JPH10167967A - 複素環式−縮合ピリジン類 - Google Patents

複素環式−縮合ピリジン類

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JPH10167967A
JPH10167967A JP9192014A JP19201497A JPH10167967A JP H10167967 A JPH10167967 A JP H10167967A JP 9192014 A JP9192014 A JP 9192014A JP 19201497 A JP19201497 A JP 19201497A JP H10167967 A JPH10167967 A JP H10167967A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬剤における、特に異脂質血症及びアテロー
ム性動脈硬化症の処置のための薬剤における活性化合物
として適する複素環式−縮合ピリジン類を提供するこ
と。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ａは場合により置換されていることができる炭
素数が６〜１０のアリールを示し；Ｄは式 【化２】 の基を示し；Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示
すか、あるいは場合により置換されていることができる
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し；Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高６のアルキ
レン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又
は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されてい
る］の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及び
Ｎ−オキシド。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は複素環式−縮合ピリジン、その製
造法及び薬剤におけるその利用に関する。
【０００２】ＵＳ ５ １６９ ８５７は、アテローム
性動脈硬化症、リポタンパク質血症及び高リポタンパク
質血症の処置のための７−（多置換ピリジル）−６−ヘ
プテン酸塩を開示している。さらに、７−（４−アリー
ル−３−ピリジル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸塩の製造はさらに公開ＥＰ ３２５ １３０Ａ２
に記載されている。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化７】
【０００５】［式中、Ａは場合によりハロゲン、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメ
トキシにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高７の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアル
キル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基
により最高５回同一に又は異なって置換されていること
ができる炭素数が６〜１０のアリールを示し、ここでＲ
3及びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄ
は式
【０００６】
【化８】
【０００７】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立して炭素数が３〜８のシクロアルキル、あるいは炭素
数が６〜１０のアリール、あるいはＳ，Ｎ及び／もしく
はＯより成る系列からの最高３個の複素原子を有する５
−〜７−員芳香族の場合によりベンゾ−縮合していても
よい複素環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素
数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、
又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくは
トリフルオロメトキシにより置換されていることができ
るフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高５
回同一に又は異なって置換されていることができ、ある
いは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換され
ていることができ、ここでＲ9及びＲ10は同一又は異な
り、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、Ｘはそれぞれ炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はア
ルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキ
シルにより最高２回置換されていることができ、Ｒ7は
水素又はハロゲンを示し、Ｒ8は水素、ハロゲン、アジ
ド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロ
メトキシ、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及
びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有
し、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボ
ニル基を形成し、Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキル
を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜
８のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されて
いることができ、Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最
高６のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄
原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中
断されており、ここでＲ13は水素又はそれぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを
示すか、あるいはベンジル又はフェニルを示し、そのそ
れぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高
２回同一に又は異なって置換されていることができ、こ
こでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき
且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカル
ボニル基又は式
【０００８】
【化９】
【０００９】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ14は水素又はそ
れぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシルもしくはアルコ
キシカルボニル、又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示
し、ここでＲ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェ
ニル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
レンを示し、そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環
（Ｒ1／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上
でも、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフル
オロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又
は、それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
ロ、ヒドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルにより置換されていることができるフェ
ニルにより最高５回同一に又は異なって置換されている
ことができ、ならびに／あるいは場合により、場合によ
りまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が３〜８のシク
ロアルキルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ
自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルも
しくは炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシにより置換されていることができる炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回同一
に又は異なって置換されていることができ、ならびに／
あるいは場合により式
【００１０】
【化１０】
【００１１】のスピロ−結合基により置換されているこ
とができ、ここでＷは酸素又は硫黄原子を示し、Ｙ及び
Ｙ’は一緒になって２−〜６−員直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキレン鎖を形成し、ｃは１、２、３、４、５、６
又は７の数を示し、ｄは１又は２の数を示し、Ｒ18、Ｒ
19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異な
り、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又
はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいはＲ18とＲ
19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成する
か、あるいはＲ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒
になって式
【００１２】
【化１１】
【００１３】の基を形成し、ここでＷは上記の意味を有
し、ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示す］の
複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オ
キシドに関する。
【００１４】本発明の複素環式−縮合ピリジンはその塩
の形態で存在することもできる。一般に有機又は無機塩
基又は酸との塩をここで挙げることができる。
【００１５】本発明の範囲内において、生理学的に許容
され得る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許
容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸と
の本発明の物質の塩であることができる。特に好ましい
塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸又は安息香酸との塩である。
【００１６】生理学的に許容され得る塩は、遊離のカル
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩であることもできる。特に好ましいのは、例えば
ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩、ならびにアンモニウ又は有機アミン類、例えばエチ
ルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしく
はトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
メチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレ
ンジアミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導され
るアンモニウム塩である。
【００１７】本発明の化合物は、像と鏡像として挙動す
る（エナンチオマー）か又は像と鏡像として挙動しない
（ジアステレオマー）立体異性体として存在することが
できる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマー
あるいはそのそれぞれの混合物の両方に関する。これら
のエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、既
知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離されること
ができる。
【００１８】一般に本発明の範囲内で、適宜ベンゾ−縮
合していてもよい複素環は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯから成
る系列からの最高３個の複素原子を含有することができ
る飽和又は不飽和５−〜７−員、好ましくは５−〜６−
員複素環を示す。挙げることができる例は：インドリ
ル、イソキノリル、キノリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ピリジ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イミダゾリル、モルホリニル又はピペリジルで
ある。キノリル、インドリル、ピリジル及びベンゾチア
ゾリルが好ましい。
【００１９】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａが場
合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あ
るいは炭素数がそれぞれ最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、アシル又はアルコキシにより、あるいは式
−ＮＲ3Ｒ4の基により最高３回同一に又は異なって置換
されていることができるナフチル又はフェニルを示し、
ここでＲ3及びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又
は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｄが式
【００２０】
【化１２】
【００２１】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルを示すか、あるいはナフチル、フェニル、ピリジ
ル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテト
ラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によ
りトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、
それぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換
されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオ
フェニルにより最高３回同一に又は異なって置換されて
いることができ、あるいは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ
10の基により置換されていることができ、ここでＲ9及
びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有
し、Ｘはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞ
れは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されて
いることができ、Ｒ7は水素、フッ素又は塩素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式
−ＮＲ11Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有する、あるいは
Ｒ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成
し、Ｅがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、ある
いは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、又はヒドロキシルにより置換されていることがで
き、Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高５のアルキ
レン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又
は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されてお
り、ここでＲ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高５の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あ
るいはベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場
合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、
トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高
２回同一に又は異なって置換されていることができ、こ
こでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき
且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカル
ボニル基又は式
【００２２】
【化１３】
【００２３】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ14は水素又はそ
れぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカル
ボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、ここでＲ
15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数
が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、そ
して複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場
合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもし
くはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボニル
又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより置換されてい
ることができるフェニルにより最高３回同一に又は異な
って置換されていることができ、ならびに／あるいは場
合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロ
ピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロ
ペンチルオキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキ
シにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロ
メチル、フェニルもしくは炭素数が最高３の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることがで
きる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
により最高４回同一に又は異なって置換されていること
ができ、ならびに／あるいは場合により式
【００２４】
【化１４】
【００２５】のスピロ−結合基により置換されているこ
とができ、ここでＷは酸素又は硫黄原子を示し、Ｙ及び
Ｙ’は一緒になって２−〜５−員直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキレン鎖を形成し、ｃは１、２、３、４、５又は
６の数を示し、ｄは１又は２の数を示し、Ｒ18、Ｒ19、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水
素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭
素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいはＲ18
とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成す
るか、あるいはＲ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一
緒になって式
【００２６】
【化１５】
【００２７】の基を形成し、ここでＷは上記の意味を有
し、ｅは１、２、３、４、５又は６の数を示す化合物な
らびにそれらの塩及びＮ−オキシドである。
【００２８】本発明の一般式（Ｉ）の特に好ましい化合
物は、Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニト
ロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより置換され
ていることができるフェニルを示し、Ｄが式
【００２９】
【化１６】
【００３０】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立してシクロプロピル、ナフチル、フェニル、ピリジ
ル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテト
ラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によ
りトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ
により、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ
により置換されていることができるフェニル、フェノキ
シ又はチオフェニルにより最高２回同一に又は異なって
置換されていることができ、Ｘはそれぞれ炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレ
ン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルに
より置換されていることができ、Ｒ7は水素又はフッ素
を示し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオ
ロメトキシ又はメトキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8
は炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅが
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは炭素
数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
それは場合によりシクロペンチル又はシクロヘキシルに
より置換されていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒にな
って炭素数が最高４のアルキレン鎖を形成し、それは酸
素もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−
ＮＲ13により中断されており、ここでＲ13は水素、フェ
ニル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アシル又はアルキルを示すか、あるいはベンジル又
はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチ
ル又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に又は異
なって置換されていることができ、ここでかくして形成
されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含
有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【００３１】
【化１７】
【００３２】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ14は水素又はそ
れぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカル
ボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、ここでＲ
15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、そ
して複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場
合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭
素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもし
くはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシ
ル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されていることができるフェニルによ
り最高３回同一に又は異なって置換されていることがで
き、ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同
一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキ
シ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘ
キシルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフル
オロメチル、フェニルもしくはメトキシにより置換され
ていることができる炭素数が最高３の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルにより最高３回同一に又は異なって置換
されていることができ、ならびに／あるいは場合により
式
【００３３】
【化１８】
【００３４】のスピロ−結合基により置換されているこ
とができ、ここでｃは１、２、３、４又は５の数を示
し、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水
素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭
素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいはＲ18
とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成する
か、あるいはＲ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒
になって式
【００３５】
【化１９】
【００３６】の基を形成し、ここでＷは酸素又は硫黄原
子を示し、ｅは１、２、３、４又は５の数を示す化合物
ならびにそれらの塩及びＮ−オキシドである。
【００３７】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
Ａが場合によりフッ素で置換されていることができるフ
ェニルを示し、Ｅがシクロペンチル又はイソプロピルを
示す化合物、ならびにその塩及びＮ−オキシドである。
【００３８】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法が見いだされ、それは一般式（ＩＩ）
【００３９】
【化２０】
【００４０】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味
を有する］の化合物において、最初に有機金属試薬を用
い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ反応に従って不
活性溶媒中で置換基Ｄを導入し、そして適宜、Ａ、Ｅ、
及び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通
常の方法に従って変化させるか又は導入することを特徴
とする。
【００４１】本発明の方法は、例えば以下の反応式によ
り例示することができる：
【００４２】
【化２１】
【００４３】適した溶媒はエーテル類、例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又
は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロ
エチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あ
るいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン
又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を用いる
こともできる。ジクロロメタン及びテトラヒドロフラン
が好ましい。
【００４４】各段階に用いることができる塩基は、通常
の強く塩基性の化合物である。これらには好ましくは有
機リチウム化合物、例えばリチウムビス（トリエチルブ
チル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリ
チウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウ
ム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソプロピル
アミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミド、あるい
はリチウムヘキサメチルシリルアミド、あるいはアルカ
リ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カ
リウム、あるいはアルコキシド類、例えばカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドが含まれる。ｎ−ブチルリチウム、水
素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用
いるのが特に好ましい。
【００４５】適した有機金属試薬は、例えばＭｇ／ブロ
モベンゾトリフルオリド及びｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルリチウムなどの系である。Ｍｇ／ブロモベンゾト
リフルオリドの系が好ましい。
【００４６】適したＷｉｔｔｉｇ試薬は通常の試薬であ
る。３−トリフルオロメチルベンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドが好ましい。
【００４７】一般に、適した塩基は上記の塩基の１つ、
好ましくはＬｉビス−（トリエチルブチル）アミド又は
ｎ−ブチルリチウムである。
【００４８】塩基は一般に、それぞれの場合に出発化合
物の１モルに対して０．１モル〜５モル、好ましくは
０．５モル〜２モルの量で用いられる。
【００４９】Ｗｉｔｔｉｇ試薬を用いる反応は一般に、
０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜４０℃の温度範囲
内において行われる。
【００５０】Ｗｉｔｔｉｇ反応は一般に常圧において行
われる。しかし減圧又は加圧（例えば０．５〜５バール
の範囲内）で方法を行うこともできる。
【００５１】還元は一般に還元剤を用いて、好ましくは
ケトンのヒドロキシル化合物への還元に適した還元剤を
用いて行われる。これに関して特に適しているのは、不
活性溶媒中で、適宜トリアルキルボランの存在下で金属
水素化物又は錯体金属水素化物を用いる還元である。還
元は錯体金属水素化物、例えばリチウムボロハイドライ
ド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハイド
ライド、亜鉛ボロハイドライド、リチウムトリアルキル
ボロハイドライド、あるいはリチウムアルミニウムハイ
ドライド又はジイソブチルアルミニウムハイドライド
（ＤＩＢＡＨ）を用いて行われるのが好ましい。還元は
トリエチルボランの存在下でナトリウムボロハイドライ
ド又はＤＩＢＡＨを用いて行われるのが特に好ましい。
【００５２】還元剤は一般に、還元されるべき化合物の
１モルに対して４モル〜１０モル、好ましくは４モル〜
５モルの量で用いられる。
【００５３】還元は一般にそれぞれ還元剤及び溶媒の選
択に依存して、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８
℃〜０℃、特に好ましくは−７８℃において行われる。
【００５４】還元は一般に常圧において行われるが、加
圧又は減圧において行うこともできる。
【００５５】水素化は、通常の方法に従って水素を用い
て、上記の溶媒の１つにおいて、好ましくは例えばメタ
ノール、エタノール又はプロパノールなどのアルコール
中で貴金属触媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネイ
ニッケルの存在下に、−２０℃〜＋１００℃、好ましく
は０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、常圧又は加圧におい
て行われる。
【００５６】例として挙げることができる誘導化は、以
下の型の反応である：酸化、還元、水素化、ハロゲン
化、Ｗｉｔｔｉｇ／Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応及びアミド化
／スルホアミド化。
【００５７】各段階に用いることができる塩基は、通常
の強く塩基性の化合物である。これらには好ましくは有
機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ
−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェ
ニルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイ
ソプロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミ
ド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、ある
いはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又
は水素化カリウムが含まれる。ｎ−ブチルリチウム又は
水素化ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
【００５８】適した塩基はさらに通常の無機塩基であ
る。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又
は炭酸水素ナトリウムが含まれる。水素化ナトリウム又
は水酸化カリウムを用いるのが特に好ましい。
【００５９】各反応段階に適した溶媒はアルコール類、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール又はｔｅｒｔ−ブタノールでもある。ｔｅｒｔ−ブ
タノールが好ましい。
【００６０】いくつかの反応段階を保護気体雰囲気下で
行うのが必要であり得る。
【００６１】ハロゲン化は一般に上記の塩素化炭化水素
の１つにおいて行われ、メチレンクロリドが好ましい。
【００６２】適したハロゲン化剤は、例えばジエチルア
ミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はＳＯＣｌ2で
ある。
【００６３】ハロゲン化は一般に−７８℃〜＋５０℃、
好ましくは−７８℃〜０℃の温度範囲内、特に好ましく
は−７８℃において行われ、それぞれの場合にハロゲン
化剤及び溶媒の選択に依存する。
【００６４】ハロゲン化は一般に常圧において行われる
が、加圧又は減圧において行うこともできる。
【００６５】一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、
［Ａ］一般式（ＩＩＩ）
【００６６】
【化２２】
【００６７】［式中、Ａ及びＥは上記の意味を有し、Ｒ
25及びＲ26は同一又は異なり、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカ
ルボニルを示す］の化合物を最初にオキシ塩化リンを用
いて一般式（ＩＶ）
【００６８】
【化２３】
【００６９】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ25及びＲ26は上記の意
味を有する］の化合物に転化し、そして上記のＲ1及び
Ｒ2の意味に依存して、次いでこれらを不活性溶媒中に
おける、適宜、塩基の存在下における求核的置換により
一般式（Ｖ）
【００７０】
【化２４】
【００７１】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ25は上記
の意味を有する］の化合物に転化し、あるいは［Ｂ］一
般式（ＶＩ）
【００７２】
【化２５】
【００７３】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味
を有し、Ｒ26は上記の意味を有する］の化合物を最初に
酸化により一般式（Ｖａ）
【００７４】
【化２６】
【００７５】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ26は上記
の意味を有する］の化合物に転化し、次いで［Ａ］にお
いて記載された通りにさらに反応させ、そして適宜、す
べての段階において、アルキル化又はハロゲン化又は脱
離などの誘導化あるいは保護基の導入を通常の方法に従
って行い、最後の段階で、アルコキシカルボニル官能基
（Ｒ26）を通常の方法に従って反応させてアルデヒドを
得る方法により製造することができる。
【００７６】本発明の方法は、例えば以下の反応式によ
り例示することができる：
【００７７】
【化２７】
【００７８】各段階に適した溶媒はエーテル類、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘ
キサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベン
ゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリ
ル、アセトン又はニトロメタン、あるいはアルコール
類、例えばメタノール、エタノール又はプロパノールで
ある。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。ジク
ロロメタン、アセトニトリル、エタノール及びテトラヒ
ドロフランが好ましい。
【００７９】適した塩基はさらに通常の無機塩基であ
る。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、ナ
トリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、あるいは炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブト
キシドを用いるのが特に好ましい。
【００８０】塩基は一般に、それぞれの場合に一般式
（Ｖ）及び（Ｖａ）の化合物の１モルに対して０．５モ
ル〜５モル、好ましくは１モル〜２．５モルの量で用い
られる。
【００８１】反応は一般に常圧において行われる。しか
し減圧又は加圧において（例えば０．５〜５バールの範
囲内）方法を行うこともできる。
【００８２】一般式（ＩＩＩ）の化合物はいつくかの場
合には既知であり、あるいは新規であり、しかしその場
合は対応する２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリジンから酸化により製造することができる。
【００８３】酸化に適した溶媒はエーテル類、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グ
リコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキ
サン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジ
クロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼ
ン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、
ピリジン、アセトン、ニトロメタン又は水である。上記
の溶媒の混合物を用いることもできる。
【００８４】アセトニトリル及び水が好ましい。
【００８５】適した酸化剤は、例えば硝酸セリウム（Ｉ
Ｖ）アンモニウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメート（Ｐ
ＣＣ）、四酸化オスミウム及び二酸化マンガンである。
硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムが好ましい。
【００８６】酸化剤は、一般式（ＩＶ）の化合物の１モ
ルに対して１モル〜１０モル、好ましくは２モル〜５モ
ルの量で用いられる。
【００８７】酸化は一般に−５０℃〜＋１００℃、好ま
しくは０℃〜室温の温度範囲内において行われる。
【００８８】酸化は一般に常圧において行われる。しか
し加圧又は減圧において酸化を行うこともできる。
【００８９】一般式（ＩＶ）の化合物はほとんど新規で
あり、上記の通りに製造することができる。
【００９０】一般式（Ｖ）及び（Ｖａ）の化合物はほと
んど新規であり、上記の通りに製造することができる。
【００９１】一般式（ＶＩ）の化合物はほとんど新規で
あり、上記の通りに、一般式（ＶＩＩ） Ａ−ＣＨＯ （ＶＩＩ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］のアルデヒドを一般
式（ＶＩＩＩ）
【００９２】
【化２８】
【００９３】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有す
る］の化合物及び一般式（ＩＸ）
【００９４】
【化２９】
【００９５】［式中、Ｅ及びＲ26は上記の意味を有す
る］の化合物と、上記の溶媒の１つ、好ましくはエタノ
ール中で、還流温度及び常圧において反応させる方法に
より製造することができる。
【００９６】一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（Ｉ
Ｘ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は通常の方法
により製造することができる。
【００９７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ
範囲の薬理学的作用を有する。
【００９８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、先行技
術の性質と比較してそれより優れた有用な薬理学的性質
を有し、特にそれらはコレステロールエステル転移タン
パク質（ＣＥＴＰ）の非常に有効な阻害剤であり、逆コ
レステロール輸送を刺激する。本発明の活性化合物は、
ＨＤＬコレステロールレベルを同時に向上させながら、
血液中のＬＤＬコレステロールレベルの低下をもたら
す。従ってそれらを高リポタンパク質血症、異脂質血症
(dyslipidaemias)、高トリグリセリド血症、高脂質血症
又はアテローム性動脈硬化症の処置及び予防に用いるこ
とができる。
【００９９】本発明の物質の薬理学的作用を以下の試験
において決定した： ＣＥＴＰ阻害試験ＣＥＴＰの入手 ＣＥＴＰはヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロ
マトグラフィーにより部分的に精製された形態で得ら
れ、試験に使用される。この目的で、ヒト血漿をＮａＢ
ｒを用いて１ｍｌ当たり１．２１ｇの密度に調節し、４
℃で、５０，０００ｒｐｍにおいて１８時間遠心する。
底の画分（ｄ＞１．２１ｇ／ｍｌ）をＳｅｐｈａｄｅｘ
Rフェニルセファロース ４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）
カラムに適用し、０．１５Ｍ ＮａＣｌ／０．００１Ｍ
トリスＨＣｌ ｐＨ７．４で洗浄し、次いで蒸留水で
溶離する。ＣＥＴＰ−活性画分をプールし、５０ｍＭ
Ｎａアセテート ｐＨ４．５に対して透析し、ＣＭ−Ｓ
ｅｐｈａｒｏｓｅR（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに適
用する。次いでこのカラムを直線勾配（０−１Ｍ Ｎａ
Ｃｌ）を用いて溶離する。プールされたＣＥＴＰ画分を
１０ｍＭ トリスＨＣｌ ｐＨ７．４に対して再度透析
し、次いでＭｏｎｏ ＱRカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）上のクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【０１００】放射性標識ＨＤＬの入手 ５０ｍｌの新しいヒトＥＤＴＡ血漿をＮａＢｒを用いて
１．１２の密度に調節し、Ｔｙ ６５ローターにおいて
４℃で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相
を用いて冷ＬＤＬを得る。下相を３ｘ４ｌのＰＤＢ緩衝
液（１０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．４、０．１５ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２％ ＮａＮ
3）に対して透析する。次いで１０ｍｌの保持物質体積
当たりに２０μｌの3Ｈ−コレステロール（Ｄｕｐｏｎ
ｔ ＮＥＴ−７２５；１μＣ／μｌでエタノールに溶
解）を加え、混合物をＮ2下に、３７℃において７２時
間インキュベートする。
【０１０１】次いで混合物をＮａＢｒを用いて１．２１
の密度に調節し、Ｔｙ ６５ローターにおいて２０℃
で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相を回
収し、リポタンパク質画分を勾配遠心法により精製す
る。この目的で、単離され、標識されたリポタンパク質
画分をＮａＢｒを用いて１．２６の密度に調節する。こ
の溶液の各４ｍｌを遠心管（ＳＷ ４０ローター）中
で、４ｍｌの密度が１．２１の溶液及び４．５ｍｌの密
度が１．０６３の溶液（ＰＤＢ緩衝液とＮａＢｒからの
密度溶液（ｄｅｎｓｉｔｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の層
で覆い、次いでＳＷ４０ローターにおいて２０℃で、３
８，０００ｒｐｍにおいて２４時間遠心する。密度１．
０６３と１．２１の間にあり、標識ＨＤＬを含有する中
間層を４℃において３ｘ１００体積のＰＤＢ緩衝液に対
して透析する。保持物質は放射性標識3Ｈ−ＣＥ−ＨＤ
Ｌを含有し、それを１ｍｌ当たり約５ｘ１０6ｃｍｐに
調節し、試験に用いる。
【０１０２】ＣＥＴＰ試験 ＣＥＴＰ活性の試験のために、3Ｈ−コレステロールエ
ステルの、ヒトＨＤリポタンパク質からビオチニル化Ｌ
Ｄリポタンパク質への転移を測定する。反応をストレプ
タビジン−ＳＰＡRビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加
により完了させ、転移された放射活性を液体シンチレー
ションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物に
おいて、１０μｌのＨＤＬ−3Ｈ−コレステロールエス
テル（〜５０，０００ｃｐｍ）を３７℃において１８時
間、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／
０．１％ウシ血清アルブミン／０．０５％ ＮａＮ3
ｐＨ７．４中の１０μｌのビオチン−ＬＤＬ（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ）と共に、ならびに１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍ
ｇ／ｍｌ）及び３μｌの試験されるべき物質の溶液（１
０％ ＤＭＳＯ／１％ ＲＳＡ中に溶解）と共にインキ
ュベートする。次いで２００μｌのＳＰＡ−ストレプタ
ビジンビーズ溶液（ＴＲＫＱ ７００５）を加え、混合
物を震盪させながらさらに１時間インキュベートし、次
いでシンチレーションカウンターにおいて測定する。標
準として１０μｌの緩衝液、４℃における１０μｌのＣ
ＥＴＰ及び３７℃における１０μｌのＣＥＴＰを用いた
対応するインキュベーションを用いる。３７℃における
ＣＥＴＰを用いる標準混合物中に転移された活性を１０
０％転移として評価する。この転移が半分減少する物質
濃度をＩＣ50値として示す。
【０１０３】下記の表Ａにおいて、ＣＥＴＰ阻害剤に関
するＩＣ50値（モル／ｌ）を示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】本発明の化合物のex vivo活性 自家繁殖（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ ｂｒｅｅｄｉｎｇ）から
のシリアゴールデンハムスターを２４時間の断食の後に
麻酔する（０．８ｍｇ／ｋｇのアトロピン、０．８ｍｇ
／ｋｇのＫｅｔａｖｅｔR 皮下、３０分後に５０ｍｇ
／ｋｇのＮｅｍｂｕｔａｌ 腹腔内）。次いで頸静脈を
露出し、カヌール挿入する。試験物質を適した溶媒に溶
解し（一般にＡｄａｌａｔプラシーボ溶液：６０ｇのグ
リセロール、１００ｍｌのＨ2Ｏ、１０００ｍｌまでＰ
ＥＧ−４００）、頸静脈に挿入されたＰＥカテーテルを
介して動物に投与する。標準動物は試験物質を含まない
同体積の溶媒を与えられる。次いで静脈を結び、傷を閉
じる。試験物質の投与は、ＤＭＳＯに溶解され、０．５
％のＴｙｌｏｓｅ中に懸濁された物質を胃管を用いて経
口的に投与することにより、経口的に行うこともでき
る。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与え
られる。種々の時間の後に−投与後２４時間まで−眼窩
後静脈叢の穿刺により動物から血液（約２５０μｌ）を
採取する。４℃で終夜インキュベートすることにより血
液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて１０分
間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正Ｃ
ＥＴＰ試験によりＣＥＴＰ活性を決定する。上記のＣＥ
ＴＰ試験に関し、3Ｈ−コレステロールエステルのＨＤ
リポタンパク質からビオチニル化ＬＤリポタンパク質へ
の転移を測定する。ストレプタビジン−ＳＰＡRビーズ
（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により反応を完了させ、転
移された放射活性を液体シンチレーションカウンターに
おいて直接決定する。試験混合物は「ＣＥＴＰ試験」に
おいて記載した通りに行う。血清の試験の場合、１０μ
ｌのＣＥＴＰのみを１０μｌの対応する血清試料に置き
換える。標準として、未処理動物の血清を用いた対応す
るインキュベーションを用いる。標準血清を用いる標準
混合物において転移された活性を１００％転移として評
価する。この転移が半分に減少する物質濃度をＥＤ50値
として示す。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】本発明の化合物のin vivo活性 リポタンパク質及びトリグリセリドへの経口的作用を決
定するための実験において、ＤＭＳＯに溶解され、０．
５％のＴｙｌｏｓｅに懸濁された試験物質を胃管を用い
て自家繁殖からのシリアゴールデンハムスターに経口的
に投与する。ＣＥＴＰ活性の決定のために、実験の開始
の前に眼窩後穿刺により血液（約２５０μｌ）を採取す
る。次いで試験物質を胃管を用いて経口的に投与する。
標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられ
る。次いで動物から飼料を取り上げ、種々の時間に−物
質の投与後２４時間まで−、眼窩後静脈叢の穿刺により
血液を採取する。４℃で終夜インキュベートすることに
より血液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて
１０分間遠心を行う。かくして得られる血清において、
修正された商業的に利用可能な酵素試験を用いてコレス
テロール及びトリグリセリドの含有量を決定する（コレ
ステロール酵素的１４３６６ Ｍｅｒｃｋ、トリグリセ
リド １４３６４ Ｍｅｒｃｋ）。血清は生理食塩水を
用いて適切に希釈する。１００μｌの血清希釈液を９６
−穴プレートにおいて１００μｌの試験物質と混合し、
室温で１０分間インキュベートする。次いで自動プレー
ト読み取り装置を用い、４９２ｎｍの波長において光学
濃度を決定する。試料中に含有されるトリグリセリド又
はコレステロールの濃度を、平行して測定される標準曲
線を用いて決定する。ＨＤＬコレステロールの含有量の
決定は、試薬混合物（Ｓｉｇｍａ ３５２−４ ＨＤＬ
コレステロール試薬）を用い、製造者の指示に従ってＡ
ｐｏＢ−含有リポタンパク質の沈澱の後に行われる。
【０１０８】
【表３】
【０１０９】形質転換されたｈＣＥＴＰマウスにおける
in vivo活性 自家繁殖からの形質転換されたマウス（Ｄｉｎｃｈｕｃ
ｋ，Ｈａｒｔ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｋａｒｍａｎｎ，Ｓ
ｃｈｍｉｄｔ，Ｗｉｒａｋ；ＢＢＡ（１９９５），１２
９５，３０１）に、飼料中で、試験されるべき物質を投
与した。実験の開始の前に、眼窩後によりマウスから血
液を採取し、血清中のコレステロール及びトリグリセリ
ドを決定した。血清はハムスターに関して上記で説明し
た通りに、４℃で終夜インキュベートし、続いて６００
０ｘｇにおいて遠心することにより得た。１週間後、再
度血液をマウスから採取し、リポタンパク質及びトリグ
リセリドを決定した。測定されたパラメーターにおける
変化を、開始時の値と比較したパーセンテージ変化とし
て表す。
【０１１０】
【表４】
【０１１１】本発明はさらに、家族性高脂質血症、肥満
症（ｏｂｅｓｉｔｙ）（肥満症（ａｄｉｐｏｓｉｔ
ｙ））及び真性糖尿病の処置のための、一般式（Ｉ）の
複素環−縮合ピリジンとグルコシダーゼ及び／又はアミ
ラーゼ阻害剤の組み合わせに関する。本発明の範囲内に
おけるグルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤は、
例えばアカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグ
リトール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミ
グリボース（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステー
ト、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジマイシン−
Ｑ及びサルボスタチンである。
【０１１２】アカルボース、ミグリトール、エミグリテ
ート又はボグリボースと上記の本発明の一般式（Ｉ）の
化合物の１つの組み合わせが好ましい。
【０１１３】本発明の化合物はさらに、異脂質血症、混
合性（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）高脂質血症、高コレステロー
ル血症又は高トリグリセリド血症の処置のためにコレス
テロール−低下性バスタチン又はＡｐｏＢ−低下性成分
との組み合わせにおいて用いることができる。
【０１１４】上記の組み合わせは、冠動脈性心疾患（例
えば心筋梗塞）の一次又は二次的予防のためにも用いる
ことができる。
【０１１５】本発明の範囲内におけるバスタチンは、例
えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチン
である。ＡｐｏＢ−低下性薬は、例えばＭＴＰ阻害剤で
ある。上記の本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１つとの
セリバスタチン又はＡｐｏＢ阻害剤の組み合わせが好ま
しい。
【０１１６】新規な活性化合物は既知の方法で、不活
性、無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤又は溶媒を
用いて通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸
薬、顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び
溶液に変換することができる。この場合、治療的に活性
な化合物は、それぞれの場合に混合物全体の約０．５〜
９０重量％の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を
達成するのに十分な量で存在しなければならない。
【０１１７】調剤は、例えば適宜、乳化剤及び／又は分
散剤を用いて活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で伸展
することにより製造され、例えば水が希釈剤として用い
られる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。
【０１１８】投与は通常の方法で静脈内、非経口的、経
舌的又は好ましくは経口的に行われる。
【０１１９】非経口的投与の場合、適した液体賦形材料
を用いる活性化合物の溶液を使用することができる。
【０１２０】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために体重１ｋｇ当たりに約０．００１〜１ｍｇ、好
ましくは約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇの量を投与するの
が有利であり、経口的投与の場合、投薬量は体重１ｋｇ
当たり約０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０
ｍｇであることが証明された。
【０１２１】これにかかわらず、主に体重又は投与経路
の型、薬剤に関する患者の挙動、その調製の方法及び投
与が行われる時間と間隔に依存して適宜、上記の量から
変動させることが必要であり得る。かくしていくつかの
場合には上記の最少量より少ない量で処置するのが十分
であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねば
ならない。比較的大量の投与の場合、これを１日に及ぶ
数回の個別の投薬量に分けるのが良い。
【０１２２】用いられる略字： ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ−硫黄トリフルオリド ＰＴＳ＝パラ−トルエンスルホン酸 ＰＤＣ＝ビリジニウムジクロメート ＰＥ／ＥＡ＝石油エーテル／酢酸エチル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｔｏｌ／ＥＡ＝トルエン／酢酸エチル
【０１２３】
【実施例】
実施例Ｉ：６−シクロペンチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル ５−メチ
ル
【０１２４】
【化３０】
【０１２５】５０ｇ（３００ミリモル）の３−アミノ−
３−シクロペンチル−プロペ−２−エンカルボン酸メチ
ル、７８．８ｇ（３００ミリモル）の２−（４−フルオ
ロベンジリデン）−マロン酸ジエチル、１．１ｇ（２０
ミリモル）のナトリウムメトキシド及び６ｍｌのエタノ
ールを撹拌しながら１４０℃において８０時間加熱す
る。室温に冷却後、５００ｍｌの酢酸エチルを加え、溶
液をそれぞれ１００ｍｌの水及び飽和塩化ナトリウム溶
液で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥する。真空中で濃縮した後、残留物を撹拌しながら３
００ｍｌのシクロヘキサン中で加熱して煮沸し、次いで
室温にゆっくり冷却する。沈澱する固体を真空中で一定
の重量まで乾燥する。
【０１２６】 収量：７４．９ｇ（理論値の６５％） Ｒf＝０．４１（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例ＩＩ：６−シクロペンチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−エチル ５−メチル
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】３８ｇ（９８ミリモル）の実施例Ｉからの
化合物を３００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、３００
ｍｌの水に溶解された１２０ｇの硝酸セリウム（ＩＶ）
アンモニウムで、室温において１時間かけて処理する。
次いで混合物を室温で３時間撹拌し、白色の固体が沈澱
する。結晶化を完了させるために、混合物を５℃で１６
時間放置する。固体を吸引濾過し、１００ｍｌの水で少
しづつ洗浄する。白色の固体を真空中で２日間乾燥す
る。
【０１２９】 収量：３１．６ｇ（理論値の８３％） Ｒf＝０．２８（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例ＩＩＩ：２−クロロ−６−シクロペンチル−４−
（４−フルオロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−エチル ５−メチル
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】３０．５ｇ（７９ミリモル）の実施例ＩＩ
からの化合物を８０ｍｌのオキシ塩化リン中で、１１０
℃において１８時間撹拌する。室温に冷却後、オキシ塩
化リンを真空中で除去する。残留物を氷冷しながら飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和し、各回１５０ｍ
ｌのジクロロメタンを用いて２回抽出する。合わせた有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、２５０ｇのシリカゲ
ル（２３０〜４００メッシュ）を通して濾過する。残留
物を各回２５０ｍｌのジクロロメタンを用いてさらに２
回洗浄する。真空中で濃縮した後、生成物を高真空中で
乾燥する。
【０１３２】 収量：２４．８ｇ（理論値の７７％） Ｒf＝０．７８（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例ＩＶ：２−ベンジルアミノ−６−シクロペンチル
−４−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−エチル ５−メチル
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】２６ｇ（６４ミリモル）の実施例ＩＩＩか
らの化合物、１４ｍｌ（１３０ミリモル）のベンジルア
ミン及び１７ｇ（１６０ミリモル）の炭酸ナトリウムを
２２０ｍｌのアセトニトリル中で２日間、還流下で撹拌
する。さらに６．９ｍｌ（６４ミリモル）のベンジルア
ミン及び６．８ｇ（６４ミリモル）の炭酸ナトリウムを
加え、混合物をさらに２０時間、還流下で撹拌する。室
温に冷却後、混合物をシリカゲルを通して吸引濾過し、
固体を１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。真空中で濃
縮した後、部分的に結晶化する残留物を１００ｍｌの石
油エーテルに撹拌しながら取り上げる。沈澱する固体を
吸引濾過し、少しの石油エーテルで洗浄し、高真空中で
乾燥する。残る母液を濃縮し、シリカゲル上のクロマト
グラフィーにかける（２００ｇのシリカゲル２３０〜４
００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤 トルエン）。
【０１３５】 収量：２５．１ｇ（理論値の８２％） Ｒf＝０．５４（ＰＥ／ＥＡ ８：１） 実施例Ｖ：１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−３，６−
ジカルボン酸３−エチル ６−メチル
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】８．１ｇ（１７ミリモル）の実施例ＩＶか
らの化合物を６０ｍｌの無水ＴＨＦにアルゴン下で溶解
する。この溶液に０℃で２．４ｇ（２１．２ミリモル）
のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、混合物をこの
温度で１５分間撹拌する。次いで２．３０ｍｌ（２１．
２ミリモル）の酢酸エチルを０℃で滴下し、混合物を室
温で１６時間撹拌する。０．３９ｇ（３．４ミリモル）
のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び０．３７ｇ（３．
４ミリモル）の酢酸エチルを再び溶液に加える。それを
室温でさらに２０時間撹拌する。次いで反応混合物を１
００ｍｌの氷水に加え、２０ｍｌの２モル塩酸を用いて
酸性化する。それを各回１００ｍｌの酢酸エチルで２回
抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかける（２５０ｇのシリカゲル２３０〜４０
０メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤 石油エーテル／
酢酸エチル １２：１）。
【０１３８】 収量：７．６４ｇ（理論値の９０％） Ｒf＝０．３８（ＰＥ／ＥＡ ８：１）。
【０１３９】実施例ＶＩ：８−ベンジル−２−シクロペ
ンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸メチル
【０１４０】
【化３５】
【０１４１】７．６４ｇ（１５．３２ミリモル）の実施
例Ｖからの化合物をエタノール中で、９．８ｍｌ（３
６．７８ミリモル）の１５％濃度の水酸化ナトリウム溶
液を加えて３時間、還流下で加熱する。室温に冷却した
後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をそれぞれ５０ｍ
ｌのジクロロメタン及び水で処理する。水相を５０ｍｌ
のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥する。真空中で濃縮した後、残る残留物
をシリカゲル上のクロマドクラフィーにかける（２５０
ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃ
ｍ、溶離剤 石油エーテル／酢酸エチル ８：１）。
【０１４２】 収量：５．７４ｇ（理論値の８２％） Ｒf＝０．５２（ＰＥ／ＥＡ ４：１）。
【０１４３】実施例ＶＩＩ：８−ベンジル−２−シクロ
ペンチル−５，５−（１，２−エタンジオキシ）−４−
（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸メチ
ル
【０１４４】
【化３６】
【０１４５】５．７０ｇ（１２．４ミリモル）の実施例
ＶＩからの化合物、１０ｍｌの１，２−エタンジオール
及び０．１５ｇ（０．７９ミリモル）のｐ−トルエンス
ルホン酸を２００ｍｌのベンゼン中で、水分離器におい
て２０時間、還流下で加熱する。室温に冷却後、混合物
を５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。
有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。残る固体をペンタン／ジエチルエー
テルから再結晶する。
【０１４６】 収量：５．４７ｇ（理論値の８８％） Ｒf＝０．３７（ＰＥ／ＥＡ ８：１） 実施例ＶＩＩＩ：１−ベンジル−７−シクロペンチル−
４，４−（１，２−エタンジオキシ）−５−（４−フル
オロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン
【０１４７】
【化３７】
【０１４８】５．４７ｇ（１０．９０ミリモル）の実施
例ＶＩＩからの化合物をアルゴン下で４０ｍｌの無水Ｔ
ＨＦに溶解する。この溶液に０℃で２１．７９ｍｌのリ
チウムアルミニウムハイドライド（ＴＨＦ中の１モル溶
液）を滴下する。続いてそれを室温で２０時間撹拌し、
次いで０℃に冷却する。この温度で４０ｍｌの水を加え
る。水相を各回４０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回抽出
する。合わせた有機相を４０ｍｌの飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかける（２５０ｇのシリカゲル２３０〜４００メッ
シュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤 石油エーテル／酢酸エ
チル ８：１）。
【０１４９】 収量：３．５５ｇ（理論値の６９％） Ｒf＝０．４６（ＰＥ／ＥＡ ４：１）。
【０１５０】実施例ＩＸ：８−ベンジル−２−シクロペ
ンチル−５，５−（１，２−エタンジオキシ）−４−
（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【０１５１】
【化３８】
【０１５２】３．２０ｇ（６．７４ミリモル）の実施例
ＶＩＩＩからの化合物をアルゴン下で３０ｍｌの無水ジ
クロロメタンに溶解する。この溶液中に−１０℃におい
て３．２４ｇ（８．４３ミリモル）のピリジニウムジク
ロメートを少しづつ導入する。室温で５時間撹拌した
後、反応混合物を２０ｇのシリカゲル（２３０〜４００
メッシュ）を通して吸引濾過し、各回３０ｍｌのジクロ
ロメタンを用いて２回洗浄し、真空中で濃縮する。
【０１５３】 収量：１．３９ｇ（理論値の４４％） Ｒf＝０．６６（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例Ｘ：１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−［１，８］−ナフチリジン−３，６−ジカルボン
酸３−エチル ６−メチル
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】１２．５ｇ（２３．７ミリモル）の実施例
Ｖからの化合物及び２０ｇ（２３０ミリモル）の二酸化
マンガンを２５０ｍｌの酢酸エチル中で還流下におい
て、２．５時間激しく撹拌する。室温に冷却後、混合物
をキーゼルグールを通して濾過し、真空中で濃縮する。
【０１５６】 収量：１０．７５ｇ（理論値の８６％） Ｒf＝０．４０（ＰＥ／ＥＡ ２：１） 実施例ＸＩ：１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−
（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリ
ジン−３，６−ジカルボン酸３−エチル ６−メチル
【０１５７】
【化４０】
【０１５８】５．０ｇ（９．４６ミリモル）の実施例Ｘ
からの化合物を６０ｍｌの無水ＴＨＦにアルゴン下で溶
解する。３．５ｍｌのメチルマグネシウムブロミド溶液
（ジエチルエーテル中の３モル溶液）を−７８℃で３０
分かけて滴下する。混合物を−７８℃で２時間、続いて
−５０℃で１時間撹拌する。反応混合物を３０ｍｌのリ
ン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７）で処理し、室温に温める。有
機相を分離した後、水相を５０ｍｌの酢酸エチルで１回
抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマ
ドクラフィーにかける（２００ｇのシリカゲル２３０〜
４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤石油エーテル
／酢酸エチル １０：１）。
【０１５９】収量：２．２５ｇ（ジアステレオマー混合
物）（理論値の４６％） Ｒf＝ジアステレオマーＡ：０．８０（ＰＥ／ＥＡ
８：１） Ｒf＝ジアステレオマーＢ：０．６９（ＰＥ／ＥＡ
８：１） 実施例ＸＩＩ：［ベンジル−（２−オキソ−プロピル）
−アミノ］−酢酸エチル
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】９６．６ｇ（５００ミリモル）のベンジル
アミノ−酢酸エチル及び４２．０ｇ（５００ミリモル）
の炭酸水素ナトリウムを４００ｍｌのエタノール中で５
５℃に加熱し、４６．６ｇ（５００ミリモル）のクロロ
アセトンで１時間かけて処理する。混合物を６０℃で１
８時間撹拌し、続いて室温に冷却する。固体を吸引濾過
し、１００ｍｌのエタノールで洗浄する。濾液を真空中
で濃縮し、残る残留物を氷冷しながら１２５ｍｌの１モ
ル水酸化ナトリウム溶液で処理する。次いで１７．４ｇ
（１２４ミリモル）のベンゾイルクロリドを加え、混合
物を１０分間、激しく撹拌する。それを１モル塩酸を用
いてｐＨ１．５に酸性化し、各回５０ｍｌのジエチルエ
ーテルを用いて３回抽出する。合わせた有機相を各回５
０ｍｌの１モル塩酸を用いて２回洗浄する。合わせた水
相を１モル水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．５に
調節し、各回１００ｍｌのジエチルエーテルを用いて３
回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で濃縮する。
【０１６２】 収量：７７．３ｇ（理論値の６２％） Ｒf＝０．３６（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例ＸＩＩＩ：１−ベンジル−ピペリジン−３，５−
ジオン
【０１６３】
【化４２】
【０１６４】３８．３ｇ（３４１ミリモル）のカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシドをアルゴン下で５００ｍｌの無水
ジエチルエーテル及び５００ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノー
ルに溶解する。次いで１００ｍｌのジエチルエーテル中
の７７．３ｇ（３１０ミリモル）の実施例ＸＩＩからの
化合物の溶液を−１５℃で加え、混合物を室温で１８時
間撹拌する。それを３０℃の浴温で、完全には乾固させ
ずに濃縮し、残留物をアルゴン下で５００ｍｌの無水ジ
エチルエーテルを用いて取り上げる。固体を吸引濾過
し、１００ｍｌの無水ジエチルエーテルで洗浄する。次
いで固体を２６０ｍｌの２モル酢酸に溶解する。９０ｍ
ｌの水の添加後、所望の生成物が沈澱する。結晶化を完
了させるために、混合物を５℃で１８時間放置する。固
体を吸引濾過し、５０ｍｌの氷水で洗浄し、真空中の五
酸化リン上で２４時間乾燥する。
【０１６５】 収量：４６．１ｇ（理論値の７３％） Ｒf＝０．３６（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸
３：１：０．１） 実施例ＸＩＶ：７−ベンジル−２−シクロペンチル−４
−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−［１，７］−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸メチル
【０１６６】
【化４３】
【０１６７】１５．４ｇ（７６ミリモル）の実施例ＸＩ
ＩＩからの化合物、９．４ｇ（７６．ミリモル）の４−
フルオロベンズアルデヒド及び１２．８ｇ（７６ミリモ
ル）の３−アミノ−３−シクロペンチル−プロペ−２−
エン−カルボン酸メチルを１５０ｍｌのエタノール中で
１８時間、還流下で加熱する。次いで混合物を真空中で
濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かける（５００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシ
ュ、ｄ＝４．５ｃｍ、溶離剤 トルエン／酢酸エチル
７：３）。
【０１６８】 収量：１１．３ｇ（理論値の３２％） Ｒf＝０．１１（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例ＸＶ：７−ベンジル−２−シクロペンチル−４−
（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸メチル
【０１６９】
【化４４】
【０１７０】１１．２ｇ（２４ミリモル）の実施例ＸＩ
Ｖからの化合物を３００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶
解し、６．１ｇ（２６．７ミリモル）の２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンで処理する。
混合物を室温で３時間撹拌し、次いで４００ｇのシリカ
ゲル（２３０〜４００メッシュ）を通して吸引濾過す
る。シリカゲルを５ｌのジクロロメタンで洗浄し、合わ
せた有機相を真空中で濃縮する。
【０１７１】 収量：７．９ｇ（理論値の７１％） Ｒf＝０．５０（ＰＥ／ＥＡ ６：１） 実施例ＸＶＩ：７−ベンジル−２−シクロペンチル−４
−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン
−３−カルボン酸メチル
【０１７２】
【化４５】
【０１７３】５．５ｇ（１２ミリモル）の実施例ＸＶか
らの化合物をアルゴン下で１００ｍｌのメタノールに溶
解し、０℃において０．９１ｇ（２４ミリモル）のナト
リウムボロハイドライドで処理する。混合物を０℃で２
０分間、続いて室温で１時間撹拌する。反応溶液を１０
０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、各回１００
ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を５
０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにかける（４００ｇのシリカ
ゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝４．５ｃｍ、溶離剤
石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
【０１７４】 収量：４．６ｇ（理論値の８３％） Ｒf＝０．３６（ＰＥ／ＥＡ ６：１） 実施例ＸＶＩＩ：７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【０１７５】
【化４６】
【０１７６】４．６ｇ（１０．０ミリモル）の実施例Ｘ
ＶＩからの化合物をアルゴン下で４０ｍｌの無水ＤＭＦ
に溶解し、室温で２．５ｇ（３６ミリモル）のイミダゾ
ール、３．０ｇ（２０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン及び０．０２ｇ（０．２ミリモル）
のジメチルアミノピリジンで処理する。混合物を室温で
３日間撹拌し、次いで撹拌しながら１００ｍｌの飽和塩
化アンモニウム溶液及び１００ｍｌのトルエンに分配す
る。水相を各回１００ｍｌのトルエンでさらに２回抽出
し、合わせた有機相を２５ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかける（４００ｇの
シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝４．５ｃｍ、
溶離剤石油エーテル／酢酸エチル ２０：１）。
【０１７７】 収量：５．７ｇ（理論値の９９％） Ｒf＝０．２１（ＰＥ／ＥＡ ２０：１） 実施例ＸＶＩＩＩ：７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン
【０１７８】
【化４７】
【０１７９】３．０ｇ（５．２ミリモル）の実施例ＸＶ
ＩＩからの化合物をアルゴン下で６０ｍｌの無水トルエ
ンに溶解する。１５．７ｍｌのジイソプチルアルミニウ
ムハイドライド溶液（トルエン中１モル）を−７８℃で
滴下し、混合物をこの温度で１８時間撹拌する。５ｍｌ
のメタノール、及び次いで２０ｍｌの２０％濃度の酒石
酸ナトリウムカリウム溶液を−７８℃で連続して加え
る。混合物を室温に温め、各回５０ｍｌの酢酸エチルで
２回抽出する。合わせた有機相を２０ｍｌの水及び２０
ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ１回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（２００
ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃ
ｍ、溶離剤石油エーテル／酢酸エチル ６：１）。
【０１８０】 収量：１．６７ｇ（理論値の５９％） Ｒf＝０．５３（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例ＸＩＸ：７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フル
オロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
［１，７］−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【０１８１】
【化４８】
【０１８２】１．６ｇ（３．０ミリモル）の実施例ＸＶ
ＩＩＩからの化合物を室温において、１５ｍｌの無水ジ
クロロメタン中で１．５ｇ（１５ミリモル）のトリエチ
ルアミン及び４ｍｌのジメチルスルホキシドを用いて処
理する。溶液を０℃に冷却し、１．９ｇ（１２ミリモ
ル）の三酸化硫黄−ピリジン錯体で処理する。混合物を
０℃で３時間撹拌し、次いで１．５ｇ（１５ミリモル）
のトリエチルアミン、４ｍｌのジメチルスルホキシド及
び１．９ｇ（１２ミリモル）の三酸化硫黄−ピリジン錯
体で再び処理する。溶液を１０℃で１時間撹拌し、次い
で２０ｍｌの氷水で処理する。相の分離の後、水相を２
０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出する。合わせた有機
相をそれぞれ１０ｍｌの水及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮す
る。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにけか
る（２００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ
＝３．５ｃｍ、溶離剤 石油エーテル／酢酸エチル
８：１）。
【０１８３】 収量：１．４ｇ（理論値の８６％） Ｒf＝０．９１（ＰＥ／ＥＡ ４：１）製造実施例：実施例１： １−ベンジル−７−シクロペン
チル−４，４−（１，２−エタンジオキシ）−５−（４
−フルオロフェニル）−６−［ヒドロキシ−（４−トリ
フルオロメチル−フェニル）−メチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン
【０１８４】
【化４９】
【０１８５】０．４９ｇ（２０ミリモル）のマグネシウ
ムリボンをアルゴン下で、５０ｍｌの無水ＴＨＦ中にお
いて６０℃に加熱し、８ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．８９
ｍｌ（１３ミリモル）の４−ブロモベンゾトリフルオリ
ドの溶液で２０分かけて処理する。混合物を還流下で２
時間加熱し、次いで室温に冷却する（Ｇｒｉｇｎａｒｄ
試薬溶液）。１．３９ｇ（２．９４ミリモル）の実施例
ＩＸからの化合物の溶液をアルゴン下に、０℃において
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中で５０ｍｌのＧｒｉｇｎａｒｄ
試薬溶液で処理する。次いで混合物を室温で１時間撹拌
する。反応混合物を１００ｍｌのリン酸塩緩衝溶液（ｐ
Ｈ７）及び１００ｍｌの酢酸エチルに撹拌しながら分配
し、有機相を分離し、水相を各回５０ｍｌの酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかける（２００ｇのシリカゲル２３
０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤 石油エ
ーテル／酢酸エチル ６：１）。
【０１８６】 収量：１．７１ｇ（理論値の９４％） Ｒf＝０．４２（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例２：１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−
（４−フルオロフェニル）−６−［ヒドロキシ−（４−
トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−４−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフ
チリジン
【０１８７】
【化５０】
【０１８８】４０ｍｌの無水アセトン中の１．７１ｇ
（２．７６ミリモル）の実施例１からの化合物の溶液を
室温で２７ｍｇ（０．１４ミリモル）のｐ−トルエンス
ルホン酸及び１ｍｌの水で処理し、１時間撹拌する。反
応溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、３０ｇのシリカゲ
ル（２３０〜４００メッシュ）を通して濾過する。それ
を５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機濾
液を真空中で濃縮する 収量：１．５１（理論値の９５％） Ｒf＝０．３２（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例３：１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−
（４−フルオロフェニル）−６−［ヒドロキシ−（４−
トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−４
−オール
【０１８９】
【化５１】
【０１９０】０．８０ｇ（１．３９ミリモル）の実施例
２からの化合物をアルゴン下で３０ｍｌの無水ＴＨＦに
溶解し、−７８℃で４．１７ｍｌのジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド（ＴＨＦ中の１モル溶液）で処理す
る。混合物を−７８℃で１時間撹拌し。次いで１０ｍｌ
の飽和硫酸ナトリウム溶液で処理する。室温に温めた
後、有機相を分離し、水相を各回３０ｍｌの酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかける（１００ｇのシリカゲル２３
０〜４００メッシュ、ｄ＝２．５ｃｍ、溶離剤 シクロ
ヘキサン／酢酸エチル ６：１）。
【０１９１】ジアステレオマーＡの収量：０．３７ｇ
（理論値の４５％） Ｒf＝０．４６（ＰＥ／ＥＡ ４：１） ジアステレオマーＢの収量：０．３９ｇ（理論値の４８
％） Ｒf＝０．１９（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例４：７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−メチル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−［１，７］−ナフチリジン
【０１９２】
【化５２】
【０１９３】０．２１ｇ（７．７ミリモル）のマグネシ
ウムリボンをアルゴン下で、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に
おいて６０℃に加熱し、８ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．７
ｇ（７．７ミリモル）の４−ブロモベンゾトリフルオリ
ドの溶液で２０分かけて処理する。混合物を還流下で２
時間加熱し、次いで室温に冷却する（Ｇｒｉｇｎａｒｄ
試薬溶液）。１．４０ｇ（２．６ミリモル）の実施例Ｘ
ＩＸからの化合物の溶液をアルゴン下に、０℃において
２２ｍｌの無水ＴＨＦ中で２０ｍｌのＧｒｉｇｎａｒｄ
試薬溶液で処理する。次いで混合物を室温で１時間撹拌
する。反応混合物を５０ｍｌのリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ
７）及び５０ｍｌの酢酸エチルに撹拌しながら分配し、
有機相を分離し、水相を各回５０ｍｌの酢酸エチルで２
回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかける（２５０ｇのシリカゲル２３０〜
４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤 石油エーテ
ル／酢酸エチル ６：１）。
【０１９４】ジアステレオマーＡの収量：０．６８ｇ
（理論値の３８％） Ｒf（ジアステレオマーＡ）＝０．５５（ＰＥ／ＥＡ
６：１） ジアステレオマーＢの収量：０．５０ｇ（理論値の２８
％） Ｒf（ジアステレオマーＢ）＝０．３３（ＰＥ／ＥＡ
６：１） 実施例５：７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−［１，７］−ナフチリジン
【０１９５】
【化５３】
【０１９６】２００ｍｇ（０．３ミリモル）の実施例４
からの化合物（ジアステレオマーＡ）をアルゴン下に、
６ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。０．０６ｍｌ
（０．４５ミリモル）のジエチルアミノ硫黄トリフルオ
リドを−３０℃において滴下し、混合物をこの温度でさ
らに１時間撹拌する。反応溶液を次いで２０ｍｌの氷冷
飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加える。それを各回２０
ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。
【０１９７】 収量：１９３ｍｇ（理論値の９３％） Ｒf＝０．８２（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 実施例６：７−ベンジル−２−シクロペンチル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−ト
リフルオロメチル−フェニル）−メチル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−５
−オール
【０１９８】
【化５４】
【０１９９】９０ｍｇ（０．１３ミリモル）の実施例５
からの化合物を３ｍｌのＴＨＦ及び３ｍｌのメタノール
に室温で溶解する。この溶液に１．３ｍｌの３モル塩酸
を加え、それを室温で１８時間撹拌する。反応混合物を
１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、各回２
０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を
１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかける（１０ｇのシ
リカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝２ｃｍ、溶離剤
石油エーテル／酢酸エチル ６：１）。
【０２００】収量：２８ｍｇ（理論値の３７％） Ｒf＝０．６０（ＰＥ／ＥＡ ４：１） 表１、２、３、４、５及び６に挙げる化合物は、上記の
方法と同様にして製造される。
【０２０１】
【表５】
【０２０２】
【表６】
【０２０３】
【表７】
【０２０４】
【表８】
【０２０５】
【表９】
【０２０６】
【表１０】
【０２０７】表７に挙げる化合物は、上記の方法と同様
にして製造される：
【０２０８】
【表１１】
【０２０９】
【表１２】
【０２１０】
【表１３】
【０２１１】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０２１２】１．一般式（Ｉ）
【０２１３】
【化５５】
【０２１４】［式中、Ａは場合によりハロゲン、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高７の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアル
キル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基
により最高５回同一に又は異なって置換されていること
ができる炭素数が６〜１０のアリールを示し、ここでＲ
3及びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄ
は式
【０２１５】
【化５６】
【０２１６】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立して炭素数が３〜８のシクロアルキル、あるいは炭素
数が６〜１０のアリール、あるいはＳ，Ｎ及び／もしく
はＯより成る系列からの最高３個の複素原子を有する５
−〜７−員芳香族の場合によりベンゾ−縮合していても
よい複素環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフル
オロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素
数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、
又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくは
トリフルオロメトキシにより置換されていることができ
るフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高５
回同一に又は異なって置換されていることができ、ある
いは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換され
ていることができ、ここでＲ9及びＲ10は同一又は異な
り、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、Ｘはそれぞれ炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はア
ルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキ
シルにより最高２回置換されていることができ、Ｒ7は
水素又はハロゲンを示し、Ｒ8は水素、ハロゲン、アジ
ド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロ
メトキシ、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及
びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有
し、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボ
ニル基を形成し、Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキル
を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜
８のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されて
いることができ、Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最
高６のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄
原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中
断されており、ここでＲ13は水素又はそれぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを
示すか、あるいはベンジル又はフェニルを示し、そのそ
れぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高
２回同一に又は異なって置換されていることができ、こ
こでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき
且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカル
ボニル基又は式
【０２１７】
【化５７】
【０２１８】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ14は水素又はそ
れぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシルもしくはアルコ
キシカルボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、
ここでＲ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニ
ル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1
／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上で
も、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオ
ロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又は、
それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒ
ドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニルにより置換されていることができるフェニルに
より最高５回同一に又は異なって置換されていることが
でき、ならびに／あるいは場合により、場合によりまた
同一原子上でも、それぞれ炭素数が３〜８のシクロアル
キルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ自身が
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは
炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシに
より置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回同一に又は
異なって置換されていることができ、ならびに／あるい
は場合により式
【０２１９】
【化５８】
【０２２０】のスピロ−結合基により置換されているこ
とができ、ここでＷは酸素又は硫黄原子を示し、Ｙ及び
Ｙ’は一緒になって２−〜６−員直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキレン鎖を形成し、ｃは１、２、３、４、５、６
又は７の数を示し、ｄは１又は２の数を示し、Ｒ18、Ｒ
19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異な
り、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又
はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいはＲ18とＲ
19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成する
か、あるいはＲ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒
になって式
【０２２１】
【化５９】
【０２２２】の基を形成し、ここでＷは上記の意味を有
し、ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示す］の
複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オ
キシド。
【０２２３】２．Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル又はアルコ
キシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高３回
同一に又は異なって置換されていることができるナフチ
ル又はフェニルを示し、ここでＲ3及びＲ4は同一又は異
なり、水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄが式
【０２２４】
【化６０】
【０２２５】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルを示すか、あるいはナフチル、フェニル、ピリジ
ル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテト
ラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によ
りトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、
それぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換
されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオ
フェニルにより最高３回同一に又は異なって置換されて
いることができ、あるいは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ
10の基により置換されていることができ、ここでＲ9及
びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有
し、Ｘはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれ
は場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されてい
ることができ、Ｒ7は水素、フッ素又は塩素を示し、Ｒ8
は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−Ｎ
Ｒ11Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又は異
なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、あるいはＲ7及
びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｅがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又は
ヒドロキシルにより置換されていることができ、Ｒ1及
びＲ2が一緒になって炭素数が最高５のアルキレン鎖を
形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−Ｓ
Ｏ2−もしくは−ＮＲ13により中断されており、ここで
Ｒ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいはベン
ジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に
又は異なって置換されていることができ、ここでかくし
て形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結
合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又
は式
【０２２６】
【化６１】
【０２２７】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ14は水素又はそ
れぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカル
ボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、ここでＲ
15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数
が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、そ
して複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場
合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもし
くはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボニル
又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルもしくはアルコキシにより置換されている
ことができるフェニルにより最高３回同一に又は異なっ
て置換されていることができ、ならびに／あるいは場合
により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピ
ル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペ
ンチルオキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ
により、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、フェニルもしくは炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができ
る炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルに
より最高４回同一に又は異なって置換されていることが
でき、ならびに／あるいは場合により式
【０２２８】
【化６２】
【０２２９】のスピロ−結合基により置換されているこ
とができ、ここでＷは酸素又は硫黄原子を示し、Ｙ及び
Ｙ’は一緒になって２−〜５−員直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキレン鎖を形成し、ｃは１、２、３、４、５又は
６の数を示し、ｄは１又は２の数を示し、Ｒ18、Ｒ19、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水
素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭
素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいはＲ18
とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成す
るか、あるいはＲ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一
緒になって式
【０２３０】
【化６３】
【０２３１】の基を形成し、ここでＷは上記の意味を有
し、ｅは１、２、３、４、５又は６の数を示す上記１項
に記載の式の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの
塩及びＮ−オキシド。
【０２３２】３．Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシによ
り置換されていることができるフェニルを示し、Ｄが式
【０２３３】
【化６４】
【０２３４】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立してシクロプロピル、ナフチル、フェニル、ピリジ
ル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテト
ラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によ
りトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ
により、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ
により置換されていることができるフェニル、フェノキ
シ又はチオフェニルにより最高２回同一に又は異なって
置換されていることができ、Ｘはそれぞれ炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレ
ンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルによ
り置換されていることができ、Ｒ7は水素又はフッ素を
示し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロ
メトキシ又はメトキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8は
炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは炭素数
が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、そ
れは場合によりシクロペンチル又はシクロヘキシルによ
り置換されていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒になっ
て炭素数が最高４のアルキレン鎖を形成し、それは酸素
もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−Ｎ
Ｒ13により中断されており、ここでＲ13は水素又はそれ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又
はアルキルを示すか、あるいはベンジル又はフェニルを
示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞ
れ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルも
しくはアシルにより最高２回、同一に、又は異なって置
換されていることができ、ここでかくして形成されるベ
ンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有するこ
とができる複素環は常にカルボニル基又は式
【０２３５】
【化６５】
【０２３６】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ14は水素又はそ
れぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカル
ボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、ここでＲ
15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、そ
して複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場
合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭
素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもし
くはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシ
ル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されていることができるフェニルによ
り最高３回同一に又は異なって置換されていることがで
き、ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同
一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキ
シ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘ
キシルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフル
オロメチル、フェニルもしくはメトキシにより置換され
ていることができる炭素数が最高３の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルにより最高３回同一に又は異なって置換
されていることができ、ならびに／あるいは場合により
式
【０２３７】
【化６６】
【０２３８】のスピロ−結合基により置換されているこ
とができ、ここでｃは１、２、３、４又は５の数を示
し、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水
素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭
素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいはＲ18
とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成する
か、あるいはＲ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒
になって式
【０２３９】
【化６７】
【０２４０】の基を形成し、ここでＷは酸素又は硫黄原
子を示し、ｅは１、２、３、４又は５の数を示す上記１
項に記載の式の複素環式−縮合ピリジンならびにそれら
の塩及びＮ−オキシド。
【０２４１】４．Ａが場合によりフッ素、塩素又は臭素
により置換されていることができるフェニルを示し、Ｅ
がシクロペクチル／イソプロピルを示す上記１項に記載
の式の複素環式−縮合ピリジン。
【０２４２】５．薬剤としての上記１〜４項に記載の複
素環式−縮合ピリジン。
【０２４３】６．一般式（ＩＩ）
【０２４４】
【化６８】
【０２４５】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味
を有する］の化合物において、最初に有機金属試薬を用
い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ反応に従って不
活性溶媒中で置換基Ｄを導入し、そして適宜、Ａ、Ｅ、
及び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通
常の方法に従って変化させるか又は導入することを特徴
とする上記１〜４項に記載の複素環式−縮合ピリジンの
製造法。
【０２４６】７．上記１〜４項に記載の複素環−縮合ピ
リジンの少なくとも１種及び生理学的に許容され得る調
製助剤を含む薬剤。
【０２４７】８．アテローム性動脈硬化症の処置のため
の上記７項に記載の薬剤。
【０２４８】９．薬剤の製造のための上記１〜４項に記
載の複素環式−縮合ピリジンの利用。 １０．異脂質血症(dislipidaemia)の処置のための薬剤
の製造のための上記９項に記載の利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 491/044 Ｃ０７Ｄ 491/044 491/20 491/20 495/04 １１１ 495/04 １１１ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｖ // Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 213/80 213/80 (72)発明者 グンター・シユミツト ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ63 (72)発明者 アルント・ブランデス ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ５ (72)発明者 ロルフ・アンガーバウアー 兵庫県神戸市東灘区御影山手４−19−１− 206 (72)発明者 ミヒヤエル・レガース ドイツ42327ブツペルタール・ニーダーラ デンベルク15 (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デルフ・シユミツト ドイツ42113ブツペルタール・アムエクブ ツシユ55ベー (72)発明者 ヨアヒム・シユーマツハー ドイツ42113ブツペルタール・アムリンゲ ルブツシユ12ベー

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロによ
    り、あるいは炭素数がそれぞれ最高７の直鎖状もしくは
    分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はア
    ルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高
    ５回同一に又は異なって置換されていることができる炭
    素数が６〜１０のアリールを示し、 ここでＲ3及びＲ4は同一又は異なり、 水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
    枝鎖状アルキルを示し、Ｄは式 【化２】 の基を示し、 ここでＲ5及びＲ6は互いに独立して炭素数が３〜８のシ
    クロアルキル、あるいは炭素数が６〜１０のアリール、 あるいはＳ，Ｎ及び／もしくはＯより成る系列からの最
    高３個の複素原子を有する５−〜７−員芳香族の場合に
    よりベンゾ−縮合していてもよい複素環を示し、そのそ
    れぞれは場合によりトリフルオロメチル、ニトロ、トリ
    フルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキ
    シルにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは
    分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコ
    キシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲン、トリ
    フルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置
    換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチ
    オフェニルにより最高５回同一に又は異なって置換され
    ていることができ、 あるいは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換
    されていることができ、 ここでＲ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ
    4の意味を有し、 Ｘはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場
    合によりヒドロキシルにより最高２回置換されているこ
    とができ、 Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、 Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高５
    の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ
    12の基を示し、 ここでＲ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及び
    Ｒ4の意味を有し、 あるいはＲ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル
    基を形成し、Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示
    すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８の
    シクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されている
    ことができ、Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高６
    のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子
    により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断さ
    れており、 ここでＲ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状
    もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるい
    はベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合に
    よりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメ
    チル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
    鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に又は
    異なって置換されていることができ、ここでかくして形
    成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を
    含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式 【化３】 の基により置換されていなければならず、 ここでａは１、２又は３の数を示し、 Ｒ14は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしく
    は分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシ
    ルもしくはアルコキシカルボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16
    Ｒ17の基を示し、 ここでＲ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニ
    ル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
    を示し、そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1
    ／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上で
    も、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオ
    ロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又は、
    それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒ
    ドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしく
    は分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカ
    ルボニルにより置換されていることができるフェニルに
    より最高５回同一に又は異なって置換されていることが
    でき、ならびに／あるいは場合により、場合によりまた
    同一原子上でも、それぞれ炭素数が３〜８のシクロアル
    キルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ自身が
    ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは
    炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシに
    より置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖
    状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回同一に又は
    異なって置換されていることができ、ならびに／あるい
    は場合により式 【化４】 のスピロ−結合基により置換されていることができ、 ここでＷは酸素又は硫黄原子を示し、 Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員直鎖状もしくは
    分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、 ｃは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、 ｄは１又は２の数を示し、 Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又
    は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロ
    ゲン又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
    鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいはＲ
    18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数
    が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成
    するか、あるいはＲ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ
    一緒になって式 【化５】 の基を形成し、 ここでＷは上記の意味を有し、 ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示す］の複素
    環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシ
    ド。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化６】 ［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］の
    化合物において、最初に有機金属試薬を用い、Ｇｒｉｇ
    ｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ反応に従って不活性溶媒中で
    置換基Ｄを導入し、そして適宜、Ａ、Ｅ、及び／又はＲ
    1及びＲ2として挙げられている置換基を通常の方法に従
    って変化させるか又は導入することを特徴とする請求項
    １に記載の複素環式−縮合ピリジンの製造法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の複素環式−縮合ピリジ
    ンの少なくとも１種及び生理学的に許容され得る調製助
    剤を含む薬剤。
  4. 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載の複
    素環式−縮合ピリジンの利用。
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