KR20040091141A - 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산유도체의 혼합물 - Google Patents

알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산유도체의 혼합물 Download PDF

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Abstract

대상자에서 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 새로운 방법 및 혼합물로서, 상기 방법은 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질 및 하나 이상의 니코틴산 유도체를 투여함을 포함하고, 상기 혼합물은 하나 이상의 상기 알도스테론 수용체 길항물질 및 하나 이상의 상기 니코틴산 유도체를 포함한다.

Description

알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 혼합물{COMBINATION OF AN ALDOSTERONE RECEPTOR ANTAGONIST AND NICOTINIC ACID OR A NICOTINIC ACID DERIVATIVE}
알도스테론 수용체 길항물질
알도스테론은 알려져 있는 인체의 가장 유효한 무기질 코르티코이드 호르몬이다. 무기질 코르티코이드란 용어로 암시되듯이, 상기 스테로이드 호르몬은 무기질-조절 활성을 갖는다. 상기 호르몬은 무기질 코르티코이드 수용체(MR)와의 결합 및 활성화를 통해 상피 세포에서 나트륨(Na＋) 재흡수를 촉진한다. 알도스테론은 원위 네프론에서 나트륨 및 물의 재흡수를 증가시키고, 칼륨(K＋) 및 마그네슘(Mg2＋) 분비를 촉진한다.
알도스테론은 또한 비-상피 세포에서도 반응을 일으킬 수 있다. 사실상, 알도스테론 수용체는 최근에 뇌 조직, 심장 조직 및 혈관에서 확인되었다. 이들 알도스테론-매개 반응은 심혈관계의 구조 및 기능에 불리한 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 부적절한 알도스테론 노출은 질환 환경에서 기관 손상을 야기할 수 있다.
알도스테론의 영향은 알도스테론 수용체 길항물질의 사용에 의해 감소될 수 있다. 많은 알도스테론 수용체 차단 화합물들이 문헌에 개시되었다. 예를 들면, 상업적으로 시판하는 한 알도스테론 수용체 길항물질은 스피로노락톤(알닥톤(ALDACTONE, 등록상표)(미국 일리노이주 시카고 소재의 파마시아(Pharmacia))로도 알려짐)이다. 미국 메릴랜드주 로크빌 소재의 유나이티드 스테이츠 파마코피아(United States Pharmacopeia)에 따르면, 스피로노락톤은 본태성 고혈압, 원발성 알도스테론증, 저칼륨혈증, 및 부종성 질병, 예를 들면, 울혈성 심부전, 간경변 및신증후군의 제어에 적용된다. 중증 심부전 환자에게 스피로노락톤을 투여하는 것은 무작위 알닥톤 평가 연구(Randomized Aldactone Evaluation Study, RALES)에서 평가하였다. RALES는 중증 심부전 및 35% 이하의 좌심실 박출 계수를 가지며 전형적으로 안지오텐신-전환 효소 억제제, 루프 이뇨제 및 일부 경우에서 디곡신을 포함하는 표준 치료를 받고 있는 참여자들을 포함시킨 무작위 이중-맹검, 위약-대조 시험이었다. 스피로노락톤으로 치료한 RALES 대상자들은 위약-처리된 대상자들에 비해 사망률 및 입원 비율에 있어 통계적으로 의미있는 감소를 나타내었다[New England Journal of Medicine,341, 709-717, 1999].
에폭시-함유 스피로락톤 유도체로 예시되는 스테로이드계 알도스테론 수용체 길항물질의 또 다른 부류는 그로브(Grob) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,559,332 호에 기술되어 있다. 상기 특허는 고혈압, 심부전 및 간경변의 치료에 유용한 알도스테론 수용체 길항물질로서 9α,11α-에폭시-함유 스피로락톤 유도체를 기술하고 있다. 미국 특허 제 4,559,332 호에 기술된 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항물질 화합물 중 하나는 에플레레논(에폭시멕스레논으로도 알려짐)이다. 에플레레논은 스피로노락톤에 비해 MR에 대한 보다 높은 특이성을 갖는 알도스테론 수용체 길항물질이다.
또 다른 부류의 스테로이드계 알도스테론 수용체 길항물질은 드로스피레논으로 예시된다. 쉐링(Schering) AG에서 개발한 상기 화합물은 무기질 코르티코이드 및 안드로겐 수용체의 길항물질이면서 또한 프로게스타겐 특성을 갖는다.
알도스테론 수용체 길항물질의 또 다른 용도는 문헌에 개시되어 있다. 예를들면, WO 01/95892 호 및 WO 01/95893 호는 알도스테론 수용체 길항물질을 이용하여 대상자에서 알도스테론-매개된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. WO 02/09683 호는 알도스테론 길항물질을 이용하여 염증을 조정하는 방법에 관한 것이다.
알도스테론 수용체 길항물질을 여러 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 함께 투여함을 포함하는 치료법이 문헌에 보고되었다.
맥래플란(MacLaughlan) 등의 WO 96/40258 호는 울혈성 심부전을 치료하기 위해 스피로노락톤 및 안지오텐신 II 수용체 길항물질을 이용하는 병용 요법 치료를 개시하고 있다.
에간(Egan) 등의 WO 96/40255 호는 심장섬유증을 치료하기 위해 에폭시-스테로이드계 알도스테론 수용체 길항물질 및 안지오텐신 II 길항물질을 사용하는 병용 치료법을 개시하고 있다.
알렉산더(Alexander) 등의 WO 94/40257 호는 울혈성 심부전을 치료하기 위해 에폭시-스테로이드계 알도스테론 수용체 길항물질 및 안지오텐신 II 길항물질을 사용하는 병용 치료법을 개시하고 있다.
페레즈(Perez) 등의 WO 00/27380 호는 심혈관 질환으로부터 비롯되는 질병률 및 사망률을 감소시키기 위해 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 알도스테론 수용체 길항물질을 이용하는 병용 치료법을 개시하고 있다.
알렉산더 등의 WO 00/51642 호는 심혈관 질환을 치료하기 위해 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 에폭시-스테로이드계 알도스테론 수용체 길항물질을 이용하는병용 치료법을 개시하고 있다.
알렉산더 등의 WO 02/09760 호는 고혈압, 울혈성 심부전, 경변증 및 복수증과 같은 심혈관 질환을 포함하여 순환기 질환을 치료하기 위해 에폭시-스테로이드계 알도스테론 수용체 길항물질 및 베타-아드레날린 길항물질을 이용하는 병용 치료법을 개시하고 있다.
슈우(Schuh)의 WO 02/09761 호는 고혈압, 울혈성 심부전, 경변증 및 복수증을 치료하기 위해 에폭시-스테로이드계 알도스테론 수용체 길항물질 및 칼슘 채널 차단제를 이용하는 병용 치료법을 개시하고 있다.
로카(Rocha) 등의 WO 02/09759 호는 염증 관련 심혈관 질환을 치료하기 위해 에폭시-스테로이드계 알도스테론 수용체 길항물질 및 사이클로옥시게나제-2 억제제를 이용하는 병용 치료법을 개시하고 있다.
켈러(Keller) 등의 WO 03/07993 호는 질병을 치료 또는 예방하기 위해 알도스테론 수용체 길항물질 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 이용하는 병용 치료법을 개시하고 있다.
미국 특허 제 5,569,652 호는 경구용 피임제로 사용하기 위한 알도스테론 수용체 길항물질 드로스피레논 및 에스트로겐의 혼합물을 개시하고 있다.
니코틴산 유도체
니코틴산 및 니코틴산 유도체는 지단백질 수준에 영향을 미치는 약물 부류를 포함한다. 니코틴산(나이아신)은 일찍이 1955년에 저지혈증 약물로 작용하는 것으로 보고된 B-복합 바이타민이다[R. Altschl, et al.,Arch. Biochem. Biophys.,54, 558-559, 1955]. 니코틴산은 때때로 저HDL 수준을 상승시키고 VLDL 및 LDL 수준을 저하시키기 위해 사용된다. 니코틴산의 유용한 상업적 제형으로는 나이아코(Niacor), 나이아스판(Niaspan), 니코비드(Nicobid), 니콜라(Nicolar), 슬로-나이아신(Slo-Niacin)이 포함된다. 니코틴산은 간기능장애, 진행성 소화성 궤양 또는 동맥 출혈을 갖는 환자에게 금기된다. 심혈관 적응증에 유용한 상기 부류의 또 다른 화합물은 니세리트롤이다[T. Kazumi et al.,Curr. Ther. Res.,55, 546-551]. 제이. 사사키(J. Sasaki) 등[Int. J. Clin. Pharm. Ther.,33(7), 420-426, 1995]은 니세리트롤 단일요법에 의한 콜레스테롤 에스터 전달 활성의 감소를 기술하고 있다. 아시피목스(5-메틸 피라진-2-카복실산 4-옥사이드, 미국 특허 제 4,002,750 호)는 구조적으로 니코틴산과 유사하며 항고지혈 활성을 갖는다. 또 다른 관련 약물인 아시프란(4,5-다이하이드로-5-메틸-4-옥소-5-페닐-2-퓨란카복실산, EP 0006305 호)은 구조적으로 니코틴산과 유사하며 항고지혈 활성을 갖는다. 니코틴산의 사이클로페닐헥실 유도체는 또한 이상지질혈증의 치료에 유용하다. 예를 들어, 니코틴산의 2-3급-뷰틸-4-사이클로페닐헥실 에스터(L44) 및 니코틴산의 2-3급-뷰틸-4-사이클로페닐헥실 에스터 1-옥사이드(L44-O)는 미국 특허 제 4,321,268 호 및 문헌 [Drugs of the Future,12, 349-351, 1987]에 저지혈증 약물로서 개시되어 있다.
심혈관 질환의 치료를 위한 나이아신을 포함하는 여러 병용 치료법이 문헌에 기술되었다. 제마(Zema)[J. Am. Coll. Cardiol.,35, 640-646, 2000]는 젬피브로질 및 나이아신의 혼합물로 치료한, 저알파지방단백혈증 환자의 지질 프로필의 변화를 기술하고 있다.
켈러(Keller) 등(WO 00/38725 호)은 니코틴산 및 회장 담즙산 운반 억제제 또는 콜레스테릴 에스터 운반 단백질 억제제를 포함하는 치료 혼합물을 개시하고 있다.
번틴(Buntin) 등(미국 특허 제 4,759,923 호)은 담즙산 격리 수지 및 나이아신의 혼합물을 투여함으로써 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 방법을 개시하고 있다.
플루바스타틴 및 니세리트롤의 병용 치료법은 제이. 사사키 등의 상기 문헌 [Int. J. Clin. Pharm. Ther.,33(7), 420-426, 1995]에 기술되어 있다. 상기 연구원들은 "750 ㎎/일 용량의 니세리트롤과 플루바스타틴의 혼합물이 플루바스타틴의 유리한 효과를 증가시키거나 감소시키는 것으로 보이지 않는다"고 결론짓고 있다.
엘. 카신-헴필(L. Cashin-Hemphill) 등[J. Am. Med. Assoc.,264(23), 3013-3017, 1990]은 관상 동맥경화증에 대한 콜레스티폴 및 나이아신의 병용 치료법의 효과를 기술하고 있다. 상기 기술된 효과에는 본래의 관상 동맥 병변의 비진행 및 퇴화가 포함된다.
아시피목스 및 심바스타틴의 병용 치료법은 높은 트라이글리세라이드 수준을 갖는 환자에서 HDL 수준의 변화를 나타낸다[N. Hoogerbrugge et al.,J. Internal Med.,241, 151-155, 1997].
켈러 등(WO 00/38729 호)은 회장 담즙산 운반 억제제 및 니코틴산 유도체를 포함하는 치료 혼합물을 청구하고 있다.
마이어스(Myers) 등(미국 특허 제 6,090,830 호)은 지질을 저하시키기 위한 HMG CoA 리덕타제 억제제 및 나이아신의 혼합물을 개시하고 있다.
데니크(Dennick)(미국 특허 제 5,260,305 호)는 프라바스타틴 및 나이아신 또는 관련 산, 예를 들면, 아시피목스, 아시프란 또는 니코틴산의 사이클로헥실페닐 에스터를 포함하는, 이상지질혈증을 치료하기 위한 약학적 혼합물을 개시하고 있다.
듀프레슨(Dufresne)(미국 특허 제 5,260,332 호)은 스쿠알렌 합성효소 억제제 및 나이아신의 혼합물을 고콜레스테롤혈증을 치료하는데 유용한 것으로 개시하고 있다.
헬름스(Helms) 등(미국 특허 제 5,182,298 호)은 LDL 수용체 유전자 및 나이아신의 유도제를 포함하는 치료 혼합물을 개시하고 있다.
문헌 [Ginsberg, "Update on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and Combination Regimens",Clin. Cardiol., Vol.18(6), pp. 307-315, June 1995]은 고콜레스테롤혈증의 내성 경우에, HMG Co-A 리덕타제 억제제를 담즙산 격리 수지, 나이아신 또는 니코틴산 유도체와 병용하는 치료법이 일반적으로 효과적이며 잘 허용되는 것으로 보고하고 있다.
나이아신(500, 750 또는 1000 ㎎/정제) 및 로바스타틴(20 ㎎/정제)의 혼합물을 포함하는 새로 인가된 처방약인 애드비코(ADVICOR, 등록상표)가 코스 파마슈티칼스(Kos Pharmaceuticals)에서 판매된다.
질병을 앓고 있거나 질병에 걸리기 쉬운 대상자의 치료를 위한 개선된 약물 요법이 매우 요구된다. 특히, (1) 질병에 대한 우수한 제어를 제공하고, (2) 병리학적 위험 인자들을 추가로 감소시키고, (3) 질병의 개선된 치료 및/또는 예방을 제공하고, (4) 보다 많은 비율의, 질병을 앓고 있거나 질병에 걸리기 쉬운 대상, 특히 종래의 약물 요법에 만족하게 반응하지 않는 대상들에서 효과적이고/이거나, (5) 종래의 약물 요법에 비해 개선된 부작용 프로필을 제공하는 약물 요법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은, 특히 이상지질혈증의 존재하에, 내인성 무기질 코르티코이드 활성으로부터 비롯되거나 상기 활성에 의해 악화된 대상자에서, 또는 이상지질혈증에 걸리기 쉽거나 이상지질혈증을 앓고 있는 대상자에서 하나 이상의 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 심혈관-관련 질병, 염증-관련 질병, 신경계-관련 질병, 근골격-관련 질병, 대사-관련 질병, 내분비-관련 질병, 피부병-관련 질병 및 암-관련 질병으로부터 선택되지만 이로 한정되지는 않는 하나 이상의 질병의 치료 또는 예방을 위한, 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 용도와 결합된 알도스테론 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 알도스테론 수용체 길항물질이 에플레레논과 같은 에폭시-스테로이드계 화합물인, 상기 병용 치료법으로 하나 이상의 상기 질병들을 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다.
첫 번째 태양에서, 본 발명은 치료 효과량의 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 투여함을 포함하는, 내인성 무기질 코르티코이드 활성으로부터 비롯되거나 상기 활성에 의해 악화된 대상자에서 하나 이상의 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 치료 효과량의 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 투여함을 포함하는, 심혈관-관련 질병, 염증-관련 질병, 신경계-관련 질병, 근골격-관련 질병, 대사-관련 질병, 내분비-관련 질병, 피부병-관련 질병 및 암-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 알도스테론 수용체 길항물질이 에플레레논과 같은 에폭시-스테로이드계 화합물인 상기 병용 치료법으로 하나 이상의 상기 질병들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 알도스테론 수용체 길항물질이 스피로노락톤과 같은 스피로락톤 화합물인 상기 병용 치료법으로 하나 이상의 상기 질병들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약학 조성물을 포함한 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물, 및 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질을 포함하며, 상기 길항물질 중 적어도 하나가 에플레레논과 같은 에폭시-스테로이드계 화합물인 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물, 및 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질을 포함하며, 상기 길항물질 중 적어도 하나가 스피로노락톤과 같은 스피로락톤 화합물인 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양들은 일부는 명백할 것이며 일부는 하기에서 지적할 것이다.
특히 종래의 약물 치료법에 만족하게 반응하지 않는 환자에 있어 개선된 약물 요법이 매우 요구된다. 또한, 질병, 특히 심혈관-관련 질병, 염증-관련 질병, 신경계-관련 질병, 근골격-관련 질병, 대사-관련 질병, 내분비-관련 질병, 피부병-관련 질병 및 암-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택된 질병이 점점 만연되는 것은 현행 접근방법들을 대체하거나 보완할 보다 새로운 치료적 조정 및 방법이 필요함을 시사한다. 본 발명은 이러한 요구를 해결하고, 이상지질혈증을 특징으로 하거나 이상지질혈증에 걸리기 쉬운 대상자 집단에서 내인성 무기질 코르티코이드 활성으로부터 비롯되거나 상기 활성에 의해 악화된 하나 이상의 상기 질병을 치료하기 위한, 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물의 사용과 함께 알도스테론 길항물질인 하나 이상의 화합물의 투여를 포함하는 새로운 약물 요법을 제공한다.
하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질(예를 들면, 하기에 기술하는 화합물들로 이루어진 특정 군에서 선택된 알도스테론 수용체 길항물질) 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물(예를 들면, 하기에 기술하는 화합물들로 이루어진 특정 군에서 선택된 니코틴산 유도체)을 대상자에게 투여하면, 특히 이상지질혈증의 존재하에, 내인성 무기질 코르티코이드 활성으로부터 비롯되거나 상기 활성에 의해 악화된 대상자에서 또는 이상지질혈증에 걸리기쉽거나 이상지질혈증을 앓고 있는 대상자에서 하나 이상의 질병의 예방 및/또는 치료에 있어 개선된 결과가 제공되는 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명은 심혈관-관련 질병, 염증-관련 질병, 신경계-관련 질병, 근골격-관련 질병, 대사-관련 질병, 내분비-관련 질병, 피부병-관련 질병 및 암-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병을 치료하기 위한, 니코틴산 또는 니코틴산 유도체와 함께 알도스테론 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 질병으로는 동맥경화증, 고혈압, 심혈관 질환, 신기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막증, 신경병증(예를 들면, 말초 신경염), 인슐린증, 부종, 내피세포 기능장애, 압수용체 기능장애, 편두통, 화끈거림, 월경전 긴장 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
심혈관 질환으로는 심부전(예를 들면, 울혈성 심부전), 부정맥, 확장기 기능장애(예를 들면, 좌심실 확장기 기능장애, 확장기 심부전 및 확장기 충만 장애), 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 손상, 혈관벽 비대증, 내피세포 비대, 관상 동맥의 피브리노이드 괴사 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
신기능장애로는 사구체경화증, 말기 신질환, 당뇨성 신장병증, 신혈류량 감소, 사구체 여과 분획 증가, 단백뇨, 사구체 여과율 감소, 크레아티닌 제거율 감소, 미세알부민뇨, 신동맥질환, 허혈성 병변, 혈전성 병변, 구형 피브리노이드 괴사, 사구체 모세혈관의 초점성 혈전증, 모세혈관내(내피세포 및 혈관사이세포) 및/또는 모세혈관외 세포(반월형적혈구)의 팽화 및 증식, 심각한 과밀세포성의 존재 또는 부재하에 망상 혈관사이 기질의 팽창, 악성 신경화증(예를 들면, 허혈성 수축, 모세혈관총의 혈전성 괴사, 세동맥 피브리노이드 괴사, 및 사구체 및 미세혈관을 침범한 혈전성 미세혈관병증 병변) 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
간질환으로는 간경변, 간 복수증, 간 울혈 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
뇌혈관 질환으로는 뇌졸중이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
혈관 질환으로는 혈전성 혈관 질환(예를 들면, 혈관막내 피브로노이드 괴사, 적혈구 세포의 유출 및 분열, 및 내강 및 혈관막 혈전), 증식성 동맥질환(예를 들면, 점액성 세포외 기질로 둘러싸인 근내막 세포의 팽화 및 결절 비대), 동맥경화증, 혈관 탄성 감소(예를 들면, 강직, 심실 탄성 감소 및 혈관 탄성 감소), 내피세포 기능장애 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
부종에는 말단 조직 부종, 간 울혈, 비장 울혈, 간 복수증, 호흡기 또는 폐 울혈 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
인슐린증으로는 인슐린 내성, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 글루코스 감수성, 당뇨병 전단계, X 증후군 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
한 태양에서, 에폭시 스테로이드계 화합물(특히 에플레레논) 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 치료 효과적인 혼합물을, 선천성 장애, 판막 장애, 관상 동맥 장애, 병원감염 장애, 수술-유발성 장애, 심근병증 장애, 바이러스-유발성 장애, 박테리아-유발성 장애, 해부학적 장애, 혈관성 장애, 이식-유발성 장애, 허혈성 장애, 심장 부정맥 장애, 전도 장애, 혈전성 장애, 대동맥 장애, 응고 장애, 결합조직 장애, 신경근육 장애, 혈액학적 장애, 저비중 장애, 내분비 장애, 폐 장애, 비-악성 종양 장애, 악성 종양 장애 및 임신-유발성 장애로 이루어진 군에서 선택된 심혈관 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여한다. 주목되는 심혈관 장애의 한 부류는 관상 동맥 장애, 심근병증 장애, 대동맥 장애 및 결합조직 장애로 이루어진 군에서 선택된 심혈관 장애를 포함한다. 주목되는 또 다른 부류의 심혈관 장애에는 선천성 장애, 판막 장애, 병원감염 장애, 수술-유발성 장애, 바이러스-유발성 장애, 박테리아-유발성 장애, 해부학적 장애, 이식-유발성 장애, 전도 장애, 응고 장애, 신경근육 장애, 혈액학적 장애, 저비중 장애, 내분비 장애, 폐 장애, 비-악성 종양 장애, 악성 종양 장애 및 임신-유발성 장애로 이루어진 군에서 선택된 심혈관 장애가 포함된다.
예를 들면, 동맥경화증으로부터 비롯되는 질병이 특히 주목된다. 따라서, 또 다른 태양에서, 본 발명의 병용 치료법을 이용하여 심근경색 또는 뇌졸중 또는 내피세포 기능장애를 예방 또는 치료한다.
또 다른 태양에 있어서, 병용 치료법을 이용하여 고혈압, 심부전, 좌심실 비대증, 심장 돌연사 및 혈관 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 예방 또는 치료한다.
다른 태양에서, 병용 치료법을 이용하여 신기능장애 및 기관 손상으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 예방 또는 치료한다.
또 다른 태양으로, 병용 치료법을 이용하여 당뇨병, 비만, X 증후군, 악액질및 피부 장애로 이루어진 군에서 선택된 질병을 예방 또는 치료한다.
또 다른 태양에서, 병용 치료법을 이용하여 알츠하이머병, 치매, 우울증, 기억상실, 약물 중독, 약물 금단 및 뇌 손상으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 예방 또는 치료한다.
또 다른 태양으로, 병용 치료법을 이용하여 골다공증 및 근육 약화로 이루어진 군에서 선택된 질병을 예방 또는 치료한다.
다른 태양에서는, 병용 치료법을 이용하여 관절염, 조직 거부반응, 패혈성 쇼크, 과민증 및 담배-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 예방 또는 치료한다.
또 다른 태양에서, 병용 치료법을 이용하여 관상 동맥 우회로 이식(CABG) 수술후 야기되는 질병을 예방 또는 치료한다.
다른 태양으로, 병용 치료법을 이용하여 혈전증 및 심장 부정맥으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 예방 또는 치료한다.
또 다른 태양에서, 병용 치료법을 이용하여 조직 증식성 질환 및 암으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 예방 또는 치료한다.
또 다른 태양에서, 알도스테론 수용체 길항물질은, 질병의 예방 또는 치료를 위해 니코틴산 또는 니코틴산 유도체와 함께 투여하기 위한 약학 조성물의 제조에 사용된다.
또 다른 태양에 있어서, 알도스테론 수용체 길항물질은 또한 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위해 니코틴산 또는 니코틴산 유도체와 혼합된다.
본 발명의 다양한 태양들에서, 사용되는 알도스테론 수용체 길항물질은 스피로노락톤 또는 에폭시-스테로이드계 화합물인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 알도스테론 수용체 길항물질은 에플레레논이다.
또한, 본 발명의 병용 치료법은 두 성분으로 제한되지 않으며, 동일 또는 관련 질병을 치료하고 환자에게 일부의 추가 이점을 제공하기 위해 하나 이상의 추가의 치료 화합물을 포함할 수 있다(예를 들면, 삼중 치료법).
본 발명의 병용 치료법의 또 다른 태양에서, 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체는, 안지오텐신 II 수용체 길항물질, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 비-알도스테론 길항물질-유형 이뇨제, 디곡신, 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, COX-2 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 비-스테로이드계 소염 화합물, 알파-아드레날린 수용체 길항물질 및 알파2-아드레날린 수용체 작용물질로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 병용 치료법은 인간 용도에 특히 적합한 것 이외에, 말, 개, 고양이, 래트, 마우스, 양, 돼지 등과 같은 포유동물을 포함하여 동물의 치료에도 또한 적합하다.
본 발명의 신규 혼합물은, 예를 들면, 공개 문헌들에서 이전에 개시된 치료법에 비해 개선된 효능, 개선된 효력, 및/또는 활성 화합물에 대한 감소된 투여 조건을 나타낸다.
알도스테론 수용체 길항물질
"알도스테론 길항물질" 또는 "알도스테론 수용체 길항물질"이란 용어는 수용체 부위에서 알도스테론 자체의 작용의 경쟁적 억제제로서 알도스테론 수용체에 결합하여 알도스테론의 수용체-매개 활성을 조절할 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 방법에 사용되는 알도스테론 길항물질은 일반적으로 스피로락톤형 스테로이드계 화합물이다. "스피로락톤형"이란 용어는 스피로 결합 배위를 통해, 전형적으로 스테로이드 "D" 고리에서 스테로이드 핵에 결합된 락톤 잔기를 포함하는 구조를 특징으로 함을 의미한다. 스피로락톤형 알도스테론 길항물질 화합물의 준부류는 에플레레논과 같은 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항물질 화합물로 이루어진다. 스피로락톤형 길항물질 화합물의 또 다른 준부류는 스피로노락톤과 같은 비-에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항물질 화합물로 이루어진다.
본 발명의 방법에 사용된 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항물질 화합물은 일반적으로 에폭시형 잔기로 치환된 스테로이드 핵을 갖는다. "에폭시형" 잔기란 용어는 두 탄소원자 사이의 가교로서 산소원자를 갖는 것을 특징으로 하는 임의의 잔기를 포함하는 것으로, 그 예로는 하기의 잔기들이 포함된다:
"에폭시-스테로이드계"란 어구에서 사용된 바와 같이, "스테로이드계"란 용어는 통상적인 "A", "B", "C" 및 "D" 고리를 갖는, 사이클로펜테노-페난트렌 잔기에 의해 제공된 핵을 의미한다. 에폭시형 잔기는 임의의 결합가능하거나 치환가능한 위치에서 사이클로펜테노페난트렌 핵에 결합될 수 있다, 즉, 스테로이드계 핵의 고리들 중 하나에 융합되거나 또는 상기 잔기는 고리 시스템의 고리 구성원상에서 치환될 수 있다. "에폭시-스테로이드계"란 어구는 하나 또는 다수의 에폭시형 잔기가 그에 결합되어 있는 스테로이드계 핵을 포함하는 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항물질은 스테로이드 핵의 "C" 고리에 융합된 에폭시 잔기를 갖는 화합물 부류를 포함한다. 9α,11α-치환된 에폭시 잔기의 존재를 특징으로 하는 20-스피록세인 화합물이 특히 바람직하다. 하기의 화합물 1 내지 11은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 예시적인 9α,11α-에폭시-스테로이드계 화합물이다. 에플레레논으로 예시되는 바와 같이 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항물질을 사용하는 것의 특정한 이점은 무기질 코르티코이드 수용체에 대한 상기 알도스테론 길항물질 군의 높은 선택도이다. 에플레레논의 우수한 선택도는 안드로겐 또는 프로게스테론 수용체와 같은 비-무기질 코르티코이드 수용체에 대해 비-선택적 결합을 나타내는 알도스테론 길항물질에 의해 야기될 수 있는 부작용을 감소시킨다.
이들 에폭시 스테로이드는 그로브(Grob) 등의 미국 특허 제 4,559,332 호에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다. 9,11-에폭시 스테로이드 화합물 및 그 염의 제조를 위한 추가의 방법은 엔지(Ng) 등의 WO 97/21720 호 및 엔지 등의 WO 98/25948 호에 개시되어 있다.
상기에 나타낸 바와 같은 화합물 1인 에플레레논 화합물(에폭시멕스레논 및CGP 30 083으로도 또한 알려짐)이 특히 주목된다. 에플레레논에 대한 화학명은 프레근-4-엔-7,21-다이카복실산, 9,11-에폭시-17-하이드록시-3-옥소, γ-락톤, 메틸 에스터, (7α,11α,17α)-이다. 상기 화학명은 에플레레논(에플레레논에 대한 CAS 등록 번호는 107724-20-9이다)에 대한 CAS 등록 명칭에 상응한다. 미국 특허 제 4,559,332 호는 에플레레논을 9α,11α-에폭시-7α-메톡시카보닐-20-스피록스-4-엔-3,21-다이온이란 대체 명칭으로 규정하고 있다. 상기 "스피록세인" 명칭은, 예를 들면, 미국 특허 제 4,559,332 호의 칼럼 2, 16 행에서 칼럼 4, 48 행에 더 기술되어 있다.
에플레레논은 알도스테론 수용체 길항물질이며, 예를 들어, 스피로노락톤보다 알도스테론 수용체에 대해 높은 특이성을 갖는다. 본 발명의 방법에서 알도스테론 길항물질로서 에플레레논을 선택하면 보다 낮은 특이성을 갖는 알도스테론 길항물질의 사용에 의해 야기되는 남성의 유방이상비대(gynecomastia)와 같은 특정 부작용을 감소시키는데 유리할 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 비-에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항물질로는 하기 화학식 I로 정의되는 스피로락톤형 화합물 부류가 포함된다:
상기 식에서,
는또는이고;
R은 5개 이하의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고;
는,또는이다.
저급 알킬 잔기로는 분지된 기 및 분지되지 않은 기, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이 포함된다.
화학식 I에 속하는 주목되는 특정 화합물은 다음과 같다:
7α-아세틸티오-3-옥소-4,15-안드로스타다이엔-[17(β-1')-스피로-5']퍼하이드로퓨란-2'-온;
3-옥소-7α-프로피오닐티오-4,15-안드로스타다이엔-[17(β-1')-스피로-5']퍼하이드로퓨란-2'-온;
6β,7β-메틸티오-3-옥소-4,15-안드로스타다이엔-[17(β-1')-스피로-5']퍼하이드로퓨란-2'-온;
15α,16α-메틸렌-3-옥소-4,7α-프로피오닐티오-4-안드로스텐[17(β-1')-스피로-5']퍼하이드로퓨란-2'-온;
6β,7β,15α,16α-다이메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로-5']퍼하이드로퓨란-2'-온;
7α-아세틸티오-15β,16β-메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로-5']퍼하이드로퓨란-2'-온;
15β,16β-메틸렌-3-옥소-7β-프로피오닐티오-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로-5']퍼하이드로퓨란-2'-온; 및
6β,7β,15β,16β-다이메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로-5']퍼하이드로퓨란-2'-온.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 1978년 12월 12일자로 위차트(Wiechart) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,129,564 호에 기술되어 있다.
주목되는 또 다른 부류의 비-에폭시-스테로이드계 화합물은 하기 화학식 II로 정의된다:
상기 식에서,
R1은 C1-3-알킬 또는 C1-3아실이고;
R2는 H 또는 C1-3-알킬이다.
화학식 II에 속하는 주목되는 특정 화합물은 다음과 같다:
1α-아세틸티오-15β,16β-메틸렌-7α-메틸티오-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카보락톤; 및
15β,16β-메틸렌-1α,7α-다이메틸티오-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카보락톤.
화학식 II의 화합물의 제조 방법은 1998년 12월 6일자로 닉쉬(Nickisch) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,789,668 호에 기술되어 있다.
주목되는 비-에폭시-스테로이드 화합물의 또 다른 부류는 하기 화학식 III의 구조로 정의된다:
상기 식에서,
R은 저급 알킬이며, 바람직한 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸이다. 주목되는 특정 화합물로는 다음이 포함된다:
3β,21-다이하이드록시-17α-프레그나-5,15-다이엔-17-카복실산 γ-락톤;
3β,21-다이하이드록시-17α-프레그나-5,15-다이엔-17-카복실산 γ-락톤 3-아세테이트;
3β,21-다이하이드록시-17α-프레근-5-엔-17-카복실산 γ-락톤;
3β,21-다이하이드록시-17α-프레근-5-엔-17-카복실산 γ-락톤 3-아세테이트;
21-하이드록시-3-옥소-17α-프레근-4-엔-17-카복실산 γ-락톤;
21-하이드록시-3-옥소-17α-프레그나-4,6-다이엔-17-카복실산 γ-락톤;
21-하이드록시-3-옥소-17α-프레그나-1,4-다이엔-17-카복실산 γ-락톤;
7α-아실티오-21-하이드록시-3-옥소-17α-프레근-4-엔-17-카복실산 γ-락톤; 및
7α-아세틸티오-21-하이드록시-3-옥소-17α-프레근-4-엔-17-카복실산 γ-락톤.
화학식 III의 화합물의 제조 방법은 1966년 6월 21일자로 파체트(Patchett)에게 허여된 미국 특허 제 3,257,390 호에 기술되어 있다.
주목되는 또 다른 부류의 비-에폭시-스테로이드 화합물은 하기 화학식 IV로 나타낸다:
상기 식에서,
E'는 에틸렌, 비닐렌 및 (저급 알카노일)티오에틸렌 라디칼로 이루어진 군에서 선택되고;
E"는 에틸렌, 비닐렌, (저급 알카노일)티오에틸렌 및 (저급 알카노일)티오프로필리덴 라디칼로 이루어진 군에서 선택되고;
R은 E' 및 E"가 각각 에틸렌 및 (저급 알카노일) 티오에틸렌 라디칼인 경우(이 경우, R은 수소 및 메틸 라디칼로 이루어진 군에서 선택된다)를 제외하고 메틸 라디칼이며, E' 및 E"는 하나 이상의 (저급 알카노일)티오 라디칼이 존재하도록 선택된다.
화학식 IV에 속하는 바람직한 부류의 비-에폭시-스테로이드 화합물은 하기 화학식 V로 나타낸다:
화학식 V의 보다 바람직한 화합물은 1-아세틸티오-17α-(2-카복시에틸)-17β-하이드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤이다.
화학식 IV에 속하는 비-에폭시-스테로이드 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 하기 화학식 VI로 나타낸다:
화학식 VI의 보다 바람직한 화합물로는 다음이 포함된다:
7α-아세틸티오-17α-(2-카복시에틸)-17β-하이드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤;
7β-아세틸티오-17α-(2-카복시에틸)-17β-하이드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤;
1α,7α-다이아세틸티오-17α-(2-카복시에틸)-17β-하이드록시-안드로스타-4,6-다이엔-3-온 락톤;
7α-아세틸티오-17α-(2-카복시에틸)-17β-하이드록시-안드로스타-1,4-다이엔-3-온 락톤;
7α-아세틸티오-17α-(2-카복시에틸)-17β-하이드록시-19-노르안드로스트-4-엔-3-온 락톤; 및
7α-아세틸티오-17α-(2-카복시에틸)-17β-하이드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 락톤.
화학식 IV 내지 VI에서, 용어 "알킬"은 1 내지 약 8개의 탄소를 함유하는 선형 및 분지된 알킬 라디칼을 포함하는 것이다. 용어 "(저급 알카노일)티오"는 화학식의 저급 알킬 라디칼을 포함한다.
하기의 구조 및 공식 명칭을 갖는 스피로노락톤 화합물이 특히 주목된다:
"스피로노락톤": 17-하이드록시-7α-머캅토-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카복실산 γ-락톤 아세테이트.
화학식 IV 내지 VI의 화합물의 제조 방법은 1961년 12월 12일자로 셀라(Cella) 등에게 허여된 미국 특허 제 3,013,012 호에 기술되어 있다. 스피로노락톤은 정제 당 25 ㎎, 50 ㎎ 및 100 ㎎ 용량의 정제 투여형으로, "알닥톤(ALDACTONE)"이란 상표명으로 파마시아 코포레이션(Pharmacia Corp.)에서 판매한다. 스피로노락톤은 하이드로클로로티아자이드와 함께, 정제 당 25 ㎎ 및 50 ㎎의 스피로노락톤 용량의 정제 투여형으로, "알닥타자이드(ALDACTAZIDE)"란 상표명으로 파마시아 코포레이션에서 판매한다.
또 다른 부류의 스테로이드 알도스테론 길항물질은 드로스피레논, [6R-(6α,7α,8β,9α,10β,13β,14α,15α,16α,17β)]-1,3',4',6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,20,21-헥사 데카하이드로-10,13-다이메틸스피로[17H-다이사이클로프로파[6,7:15,16]사이클로펜타[a]페난트렌-17,2'(5'H)-퓨란]-3,5'(2H)-다이온, CAS 등록 번호 67392-87-4로 예시된다. 드로스피레논의 제조 방법 및 용도는 특허 GB 1550568 호(1979), 우선권 DE 2652761 호(1976)에 기술되어 있다.
니코틴산 유도체
본 발명의 혼합물 및 방법에 유용한 니코틴산 유도체는 매우 다양한 구조 및 작용기를 포함한다. 한 태양에서, 본 발명에 사용되는 니코틴산 유도체는 하기 표 2에서 선택된다. 표 2의 치료 화합물은 산 형태, 염 형태, 라세미체, 거울상이성체, 양쪽성이온 및 호변이성체를 포함하여 다양한 형태로 본 발명에 사용될 수 있다. 표 2에 언급된 각각의 특허 문헌들은 각각 본원에 참고로 인용된다.
한 태양에서, 니코틴산 또는 니코틴산 유도체는 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 나이아신이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 니세리트롤이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 아시피목스이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 아시프란이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 사이클로헥실페닐 니코티네이트이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트이다.
또 다른 태양에 있어서, 니코틴산 유도체는 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트로 이루어진 군에서 선택되고, 알도스테론 수용체 길항물질은 에플레레논 및 스피로노락톤으로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 태양에 있어서, 니코틴산 유도체는 나이아신이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 에플레레논이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 니세리트롤이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 에플레레논이다.
또 다른 태양으로, 니코틴산 유도체는 아시피목스이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 에플레레논이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 아시프란이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 에플레레논이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 사이클로헥실페닐 니코티네이트이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 에플레레논이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 에플레레논이다.
또 다른 태양에 있어서, 니코틴산 유도체는 나이아신이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 스피로노락톤이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 니세리트롤이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 스피로노락톤이다.
또 다른 태양으로, 니코틴산 유도체는 아시피목스이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 스피로노락톤이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 아시프란이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 스피로노락톤이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 사이클로헥실페닐 니코티네이트이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 스피로노락톤이다.
또 다른 태양에서, 니코틴산 유도체는 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트이고, 알도스테론 수용체 길항물질은 스피로노락톤이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 병용 치료법에 유용한 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물은 또한 상기 약제의 라세미체 및 입체이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 거울상이성체를 포함할 수 있다. 상기 입체이성체는 거울상이성체 출발 물질들을 반응시키거나 또는 본 발명의 화합물들의 이성체들을 분리함으로써, 통상적인 기술을 이용하여 제조하고 분리할 수 있다. 이성체는 기하학적 이성체, 예를 들면, 이중 결합을 교차하는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체를 포함할 수 있다. 상기 이성체들은 모두 본 발명의 화합물에 포함된다. 상기 이성체들은 순수한 형태로 또는 전술한 활성 약제들과 함께 사용될 수 있다. 상기 입체이성체들은 거울상이성체 출발 물질들을 반응시키거나 또는 본 발명의 화합물들의 이성체들을 분리함으로써, 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
이성체는 기하학적 이성체, 예를 들면, 이중 결합을 교차하는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체를 포함할 수 있다. 상기 이성체들은 모두 본 발명의 화합물에 포함된다.
하기에서 논의하는 바와 같은 본 발명에 유용한 화합물들은 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 포함한다.
본 발명에 유용한 화합물에는 호변이성체도 또한 포함된다.
활성 화합물의 결정형
취급하기에 용이하고, 형태상 재현가능하고, 용이하게 제조되며 안정하고, 비-흡습성인 결정형이 알도스테론 길항물질 에플레레논에 대해 확인되었다. 이들로는 H형, L형, 다양한 결정성 용매화물 및 비결정성 에플레레논이 포함된다. 상기 형태들, 상기 형태를 제조하는 방법, 및 조성물 및 약제의 제조시 상기 형태들의 용도는 본원에 참고로 인용된 공개공보 WO 01/41535 호 및 WO 01/42272 호에 개시되어 있다.
본 발명의 한 태양에서, 사용되는 알도스테론 길항물질은 L형 에플레레논을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 사용되는 알도스테론 길항물질은 H형 에플레레논을 포함한다.
정의
"병용 치료법"이란 용어는 질병을 치료하기 위해 둘 이상의 치료제를 투여함을 의미한다. 상기 투여는 상기 치료제들을 실질적으로 동시적인 방식으로, 예를 들면, 고정 비율의 활성 성분들을 갖는 단일 캡슐, 또는 각각의 활성 약제에 대한 여러개의 별도의 캡슐로 공-투여함을 포함한다. 또한, 상기 투여는 각 유형의 치료제를 순차적 방식으로 사용함을 포함한다. 어느 경우에든, 치료법은 질병을 치료하는데 있어 약물 혼합물의 유리한 효과를 제공할 것이다.
"약학적으로 허용되는"이란 용어는 본원에서 형용사적으로 사용되어 수식된 명사가 약학 제품에 사용하기에 적절함을 의미한다. 약학적으로 허용되는 양이온으로는 금속 이온 및 유기 이온이 포함된다. 보다 바람직한 금속 이온으로는 적절한 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속 이온이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 대표적인 이온으로는 그의 통상적인 원자가의 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 나트륨 및 아연이 포함된다. 바람직한 유기 이온으로는 부분적으로 트라이메틸아민, 다이에틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 염소, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하여, 양자화 3급 아민 및 4급 암모늄 양이온이 포함된다. 대표적인 약학적으로 허용되는 산으로는 제한없이 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 폼산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 아이소시트르산, 석신산, 락트산, 글루콘산, 글루큐론산, 피루브산, 옥살아세트산,퓨마르산, 프로피온산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산 등이 포함된다.
"전구약물"이란 용어는 대상자의 신체내에서 대사 또는 단순 화학 공정에 의해 치료 화합물로 전환될 수 있는 화학적 화합물을 말한다.
"예방" 및 "방지"란 용어는 임상적으로 명백한 질병의 개시를 전체적으로 방지하거나 또는 대상자에서 질병의 명백한 임상전 단계의 개시를 방지하는 것을 포함한다. 상기 용어는 질병의 진행 위험에 있는 대상자의 예방적 치료를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상"이란 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 된 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간을 말한다.
"치료-효과적인"이란 어구는 특히 전형적으로 대체 치료법과 결부된 부작용을 최소화하면서 질병의 중증도 및 각각의 약제 단독으로 치료하는 동안 발병률의 개선 목표를 달성할 각각의 약제의 양을 말한다.
"치료"란 용어는 포유동물, 특히, 인간이 포유동물의 질병을 직접 또는 간접적으로 개선시키는 목적하에 의료적인 도움을 받는 임의의 과정, 작용, 적용, 치료법, 절차 등을 포함한다. 치료는 또한 임상적으로 명백한 심혈관 질병의 진행을 전체적으로 지연 또는 중단시키거나, 또는 대상에서 심혈관 질병의 명백한 임상전 단계의 개시의 진행을 지연 또는 중지시키는 것을 포함할 수 있다.
"하이드라이도"란 용어는 단일 수소 원자(H)를 의미한다. 상기 하이드라이도 라디칼은, 예를 들면, 산소 원자에 결합되어 하이드록실 라디칼을 형성하거나, 또는 2개의 하이드라이도 라디칼이 탄소 원자에 결합하여 메틸렌(-CH2-) 라디칼을형성할 수 있다. 용어 "알킬"은, 단독으로, 또는 "할로알킬", "알킬설포닐", "알콕시알킬" 및 "하이드록시알킬"과 같이 다른 용어내에서 사용되는 경우, 1 내지 약 20개의 탄소원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 상기 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 페닐, 아이소-아밀, 헥실 등이 포함된다. 용어 "알케닐"은 2 내지 약 20개의 탄소원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 뷰테닐 및 4-메틸뷰테닐이 포함된다. 용어 "알키닐"은 2 내지 약 20개의 탄소원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 의미한다. 보다 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알키닐 라디칼이 가장 바람직하다. 상기 라디칼의 예로는 프로파길, 뷰티닐 등이 포함된다. 용어 "알케닐", "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소원자를 갖는 포화 카복실 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 "저급 사이클로알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소원자를 갖는 부분 불포화 카복실 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 사이클로알케닐 라디칼은 4 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 "저급 사이클로알케닐" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 사이클로뷰테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타다이에닐 및 사이클로헥세닐이 포함된다. "할로"란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 의미한다. "할로알킬"이란 용어는 알킬 탄소원자 중 임의의 하나 이상이 상기 정의한 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 특히, 모노할로알킬, 다이할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 한 예로, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 다이할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자들을 가지거나 또는 상이한 할로 라디칼들의 혼합물을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로에틸 및 다이클로로프로필이 포함된다. 용어 "하이드록시알킬"은 탄소원자의 어느 하나가 하나 이상의 하이드록실 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 하이드록시알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자 및 하나 이상의 하이드록실 라디칼을 갖는 "저급 하이드록시알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸 및 하이드록시헥실이 포함된다. 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 각각 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분을 갖는 선형 또는 분지된 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 및 3급-뷰톡시가 포함된다. 용어 "알콕시알킬"은 알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼, 즉, 모노알콕시알킬 및 다이알콕시알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 포함한다. "알콕시" 라디칼은 또한 하나 이상의 할로 원자, 예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되어 할로알콕시 라디칼을 제공할 수 있다. 보다 바람직한 할로알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자 및 하나 이상의 할로 라디칼을 갖는 "저급 할로알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시가 포함된다. 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 함께, 펜던트 방식으로 서로 결합되거나 또는 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 아릴 잔기는 또한 치환가능한 위치에서, 알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시, 아르알콕시, 하이드록실, 아미노, 할로, 니트로, 알킬아미노, 아실, 사이아노, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐로부터독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. "헤테로사이클릴"이란 용어는 포화, 부분 불포화 및 불포화 이종원자-함유 고리형 라디칼을 포함하는데, 이때 이종원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는, 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기(예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등); 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기(예를 들면, 모폴리닐 등); 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기(예를 들면, 티아졸리디닐 등)가 포함된다. 부분 불포화 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 및 다이하이드로티아졸이 포함된다. 용어 "헤테로아릴"은 불포화 헤테로사이클릴 라디칼을 포함한다. "헤테로아릴"로도 불리는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트라이아졸릴(예를 들면, 4H-1,2,4-트라이아졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들면, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등); 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴기, 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 테트라졸로피라다지닐(예를 들면, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들면,피라닐, 퓨릴 등; 황원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들면, 티에닐 등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들면, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴기(예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등); 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들면, 티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴기(예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등) 등이 포함된다. 상기 용어는 헤테로사이클릴 라디칼이 아릴 라디칼과 융합된 라디칼도 또한 포함한다. 상기 융합 바이사이클릭 라디칼의 예로는 벤조퓨란, 벤조티오펜 등이 포함된다. 상기 "헤테로사이클릴기"는 알킬, 하이드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노 및 알킬아미노와 같은 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다. "알킬티오"란 용어는 2가 황원자에 결합된, 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬티오 라디칼은 탄소원자수 1 내지 6개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 상기 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 뷰틸티오 및 헥실티오이다. 용어 "알킬티오알킬"은 2가 황원자를 통해 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼에 결합된 알킬티오 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬티오알킬 라디칼은 탄소원자수 1 내지 6개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오알킬" 라디칼이다. 상기 저급 알킬티오알킬 라디칼의 예로는 메틸티오메틸이 포함된다. "알킬설피닐"이란 용어는 2가 -S(=O)- 라디칼에 결합된, 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬설피닐 라디칼은 탄소원자수 1 내지 6개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬설피닐" 라디칼이다. 상기 저급 알킬설피닐 라디칼의 예로는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 뷰틸설피닐 및 헥실설피닐이 포함된다. "설포닐"이란 용어는 단독으로 사용되든 알킬설포닐과 같이 다른 용어들에 결합되든, 각각 2가 라디칼 -SO2-를 의미한다. "알킬설포닐"은 설포닐 라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 포함하며, 이때 알킬은 상기에서와 같이 정의된다. 보다 바람직한 알킬설포닐 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬설포닐" 라디칼이다. 상기 저급 알킬설포닐 라디칼의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐이 포함된다. "알킬설포닐" 라디칼은 하나 이상의 할로 원자, 예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 더 치환되어 할로알킬설포닐 라디칼을 제공할 수 있다. 용어 "설파밀", "아미노설포닐" 및 "설폰아미딜"은 NH2O2S-를 의미한다. 용어 "아실"은 유기산으로부터 하이드록실을 제거한 후 잔사에 의해 제공된 라디칼을 의미한다. 상기 아실 라디칼의 예로는 알카노일 및 아로일 라디칼이 포함된다. 상기 저급 알카노일 라디칼의 예로는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 아이소뷰티릴, 발레릴, 아이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트라이플루오로아세틸이 포함된다. "카바노일"이란 용어는, 단독으로 사용되든 또는 "알콕시카보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든, -(C=O)-를 나타낸다. 용어 "아로일"은 상기에서 정의한 바와 같은 카보닐 라디칼을 갖는 아릴 라디칼을 포함한다. 아로일의 예로는 벤조일, 나프토일 등이 포함되고, 상기 아로일에서의 아릴은 추가로 치환될 수 있다. 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 단독으로 사용되든 또는 "카복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든, CO2H를 나타낸다. 용어 "카복시알킬"은 카복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 포함하는 "저급 카복시알킬"이 보다 바람직하며, 알킬 라디칼상에서 할로로 추가로 치환될 수 있다. 상기 저급 카복시알킬 라디칼의 예로는 카복시메틸, 카복시에틸 및 카복시프로필이 포함된다. 용어 "알콕시카보닐"은 산소원자를 통해 카보닐 라디칼에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬 부분을 갖는 "저급 알콕시카보닐" 라디칼이 보다 바람직하다. 상기 저급 알콕시카보닐 (에스터) 라디칼의 예로는 치환되거나 비치환된 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐 및 헥실옥시카보닐이 포함된다. 용어 "알킬카보닐", "아릴카보닐" 및 "아르알킬카보닐"은 카보닐 라디칼에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬, 아릴 및 아르알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 라디칼의 예로는 치환되거나 비치환된 메틸카보닐, 에틸카보닐, 페닐카보닐 및 벤질카보닐이 포함된다. 용어 "아르알킬"은 벤질, 다이페닐메틸, 트라이페닐메틸, 페닐에틸 및 다이페닐에틸과 같은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 아르알킬에서의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 용어 벤질 및 페닐메틸은 상호교환가능하다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 포화 및 부분 불포화 헤테로사이클릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들면, 피롤리디닐메틸, 및 헤테로아릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들면, 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 티에닐메틸, 퓨릴에틸 및 퀴놀릴에틸이 포함된다. 상기 헤테로아르알킬에서 헤테로아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 용어 "아르알콕시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아르알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아르알콕시알킬"은 산소원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아르알콕시 라디칼을 포함한다. 용어 "아르알킬티오"는 황원자에 결합된 아르알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아르알킬티오알킬"은 황원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아르알킬티오 라디칼을 포함한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. "저급 아미노알킬" 라디칼이 보다 바람직하다. 상기 라디칼의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸 등이 포함된다. 용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분을 갖는 "저급 N-알킬아미노" 라디칼이 바람직하다. 적합한 저급 알킬아미노는 모노 또는 다이알킬아미노, 예를 들면, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등일 수 있다. "아릴아미노"란 용어는 N-페닐아미노와 같이, 1 또는 2개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. "아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분상에서 더 치환될 수 있다. 용어 "아르알킬아미노"는 아미노 질소원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아르알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "N-아릴아미노알킬" 및 "N-아릴-N-알킬-아미노알킬"은 각각 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 치환된, 알킬 라디칼에 결합된 아미노기를 갖는 아미노기를 의미한다. 상기 라디칼의 예로는 N-페닐아미노메틸 및 N-페닐-N-메틸아미노메틸이 포함된다. 용어 "아미노카보닐"은 식 -C(=O)NH2의 아마이드기를 의미한다. 용어 "알킬아미노카보닐"은 아미노 질소원자 상에서 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카보닐기를 의미한다. "N-알킬아미노카보닐", "N,N-다이알킬아미노카보닐" 라디칼이 바람직하다. 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 부분을 갖는 "저급 N-알킬아미노카보닐", "저급 N,N-다이알킬아미노카보닐" 라디칼이 보다 바람직하다. 용어 "알킬아미노알킬"은 아미노알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 2가 산소원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴티오알킬"은 2가 황원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 알칼리 금속염을 생성하기 위해서, 및 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 생성하기 위해 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 상기 염의 성질은 중요하지 않으나, 단, 약학적으로 허용되어야 한다. 본 발명 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 상기 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 그 예는 폼산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 글루큐론산, 말레산, 퓨마르산, 피루브산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알젠산, b-하이드록시뷰티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락튜론산이다. 적합한 약학적으로 허용되는 염기 부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 또는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 멜구민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염이 포함된다. 이들 염은 모두 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
작용 메카니즘
본 발명의 병용 치료법에 대한 특정 작용 메카니즘에 결부되지 않고, 상기 선택된 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 함께 투여하면, 상기 별개의 두 부류의 약물들에 대한 조직 및/또는 기관의 동시적이고 상관된 반응: 알도스테론 길항물질에 대한 알도스테론-자극된 유전학적 효과의 현저한 하향-조절; 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체에 대한 LDL 콜레스테롤 감소 및/또는 트라이글리세라이드혈증 경감 및/또는 혈장 HDL 콜레스테롤 증가 및/또는 아포단백질 AI가 많거나 또는 아포단백질 AI만을 함유하는 HDL 입자 증가 및/또는 아포단백질 AII가 감소되거나 없는 HDL 입자의 증가 및/또는 혈장으로부터 HDL 제거율의 감소로 인해 효과적인 것으로 가정한다. 상기 효과는 알도스테론 수용체 길항물질의 치료적 용도에 상승적 이점을 제공할 것이다. 알도스테론 길항물질과 니코틴산 또는 니코틴산 유도체 사이의 치료 상호작용에 대한 또 다른 메카니즘은, 혈청 LDL 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드 및 고혈압의 감소, 및 HDL 수준의 증가, 및/또는 아포단백질 AI 수준의 증가와 함께, 상기 약물들의 소염 효과로부터 비롯될 수 있으며, 이것은 동맥경화-관련 질환을 치료 또는 예방하는데 추가의 치료 이점을 제공할 것이다.
병용 치료법의 이점
선택된 알도스테론 수용체 길항물질, 및 본 발명의 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물은 함께 작용하여 보다 많은 추가의 이점을 제공한다. 예를 들면, 알도스테론 수용체 길항물질과 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물의 혼합물을 투여하면, 높은 LDL 콜레스테롤 수준, 높은 혈청 트라이글리세라이드 수준, 낮은 HDL 수준, 낮은 혈청 아포단백질 AI 수준, 높은 알도스테론 수준, 높은 혈압, 내피세포 기능장애, 플라크 형성 및 파열 등과 같은, 동맥경화증에 대한 여러 위험 인자들의 발병 효과에 거의 동시적인 감소를 야기할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 당해 분야에 공지된 종래의 방법에 비해 감소된 부작용과 함께 질병의 효과적인 예방 및/또는 치료를 제공한다. 예를 들면, 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 투여는 간독성, 요산 수준 증가, 혈소판수 감소, 프로트롬빈 시간 증가, 인 수준 감소, 횡문근변성을 포함한 근독성 또는 근병증, 및 관련된 임상 후유증과 같은 부작용을 야기할 수 있다. 또한, 니코틴산 또는 대부분의 니코틴산 유도체에는 비교적 큰 용량이 필요하다. 본 발명의 병용 치료법에서의 니코틴산 또는 니코틴산 유도체 용량이 통상적인 단일요법 용량 미만으로 감소된 것은, 예를 들면, 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 단일요법 투여와 관련된 부작용 프로필에 비해 본 발명의 병용 치료법과 관련된 부작용 프로필을 최소화하거나 심지어 배제시킬 것이다. 종래의 단일요법 용량 미만으로 본 발명 병용 치료법에서의 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 용량이 감소된 것은 마찬가지로 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 단일요법 투여에 비해 대상에게 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 투여를 촉진할 것이다.
본 발명의 병용 치료법의 또 다른 이점은 치료 효과의 비교적 신속한 개시 및 비교적 긴 작용 기간을 제공하는 선택된 알도스테론 수용체 길항물질 군의 사용을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 선택된 알도스테론 수용체 길항물질 중 하나의 단일 용량은 무기질 코르티코이드 수용체 활성화의 지속적인 차단을 제공할 수 있는 방식으로 알도스테론 수용체와 결합되어 유지될 수 있다. 본 발명의 병용 치료법의 또 다른 이점으로는, 안드로겐 또는 프로게스테론 수용체와 같은 비-무기질 코르티코이드 수용체에 대해 비-선택적 결합을 나타내는 알도스테론 길항물질에 의해 야기될 수 있는 부작용의 감소와 함께, 매우 선택적인 알도스테론 길항물질로 작용하는, 에플레레논으로 예시되는 에폭시-스테로이드 알도스테론 길항물질과 같은 알도스테론 수용체 길항물질의 선택된 군의 사용이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 알도스테론 길항물질의 사용은 복수 생성 및 간 섬유증을 포함하여 간기능장애를 예방 또는 치료하는데 직접적인 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 병용 치료법의 또 다른 이점으로는 개시된 치료법에 특히 반응성인 하나 이상의 특정 민족 집단에 속하는 개인을 치료하는데 본 발명의 방법을 이용함이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 따라서, 예를 들면, 아프리카 또는 아시아계 개인들은 질병을 치료 또는 예방하는데 있어 알도스테론 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 병용 치료법으로 특히 유리할 수 있다.
대상 집단
특정 집단은 알도스테론의 질병 제어 효과에 보다 순응하는 경향이 있다. 알도스테론에 민감한 이들 집단의 구성원은 전형적으로 또한 염분에 민감한데, 이때 개개인의 혈압은 일반적으로 나트륨 소비의 증가 및 감소에 따라 각각 상승하거나 떨어질 것이다. 본 발명의 실시를 상기 집단으로 제한하려는 것은 아니지만, 특정 대상 집단이 본 발명에 의한 치료법에 특히 적합할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 방법에 따른 치료 또는 예방으로부터 유리할 수 있는 대상은 일반적으로 하기의 특성 중 하나 이상을 나타내는 인간 대상자이다:
(a) 대상자에 의한 염화나트륨의 평균 일일 섭취량이 약 4 g 이상으로, 특히 주어진 1년의 기간에 걸쳐 적어도 1회 이상의 1개월 간격에 대해 특정 1개월 기간동안 상기 조건이 만족되는 경우. 대상에 의한 나트륨의 평균 1일 섭취량은 바람직하게는 약 6 g 이상, 보다 바람직하게는 약 8 g 이상, 보다 더 바람직하게는 약 12 g 이상이다.
(b) 대상자에 의한 일일 염화나트륨 섭취량이 약 3 g/일 미만으로부터 약 10 g/일 이상으로 증가되는 경우, 대상자가 약 5% 이상, 바람직하게는 약 7% 이상, 보다 바람직하게는 약 10% 이상의 수축기 혈압 및/또는 확장기 혈압의 증가를 나타낸다.
(c) 대상자에서 혈장 알도스테론(ng/㎗) 대 혈장 레닌(ng/㎖/hr)의 활성 비가 약 30보다 크고, 바람직하게는 약 40보다 크고, 보다 바람직하게는 약 50보다 크고, 보다 더 바람직하게는 약 60보다 크다.
(d) 대상자가 낮은 혈장 레닌 수준을 갖는다; 예를 들면, 대상자에서 오전 혈장 레닌 활성이 약 1.0 ng/㎗/hr 미만이고/이거나, 대상자에서 활성 레닌값이 약 15 pg/㎖ 미만이다.
(e) 대상자가 수축기 및/또는 확장기 혈압이 상승되었거나, 상승되기 쉽다. 일반적으로, 대상자의 수축기 혈압(예를 들면, 착석식 커프 수은 혈압계로 측정)은 약 130 mmHg 이상, 바람직하게는 약 140 mmHg 이상, 보다 바람직하게는 약 150 mmHg 이상이고, 대상자의 확장기 혈압(예를 들면, 착석식 커프 수은 혈압계로 측정)은 약 85 mmHg 이상, 바람직하게는 약 90 mmHg 이상, 보다 바람직하게는 약 100 mmHg 이상이다.
(f) 대상자의 뇨중 나트륨 대 칼륨비(밀리몰/밀리몰)가 약 6 미만, 바람직하게는약 5.5 미만, 보다 바람직하게는 약 5 미만, 보다 더 바람직하게는 약 4.5 미만이다.
(g) 대상자의 뇨중 나트륨 수준이 60 밀리몰/일 이상으로, 특히 주어진 1년의 기간에 걸쳐 적어도 1회 이상의 1개월 간격에 대해 특정 1개월 기간동안 상기 조건이 만족되는 경우. 대상자의 뇨중 나트륨 수준은 바람직하게는 약 100 밀리몰/일 이상, 보다 바람직하게는 약 150 밀리몰/일 이상, 보다 더 바람직하게는 200 밀리몰/일이상이다.
(h) 대상자에서 하나 이상의 내피세포의 혈장 농도, 특히 혈장 면역반응성 ET-1이 상승한다. ET-1의 혈장 농도는 바람직하게는 약 2.0 피코몰/ℓ보다 크고, 보다 바람직하게는 약 4.0 피코몰/ℓ보다 크고, 보다 더 바람직하게는 약 8.0 피코몰/ℓ보다 크다.
(i) 대상자가 실질적으로 ACE 억제제로 치료하기에 어려운 혈압을 갖는다; 특히, 고혈압치료제 요법을 받지 않은 대상의 혈압에 비해 10 ㎎/일의 에날라프릴에 대해 혈압이 약 8 mmHg 미만, 바람직하게는 5 mmHg 미만, 보다 바람직하게는 3 mmHg 미만으로 저하되는 대상자.
(j) 대상자가 혈액량-확장 고혈압 또는 혈액량-확장 한계 고혈압, 즉, 증가된 나트륨 잔류 결과 증가된 혈액량이 혈압에 기여하는 고혈압을 갖는다.
(k) 대상자가 비-조절 개인이다, 즉, 특히 반응이 일반적인 지리적 인구집단으로부터 선발된 개인(예를 들면, 대상자가 태어난 국가에서 선발되거나 또는 대상자가 거주하는 국가에서 선발된 개인)의 반응보다 약한 경우, 바람직하게는 반응이 상기인구집단의 평균의 40% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만, 보다 더 바람직하게는 20% 미만인 경우, 상기 개인은 나트륨 섭취량의 증가 또는 안지오텐신 II 투여에 대해 신혈류량 및/또는 알도스테론의 아드레날 생성에 있어 무딘 양성 반응을 나타낸다.
(l) 대상자가 신기능장애, 특히 사구체 여과율 감소, 미세알부민뇨 및 단백뇨로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원에서 선택된 신기능장애를 가지고 있거나 그에 걸리기 쉽다.
(m) 대상자가 심혈관 질환, 특히 심부전, 좌심실 확장기 기능장애, 비후성 심근병증 및 확장기 심부전으로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택된 심혈관 질환을 가지고 있거나 상기 질환에 걸리기 쉽다.
(n) 대상자가 간질환, 특히 간경변을 가지고 있거나 그에 걸리기 쉽다.
(o) 대상자가 부종, 특히 말단 조직 부종, 간 또는 비장 울혈, 간 복수증 및 호흡기 또는 폐 울혈로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원에서 선택된 부종을 가지고 있거나 그에 걸리기 쉽다.
(p) 대상자가 인슐린 내성, 특히 I형 또는 II형 당뇨병 및/또는 글루코스 감수성을 가지고 있거나 그러한 경향이 있다.
(q) 대상자가 55세 이상, 바람직하게는 약 60세 이상, 보다 바람직하게는 약 65세 이상이다.
(r) 대상자가 전체적으로 또는 부분적으로, 아시아(특히 일본) 민족 집단, 미국 인디언 민족 집단 및 흑인종 집단에서 선택된 하나 이상의 민족 집단의 일원이다.
(s) 대상자가 염분 감수성과 관련된 하나 이상의 유전학적 표지를 갖는다.
(t) 대상자가, 바람직하게는 25%보다 많은 체지방, 보다 바람직하게는 30%보다 많은 체지방, 훨씬 더 바람직하게는 35%보다 많은 체지방을 갖는 비만이다.
(u) 염분 감수성이거나 감수성이었던, 하나 이상의 1차, 2차 또는 3차 친족을 갖는다, 이때 1차 친족은 부모 또는 동일 부모중 하나 이상을 공유하는 친족을 의미하고, 2차 친족은 조부모 및 동일 조부모중 하나 이상을 공유하는 친족을 의미하며, 3차 친족은 증조부모 및 동일 증조부모중 하나 이상을 공유하는 친족을 의미한다. 바람직하게는, 상기 개인은 넷 이상의 염분 감수성 1차, 2차 또는 3차 친족; 보다 바람직하게는 8명 이상의 상기 친족; 훨씬 더 바람직하게는 16명 이상의 상기 친족; 훨씬 더욱 바람직하게는 32명 이상의 상기 친족을 갖는다.
달리 언급하지 않는 한, 상기에 열거한 값은 바람직하게는 평균 값, 보다 바람직하게는 둘 이상의 측정치를 기준으로 한 일일 평균값을 나타낸다.
바람직하게는, 치료를 필요로 하는 대상자는 상기 특성 중 적어도 두가지 이상, 또는 상기 특성중 적어도 세가지 이상, 또는 상기 특성중 적어도 네가지 이상을 만족시킨다.
투여량 및 치료법
알도스테론 수용체 길항물질 용량
투여되는 알도스테론 수용체 길항물질 차단제의 양 및 본 발명의 방법에 대한 투여법은 대상자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질병의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 특정 알도스테론 차단제를 포함하여 다양한 요인들에 따라달라지므로, 광범위하게 변할 수 있다. 대상자에게 약 0.001 내지 30 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 20 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 15 ㎎/㎏ 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중의 일일 투여 용량이 적절할 수 있다.
인간 대상에게 투여되는 알도스테론 길항물질의 일일 용량은 전형적으로 약 0.1 내지 약 2000 ㎎의 범위일 것이다. 본 발명의 한 태양에서, 일일 용량 범위는 약 0.1 내지 약 400 ㎎이다. 본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 일일 용량 범위는 약 1 내지 약 200 ㎎이다. 본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 일일 용량 범위는 약 1 내지 약 100 ㎎이다. 본 발명의 또 다른 태양에 있어서, 일일 용량 범위는 약 10 내지 약 100 ㎎이다. 본 발명의 다른 태양에서, 일일 용량 범위는 약 25 내지 약 100 ㎎이다. 본 발명의 또 다른 태양으로, 일일 용량은 약 5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 12.5 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎ 및 약 100 ㎎으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 태양에서, 일일 용량은 약 25 ㎎, 약 50 ㎎ 및 약 100 ㎎으로 이루어진 군에서 선택된다. 대상자에서 실질적인 이뇨제 및/또는 고혈압치료 효과를 제공하지 않는 알도스테론 차단제의 일일 용량은 특히 본 발명의 방법에 포함된다. 상기 일일 용량은 하루에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다.
알도스테론 길항물질의 용량은 혈압 또는 적절한 대리 표지(제한하지 않고, 나트륨이뇨 펩타이드, 내피세포 및 하기에서 논의하는 기타 대리 표지 포함)의 측정을 기준으로 결정되고 조정될 수 있다. 알도스테론 길항물질 투여후 혈압 및/또는 대리 표지는 본 발명 방법의 효율을 측정하기 위해 알도스테론 길항물질 투여전상응하는 기초 수준에 대해 비교하고 필요에 따라 적정될 수 있다. 상기 방법에 유용한 대리 표지의 비-제한 예는 신장 및 심혈관 질환에 대한 대리 표지이다.
예방적 용량
알도스테론 길항물질을 상기 심혈관 질환의 진단 전에 예방적으로 투여하고 대상자가 심혈관 질환에 걸리기 쉬운 기간동안 알도스테론 길항물질의 투여를 지속하는 것이 유리하다. 그러므로, 뚜렷한 임상적 징후는 나타내지 않음에도 불구하고 질병에 걸리기 쉬운 개인은 알도스테론 길항물질 화합물의 예방적 용량을 적용할 수 있다. 알도스테론 길항물질의 상기 예방적 용량은 주목되는 특정 질병을 치료하기 위해 사용되는 용량보다 낮을 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니다.
심혈관 병리학 용량
심혈관 기능의 병을 치료하기 위한 용량은 나트륨이뇨 펩타이드의 혈중 농도 측정치를 기준으로 결정하고 조정할 수 있다. 나트륨이뇨 펩타이드는, 심혈관, 신장 및 내분비 항상성에서 다양한 작용을 갖는, 구조적으로 유사하지만 유전학적으로 별개인 일군의 펩타이드이다. 심방 나트륨이뇨 펩타이드("ANP") 및 뇌 나트륨이뇨 펩타이드("BNP")는 심근 세포에서 유래된 것이며, C-형 나트륨이뇨 펩타이드("CNP")는 내피세포에서 유래된 것이다. ANP 및 BNP는, 3',5'-사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)에 의해 나트륨뇨배설항진증, 혈관확장, 레닌 억제, 항유사분열 및 루시트로픽(lusitropic) 성질을 조정하는 나트륨이뇨 펩타이드-A 수용체("NPR-A")에 결합한다. 혈액중 증가된 나트륨이뇨 펩타이드 수준, 특히 혈중 BNP 수준은 일반적으로 혈액량 확장 상태를 나타내는 대상자에서 및 급성 심근경색과같은 혈관 손상후에 관찰되며 경색후 연장된 시간동안 증가된 채 유지된다[Uusimaa et al.,Int. J. Cardiol.,69:5-14, 1999].
알도스테론 길항물질 투여전에 측정된 기초 수준에 비해 나트륨이뇨 펩타이드 수준의 감소는 알도스테론의 질병의 감소를 나타내므로, 질병의 억제와의 상관성을 보여준다. 그러므로, 질병을 치료하는데 있어 본 발명의 방법의 효율을 측정하기 위해 바람직한 나트륨이뇨 펩타이드 수준의 혈중 농도를 알데스테론 길항물질 투여전의 상응하는 기초 수준에 대해 비교할 수 있다. 상기 나트륨이뇨 펩타이드 농도 측정치를 기준으로, 알도스테론 길항물질의 용량은 심혈관 질병을 감소시키도록 조정될 수 있다. 마찬가지로, 심장병도 또한 확인할 수 있으며, 순환 및 뇨중 cGMP 수준을 기준으로 적절한 용량을 결정할 수 있다. cGMP의 혈장 수준 증가는 평균 동맥혈압의 강하와 필적한다. cGMP의 뇨중 배설 증가는 나트륨뇨배설항진증과 상관된다.
박출 계수 감소 또는 심근경색 또는 심부전 또는 좌심실 비대증의 존재에 의해 심장병도 또한 확인할 수 있다. 좌심실 비대증은 심전도 또는 자기 공명 영상술로 확인할 수 있으며 치료 경과 및 용량의 적절함을 모니터하는데 이용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 태양에서, 본 발명의 방법을 이용하여 나트륨이뇨 펩타이드 수준, 특히 BNP 수준을 감소시킴으로써, 또한 관련 심혈관 질병을 치료할 수 있다.
심혈관 질병은 또한 C-반응성 단백질(CRP)의 증가된 혈중 또는 조직 수준의존재에 의해 확인할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 태양에서, 본 발명의 방법을 이용하여 C-반응성 단백질 수준을 감소시킴으로써, 관련된 심혈관 질병을 또한 치료할 수 있다.
신장 병리학 용량
신장 기능의 병리를 치료하기 위한 용량은 단백뇨, 미세알부민뇨, 사구체 여과율(GFR) 감소 또는 크레아티닌 제거율 감소의 측정치를 기준으로 결정하고 조정할 수 있다. 단백뇨는 24 시간동안의 뇨 수거물에서 약 0.3 g보다 많은 뇨 단백의 존재로 확인한다. 미세알부민뇨는 분석가능한 뇨 알부민의 증가로 확인한다. 상기 측정치를 기준으로, 신장 병리 효과를 개선시키도록 알도스테론 길항물질의 용량을 조정할 수 있다.
신경병증 병리학 용량
신경병증, 특히 말초 신경염은 감각 결손 또는 감각 운동 능력의 신경학적 검사를 기준으로 확인하고 용량을 조정할 수 있다.
망막증 병리학 용량
망막증은 안과적 검사에 의해 확인하고 용량을 조정할 수 있다.
니코틴산 유도체 용량
니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 총 일일 용량은 일반적으로 단일 또는 분할 용량으로 약 500 내지 약 10,000 ㎎/일, 또는 단일 또는 분할 용량으로 약 1000 내지 약 8000 ㎎/일 또는 약 3000 내지 약 6000 ㎎/일의 범위일 수 있다.
그러나, 각 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 약제의 활성, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이법, 투여시간, 분비율, 선택된 활성약제 혼합물, 치료되는 특정 상태 또는 질병의 중증도, 및 투여 형태를 포함한 다양한 요인들에 따라 달라질 것임을 주지해야 한다. 적절한 투여량은 시험으로 결정할 수 있다. 그러나, 알도스테론 수용체 길항물질 대 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 비(중량/중량)는 전형적으로 약 1:1,000 내지 약 1:1, 또는 약 1:500 내지 약 1:10, 또는 약 1:200 내지 약 1:20, 또는 약 1:100 내지 약 1:50의 범위일 것이다.
각 약물의 총 일일 용량은 환자에게 단일 용량으로 또는 균형을 이루는 다중 소용량으로 투여될 수 있다. 소용량은 하루에 2회 내지 8회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 결과를 얻기에 효과적인 즉각 방출형 또는 서방형일 수 있다. 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 단일 투여형을 바람직한 경우에 사용할 수 있다.
투여법
상기에서 언급했듯이, 본 발명의 혼합물 및 조성물을 이용하여 질병을 예방, 치료, 경감 또는 개선시키기 위한 투여법은 다양한 요인들에 따라 선택된다. 상기 요인들로는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이법 및 의학적 상태, 질환의 유형 및 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항, 예를 들면, 사용되는 특정 활성 약제의 활성, 효능, 약동학 및 독성 프로필, 약물 전달 시스템을 사용하는지 여부, 및 활성 약제를 다른 성분들과 함께 투여하는지 여부가 포함된다. 따라서, 실제 사용되는 투여법은 광범위하게 달라질 수 있으므로 상기에 나타낸 바람직한 투여법과 차이가 날 수 있다.
고지혈성 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자의 초기 치료는 상기에 언급한 투여량으로 시작될 수 있다. 치료는 일반적으로 필요에 따라 고지혈성 질병 또는 질병이 제어되거나 없어질 때까지 여러주 내지 수개월 또는 여러해의 기간에 걸쳐 지속되어야 한다. 본원에 개시된 혼합물 또는 조성물에 의한 치료를 받고 있는 환자들은 일상적으로, 예를 들면, 특정 심혈관 질병을 치료하는데 있어, 혈압, 박출 계수, 혈청 LDL 또는 HDL 또는 총 콜레스테롤 수준 또는 총 트라이글리세라이드 수준을 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로 측정함으로써 모니터하여 병용 치료법의 효과를 측정할 수 있다. 상기 데이터의 지속적인 분석에 의해, 언제든지 각 유형의 활성 약제의 최적 효과량이 투여되고 치료 기간도 또한 결정될 수 있도록 치료받는 중에 치료법을 수정할 수 있다. 이러한 방식으로, 함께 만족스러운 효과를 나타내는 최저량의 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체가 투여되고 상기 투여가 질병을 성공적으로 치료 또는 예방히기 위해 필요한 동안만 지속되도록, 치료 과정동안 치료법/용량 일정을 합리적으로 수정할 수 있다.
병용 치료법에서, 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물의 투여는 별도의 제형으로 순차적으로 일어날 수 있거나, 또는 단일 제형 또는 별도 제형으로 동시 투여에 의해 수행될 수 있다. 투여는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 사용되는 투여 단위는 유리하게 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 하기에 기술하는 양으로 함유할 수 있다.
경구 투여용 용량은 단일 일일 용량, 하루 전체에 여러번의 간격을 둔 용량, 격일로 단일 용량, 수일마다 단일 용량을 필요로 하는 섭생법, 또는 다른 적절한 섭생법으로 사용될 수 있다. 병용 치료법에 사용되는 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체는 실질적으로 동시 경구 투여하기 위한 병용 투여형 또는 별도의 투여형으로 동시에 투여될 수 있다. 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물도 또한 순차적으로 투여될 수 있는데, 이때 어느 한 약제는 2-단계 섭취를 요하는 섭생법으로 투여된다. 따라서, 상기 섭생법은 상기 별도의 활성 약제들의 간격을 둔 섭취에 의해 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 순차적 투여를 요할 수 있다. 여러 섭취 단계 사이의 시간 기간은 각 활성 약제의 성질, 예를 들면, 약제의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동적 프로필에 따라서, 및 환자의 연령 및 상태에 따라서, 수분 내지 수시간의 범위일 수 있다. 투여 시간은 또한 그 피크 농도때에 최적으로 차단될 수 있는 알도스테론과 같은 약제의 질병에 대한 24 시간 또는 기타 리듬에 따라 달라질 수 있다. 투여가 동시에 수행되든지, 또는 실질적으로 동시에 수행되든지, 또는 순차적으로 이루어지든지, 병용 치료법은 경구 또는 정맥내 경로에 의한 알도스테론 수용체 길항물질의 투여 및 경구 또는 정맥내 경로에 의한 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 투여를 요하는 섭생법을 수반할 수 있다. 상기 활성 약제들이 경구 또는 정맥내 경로에 의해 별도로 또는 함께 투여되는지에 관계없이, 각각의 상기 활성 약제는 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 기타 제형 성분들의 적합한 약학적 제형에 함유될 것이다.적합한 약학적으로 허용되는 제형의 예는 상기에 나타내었다.
혼합물 및 조성물
본 발명은 또한 약학 조성물을 포함하여, 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 한 태양에서, 본 발명은 제 1의 양의 알도스테론 수용체 길항물질 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 전구약물; 제 2의 양의 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 바람직하게, 활성 약제의 상기 제 1 및 제 2의 양은 함께 치료 효과량의 약제를 포함한다. 조성물 제조에 사용된 바람직한 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물은 앞에서 상기에 나타낸 바와 같다. 본 발명의 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 혼합물 및 조성물은 상기 약제들과 인체내에서의 그 작용 부위와의 접촉을 야기하는 임의의 수단에 의해, 앞에서 나타낸 바와 같은 질병들의 예방 및/또는 치료를 위해 투여할 수 있다.
상기에 언급한 병리학적 질병의 예방 또는 치료에 있어, 투여되는 혼합물을 활성 화합물 자체를 포함할 수 있다. 또는, 약학적으로 허용되는 염이 모 화합물에 대한 그의 보다 큰 수용해도로 인해 의학적 용도에 특히 적합하다.
본 발명의 혼합물은 또한 허용되는 담체를 사용하여 약학 조성물의 형태로제공될 수 있다. 상기 담체는 조성물의 다른 성분들과의 상용성의 견지에서 허용되어야 하며 수용자에게 해롭지 않아야 한다. 상기 담체는 고체 또는 액체이거나 또는 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 상기 화합물을 사용하여 0.05 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위-용량 조성물, 예를 들면, 정제로서 제형화된다. 본 발명에 유용한 기타 화합물을 포함하여 다른 약리학적으로 활성인 물질들도 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 성분들의 혼합과 같은 임의의 공지된 제약 기술에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 혼합물 및 조성물은 의약품과 함께 사용하기에 유용한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 경구 전달이 일반적으로 바람직하다. 목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 혼합물 또는 조성물 중 각 활성 약제의 양은 치료법과 관련하여 하기에서 논의하는 요인들을 포함하여 다수의 요인들에 따라 달라질 것이다.
정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여가능한 단위 용량 제형은, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 2000 ㎎, 또는 약 0.5 내지 약 500 ㎎, 또는 약 0.75 내지 약 250 ㎎, 또는 약 1 내지 약 100 ㎎의 알도스테론 수용체 길항물질, 및/또는 약 50 내지 약 500 ㎎, 또는 약 200 내지 약 1000 ㎎, 또는 약 500 내지 약 3000 ㎎의 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 함유할 수 있다.
본 발명의 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 경구 전달은 많은 메카니즘에 의해 위장관에 약물의 즉각적인 전달 또는 지연되거나 지속적인 전달을 제공하기 위해 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같은 제형들을 포함할 수 있다. 즉각 전달 제형으로는 경구용 용액, 경구용 현탁액, 속용정 또는 캡슐, 붕해성 정제 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. 지연되거나 지속적인 전달 제형으로는 위장관의 pH 변화를 기준으로 투여형으로부터 pH 감수성 방출, 정제 또는 캡슐의 느린 부식, 제형의 물리적 성질을 기준으로 위에서의 체류, 장관의 점액성 내용물에 대한 투여형의 생체부착, 또는 투여형으로부터 활성 약물이 효소적 방출이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 의도한 효과는 활성 약물 분자가 투여형의 제조에 의해 작용 부위에 전달되는 시간을 연장시키는 것이다. 따라서, 장용 코팅 제형 및 장용 코팅 방출 조절 제형은 본 발명의 범위에 속한다. 적합한 장용 코팅으로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 에스터의 음이온성 중합체가 포함된다. 나이아스판(NIASPAN, 등록상표) 정제(코스 파마슈티칼스)에서 나타난 바와 같은 방출 연장 제형을 포함한 제형의 비-제한 예는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 6,080,428 호 및 미국 특허 제 6,129,930 호에 개시되어 있다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 각각 미리 결정된 양의 하나 이상의 본 발명 화합물을 함유하는 별개의 단위, 예를 들면, 캡슐, 케세이(cachet), 로젠지 또는 정제로; 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비-수성 액체중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유적형 또는 유중수적형 유화액으로 제공될 수 있다. 지적했듯이, 상기 조성물은 활성 약제(들) 및 담체(하나 이상의 부성분들을 구성할 수 있음)를혼합시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 제약 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 약제(들)을 액체 또는 미분 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다. 예를 들면, 정제는 하나 이상의 부성분들의 존재 또는 부재하에 활성 약제들의 분말 또는 과립을 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 화합물을, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)과 혼합되거나 혼합되지 않은 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는, 예를 들면, 분말화 화합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형으로는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물을 함유하는, 약학적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제가 포함될 수 있다. 상기 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화 및 현탁제, 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
어떤 경우에든, 담체 물질과 혼합되어 투여될 단일 투여형을 생성할 수 있는 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 상기 언급한 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한 경구 투여용 고체 투여형은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 슈크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된 본 발명의 활성 약제들을 포함한다. 상기 투여형은 또한 표준 관행에서와 같이 불활성 희석제 이외에 다른 추가 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 상기 언급한 것 등을 모두 포함한다. 효과적인 제형 및 투여 절차에 관한 상기 고찰은 당해 분야에 공지되어 있으며 표준 교재들에 기술되어 있다. 약물 제형은, 예를 들면, 문헌 [Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rdEd.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약학적 혼합물을 표 3에 기술하였다.
치료 목적으로, 본 발명의 병용 치료법의 활성 성분은 통상적으로, 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 혼합된다. 경구로 투여하는 경우, 성분들은 락토스, 슈크로스, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로스 에스터, 셀룰로스 알킬 에스터, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 고무, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 후 투여의 편의를 위해 타정되거나 캡슐화될 수 있다. 상기 캡슐 또는 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물의 분산액에서 제공될 수 있듯이 방출-조절 제형을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 하나 이상을 갖는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 성분들은 물, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충제에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 약학 분야에 널리 공지되어 있다.
키트
본 발명은 또한 전술한 치료 및/또는 예방 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 태양에서, 키트는 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항물질을 포함하는 제 1 투여형 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제 2 투여형을 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다. 바람직하게는, 제 1 투여형 및 제 2 투여형은 함께질병의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 약제들을 치료 효과량으로 포함한다.
한 태양에서, 상기 키트는 에플레레논 또는 스피로노락톤을 포함하는 제 1 투여형 및 표 2에 규정된 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 제 2 투여형을 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
다른 태양에서, 상기 키트는 에플레레논을 포함하는 제 1 투여형 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다.
또 다른 태양에서, 상기 키트는 에플레레논을 포함하는 제 1 투여형 및 표 2에 규정된 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다.
또 다른 태양에서, 상기 키트는 에플레레논을 포함하는 제 1 투여형 및 나이아신, 아시피목스, 니세리트롤 및 아시프란으로 이루어진 군에서 선택된 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다.
또 다른 태양에서, 상기 키트는 스피로노락톤을 포함하는 제 1 투여형 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다.
또 다른 태양에 있어서, 상기 키트는 스피로노락톤을 포함하는 제 1 투여형 및 표 2에 규정된 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다.
또 다른 태양에서, 상기 키트는 스피로노락톤을 포함하는 제 1 투여형 및 아시피목스, 니세리트롤 및 아시프란으로 이루어진 군에서 선택된 니코틴산 또는 니코틴산 유도체를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다.
또 다른 태양에 있어서, 상기 키트는 대상자가 키트의 내용물을 사용할 수있는 방법을 언급한 서면 지시를 추가로 포함한다. 서면 지시는, 예를 들면, 대상자가 원치 않는 부작용을 유발하지 않고 치료 효과를 달성하는데 유용할 것이다. 또 다른 태양에서, 서면 지시는 키트에 대한 약물 규제 기관이 승인한 제품 표지 전체 또는 일부를 포함한다.
하기의 비제한 실시예는 본 발명의 다양한 태양을 예시하기 위한 것이다.
실시예 1
치료적 처치
질병의 치료 또는 예방을 위한, (1) 알도스테론 수용체 길항물질 및 (2) 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 치료 이점을 별도로 또는 함께 평가하기 위해 사용될 수 있는 시험관내 및 생체내 시험 계획 및 프로토콜의 비-제한 예들이 본원에참고로 인용된 하기에 열거한 참조문헌들에 기술되어 있다:
실시예 2
토끼에서 식이 유도성 동맥경화증에서의 내피세포 기능장애를 개선하기 위한 치료적 처치
병용 치료법이 동맥경화증과 함께 일어나는 내피세포 기능장애를 개선하거나 예방할 수 있는 지를 평가하기 위해 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체의 치료 혼합물의 효능을 시험하기 위한 연구를 수행하였다.
방법:뉴질랜드 흰토끼를 무작위적으로 4개의 처치 군으로 분류하였다. 32마리 토끼에 8 주간 표준 먹이(NC) 또는 1% 콜레스테롤 먹이(HC)를 제공하였다. 처음 2 주후에, 16마리의 토끼에게 무작위적으로 식염수(S) 또는 알도스테론 수용체 길항물질인 에플레레논(20 ㎎/㎏, 하루 2회, 위관영양법)과 나이아신(50 ㎎/㎏, 하루 2회, 위관영양법)을 6 주간 더 제공하였다. 8 주 말에 토끼를 안락사시키고, 루시게닌 화학발광(250 μM)에 의해 혈관 분절에서 등척성 긴장 연구 및 초산화물(O2 -)의 생성 평가를 위해 대동맥을 뽑아 내었다. 혈관을 페닐에프린(3 x 10-7)으로 피크 수축의 약 50%까지 미리 수축시키고, 아세틸콜린(Ach) 및 니트로글리세린(NTG)에 대한 용량 반응을 시험하였다.
결과:Ach, NTG에 대한 피크 이완, ED50(M) 값 및 O2 -수(건조 중량 ㎎ 당)를 측정하였다. 병용 치료법은 내피세포 기능을 개선시키고 식이 유도성 동맥경화증에서 O2 -생성을 감소시킬 것으로 예상된다.
상기 실시예의 또 다른 태양으로, 상이하거나 추가의 알도스테론 수용체 길항물질, 예를 들어, 스피로노락톤, 및/또는 상이하거나 추가의 니코틴산 유도체, 예를 들어, 아시피목스, 니세리트롤 또는 아시프란을 사용하는 다른 혼합물에 의해서도 치료 이점이 또한 수득될 수 있다.
실시예 3
좌심실 비대증 및 본태성 고혈압을 갖는 환자에서 에플레레논 및 나이아신의, 단독으로서 및 서로와의 혼합물로서의 효능 및 안전성의 비교 연구
좌심실 비대증(LVH) 및 본태성 고혈압을 갖고 있는 환자에서 자기 공명 영상술(MRI)로 측정할 때 혈압(BP) 변화 및 좌심실 무게(LVM) 변화에 대한 9 개월의 치료 후에 나이아신과 에플레레논 단독으로 및 서로와의 혼합물로서의 효과를 평가하기 위해 임상 연구를 수행한다. 상기 연구는 최소 150 명으로 이루어진 LVH 및 본태성 고혈압 환자를 포함하며 1- 내지 2-주 예비치료 선별 기간 후 2주의 단일-맹검 위약 투여 기간 및 9개월의 이중-맹검 치료 기간으로 구성되는, 다중심 무작위 이중-맹검 위약 투여, 비교 군 시험이다.
단일-맹검 위약 투여 기간에 도입될 환자는 (1) (a) 소코로우 라이온(Sokolow Lyon) 전압 기준[Sokolow M, et al.,Am Heart J,37:161, 1949]에 의해, 또는 (b) 데브릭스(Devereux) 기준(LVMI = 남성의 경우 134 g/m2및 여성의 경우 110 g/m2; 문헌 [Neaton JD, et al.,JAMA,27:713-724, 1993] 참조)에 의해 LVH를 나타내는 이전의 심전도를 가질 것이며; (2) 다음과 같은 착석 혈압을 가질 것이다: (a) 고혈압치료 약물로 일반적으로 치료하는 경우 110 mmHg 미만의 착석 확장기 혈압(seDBP) 및 180 mmHg의 착석 수축기 혈압(seSBP), 또는 (b) 고혈압치료 약물로 일반적으로 치료하지 않은 경우 85 mmHg이상 114 mmHg 미만의 착석 확장기 혈압(seDBP) 및 140 mmHg 초과 200 mmHg 이하의 착석 수축기 혈압(seSBP).
제 2 시행에서 단일-맹검 위약 투여 기간동안, 환자들은 모두 데브릭스 기준 당 LVH를 나타내는 심전도를 가져야 한다. 2 주의 단일-맹검 위약 투여 기간이 완료된 후 및 MRI를 촬영하고 코어 실험실에서 허용되는 것으로 인증된 후, 환자들은 무작위적으로 1 내지 3개 군: 에플레레논, 나이아신 또는 에플레레논과 나이아신으로 나뉜다. 이중-맹검 치료의 처음 2 주동안 환자들은 (1) 에플레레논 50 ㎎과 위약, (2) 나이아신 500 ㎎과 위약, 또는 (3) 에플레레논 50 ㎎과 나이아신 500 ㎎을 투여받는다. 연구 약물의 용량은 제 2 주에 모든 환자에 대해 (1) 에플레레논 100 ㎎ 및 위약, (2) 나이아신 1000 ㎎ 및 위약, 또는 (3) 에플레레논 100 ㎎ 및 나이아신 1000 ㎎으로 강제-적정된다. 제 4 주에, 연구 약물의 용량은 모든 환자에 대해 (1) 에플레레논 200 ㎎ 및 위약, (2) 나이아신 2000 ㎎ 및 위약, 또는 (3) 에플레레논 200 ㎎ 및 나이아신 2000 ㎎으로 강제-적정된다. 제 16 주 또는 임의의 후속 시행에서 환자가 지속적인 비제어 DBP(즉, 3 내지 10일 간격의 2회 연속되는 시행에서 지속되는 90 mmHg의 seDBP 또는 180 mmHg보다 큰 seSBP)를 나타내는 경우, 환자는 연구 참여에서 제외시킨다. 환자가 간독성 징후를 나타내거나 횡문근변성 징후를 나타내는 경우 또한 연구 참여에서 제외시킨다.
환자가 이중-맹검 치료만 받고 시험중 언제든지 고혈압 징후를 경험한 경우, 그 환자도 제외된다. 개방-표지 약물을 투여받고 있는 환자들은 고혈압이 해결될 때까지 그들이 투여받는 역순으로 하향-적정된 개방-표지 약물을 가질 것이다. 모든 개방-표지 약물이 중단된 후 고혈압 징후가 여전히 존재하는 경우, 그 환자도시험에서 제외된다. 연구중 언제든지, 1 내지 3 일 간격의 2회 연속 시행에서 반복 측정시 혈청 칼륨 수준이 증가(5.5 mEq/ℓ 초과)하는 경우(BUN 및 크레아티닌 수준 또한 증가됨, 샘플은 지방 및 중앙 실험실로 나뉘어 보내짐, 지방값을 기준으로 치료 결정), 그 환자도 제외된다. 주의: BUN 및/또는 크레아티닌 수준이 기준선보다 상당히 증가하는 경우(크레아티닌 = 2.0 ㎎/㎗ 또는 기준값의 1.5배, 또는 BUN = 35 ㎎/㎗ 또는 기준값의 2배), 그 환자는 해결될 때까지 약물 치료를 받아야 한다.
환자는 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 주 및 그후에는 총 9 개월동안 매월 평가를 위해 진료를 받는다. 심박수, 혈압, 혈청 칼륨 수준, 혈장 지질 및 지단백질 수준 및 부작용을 각 시행에서 평가한다. BUN 및 크레아티닌 수준은 제 2 주 및 6 주에 측정한다. 임상 안전성에 대한 혈액의 추가 실험실 평가는 매달 시행한다. 정기적인 소변검사는 3개월마다 행한다. 신경호르몬 프로필(혈장 레닌(총 레닌 및 활성 레닌), 혈청 알도스테론 및 혈장 코르티솔) 및 특정 연구(PIIINP, PAI, 미세알부민뇨 및 tPA)는 0 및 12 주, 및 6 및 9 개월에 행한다. 유전자형분석을 위한 혈액 샘플은 시작한 주(0 주)에 수거한다. 선별시 및 9 개월에, 12-유도 ECG 및 물리적 검사를 행한다. LV 무게의 변화를 평가하기 위한 MRI, 저장 보유용 혈액 샘플, 갑상선 자극 호르몬(TSH)용 혈액 샘플, 및 알부민, 칼륨, 나트륨 및 크레아티닌용 24-시간 뇨 수거는 0 주 및 9 개월에 수행한다. 뇨 알도스테론용 24-시간 뇨 수거는 0 및 12 주, 및 6 및 9 개월에 행한다. 조기 종료되는 경우, MRI 및 TSH용 혈액 샘플은 적어도 3 개월동안 이중-맹검 치료를 받은 환자에게서 수행한다. 0 및 12 주, 및 6 및 9 개월에, 모든 환자에서 약물경제학적 데이터를 수거한다.
효능의 1차 척도는 MRI로 평가된 바와 같이 LVM에서 기준선으로부터의 변화이다. 효능의 2차 척도는 다음이다: (1) 3개 치료군에서 LVM에서 기준선으로부터의 변화; (2) 3개 치료군 각각에서 착석 트로프 커프 DBP(seDBP) 및 SBP(seSBP)의 기준선으로부터의 변화; (3) 대동맥 탄성 및 심실 충만 파라미터; (4) 혈장 지질 및 지단백질 수준, 및 (5) 특정 연구(PIIINP, 미세알부민뇨, PAI 및 tPA). 또한, 3개 치료군의 장기 안전성 및 내성도 비교한다.
본 연구의 1차 목적은 LVH 및 본태성 고혈압을 갖는 환자에서 좌심실 무게(LVM)의 변화에 대한 상이한 치료법들의 효과를 비교하는 것이다. 상기 연구의 2차 목적은 (1) 3개 치료군에서 LVM의 기준선으로부터의 변화를 비교하고; (2) 착석 트로프 커프 DBP 및 SBP로 측정할 때 3개 치료군에서 고혈압치료 효과를 비교하고; (3) MRI로 측정할 때 대동맥 탄성 및 심실 충만 파라미터에 대한 3개 치료군의 효과를 비교하고; (4) III형 프로콜라겐(PIIINP)의 아미노말단 프로펩타이드를 측정함으로써 섬유증의 혈장 표지에 대한 3개 치료군의 효과를 비교하고, 미세알부민뇨를 측정함으로써 신사구체 기능에 대한 상기 효과를 비교하고, 플라스미노겐 활성화제 억제제(PAI) 및 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)를 측정함으로써 섬유소용해 균형에 대한 상기 효과를 비교하며; (5) 혈장 지질 및 지단백질 수준에 대한 3개 치료군의 효과를 비교하고; (6) 3개 치료군이 장기 안전성 및 내성을 비교하는 것이다.
1차 및 2차 효능 척도의 소집단 분석은, 예를 들면, 성별, 연령, 혈장 레닌 수준, 알도스테론/레닌 활성비, 뇨중 나트륨 대 칼륨 비, 당뇨병의 존재, 고혈압 병력, 심부전 병력, 신기능장애 병력, 이상지질혈증 등과 같은 요인들의 기준선 기록치를 기준으로 다른 소집단에 대해 수행할 수 있다. 연령과 같은 지속적인 척도를 기준으로 한 소집단은 중간 값에서 둘로 나눌 수 있다.
상기 실시예의 또 다른 태양으로, 상이하거나 추가의 알도스테론 수용체 길항물질, 예를 들어, 스피로노락톤, 및/또는 상이하거나 추가의 니코틴산 유도체, 예를 들어, 아시피목스, 니세리트롤 또는 아시프란을 이용하는 다른 혼합물에 의해서도 치료 이점이 또한 수득될 수 있다.
실시예 4
인간에서 내피세포 기능장애를 예방 또는 치료하기 위한 치료법
심혈관 질환에 대한 위험이 있거나 상기 질환을 앓고 있는 환자를 2군으로 나눈다: (1) 50 ㎎의 알도스테론 수용체 길항물질 에프레레논 및 500 ㎎의 나이아신을 2 개월동안 투여받고 치료된 군, 또는 (2) 2 개월간 위약 투여군. 2 주의 간격으로, 치료 1 개월전에 개시하여, 환자는 다음과 같이 내피세포 기능에 대해 시험한다: 20 분간 누워서 휴식한 후, 비-우성 팔 동맥에 국소 마취하에 캐뉼러를 삽입하였다. 식염수 주입하고 30 분후에, 기준선 팔뚝 혈류를 팔뚝 정맥-폐색 혈량측정법으로 측정하였다. 이어서, 연구하는 팔에 일정 유량 주입기를 사용하여 약물을 주입하였다. 팔뚝 혈류는 각 기준선에서 각 약물 주입하고 마지막 2 분동안 측정한다. 혈압은 비-주입(대조용) 팔에서 연구 전체에 걸쳐 규칙적인 간격으로측정한다.
약물 주입:먼저, 아세틸콜린(내피세포-의존성 혈관확장제)을 각각 5 분 동안 25, 50 및 100 밀리몰/분으로 주입한다. 이어서, 나트륨 니트로프러사이드(내피세포 독립성 혈관확장제)를 각각 5 분동안 4.2, 12.6 및 37.8 나노몰/분으로 주입한 다음, N-모노에틸-L-아르기닌(L-NMMA; 경쟁적 합성효소 억제제가 없음)을 각각 5 분간 1, 2 및 4 마이크로몰/분으로 주입한다. 그 다음, 안지오텐신 I(안지오텐신 II로의 전환에 의해서만 혈관수축제)을 각각 7 분간 64, 256 및 1024 피코몰/분으로 주입한다. 상이한 약물들 간에, 약물 주입은 팔뚝 혈류가 기준선 값으로 회복되기에 충분한 시간을 허용하도록 식염수로 20 내지 30 분간 플러싱한다.
결과:에플레레논과 나이아신의 혼합물을 사용한 치료가 L-NMMA로 인한 혈관수축의 증가와 함께 아세틸콜린에 대한 팔뚝 혈류 반응(팔뚝 혈류에서의 변화율%)을 상당히 증가시키는 것으로 예상된다.
상기 실시예의 또 다른 태양으로, 상이하거나 추가의 알도스테론 수용체 길항물질, 예를 들어, 스피로노락톤, 및/또는 상이하거나 추가의 니코틴산 유도체, 예를 들어, 아시피목스, 니세리트롤 또는 아시프란을 이용하는 다른 혼합물에 의해서도 치료 이점이 또한 수득될 수 있다.
실시예 5
12 개월 투여후 IVUS로 측정할 때 심장 이식후 관상 동맥 죽상경화증의 변화를 평가하기 위한 이중-맹검 연구
목적:본 연구의 1차 목적은 알도스테론 수용체 길항물질 에플레레논 및 나이아신의 병용 치료법에 의한 12 개월 치료후 혈관내 초음파검사(IVUS)(중심으로 판독)에 의해 평가할 때 전방 하행성 관상 동맥의 최대 평균 혈관내막 두께의 변화를 측정하기 위한 것이다. 혈관내막 두께에서 기준선으로부터 30% 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 고려된다. 본 연구의 2차 목적은 관상 동맥 죽상경화증에 대한 효과를 측정하고 병용 치료법의 효과를 하기의 평가에 의해 비교하는 것이다:
·부작용 보고로 평가된 바와 같은 기관 거부반응 증거.
·LDL-C, HDL-C, 아포B, 아포A-1, Lp(a) 농도, 생체외 혈소판 응집, 피브리노겐, 및 혈관 염증의 순환 표지 농도의 측정.
·52 주의 치료후 혈장 지질과 지단백질 값의 비교.
·52 주의 치료후 염증 표지의 측정(생체검사로 평가된 바와 같은 HLA 항원 VCAM/ICAM 발현).
·약물의 안전성 및 내성 측정.
대상자의 유형 및 수:무작위선발시 고콜레스테롤혈증 및 400 ㎎/㎗ 미만의 트라이글리세라이드를 갖는 심장 이식후의 대략 40 명의 남성 및 여성(18 세 이상의 연령).
시험 치료:2 주동안 1일 1회 용량의 에플레레논(50 ㎎) 또는 나이아신(500 ㎎)에 이어, 100 ㎎의 에플레레논 및 1000 ㎎의 나이아신으로 용량을 적정한다. 용량이 상향 적정된 환자들은 조사자의 재량으로 용량을 하향 적정할 수 있다.
치료 기간:2개 치료군 중 1개 치료군으로 무작위선발된 적합한 대상자에, 표준 관리 및 병용 치료법, 또는 표준 관리 및 위약으로 52 주간 치료.
1차 측정:IVUS(중심으로 판독)로 평가되는 바와 같은 최대 평균 혈관내막 두께의 기준선으로부터의 평균 변화.
2차 측정:6 및 12 개월에 LDL-C의 기준선으로부터의 변화율%. 총 콜레스테롤(TC), 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C), LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, 비-HDL-C/HDL-C, 및 트라이글리세라이드(TG)에서 기준선으로부터의 변화율%. 6 및 12 개월에 아포B, 아포B/아포A-1, 아포A-1, 아포A-2, 아포A-1/아포A-2, Lp(a), 및 입자 소분획물에서 기준선으로부터의 변화율%. 12 개월에 가능한 적정 용량 각각에 대한 대상자 비율. 심장내막 거부는 부작용으로 간주된다. 염증 표지(HLA 항원 수준 및 ICAM/VCAM 발현)에서 기준선으로부터의 변화율%. 부작용, 물리적 검사 및 실험실 데이터로 측정된 바와 같은 안전성 평가.
시험 설계:다중심, 무작위 이중-맹검 임상 시험이다. 수술후 1 내지 4 주 이내에, 대상자들을 무작위로 병용 치료법 또는 위약을 52 주간 받게 한다. 대상자들은 수술후 어떤 다른 지질 저하 치료법도 받지 않았어야 한다.
포함 기준:(1) 적어도 무작위선발 4 주전에 심장 이식을 받았으며, (2) 4.52 밀리몰/ℓ(400 ㎎/㎗) 미만의 금식 TG 농도. 제외 기준. 다음 중 어느 것이든 시험에서 제외되는 기준으로 간주된다: (1) 연구에 도입되기 전에 이식후 다른 콜레스테롤 저하 약물 또는 지질 저하 식이요법 보충제 또는 식품 첨가제의 사용; (2) 알도스테론 수용체 길항물질 또는 담즙산 격리 수지에 대해 심각하거나 과민성 반응 내력; (3) 본 시험에 무작위선발되기 전 4 주 미만에 다른 연구 약물 시험에 참가; (4) 이어서 제외된 이중-맹검 치료에 무작위선발된 대상자는 본 시험에 재도입될 수 없다; (5) 조사자의 의견으로 대상자의 안전성 또는 시험에 성공적인 참여를 손상시킬 심각하거나 불안정한 의학적 또는 생리학적 상태.
상기 실시예의 또 다른 태양으로, 상이하거나 추가의 알도스테론 수용체 길항물질, 예를 들어, 스피로노락톤, 및/또는 상이하거나 추가의 니코틴산 유도체, 예를 들어, 아시피목스, 니세리트롤 또는 아시프란을 이용하는 다른 혼합물에 의해서도 치료 이점이 또한 수득될 수 있다.
실시예 6
콜레스테롤을 공급한 토끼에서의 병용 치료법의 평가
알도스테론 수용체 길항물질 에플레레논 및 나이아신의 치료 혼합물의 효능을 시험하여 병용 치료법이 콜레스테롤을 공급한 토끼에서 동맥경화증을 개선하거나 예방할 수 있는 지를 측정하기 위해 연구를 수행한다.
방법:수컷 뉴질랜드 흰토끼 군에 0.3% 콜레스테롤 및 2% 옥수수유(미국 펜실바니아주 가드너 소재의 지글러 브라더스 인코포레이티드(Ziegler Brothers, Inc.))를 보충한 표준 식이(100 g/일)를 공급하였다. 물은 임의로 이용할 수 있다. 식이요법 개시때 동물들의 절반에 20 ㎎/㎏/일의 에플레레논 및 100 ㎎/㎏/일의 젬피브로질을 투여하였다. 나머지 토끼는 미처리 대조군이었다. 제어되고 치료된 동물 군을 치료 1 내지 3 개월 후에 죽였다. 동맥경화증 병변의 특성화를 위해 조직을 절취하였다. 혈장 지질 및 지단백질 농도를 측정하기 위해 혈액 샘플을 취하였다. 평균 동맥 혈압은 연구 말기에 의식이 있는 동물에서 측정하였다.
혈장 지질:EDTA-함유 관(진공채혈관; 미국 뉴저지주 루터포드 소재의 벡톤디킨슨 앤드 캄파니(Becton Dickinson & Co.))에 귀 정맥으로부터 혈액을 뽑은 후 세포를 원심 분리하여 지질 분석용 혈장을 수득하였다. 총 콜레스테롤은 콜레스테롤 옥시다제 반응을 이용하여 효소적으로 측정한다. HDL 콜레스테롤도 또한 마그네슘하에 덱스트란 설페이트로 LDL 및 VLDL을 선택적으로 침전시킨 후 효소적으로 측정한다. 혈장 트라이글리세라이드 수준은 효소-결합 분석을 통해 지단백 리파제에 의해 방출된 글리세롤의 양을 측정함으로써 결정한다.
혈압:혈압을 측정한 날, 동물들에게 평소와 같이 아침에 경구 투여한다. 그 다음, 혈압용 카테터를 케타마인/자일라진 혼합물로 마취시킨 동물에 이식한다. 회수한지 4 시간후, 경구 투여후 약 5 시간에 측정을 시작하였다. 휴식시 평균 동맥 혈압은, 우측 경동맥을 통해 도입되고 상행 대동맥에 위치하는 카테터에 연결된 압력 변환기(미국 캘리포니아주 옥스나드 소재의 스타탐 인스트루먼츠 인코포레이티드(Statham Instruments, Inc.))를 사용하여 의식이 있는 토끼에서 측정한다. 증가하는 농도의 펩타이드의 여러회 주입은 혈압이 기준선으로 회복된 후 5 내지 10 분의 간격으로 이루어진다. 펩타이드 주입에 대한 혈압증진 반응에 대한 약물 효과의 기간은 의식이 있고 카테터 삽입된 동물에서 단일 경구 투여후 0.5 내지 24 시간 범위의 간격으로 측정한다.
동맥경화증:동물들을 펜토바비탈을 주입하여 죽인다. 흉부 대동맥을 신속히 적출하여 10% 중성 완충 포르말린에 침지 고정화시키고 오일 레드 O(0.3%)로 염색한다. 동맥 소공에 반대쪽 벽을 따라 종방향으로 단일 절개후, 플라크 면적을 평가하기 위해 혈관을 핀으로 개방하였다. 플라크 범위 %는 검사한 전체 면적 및염색 면적에 대한 값으로부터, 해부 현미경위에 탑재된 컬러 카메라(토시바(Toshiba) 3CCD)에 연결된 트루 컬러 영상 분석기(비디오메트릭(Videometric) 150; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 아메리칸 이노베이션 인코포레이티드(American Innovasion, Inc.))를 이용하여 역가 분석에 의해 측정한다. 조직 콜레스테롤은 클로로포름/메탄올 혼합물(2:1)로부터 추출한 후 기술한 바와 같이 효소적으로 측정한다.
시험관내 혈관 반응:나트륨 펜토바비탈 주입후 복부 대동맥을 신속히 절제하고 산소화 크렙스(Krebs)-바이카보네이트 완충제에 넣는다. 말초혈관 조직을 적출한 후, 3 ㎜ 고리 단편을 절취하고, 크렙스-바이카보네이트 용액을 함유하는 37 ℃ 근육 전해조에 넣고 두 스테인리스 스틸 와이어 사이에 매다는데, 상기 와이어 중 하나는 힘 변환기(미국 매사추세츠주 퀸시 소재의 그래스 인스트루먼트 캄파니(Grass Instrument Co.))에 부착된다. 전해조에 첨가된 안지오텐신 II에 대한 힘의 변화를 차트 기록기(모델 8, 그래스 인스트루먼트 캄파니) 상에 기록한다.
결과:효능의 1차 척도는 대조군에 비해 치료군에 대한 지질 염색 대동맥 면적 크기의 감소이다. 효능의 2차 척도는 대조군에 비해 치료군에 대한 시험관내 혈관 반응(내피세포 기능장애의 척도)의 개선을 포함한다. 또한, 대조군에 비해 치료군에 대한 혈압의 저하 및 개선된 혈장 지질 및 지단백질 프로필도 또한 병용 치료법에 대한 효능을 나타낸다. 약물 혼합물의 안전성 및 내성은 또한 상기 치료법을 평가하는데 유용한 데이터를 제공할 것이다.
상기 실시예의 또 다른 태양으로, 상이하거나 추가의 알도스테론 수용체 길항물질, 예를 들어, 스피로노락톤, 및/또는 상이하거나 추가의 니코틴산 유도체, 예를 들어, 아시피목스, 니세리트롤 또는 아시프란을 이용하는 다른 혼합물에 의해서도 치료 이점이 또한 수득될 수 있다.
실시예 7
약학 조성물
표 X-2에 나타낸 조성을 갖는 정제를 습식 과립화 또는 직접 압축 기술을 이용하여 제조한다:
실시예 8
약학 조성물
표 X-3에 나타낸 조성을 갖는 정제를 습식 과립화 또는 직접 압축 기술을 이용하여 제조한다:
실시예 9
약학 조성물
표 X-4에 나타낸 조성을 갖는 정제를 습식 과립화 또는 직접 압축 기술을 이용하여 제조한다:
본원의 실시예는 선행 실시예에 사용된 것들을 일반적으로 또는 특정하게 기술된 반응물 및/또는 본 발명의 작업 조건으로 대체함으로써 수행할 수 있다.
상기에 비추어, 본 발명의 여러 목적이 달성됨을 알 것이다. 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 상기 방법, 혼합물 및 조성물에 다양한 변화가 이루어질 수 있으므로, 상기 설명에 포함된 모든 물질은 예시적인 것으로 해석해야 하며 제한하는 의미로 해석해서는 안된다. 본 출원에 언급된 모든 문헌은 충분히 상세히 나타낸 것처럼 명백히 참고로 인용된다.
본 발명의 요소들 또는 그의 바람직한 태양들을 도입할 때, "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기"란 용어는 하나 이상의 요소들이 존재함을 의미하는 것이다. "포함하는", "함유하는" 및 "갖는"이란 용어들은 모두 포함하는 것이며 열거한 요소들 이외에 다른 추가의 요소들이 존재할 수 있음을 의미한다.

Claims (129)

  1. 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 포함하는 혼합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    알도스테론 수용체 길항물질이 에플레레논인 혼합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    알도스테론 수용체 길항물질이 스피로노락톤인 혼합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 혼합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 혼합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 혼합물.
  7. 제 1의 양의 알도스테론 수용체 길항물질, 제 2의 양의 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    제 1의 양의 알도스테론 수용체 길항물질 및 제 2의 양의 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물이 함께 질병의 치료 또는 예방을 위해 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 치료 효과량으로 포함하는 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    알도스테론 수용체 길항물질이 9α,11α-치환된 에폭시 잔기를 갖는 것을 특징으로 하는 에폭시-스테로이드계 화합물인 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    에폭시-스테로이드계 화합물이 에플레레논인 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서,
    알도스테론 길항물질이 스피로락톤계 화합물인 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    스피로락톤계 화합물이 스피로노락톤인 조성물.
  13. 제 7 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  15. 제 7 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 조성물.
  16. 제 7 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 조성물.
  17. 제 7 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시피목스인 조성물.
  18. 제 7 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 조성물.
  19. 제 7 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 조성물.
  20. 제 7 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 조성물.
  21. 제 10 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  22. 제 10 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  23. 제 10 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 조성물.
  24. 제 10 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 조성물.
  25. 제 10 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시피목스인 조성물.
  26. 제 10 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 조성물.
  27. 제 10 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 조성물.
  28. 제 10 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 조성물.
  29. 제 10 항에 있어서,
    제 1의 양의 에플레레논이 약 0.1 내지 약 400 ㎎인 조성물.
  30. 제 10 항에 있어서,
    제 1의 양의 에플레레논이 약 1 내지 약 200 ㎎인 조성물.
  31. 제 10 항에 있어서,
    제 1의 양의 에플레레논이 약 1 내지 약 100 ㎎인 조성물.
  32. 제 10 항에 있어서,
    제 1의 양의 에플레레논이 약 10 내지 약 100 ㎎인 조성물.
  33. 제 10 항에 있어서,
    제 1의 양의 에플레레논이 약 25 내지 약 100 ㎎인 조성물.
  34. 제 10 항에 있어서,
    제 1의 양의 에플레레논이 약 5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 12.5 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎ 및 약 100 ㎎으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  35. 제 10 항에 있어서,
    제 1의 양의 에플레레논이 약 25 ㎎, 약 50 ㎎ 및 약 100 ㎎으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  36. 제 12 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  37. 제 12 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  38. 제 12 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 조성물.
  39. 제 12 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 조성물.
  40. 제 12 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시피목스인 조성물.
  41. 제 12 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 조성물.
  42. 제 12 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 조성물.
  43. 제 12 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 조성물.
  44. 질병에 걸리기 쉽거나 질병에 시달리는 대상자에게 치료 효과량의 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서,
    알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 유도체가 순차적 방식으로 투여되는 방법.
  46. 제 44 항에 있어서,
    알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 유도체가 실질적으로 동시적 방식으로 투여되는 방법.
  47. 제 44 항에 있어서,
    질병이 심혈관-관련 질병, 염증-관련 질병, 신경계-관련 질병, 근골격-관련 질병, 대사-관련 질병, 내분비-관련 질병, 피부병-관련 질병 및 암-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  48. 제 44 항에 있어서,
    질병이 심혈관-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서,
    심혈관 질병이 동맥경화증, 고혈압, 심부전, 혈관 질환, 신기능장애, 뇌졸중, 심근경색, 내피세포 기능장애, 심실 비대증, 표적장기 손상, 혈전증, 심장 부정맥, 플라크 파열 및 동맥류로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  50. 제 44 항에 있어서,
    질병이 염증-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    염증 질병이 관절염, 조직 거부반응, 패혈성 쇼크, 과민증 및 담배-유도성 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  52. 제 44 항에 있어서,
    질병이 신경계-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    신경계-관련 질병이 알츠하이머병, 치매, 우울증, 기억상실, 약물 중독, 약물 금단 및 뇌 손상으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  54. 제 44 항에 있어서,
    질병이 근골격-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서,
    근골격-관련 질병이 골다공증 및 근육 약화로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  56. 제 44 항에 있어서,
    질병이 대사-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    대사-관련 질병이 당뇨, 비만, X 증후군 및 악액질로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  58. 제 44 항에 있어서,
    질병이 내분비-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  59. 제 44 항에 있어서,
    질병이 피부병-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  60. 제 44 항에 있어서,
    질병이 암-관련 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  61. 제 44 항에 있어서,
    질병이 증식성 질환-관련 질병인 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    증식성 질환-관련 질병이 암인 방법.
  63. 제 44 항에 있어서,
    알도스테론 수용체 길항물질이 9α,11α-치환된 에폭시 잔기를 갖는 것을 특징으로 하는 에폭시-스테로이드계 화합물인 방법.
  64. 제 63 항에 있어서,
    에폭시-스테로이드계 화합물이 에플레레논인 방법.
  65. 제 44 항에 있어서,
    알도스테론 길항물질이 스피로락톤계 화합물인 방법.
  66. 제 65 항에 있어서,
    스피로락톤계 화합물이 스피로노락톤인 방법.
  67. 제 44 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  68. 제 44 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  69. 제 44 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 방법.
  70. 제 44 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 방법.
  71. 제 44 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시피목스인 방법.
  72. 제 44 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 방법.
  73. 제 44 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 방법.
  74. 제 44 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 방법.
  75. 제 64 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  76. 제 64 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  77. 제 64 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 방법.
  78. 제 64 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 방법.
  79. 제 64 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시피목스인 방법.
  80. 제 64 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 방법.
  81. 제 64 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 방법.
  82. 제 64 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 방법.
  83. 제 64 항에 있어서,
    에플레레논이 약 0.1 내지 약 400 ㎎의 1일 용량 범위로 투여되는 방법.
  84. 제 64 항에 있어서,
    에플레레논이 약 1 내지 약 200 ㎎의 1일 용량 범위로 투여되는 방법.
  85. 제 64 항에 있어서,
    에플레레논이 약 1 내지 약 100 ㎎의 1일 용량 범위로 투여되는 방법.
  86. 제 64 항에 있어서,
    에플레레논이 약 10 내지 약 100 ㎎의 1일 용량 범위로 투여되는 방법.
  87. 제 64 항에 있어서,
    에플레레논이 약 25 내지 약 100 ㎎의 1일 용량 범위로 투여되는 방법.
  88. 제 64 항에 있어서,
    에플레레논이 약 5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 12.5 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎ 및 약 100 ㎎으로 이루어진 군에서 선택된 1일 용량으로 투여되는 방법.
  89. 제 64 항에 있어서,
    에플레레논이 약 25 ㎎, 약 50 ㎎ 및 약 100 ㎎으로 이루어진 군에서 선택된 1일 용량으로 투여되는 방법.
  90. 제 66 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  91. 제 66 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  92. 제 66 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 방법.
  93. 제 66 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 방법.
  94. 제 66 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시피목스인 방법.
  95. 제 66 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 방법.
  96. 제 66 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 방법.
  97. 제 66 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 조성물.
  98. 알도스테론 수용체 길항물질, 및 니코틴산 및 니코틴산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 포함하는, 질병을 치료 또는 예방하기 위한 키트.
  99. 제 98 항에 있어서,
    알도스테론 수용체 길항물질이 9α,11α-치환된 에폭시 잔기를 갖는 것을 특징으로 하는 에폭시-스테로이드계 화합물인 키트.
  100. 제 99 항에 있어서,
    에폭시-스테로이드계 화합물이 에플레레논인 키트.
  101. 제 98 항에 있어서,
    알도스테론 길항물질이 스피로락톤계 화합물인 키트.
  102. 제 101 항에 있어서,
    스피로락톤계 화합물이 스피로노락톤인 키트.
  103. 제 98 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
  104. 제 98 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
  105. 제 98 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 키트.
  106. 제 98 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 키트.
  107. 제 98 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 키트.
  108. 제 98 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이프로피브레이트인 키트.
  109. 제 98 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 키트.
  110. 제 98 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 키트.
  111. 제 100 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
  112. 제 100 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
  113. 제 100 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 키트.
  114. 제 100 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 키트.
  115. 제 100 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시피목스인 키트.
  116. 제 100 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 키트.
  117. 제 100 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 키트.
  118. 제 100 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 키트.
  119. 제 102 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스, 아시프란, 사이클로헥실페닐 니코티네이트 및 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
  120. 제 102 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신, 니세리트롤, 아시피목스 및 아시프란, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 짝산 및 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
  121. 제 102 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 나이아신인 키트.
  122. 제 102 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 니세리트롤인 키트.
  123. 제 102 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시피목스인 키트.
  124. 제 102 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 아시프란인 키트.
  125. 제 102 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐 니코티네이트인 키트.
  126. 제 102 항에 있어서,
    니코틴산 유도체가 사이클로헥실페닐-옥사이드 니코티네이트인 키트.
  127. 제 98 항에 있어서,
    대상자가 키트를 사용하기 위한 서면 지시를 추가로 포함하는 키트.
  128. 제 127 항에 있어서,
    서면 지시가 대상자가 키트를 사용하여 원치 않는 부작용을 유발하지 않고 치료 효과를 달성할 수 있는 방법을 언급하고 있는 키트.
  129. 제 127 항에 있어서,
    서면 지시가 키트에 대한 약물 규제 기관이 승인한 제품 표지 전체 또는 일부를 포함하는 키트.
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