又は酢酸アンモニウムとの反応により、式（Ｖ）のエナミノケトンに変換することができる。

式（Ｖ）のエナミノケトンと、一般式（ＶＩ）の環状β−ジケトン及び式（ＶＩＩ）のアルデヒドとの、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又はピリジニウム−パラ−トルエンスルホネートのような酸の存在下、０℃〜１８０℃であるが、好ましくは室温から１２０℃の温度での縮合は、式（ＶＩＩＩ）のジヒドロピリジンを生じる。

式（ＶＩＩＩ）のジヒドロピリジンを、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）のような適切な酸化剤により、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、−２０℃〜１２０℃であるが、好ましくは０℃〜８０℃の温度で酸化して、一般式（ＩＸ）のピリジンにすることができる。

式（ＩＸ）の化合物と、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体、ボランージエチルアニリン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムのような水素化物供与試薬との、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒中、−７８℃〜１００℃であるが、好ましくは−５０℃〜８０℃の温度での、場合により、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール又は（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールのようなキラルリガンドの存在下での反応は、Ｒ^７がＨを示す式（Ｘ）のアルコールを与える。キラルリガンドの存在下での還元は、式（Ｘ）の鏡像異性体豊富化合物をもたらす。例えば、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノールの存在下での、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体又はボラン−ジエチルアニリン錯体のようなボラン試薬による還元は、新たに形成された立体中心のＳ配置を有する式（Ｘ）の化合物を与え、このことは文献により知られている（Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961又はAngew. Chem. 1999, 111, 3574-3576を参照すること）。

同様に、式（ＩＸ）の化合物と、例えば１，４−Ｃ−ジアルキル亜鉛−、１−４Ｃ−アルキルマグネシウムハロゲン化物−又は１−４Ｃ−アルキルリチウム試薬、特に１−３Ｃ−ジアルキル亜鉛−、１−３Ｃ−アルキルマグネシウムハロゲン化物−又は１−３Ｃ−アルキルリチウム試薬のような適切なアルキル金属化合物との、例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中、場合により例えば（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（−）−３−エキソ−ジメチルアミノ−イソボルネオール、（＋）−３−エキソ−ジメチルアミノ−イソボルネオール又はJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10970-10971又はTetrahedron 1998, 54, 5651-5666に記載されているリガンドのようなキラルリガンドの存在下、−５０℃〜１００℃であるが、好ましくは−２０℃〜７０℃の温度でのアルキル化反応は、Ｒ^７が１−４Ｃ−アルキル、特に１−３Ｃ−アルキルを示す式（Ｘ）の対応するアルコールを与える。

式（Ｘ）のアルコール基を、tert−ブチルジメチルシリルクロリドとの、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、イミダゾールの存在下、−２０℃〜１２０℃であるが、好ましくは０℃〜８０℃の温度での反応により式（ＸＩ）の保護誘導体（ここでＰＧは、この適切な保護基を意味する）を得ることによって、例えばtert−ブチルジメチルシリルエーテルのような適切な保護基で一時的に保護することができる。この保護は、式（Ｘ）の化合物を、tert−ブチルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネートと、例えばピリジン又は２，６−ルチジンのような塩基の存在下、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒中、−５０℃〜１００℃であるが、好ましくは−３０℃〜５０℃の温度で反応させることによって実施することもできる。あるいは、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2^nd edition, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991又は“Protective Groups”, Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994に記載されている他の適切な任意の保護基を使用することができる。

例えば水素化ホウ素リチウム又は水素化リチウムアルミニウムのような水素化物供与試薬による、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒中、−４０℃〜１２０℃であるが、好ましくは−１０℃〜８０℃の温度での式（Ｘ）の化合物のケト基の還元は、式（ＸＩＩ）のアルコールを与える。

式（ＸＩＩ）のこれらのアルコールを、ジエチルアミノ−硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）又はビス−（２−メトキシエチル）−アミノ−硫黄三フッ化物（ＢＡＳＴ）との、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、場合により例えばヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物供給源の存在下、−７８℃〜１００℃であるが、好ましくは−５０℃〜６０℃の温度での反応によって環化して、式（ＸＩＩＩ）の化合物にすることができる。

好ましくは、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム若しくはフッ化セシウムのようなフッ化物試薬によるか又は例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸による、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンのような溶媒中、−５０℃〜１２０℃であるが、好ましくは−２０℃〜８０℃の温度での、ＰＧがtert−ブチルジメチルシリルを示す式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱保護は、Ｒ^６がヒドロキシルを示す式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、前に導入された他の任意の保護基は、文献において、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2^nd edition, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991又は“Protective Groups”, Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994.に記載されている適切な方法を使用して開裂することができる。

上記合成の代替的変形において、式（ＸＩＩ）のアルコールは、例えばＲ^１−マグネシウムハロゲン化物−又はＲ^１−リチウム試薬のような適切なＲ^１−金属試薬と、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、−７８℃〜８０℃であるが、好ましくは−５０℃〜４０℃の温度で、例えばグリニャール反応を介して反応させた対応するアルデヒドから得ることもできる。この反応で使用されるアルデヒドは、Ｒ^１が水素である式（ＸＩ）のものであり、アルデヒドへの直接的な還元によってか、又は好ましくは、第一級アルコールに還元し（例えば、ＬｉＡｌＨ_４のような適切な水素化物供与試薬の助けを借りて）、これを次にアルデヒドに酸化すること（例えば、Dess-Martinペルヨージナンのような適切な酸化試薬の助けを借りて）による２工程によってのいずれかで、対応するカルボン酸又は酸エステルから、好ましくはＲ^１がエトキシである式（ＸＩ）のエチルエステルから得ることができる。この反応で使用されるカルボン酸エチルエステルは、Ｒ^１がエトキシである式（ＸＩ）のものであり、Ｒ^１がエトキシである式（ＩＶ）の対応する化合物から出発するスキーム１（方法ａ）に示されている反応と類似して又は同様にして得ることができる。Ｒ^１がエトキシである式（ＩＶ）の化合物は、例えばマロン酸エチルエステルとのアルドール又はクライゼン縮合により、式（ＩＩＩ）の対応するエステル化合物又はそれらの酸から得ることができる。

式（Ｉ）の化合物を、例えば以下のように、式（Ｉ）の更なる化合物に変換することができる。

Ｒ^７がＨを示し、そしてＲ^６がヒドロキシルを示す式（Ｉ）の化合物を酸化して、Ｒ^６及びＲ^７が一緒にカルボニルを示す式（Ｉ）のケトンにすることができる。この変換は、適切な酸化剤により、例えばDess-Martinペルヨージナンを用いる酸化によるか（J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156）、Swern酸化によるか（J. Org. Chem. 1976, 41, 957）又はジクロロメタン中のピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）若しくはピリジニウムジクロロメートにより、実施することができる。

Ｒ^６及びＲ^７が一緒にカルボニルを示す式（Ｉ）の化合物は、例えば塩化ヒドロキシルアンモニウム用いる、メタノール又はエタノール中、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、−１０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃の温度でのオキシム形成反応によって、Ｒ^６及びＲ^７が一緒にオキシムを示す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^６がヒドロキシルを示す式（Ｉ）の化合物から出発して、Ｒ^６がＦを示す式（Ｉ）の化合物を、例えばジエチルアミノ−硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）又はビス−（２−メトキシエチル）−アミノ−硫黄三フッ化物（ＢＡＳＴ）のような適切なフッ素化試薬による、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、−７８℃〜１００℃であるが、好ましくは−５０℃〜６０℃の温度でのフッ素化反応によって、調製することができる。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の出発化合物は、既知であるか又は既知の手順と類似に若しくは同様にして得ることができる。

Ｒ^１及びＲ^４〜Ｒ^８が本明細書前記に定義されたとおりであり、そしてＲ^２及びＲ^３が両方ともメチルを示す式（Ｉ）の化合物の合成（すなわち、スキーム２に示されている式（Ｉ’）の化合物）は、式（ＸＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物から出発して、スキーム２に示されている本発明の関連方法ｂ）に従って実施することもできる。

スキーム２（方法ｂ））：

Ｒ^９が１−３Ｃ−アルキルを示す式（ＸＩＶ）のシアノ酢酸エステルと、式（ＶＩＩ）のアルデヒドとのクネーベナーゲル縮合は、式（ＸＶ）のアクリル酸エステルを与える。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中、例えばピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下、酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、０℃〜１５０℃であるが、好ましくは室温から１００℃の温度で進行する。

式（ＸＶ）のアクリル酸エステルと、式（ＸＶＩ）の環状エナミノケトンとの、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒中、例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、０℃〜２００℃であるが、好ましくは室温から１５０℃の温度での環化反応は、式（ＸＶＩＩ）の二環式ジヒドロピリドンを与える。

式（ＸＶＩＩ）のこれらの二環式ジヒドロピリドンを、例えば硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のような適切な酸化剤により、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエンのような有機溶媒中、場合により共溶媒として水の存在下、０℃〜１８０℃であるが、好ましくは室温から１２０℃の温度で酸化して、式（ＸＶＩＩＩ）の二環式ピリドンにすることができる。

式（ＸＩＸ）の二環式ピリジンは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエン中のホスホルペンタクロリド、ホスホルオキシクロリド又は塩化チオニルによる、場合によりジメチルホルムアミドの存在下、０℃〜１８０℃であるが、好ましくは室温から１２０℃の温度での塩素化反応によって、式（ＸＶＩＩＩ）の二環式ピリドンから調製することができる。

式（ＸＩＸ）の化合物と、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムのような水素化物供与試薬との、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒中、−７８℃〜１００℃であるが、好ましくは−５０℃〜８０℃の温度での、場合により、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール又は（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールのようなキラルリガンドの存在下での反応は、Ｒ^７がＨを示す式（ＸＸ）のアルコールを与える。

同様に、式（ＸＩＸ）の化合物と、例えば１，４−Ｃ−ジアルキル亜鉛−、１−４Ｃ−アルキルマグネシウムハロゲン化物−又は１−４Ｃ−アルキルリチウム試薬、特に１−３Ｃ−ジアルキル亜鉛−、１−３Ｃ−アルキルマグネシウムハロゲン化物−又は１−３Ｃ−アルキルリチウム試薬のような適切なアルキル金属化合物との、例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中、場合により例えば（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（−）−３−エキソ−ジメチルアミノ−イソボルネオール、（＋）−３−エキソ−ジメチルアミノ−イソボルネオール又はJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10970-10971又はTetrahedron 1998, 54, 5651-5666に記載されているリガンドのようなキラルリガンドの存在下、−５０℃〜１００℃であるが、好ましくは−２０℃〜７０℃の温度での反応は、Ｒ^７が１−４Ｃ−アルキル、特に１−３Ｃ−アルキルを示す式（ＸＸ）のアルコールを与える。

式（ＸＸ）の化合物のアルコール基を、tert−ブチルジメチルシリルクロリドとの、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、イミダゾールの存在下、−２０℃〜１２０℃であるが、好ましくは０℃〜８０℃の温度での反応により式（ＸＸＩ）の保護誘導体（ここでＰＧは、この適切な保護基を表す）を得ることによって、例えば、tert−ブチルジメチルシリルエーテルのような適切な保護基で一時的に保護することができる。この保護は、式（Ｘ）の化合物を、tert−ブチルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネートと、例えばピリジン又は２，６−ルチジンのような塩基の存在下、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒中、−５０℃〜１００℃であるが、好ましくは−３０℃〜５０℃の温度で反応させることによって実施することもできる。あるいは、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2^nd edition, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991又は“Protective Groups”, Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994に記載されている他の任意の適切な保護基を使用することができる。

式（ＸＸＩ）のニトリルを、例えばジイソブチルアンモニウムヒドリドのような適切な還元剤により、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、−７８℃〜１００℃であるが、好ましくは−３０℃〜５０℃の温度で還元して、式（ＸＸＩＩ）のアルデヒドにすることができる。

式（ＸＸＩＩ）のアルデヒドを、例えばＲ^１−マグネシウムハロゲン化物−又はＲ^１−リチウム試薬のような適切なＲ^１−金属試薬との、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、−７８℃〜８０℃であるが、好ましく−は５０℃〜４０℃の温度での反応により、式（ＸＸＩＩＩ）のアルコールに変換することができる。

続く、式（ＸＸＩＩＩ）のアルコールと、プロパ−１−エン−２−イルボロン酸（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11148-49に記載されたとおりに調製）又はカリウムプロパ−１−エン−イル−トリフルオロボレート（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11148-49に記載されたとおりに調製）との、スズキ反応に従った、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン又はトルエンとテトラヒドロフランの混合物中、例えば炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸セシウム水溶液、炭酸銀、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−（０）、ビス−トリ−tert−ブチルホスフィン−パラジウム−（０）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−ジクロロ−パラジウム−（ＩＩ）又はビス−［１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−エタン］−パラジウム−（０）のような触媒の存在下、０℃〜１８０℃であるが、好ましくは室温から１２０℃の温度での反応は、式（ＸＸＩＶ）の化合物を与える。この反応において、シクロペンタ−１−エニル−ボロン酸を、プロパ−１−エン−２−イルボロン酸又はカリウムプロパ−１−エン−イル−トリフルオロボレートの代わりに使用することもできる。これにより及びこの方法ｂ）の式（ＸＸＩＶ）の化合物について記載されているものと類似の反応の後、ジヒドロフラン環の２つのメチル基が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロペンタン環を示す式（Ｉ’）の化合物が得られる。

あるいは、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から３工程で調製することができる。第１工程は、Dess-Martinペルヨージナンを用いる酸化によるか（J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156）、Swern酸化によるか（J. Org. Chem. 1976, 41, 957）又はジクロロメタン中のピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）若しくはピリジニウムジクロロメートにより実施することができる、アルコールのケトンへの酸化である。第２工程は、プロパ−１−エン−２−イルボロン酸によるスズキ反応である。この反応は、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン又はトルエンとテトラヒドロフランの混合物中、例えば炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸セシウム水溶液、炭酸銀、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−（０）、ビス−トリ−tert−ブチルホスフィン−パラジウム−（０）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−ジクロロ−パラジウム−（ＩＩ）又はビス−［１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−エタン］−パラジウム−（０）のような触媒の存在下、０℃〜１８０℃であるが、好ましくは室温から１２０℃の温度で進行する。第３工程は、例えば水素化ホウ素リチウム又は水素化リチウムアルミニウムのような水素化物供与試薬による、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒中、−４０℃〜１２０℃であるが、好ましくは−１０℃〜８０℃の温度での、ケトンの式（ＸＸＩＶ）のアルコールへの還元である。スズキ反応において、ここでもシクロペンタ−１−エニル−ボロン酸又はシクロヘキサ−１−エニル−ボロン酸又はこれらの対応するトリフルオロボレートを、プロパ−１−エン−２−イルボロン酸又はカリウムプロパ−１−エン−イル−トリフルオロボレートの代わりに使用することができる。これにより及びこの方法ｂ）の式（ＸＸＩＶ）の化合物について記載されているものと類似の反応の後、ジヒドロフラン環の２つのメチル基が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を示す式（Ｉ’−ａ）の化合物が、スキーム３（方法ｃ））に表されているようにして得られる。

スキーム３（方法ｃ））：

次に式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ヨウ素又はＮ−ヨードスクシンイミドと、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジオキサン中、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下、酸化銀（Ｉ）、硝酸銀（Ｉ）又はトリフルオロ酢酸銀（Ｉ）の存在下、−４０℃〜１００℃であるが、好ましくは−１０℃〜６０℃の温度で反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を生じる。

式（ＸＸＶ）のこれらの化合物は、例えば、トリス−トリメチルシリルシラン又は水素化トリブチルスズのような適切な還元剤により、アゾ−ビス−イソブチロニトリル又は過酸化ジベンゾイルのようなラジカル出発剤の存在下、カルボン四塩化物、ベンゼン又はトルエン中、８０℃〜１５０℃の温度で式ＸＸＶＩの化合物に還元される。あるいは、式（ＸＸＶ）の化合物を、例えばパラジウム担持炭又は水酸化パラジウム担持炭のような触媒の存在下、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はジオキサンであるが、好ましくはメタノールのような溶媒中での水素化により還元して、式（ＸＸＶＩ）の化合物にすることができる。この反応は、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下、−２０℃〜１００℃であるが、好ましくは０℃〜８０℃の温度で実施することができる。

好ましくは例えばフッ化テトラブチルアンモニウム若しくはフッ化セシウムのようなフッ化物試薬によるか又は例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸による、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンのような溶媒中、−５０℃〜１２０℃であるが、好ましくは−２０℃〜８０℃の温度での、ＰＧがtert−ブチルジメチルシリルを示す式（ＸＸＶＩ）の化合物の脱保護は、Ｒ^６がヒドロキシルを示す式（Ｉ’）の化合物を与える。あるいは、前に導入された他の任意の保護基は、文献において、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2^nd edition, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991又は“Protective Groups”, Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994.に記載されている適切な方法を使用して開裂することができる。

式（Ｉ’）の化合物を、例えば以下のように、式（Ｉ’）の更なる化合物に変換することができる。

Ｒ^７がＨを示し、そしてＲ^６がヒドロキシルを示す式（Ｉ’）の化合物を酸化して、Ｒ^６及びＲ^７が一緒にカルボニルを示す式（Ｉ’）のケトンにすることができる。この変換は、適切な酸化剤により、例えばDess-Martinペルヨージナンを用いる酸化によるか（J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156）、Swern酸化によるか（J. Org. Chem. 1976, 41, 957）又はジクロロメタン中のピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）若しくはピリジニウムジクロロメートにより、実施することができる。

Ｒ^６及びＲ^７が一緒にカルボニルを示す式（Ｉ’）の化合物は、例えば塩化ヒドロキシルアンモニウムを用いる、メタノール又はエタノール中、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、−１０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃の温度でのオキシム形成反応によって、Ｒ^６及びＲ^７が一緒にオキシムを示す式（Ｉ’）の化合物に変換することができる。

Ｒ^６がヒドロキシルを示す式（Ｉ’）の化合物から出発して、Ｒ^６がＦを示す式（Ｉ’）の化合物を、例えばジエチルアミノ−硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）又はビス−（２−メトキシエチル）−アミノ−硫黄三フッ化物（ＢＡＳＴ）のような適切なフッ素化試薬による、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、−７８℃〜１００℃であるが、好ましくは−５０℃〜６０℃の温度でのフッ素化反応によって、調製することができる。

式（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の出発化合物は、既知であるか又は既知の手順と類似に若しくは同様にして得ることができる。

提示された戦略の他に、多くの追加的な手法が考えられる。したがって、先行の戦略は、本発明の化合物を入手する可能な合成経路をいかようにも限定するものではなく、例として幾つかの経路を示すことを支持しているにすぎない。

更に、出発又は中間体化合物に多数の反応中心がある場合、反応を特に所望の反応中心において進行させるために、１つ以上の反応中心を保護基で一時的にブロックすることが必要な場合があることは、当業者に知られている。多数の立証済の保護基の使用についての詳細な記載は、例えば、T. Greene及びP. Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.)又はP. Kocienskiによる“Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group”(Thieme Medical Publishers, 2000)において見出される。

本明細書前記に記載された反応において、カルボキシ−、カルボニル−、ヒドロキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−又はイミノ基のような存在する任意の反応基を、反応の後で再び開裂される従来の保護基により反応の間に保護することができる。

例えば、カルボキシ基の保護基は、メチル−、エチル−、tert−ブチル−又はベンジル基でありうる。

例えば、カルボニル基の保護基は、１，３−ジオキソラン−又は１，３−ジオキサン基のようなアセタール又はケタールでありうる。

例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル−、tert−ブチルジメチルシリル−、アセチル−、トリチル−、ベンジル−又はテトラヒドロピラニル基でありうる。

アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基でありうる。

カルボキシメチル−又はカルボキシエチル基の開裂は、例えば、水性溶媒中、例えば水、メタノール／水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下、又は例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムであるが、好ましくは水酸化ナトリウムのようなアルカリ塩基の存在下、又は非プロトン的には例えばヨードトリメチルシランの存在下、０〜１２０℃の温度、好ましくは１０〜１００℃の温度で、加水分解的に実施することができる。

アセタール又はケタールを、水と混合した又は例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン若しくはアセトンのような有機溶媒中の酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又はピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートにより、−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃の温度で開裂することができる。

ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、例えばパラジウム／炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は氷酢酸のような適切な溶媒中、場合により塩酸のような酸の添加により、０〜１００℃の温度であるが、好ましくは２０〜６０℃の周囲温度、及び１〜７barであるが、好ましくは３〜５barの水素圧で水素により、水素化分解的に開裂される。しかし２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で開裂される。

tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理することによるか又は場合によりジクロロメタン、ジオキサン、メタノール若しくはジエチルエーテルのような溶媒を使用してヨードトリメチルシランで処理することにより、開裂される。

トリメチルシリル−又はtert−ブチルジメチルシリル基は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム若しくはフッ化セシウムのようなフッ化物試薬によるか又は例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸により、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンのような溶媒中、−５０℃〜１２０℃であるが、好ましくは−２０℃〜８０℃の温度で開裂される。

本発明は、また、本明細書に開示され、本発明の最終化合物を合成するのに有用である中間体（これらの塩、立体異性体、及びこれらの立体異性体の塩）、方法及びプロセスに関する。したがって本発明は、また、本発明の化合物を調製するための本明細書に開示されている方法に関し、その方法は本明細書に記載されているように実施することができる。前記方法は、記述されている中間体を、適切な反応パートナーにより、本明細書に開示されている条件下で適切に変換及び／又は反応させる１つ以上の工程を含むことができる。

更に、一般式（Ｉ）の化合物又は一般式（Ｉ）の化合物の合成において得られた中間体を、本明細書前記に記述されたそれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス及びトランス異性体に分割することができ、そして少なくとも１つの光学的に活性な炭素原子を有する化合物をそれらの鏡像異性体に分離されうる。

したがって、例えば、シス／トランス混合物を、クロマトグラフィーによりそのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じた一般式（Ｉ）の化合物又は一般式（Ｉ）の化合物の合成において得られた中間体を、それ自体既知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）によりそれらの光学的対掌体に分割することができ、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物又は一般式（Ｉ）の化合物の合成における中間体を、それ自体既知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、それらの物理化学的差に基づいて、それらのジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合、続いてそれらを上記に記述された鏡像異性体に分割することができる。

鏡像異性体は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーによるか若しくは光学的に活性な溶媒からの再結晶によるか、又は例えばエステル若しくはアミドのような塩若しくは誘導体を形成する光学的に活性な物質をラセミ化合物と、特にその酸及び活性化誘導体若しくはアルコールと反応させ、得られた塩若しくは誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばそれらの可溶性の差に基づいて分離することにより分離されるが、一方、遊離対掌体は、適切な作用物質の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出されうる。慣用的に使用される光学的に活性な酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−型の酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である、光学的に活性なアルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メタノールであることができ、アミドの光学的に活性なアシル基は、例えば、（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであることができる。

Ｒ^１が４−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４がメチルであり、Ｒ^５がメチルであり、Ｒ^６がヒドロキシルであり、Ｒ^７が水素であり、そしてＲ^８がシクロペンチルである構造式（Ｉ）の化合物では、以下の実施例（実施例１（２））においてジアステレオマー３と記載されているジアステレオマーが他のジアステレオマーと比較して高いＣＥＴＰ阻害効力を示すことが発見された。

したがって、以下の実施例において実施例１（２）のジアステレオマー３と記載されている立体異性体の絶対立体化学配置に対応する任意の立体異性体は、他の立体異性体と比較して同様の高い効力を示すことが予想される。

１位及び３位に結合している置換基が互いにトランスであり、８位の配置がＳ配置と呼ばれるとき、１位の配置はＳであり、３位の配置はＳである、実施例１（２）のジアステレオマー３の構造が見出された。

したがって、Ｒ^１が４−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４がメチルであり、Ｒ^５がメチルであり、Ｒ^６がヒドロキシルであり、Ｒ^７が水素であり、そしてＲ^８がシクロペンチルである構造式（Ｉ）の化合物では、８位の配置がＳと呼ばれるとき、トランス（１Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーが他のジアステレオマーと比較して高いＣＥＴＰ阻害効力を示すこと更に発見された。

したがって、この（１Ｓ，３Ｓ，８Ｓ）立体異性体の絶対立体化学配置に対応する任意の立体異性体、すなわち本発明の構造式（Ｉａ’）の化合物は、他の立体異性体と比較して同様の高い効力を示すことが予想される。

Ｒ^１が４−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４がメチルであり、Ｒ^５がメチルであり、Ｒ^６がヒドロキシルであり、Ｒ^７が水素であり、そしてＲ^８がシクロペンチルである構造式（Ｉ）の化合物では、以下の実施例に実施例１（５）と記載されているジアステレオマーが他のジアステレオマーと比較して高いＣＥＴＰ阻害効力を示すことが発見された。

したがって、以下の実施例に実施例１（５）と記載されている立体異性体の絶対立体化学配置に対応する任意の立体異性体は、他の立体異性体と比較して同様の高い効力を示すことが予想される。

更に、式（Ｉ）の化合物を、無機又は有機酸により、その塩に変換する、特に薬学的使用のために、生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に使用することができる酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が含まれる。対応する方法は、当業者に知られている。

最終工程の１つ（例えば、適切な前駆体から酸−若しくは塩基不安定保護基を除去すること）又は精製が、無機若しくは有機酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸若しくはギ酸など）又は塩基の存在下で実施される場合、式（Ｉ）の化合物は、それらの個別の化学的性質及び使用される酸又は塩基の個別の性質に応じて、遊離化合物として、又は化学量論的若しくは非化学量論的な量の前記酸若しくは塩基を（例えば、塩として）含有して、得ることができる。得られる酸／塩基は、当該技術で既知の手順に従って、例えば滴定又はＮＭＲにより分析することができ、場合により当業者に良く知られている手順に従って除去することができる。

場合により式（Ｉ）の化合物の塩を、遊離化合物に変換することができる。対応する方法は当業者に知られており、例えば中和を介する方法である。

塩は、遊離化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによって、例えば、所望の酸若しくは塩基を含有するか又は所望の酸若しくは塩基が後で添加される適切な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレン若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール、又は酢酸エチルのようなエステル）に遊離化合物を溶解することによって、得ることができる。塩は、濾過、再沈殿、付加塩では非溶媒による沈殿又は溶媒の蒸発により得ることができる。得られた塩を、例えば適切な酸若しくは塩基との反応により又は適切なイオン交換体により、別の塩に変換することができる。同様に、得られた塩を遊離化合物に変換することができ、次にそれをアルキル化又は酸性化により塩に変換することができる。この方法により、生理学的に許容されない塩を、生理学的に許容しうる塩に変換することができる。

本発明の物質は、それ自体既知の方法により、例えば、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を適切な溶媒から再結晶させることによるか、又はそれを例えば適切な支持材料のカラムクロマトグラフィーのような慣用の精製方法の１つに付すことにより単離及び精製される。

本発明の化合物は、有利には、当業者の専門知識により知られている方法とこの目的のために組み合わせることもできる、以下の実施例に記載された方法を使用して得られる。同様に、その調製が以下の実施例に明確に記載されていない本発明の更なる化合物は、実施例と類似又は同様にして調製することができる。

その塩、立体異性体及び立体異性体の塩を含む、以下の実施例において最終化合物として記述されている本発明のいずれかの又は全ての化合物は、本発明の範囲内の特に興味深い主題である。

既に記述されているように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）に対する阻害作用を有する。

新たな化合物の生物学的特性を以下のように調査することができる。

ＣＥＴＰシンチレーション近接アッセイ
本発明の化合物は、本明細書に記載されているように、ＨＤＬからＬＤＬへのＣＥＴＰ依存性コレステロールエステル転移を阻害する。組み換えヒトＣＥＴＰは、ＣＥＴＰ発現ＣＨＯ細胞による条件培地から部分的に精製される。９６ウエル均質アッセイフォーマットにおいて、ＣＥＴＰは、ヒトＨＤＬ供与体粒子からビオチン標識ＬＤＬ粒子へ^３Ｈ標識コレステリルエステルを転移する。室温での一晩のインキュベーションの後、反応を、ストレプトアビジン結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズの添加により停止させる。これらのビーズは、ビオチン化受容体粒子を捕獲し、放射能が測定される。アッセイ系を購入し、製造会社（GE Healthcare）の推奨に従って実施する。
化合物の阻害活性は、供与体及び受容体粒子と一緒にＣＥＴＰを含有する、陽性対照活性の率として決定される。バックグラウンド活性は、ＣＥＴＰの代わりに緩衝液を添加することによって決定される。１０％ＤＭＳＯを含有する緩衝液による化合物の一連の希釈は、ＩＣ_５０値を決定するために実施される。

本発明の代表的な化合物は、例えば２００００nM未満のＣＥＴＰ阻害活性のＩＣ_５０値を有することができる。本発明の有利な化合物は、例えば、５０００nM未満、好ましくは２０００nM未満、より好ましくは１０００nM未満のＩＣ_５０値を有することができる。

したがって、例えば、実施例１、実施例１（１）、実施例１（２）のジアステレオマー３、並びに実施例１（２）のジアステレオマー４は、全て２０００nM未満のＩＣ_５０値を有する。特に、実施例１（２）のジアステレオマー３は、１０００nM未満のＩＣ_５０値を有する。
他の例では、実施例１（３）のジアステレオマー１及び２は、２００００nM未満のＩＣ_５０を示す。
他の例では、実施例１（４）は５０００nM未満のＩＣ_５０値を示し、実施例１（５）は１０００nM未満のＩＣ_５０値を示し、実施例１（６）は、２００００nM未満のＩＣ_５０値を示す。
他の例では、実施例１（７）は、１０００nM未満のＩＣ_５０値を有する。
他の例では、実施例１（８）、２及び１（１０）〜１（１３）は、５０００nM未満のＩＣ_５０値を示す。
特に、実施例１（８）及び１（１０）は、１０００nM未満のＩＣ_５０値を有する。
他の例では、実施例１（９）及び１（１４）〜１（１６）は、２００００nM未満のＩＣ_５０値を有する。

本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩は、それらを商業的に適用可能にする有用な薬理学的特性を有する。したがって、例えば、これらの化合物は、ＣＥＴＰのインヒビターとして作用することができ、例えば本明細書に記述されている疾患のいずれかのようなＣＥＴＰの阻害に反応性のある疾患の治療において商業的に適用可能であることが予想される。

本明細書に記述されているこれらの特性、機能及び有用性の文脈において、本発明の化合物は、例えば、高い効能、高い選択性、低い毒性、一般に優れた生物学的利用能（例えば、良好な経腸吸収）、優れた治療濃度域、有意な副作用の不在、並びに／又はこれらの治療的、薬理学的及び／若しくは薬学的適合性に関する更なる利益のような、関連する貴重で望ましい効果によって特徴付けることができる。

酵素コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害する能力の観点から、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び対応するその生理学的に許容しうる塩は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）活性の阻害により影響を受けうる全てのそれらの状態又は疾患の治療及び／又は予防において理論的に適している。したがって、本発明の化合物は、心血管及び／又は関連する障害、特にアテローマ性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータ−リポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、発作、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管性合併症、糖尿病の予防、インスリン抵抗性、肥満症又は内毒素血症の治療及び／又は予防に特に適している。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬組成物の形態で使用することができる。これらを、当該技術で利用可能な一般的に許容されている投与様式のいずれかによって、例えば、例えば錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態で経口的に、例えば坐剤の形態で経腸的に、例えば注射用液剤若しくは輸液の形態で非経口的に（静脈内を含む）又は例えば軟膏剤、クリーム剤若しくは油剤の形態で局所的に投与することができる。可能な投与様式のうち、経口及び静脈内送達が好ましい。

本発明の医薬組成物は、例えば０．１〜９９．９重量％、５〜９５重量％又は２０〜８０重量％の総量の少なくとも１つの本発明の化合物（＝活性化合物）を、場合により薬学的に許容しうる補助剤と一緒に含有する。

当業者は、専門的知識から、医薬組成物の調製に適していることが知られている、例えば賦形剤、希釈剤、ビヒクル、担体、添加剤及び／又は佐剤のような薬学的に許容しうる補助剤について良く知っている。

薬学的に許容しうる補助剤としては、通常は、医薬組成物に適切であることが知られている任意の補助剤が考慮される。その例には、溶媒、賦形剤、希釈剤、分散剤、乳化剤、可溶化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯化剤、崩壊剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤（例えば、中性、アルカリ性又は酸性製剤を得るため）、浸透促進剤、ポリマー、潤滑剤、被覆剤、噴射剤、等張化剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、甘味剤及び染料が挙げられるが、これらに限定されない。

一般に、適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固体及び液体ポリオールである。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射用液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調合剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

特に、所望の医薬組成物、製剤又は調合剤及び所望の投与様式に適した種類の補助剤が使用される。

本発明の医薬組成物は、それ自体既知であり、当業者に良く知られている方法により、例えば、式（Ｉ）の所望の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩（場合により他の活性物質と組み合わせた）を、場合により１つ以上の従来の担体（例えば、固体若しくは液体担体）及び／又は希釈剤と一緒に、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは硬質脂肪のような脂肪物質又はこれらの混合物と一緒に、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、粉末剤、懸濁剤又は坐剤のような従来のガレノス調合剤に組み込むことにより、調製することができる。

本発明の化合物（＝活性化合物）の投与量は、投与される化合物、治療又は予防される疾患の性質及び程度、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与様式及び頻度に応じて広範囲に変わることができ、当然のことながら、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。通常は、ＣＥＴＰインヒビターとして慣用の程度のオーダーでの本発明の化合物（＝活性化合物）の投与量が考慮される。便宜上、投与量は、静脈内経路では０．１ng/ml〜１０mg/ml、好ましくは１ng/ml〜１０mg/mlであり、経口経路では０．１〜２０００mg、好ましくは１〜１００mgであり、それぞれの場合において１日に１〜４回投与される。投与量によっては、１日投与量を幾つかの投与単位で投与することが好都合でありうる。

本発明の化合物を、特に上記に記述された疾患、障害及び状態の治療及び／又は予防のために、他の活性物質と共に使用することもできる。

そのような組み合わせに適した他の活性物質には、例えば、上記に記述された適応症の１つに関して本発明のコレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビターの治療効果を増強するもの及び／又は本発明のコレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビターの投与量を低減することを可能にするものが含まれる。

そのような組み合わせに適した治療剤には、特に１つ以上の脂質調節剤が含まれる。脂質調節剤は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、シンバスタチン、アトバスタチン）、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲ（α，γ又はα／γ）アゴニスト又はモジュレーター、ＡＣＡＴインヒビター（例えば、アバシミブ）、ＭＴＰインヒビター、スクアレンシクラーゼ及びスクアレンシンターゼインヒビター、ＬＸＲアゴニスト又はモジュレーター、胆汁酸結合物質（例えば、コレスチラミン）、コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ）、ナイアシン、ＰＣＳＫ９インヒビター、胆汁酸再取り込みインヒビター及びリパーゼインヒビターを含む。

そのような組み合わせに適した他の治療剤には、例えば、メトホルミン、アルファ−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＰＰＡＲ（α，γ又はα／γ）アゴニスト又はモジュレーター、ＤＰＰＩＶインヒビター（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン）、ＳＧＬＴ２インヒビター（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン）、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エキセンディン−４）、インスリン又はインスリン類似体、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ナテグリニド、レパグリニド、グルコース−６−ホスファターゼインヒビター、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼのインヒビター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼ及びグルコキナーゼアクチベーターのような１つ以上の抗糖尿病剤が含まれる。

またそのような組み合わせに適したものは、例えばシブトラミン、テトラヒドロリポスタチン、レプチン、レプチン模倣体、カンナビノイド１レセプターのアンタゴニスト、ＭＣＨ−１レセプターアンタゴニスト、ＭＣ４レセプターアンタゴニスト、ＮＰＹ５若しくはＮＰＹ２アンタゴニスト又はＢ−４１８７９０若しくはＡＤ−９６７７のようなβ３−アゴニスト及び５ＨＴ２ｃレセプターのアゴニストを含む、１つ以上の抗肥満剤である。

更に、例えばＡ−ＩＩアンタゴニスト又はＡＣＥインヒビター、ＥＣＥインヒビター、利尿剤、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用血圧降下薬、アルファ−２−アドレナリン作動性レセプターのアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビターなど又はこれらの組み合わせのような、高血圧又は慢性心不全に影響を及ぼす薬剤との組み合わせが適している。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは、好ましくは、多くの場合にヒドロクロロチアジドのような利尿剤と組み合わされて、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に使用される。

本発明の化合物の組み合わせパートナーとして本明細書上記に記述された治療剤には、例えばそれらの薬学的に許容しうる塩のようなその薬学的に許容しうる誘導体が含まれることが意図される。当業者は、専門知識に基づいて、同時投与される追加の治療剤の種類、総１日投与量及び投与形態について知っている。前記総１日投与量は広い範囲で変わることができる。通常は、上記に記述された組み合わせパートナーの投与量は、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までである。

本発明を実施するに際して、本発明の化合物を、併用治療において、例えば組み合わせパートナーとして本明細書上記に記述した治療剤のいずれかのような１つ以上の追加の活性物質と、別々に、連続的に、同時に、共に又は時間をずらして投与することができる。

この文脈において、本発明は、更に、少なくとも１つの本発明の化合物である第１活性成分と、特に例えば本明細書に記述されているいずれかのような心血管障害の治療及び／又は予防のために、治療において別々に、連続的に、同時に、共に又は時間的をずらして使用される組み合わせパートナーとして上記に記載された少なくとも１つの活性物質である第２活性成分とを含む、組み合わせに関する。

更に、本発明は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）活性の阻害により影響を受けうる疾患又は状態、特に心血管障害、とりわけ上記に提示された疾患、障害又は状態の１つの治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記に記載された少なくとも１つの活性物質と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。

更に、本発明は、本発明の化合物及び組み合わせパートナーとして記載された少なくとも１つの活性物質を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。

本発明によると、用語「組み合わせ」は、固定的な組み合わせ、非固定的な組み合わせ、自由な組み合わせ又はキットの一部として提示されうる。

「固定的な組み合わせ」は、前記第１活性成分及び前記第２活性成分が１つの投与単位又は単一実体で一緒に提示される組み合わせとして定義される。「固定的な組み合わせ」の一例は、前記第１活性成分及び前記第２活性成分が同時投与のための混合物として提示される医薬組成物である。「固定的な組み合わせ」の別の例は、前記第１活性成分及び前記第２活性成分が混合物ではない１つの単位で提示される医薬組成物である。

「キットの一部」は、前記第１活性成分及び前記第２活性成分が２つ以上の単位で提示される組み合わせとして定義される。「キットの一部」の一例は、前記第１活性成分及び前記第２活性成分が別々に提示されている組み合わせである。キットの一部の構成成分を、別々に、連続的に、同時に、共に又は時間をずらして投与することができる。

本発明のキットの一部の第１及び第２活性成分は、併用治療において同時に、共に、連続的に、別々に又は時間をずらして使用するために後に一緒にされる個別の製剤（互いに独立している）として提供されうるか又は併用治療において同時に、共に、連続的に、別々に、又は時間をずらして使用するため組み合わせパックの別々の構成成分として一緒に包装され、提示されうる。

本発明のキットの一部の第１及び第２活性成分の医薬製剤の種類は、同様であることができ、すなわち、両方の成分は、別々の錠剤若しくはカプセル剤に処方されるか又は異なっていることができ、すなわち、例えば一方の活性成分が錠剤若しくはカプセル剤として処方され、他方が例えば静脈内投与用に処方されるような、異なる投与形態に適していることができる。

本発明の組み合わせ、組成物又はキットの第１及び第２活性成分の量は、一緒に、特に上記に記述された疾患、障害及び状態の治療及び／又は予防にとっての治療有効量を含むことができる。

本発明の他の特徴及び利点は、以下の実施例によって明白となる。以下の実施例は、例として本発明の原理を限定することなく説明するのに役立つ。

実施例
ＨＰＬＣ方法：
方法１： カラム：Daicel AD-H、２５０×４．６mm、５μm、１０℃；溶離剤：ヘキサン（（＋０．２％ジエチルアミン）／メタノール：エタノール（５０：５０）：９５／５、１ml／分；ＵＶ検出：３００nm
方法２： カラム：Merck Cromolith Speed ROD、RP18e、５０×４．６mm；１．５ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ １０
４．５０ ９０
５．００ ９０
５．５０ １０
方法３： カラム：Agilent Zorbax Bonus RP、５０×２．１mm、３．５μm；１．２ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ １０
４．５０ ９９
５．００ ９９
５．５０ １０
方法４： カラム：Agilent Zorbax Bonus RP、５０×２．１mm、３．５μm；１．２ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ １０
１．００ ７５
１．３０ ７５
２．３０ ９９
４．４４ ９９
５．００ １０
方法５： カラム：YMC-Pack Pro 18、５０×４．６mm、３μm；１．２ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ ５
０．７５ ５
１．００ ５０
５．２５ ９８
５．７５ ９８
６．０５ ５
６．５５ ５
方法６： カラム：Waters Xterra MS-C8、５０×４．６mm、３．５μm；１．３ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）＋１０％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ ２０
３．２５ ９０
４．００ ９０
４．１０ ２０
４．３０ ２０
方法７： カラム：Waters Xterra MS-C8、５０×４．６mm、３，５μm；１．３ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）＋１０％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ ０
３．２５ ９０
４．００ ９０
４．１０ ０
４．３０ ０
方法８： カラム：Waters Simmetry Shield RP8、１５０×４．６mm、５μm；０．８５ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）＋５％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５％水（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ ３０
１．５０ ５０
８．５０ １００
１３．００ １００
１４．００ ３０
１５．００ ３０
方法９： カラム：Simmetry Shield RP8、１５０×４．６mm、５μm；０．８５ml／分；ＵＶ検出：２５４nm；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：９０％アセトニトリル＋１０％水（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ ３０
１．５０ ５０
８．５０ １００
１３．５０ １００
１５．００ ３０
方法１０： カラム：Simmetry Shield RP8、１５０×４．６mm、５μm；０．８５ml／分；ＵＶ検出：２５４nm；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：９０％アセトニトリル＋１０％水（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ ３０
１．５０ ５０
８．５０ １００
１７．５０ １００
１９．００ ３０
方法１１： ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2695、Waters 2996ダイオードアレイ検出器；カラム：Varian Microsorb 100 C18、３０×４．６mm、３．０μm；３．５ml／分；ＵＶ検出：２１０〜３８０nm；溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ ５
０．１８ ５
２．００ ９８
３．００ ９８
３．１ ５
３．３ ５
３．５ ５

出発化合物の調製：
実施例Ｉ

１−ヒドロキシ−４−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−１−エン−３−オン
カリウム−tert.−ブトキシド１０．１４ｇ及び１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン２２５mgを、テトラヒドロフラン８０mlに溶解した。次に、テトラヒドロフラン４０ml中の１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン１０．０ｇの溶液及びテトラヒドロフラン４０ml中のラセミ体の２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル１２．６ｇの溶液を、同時に滴下した。添加の終了後、混合物を４時間加熱還流し、０℃に冷却し、塩酸の４M溶液５０mlを滴下して加水分解した。残留物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜８５：１５）に付した。
収率：１０．０ｇ（理論値６９％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝３．４９分

実施例Ｉと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）４−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン

質量分析（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ−Ｈ］⁻
Ｒ_ｆ値：０．３０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １９：１）

（２）４−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオン

質量分析（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ−Ｈ］⁻

実施例II

３−アミノ−４−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−２−エン−１−オン
１−ヒドロキシ−４−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−１−エン−３−オン１０．０ｇを、エタノール１００mlに溶解した。酢酸アンモニウム４．７ｇを加え、混合物を４時間加熱還流した。次に、溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０：１０〜５０：５０）に付した。
収率：８．０ｇ（理論値８０％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝２．９８分

実施例IIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）３−アミノ−４−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）３−アミノ−４−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタ−２−エン−１−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例III

４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
３−アミノ−４−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−２−エン−１−オン８．０ｇを、ジイソプロピルエーテル１５０mlに溶解し、トリフルオロ酢酸２．２ml及び５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン４．１ｇを連続して加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、シクロペンタンカルボアルデヒド３．７５mlを加え、ディーンスタークトラップ（dean-stark trap）で、混合物を１５時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜６０：４０）に付した。そのようにして得た生成物を、ジイソプロピルエーテルで粉砕した。
収率：４．７ｇ（理論値３４％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝３．９６分

実施例IIIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）４−シクロペンチル−２−メトキシメチル−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝４．６５分

（２）４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝３．１６分

（３）２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５（１Ｈ）−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．２５（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／アセトン ７：３）

（４）４−（２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（５）４−シクロペンチル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５（１Ｈ）−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

（６）４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５（１Ｈ）−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．１４（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／アセトン ４：１）

（７）４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例IV

４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン４．７ｇを、ジクロロメタン１００mlに溶解し、０℃に冷却し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン２．５ｇを少量ずつ加えた。温度を、３時間で室温に上げた。次に、減圧下で蒸発させて容量を約６０mlに減少させ、混合物を濾過し、フィルターケーキを、ジクロロメタン５０mlで５回洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０：１０〜５０：５０）に付した。そのようにして得た生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ７０：３０に溶解し、木炭で処理した。混合物を濾過し、木炭をシクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０ １００mlで３回洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。
収率：３．６ｇ（理論値７６％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝４．１９分

実施例IVと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）４−シクロペンチル−２−メトキシメチル−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．６４（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）

（２）４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法７）：保持時間＝３．７０分

（３）４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝１０．３９分

（４）２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝９．７４分

（５）４−（２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（６）４−シクロペンチル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（７）４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（８）４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例Ｖ

５−（Ｓ）−［４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー１）
及び

５−（Ｓ）−［４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー２）
（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール９０mgを、テトラヒドロフラン２００mlに溶解し、この溶液に、ボラン−ジエチルアニリン錯体５．４mlを滴下した。ガスの発生が終了した後、溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン５０ml中の４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン３．６ｇを滴下した。温度を２８時間で室温に上げ、メタノール２０mlを滴下し、混合物を更に１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜７５：２５）に付して、部分的に分離したジアステレオマーを得た。

ジアステレオマー１（シリカゲルカラムから最初に溶離）：
収率：８５０mg（理論値２４％）
及び
ジアステレオマー２（シリカゲルカラムから２番目に溶離）：
収率：６００mg（理論値１７％）
ＨＰＬＣ方法５によると、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、５．０６及び５．１６分の保持時間を示した。

実施例Ｖと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）５−（Ｓ）−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ２：１）

（２）５−（Ｓ）−［４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー１）

及び

５−（Ｓ）−［４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー２）

化合物を、４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン（実施例IV（２））から出発して得た。
化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程（実施例VI（３））で使用した。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法７）：保持時間＝３．７０分

（３）（（５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ジアステレオマー１）

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝９．４１分
及び

（（５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ジアステレオマー２）

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝９．５９分

化合物を、４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（実施例IV（３））から出発して得た。
化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程（実施例VI（４））で使用した。

（４）（（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（５）４−（（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（６）（（５Ｓ）−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ジアステレオマー１とジアステレオマー２の混合物）

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

化合物を、４−シクロペンチル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（実施例IV（６））から出発して得た。
化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程で使用した（実施例VI（７））。
ＨＰＬＣ方法９によると、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、１０．１６及び１０．２６分の保持時間を示した。

（７）（（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．２６（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル４：１）

実施例VI

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー１）
５−（Ｓ）−［４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー１）８４０mgをトルエン２０mlに溶解し、２，６−ルチジン８２３μlを加え、溶液を−１８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸−tert.−ブチルジメチルシリルエステル８１１μlを滴下し、混合物を−１８℃で更に２０分間撹拌した。次に、それを０℃に温め、１時間撹拌し、その後混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜８０：２０）に付した。
収率：８９７mg（理論値８６％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例VIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー２）

５−（Ｓ）−［４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー２）から出発して得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−メトキシメチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．８４（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル４：１）

（３）５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー１）

及び

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー２）

化合物を、５−（Ｓ）−［４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（実施例Ｖ（２））から出発して得た。
化合物を、ジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程（実施例VII（３））で使用した。
Ｒｆ値：０．７４（ヘキサン／酢酸エチル ７：３）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ方法８によると、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、９．９１及び１０．１１分の保持時間を示した。

（４）（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ジアステレオマー１）

及び

（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ジアステレオマー２）

化合物を、（（５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタノン（実施例Ｖ（３））から出発して得た。化合物を、純粋なジアステレオマーとして得た。ジアステレオマー２を実施例VII（４）で使用し、ジアステレオマー２を実施例VII（８）で使用した。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ方法１０によると、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、１４．８４及び１４．０２分の保持時間を示した。

（５）（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．６（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ８：２）

（６）４−（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７３９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法１０）：保持時間＝１４．２２分

（７）（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝１５．５分

（８）（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ジアステレオマー１）

及び

（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ジアステレオマー２）

化合物を、（（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（実施例Ｖ（７））から出発して得た。化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを直接次の工程（実施例VII（７））で使用した。
Ｒｆ値：０．１２（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５）ジアステレオマー１
Ｒｆ値：０．１４（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５）ジアステレオマー２
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ方法１０によると、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、１４．９５及び１４．７２分の保持時間を示した。

実施例VII

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー１）
及び

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー２）
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー１）６９０mgをテトラヒドロフラン１５mlに溶解し、０℃に冷却し、それに、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１M溶液１．７６mlを滴下した。温度を１２時間で室温に上げ、次に、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液２４mlを滴下した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜７５：２５）に付した。

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー１）
（最初にシリカゲルカラムから溶離）：
収率：４２０mg（理論値６１％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
及び

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー２）
（シリカゲルカラムから２番目に溶離）：
収率：２４２mg（理論値３５％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ方法４によると、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、１．９１及び２．００分の保持時間を示した。

実施例VIIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー３）

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
及び

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー４）

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物を、５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ジアステレオマー２）から出発して得た。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜７５：２５）により、ジアステレオマーを分離した。
ＨＰＬＣ方法４によると、ジアステレオマー３及びジアステレオマー４は、１．９１及び１．９６分の保持時間を示した。

（２）５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−メトキシメチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール

化合物をジアステレオマーの混合物として得て、直接次の工程（実施例IX）に付した。
ジアステレオマーは、Ｒ_ｆ値０．６４及び０．６８を示した（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ２：１）

（３）５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー１）

及び

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー２、３及び４）

化合物を、５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（実施例VI（３））から出発して得た。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １０：１）により、ジアステレオマー１を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ７：３）
ジアステレオマー２、３及び４を混合物として得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．５３（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ７：３）
ＨＰＬＣ方法８によると、ジアステレオマー１、ジアステレオマー２、ジアステレオマー３及びジアステレオマー４は、８．２６、８．４２、８．８５及び９．０４の保持時間を示した。

（４）（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー１）

及び

（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー２）

化合物を、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタノン（ジアステレオマー２）（実施例VI（４））から得た。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９：１）により、ジアステレオマー１を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝１０．４８分
ジアステレオマー２を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝１０．４４分
ジアステレオマー２を実施例IX（２）で使用した。

（５）（１Ｒ）−（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー１）

及び

（１Ｒ）−（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー１、２、３）

化合物を、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（実施例VI（５））から出発して得た。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）により、ジアステレオマー１を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．１８（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ４：１）
ＨＰＬＣ（方法１０）：保持時間＝７．３分
ジアステレオマー１を実施例IX（３）で使用した。
ジアステレオマー１、２、３を混合物として得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ方法１０によると、ジアステレオマー１、ジアステレオマー２、ジアステレオマー３及びジアステレオマー４は、７．３、７．９及び８．３の保持時間を示した。

（６）（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒｆ値：０．２１（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）

（７）（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー１）

及び

（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー２）

及び

（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー３）

及び

（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー４）

化合物を、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（実施例VI（８））から出発して得た。
ＨＰＬＣにより、ジアステレオマー１を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣにより、ジアステレオマー２を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣにより、ジアステレオマー３を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣにより、ジアステレオマー４を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ジアステレオマー２を次の工程（実施例IX（６））で使用した。
ＨＰＬＣ方法１０によると、ジアステレオマー１、ジアステレオマー２、ジアステレオマー３及びジアステレオマー４は、７．１１、７．９７、６．８７及び７．５９の保持時間を示した。

（８）（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー１）

及び

（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー２）

化合物を、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ジアステレオマー１）（実施例VI（４））から得た。
ＨＰＬＣにより、ジアステレオマー１を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝１０．３２分
ＨＰＬＣにより、ジアステレオマー２を単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝１１．０６分
ジアステレオマー２を実施例IX（８）で使用した。

実施例VIII

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）
及び

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー１）３９０mgをジクロロメタン１０mlに溶解し、−１０℃に冷却し、これに、三塩化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）１３１μlを滴下した。３時間攪拌した後、温度を０℃に上げ、次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜７０：３０）に付した。

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）（第二の生成物として、シリカゲルカラムから溶離）
収率：８２mg（理論値２１％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．０７分
及び

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）（第三の生成物としてシリカゲルカラムから溶離）
収率：２１１mg（理論値５４％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．０４分

この反応における第三の生成物として、以下の化合物を得た：
５−（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（第一の生成物としてシリカゲルカラムから溶離）
収率：６２mg（理論値１６％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．９８分

実施例VIIIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー３）

及び

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー４）

化合物を、ジアステレオマーの混合物として、５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー３）から出発して得た。混合物を直接次の工程（実施例１（２））に付した。

実施例IX

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−６，６−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−メトキシメチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（実施例VII（２））１２５mgをテトラヒドロフラン５mlに溶解し、−５０℃に冷却した。次に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム５００mgを加えた。その後、三塩化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を１００μl滴下し、温度を６時間で０℃に上げ、次に混合物を室温で１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、更に三塩化ジエチルアミノ硫黄３００μlを滴下し、温度を室温に上げながら、反応物を２時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１M塩酸、１M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜６０：４０）に付した。そのようにして得た生成物を、ジアステレオマーの混合物として得て、直接次の工程（実施例１（３））に付した。
収率：９０mg（理論値７６％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝４．９８分

実施例IXと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロヘキシル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）

化合物を、５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー１）（実施例VII（３））から得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法８）：保持時間＝１１．０７分

（２）（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−（４−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン

化合物を、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー２）（実施例VII（４））から出発して得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，６，６−トリメチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

（４）４−（（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（ジアステレオマー１及び２）

ジアステレオマー１及び２を混合物として得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ方法１０によると、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、１３．７８及び１３．８７の保持時間を示した。

（５）４−（（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（ジアステレオマー１）

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
及び

４−（（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（ジアステレオマー２）

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（６）（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−イソプロピル−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン

化合物を、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタノール（ジアステレオマー２）（実施例VII（７））から得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝１４．０４分

（７）（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−イソプロピル−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン

化合物を、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー１）（実施例VII（７））から得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝１４．２分

（８）（８Ｓ）−８−（Tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−（４−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）

及び

（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−（４−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）

化合物を、ジアステレオマーの混合物として、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー２）から出発して得た。混合物を直接次の工程（実施例１（１２））に付した。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ方法１０によると、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、１４．０４及び１４．５８の保持時間を示した。

実施例Ｘ

２−シアノ−３−シクロペンチル−アクリル酸メチルエステル
シクロペンタンカルボアルデヒド１０ｇをアセトニトリル１００mlに溶解し、０℃に冷却し、これに、ピペリジン１０mlを滴下した。その後、シアノ酢酸メチルエステル９mlを加え、次にトリフルオロ酢酸８mlを滴下した。温度を１６時間で６０℃に上げた。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜８０：２０）に付した。
収率：１５ｇ（理論値８５％）
質量分析（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ−Ｈ］⁻
Ｒ_ｆ値：０．５４（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）

実施例XI

４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
２−シアノ−３−シクロペンチル−アクリル酸メチルエステル１３．３ｇ及びトリフルオロ酢酸５．８mlを、アセトニトリル７０mlに溶解し、７日間加熱還流した。最初の５日間で、３−アミノ−５，５−ジメチル−シクロヘキサ−２−エノンを１日量として加えた（総量１２ｇ）。その後、反応混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾過により単離し、冷アセトニトリルで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
収率：１１ｇ（理論値５２％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝３．３５分

実施例XII

４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル１１．０ｇをアセトニトリル１６０mlに懸濁し、６０℃に加熱し、滴下により水８０ml中の硝酸セリウム(IV)アンモニウム８５ｇの溶液と混合した。１時間加熱した後、混合物をジクロロメタン１２００mlで希釈し、激しく撹拌した。底の水相を廃棄し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収率：７ｇ（理論値６４％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝３．３２分

実施例XIII

２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル３．０５ｇをジクロロメタン４０mlに懸濁し、五塩化リン２．２５ｇと混合し、室温で６時間撹拌した。次に、トルエン２０mlを混合物に加え、５５℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールで粉砕した。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収率：２．８５ｇ（理論値８８％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．５３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）

実施例XIV

５−（Ｓ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール３００mgをテトラヒドロフラン１００mlに溶解し、この溶液に、ボラン−ジエチルアニリン錯体２．６mlを滴下した。ガスの発生が終了した後、溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン２０ml中の２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル２．２１ｇを滴下した。温度を１２時間で室温に上げ、メタノール２０mlを滴下し、混合物を更に１０分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水とジエチルエーテルに分配した。水相をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を４M塩酸及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。
収率：２．０ｇ（理論値９０％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．２６（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）
ＨＰＬＣ方法１により測定される鏡像体過剰率は４５％であった。

実施例XIVと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）５−（Ｓ）−４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XV

５−（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
５−（Ｓ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル２００mgをジエチルエーテル１０mlに溶解し、２，６−ルチジン１２０μl加え、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸−tert.−ブチルジメチルシリルエステル１９０μlを滴下し、混合物を更に１２時間撹拌し、その間温度を室温に上げた。その後、テトラヒドロフラン５ml及び２，６−ルチジン１２０μlを加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸−tert.−ブチルジメチルシリルエステル１９０μlを滴下した。混合物を室温で更に２４時間撹拌した。次に、それを１M塩酸と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜８５：１５）に付した。
収率：２１０mg（理論値７６％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．８３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）

実施例XVと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）５−（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル

トルエンをジエチルエーテルの代わりに溶媒として使用した。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XVI

５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
テトラヒドロフラン１０ml中の２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル３７６mgの溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素アルミニウムリチウム（lithium aluminium borohydride）３０mgで処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン１０mlに取った。０℃に冷却した後、２，６−ルチジン５７８μl及びトリフルオロメタンスルホン酸−tert.−ブチルジメチルシリルエステル３７１μlを滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムと酢酸エチル分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜８５：１５）に付した。
収率：３９０mg（理論値７５％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XVII

５−（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボアルデヒド
ジクロロメタン５ml中の５−（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル２００mgの溶液を０℃に冷却し、滴下によりトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム１M溶液５００μlと混合した。１時間撹拌した後、混合物を１M塩酸と酢酸エチルに分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。その後、それを硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜７５：２５）に付した。
収率：１１０mg（理論値５５％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．４１（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ８：１）

実施例XVIIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボアルデヒド

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XVIII

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
テトラヒドロフラン５ml中の１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン１５０μlの溶液を−４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド２M溶液５００μlを滴下した。４時間撹拌した後、５−（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボアルデヒド１００mgを加え、混合物を更に４時間撹拌し、その間温度を０℃に上げた。メタノール（２ml）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜６０：４０）に付した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
収率：１１０mg（理論値８２％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ジアステレオマーは、０．５８及び０．６２のＲ_ｆ値を示した（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）

実施例XVIIIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］^＋
生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．３０分

（２）５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−tert−ブチル−フェニル）−メタノール

市販の４−tert.−ブチル−フェニル−マグネシウムブロミドから調製した。ジオキサンをテトラヒドロフランの代わりに溶媒として使用した。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XIX

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール２４０mgをジクロロメタン５mlに溶解し、０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin-Periodinan）２４０mgで処理した。３時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜８０：２０）に付した。
収率：２３０mg（理論値９６％）
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ８：１）

実施例XX

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−クロロ−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール１０５mg及び２−イソプロピリデンボロン酸（2-isopropylideneboronic acid）１６０mgを、テトラヒドロフラン２ml及びトルエン２mlに溶解した。炭酸ナトリウム（水中の２M溶液２３０μl）を加え、アルゴンを数分間混合物中で泡立てた。次にテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−（０）４５mgを加え、フラスコを密閉し、混合物を８５℃で４８時間加熱した。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０：１０〜６０：４０）に付した。
収率：３９mg（理論値３７％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール

粗生成物を実施例XXIで直接使用した。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．３２（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １６：１）

（３）（Ｓ）−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロヘキセニル−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １６：１）

（４）（Ｓ）−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロペンテニル−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．４３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １６：１）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．３０分

実施例XXI

８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン
アセトニトリル１ml中の［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール９mgの溶液を０℃に冷却し、アルゴン下、重炭酸ナトリウム２．７mg、ヨウ素８mg及び酸化銀（Ｉ）３．７mgと連続して混合した。室温で３時間攪拌した後、混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０：１０〜７０：３０）に付した。そのようにして得た生成物を直接次の工程に付した（実施例XXII）。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．３８分

実施例XXIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−２−ヨード−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．３１（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １６：１）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．６５１分

（２）（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−２−ヨード−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７２６［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．３８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ８：１）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．５０分

実施例XXII

８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン
８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（実施例XXI）１０mgをトルエン１mlに溶解し、アルゴン下、トリス−トリメチルシリル−シラン３００μl及びアゾ−ビス−イソブチロ−ニトリル１mgと連続して混合した。反応混合物を１１０℃に４時間、そして室温で１２時間加熱した。メタノール１mlを加えた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。そのようにして得た粗生成物を直接次の工程（実施例１（４））に付した。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．１８分

実施例XXIII

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー１）
及び

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー２）
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン１２５mgを、テトラヒドロフラン１０mlに溶解し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１M溶液８９０μlと混合した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１M塩酸８９０μlと混合した。次に、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５〜７０：３０）に付した。

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー１）
収率：３０mg（理論値２４％）
Ｒ_ｆ値：０．７２（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー２）
収率：３５mg（理論値２８％）
Ｒ_ｆ値：０．５８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル４：１）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXIIIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）（（Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロヘキセニル−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ８：１）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．９５分

（２）（（Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロペンテニル−４−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．９７分

実施例XXIV

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）
及び

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー１）３０mgをテトラヒドロフラン３mlに溶解し、０℃に冷却した。その後、重炭酸ナトリウム１０mg、ヨウ素３０mg及び酸化銀（Ｉ）１５mgを連続して加えた。混合物を、光の排除下、室温で１２時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜７０：３０）に付した。

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）
収率：１３mg（理論値３６％）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．２８分
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］^＋

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）
収率：１４mg（理論値３８％）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．２４分
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXIVと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー３）

及び

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー４）

化合物を、ジアステレオマーの混合物として、５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロペンチル−２−イソプロペニル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ジアステレオマー２）から出発して得た。
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．２６分
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXV

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）
８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）１１mg、トリス−トリメチルシリル−シラン１００μl及びアゾ−ビス−イソブチロ−ニトリル１mgを、トルエン２mlに溶解した。アルゴンをこの溶液中で５分間泡立てた。次に混合物を１００℃に２時間加熱した。その後、それを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜７０：３０）に付した。
収率：６mg（理論値６７％）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．１１分
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXVと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）

８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）もまた、８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）から出発して得た。
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．１１分
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）

を、８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー３）と８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３−ヨードメチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー４）のジアステレオマーの混合物から得た。
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．０６分
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXVI

シクロヘキセニルトリフルオロホウ酸カリウム
ジエチルエーテル２０ml中の１−シクロヘキシルボロン酸１ｇに、フッ化水素カリウム１．８６ｇ及び水０．８６mlを加えた。次に、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと共に攪拌し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収率：２．３ｇ（理論値９７％）
質量分析（EI）：ｍ／ｚ＝１３０［Ｍ＋］

実施例XXVIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）シクロペンテニルトリフルオロホウ酸カリウム

質量分析（EI）：ｍ／ｚ＝１３０［Ｍ＋］

実施例XXVII

（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］
メタノール２０ml中の（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−２−ヨード−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］３５mg及びトリエチルアミン２５μlに、パラジウム担持炭（１０％）１０mgを加えた。次に、混合物を、水素圧５０psi下、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン及び酢酸エチルの勾配を有するＭＰＬＣにより精製した
収率：１１mg（理論値３８％）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．４分
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXVIIと同様にして、以下の化合物を得た：
（１）（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］

質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ８：１）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝３．３０分

実施例XXVIII

４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５（１Ｈ）−オン
３−アミノ−４−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−２−エン−１−オン６．４ｇを、エタノール２５mlに溶解し、４−フルオロベンズアルデヒド２．５１ml及び５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン３．２８ｇ及びＤＬ−プロリン２７０mgを連続して加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を、ディーンスタークトラップで２４時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収率：３．７ｇ（理論値３１％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝９．７１分

実施例XXIX

４−（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ジアステレオマー１、ジアステレオマー２及びジアステレオマー３
（６）４−（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例VI（６９）９５９mgを、エタノール１５mlに溶解した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム４４１mgを加えた。反応物を７０℃で２時間撹拌した。次に、８当量の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水、酢酸エチル及び１M塩酸を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアイソリュート（isolute）のクロマトグラフィーに付した。
収率：３０７mg（理論値３６％）
ジアステレオマー１、２、３を、混合物として得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝７４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ方法１０によると、ジアステレオマー１、ジアステレオマー２及びジアステレオマー３は、８．９７、９．４５及び９．６３の保持時間を示した。

実施例XXX

５−（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボアルデヒド
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−メタノール７６９mgを、ジクロロメタン１０mlに溶解し、０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン８０１mgで処理した。４８時間撹拌した後、混合物を室温に温まるにまかせて、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（５０：５０：０．１３）で処理し、沈殿した固体を濾過により回収した。
収率：４６３mg（理論値５４％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXXI

５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−メタノール
窒素下で、水素化アルミニウムリチウム８５０mgをテトラヒドロフラン５０mlに溶解した。混合物を４℃に冷却し、テトラヒドロフラン１０ml中の５−（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル１．１８ｇの溶液を加えた。混合物を室温に温め、５時間撹拌した。０℃に冷却した後、テトラヒドロフラン１０ml中の水２ml、続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液１０mlを加えた。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、固体を濾過により回収した。
収率：３０９mg（理論値２９％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXXII

４−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
マロン酸エチルカリウム８９ｇをアセトニトリル７００mlに溶解した。撹拌中に、トリエチルアミン１０９ml及び塩化マグネシウム６０ｇを加え、混合物を２時間撹拌した。次に、アセトニトリル中で２−メトキシプロピオン酸２７ｇ及びカルボニルジイミダゾール４８ｇを混合し、１２時間攪拌することにより調製した、アセトニトリル１５０ml中の１−イミダゾール−１−イル−２−メトキシ−プロパン−１−オンの溶液を加え、撹拌を１２時間続けた。温度を２５℃より低く保持しながら、１３％塩酸溶液１ｌを加え、混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を直接次の工程で使用した。
収率：５７ｇ（理論値６３％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例XXXIII

２−メトキシプロピオン酸
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）５０ｇを、テトラヒドロフラン６００mlに溶解し、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン１５０ml中の（Ｓ）−（−）−乳酸メチル９８ｇを滴下し、撹拌を２０分間続けた。次に、テトラヒドロフラン１００ml中のヨウ化メチル７６mlを滴下し、室温に温めながら、混合物を更に１２時間撹拌した。５℃に冷却した後、水中の水酸化ナトリウムの１０N溶液４００mlを加え、混合物を２時間撹拌した。次に、ｐＨ１に至るまで、濃塩酸を加えた。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応条件下でラセミ化合物として得た粗生成物を直接次の工程で使用した。
収率：６５．６ｇ（理論値６７％）
質量分析（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝１０３［Ｍ−Ｈ］⁻

最終化合物の調製：
実施例１

８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー１）
８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）８０mgをテトラヒドロフラン６mlに溶解し、０℃に冷却し、これに、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M溶液５３９μlを滴下した。混合物を４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜５０：５０）に付した。
収率：３１mg（理論値４８％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝３．４２分
ＮＯＥ実験により、Ｃ−１及びＣ−９上の置換基の相対立体化学をトランスとして決定した。

実施例１と同様にして、以下の化合物を得た：
（１）８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー２）

化合物を、８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）から出発して得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝３．４１分

ＮＯＥ実験により、Ｃ−１及びＣ−９上の置換基の相対立体化学をシスとして決定した。
鏡像体過剰率（ｅｅ）は、モシャー（mosher）エステルのＮＭＲ分析により、９４％と測定された。

（２）８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー３）

及び

８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー４）

化合物を、実施例VIII（１）から出発して得た。ジアステレオマーを、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜１０：９０）により分離した。

８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー３）（シリカゲルカラムから第一の生成物として溶離）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝３．４３分
ＮＯＥ実験により、Ｃ−１及びＣ−９上の置換基の相対立体化学をトランスとして決定した。

８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー４）（シリカゲルカラムから第二の生成物として溶離）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝３．４２分
ＮＯＥ実験により、Ｃ−１及びＣ−９上の置換基の相対立体化学をシスとして決定した。

（３）８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−６，６−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー１）

及び

８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−６，６−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー２）

実施例IXのジアステレオマー混合物から出発して得た。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜５０：５０）により分離することができた。

８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−６，６−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー１）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．７６（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １：１）

８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−６，６−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー２）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．５３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １：１）

（４）９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール

生成物を、８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（実施例XXII）から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．０６分

（５）８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー１）

生成物を、８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）（実施例XXV）から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．０４分
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（６）８−（Ｓ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー２）

生成物を、８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロペンチル−３，３，６，６−テトラメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー２）（実施例XXV）から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
Ｒ_ｆ値：０．４３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ２：１）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（７）８−（Ｓ）−９−シクロヘキシル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール（ジアステレオマー１）

生成物を、８−（Ｓ）−８−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−シクロヘキシル−３，６，６−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］キノリン（ジアステレオマー１）（実施例IX（１））から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法８）：保持時間＝９．８０分

（８）（１’Ｓ，８’Ｓ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］−８’−オール

生成物を、（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］（実施例XXVII）から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．３４分
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １：１）

（９）（１’Ｒ，８’Ｓ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］−８’−オール

生成物を、（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］（実施例XXVII）から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．３５分
Ｒ_ｆ値：０．２８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）

（１０）（１’Ｓ，８’Ｓ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］−８’−オール

生成物を、（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］（実施例XXVII（１））から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．２３分
Ｒ_ｆ値：０．３９（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）

（１１）（１’Ｒ，８’Ｓ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］−８’−オール

生成物を、（８’Ｓ）−８’−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９’−シクロペンチル−６’，６’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−フロ［３，４−ｂ］キノリン］（実施例XXVII（１））から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．２５分
Ｒ_ｆ値：０．２３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）

（１２）（８Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール

生成物を、ジアステレオマー（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−（４−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン（実施例IX（８））の混合物から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝９．２５分

（１３）（８Ｓ）−３，６，６−トリメチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール

生成物を、（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，６，６−トリメチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン（実施例IX（３））から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝７．５２分

（１４）４−（（８Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

生成物を、４−（（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例IX（４））から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法１０）：保持時間＝９．５４分

（１５）（８Ｓ）−９−シクロペンチル−３，６，６−トリメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール

生成物を、（（５Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（１−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ジアステレオマー１）（実施例IX（５））から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝８．８４分

（１６）（８Ｓ）−９−イソプロピル−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−８−オール

生成物を、（８Ｓ）−８−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−イソプロピル−３，６，６−トリメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン（実施例IX（６））から出発して、単一のジアステレオマーとして得た。
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝８．１５分

実施例２

８−（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−９−シクロヘキシル−３，６，６−トリメチル−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フロ［３，４ｂ］キノリン−８−オール
５−（Ｓ）−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（１−メトキシ−エチル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル]−（４−tert−ブチル−フェニル）−メタノール（実施例VII（９））３７mgをテトラヒドロフラン０．５０mlに溶解し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム４６mgを加えた。混合物を−２０℃に冷却し、三塩化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）４２μlを加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、１２時間撹拌した。テトラヒドロフラン２mlを加え、撹拌を更に２４時間続けた。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。有機相を１N塩酸で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残部を、アセトニトリル／メタノール／水に溶解し、ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル）により精製した。
収率：１．６mg（理論値３．８％）
質量分析（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法１１）：保持時間＝１．８１分

ここで製剤の幾つかの例を記載するが、用語「活性物質」は、その塩を含む本発明の１個以上の化合物を示す。１つの又は更なる前述の活性物質との組み合わせの１つの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質を含む。

実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質 １００．０mg
乳糖 ８０．０mg
トウモロコシデンプン ３４．０mg
ポリビニルピロリドン ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム ２．０mg
２２０．０mg

調製方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩にかけ（メッシュサイズ２．０mm）た後、ラック型乾燥機（rack-type drier）内で５０℃にて乾燥させ、それを再び篩にかけ（メッシュサイズ１．５mm）、潤滑剤を加える。工程の終了した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量： ２２０mg
直径： １０mm、２平面で、両側面に切子面があり、かつ一側面に切り欠きがある。

実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質 １５０．０mg
粉末乳糖 ８９．０mg
トウモロコシデンプン ４０．０mg
コロイド状シリカ １０．０mg
ポリビニルピロリドン １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg
３００．０mg

調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ１．５mmの篩に通す。４５℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、規定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物より圧縮する。
錠剤重量： ３００mg
ダイ： １０mm、平面

実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
１個のカプセル剤は、以下を含有する：
活性物質 １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥） 約１８０．０mg
乳糖（粉末） 約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム ３．０mg
約４２０．０mg

調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩に通し、適切な装置を使用して、均一に混合する。工程の終了した混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物： 約３２０mg
カプセルシェル： サイズ１の硬ゼラチンカプセル。

実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する座剤
組成：
１個の座剤は、以下を含有する：
活性物質 １５０．０mg
ポリエチレングリコール１５００ ５５０．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ４６０．０mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン ８４０．０mg
２，０００．０mg

調製：
座薬用錬剤が溶融した後、活性物質を内部で均一に分散させ、溶融物を冷やした鋳型に注ぐ。

実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル剤
組成：
活性物質 １０．０mg
０．０１N塩酸 適量
再蒸留水 ２．０mlになる量

調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、２mlアンプルに移す。

実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル剤
組成：
活性物質 ５０．０mg
０．０１N塩酸 適量
再蒸留水 １０．０mlになる量

調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、１０mlアンプルに移す。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているピリジルであり、ここで
   Ｒ^１１は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ^１２は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ^１３は、ハロゲンであり、
   Ｒ^２は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ^３は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
   Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、３−７Ｃ−シクロアルカン環を形成し、前記３−７Ｃ−シクロアルカン環は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシで場合により置換されており、
   Ｒ^４は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ^５は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
   Ｒ^４及びＲ^５は、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、３−７Ｃ−シクロアルカン環を形成し、前記３−７Ｃ−シクロアルカン環は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシで場合により置換されており、
   Ｒ^６は、ヒドロキシル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ^７は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであるか、或いは
   Ｒ^６及びＲ^７は、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）又はオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成し、
   Ｒ^８は、１−９Ｃ−アルキル、Ｒ^８０又はＲ^８０−１−４Ｃ−アルキルであり、ここで
   Ｒ^８０は、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルケニル、３員〜７員ヘテロシクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクロアルケニル、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｒ^８０は、Ｒ^８１及び／又はＲ^８２で場合により置換されており、ここで
   Ｒ^８１は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、前記１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル及び１−４Ｃ−アルコキシカルボニルは、それぞれ、Ｒ^８１０で場合により置換されてもよく、ここで
   Ｒ^８１０は、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルケニル、３員〜７員ヘテロシクロアルキル、３員〜７員ヘテロシクロアルケニル、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｒ^８１０は、Ｒ^８１１及び／又はＲ^８１２で場合により置換されており、ここで
   Ｒ^８１１は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ^８１２は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ^８２は、ハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルキル又は完全に若しくは部分的にフッ素置換されている１−４Ｃ−アルコキシである］で示される化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
2. Ｒ^１が、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１で置換されているピリジルであり、ここで
   Ｒ^１１が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
   Ｒ^１２が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
   Ｒ^１３が、フッ素であり、
   Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
   Ｒ^３が、水素、メチル又はエチルであるか、或いは
   Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
   Ｒ^４が、水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルであり、
   Ｒ^５が、水素又はメチルであるか、或いは
   Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、
   Ｒ^６が、ヒドロキシル、フッ素又はメトキシであり、
   Ｒ^７が、水素又はメチルであるか、或いは
   Ｒ^６及びＲ^７が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）又はオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成し、
   Ｒ^８が、１−４Ｃ−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、３員〜７員ヘテロシクロアルキル、或いはＲ^８１及び／又はＲ^８２で置換されているフェニルであり、ここで
   Ｒ^８１が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
   Ｒ^８２が、フッ素又はトリフルオロメチルである
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
3. Ｒ^１が、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２及び／又はＲ^１３で置換されているフェニル或いはＲ^１１で置換されているピリジルであり、ここで
   Ｒ^１１が、フッ素、tert−ブチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
   Ｒ^１２が、フッ素又はトリフルオロメチルであり、
   Ｒ^１３が、フッ素であり；
   Ｒ^２が、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
   Ｒ^３が、水素であるか、
   又は
   Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、水素であるか、
   又は
   Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、メチルであるか、
   又は
   Ｒ^２が、水素であり、
   Ｒ^３が、水素であるか、
   又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
   又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
   のいずれかであり；
   Ｒ^４が、イソプロピル若しくはイソブチルであり、
   Ｒ^５が、水素であるか、
   又は
   Ｒ^４が、メチルであり、
   Ｒ^５が、メチルであるか、
   又は
   Ｒ^４が、水素であり、
   Ｒ^５が、水素であるか、
   又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン環を形成するか
   のいずれかであり；
   Ｒ^６が、フッ素若しくはメトキシであり、
   Ｒ^７が、水素であるか、
   又は
   Ｒ^６が、ヒドロキシルであり、
   Ｒ^７が、メチルであるか、
   又は
   Ｒ^６が、ヒドロキシルであり、
   Ｒ^７が、水素であるか、
   又はＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）若しくはオキシム（＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）基を形成するか
   のいずれかであり；
   Ｒ^８が、１−４Ｃ−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、或いはＲ^８１及び／又はＲ^８２で置換されているフェニルであり、ここで
   Ｒ^８１が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
   Ｒ^８２が、フッ素又はトリフルオロメチルである；
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
4. Ｒ^１が、トリフルオロメチル−フェニルであり；
   Ｒ^２が、エチルであり、
   Ｒ^３が、水素であるか、
   又は
   Ｒ^２が、イソプロピルあり、
   Ｒ^３が、水素であるか、
   又は
   Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、水素であるか、
   又は
   Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、メチルであるか、
   又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
   又はＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
   のいずれかであり；
   Ｒ^４が、メチルであり、
   Ｒ^５が、メチルであるか、
   又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロプロパン環を形成するか、
   又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロブタン環を形成するか、
   又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、
   又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成するか
   のいずれかであり；
   Ｒ^６が、ヒドロキシルであり；
   Ｒ^７が、水素であり；
   Ｒ^８が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はフルオロフェニルである；
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
5. 式（Ｉ^＊）：
   

   

   
   で示され、以下：
   Ｒ^１が、４−トリフルオロメチル−フェニル又は３−トリフルオロメチル−フェニルであり；
   Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、メチルであるか、又は
   Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、水素であるか、又は
   Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成するか、又は
   Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成し；
   Ｒ^４が、メチルであり；
   Ｒ^５が、メチルであり；
   Ｒ^６が、ヒドロキシルであり；
   Ｒ^７が水素であり；
   Ｒ^８が、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル又は４−フルオロフェニルである；
   の１つ以上を含む請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
6. 以下：
   Ｒ^１が、４−トリフルオロメチル−フェニルであり；
   Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、メチルであるか、
   又は
   Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、水素であるか
   のいずれかであり；
   Ｒ^４が、メチルであり；
   Ｒ^５が、メチルであり；
   Ｒ^６が、ヒドロキシルであり；
   Ｒ^７が、水素であり；
   Ｒ^８が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである；
   の１つ以上を含む請求項５において定義された式（Ｉ^＊）で示される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
7. Ｒ^２が、メチルであり、
   Ｒ^３が、メチルである
   請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
8. Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロペンタン環を形成する
   請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
9. Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、それらが結合している炭素原子を含んで、シクロヘキサン環を形成する
   請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、
   その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
10. 式（Ｉｅ^＊）：
    

    

    
    で示される、請求項７〜９のいずれか１項記載の化合物、
    その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
11. Ｒ^２が、メチルであり、
    Ｒ^３が、水素である
    請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、
    その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
12. 式（Ｉａ^＊）：
    

    

    
    で示される、請求項１１記載の化合物、
    その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
14. 心血管又は関連する障害の治療及び／又は予防に適した医薬組成物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用。
15. 請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込む、請求項１３記載の医薬組成物の調製方法。
16. Ｒ^６がヒドロキシルである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    ａ）式（ＸＩＩＩ）：
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７及びＲ^８は請求項１〜１２のいずれか１項において定義されたとおりであり、そしてＰＧは、適切な保護基を示す］で示される化合物を脱保護すること、
    必要であれば、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、その鏡像異性体又はジアステレオマーに分割すること、
    望ましい場合は、式（Ｉ）の化合物を、無機又は有機の酸又は塩基により、その塩に変換すること、特に薬学的使用のために、その生理学的に許容しうる塩に変換すること
    を含む方法。