CN1642557A - 醛固酮受体拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物的组合 - Google Patents

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Abstract

新颖的治疗和/或预防受治疗者病症的方法和组合，其中这些方法包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种烟酸衍生物的给药，这些组合包含一种或多种所述醛固酮受体拮抗剂和一种或多种所述烟酸衍生物。

Description

醛固酮受体拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物的组合
                     发明背景
发明领域
本发明涉及治疗和/或预防由内源性矿质皮质激素活性引起或恶化的受治疗者一种或多种病症的方法，尤其是在血脂异常的存在下或者易患或患有血脂异常的受治疗者。确切而言，本发明涉及醛固酮受体拮抗剂的用途联合烟酸或烟酸衍生物的用途，用于治疗或预防一种或多种病症，选自但不限于与心血管有关的病症、与炎症有关的病症、与神经病学有关的病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、与皮肤病学有关的病症和与癌症有关的病症。更确切地，本发明涉及用所述联合疗法治疗或预防一种或多种所述病症，其中该醛固酮受体拮抗剂是一种环氧甾族化合物，例如eplerenone。
有关技术的说明
醛固酮受体拮抗剂
醛固酮是已知机体最有力的矿质皮质激素。正如术语矿质皮质激素所蕴涵的，这种甾族激素具有矿质调节活性。它通过结合和激活矿质皮质激素受体(MR)，促进上皮细胞对钠(Na+)的再吸收。醛固酮增加远侧肾单位对钠和水的再吸收，促进钾(K+)和镁(Mg2+)的排泄。
醛固酮还能够在非上皮细胞中产生响应。事实上，最近已经在脑组织、心组织和血管中鉴别到醛固酮受体。这些醛固酮-介导的响应能够对心血管系统的结构和功能具有不利的后果。因此，不适当的醛固酮暴露能够引起疾病环境下的器官损伤。
通过醛固酮受体拮抗剂的使用可以减少醛固酮的效果。文献中已经公开了大量醛固酮受体阻滞性化合物。例如一种商业上可得到的醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯(已知也称ALDACTONE(Pharmacia，Chicago，IL))。根据美国药典Rockville，Maryland，螺甾内酯适用于控制特发性高血压、原发性醛固酮增多、血钾过少和水肿性病症，例如充血性心力衰竭、肝硬化和肾病综合征。在随机化Aldactone评价研究(RALES)中评价了螺甾内酯对严重心力衰竭患者的给药。RALES是一种随机化的、双盲的、安慰剂对照的试验，登记参加者患有严重的心力衰竭，左心室输出量不超过35％，并且接受标准疗法，这通常包括血管紧张素转化酶抑制剂、襻性利尿剂和——在有些情况下——地高辛。相对于安慰剂治疗的受治疗者而言，用螺甾内酯治疗的RALES受治疗者在住院的死亡率和发生率上都有统计学上显著的减少。New England Journal ofMedicine 341，709-717(1999)。
另一类甾族类型醛固酮受体拮抗剂例如含有环氧的螺内酯衍生物，如Grob et al.的美国专利No.4,559,332所述。该专利描述了含有9α，11α-环氧的螺内酯衍生物作为醛固酮受体拮抗剂可用于治疗高血压、心机能不全和肝硬化。美国专利No.4,559,332中所描述的一种环氧-甾族醛固酮拮抗剂化合物是eplerenone(已知也称epoxymexrenone)。eplerenone是一种醛固酮受体拮抗剂，与螺甾内酯相比它对MR具有更高的特异性。
另一类甾族类型醛固酮受体拮抗剂例如屈螺酮。由Schering AG开发的这种化合物是矿质皮质激素和雄激素受体的拮抗剂，同时也具备孕激素特征。
文献中已经公开了醛固酮受体拮抗剂的另外用途。例如，WO01/95892和WO 01/95893涉及使用醛固酮受体拮抗剂治疗或预防受治疗者醛固酮-介导病症的方法。WO 02/09683涉及使用醛固酮拮抗剂介导炎症的方法。
文献中已经报道了包含醛固酮受体拮抗剂与若干其他药理活性化合物的组合给药的疗法。
MacLaughlan，et al.，WO 96/40258公开了采用螺甾内酯和血管紧张素II受体拮抗剂的联合疗法，用于治疗充血性心力衰竭。
Egan et al.，WO 96/40255公开了采用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和血管紧张素II拮抗剂的联合疗法，用于治疗心纤维化。
Alexander et al.，WO 96/40257公开了采用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和血管紧张素II拮抗剂的联合疗法，用于治疗充血性心力衰竭。
Perez et al.，WO 00/27380公开了采用血管紧张素转化酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂的联合疗法，用于减少由心血管疾病所致发病率和死亡率。
Alexander et al.，WO 00/51642公开了采用血管紧张素转化酶抑制剂和环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂的联合疗法，用于治疗心血管疾病。
Alexander et al.，WO 02/09760公开了采用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和β-肾上腺素能拮抗剂的联合疗法，用于治疗循环障碍，包括心血管障碍，例如高血压、充血性心力衰竭、硬化和腹水。
Schuh，WO 02/09761公开了采用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和钙通道阻滞剂的联合疗法，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、硬化和腹水。
Rocha et al.，WO 02/09759公开了采用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和环氧合酶-2抑制剂的联合疗法，用于治疗与炎症有关的心血管障碍。
Keller，et al.，WO 03/07993公开了采用醛固酮受体拮抗剂合HMG-CoA还原酶抑制剂的联合疗法，用于治疗或预防病症。
美国专利No.5,569,652公开了醛固酮受体拮抗剂屈螺酮与一种雌激素的组合，用作口服避孕药。
烟酸衍生物
烟酸和烟酸衍生物包含一类对脂蛋白水平具有影响的药物。烟酸是一种B-复合维生素，早在1955年被报道充当降血脂剂(R.Altschl，etal.，Arch.Biochem.Biophys.，54，558-9(1955))。它有时用于升高过低的HDL水平，降低VLDL和LDL水平。有用的烟酸商品制剂包括Niacor、Niaspan、Nicobid、Nicolar。Slo-Niacin。烟酸对患有肝功能障碍、活动期消化性溃疡或动脉出血的患者禁用。另一种可用于心血管适应症的这类化合物是戊四烟酯(T.Kazumi et al.，Curr.Ther.Res.，55，546-51)。J.Sasaki et al.(Int.J.Clin.Pharm.Ther.，33(7)，420-26(1995))描述了戊四烟酯单一疗法减少胆固醇酯转移活性。阿昔莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物，美国专利No.4,002,750)在结构上与烟酸相似，具有抗高血脂活性。另一种有关的药物阿昔呋喃(4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-5-苯基-2-呋喃羧酸，EP 0006305)在结构上与烟酸相似，具有抗高血脂活性。烟酸的环苯基己基衍生物也可用于治疗血脂异常。例如，烟酸的2-叔丁基-4-环苯基己基酯(L44)和烟酸的2-叔丁基-4-环苯基己基酯1-氧化物(L44-0)在美国专利No.4,321,268和Drugs of the Future 12，349-351(1987)中被公开为降血脂剂。
文献中已经描述了若干牵涉烟酸的联合疗法，用于治疗心血管疾病。Zema，(J.Am.Coll.Cardiol.35，640-646(2000))描述了用吉非贝齐与烟酸的组合治疗的低α-脂蛋白血患者的脂质水平变化。
Keller，et al.(WO 00/38725)公开了包含烟酸和一种回肠胆汁酸转运抑制剂或胆固醇基酯转运蛋白抑制剂的治疗性组合。
Buntin，et al.(U.S.4,759,923)公开了通过给以胆汁酸螯合性树脂与烟酸的组合降低血清胆固醇的方法。
J.Sasaki et al.(Id.)描述了氟伐他汀与戊四烟酯的联合疗法。这些研究人员得出结论，氟伐他汀与戊四烟酯的组合“在750mg/天的剂量下似乎不会增加或削弱氟伐他汀的有益效果”。
L.Cashin-Hemphill et al.(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))描述了考来替泊与烟酸联合疗法对冠状动脉粥样硬化的效果。所述效果包括天然冠状动脉损伤的无进展和消退。
阿昔莫司与辛伐他汀联合疗法显示高甘油三酯水平患者的HDL水平有改变(N.Hoogerbrugge et al.，J.Internal Med.，241，151-55(1997))。
Keellr，et al.(WO 00/38729)要求保护包含回肠胆汁酸转运抑制剂和烟酸衍生物的治疗性组合。
Myers，et al.(U.S.6,090,830)公开了HMG-CoA还原酶抑制剂与烟酸的组合，用于降低脂质。
Dennick(U.S.5,260,305)公开了治疗血脂异常的药物组合，包含普伐他汀和烟酸或一种有关的酸，例如阿昔莫司、阿昔呋喃，或烟酸的环己基苯基酯。
Dufresne(U.S.5,260,332)公开了角鲨烯合成酶抑制剂与烟酸的组合，可用于治疗高胆固醇血。
Helms，et al.(U.S.5,182,298)公开了包含LDL受体基因诱导剂和烟酸的治疗性组合。
Ginsberg，″Update on the Treatment of Hypercholesterolemia，with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and CombinationRegimens″，Clin.Cardiol.，Vol.18(6)，pp.307-315(June 1995)报道了就耐药性高胆固醇血病例而言，包含HMG Co-A还原酶抑制剂和一种胆汁酸螯合性树脂、烟酸或烟酸衍生物的疗法一般是有效的和可充分接受的。
ADVICOR是一种新近获得批准的处方药物(17 Dec 2001，NDA21-249)，它包含烟酸(500、750或1000mg/片)与洛伐他汀(20mg/片)的组合，由Kos Pharmaceuticals上市销售。
改善治疗患有或易患病症的受治疗者的药物疗法是非常需要的。确切而言，对这样的药物疗法仍然存在需求：(1)更好地控制病症，(2)进一步减少病理危险因素，(3)改善病症的治疗和/或预防，(4)对更大比例的患有或易患病症的受治疗者都有效，特别是那些没有满意地响应于常规药物疗法的受治疗者，和/或(5)相对于常规药物疗法而言改善副作用。
                          发明概述
在第一方面，本发明涉及治疗和/或预防由内源性矿质皮质激素活性引起或恶化的受治疗者一种或多种病症的方法，其中该方法包含给以治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物。
在另一方面，本发明涉及治疗一种或多种病症的方法，选自由与心血管有关的病症、与炎症有关的病症、与神经病学有关的病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、与皮肤病学有关的病症和与癌症有关的病症组成的组，这些方法包含给以治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物。
在另一方面，本发明涉及用所述联合疗法治疗一种或多种所述病症的方法，其中该醛固酮受体拮抗剂是一种环氧-甾族化合物，例如eplerenone。
在另一方面，本发明涉及用所述联合疗法治疗一种或多种所述病症的方法，其中该醛固酮受体拮抗剂是一种螺内酯化合物，例如螺甾内酯。
在另一方面，本发明涉及组合，包括药物组合物，其中包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物。
在另一方面，本发明涉及组合，包含一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物和一种或多种醛固酮受体拮抗剂，其中至少一种所述拮抗剂是一种环氧-甾族化合物，例如eplerenone。
在另一方面，本发明涉及组合，包含一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物和一种或多种醛固酮受体拮抗剂，其中至少一种所述拮抗剂是一种螺内酯化合物，例如螺甾内酯。
在另一方面，本发明涉及试剂盒，包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物。
在另一方面，本发明涉及药剂的制备物，包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物。
其他发明方面一部分将是显而易见的，一部分将在下文中指出。
             优选实施方式的详细说明
改善药物疗法、尤其就没有满意地响应于常规药物疗法的患者而言，是非常需要的。进而，病症的普遍性增加，特别是选自由与心血管有关的病症、与炎症有关的病症、与神经病学有关的病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、与皮肤病学有关的病症和与癌症有关的病症组成的组，提示了需要更新的治疗性干预和策略来代替或补充目前的方法。本发明致力于这种需求，提供一种新的药物疗法，包含一种或多种醛固酮拮抗剂化合物联合一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物的给药，用于治疗由内源性矿质皮质激素活性引起或恶化的以血脂异常为特征或者易患血脂异常的受治疗者人口一种或多种所述病症。
已经发现，对受治疗者给以一种或多种醛固酮受体拮抗剂(例如那些具体选自由下述化合物组成的组的醛固酮受体拮抗剂)和一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物(例如那些具体选自由下述化合物组成的组的烟酸衍生物)组成的组的化合物，在由内源性矿质皮质激素活性引起或恶化的受治疗者一种或多种病症的预防和/或治疗上提供改善的结果，尤其在血脂异常的存在下或者易患或患有血脂异常的患者。确切而言，本发明涉及醛固酮受体拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物的组合的用途，用于治疗一种或多种病症，选自由与心血管有关的病症、与炎症有关的病症、与神经病学有关的病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、与皮肤病学有关的病症和与癌症有关的病症组成的组。
能够按照本发明治疗或预防的病症包括但不限于动脉粥样硬化、高血压、心血管疾病、肾功能障碍、肝疾病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病(例如外周神经病)、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、瞬间发热、经前期紧张等。
心血管疾病包括但不限于心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、心律失常、舒张功能障碍(例如左心室舒张功能障碍、舒张期心力衰竭和舒张期灌注降低)、收缩功能障碍、缺血、肥大性心肌病、心猝死、心肌与血管纤维化、动脉顺应性降低、心肌坏死性损伤、血管损伤、心肌梗塞、左心室肥大、输出量减少、心脏损伤、血管壁肥大、内皮增厚、冠状动脉的纤维蛋白样坏死等。
肾功能障碍包括但不限于肾小球硬化、晚期肾疾病、糖尿病性肾病、肾血流减少、小球滤过部分增加、蛋白尿、小球滤过率降低、肌酸酐廓清率降低、微白蛋白尿、肾动脉病、缺血性损伤、血栓形成性损伤、普遍性纤维蛋白样坏死、局灶性小球毛细管血栓形成、毛细管内(内皮和肾小球膜)和/或毛细管外细胞(新月形)的肿胀与增殖、伴有或没有显著细胞过多的网状肾小球膜基质扩张、恶性肾硬化(例如缺血性后缩、毛细管丛血栓坏死、小动脉纤维蛋白样坏死和病患小球与微管的血栓形成性微血管病损伤)等。
肝疾病包括但不限于肝硬化、肝腹水、肝充血等。
脑血管疾病包括但不限于中风。
血管疾病包括但不限于血栓形成性血管疾病(例如壁纤维蛋白样坏死、红细胞的外渗与碎裂和腔性和/或壁性血栓形成)、增生性动脉病(例如被粘蛋白状细胞外基质包围的肌内膜细胞肿胀和结节增厚)、动脉粥样硬化、血管顺应性降低(例如强直、心室顺应性减少和血管顺应性减少)、内皮功能障碍等。
水肿包括但不限于外周组织水肿、肝充血、脾充血、肝腹水、呼吸道或肺充血等。
胰岛素病包括但不限于胰岛素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感性、糖尿病前期状态、X综合征等。
在一种实施方式中，将环氧-甾族化合物(确切为eplerenone)与烟酸或烟酸衍生物的治疗有效组合对需要的受治疗者给药，以治疗或预防心血管疾病，选自由先天性障碍、瓣膜障碍、冠状动脉障碍、医院性障碍、手术诱发的障碍、心肌病性障碍、病毒诱发的障碍、细菌诱发的障碍、解剖学障碍、血管障碍、移植术诱发的障碍、缺血性障碍、心律失常性障碍、传导障碍、血栓形成性障碍、主动脉障碍、凝固障碍、结缔组织障碍、神经肌肉障碍、血液学障碍、低压性障碍、内分泌障碍、肺性障碍、非恶性肿瘤性障碍、恶性肿瘤性障碍和妊娠诱发的障碍。一组有关的心血管障碍选自由冠状动脉障碍、心肌病性障碍、主动脉障碍和结缔组织障碍组成的组。另一组有关的心血管障碍选自由先天性障碍、瓣膜障碍、医院性障碍、手术诱发的障碍、病毒诱发的障碍、细菌诱发的障碍、解剖学障碍、移植术诱发的障碍、传导障碍、凝固障碍、神经肌肉障碍、血液学障碍、低压性障碍、内分泌障碍、肺性障碍、非恶性肿瘤性障碍、恶性肿瘤性障碍和妊娠诱发的障碍组成的组。
特别有关的例如是由动脉粥样硬化引起的病症。因而，在另一种实施方式中，本发明的联合疗法用于预防或治疗心肌梗塞或中风或内皮功能障碍。
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗病症，选自由高血压、心力衰竭、左心室肥大、心猝死和血管疾病组成的组。
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗病症，选自由肾功能障碍和器官损伤组成的组。
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗病症，选自由糖尿病、肥胖、X综合征、恶病质和皮肤障碍组成的组。
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗病症，选自由阿尔茨海默氏病、痴呆、抑郁、记忆丧失、药物成瘾、药物脱瘾和脑损伤组成的组。
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗病症，选自由骨质疏松和肌肉虚弱组成的组。
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗病症，选自由关节炎、组织排斥、脓毒性休克、过敏和与烟草有关的病理学效应。
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗在冠状动脉旁路移植(CABG)手术后引起的病症
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗病症，选自由血栓形成和心律失常组成的组。
在另一种实施方式中，该联合疗法用于预防或治疗病症，选自由组织增生疾病和癌症组成的组。
在另一种实施方式中，该醛固酮受体拮抗剂用于制造药物组合物，该组合物与烟酸或烟酸衍生物一起给药，用于预防或治疗病症。
在另一种实施方式中，该醛固酮受体拮抗剂进一步与烟酸或烟酸衍生物联合用于制造药物组合物，该组合物用于预防或治疗病症。
在本发明的各种实施方式中，优选使用的醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯或环氧-甾族化合物。更优选地，该醛固酮受体拮抗剂是eplerenone。
另外，本发明的联合疗法不限于两种组分，而是可以包括一种或多种另外的治疗化合物(例如三重疗法)，用于治疗相同或有关的障碍，为患者提供一些额外的益处。
在本发明联合疗法的另一种实施方式中，醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物是与一种或多种另外的化合物联合给药的，选自由血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非醛固酮拮抗剂型利尿剂、地高辛、钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、COX-2抑制剂、胆固醇合成抑制剂、非甾族抗炎性化合物、α1-肾上腺素能受体拮抗剂和α2-肾上腺素能受体激动剂。
除了特别适合于人用以外，本发明联合疗法也适合于治疗动物，包括哺乳动物，例如马、狗、猫、大鼠、小鼠、绵羊、猪等。
相对于出版文献中以前公开的治疗制度而言，本发明的新颖组合例如表现活性化合物的提高了的功效、提高了的效力和/或减少了的剂量需要。
醛固酮受体拮抗剂
术语“醛固酮拮抗剂”或“醛固酮受体拮抗剂”表示能够与醛固酮受体结合的化合物，作为醛固酮本身对受体部位作用的竞争性抑制剂，因此调制醛固酮的受体-介导活性。
用在本发明方法中的醛固酮拮抗剂一般是螺内酯型甾族化合物。术语“螺内酯型”打算描绘一种包含内酯部分的结构，该部分通过螺键构型与甾族核连接，通常在甾族“D”环。一小类螺内酯型醛固酮拮抗剂化合物由环氧-甾族醛固酮拮抗剂化合物组成，例如eplerenone。另一小类螺内酯型拮抗剂化合物由非环氧-甾族醛固酮拮抗剂化合物组成，例如螺甾内酯。
用在本发明方法中的环氧-甾族醛固酮拮抗剂化合物一般具有被环氧型部分取代的甾族核。术语“环氧型”部分打算涵盖任何以氧原子作为两个碳原子之间的桥为特征的部分，其实例包括下列部分：
环氧乙基                  1，3-环氧丙基            1，2-环氧丙基
用在短语“环氧-甾族”中的术语“甾族”表示由环戊烯并菲部分提供的核，具有常规的“A”、“B”、“C”和“D”环。环氧型部分可以与环戊烯并菲核连接在任何可连接的或可取代的位置，也就是说与甾族核的一个环稠合或者该部分可以在环系的环成员上被取代。短语“环氧-甾族”打算涵盖其上连接有一个或多个环氧型部分的甾族核。
适合用在本发明方法中的环氧-甾族醛固酮拮抗剂包括具有与甾族核“C”环稠合的环氧部分的化合物家族。尤其优选的是20-螺己烷化合物，以9α，11α-取代的环氧部分的存在为特征。下列化合物1至11是可以用在本发明方法中的例证性9α，11α-环氧-甾族化合物。使用环氧-甾族醛固酮拮抗剂、以eplerenone为例的特定益处是这类醛固酮拮抗剂对矿质皮质激素受体的高度选择性。eplerenone的优异选择性减少了可以由对非矿质皮质激素受体、例如雄激素或孕酮受体表现非选择性结合的醛固酮拮抗剂所导致的副作用。
这些环氧甾族化合物可以借助Grob et al.的美国专利No.4,559,332所述工艺加以制备。9，11-环氧甾族化合物及其盐的其他制备方法公开在Ng et al.，WO 97/21720和Ng et al.，WO 98/25948中。
表1：醛固酮受体拮抗剂
Figure A0380631900241
特别有关的是化合物eplerenone(已知也称epoxymexrenone和CGP30083)，它是如上所示的化合物1。eplerenone的化学名为孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲基酯，(7α，11α，17α)-。该化学名对应于eplerenone的CAS登记名称(eplerenone的CAS登记号为107724-20-9)。美国专利No.4,559,332给出了eplerenone的另一名称9α，11α-环氧-7α-甲氧羰基-20-螺己-4-烯-3，21-二酮。这类“螺己烷”命名法例如进一步描述在美国专利No.4,559,332第2栏第16行至第4栏第48行。
eplerenone是一种醛固酮受体拮抗剂，对醛固酮受体例如比螺甾内酯具有更高的特异性。在本发明方法中选择eplerenone作为醛固酮拮抗剂将有益于减少某些副作用，例如男子女性型乳房，这可见于具有较低特异性的醛固酮拮抗剂。
适合用在本发明方法中的非环氧-甾族醛固酮拮抗剂包括由式I所定义的螺内酯型化合物家族：
Figure A0380631900251
其中
Figure A0380631900252
是
或
其中R是至多5个碳原子的低级烷基，
其中 是
Figure A0380631900256
或
Figure A0380631900257
低级烷基包括分支与未分支的基团，优选甲基乙基和正丙基。
式I内有关的具体化合物如下：
7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；
3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄甾二烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；
6β，7β-亚甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；
15α，16α-亚甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；
6β，7β，15α，16α-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；
7α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；
15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；和
6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮。
制备式I化合物的方法描述在1978年12月12日公布的Wiechartet al.美国专利No.4,129,564中。
另一有关的非环氧-甾族化合物家族是由式II所定义的：
Figure A0380631900261
其中R1是C1-3-烷基或C1-3-酰基，R2是H或C1-3-烷基。
式II内有关的具体化合物如下：
1α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯；和
15β，16β-亚甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯。
制备式II化合物的方法描述在1988年12月6日公布的Nickischet al.美国专利No.4,789,668中。
另一有关的非环氧-甾族化合物家族是由式III所定义的：
Figure A0380631900262
其中R是低级烷基，优选的低级烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。有关的具体化合物包括：
3β，21-二羟基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-内酯；
3β，21-二羟基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-内酯3-乙酸酯；
3β，21-二羟基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-内酯；
3β，21-二羟基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-内酯3-乙酸酯；
21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-内酯；
21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-17-羧酸γ-内酯；
21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸γ-内酯；
7α-甲酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-内酯；和
7α-乙酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-内酯。
制备式III化合物的方法描述在1966年6月21日公布的Patchettet al.美国专利No.3,257,390中。
另一有关的非环氧-甾族化合物家族是由式IV所定义的：
Figure A0380631900271
其中E’选自由亚乙基、亚乙烯基和(低级烷酰基)硫代亚乙基原子团组成的组，E”选自由亚乙基、亚乙烯基、(低级烷酰基)硫代亚乙基和(低级烷酰基)硫代亚丙基原子团组成的组；R是甲基原子团，例外的是E’和E”分别是亚乙基和(低级烷酰基)硫代亚乙基原子团，在这种情况下R选自由氢和甲基原子团组成的组；E’和E”的选择是这样的，存在至少一个(低级烷酰基)硫代原子团。
式IV内优选的非环氧-甾族化合物家族是由式V所代表的：
Figure A0380631900272
更优选的式V化合物是
1-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯。
式IV内另一优选的非环氧-甾族化合物家族是由式VI所代表的：
Figure A0380631900281
式VI内更优选的化合物包括如下：
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯；
7β-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯；
1α，7α-二乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄甾-4，6-二烯-3-酮内酯；
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄甾-1，4-二烯-3-酮内酯；
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-19-降雄甾-4-烯-3-酮内酯；和
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-6α-甲基雄甾-4-烯-3-酮内酯。
式IV-VI中，术语“烷基”打算涵盖含有一至约八个碳的直链与支链烷基原子团。术语“(低级烷酰基)硫代”涵盖下式原子团：低级烷基
特别有关的是具有下列结构和正式名称的化合物螺甾内酯：
Figure A0380631900291
“螺甾内酯”：17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯乙酸酯。
制备式IV-VI化合物的方法描述在1961年12月12日公布的Cellaet al.美国专利No.3,013,012中。螺甾内酯由Pharmacia Corporation上市销售，商标为“ALDACTONE”，剂型为片剂，剂量为25mg、50mg和100mg每片。螺甾内酯与氢氯噻嗪的组合由Pharmacia Corporation上市销售，商标为“ALDACTAZIDE”，剂型为片剂，螺甾内酯剂量为25mg和50mg每片。
另一甾族醛固酮拮抗剂家族例如屈螺酮，即[6R-(6α，7α，8β，9α，10β，13β，14α，15α，16α，17β)]-1，3′，4′，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，20，21-十六氢-10，13-二甲基螺[17H-二环丙烷并[6，7：15，16]环戊二烯并[a]菲-17，2′(5′H)-呋喃]-3，5′(2H)-二酮，CAS登记号67392-87-4。制备和使用屈螺酮的方法描述在专利GB1550568 1979中，优先权DE 2652761 1976。
烟酸衍生物
可用于本发明组合和方法的烟酸衍生物包含多种结构和官能度。在一种实施方式中，用在本发明中的烟酸衍生物选自表2。表2的治疗性化合物可以以多种形式用在本发明中，包括酸形式、盐形式、外消旋物、对映体、两性离子和互变体。表2中所参照的各专利文献各自结合在此作为参考。
表2
  化合物编号   常用名   CAS登记号 专利文献
  B-1   烟酸   59-67-6
  B-2   戊四烟酯   5868-05-3 GB 1022880
  B-3   阿昔莫司   51037-30-0 GB 1351967
  B-4   阿昔呋喃   72420-38-3 EP 0006305
  B-5   环己基苯基烟酸酯   79781-87-6 U.S.4,321,268 & Drugs ofthe Future v.12，349-351(1987)
  B-6   烟酸环己基苯基-氧化物烟酸酯 U.S.4,321,268 & Drugs ofthe Future v.12，349-351(1987)
在一种实施方式中，烟酸或烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯组成的组。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是烟酸。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是戊四烟酯。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是阿昔莫司。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是阿昔呋喃。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯组成的组，醛固酮受体拮抗剂选自由eplerenone和螺甾内酯组成的组。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是烟酸，醛固酮受体拮抗剂是eplerenone。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是戊四烟酯，醛固酮受体拮抗剂是eplerenone。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是阿昔莫司，醛固酮受体拮抗剂是eplerenone。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是阿昔呋喃，醛固酮受体拮抗剂是eplerenone。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯，醛固酮受体拮抗剂是eplerenone。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯，醛固酮受体拮抗剂是eplerenone。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是烟酸，醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是戊四烟酯，醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是阿昔莫司，醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是阿昔呋喃，醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯，醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯。
在另一种实施方式中，烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯，醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯。
如上所述，可用于本发明联合疗法的醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物也可以包括这类成分的外消旋物和立体异构体，例如非对映体和对映体。这类立体异构体可以利用常规技术加以制备和分离，要么使对映体原料反应，要么分离本发明化合物的异构体。异构体可以包括几何异构体，例如跨越双键的顺式异构体或反式异构体。所有这类异构体都涵盖在本发明化合物中。可以使用这类异构体的纯净形式或者与上述那些活性成分的混合物。这类立体异构体可以利用常规技术加以制备，要么使对映体原料反应，要么分离本发明化合物的异构体。
异构体可以包括几何异构体，例如跨越双键的顺式异构体或反式异构体。所有这类异构体都涵盖在本发明化合物中。
如下所讨论的可用于本发明的化合物包括它们的盐、溶剂化物和前体药物。
可用于本发明的化合物还包括互变体。
活性化合物的结晶形式
已经鉴别了醛固酮拮抗剂eplerenone的结晶形式，它们是容易处置的、可再现的、容易制备的、稳定的，并且是非吸湿性的。它们包括H型、L型、各种结晶性溶剂化物和无定形eplerenone。这些形式、制备这些形式的方法和这些形式在制备组合物和药剂中的用途公开在下列出版物中，结合在此作为参考：WO 01/41535和WO 01/42272。
在本发明的一种实施方式中，所采用的醛固酮拮抗剂包含L型eplerenone。
在本发明的另一种实施方式中，所采用的醛固酮拮抗剂包含H型eplerenone。
定义
术语“联合疗法”表示两种或多种治疗剂的给药，以治疗病症。这类给药涵盖这些治疗剂按照基本上同时的方式的共同给药，例如在单一的胶囊中，活性成分的比例是固定的，或者在每种活性成分的多个分开的胶囊中。另外，这类给药涵盖每种类型治疗剂按照先后方式的使用。无论在哪种情况下，治疗制度都将在治疗病症中提供药物组合的有益效果。
本文作为形容词使用的术语“药学上可接受的”意味着所修饰的名词适合用在药物产品中。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于适当的碱金属盐、碱土金属盐和其他生理学上可接受的金属离子。示范性离子包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌，为它们常见的化合价。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，在部分程度上包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示范性药学上可接受的酸非限制性地包括氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
术语“前体药物”表示能够在受治疗者体内被代谢或简单的化学过程转化为治疗性化合物的化合物。
术语“预防”和“防止”包括在受治疗者中完全防止临床上明显的病症的起始或者防止临床前期明显的病症阶段的起始。该术语涵盖对面临形成病症危险的受治疗者的预防性处置。
本文所用的术语“受治疗者”表示动物，优选哺乳动物，特别是人类，它是治疗、观察或实验的对象。
短语“治疗上有效的”限定每种成分的量，该量将实现病症严重性与发生频率随着每种成分本身的治疗而改善的目的，尤其是同时使通常与替代疗法有关的不良副作用最小化。
术语“治疗”包括任意的过程、作用、施用、疗法、程序等，其中哺乳动物、特别是人类受到医疗救助，目的是直接或间接改善哺乳动物的病症。治疗还可以包括在受治疗者中延缓或完全终止临床上明显的心血管病症的进展，或者延缓或终止临床前期明显的心血管病症阶段的起始的进展。
术语“氢”表示单一的氢原子(H)。这种氢原子团例如可以与氧原子连接，构成羟基原子团，或者两个氢原子团可以与碳原子连接，构成亚甲基(-CH2-)原子团。无论单独使用还是用在其他术语中，例如“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”和“羟基烷基”，术语“烷基”涵盖直链或支链原子团，具有一至约二十个碳原子，或者优选一至约十二个碳原子。更优选的烷基原子团是具有一至约十个碳原子的“低级烷基”原子团。最优选的是具有一至约六个碳原子的低级烷基原子团。这类原子团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。术语“链烯基”涵盖具有至少一条碳-碳双键的直链或支链原子团，具有二至约二十个碳原子，或者优选二至约十二个碳原子。更优选的链烯基原子团是具有二至约六个碳原子的“低级链烯基”原子团。链烯基原子团的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“炔基”表示直链或支链原子团，具有二至约二十个碳原子，或者优选二至约十二个碳原子。更优选的炔基原子团是具有二至约十个碳原子的“低级炔基”原子团。最优选的是具有二至约六个碳原子的低级炔基原子团。这类原子团的实例包括炔丙基、丁炔基等。术语“链烯基”、“低级链烯基”涵盖具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的原子团。术语“环烷基”涵盖具有三至十二个碳原子的饱和碳环原子团。更优选的环烷基原子团是具有三至约八个碳原子的“低级环烷基”原子团。这类原子团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烯基”涵盖具有三至十二个碳原子的部分不饱和碳环原子团。更优选的环烯基原子团是具有四至约八个碳原子的“低级环烯基”原子团。这类原子团的实例包括环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。术语“卤代”表示卤素，例如氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”涵盖其中任意一个或多个烷基碳原子被如上所定义的卤代取代的原子团。具体涵盖的是一卤烷基、二卤烷基和多卤烷基原子团。一卤烷基原子团例如可以在原子团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤与多卤烷基原子团可以具有两个或多个相同卤原子或者不同卤代原子团的组合。“低级卤代烷基”涵盖具有1-6个碳原子的原子团。卤代烷基原子团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟基烷基”涵盖具有一至约十个碳原子的直链或支链烷基原子团，其中任意一个碳原子可以被一个或多个羟基原子团取代。更优选的羟基烷基原子团是具有一至六个碳原子和一个或多个羟基原子团的“低级羟基烷基”。这类原子团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”涵盖直链或支链含氧原子团，各自具有一至约十个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基原子团是具有一至六个碳原子的“低级烷氧基”原子团。这类原子团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”涵盖这样的烷基原子团，具有一个或多个与该烷基原子团连接的烷氧基原子团，也就是构成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基原子团。“烷氧基”原子团可以进一步被一个或多个卤原子取代，例如氟、氯或溴，得到卤代烷氧基原子团。更优选的卤代烷氧基原子团是具有一至六个碳原子和一个或多个卤代原子团的“低级卤代烷氧基”原子团。这类原子团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。术语“芳基”单独或者联合表示含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统，其中这类环可以按照向外伸出的方式连接在一起或者可以是稠合的。术语“芳基”涵盖芳族原子团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚和联苯。芳基部分也可以在可取代的位置被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤代、硝基、烷基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。术语“杂环基”涵盖饱和、部分不饱和和不饱和的含杂原子环状原子团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。饱和杂环基原子团的实例包括饱和的3至6-元杂单环基团，含有1至4个氮原子(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)；饱和的3至6-元杂单环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子(例如吗啉基等)；饱和的3至6-元杂单环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子(例如噻唑烷基等)。部分不饱和的杂环基原子团的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。术语“杂芳基”涵盖不饱和的杂环基原子团。不饱和的杂环基原子团、也称“杂芳基”原子团的实例不饱和的3至6-元杂单环基团，含有1至4个氮原子，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；不饱和的缩合杂环基，含有1至5个氮原子，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)等；不饱和的3至6-元杂单环基团，含有氧原子，例如吡喃基、呋喃基等；不饱和的3至6-元杂单环基团，含有硫原子，例如噻吩基等；不饱和的3至6-元杂单环基团，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；不饱和的缩合杂环基，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；不饱和的3至6-元杂单环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；不饱和的缩合杂环基，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；等等。该术语也涵盖其中杂环基原子团与芳基原子团稠合的原子团。这类稠合的二环原子团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“杂环基”可以具有1至3个取代基，例如烷基、羟基、卤代、氧代、氨基和烷基氨基。术语“烷硫基”涵盖这样的原子团，含有与二价硫原子连接的一至约十个碳原子的直链或支链烷基原子团。更优选的烷硫基原子团是具有一至六个碳原子的烷基原子团的“低级烷硫基”原子团。这类低级烷硫基原子团的实例有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基烷基”涵盖这样的原子团，含有通过二价硫原子与一至约十个碳原子的烷基原子团连接的烷硫基原子团。更优选的烷硫基烷基原子团是具有一至六个碳原子的烷基原子团的“低级烷硫基烷基”原子团。这类低级烷硫基烷基原子团的实例包括甲硫基甲基。术语“烷基亚磺酰基”涵盖这样的原子团，含有与二价-S(＝O)-原子团连接的一至十个碳原子的直链或支链烷基原子团。更优选的烷基亚磺酰基原子团是具有一至六个碳原子的烷基原子团的“低级烷基亚磺酰基”原子团。这类低级烷基亚磺酰基原子团的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。术语“磺酰基”无论单独使用还是与其他术语联合使用，例如烷基磺酰基，都分别表示二价原子团-SO2-。“烷基磺酰基”涵盖与磺酰基原子团连接的烷基原子团，其中烷基是如上所定义的。更优选的烷基磺酰基原子团是具有一至六个碳原子的“低级烷基磺酰基”原子团。这类低级烷基磺酰基原子团的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”原子团可以进一步被一个或多个卤原子取代，例如氟、氯或溴，得到卤代烷基磺酰基原子团。术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示NH2O2S-。术语“酰基”表示由从有机酸中除去羟基之后的残基所提供的原子团。这类酰基原子团的实例包括烷酰基和芳酰基原子团。这类低级烷酰基原子团的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。术语“羰基”无论单独使用还是与其他术语一起使用，例如“烷氧基羰基”，都表示-(C＝O)-。术语“芳酰基”涵盖与如上所定义的羰基原子团连接的芳基原子团。芳酰基的实例包括苯甲酰基、萘甲酰基等，所述芳酰基中的芳基可以另外被取代。术语“羧基”无论单独使用还是与其他术语一起使用，例如“羧基烷基”，都表示-CO2H。术语“羧基烷基”涵盖被羧基原子团取代的烷基原子团。更优选的是“低级羧基烷基”，它涵盖如上所定义的低级烷基原子团，并且可以另外在烷基原子团上被卤素取代。这类低级羧基烷基原子团的实例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。术语“烷氧基羰基”表示这样一种原子团，含有经由氧原子与羰基原子团连接的如上所定义的烷氧基原子团。更优选的是烷基部分具有1至6个碳的“低级烷氧基羰基”原子团。这类低级烷氧基羰基(酯)原子团的实例包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。术语“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括这样的原子团，具有与羰基原子团连接的如上所定义的烷基、芳基和芳烷基原子团。这类原子团的实例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和苄基羰基。术语“芳烷基”涵盖芳基取代的烷基原子团，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯甲基是可互换的。术语“杂环基烷基”涵盖饱和和部分不饱和的杂环基取代的烷基原子团，例如吡咯烷基甲基，和杂芳基取代的烷基原子团，例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。所述杂芳烷基中的杂芳基可以另外被卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“芳烷氧基”涵盖通过氧原子与其他原子团连接的芳烷基原子团。术语“芳烷氧基烷基”涵盖通过氧原子与烷基原子团连接的芳烷氧基原子团。术语“芳烷硫基”涵盖与硫原子连接的芳烷基原子团。术语“芳烷硫基烷基”涵盖通过硫原子与烷基原子团连接的芳烷硫基原子团。术语“氨基烷基”涵盖被一个或多个氨基原子团取代的烷基原子团。更优选的是“低级氨基烷基”原子团。这类原子团的实例包括氨基甲基、氨基乙基等。术语“烷基氨基”表示被一个或两个烷基原子团取代的氨基。优选的是“低级N-烷基氨基”原子团，烷基部分具有1至6个碳原子。适合的低级烷基氨基可以是单或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。术语“芳基氨基”表示被一个或两个芳基原子团取代的氨基，例如N-苯基氨基。术语“芳基氨基”原子团可以进一步在该原子团的芳基环部分上被取代。术语“芳烷基氨基”涵盖通过氨基氮原子与其他原子团连接的芳烷基原子团。术语“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基氨基烷基”分别表示被一个芳基原子团或一个芳基和一个烷基原子团取代的氨基，并且氨基与烷基原子团连接。这类原子团的实例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。术语“氨基羰基”表示式-C(＝O)NH2酰胺基团。术语“烷基氨基羰基”表示在氨基氮原子上被一个或两个烷基原子团取代的氨基羰基。优选的是“N-烷基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”原子团。更优选的是“低级N-烷基氨基羰基”、“低级N，N-二烷基氨基羰基”原子团，其中低级烷基部分是如上所定义的。术语“烷基氨基烷基”涵盖这样的原子团，一个或多个烷基原子团与氨基烷基原子团连接。术语“芳氧基烷基”涵盖这样的原子团，芳基原子团通过二价氧原子与烷基原子团连接。术语“芳硫基烷基”涵盖这样的作业题，芳基原子团通过二价硫原子与烷基原子团连接。
用在本发明方法中的化合物可以以游离碱或其药学上可接受的酸加成盐的形式存在。术语“药学上可接受的盐”涵盖普遍用于生成碱金属盐和生成游离酸或游离碱加成盐的盐。盐的属性不是关键，只要它是药学上可接受的即可。适合的本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸或有机酸制备。这类无机酸的实例有氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环的羧酸和磺酸类有机酸，其实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、mesylic acid、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、b-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。适合的药学上可接受的碱加成盐包括金属盐，从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成，和有机盐，从N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成。所有这些盐都可以借助常规手段从对应的化合物制备，例如使适当的酸或碱与化合物反应。
作用机理
本发明联合疗法在不限于特定作用机理的前提下，假设这些所选择的醛固酮受体拮抗剂与选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物的联合给药是有效的，因为组织和/或器官对这两种不同类药物产生同时的和相关的响应：响应于醛固酮拮抗剂的、醛固酮-刺激遗传效应的显著减量调节，和响应于烟酸或烟酸衍生物的、LDL胆固醇减少和/或血甘油三酯减少和/或血浆HDL胆固醇增加和/或载脂蛋白AI所富集或唯一含有的HDL粒子增加和/或载脂蛋白AII所减少或缺乏的HDL粒子增加和/或HDL从血浆中除去的速率降低。这样一种效应将为醛固酮受体拮抗剂的治疗应用提供协同益处。醛固酮拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物之间的另一种治疗性相互作用机理可能来自这些药物的抗炎效果，连同减少血清LDL胆固醇和/或甘油三酯和高血压，增加HDL水平，和/或增加载脂蛋白AI水平，这将在治疗或预防与动脉粥样硬化有关的疾病中提供额外的治疗益处。
联合疗法的优点
本发明的所选择的醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物联合发挥作用，所提供的不仅是加和的益处。例如，醛固酮受体拮抗剂与选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物的组合的给药能够几乎同时减少动脉粥样硬化多种危险因素的病症，例如高LDL胆固醇水平、高血清甘油三酯水平、低HDL水平、低血清载脂蛋白AI水平、高醛固酮水平、高血压、内皮功能障碍、斑块生成与破裂等。
本发明方法还提供病症的有效预防和/或治疗，并且与本领域已知的常规方法相比减少了副作用。例如，烟酸或烟酸衍生物的给药能够导致副作用，例如肝毒性、尿酸水平升高、血小板数减少、凝血酶原时间延长、磷水平降低、肌毒性或肌病，包括横纹肌溶解和有关的临床后遗症。另外，烟酸或大多数烟酸衍生物需要相对大的剂量。烟酸或烟酸衍生物在本发明联合疗法中的剂量减少至常规单一治疗剂量以下，这将最小化、甚至消除与本发明联合疗法有关的副作用，例如相对于与烟酸或烟酸衍生物单一治疗性给药有关的副作用而言。烟酸或烟酸衍生物在本发明联合疗法中的剂量减少至常规单一治疗剂量以下同样将有利于烟酸或烟酸衍生物对受治疗者的给药，相对于烟酸或烟酸衍生物的单一治疗性给药而言。
本发明联合疗法的其他益处包括但不限于使用一组所选择的醛固酮受体拮抗剂提供相对快的治疗效果起始和相对长的作用持续时间。例如，单一剂量的一种所选择的醛固酮受体拮抗剂可以以这样一种方式保持与醛固酮受体的缔合，以便能够提供矿质皮质激素受体活化的持续阻滞。本发明联合疗法的另一益处包括但不限于一组所选择的醛固酮受体拮抗剂的使用，例如环氧-甾族醛固酮拮抗剂，以eplerenone为例，它们充当高度选择性醛固酮拮抗剂，减少了可能由表现与非矿质皮质激素受体、例如雄激素或孕酮受体的无选择性结合的醛固酮拮抗剂所导致的副作用。另外，醛固酮拮抗剂的使用可以在预防或治疗肝功能障碍、包括腹水形成和肝纤维化中提供直接的益处。
本发明联合疗法的进一步益处包括但不限于利用本发明方法治疗属于一种或多种特殊种族的个体，它们特别容易响应于所公开的治疗制度。因而例如，非洲或亚洲人可能特别受益于醛固酮拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物的联合疗法，以治疗或预防病症。
受治疗者种群
某些种族更易感应于醛固酮的疾病调制效应。这些对醛固酮敏感的种族的成员通常也是盐敏感性的，其中个体的血压一般将随着钠的消耗增加和减少而分别上升和下降。尽管本发明不被解释为仅限于对这些种族实施，不过某些受治疗者种族可能特别适合于本发明的疗法。因此，能够受益于根据本发明方法的治疗或预防的受治疗者是一般表现一种或多种下列特征的人类受治疗者：
(a)受治疗者的平均每日氯化钠摄取量为至少约4克，特别是在给定的年度内至少一个或多个月份间隔的任意一个月都满足该条件。受治疗者的平均每日钠摄取量优选为至少约6克，更优选为至少约8克，进而更优选为至少约12克。
(b)受治疗者表现收缩期血压和/或舒张期血压增加至少约5％，优选至少约7％，更优选至少约10％，此时受治疗者的每日氯化钠摄取量从小于约3g/天增加至至少约10g/天。
(c)受治疗者中血浆醛固酮(ng/dL)与血浆肾素(ng/mL/hr)的活性之比大于约30，优选大于约40，更优选大于约50，进而更优选大于约60。
(d)受治疗者具有较低的血浆肾素水平，例如受治疗者的清晨血浆肾素活性小于约1.0ng/dL/hr，和/或受治疗者的活性肾素值小于约15pg/mL。
(e)受治疗者患有或者易患收缩期和/或舒张期血压升高。一般而言，受治疗者的收缩期血压(例如利用密封管头汞血压计测量)为至少约130mmHg，优选为至少约140mmHg，更优选为至少约150mmHg，受治疗者的舒张期血压(例如利用密封管头汞血压计测量)为至少约85mmHg，优选为至少约90mmHg，更优选为至少约100mmHg。
(f)受治疗者尿中钠与钾之比(mmol/mmol)小于约6，优选小于约5.5，更优选小于约5，进而更优选小于约4.5。
(g)受治疗者的尿钠水平为至少60mmol每天，特别是在给定的年度内至少一个或多个月份间隔的任意一个月都满足该条件。受治疗者的尿钠水平优选为至少约100mmol每天，更优选为至少约150mmol每天，进而更优选为200mmol每天。
(h)受治疗者中一种或多种内皮素、特别是血浆免疫反应性ET-1的血浆浓度升高。ET-1的血浆浓度优选地大于约2.0pmol/L，更优选大于约4.0pmol/L，进而更优选大于约8.0pmol/L。
(i)受治疗者的血压基本上不应于ACE抑制剂的治疗，特别是与没有接受抗高血压疗法的受治疗者的血压相比，受治疗者的血压响应于10mg/天依那普利降低小于约8mmHg，优选小于5mmHg，更优选小于3mmHg。
(j)受治疗者患有血液体积扩张性高血压或血液体积扩张性边界高血压，也就是这样的高血压，其中作为钠潴留增加结果的血液体积增加对血压有贡献。
(k)受治疗者是非调制性个体，也就是说，个体的肾血液流速和/或肾上腺产生醛固酮对钠摄取量或血管紧张素II给药有平缓的阳性反应，特别是此时该反应小于从普遍的地理种群中取样的个体(例如从受治疗者国籍或者从受治疗者居留国取样的个体)的反应，优选地此时该反应小于种群平均值的40％，更优选小于30％，进而更优选小于20％。
(l)受治疗者患有或者易患肾功能障碍，特别是选自由小球滤过率降低、微白蛋白尿和蛋白尿组成的组的一种或多种成员的肾功能障碍。
(m)受治疗者患有或者易患心血管疾病，特别是选自由心力衰竭、左心室舒张功能障碍、肥大性心肌病和舒张期心力衰竭组成的组的一种或多种成员的心血管疾病。
(n)受治疗者患有或者易患肝疾病，特别是肝硬化。
(o)受治疗者患有或者易患水肿，特别是选自由外周组织水肿、肝或脾充血、肝腹水和呼吸道或肺充血组成的组的一种或多种成员的水肿。
(p)受治疗者患有或者易患胰岛素抗性，特别是I型或II型糖尿病，和/或葡萄糖敏感性。
(q)受治疗者至少有55岁，优选至少约60岁，更优选至少约65岁。
(r)受治疗者全部或者部分是至少一个选自亚洲人(特别是日本人)、美洲印第安人和黑人的种族成员。
(s)受治疗者具有一种或多种与盐敏感性有关的遗传标记。
(t)受治疗者是肥胖的，身体脂肪优选地大于25％，更优选大于30％，进而更优选大于35％。
(u)受治疗者具有一名或多名第1、第2或第3度亲属，他们是或者曾经是盐敏感性的，其中第1度亲属表示父母或者共有一名或多名相同父母的亲属，第2度亲属表示祖父母和共有一名或多名相同祖父母的亲属，第3度亲属表示曾祖父母和共有一名或多名相同曾祖父母的亲属。优选地，这类个体具有四名或多名盐敏感性第1、第2或第3度亲属，更优选八名或多名这类亲属，进而更优选16名或多名这类亲属，进而更优选32名或多名这类亲属。
除非有相反的指示，上面所列举的数值代表平均值，更优选每日平均值，基于至少两次测量而言。
优选地，需要治疗的受治疗者满足至少两个或多个上述特征，或者至少三个或多个上述特征，或者至少四个或多个上述特征。
剂量和治疗制度
醛固酮受体拮抗剂剂量
本发明方法的醛固酮受体拮抗剂给药量和剂量制度依赖于多种因素，包括受治疗者的年龄、体重、性别和医疗条件，病症的严重性，给药的途径和频率，和所采用的特定醛固酮阻滞剂，因而可以各不相同。对受治疗者给药的每日剂量可以适当为约0.001至30mg/kg体重，优选在约0.005与约20mg/kg体重之间，更优选在约0.01与约15mg/kg体重之间，进而更优选在约0.05与约10mg/kg体重之间，最优选在约0.01至5mg/kg体重之间。
对人类受治疗者给药的醛固酮拮抗剂的每日剂量通常从约0.1mg至约2000mg。在本发明的一种实施方式中，每日剂量范围从约0.1mg至约400mg。在本发明的另一种实施方式中，每日剂量范围从约1mg至约200mg。在本发明的进一步实施方式中，每日剂量范围从约1mg至约100mg。在本发明的另一种实施方式中，每日剂量范围从约10mg至约100mg。在本发明的进一步实施方式中，每日剂量范围从25mg至约100mg。在本发明的另一种实施方式中，每日剂量选自由约5mg、约10mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约75mg和约100mg组成的组。在本发明的进一步实施方式中，每日剂量选自由约25mg、约50mg和约100mg组成的组。对受治疗者没有产生实质性利尿和/或抗高血压效果的醛固酮阻滞剂每日剂量具体是由本发明方法所涵盖的。每日剂量可以每天分一至四次给药。
基于血液或适当代用标记(非限制性地包括促钠尿排泄肽、内皮素和其他代用标记，见下讨论)的测量，可以确定和调整醛固酮拮抗剂的剂量。可以比较醛固酮拮抗剂给药后的血液和/或代用标记水平与醛固酮拮抗剂给药前的对应基线水平，以测定本发明方法的功效，根据需要还可以滴定。可用于该方法的代用标记的非限制性实例有肾和心血管疾病的代用标记。
预防剂量
有益的是在所述心血管障碍的诊断之前预防性给以醛固酮拮抗剂，并且在受治疗者易患心血管障碍期间继续醛固酮拮抗剂的给药。没有显著临床表现、但是仍然易患病症的个体因此可以接受预防剂量的醛固酮拮抗剂化合物。醛固酮拮抗剂的这种预防剂量可以但是不必低于用于治疗有关具体病症的剂量。
心血管病变剂量
基于血液促钠尿排泄肽浓度的测量，可以测定和调整治疗心血管功能病变的剂量。促钠尿排泄肽是一组结构相似但是起源不同的肽，它们对心血管、肾和内分泌内环境稳定具有不同的作用。房促钠尿排泄肽(ANP)和脑促钠尿排泄肽(BNP)是心肌细胞起源的，C-型促钠尿排泄肽(CNP)是内皮起源的。ANP和BNP与促钠尿排泄肽-A受体(NPR-A)结合，它经由3’，5’-环鸟苷一磷酸(cGMP)介导钠尿排泄、血管舒张、肾素抑制、抗有丝分裂发生和lusitropic性质。血液促钠尿排泄肽水平、特别是血液BNP水平的升高一般见于处于血液体积扩张条件下的受治疗者和血管损伤后的受治疗者，例如急性心肌梗塞，并且在梗塞后保持长时间升高(Uusimaa et al.：Int.J.Cardiol 1999；69：5-14)。
在醛固酮拮抗剂给药前所测量的促钠尿排泄肽水平相对于基线水平的降低说明醛固酮病症的降低，因此提供了与病症抑制的关联性。因此可以比较所需促钠尿排泄肽的血液水平与醛固酮拮抗剂给药前的对应基线水平，以测定本发明方法在治疗病理学效应中的功效。基于这类促钠尿排泄肽水平测量，可以调整醛固酮拮抗剂的剂量，以减少心血管病理学效应。类似地，也可以确诊心脏病变，基于循环性与尿cGMP水平确定适当的剂量。血浆cGMP水平增加平行于平均动脉压下降。尿cGMP排泄增加与钠尿排泄有关联。
借助输出量减少或者心肌梗塞或心力衰竭或左心室肥大的存在，也可以确诊心脏病变。借助回波心电图或磁共振成像可以确诊左心室肥大，用于监测治疗的进展和剂量的适当性。
因此在本发明的另一种实施方式中，本发明方法可以用于降低促钠尿排泄肽水平，特别是BNP水平，从而也治疗有关的心血管病变。
借助血液或组织C-反应性蛋白(CRP)水平升高的存在也可以确诊心血管病变。
因此在本发明的另一种实施方式中，本发明方法可以用于降低C-反应性蛋白水平，从而也治疗有关的心血管病变。
肾病变剂量
基于蛋白尿、微白蛋白尿、小球滤过率(GFR)降低或肌酸酐廓清率降低的测量，可以确定和调整肾功能病变的剂量。借助24小时尿收集液中大于约0.3g尿蛋白的存在，确诊蛋白尿。借助可测定的尿白蛋白增加，确诊微白蛋白尿。基于这类测量，可以调整醛固酮拮抗剂的剂量，以改善肾病理学效应。
神经病病变剂量
基于感觉缺乏或感觉运动能力的神经病学检查，可以确诊神经病、尤其是外周神经病和调整剂量。
视网膜病病变剂量
借助眼科检查可以确诊视网膜病和调整剂量。
烟酸衍生物剂量
烟酸或烟酸衍生物的总每日剂量一般可以在约500至约10,000mg/天的范围内，为单一或分开的剂量，或者约1000至约8000mg/天或约3000至约6000mg/天，为单一或分开的剂量。
不过可以理解的是，每名患者的具体剂量水平将依赖于多种因素，包括所采用的具体成分的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、所选择的活性成分组合、所治疗的特定病症或障碍的严重性和给药方式。可以在试验中确定适当的剂量。不过，醛固酮受体拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物之比(重量/重量)通常将从约1∶1,000至约1∶1，或约1∶500至约1∶10，或约1∶200至约1∶20，或约1∶100至约1∶50。
可以在单一的剂量或者相称的多个子剂量中对患者给以每种药物的总每日剂量。子剂量可以每天给药二至八次。剂量可以是即时释放的方式或者持续释放的方式，以有效达到所需结果。在需要时可以使用包含醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物的单一剂型。
剂量制度
如上所述，根据多种因素选择利用本发明组合和组合物预防、治疗、缓解或改善病症的剂量制度。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗条件，疾病的类型和严重性，给药的途径，药理学上的考虑，例如所采用的特定活性成分的活性、功效、药动学和毒理学，是否采用药物递送系统，和活性成分是否与其他成分一起给药。因而，实际上所采用的剂量制度可以各不相同，因此偏离于如上所述的优选剂量制度。
患有血脂过多病症或障碍的患者的最初治疗可以开始于上述剂量。治疗一般应当根据需要持续若干周至若干月或年，直至血脂过多病症或障碍已被控制或消除。接受本文所公开的组合或组合物治疗的患者可以按照管理进行监测，例如在治疗具体的心血管病变时，借助本领域熟知的方法测量血压、输出量、血清LDL或HDL或总胆固醇水平或者总甘油三酯水平，以测定联合疗法的有效性。这类数据的连续分析允许在治疗期间修改治疗制度，以便在任意时间给以每种类型活性成分的最佳有效量，以及可以确定治疗的持续时间。按照这种方式，可以在疗程中合理地修改治疗制度/剂量计划，以便给以一起表现满意有效性的最低量醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物，以及给药仅仅持续成功治疗或预防病症所需时间长度。
在联合疗法中，醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物的给药可以在单独的制剂中先后进行，或者可以在单一的制剂或单独的制剂中通过同时给药来完成。给药可以借助任意适当的途径来完成，口服给药是优选的。所用剂量单位可以有利地含有一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物，含量如上所述。
口服给药剂量可以采用要求单一每日剂量、全天多个间隔剂量、每隔一天的单一剂量、每隔若干天的单一剂量的制度或其他适当的制度。用在联合疗法中的醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物可以被同时给药，既可以是组合的剂型也可以是打算基本上同时口服给药的单独剂型。醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物还可以被先后给药，采用要求两步摄取的制度。因而，制度可以要求醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物的先后给药，分开摄取这些单独的活性成分。多个摄取步骤之间的时间可以从几分钟至若干小时，这依赖于每种活性成分的性质，例如该成分的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学，以及依赖于患者的年龄和条件。剂量时间也可以依赖于成分、例如醛固酮的病理学效应昼夜节律或其他节律，可以最佳地在它们的峰浓度之时加以阻滞。联合疗法、无论给药是同时的、基本上同时的还是先后的，都可以牵涉要求醛固酮受体拮抗剂借助口服或静脉内途径给药和烟酸或烟酸衍生物借助口服或静脉内途径给药的制度。无论这些活性成分是否借助口服或静脉内途径、单独或一起给药，每种这类活性成分都将被包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或其他制剂组分的适合药物制剂中。上文已经给出适合的药学上可接受的制剂的实例。
组合和组合物
本发明进一步涉及组合，包括药物组合物，其中包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物。在一种实施方式中，本发明涉及组合，包含第一量的醛固酮受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；第二量的选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物或其药学上可接受的盐、酯、共轭酸或前体药物；和药学上可接受的载体。优选地，第一与第二量的活性成分一起构成治疗有效量的成分。用在组合物制备中的优选的醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物是如上所述的。本发明的包含醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物的组合和组合物可以借助使这些成分与它们在体内的作用部位接触的任意手段加以给药，用于病症的预防和/或治疗，如上所述。
就上述病症的预防或治疗而言，所给药的组合可以包含活性化合物本身。作为替代选择，药学上可接受的盐特别适合于医学应用，因为相对于母体化合物而言它们具有更大的水溶性。
本发明组合还可以与可接受的载体以药物组合物的形式存在。载体必须在与组合物其他成分相容的意义上是可接受的，并且必须是对接受者无害的。载体可以是固体或液体或者二者皆是，优选地与化合物配制成单位剂量组合物，例如片剂，其中可以含有0.05至95重量％活性化合物。还可以含有其他药理活性物质，包括其他可用于本发明的化合物。本发明药物组合物可以借助任意熟知的药学技术加以制备，例如混合各组分。
本发明组合和组合物可以借助任意可用于药物的常规手段进行给药。醛固酮拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物的口服递送一般是优选的。每种活性成分在组合或组合物中需要达到所需生物学效果的量将依赖于多种因素，包括下面关于治疗制度所讨论的那些。
可口服给药的单位剂量制剂、例如片剂或胶囊剂，例如可以含有约0.1至约2000mg、或者约0.5mg至约500mg、或者约0.75至约250mg、或者约1至约100mg醛固酮受体拮抗剂，和/或约50至约500mg、或者约200mg至约1000mg、或者约500至约3000mg烟酸或烟酸衍生物。
本发明醛固酮受体拮抗剂和烟酸或烟酸衍生物的口服递送可以包括制剂，正如本领域熟知的，借助任意数量的机理为药物提供即时递送或者延长或持续递送至胃肠道。即时递送制剂包括但不限于口服溶液、口服悬液、速溶片或胶囊、崩解片等。延长或持续递送制剂包括但不限于剂型基于胃肠道pH改变的pH敏感性释放、药片或胶囊的缓慢侵蚀、基于制剂物理性质保留在胃中、剂型与肠道黏膜内层的生物粘合、或者活性药物从剂型中的酶释放。预期效果是借助对剂型的处理延长活性药物分子递送至作用部位的时间。因而，肠溶衣制剂和肠溶衣控释制剂属于本发明的范围。适合的肠溶衣包括纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。制剂、包括延长释放的制剂、正如NIASPAN片(Kos Pharmaceuticals)，公开在美国专利6,080,428和美国专利6,129,930中，二者结合在此作为参考。
适合于口服给药的药物组合物可以呈现离散的单元，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的至少一种本发明化合物；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或悬液；或者水包油型或油包水型乳剂。如上所述，这类组合物可以借助任意适合的药学方法加以制备，该方法包括使活性成分与载体(它可以构成一种或多种辅助成分)缔合的步骤。一般而言，组合物是这样制备的，将活性成分与液体或微细粉碎的固体载体或这二者均匀紧密地混合，然后如果必要的话使产物成形。例如，片剂可以这样制备，可选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制活性成分。压制片可以这样制备，在适合的机械中压制自由流动形式的活性成分，例如粉末或颗粒，可选地混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂。模制片例如可以这样制备，在适合的机械中模制经过粉碎的化合物。
用于口服给药的液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这类组合物还可以包含助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂和甜味、矫味与加香剂。
在任何情况下，醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物可以与载体材料联合生成单一剂型给药的量将因所治疗的宿主和特定给药方式而异。用于口服给药的固体剂型如上所述包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂，其中包含本发明的活性成分，并且混合有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。正如正常的做法，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂可以另外被制成带有肠溶衣。
药学上可接受的载体涵盖所有上述等等。上面关于有效制剂和给药程序的考虑是本领域熟知的，在标准教科书中都有描述。药物的制剂例如在Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman，et al.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；and Kibbe，et al.，Eds.，Handbook of PharmaceuticalExcipients(3rd Ed.)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中都有讨论。
适合用在本发明中的药物组合如表3所述。
表3：组合的实例
    醛固酮受体拮抗剂   烟酸或烟酸衍生物(化合物编号见表2)
    Eplerenone   B-1
    Eplerenone   B-2
    Eplerenone   B-3
    Eplerenone   B-4
    Eplerenone   B-5
    Eplerenone   B-6
    螺甾内酯   B-1
    螺甾内酯   B-2
    螺甾内酯     B-3
    螺甾内酯     B-4
    螺甾内酯     B-5
    螺甾内酯     B-6
就治疗目的而言，本发明联合疗法的活性组分通常与一种或多种适合于所示给药途径的助剂联用。如果经口给药，可以将各组分与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸与硫酸的钠与钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包封，以方便给药。这类胶囊剂或片剂可以含有控制制剂，这可以由活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体来提供。用于肠胃外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬液的形式。这些溶液和悬液可以从无菌的粉末或颗粒制备，其中含有一种或多种关于口服给药制剂所提到的载体或稀释剂。可以将各组分溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其他助剂和给药方式都是药学领域普遍熟知的。
试剂盒
本发明进一步包含适用于实现上述治疗和/或预防方法的试剂盒。在一种实施方式中，试剂盒含有包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂的第一剂型和包含一种或多种选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物的第二剂型，含量足以实施本发明的方法。优选地，第一剂型和第二剂型一起构成治疗有效量的这些成分，用于病症的预防和/或治疗。
在一种实施方式中，试剂盒含有包含eplerenone或螺甾内酯的第一剂型和包含如表2所示烟酸或烟酸衍生物的第二剂型，含量足以实施本发明的方法。
在另一种实施方式中，试剂盒含有包含eplerenone的第一剂型和包含烟酸或烟酸衍生物的第二剂型。
在另一种实施方式中，试剂盒含有包含eplerenone的第一剂型和包含如表2所示烟酸或烟酸衍生物的第二剂型。
在另一种实施方式中，试剂盒含有包含eplerenone的第一剂型和包含选自由烟酸、阿昔莫司、戊四烟酯和阿昔呋喃组成的组的烟酸或烟酸衍生物的第二剂型。
在另一种实施方式中，试剂盒含有包含螺甾内酯的第一剂型和包含烟酸或烟酸衍生物的第二剂型。
在另一种实施方式中，试剂盒含有包含螺甾内酯的第一剂型和包含如表2所示烟酸或烟酸衍生物的第二剂型。
在另一种实施方式中，试剂盒含有包含螺甾内酯的第一剂型和包含选自由烟酸、阿昔莫司、戊四烟酯和阿昔呋喃组成的组的烟酸或烟酸衍生物的第二剂型。
在另一种实施方式中，试剂盒进一步包含书面指导，说明受治疗者如何能够使用试剂盒的内容物。书面指导例如将有助于受治疗者达到治疗效果而不诱发所不希望的副作用。在另一种实施方式中，书面指导包含试剂盒的全部或一部分得到药品管理机构批准的产品标签。
下列非限制性实施例起到阐述本发明各方面的作用。
实施例1：治疗性处置
下列参考文献描述体外和体内测试流程和方案的非限制性实例，它们能够用于评价(1)醛固酮受体拮抗剂和(2)烟酸或烟酸衍生物、尤其是单独或联合治疗或预防病症的治疗益处，这些文献结合在此作为参考：
参考文献 病症
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(3)WO 01/34132 再狭窄
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实施例2：改善饮食诱发的动脉粥样硬化兔子内皮功能障碍的治疗性处置
为测试醛固酮受体拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物的治疗组合的功效而进行研究，以确定该联合疗法是否能够改善或防止见于动脉粥样硬化的内皮功能障碍。
方法：将新西兰白兔随机分为四个治疗组。向32只兔子饲喂正常(NC)或1％胆固醇饲料(HC)达8周。前2周后，16只兔子随机接受盐水(S)或醛固酮受体拮抗剂eplerenone(20mg/kg每日两次，管饲法)加烟酸(50mg/kg每日两次，管饲法)达另外6周。在8周结束时使兔子安乐死，摘取主动脉，借助硝酸双-N-甲基吖啶化学发光(250μM)进行血管节段的等长张力研究和超氧化物(O2 -)生成估计。利用苯福林(3×10-7)使血管预收缩至峰收缩程度的大约50％，测试对乙酰胆碱(Ach)和硝酸甘油(NTG)的剂量响应。
结果：测定对Ach、NTG的峰松弛、ED50(M)值和O2 -计数(每mg干重)。预期联合疗法将对饮食诱发的动脉粥样硬化改善内皮功能和减少O2 -生成。
在本实施例的另一方面，利用其他组合也可以获得治疗益处，使用不同的或另外的醛固酮受体拮抗剂，例如螺甾内酯，和/或不同的或另外的烟酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四烟酯或阿昔呋喃。
实施例3：eplerenone和烟酸单独和彼此组合对左心室肥大和特发性高血压患者的功效和安全性的对比研究
进行临床研究，以评价烟酸和eplerenone单独和彼此联合给药九个月后对左心室肥大(LVH)和特发性高血压患者血压(BP)变化和左心室质量(LVM)变化的效果，这是借助磁共振成像(MRI)测量的。研究是一种多中心的、随机的、双盲的、安慰剂磨合的、平行组试验，牵涉最少150名LVH和特发性高血压患者，由一至两周预处理筛选阶段、继之以两周单盲安慰剂磨合阶段和九个月双盲治疗阶段组成。
进入单盲安慰剂磨合阶段的患者(1)在先心电图显示LVH，根据(a)Sokolow Lyon电压标准(Sokolow M et al.Am Heart J 1949；37：161)，或(b)Devereux标准(男性LVMI＝134g/m2，女性LVMI＝110g/m2；Neaton JD et al.JAMA 1993；27：713-724)；和(2)静坐血压如下：(a)seDBP＜110mmHg，seSBP＝180mmHg，如果当前用抗高血压药物治疗的话，或者(b)seDBP＝85mmHg且＜114mmHg，seSBP＞140mmHg且＝200mmHg，如果当前未用抗高血压药物治疗的话。
在第2次随访的单盲安慰剂磨合阶段，所有患者的心回波图都必须证明LVH符合Devereux标准。在完成两周单盲安慰剂磨合阶段后，并且在已经接受MRI后，如果被核心实验室批准可以接受，患者将被随机分为三组：eplerenone、烟酸或eplerenone加烟酸。在双盲治疗的前两周，患者将接受(1)eplerenone 50mg加安慰剂，(2)烟酸500mg加安慰剂，或者(3)eplerenone 50mg加烟酸500mg。第2周将研究用药的剂量对所有患者力-滴定至(1)eplerenone 100mg加安慰剂、(2)烟酸1000mg加安慰剂或(3)eplerenone 100mg加烟酸1000mg。第4周将研究用药的剂量对所有患者力-滴定至(1)eplerenone 200mg加安慰剂、(2)烟酸2000mg加安慰剂或(3)eplerenone 200mg加烟酸2000mg。如果在第16周或者任意随后的随访中，患者表现持续不受控制的DBP(也就是seDBP＝90mmHg或seSBP＞180mmHg，这持续在两次连续随访中，间隔3-10天)，那么将从研究中撤出该患者。如果形成肝毒性体征或者显示症状性横纹肌溶解，那么也将从研究中撤出该患者。
如果患者接受单独的双盲治疗并且在试验期间任意时间经历症状性低血压，那么将撤出该患者。那些接受开放标记药物治疗的患者随着他们的加入将按照相反的顺序进行开放标记药物治疗下-滴定，直至消除低血压。如果在中断全部开放标记药物治疗后仍然存在症状性低血压，那么将从试验中撤出该患者。在研究期间的任意时间，如果在间隔1-3天的两次连续随访中重复测量血清钾水平升高(＞5.5mEq/L)(以及BUN和肌酸酐水平，将样本分开，送至局部和中心实验室，基于局部值决定治疗)，那么将撤出该患者。注意：如果BUN和/或肌酸酐水平显著高于基线(肌酸酐＝2.0mg/dL或＝1.5x基线值，或者BUN＝35mg/dL或＝2x基线值)，那么应当对患者进行医学治疗直至消除。
患者将在第0、2、4、6、8、10、12、16周和总计九个月后每月返回诊所。将在每次随访时评估心率、BP、血清钾水平、血浆脂质、脂蛋白水平和不良反应。将在第2和6周测定BUN和肌酸酐水平。每月将进行关于临床安全性的另外的血液实验室评估。每三个月将进行常规尿分析。将在第0、12周和第6、9月进行神经激素(血浆肾素(总的和有活性的)、血清醛固酮和血浆皮质醇)和专门研究(PIIINP，PAI，微白蛋白尿和tPA)。将在第0周收集血样进行基因型分析。在筛选和第9个月时，将进行12-铅ECG和体格检查。在第0周和第9个月将进行MRI以评估LV质量变化、取血样供贮存保留、取血样供促甲状腺激素(TSH)测定和24小时尿收集供白蛋白、钾、钠和肌酸酐测定。将在第0、12周和第6、9个月进行24小时尿收集供尿醛固酮测定。在早期终止的情况下，将对那些已经接受双盲治疗达至少三个月的患者进行MRI和取血样供TSH测定。在第0、12周和第6、9个月，将对所有患者收集药物经济学数据。
功效的主要量度是LVM的基线变化，这是利用MRI评估的。功效的次要量度如下：(1)三个治疗组中LVM的基线变化；(2)每一治疗组中静坐槽cuffDBP(seDBP)和SBP(seSBP)的基线变化；(3)主动脉顺应性和心室灌注参数；(4)血浆脂质和脂蛋白水平；和(5)专门研究(PIIINP，微白蛋白尿，PAI和tPA)。另外，将比较三个治疗组的长期安全性和可耐受性。
研究的主要目的是比较不同疗法对LVH和特发性高血压患者左心室质量(LVM)变化的影响。研究的次要目的如下：(1)比较三个治疗组中LVM的基线变化；(2)比较三个治疗组中抗高血压作用，这是利用静坐槽cuffDBP和SBP测量的；(3)比较三个治疗组对主动脉顺应性和心室灌注参数的影响，这是利用MRI测量的；(4)通过测量TypeIII前胶原的氨基末端肽(PIIINP)比较三个治疗组对纤维化血浆标记的影响，通过测量微白蛋白尿比较对肾小球功能的影响，和通过测量纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)和组织纤溶酶原激活物(tPA)比较对纤维蛋白分解平衡的影响；(5)比较三个治疗组对血浆脂质和脂蛋白水平的影响；和(6)比较三个治疗组的长期安全性和可耐受性。
可以关于其他子组进行主要与次要功效量度的子组分析，例如基于性别、年龄、血浆肾素水平、醛固酮/肾素活性比、尿钠钾比、糖尿病的存在、高血压的历史、心力衰竭的历史、肾功能障碍的历史、血脂异常等因素的基线记录值。基于连续量度、例如年龄的子组可以在中值一分为二。
在本实施例的另一方面，利用其他组合也可以获得治疗益处，使用不同的或另外的醛固酮受体拮抗剂，例如螺甾内酯，和/或不同的或另外的烟酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四烟酯或阿昔呋喃。
实施例4：预防或治疗人内皮功能障碍的疗法
将面临心血管疾病危险或者患有心血管疾病的患者分为2组：(1)治疗组，接受50mg醛固酮受体抑制剂eplerenone和500mg烟酸达2个月，或者(2)安慰剂组，达2个月。以2周为间隔，在治疗前1个月，将如下测试患者的内皮功能：仰面静卧20分钟后，在局部麻醉下向非主要的肱动脉插套管。盐水输注30分钟后，利用前臂静脉闭合体积描记法测量基线前臂血流。然后利用恒速输注器向研究臂输注药物。在每个基线值和每次药物输注的后两分钟期间测量前臂血流。在研究过程中按照固定间隔测量未输注(对照)臂的血压。
药物输注：首先，按照25、50和100mmol/min输注乙酰胆碱(内皮依赖性血管舒张剂)，每次5分钟。然后按照4.2、12.6和37.8nmol/min输注硝普酸钠(内皮独立性血管舒张剂)，每次5分钟，然后按照1、2和4μmol/min输注N-一乙基-L-精氨酸(L-NMMA，竞争性NO合成酶抑制剂)，每次5分钟。然后按照64、256和1024pmol/min输注血管紧张素I(血管收缩剂，仅通过向血管紧张素II转化)，每次7分钟。在不同的药物之间，用盐水冲洗输注药物达20至30分钟，以便前臂血流有充分的时间恢复至基线值。
结果：预期用eplerenone与烟酸的组合治疗将显著增加响应于乙酰胆碱的前臂血流(前臂血流的变化百分比)，伴有由LNMMA引起的血管收缩增加。
在本实施例的另一方面，利用其他组合也可以获得治疗益处，使用不同的或另外的醛固酮受体拮抗剂，例如螺甾内酯，和/或不同的或另外的烟酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四烟酯或阿昔呋喃。
实施例5：在给药12个月后评估利用IVUS测量心脏移植术后冠状动脉粉瘤变化的双盲研究
目的：研究的主要目的是在用醛固酮受体拮抗剂eplerenone和烟酸的联合疗法治疗12个月后测量前下行冠状动脉最大平均内膜厚度的变化，这是利用血管内超声波检查法(IVUS)评估的(在中心读数)。内膜厚度基线值改变30％被认为是临床上显著的。研究的次要目的是利用下列评估法测量对冠状动脉粉瘤的影响和比较联合疗法的效果：
·利用不良反应报告评估器官排斥的证据；
·测量LDL-C、HDL-C、apoB、apoA-1、Lp(a)浓度、来自体内血小板聚集作用、纤维蛋白原和血管炎症循环标记物的浓度；
·在治疗52周后比较血浆脂质和脂蛋白值；
·在治疗52周后测量炎性标记物(利用活组织检查评估HLA抗原VCAM/ICAM表达)；
·测定药物的安全性和可耐受性。
受治疗者的类型和数量：大约40名男性和女性(18岁以上)，心脏移植术后患有高胆固醇血，在随机化之时的甘油三酯＜400mg/dl。
试验性治疗：每日剂量的eplerenone(50mg)或烟酸(500mg)达2周，然后可滴定剂量至100mg eplerenone和1000mg烟酸。已被滴定增加剂量的患者可以滴定减少剂量，这取决于研究者。
治疗的持续时间：将合格的受治疗者随机分为2个治疗组，即标准护理加联合疗法或标准护理加安慰剂，历时52周。
主要量度：最大平均内膜厚度的基线平均变化，这是利用IVUS评估的(在中心读数)。
次要量度：6和12个月时的LDL-C的基线变化百分比。总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C、非-HDL-C/HDL-C和甘油三酯(TG)的基线变化百分比。6和12个月时ApoB、ApoB/ApoA-1、ApoA-1、ApoA-2、ApoA-1/ApoA-2、Lp(a)和粒子小部分的基线变化百分比。12个月时处于每种可能的滴定剂量下的受治疗者百分比。心内排斥将被视为不良反应。炎性标记物(HLA抗原水平和ICAM/VCAM表达)的基线变化百分比。根据不良反应、体格检查和实验室数据测定安全性评价。
试验设计：这是一种多中心的、随机的、双盲的临床试验。在手术后1至4周内，受治疗者随机接受联合疗法或安慰剂达52周。受治疗者必须在手术后没有接受过任何其他脂质降低疗法。
准入标准：(1)在随机化之前至多四周经历过心脏移植术；(2)禁食TG浓度＜4.52mmol/L(400mg/dl)。
排除标准：下面任何一种都被视为从试验中排除的标准：(1)在进入研究之前、在移植术后使用其他胆固醇降低药或者脂质降低性饮食补充剂或食品添加剂；(2)对醛固酮受体拮抗剂或胆汁酸螯合性树脂有严重过敏反应史；(3)在随机化进入本试验前小于4周参与另一项研究性药物试验；(4)被随机化至双盲治疗又随后撤出的受治疗者不能重新进入本试验；(5)严重或不稳定的医学或心理学条件，在研究者看来，这将危及受治疗者的安全性或成功的参与试验。
在本实施例的另一方面，利用其他组合也可以获得治疗益处，使用不同的或另外的醛固酮受体拮抗剂，例如螺甾内酯，和/或不同的或另外的烟酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四烟酯或阿昔呋喃。
实施例6：在胆固醇饲喂的兔子中评价联合疗法
为测试醛固酮受体拮抗剂eplerenone与烟酸的治疗性组合的功效而进行研究，以确定联合疗法是否能够改善或防止胆固醇饲喂兔子的动脉粥样硬化。
方法：雄性新西兰白兔接受标准饮食(100g/d)，其中补充有0.3％胆固醇和2％玉米油(Ziegler Brothers，Inc.，Gardners，PA)。可随意饮水。在饮食开始时，一半动物接受20mg/kg每天的eplerenone和100mg/kg每天的吉非贝齐。其余兔子充当未治疗的对照。在治疗后1和3个月处死对照组和治疗组动物。摘除组织进行动脉粥样硬化损伤的鉴别。取血样进行血浆脂质和脂蛋白浓度测定。在研究结束时测量清醒动物的平均动脉压。
血浆脂质：供脂质分析的血浆是这样获得的，从耳静脉抽取血液至含有EDTA的试管(Vacutainer；Becton Dickinson & Co.，Rutherford，NJ)，继之以离心分离细胞。利用胆固醇氧化酶反应，酶法测定总胆固醇。在用硫酸葡聚糖与镁选择性沉淀出LDL和VLDL后，也用酶法测量HDL胆固醇。利用酶联测定法测量由脂蛋白脂酶所释放的甘油的量，测定血浆甘油三酯水平。
血压：在测量血压当天，照常在早晨对动物口服给药。然后将血压导管植入贝氯胺酮/赛拉嗪混合物麻醉的动物。在恢复4小时后、口服给药后约5小时，开始测量。利用与导管连接的压力传感器(StathamInstruments，Inc.，Oxnard，CA)测量清醒兔子的静息平均动脉压，通过右颈动脉引入导管，固定在上行主动脉中。在血压恢复至基线后按照5-10分钟间隔进行递增浓度肽的多次注射。在单一口服给药后，按照0.5至24小时的间隔，测量药物对清醒、插导管动物对肽注射增压响应的影响的持续时间。
动脉粥样硬化：利用戊巴比妥注射处死动物。迅速摘除胸主动脉，浸泡固定在10％中性缓冲的福尔马林中，用油红O(0.3％)染色。沿动脉口对侧壁单一纵向切开后，使血管固定于开放状态，评价斑块面积。利用与安装在解剖显微镜上的彩色照相机(Toshiba 3CCD)连接的真彩图象分析仪(Videometric 150；American Innovasion，Inc.，San Diego，CA)，借助阈值分析从总检查面积和染色面积的数值测定斑块覆盖百分比。用氯仿/甲醇混合物(2∶1)提取后，如上所述用酶法测量组织胆固醇。
体外血管响应：在注射戊巴比妥钠后迅速切除腹主动脉，置于充氧的Krebs-碳酸氢盐缓冲液中。除去血管周组织后，切取3mm环节段，置于含有Krebs-碳酸氢盐溶液的37℃肌肉浴中，悬挂在两条不锈钢丝之间，其中一条与力传感器(Grass Instrument Co.，Quincy，MA)连接。在图表记录仪(8型，Grass Instrument Co.)上记录响应于向肌肉浴加入血管紧张素II的力变化。
结果
功效的主要量度是治疗组相对于对照组而言的脂质染色主动脉面积数量的减少。功效的次要量度包括治疗组相对于对照组而言的体外血管响应(内皮功能障碍的量度)的改善。另外，治疗组相对于对照组而言的血压降低和血浆脂质与脂蛋白改善也是联合疗法功效的预兆。药物组合的安全性和可耐受性也将提供可用于评价这种疗法的数据。
在本实施例的另一方面，利用其他组合也可以获得治疗益处，使用不同的或另外的醛固酮受体拮抗剂，例如螺甾内酯，和/或不同的或另外的烟酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四烟酯或阿昔呋喃。
实施例7：药物组合物
利用湿法造粒或直接压片技术制备片剂，组成如表X-2所述：
表X-2
成分     重量(mg)
eplerenone     25
烟酸     250
乳糖     54
微晶纤维素     15
羟丙基甲基纤维素     3
交联羧甲基纤维素钠     2
硬脂酸镁     1
实施例8：药物组合物
利用湿法造粒或直接压片技术制备片剂，组成如表X-3所述：
表X-3
成分     重量(mg)
eplerenone     50
阿昔莫司     200
乳糖     69.5
微晶纤维素     15
胶体二氧化硅     0.5
滑石     2.5
交联羧甲基纤维素钠     2
硬脂酸镁     0.5
实施例9：药物组合物
利用湿法造粒或直接压片技术制备片剂，组成如表X-4所述：
表X-4
成分     重量(mg)
eplerenone     100
烟酸     250
乳糖 54
微晶纤维素     15
羟丙基甲基纤维素     3
交联羧甲基纤维素钠     2
硬脂酸镁     1
取代本发明一般或具体描述的用于前述实施例的反应剂和/或操作条件，可以实现本文的实施例。
鉴于上述，可以看到若干发明目的得以实现。由于在上述本发明方法、组合和组合物中可以进行各种变化而不背离发明的范围，因此在上述说明中所含有的所有实体都被解释为例证性的而非限制性的。本申请中提到的所有文献都全文结合在此作为参考。
在介绍本发明或其优选实施方式的要素时，冠词“一种”、“该”和“所述”意味着存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”打算是包含性的，意味着除了所列举的要素以外还可以存在另外的要素。

Claims (129)

1、组合，包含醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物。
2、权利要求1的组合，其中该醛固酮受体拮抗剂是eplerenone。
3、权利要求1的组合，其中该醛固酮受体拮抗剂是螺甾内酯。
4、权利要求1的组合，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
5、权利要求2的组合，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
6、权利要求3的组合，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
7、药物组合物，包含第一量的醛固酮受体拮抗剂、第二量的选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物和药学上可接受的载体。
8、权利要求7的组合物，其中该第一量的醛固酮受体拮抗剂和该第二量的选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物一起构成治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物，用于病症的治疗或预防。
9、权利要求7的组合物，其中所述醛固酮受体拮抗剂是以具有9α-，11α-取代的环氧部分为特征的环氧-甾族型化合物。
10、权利要求9的组合物，其中所述环氧-甾族型化合物是eplerenone。
11、权利要求7的组合物，其中所述醛固酮拮抗剂是螺内酯型化合物。
12、权利要求11的组合物，其中所述螺内酯型化合物是螺甾内酯。
13、权利要求7的组合物，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
14、权利要求7的组合物，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
15、权利要求7的组合物，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
16、权利要求7的组合物，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
17、权利要求7的组合物，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
18、权利要求7的组合物，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
19、权利要求7的组合物，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
20、权利要求7的组合物，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
21、权利要求10的组合物，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
22、权利要求10的组合物，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
23、权利要求10的组合物，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
24、权利要求10的组合物，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
25、权利要求10的组合物，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
26、权利要求10的组合物，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
27、权利要求10的组合物，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
28、权利要求10的组合物，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
29、权利要求10的组合物，其中所述eplerenone的第一量在约0.1mg至约400mg之间。
30、权利要求10的组合物，其中所述eplerenone的第一量在约1mg至约200mg之间。
31、权利要求10的组合物，其中所述eplerenone的第一量在约1mg至约100mg之间。
32、权利要求10的组合物，其中所述eplerenone的第一量在约10mg至约100mg之间。
33、权利要求10的组合物，其中所述eplerenone的第一量在约25mg至约100mg之间。
34、权利要求10的组合物，其中所述eplerenone的第一量选自由约5mg、约10mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约75mg和约100mg组成的组。
35、权利要求10的组合物，其中所述eplerenone的第一量选自由约25mg、约50mg和约100mg组成的组。
36、权利要求12的组合物，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
37、权利要求12的组合物，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
38、权利要求12的组合物，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
39、权利要求12的组合物，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
40、权利要求12的组合物，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
41、权利要求12的组合物，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
42、权利要求12的组合物，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
43、权利要求12的组合物，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
44、治疗或预防病症的方法，所述方法包含对易患或患有这类病症的受治疗者给以治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物。
45、权利要求44的方法，其中该醛固酮受体拮抗剂和该烟酸衍生物是按照先后方式给药的。
46、权利要求44的方法，其中该醛固酮受体拮抗剂和该烟酸衍生物是按照基本上同时的方式给药的。
47、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与心血管有关的病症、与炎症有关的病症、与神经病学有关的病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、与皮肤病学有关的病症和与癌症有关的病症组成的组。
48、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与心血管有关的病症组成的组。
49、权利要求48的方法，其中所述心血管病症选自由动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、血管疾病、肾功能障碍、中风、心肌梗塞、内皮功能障碍、心室肥大、肾功能障碍、靶器官损伤、血栓形成、心律失常、斑块破裂和动脉瘤组成的组。
50、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与炎症有关的病症组成的组。
51、权利要求50的方法，其中所述炎症选自由关节炎、组织排斥、脓毒性休克、过敏和烟草诱发的后果组成的组。
52、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与神经病学有关的病症组成的组。
53、权利要求52的方法，其中所述与神经病学有关的病症选自由阿尔茨海默氏病、痴呆、抑郁、记忆丧失、药物成瘾、药物脱瘾和脑损伤组成的组。
54、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与肌肉-骨骼有关的病症组成的组。
55、权利要求54的方法，其中所述与肌肉-骨骼有关的病症选自由骨质疏松和肌肉虚弱组成的组。
56、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与代谢有关的病症组成的组。
57、权利要求56的方法，其中所述与代谢有关的病症选自由糖尿病、肥胖、X综合征和恶病质组成的组。
58、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与内分泌有关的病症组成的组。
59、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与皮肤病学有关的病症组成的组。
60、权利要求44的方法，其中所述病症选自由与癌症有关的病症组成的组。
61、权利要求44的方法，其中所述病症是与增殖性疾病有关的病症。
62、权利要求61的方法，其中所述与增殖性疾病有关的病症是癌症。
63、权利要求44的方法，其中所述醛固酮受体拮抗剂是以具有9α-，11α-取代的环氧部分为特征的环氧-甾族型化合物。
64、权利要求63的方法，其中所述环氧-甾族型化合物是eplerenone。
65、权利要求44的方法，其中所述醛固酮拮抗剂是螺内酯型化合物。
66、权利要求65的方法，其中所述螺内酯型化合物是螺甾内酯。
67、权利要求44的方法，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
68、权利要求44的方法，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
69、权利要求44的方法，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
70、权利要求44的方法，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
71、权利要求44的方法，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
72、权利要求44的方法，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
73、权利要求44的方法，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
74、权利要求44的方法，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
75、权利要求64的方法，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
76、权利要求64的方法，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
77、权利要求64的方法，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
78、权利要求64的方法，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
79、权利要求64的方法，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
80、权利要求64的方法，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
81、权利要求64的方法，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
82、权利要求64的方法，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
83、权利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日给药剂量范围在约0.1mg至约400mg之间。
84、权利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日给药剂量范围在约1mg至约200mg之间。
85、权利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日给药剂量范围在约1mg至约100mg之间。
86、权利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日给药剂量范围在约10mg至约100mg之间。
87、权利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日给药剂量范围在约25mg至约100mg之间。
88、权利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日给药剂量选自由约5mg、约10mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约75mg和约100mg组成的组。
89、权利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日给药剂量选自由约25mg、约50mg和约100mg组成的组。
90、权利要求66的方法，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
91、权利要求66的方法，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
92、权利要求66的方法，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
93、权利要求66的方法，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
94、权利要求66的方法，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
95、权利要求66的方法，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
96、权利要求66的方法，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
97、权利要求66的方法，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
98、治疗或预防病症的试剂盒，包含醛固酮受体拮抗剂和选自由烟酸和烟酸衍生物组成的组的化合物。
99、权利要求98的试剂盒，其中所述醛固酮受体拮抗剂是以具有9α-，11α-取代的环氧部分为特征的环氧-甾族型化合物。
100、权利要求99的试剂盒，其中所述环氧-甾族型化合物是eplerenone。
101、权利要求98的试剂盒，其中所述醛固酮拮抗剂是螺内酯型化合物。
102、权利要求101的试剂盒，其中所述螺内酯型化合物是螺甾内酯。
103、权利要求98的试剂盒，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
104、权利要求98的试剂盒，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
105、权利要求98的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
106、权利要求98的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
107、权利要求98的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
108、权利要求98的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
109、权利要求98的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
110、权利要求98的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
111、权利要求100的试剂盒，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
112、权利要求100的试剂盒，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
113、权利要求100的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
114、权利要求100的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
115、权利要求100的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
116、权利要求100的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
117、权利要求100的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
118、权利要求100的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
119、权利要求102的试剂盒，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、环己基苯基烟酸酯和环己基苯基-氧化物烟酸酯及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
120、权利要求102的试剂盒，其中所述烟酸衍生物选自由烟酸、戊四烟酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其药学上可接受的盐、酯、共轭酸和前体药物组成的组。
121、权利要求102的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是烟酸。
122、权利要求102的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
123、权利要求102的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
124、权利要求102的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是阿昔呋喃。
125、权利要求102的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基烟酸酯。
126、权利要求102的试剂盒，其中所述烟酸衍生物是环己基苯基-氧化物烟酸酯。
127、权利要求98的试剂盒，进一步包含关于受治疗者使用所述试剂盒的书面指导。
128、权利要求127的试剂盒，其中该书面指导说明受治疗者如何能够使用所述试剂盒达到治疗效果而不诱发所不希望的副作用。
129、权利要求127的试剂盒，其中该书面指导包含所述试剂盒的全部或一部分得到药品管理机构批准的产品标签。
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