CN1148854A - 莨菪烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

莨菪烷衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开下式化合物，其任意化合物或其可药用盐；式中R、R3和R4的含义如说明书中所规定。所述化合物具有有价值的药学特性，用作单胺类神经递质，即多巴胺、血清素、去甲肾上腺素的再摄取抑制剂。

Description

莨菪烷衍生物及其制备方法和应用
本发明涉及新的肟衍生物，它们是单氨类神经递质，即多巴胺，血清素和去甲肾上腺素摄取抑制剂。本发明尤其涉及新的肟衍生物，它们是有效的多巴胺摄取抑制剂，具有显著的抗帕金森神经机能障碍、抗抑郁症、抗肥胖症、抗发作性睡病和抗药物滥用活性，同时具有很小的副作用；涉及该新的肟衍生物的制备方法；含有该新的肟衍生物的组合物及治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病和药物滥用的方法，该方法通过向活动物体，包括人施用治疗有效量的一种或多种该新的肟衍生物而达到治疗目的。
发明目的
本发明的目的之一是提供具有抗帕金森神经机能障碍、抗抑郁症、抗肥胖症、抗发作性睡病和抗药物滥用活性的新的肟衍生物。
本发明的另一个目的是提供含有新的肟衍生物的新的药物组合物，该组合物用于治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病和药物滥用。
本发明的再一个目的是提供一种治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病和药物滥用的方法，该方法通过向活动物体，包括人施用治疗有效量的一种或多种该新的肟衍生物而达到治疗目的。
本领域技术人员可从下文看出本发明的其它目的。
发明背景
多巴胺释放进入突触裂以刺激突触后多巴胺能受体。多巴胺的消除一般发生在进入突触前末端的再摄取机制中。通过抑制这一摄取提高生理多巴胺能活性。可预计能够抑制多巴胺再摄取的化合物可用于治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病。
一种已知既具有多巴胺释放促进又具有多巴胺再摄取抑制特性的物质是可卡因。可卡固有着多种药理作用，主要是强有力的CNS刺激和局麻作用。这些作用易伴有高毒性和依赖性。(参见R.L.Clarke等，Journal ofMedicinal Chemistry 16(11)，1261-1267(1973))。依赖性倾向性被认为与可卡因强有力的刺激活性，作用时间短和见效快与其强有力的多巴胺释放特性的结合有关。据认为，具有持续的选择性多巴胺再摄取抑制特性但不具有多巴胺释放特性的化合物是一类特别有用的抗帕金森神经机能障碍、抗抑郁症、抗肥胖症、抗发作性睡病药物。此外，这类化合物还可特别用于治疗药物成瘾，尤其是可卡因成瘾或滥用。
近几年许多试验表明了对可卡因性质的乐观性。已合成了许多可卡因衍生物及其异构体。参见R.L.Clarke等，Journal of Medicinal Chemistry16(11)，1261-1267(1973)和F.Ivy  Caroll等，Journal of MedicinalChemistry 34，883-886(1991)。许多这些衍生物，或许最突出的R.L.Clark等人合成的衍生物是强有力的刺激化合物，并发现它们还是极有效的多巴胺再摄取抑制剂。然而，至今还未合成出一种不具有有害副作用的可卡因衍生物。由此可见十分需要一类新的多巴胺再摄取抑制剂。
本文提供的某些化合物既具有有效的血清素(5-羟色安，5-HT)再摄取抑制活性又具有多巴胺再摄取抑制活性。
在抗抑郁治疗中常用的药物是去甲肾上腺素抑制剂(去甲丙咪嗪、去甲替林和Protriptyline)或混合血清素再摄取和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(丙咪嗪和阿米替林)。这些药物的一个严重缺点是见效晚(数周)。由此可预见混合血清素再摄取和多巴胺再摄取抑制剂将会表现出见效快的超抗抑郁作用。
发明内容
特别地，本发明包括单独的下列各主题或这些主题的结合：
下式各种化合物，其任意混合物或其可药用盐用于制备治疗活动物体，包括人的病症或疾病的药物的应用，所述病症或疾病对中枢神经系统的单氨神经递质再摄取抑制敏感；
Figure A9519315100121
式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3是CH＝NOR′，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
下式化合物、其任意混合物或其可药用盐用于制备治疗活动物体，包括人的病症或疾病的药物的应用，所述病症或疾病对中枢神经系统中的多巴胺再摄取的抑制敏感，上式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟乙基；
R3是CH＝NOR′，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基。
下式各种化合物，其任意混合物或其可药用盐用于制备治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病或者药物成瘾和/或滥用的药物的应用；
Figure A9519315100141
式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3是CH＝NOR′，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
上述的任意应用，其中所用的化合物是3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟，N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，或N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，或其可药用加成盐；
上述的任意应用，其中所用化合物是(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟，(1R，2R，3S)-N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，或(1R，2R，3S)-N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，或其可药用加成盐；
上述的任意应用，其中所用化合物是(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟或其可药用加成盐；
上述的任意应用，其中所用化合物是(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟的反式同分异构体，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟的顺式同分异构体，其混合物或其可药用加成盐；
下式的化合物，其混合物或其可药用盐，式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3是CH＝NOR′，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
一种化合物，它是3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟，3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟，N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，或N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，或其可药用加成盐；
一种化合物，它是(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟，(1R，2R，3S)-N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，或(1R，2R，3S)-N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，或其可药用加成盐；
一种化合物，它是(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟或其可药用加成盐；
一种化合物，它是(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟的反式同分异构体，(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟的顺式同分异构体，其混合物或其可药用加成盐；
一种制备上述化合物的方法，它包括如下步骤：下式的化合物、其对映体或其混合物
Figure A9519315100181
(式中，R如上述所定义，R12是羧酸酯或者R12与上面定义的R3含义相同)与式R4-A的化合物[其中，R4如上述所定义，A是任意一类适于在Micheal(如1，4-)加成反应中生成作为其配对物的负碳离子的反应性功能基，如Li,MgX(其中X是卤素)和CuLi，并且假设R12是羧酸酯]反应，再用常规的方法将所得化合物转化成本发明的化合物；
一种药物组合物，它包含有效量如上所述的任意化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体或稀释剂；
一种治疗活动物体，包括人的病症或疾病的方法，所述病症或疾病对多巴胺的再摄取抑制敏感，该方法包括给需此治疗的活动物体，包括人施用有效量的下式化合物、其任意的混合物或其可药用盐，式中R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3是CH＝NOR′，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；以及
一种治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病或者药物成瘾和/或滥用的方法。
可药用加成盐的实例包括无机酸或有机酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸(盐)、肉桂酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、2-萘基磺酸盐、水杨酸盐和乙酸盐。这类盐通过本领域已知的方法生成。
其它酸如草酸，虽然其自身是不可药用的，但其盐在获得本发明化合物和它们的可药用酸加成盐中可被用作中间体。
卤素是氟、氯、溴或碘。
烷基意指直链或支链的一至六个碳原子的基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基；甲基、乙基、丙基和异丙基是优选的。
环烷基意指三至七个碳原子的环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
链烯基意指至少包含一个双键的两至六个碳原子的基团，例如但不限于1，2-或1，3-丙烯基和1，2-、2，3-或3，4-丁烯基。
炔基意指至少包含一个三键的两至六个碳原子的基团，例如但不限于乙炔基，2，3-丙炔基，2，3-或3，4-丁炔基。
环烷基烷基意指上述环烷基和上述烷基，例如指环丙甲基。
烷氧基是O-烷基，其中烷基如上述所定义。
环烷氧基是O-环烷基，其中环烷基如上述所定义。
氨基是NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基如上述所定义。
杂芳基是适宜的5或6元杂环单环基团。这类杂芳基包括，例如恶唑-2-基、恶唑-4-基、恶唑-5-基、异恶唑-3-基、异恶唑-4-基、异恶唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-恶二唑-3-基、1，2，4-恶二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-恶二唑-3-基1，2，5-恶二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
芳基是芳香烃，如丙基或萘基。
I.p.意为腹膜内，是一种已知的施用方法。
P.o.意为经口，是一种已知的施用方法。
此外，本发明的化合物可以非溶剂化或与可药用溶剂，如水和乙醇等的溶剂化物形式存在。对于本发明的目的而言，一般认为溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的。
本领域技术人员知道本发明的化合物包含数个手性中心，因此化合物可以异构体(即对映体)形式存在。本发明包含所有的这些异构体和其混合物(包含外消旋混合物)。
本发明的某些化合物以(+)和(-)形式及外消旋形式存在。可通过已知方法将外消旋形式拆分成旋光对映体，所述方法例如使用旋光活性的酸分离其非对映异构体盐和通过使用碱处理游离旋光活性胺化合物。另一种将外消旋物拆分成旋光对映体的方法是基于在旋光活性填料上的色谱法进行的。例如，可通过分级结晶实施例的d-或l-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)盐将本发明的外消旋化合物拆分成旋光对映体。本发明的化合物的拆分还可通过使本发明的化合物与旋光活性的活化羧酸反应生成非对映异构体酰胺进行，或者使本发明的化合物与旋光活性氯甲酸酯反应生成非对映异构体氨基甲酸酯进行，所述活化羧酸是由(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸得到的。
也可以使用本领域已知的其它拆分旋光异构体的方法，这些方法是本领域普通专业技术人员熟知的。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolution”(John Wiley and Sons，NewNork(1981))中论述的那些方法。
此外，本发明的化合物可以是肟，它可以两种形式存在，即顺式或反式，这取决于-C＝N-双键周围取代基的排列。本发明包括顺式和反式两种本发明化合物及其混合物。酸催化反-顺异构化。
本发明的混合物可以多种方式制备。正如下列典型实施例中所表述，可通过本领域已知的制备相似结构化合物的任意方法制备本发明的化合物及其可药用衍生物。
下式说明了制备本发明化合物的一种方法：
在上反应式中，A是任意一类适于在Micheal(如1，4-)加成反应中生成作为其配对物的负碳离子的反应性功能基，如Li,MgX(其中X是卤素)和CuLi，R12是羧酸酯，如COO-Me，COO-Et和COO-iPro，或者R12如上述R3所定义，且R和R4如上述所定义。
可通过上反应式的式(i)化合物与R4-A反应获得顺式、反式产物和其混合物，但获得的产物几乎仅仅是其中取代基R4位于平伏位置的化合物。
强碱，如醇化物可影响顺式异构体形成反式异构体的异构化。
使用相同的方法并以式(i)化合物的对映体为原料可获得上反应式中的顺式和反式化合物的对映体。
使用式(i)和(iv)化合物的混合物为原料可分别获得顺式和反式化合物的外消旋混合物。
可使用常规方法将通过上述方法获得的、其中R12是羧酸酯的化合物转化成本发明的化合物。这些方法包括将2-羧酸酯还原为2-羟甲基，再将其氧化成相应的2-醛。然后使2-醛化合物与羟胺衍生物NH2-OR′(其中R′如上述所定义)：
Figure A9519315100222
可使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
本专利申请中所述方法的原料是已知的或者可由市售原料通过已知方法制备。
正如下面实施例所述，可用常规方法由可卡因获得其中R12是羧酸酯的式(i)原料。
如EP-A2-316718中所述，采用与上述制备本发明的肟相同的方法可制备其中R12是肟的式(i)原料。
本文所述的反应产物通过常规方式分离，如萃取、结晶、蒸馏和色谱法等。
生物学
在下列体外和体内3H-WIN 35428的抑制试验中测定本发明化合物与多巴胺递质的结合能力。
3H-WIN 35428结合的体外抑制背景：
神经末端的多巴胺递质/摄取位点大概通过除去突触裂的多巴胺终止神经元信号。在体外可用突触体摄取的3H-多巴胺或者用已知与递质结合的3H-配基的膜结合测定法来测定多巴胺递质组成蛋白的活性或存在。
可卡因的体外结合研究证实了可卡因与多巴胺递质结合并抑制3H-多巴胺的摄取。据报告有数种结构类型的许多配基都结合于多巴胺摄取位点，但它们的结合位点是否与可卡因一致任不清楚。一种结构类似于可卡因的3H-WIN 35428选择性地并且高度地与多巴胺递质配合物结合。组织制备：
除非另有说明，均在0-4℃进行制备。用Ultra-Turrax均化器在10毫升磷酸二氢钠(50mM，PH7.4)中均化雄Wistar大鼠(150-200克)的纹状体。于27,000×g离心悬浮液15分钟。弃去上清液，将团块再悬浮于50mM磷酸二氢钠，PH7.4(1000毫升/每克原始组织)，用于结合测定。测定：
将0.5毫升等份的组织加到25毫升测试溶液和25毫升3H-WIN 35428(终浓度，1nM)中，混合并在2℃培养60分钟。使用可卡因(终浓度，30mM)测定非特异性结合。培养后，往样品中加入5毫升冰冷的缓冲液并直接倾入吸滤下的Whatman GF/C玻璃漏斗中，立即用5毫升冰冷缓冲液洗。用普通液体闪烁计数器测定漏斗上的放射活性量。特异性结合是总结合减去非特异性结合。
计算IC50前，特异性结合的抑制必须达到25-75％。
试验值以IC50(试验物质抑制50％的3H-WIN 35428的特异性结合的浓度(μM))给出。
3H-WIN 35428结合的体内抑制背景：
3H-WIN 35428可用于小鼠的体内受体标记研究。3H-WIN 35428优先聚集在包含多巴胺能神经末端的脑区。含有多巴胺的纹状体聚集了最高(浓度)的3H-WIN 35428。静脉注射3H-WIN 35428后30分钟纹状体中的特异性结合达最大并且该最大结合可持续30分钟。在药物施用的同时或之前，可部分或完全地阻止3H-WIN 35428的特异性结合，所述药物已知具有多巴胺转运和配基与多巴胺转运配合物，即GBR12909、可卡因和诺米芬新结合的抑制作用(Scheffek等，J.Pharm.Exp.Ther.257，954-958(1991))。
所用的所有试验物质是在10％吐温80中制备的溶液。向三组雌NMRI小鼠(25克)腹膜内注射试验物质。注射后立即向小鼠通过尾静脉静脉注射在0.2毫升盐水中的2.0mCi3H-WIN 35428。注射45分钟后，断头处死小鼠并在冰上快速切下纹状体。将组织称重并用1毫升2％月桂基硫酸钠溶解36小时。然后将溶化的组织加到2毫升闪烁鸡尾酒中，用普通液体闪烁计数器计数每克组织的放射活性量。将未处理的小鼠组作为对照。在注射3H-WIN 35428的同时，向测定非特异性结合组的小鼠腹膜内注射WIN 35428(2.5mg/kg)。特异性结合量是对照的结合量减去WIN 35428处理小鼠的结合量。
由剂量反应曲线确定ED50值。如果试验物质仅施用一种剂量，则按下式计算ED50值，条件是特异性结合的抑制在25-75％范围内。
ED50＝(，mg/kg)×1/Co/Cx-1)，其中Co是对照的特异性结合，Cx是用试验物质处理小鼠的特异性结合。
下表1给出了试验本发明化合物得到的结果：
                           表1
    试验化合物 体内ED50(mg/kg) 体外IC50μM
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，H2SO4     0.90     0.0030
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟     3.80     0.0034
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，HCl   ＞10.00     0.0760
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，HCl   ＞10.00     0.024
(1R，2S，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟     0.56     0.0020
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，HCl     1.4     0.006
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)莨菪烷-2-醛肟     1.05     0.013
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-丙基)-醛肟，HCl     n.t.     0.019
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-丙基)-醛肟，HCl     n.t.     0.022
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-甲基丙基)-醛肟，HCl     n.t.     0.056
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-环丙基甲基-醛肟，HCl     n.t.     0.02
(1R，2R，3S)-3-(4-甲苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，HCl     n.t.     0.042
(1R，2S，3S)-3-(4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟     0.37     0.0018
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，HCl     1.0     0.048
n.t.＝未试验
所述试验结果表明本发明的化合物在体外和体内均与多巴胺转运配合物高度结合。
还试验了本发明化合物在突触体中抑制多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和血清素(5-HT)再摄取的能力。背景：
神经末端上的特异性神经递质转运/摄取位点大概分别通过除去突触裂神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和血清素终止神经元信号。分别用突触体摄取的3H-多巴胺、3H-去甲肾上腺素和3H-血清素测量体内转运组成蛋白的活性。
纹状突触体中3H-多巴胺(3H-DA)
摄取的体外抑制组织制备：
除非另有说明，均在0-4℃进行制备。用Ultra-Turrax均化器在100(倍)体积的冰冷的含1mM帕吉林的0.32M蔗糖液中均化雄Wistar大鼠(150-200克)的纹状体5-10秒。帕吉林的存在将抑制单氨氧化酶的活性。将均化物在1000×g离心10分钟。然后将所得上清液于27,000×g离心50分钟并弃去上清液，将团块(P2)再悬浮于用氧饱和(用96％O2∶4％CO2的气氛平衡至少30分钟)的PH7.2的Krebs-Ringer培养缓冲液(8000毫升/每克原始组织)，该缓冲液含有122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mMNa2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mM CaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。测定：
将4.0毫升等份的组织悬浮液加到100微升测试溶液和100微升3H-DA(终浓度，1nM)中，混合并在37℃培养25分钟。使用苯扎托品(终浓度，10μM)测定非特异性结合。培养后，将样品直接倾入吸滤下的Whatman GF/C玻璃漏斗中，漏斗用5毫升冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗三次。用普通液体闪烁计数器测定漏斗上的放射活性量。特异性摄取以总摄取和非特异性摄取间的差计算。
计算IC50前，特异性结合的抑制必须达到25-75％。
试验值以IC50(试验物质抑制50％的3H-DA特异性结合的浓度(μM))给出。
海马突触体中3H-去甲肾上腺素(3H-NA)
摄取的体外抑制组织制备：
除非另有说明，均在0-4℃进行制备。用Ultra-Turrax均化器在100(倍)体积的冰冷的含1mM帕吉林的0.32M蔗糖液中均化雄Wistar大鼠(150-200克)的海马5-10秒。帕吉林的存在将抑制单氨氧化酶的活性。将均化物在1000×g离心10分钟。然后将所得上清液于27,000×g离心50分钟并弃去上清液，将团块(P2)再悬浮于用氧饱和(用96％O2∶4％CO2的气氛平衡至少30分钟)的PH7.2的Krebs-Ringer培养缓冲液(2000毫升/每克原始组织)中，该缓冲液含有122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mMKCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，0.97mMCaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。测定：
将4.0毫升等份的组织悬浮液加到100微升测试溶液和100微升3H-NA(终浓度，1nM)中，混合并在37℃培养90分钟。使用苯地昔帕明(终浓度，1μM)测定非特异性结合。培养后，将样品直接倾入吸滤下的Whatman GF/C玻璃漏斗中，漏斗用5毫升冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗三次。用普通液体闪烁计数器测定漏斗上的放射活性量。特异性摄取以总摄取和非特异性摄取间的差计算。
计算IC50前，特异性结合的抑制必须达到25-75％。
试验值以IC50(试验物质抑制50％的3H-NA特异性结合的浓度(μM))给出。
皮层突触体中3H-5-羟色安
(3H-5-HT，血清素)摄取的体外抑制组织制备：
除非另有说明，均在0-4℃进行制备。用Ultra-Turrax均化器在100(倍)体积的冰冷的含1mM帕吉林的0.32M蔗糖液中均化雄Wistar大鼠(150-200克)的大脑皮层5-10秒。帕吉林的存在将抑制单氨氧化酶的活性。将均化物在1000×g离心10分钟。然后将所得上清液于27,000×g离心50分钟并弃去上清液，将团块(P2)再悬浮于用氧饱和(用96％O2∶4％CO2的气氛平衡至少30分钟)的PH7.2的Krebs-Ringer培养缓冲液(1000毫升/每克原始组织)中，该缓冲液含有122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mMKCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mMCaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。测定：
将4.0毫升等份的组织悬浮液加到100微升测试溶液和100微升3H-5-HT(终浓度，1nM)中，混合并在37℃培养30分钟。使用西酞普兰(终浓度，1μM)测定非特异性结合。培养后，将样品直接倾入吸滤下的Whatman GF/C玻璃漏斗中，漏斗用5毫升冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗三次。用普通液体闪烁计数器测定漏斗上的放射活性量。特异性摄取以总摄取和非特异性摄取间的差计算。
计算IC50前，特异性结合的抑制必须达到25-75％。
试验值以IC50(试验物质抑制50％的3H-5-HT特异性结合的浓度(μM))给出。
下表显示试验选定的本发明化合物得到的结果：
                     表2
试验化合物 DA-摄取IC50(μM) NA-摄取IC50(μM) 5-HT-摄取IC50(μM)
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，H2SO4 0.003 0.0013 0.013
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，HCl 0.002 0.0013 0.0017
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，顺式异构体 0.0034 0.0015 n.t.
n.t.＝未试验
狨猴中MTPT诱导的帕金森神经机能障碍的拮抗作用背景：
向猴施用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，盐酸盐)诱导损伤脑中的多巴胺能体系并产生帕金森神经机能障碍症状。在随后施用试验化合物，试验化合物减轻帕金森神经机能障碍症状的能力。方法：
在研究中使用普通的狨(重350-400克，3-5年龄，雌或雄)。将动物安置在标准条件下，即温度25-27℃，相对湿度50％和12小时昼-夜循环。
动物自由地接受食物和水。
在运动或行为试验开始前数月，以每日皮下施用2mg/kg的剂量用溶于0.9％无菌生理盐水的MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，盐酸盐)处理动物5天或直至产生发展成明显的帕金森神经机能障碍状态。所施用的累积剂量范围在8-12mg/kg。在MPTP处理期间和之后的2-3周里用手喂养动物，直至它们完全能够自己进食。行为试验前，所有动物均表现出明显低下的基础运动性，较差的协调性，头部的检测运动减少，尤其是脊柱和四肢的姿态异常。
将所有化合物溶于温热至40-50℃的100％吐温80中，然后用水稀释。以2ml/kg的量经口管饲给予试验化合物。另外，在每个试验日施用试验化合物载体用以与药物治疗比较。在接下来的几周里，每只动物用载体或三种剂量之一的试验化合物进行处理，在两次处理之间有一周的恢复期。残障比率：如下评估动物残障性；警觉性(正常0，睡着2)；对刺激的反应(正常0，减慢1，缓慢2，不反应3)；检测运动(有0，减慢1，没有2)；注意力及眼部运动(正常0，异常1)；姿势(正常0，躯干异常1，四肢异常2，尾部异常1，或异常迟钝4)；平衡/协调性(正常0，降低1，不稳2，突然倒下3)；发声(正常0，减少1，没有2)。运动性的测定：在相似于家笼的但安装有八个水平方向的红外光电管的带半透明塑料门(50w×70h cm)的金属笼(50w×60l×70h cm)中同时测定四只动物的运动性。这些光束都位于水平方向；穿过笼并且一束光沿着两个笼架。其它光束都以水平方向从笼的前面射向后面，且位于每个架的上方。以动物游走时遮挡的光束数测定运动数。在实验期间，以30分钟间隔累积运动数并记录10小时。数据分析：计算不同处理组的时间过程和累积运动数或行为残障评分的平均值(+-)s.e.m.。
图1和图2表示了本发明化合物(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟(NS 2214)的实验结果。从该图很容易看出0.1-2.5mg/kg剂量的本发明化合物可剂量依赖性的提高运动性和剂量依赖性地降低残障评分。
在下述试验中试验本发明化合物的抗抑郁活性。
                  尾摇摆背景：
在施用中枢兴奋剂和抗抑郁药后，可以看到通过鼠尾摇摆表现出的静止时间减少(Steru，L.Chermat，R.，Thierry，B.&Simon，P.(1985)The tailsuspension test：A new method for screening antidepressants inmices.Psychopharmacology 85：367-370)。方法：
使用在笼中(12小时昼/夜)生活了至少16小时的雌性NMRI小鼠(20-25g)，每笼25只小鼠。在口服载体或药物后30分钟，粘附类型的小鼠尾可摇摆接触到实验室小凳上方30厘米的棍。在接下来的6分钟里累积静止的时间，所述静止被定义为躯干或四肢静止(但头部运动也被定义为静止)。
盐水或载体处理小鼠的平均静止时间是160-180秒。由减少静止时间100秒的至少3种剂量通过内推法计算ED50。
下表4表示试验本发明的七种化合物得到的结果：
                         表4
    试验化合物 ED50(mg/kg)
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟     0.41
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，H2SO4     0.1
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，HCl     2
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟     0.25
(1R，2S，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟     0.27
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-丙烯基)-醛肟     0.23
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，HCl     0.95
(1R，2S，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟     0.4
(1R，2S，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，HCl     0.94
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)莨菪烷-2-醛肟     0.19
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-丙炔基)-醛肟     0.04
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-环丙甲基-醛肟     0.7
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-甲基丙基)-醛肟     0.8
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，HCl     0.43
上表所示结果说明本发明的化合物具有很强的抗抑郁活性。
本发明化合物的副作用
可卡因和中枢兴奋剂苯丙胺衍生物对包括灵长目动物的副作用包括中枢激动和兴奋作用，在人类中也可观察到这些作用。可卡因和苯丙胺衍生物的严重副作用还包括可引起与精神病精神分裂症十分相象的中毒性精神病症状，这些症状包括幻觉、妄想狂和异常古怪的刻板型精神活动及刻板症。
到目前为止，人们一致表明并认为灵长目动物和人类的这些症状是由于纹状复合体，尤其是中肢多巴胺系统中多巴胺的过度和大量释放产生的，该系统使包括横卧核(nucleus accumbens)的肢结构受到神经的支配。
在啮齿类动物中诱发的刻板型异常行为代表了用于抗精神病的精神抑制药(包括氟哌啶醇和氯丙嗪)模型的最常用的精神分裂症动物模型之一。
中毒性异常刻板型苯丙胺综合症的形成可预示人类中释放的多巴胺化合物的中毒性中枢兴奋剂副作用。
        异常刻板行为的分类
通常，服用苯丙胺和类可卡因中枢兴奋剂药物后的异常刻板行为可划分为“低”和“高”强度评分的刻板行为。低强度评分的刻板症包括异常的和连续重复的运动，举起和嗅的动作，这些综合症一般仅见于施用低剂量的中枢多巴胺能中枢兴奋剂药物或者存在于施用高剂量药物的前期和后期。在此的低强度行为作用包括运动和举起综合症。
刻板型嗅行为的连续发作经限于较小的封闭空间内。这种行为通常始于墙壁的上部，然后较高剂量的药物增强其发作的强度，开始嗅向墙壁的下部或地面上的电线。在这种高强度刻板症阶段，所有正常的基本行为都已消失，正常行为包括吃、喝、修饰和对环境的探索性观察。
大鼠在施用较高剂量的兴奋剂药物后，高强度嗅行为可发展成夹杂舔和/或啃-咬笼中电线网的嗅行为。在此，大鼠一般以蹲伏姿势坐立在笼的一角。偶尔可观察到向后运动。
根据上述行为综合症的症状用下列标准评判高强度刻板症：
+＝仅有刻板型嗅行为
++＝刻板型嗅行为和间插的舔舐
+++＝连续的舔和/或啃咬
                 表化合物                         剂量(口服)      活动(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-O-甲基-醛肟              15mg/kg        +++15mg/kg是产生所示行为的最低剂量。
            药物组合物
虽然本发明的化合物可以原料药形式施用，但活性成分优选以药物制剂形式施用。
因此，本发明还提供药物组合物，它含有本发明的化合物或者其可药用盐或衍生物和一种或多种药学上可接受的载体，也可以含有或不含其它治疗和/或预防性成分。载体必须是“可接受的”，是指可与制剂的其它组份相容并对接受者无害。
药物制剂包括适于经口、直肠、鼻、表面(包括颊或舌下)、阴道或经非胃肠道(包括肌内、皮下和静脉内)施用或者适于以吹入法或吸入法形式施用的制剂。
可将本发明的化合物与常用辅助剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂量的药物组合物形式，可采用的形式是用以口服的固体，如片剂、填充胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或以其填充的胶囊，和供直肠施用的栓剂；或者供非胃肠道(包括皮下)施用的无菌注射液。药物组合物和单位剂量形式的药物组合物可含有常规比率的常用组分，还可含有或不含其它活性化合物或主药，并且单位剂量形式的药物组合物可含有相当于所用的增强的每日剂量范围的任意适宜有效量的活性成分。具代表性的单位剂量形式的每片制剂含有10毫克活性成分，更广义地说，含有。1-100毫克活性成分。
本发明的化合物可以多种口服和经非胃肠道的剂型施用。对于本领域技术人员而言，下列剂型含有的活性成分，既可以是本发明化合物，也可以是本发明化合物的可药用盐。
制备本发明的化合物的药物组合物，使用的可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散性颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们可作为稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
粉剂中，与细粉状活性成分混合的载体是细粉状固体。
片剂中，活性成分与具有所需粘合力的载体以适宜比例混合，并压缩成所需形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5或10至约7％的活性成分。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂。术语“制备”是指包括将活性化合物的制剂与作为载体的包囊材料制成胶囊，其中活性成分和载体，或仅活性成分被载体包封。同样，包括酏剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、酏剂和锭剂是适于口服施用的固体剂型。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，然后经搅拌使活性成分均匀分散其中。之后将熔化的均匀混合物倾入常规尺寸的模具中，使之冷却和固化。
适于阴道施用的制剂除含有活性成分外，还可含有本领域已知的适宜载体，可以呈阴道栓、棉塞、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或气雾剂形式。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，如水或水-丙二醇溶液。例如，非胃肠道注射液制剂可配制成聚乙二醇水溶液的溶液。
因此，本发明化合物可配制成供非胃肠道施用(例如通过注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，也可以是在加有防腐剂的安瓿、预先填充的注射器、小容量输注器或多剂量容器中的单位剂型。组合物可以呈悬浮液、溶液或乳液(油或水性载体)，可含有常规赋性剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉剂形式的，它可通过无菌分离灭菌的固体或者冻干溶液得到，可供临用前用适宜的载体，如灭菌的不含热源的水进行配制。
可通过将活性成分溶于水制备适于口服的水溶液，并且如果需要可加入适宜的着色剂，芳香剂、稳定剂和增稠剂。
可通过将活性成分细粉分散到含粘性物质的水中制备适于口服的水性悬浮液，所述粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮剂。
也包括在临用前被转化为适于口服的液体制剂的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除含有活性成分外，还含有着色剂、芳香剂、稳定剂、缓冲剂、合成和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
可将本发明化合物配制成表皮施用的软膏剂、霜剂或洗剂，或者经皮的贴剂。软膏剂或霜剂例如可使用加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水基或油基进行配制。洗剂可采用水基或油基进行配制，并且洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口的表面施用的制剂包括锭剂，其活性成含在芳香基料，一般是蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶中；软锭剂，其活性成分含在惰性基料，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中；及漱口液，其活性成分含在适宜的液态载体中。
溶液或悬浮液可以常规方式，如使用滴鼻器、吸移管或喷雾直接应用于鼻腔。可提供单次剂量或多次剂量形式的制剂。在使用滴鼻器或吸移管的情况下，可向患者施用适宜的预定容量的溶液或悬浮液。在喷雾的情况下，例如可用计量雾化喷雾泵进行。
也可采用气雾剂形式向呼吸道施用，气雾剂中活性成分提供于装有适宜推进剂的容器中，所述推进剂是例如含氯氟烃(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或者其它适宜的气体。通常，气雾剂还含有表面活性剂，如卵磷脂。可由计量阀控制药物剂量。
或者，活性成分也可以干粉形式提供，例如活性化合物与适宜的粉末基料的粉末混合物，所述粉末基料是例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。通常，粉末载体在鼻腔中凝胶。粉末组合物可以呈例如明胶胶囊或药筒，或者发泡药包中的单位剂型，其中的粉末可以吸入方式施用。
用于向呼吸道，包括鼻腔内施用的制剂中的化合物通常是小颗粒，例如其粒径是5微米或更小。这种小粒径颗粒可通过本领域已知的方法如微粉化得到。
需要时，可使用缓慢释放活性成分的制剂。
药物制剂优选是单位剂量形式的。该制剂可再划分成含有适宜量活性成分的单位药剂。单位药剂可以是包装的制剂，该包装中包含分立量的药剂，如包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。另外，单位药剂其本身也可以是胶囊、片剂、酏剂或锭剂，或者可将适当量的单位药剂进行包装。
用于口服的片剂或胶囊剂和静脉施用的液体是优选的组合物。
                  治疗方法
本发明的化合物由于其高效的多巴胺摄取抑制活性和较少的有害副作用，可特别用于治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病和药物滥用。这些特性使本发明的化合物可特别用于治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病和药物滥用以及对本发明化合物的多巴胺摄取抑制活性敏感的其它病症。因此，本发明的化合物可施用于需要治疗的活动物体，包括人，用于缓和或消除与多巴胺摄取抑制活性有关或者对此反应的适应症。这些适应症包括帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病和药物滥用。适宜的剂量是0.1-500毫克/日，特别是10-70毫克/日，每日施用两次，确切的剂量取决于具体的施用方式、施用指向的适应症、被治疗者及其体重，以及负责医生或兽医的选择和经验。
下列实施例将进一步说明本发明，但它们并不构成对本发明的限制。
                         实施例1(-)-脱水芽子碱甲酯。
将(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-苯甲酰氧莨菪烷盐酸盐(100g，0.29mol)在1000毫升1M盐酸中回流18小时，再将该溶液用冰冷却。过滤收集苯甲酸，滤液在真空下进行浓缩。残余物用乙醇研制，过滤得到白色结晶化合物(1R，2R，3S)-3-羟基莨菪烷-2-羧酸酯盐酸盐，该化合物无需进一步纯化即可使用，干燥该化合物并使其在磷酰氯(50毫升)中回流2小时。在真空下浓缩该溶液，并在冰冷却下缓慢加入无水甲醇(150毫升)。在室温下搅拌该溶液16小时并在真空下浓缩。将残余物用冰冷却并加入氢氧化钠溶液(10M，约100毫升)使其呈碱性，用乙醚萃取5次。将合并的有机相干燥并在真空下浓缩，得到油状物，并在真空下进行蒸馏(70-74℃，1毫巴)，得到澄清油状的标题化合物。
                      实施例2(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-氟苯基)莨菪烷和(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-
Figure A9519315100382
在安装机械搅拌、高效冷凝器和压力平衡漏斗的三颈反应烧瓶中，用4-溴代氟苯(27.5ml，250mmol)和镁供给剂(turning)(6.3g，260mmol)在250毫升无水乙醚中制备格林纳达试剂。将格林纳达试剂溶液冷却至-20℃，并且在半小时内加入在100毫升无水乙醚中的(-)-脱水芽子碱甲酯(21.7g，120mmol)溶液。于-20℃搅拌该反应液1小时并用下述两种方法之一使反应液骤冷：
1)在250毫升碎冰中搅拌反应混合物，通过加入100毫升4M盐酸使水相呈酸性。弃去有机相，用100毫升乙醚洗涤水相。通过加入25％氢氧化铵溶液使水相呈酸性，然后用氯化钠饱和，最后再用乙醚萃取3次。将合并的有机相干燥并在真空下进行浓缩，得到油状物，将其真空蒸馏(150-160℃，2毫巴)。使用乙醚和戊烷(1＋1)＋1％三乙胺为洗脱剂经柱层析分离这种方法得到的两种立体异构体混合物(2S/2R-1/3)。在戊烷中研制粗产物，得到白色结晶(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-氟苯基)莨菪烷(熔点91-92℃)和白色结晶(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-氟苯基)莨菪烷(熔点65-66℃)。
2)将反应混合物冷却至-78℃，并在10分钟内加入50毫升乙醚中的三氟乙酸(20ml，250mmol)溶液。移走冷却浴，当温度达到0℃时，在700毫升水中搅拌该混合物。加入浓盐酸将水相PH调至1，之后处理该水溶液并以上述相同方式进行纯化。该方法达到两种立体异构体的混合物(2S/2R-2/1)。
采用类似方法制备下列化合物：
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-苄基莨菪烷和(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-苄基莨菪烷，方法2，仅得到不夹杂其它异构体的(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-苄基莨菪烷，油状，放置结晶，熔点53-54℃。如实施例3所述将混合物异构化可得到(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-苄基莨菪烷。
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-氯苯基)莨菪烷和(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-氯苯基)莨菪烷，方法2。这两种异构体未分离，但可将混合物按照实施例3所述进行异构化。
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-氯苯基)莨菪烷，(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-氯苯基)莨菪烷，(1S，2S，3R)-2-甲氧甲酰-3-(4-氯苯基)莨菪烷和(1S，2R，3R)-2-甲氧甲酰-3-(4-氯苯基)莨菪烷，方法2，这两组对映体对未分离，但可将混合物按照实施例3所述进行异构化。
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-甲苯基)莨菪烷和(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-甲苯基)莨菪烷，方法2。这两种异构体未分离，但可将混合物按照实施例3所述进行异构化。
(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(2-萘基)莨菪烷和(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(2-萘基)莨菪烷，方法2。将1当量1-溴萘和1，2-二溴乙烷的乙醚混合物加到回流的2当量镁的悬浮液中制备格林纳达试剂。两种产物均是白色结晶化合物，熔点分别是79-80℃和86-87℃。
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(1-萘基)莨菪烷和(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(1-萘基)莨菪烷盐酸盐，方法2。将1当量1-溴萘和1，2-二溴乙烷的乙醚混合物加到回流的2当量镁的悬浮液中制备格林纳达试剂。分离出标题化合物，分别是白色结晶化合物，熔点133-135℃和非晶形化合物。
(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷和(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷，方法2。两种产物都是白色结晶化合物，熔点分别是69-70℃和61-63℃。
使用(+-)-脱水芽子碱甲酯为原料，按方法2制备(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷和其对映体(1S，2S，3R)-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷的外消旋混合物。然后，按照实施例3所述进行异构化。
采用方法2制备(1S，2S，3R)-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷。该化合物未分离，但可按照实施例3所述进行异构化。
 (1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-苯基-苯基)莨菪烷和(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-苯基-苯基)莨菪烷，方法2。两种产物都是白色结晶化合物，熔点分别是130-132℃和95-96℃。
(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-叔丁基苯基)莨菪烷和(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-叔丁基苯基)莨菪烷，方法2。两种产物都是白色结晶化合物，熔点分别是84-85℃和83-84℃。
                     实施例3(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-苄基莨菪烷盐酸盐。
Figure A9519315100401
往(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-苄基莨菪烷(5，6g，20.5mmol)的无水甲醇(100ml)溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(2M，2ml)，并将该混合物回流16小时。真空下浓缩反应混合物，将残余物溶于乙醚并用水洗。将有机相干燥并真空浓缩。使用乙醚和戊烷(1＋1)＋1％三乙胺为洗脱剂经柱层析纯化粗产物得到油状(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-苄基莨菪烷。将该产物溶于乙醚，随后加入盐酸的乙醚溶液，沉淀出白色结晶状标题化合物，熔点188-190℃。
                     实施例42-甲氧甲酰-3-莨菪烷。
在15分钟内，往加热至回流温度的氢化钠(3.2g80％，107mmol，预先用环己烷洗)和碳酸二甲酯(9.13ml，108mmol)的无水环己烷悬浮液中加入(+-)-3-莨菪烷(6.9g，50mmol)的50毫升无水环己烷溶液。直至没有氢气冒出，加入0.2毫升甲醇。于回流温度下搅拌该反应混合物过夜，待其冷却至室温后，小心地加入75毫升水。往水相中加入40克氯化铵，将所得混合物用二氯甲烷萃取8次。将合并的二氯甲烷有机相干燥并真空浓缩，使用甲醇量增加(至10％)的二氯甲烷为洗脱剂经柱层析纯化粗产物。将含有产物的馏分真空浓缩，然后将所得的油进行kugelrohr蒸馏(1毫巴，120℃)得到橙色结晶的标题化合物，熔点104-107℃。
                    实施例5
2-甲氧甲酰-3-羟基莨菪烷盐酸盐。
往冷却至-35℃的实施例4中得到的2-甲氧甲酰-3-莨菪烷(17g，85mmol)的750毫升甲醇溶液中加入硼氢化钠(17g，450mmol)，并将该混合物搅拌4小时。通过缓慢地加入浓盐酸(40ml)使冷溶液骤冷，并在真空下浓缩该混合物。加入400毫升水，通过加入浓盐酸调PH至3。水相用乙醚洗涤3次后，加入浓氢氧化铵调PH至11，水相用二氯甲烷萃取3次。真空浓缩得到油状物，将其溶于乙醇，加入浓盐酸后再真空浓缩。冻干残余物得到非晶形标题化合物。
以类似方法，使用实施例4中得到的(1S)-2-甲氧甲酰-3-莨菪烷为原料，经如J.Med.Chem.，37，2007(1994)中所述的拆分方法得到非晶形固体(1S)-2-甲氧甲酰-3-羟基莨菪烷。
                      实施例6(1S)-无水芽子碱甲酯。
Figure A9519315100421
于60℃搅拌实施例5中得到的2-甲氧甲酰-3-羟基莨菪烷盐酸盐(0.5g，2.1mmol)和亚硫酰氯(0.4ml，5.3mmol)的混合物2小时，得到澄明溶液。冷却至室温后加入碎冰，再加入浓氢氧化铵调PH至11。混合物用二氯甲烷萃取2次，真空除去溶剂得到油状标题化合物，在1毫巴，70-85℃蒸馏该油状物。
以类似方法使用实施例5中得到的(1S)-2-甲氧甲酰-3-羟基莨菪烷制备(1S)-无水芽子碱甲酯。
                    实施例7(1R，2R，3S)-N-Normethyl-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷
Figure A9519315100422
将(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷(8.7g，27mmol)和2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯(14.6ml，106mmol)在干燥甲苯(100ml)中的混合物回流18小时。真空浓缩反应混合物，将二氯甲烷加到残余物中，然后用水洗。将有机相进行真空干燥并浓缩。再将残余物溶于75％乙酸水溶液(60ml)，往反应混合物中加入锌粉(8.7g)并在室温下搅拌18小时。加入浓氢氧化铵(PH＞7)，混合物用乙醚萃取2次。将合并的有机相干燥并真空浓缩得到油状标题化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
                       实施例8(1R，2R，3S)-N-Normethyl-N-(叔丁氧羰基)-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷
Figure A9519315100431
在室温下将(1R，2R，3S)-N-Normethyl-2-甲氧甲酰-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷(7g，22.3mmol)和二叔丁基二碳酸酯(dicarbonate)(7.7ml，33.6mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的溶液搅拌1小时。加入冰(100ml)使反应骤冷，并用乙醚萃取该混合物2次，将乙醚液干燥并真空浓缩，得到油状标题化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
                      实施例9(1R，2S，3S)-2-羟甲基-3-(4-氟苯基)莨菪烷。
Figure A9519315100432
在室温下，往氢化铝锂(0.8g，21mmol)的乙醚(30ml)悬浮液中缓慢加入(1R，2S，3S)-2-甲氧甲酰-3-(4-氟苯基)莨菪烷(5g，18mmol)的100毫升乙醚溶液。搅拌10分钟后反应完成，加入0.8毫升水、0.8毫升氢氧化钠(15％)和2毫升水使反应骤冷。过滤除去铝盐，真空蒸出溶剂，剩余油。应戊烷研制沉淀出白色结晶状标题化合物，熔点79-80℃。
以类似方法制备下列化合物：
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氟苯基)莨菪烷，白色结晶，熔点169-170℃。
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷，白色结晶，熔点145-150℃。
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-N(叔丁氧羰基)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷，油状。
(1R，2S，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷，白色结晶，熔点83-89℃。
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷和(1S，2S，3R)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷的外消旋混合物，熔点186-187℃。
(1S，2S，3R)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷，熔点179-184℃。
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氯苯基)莨菪烷，白色结晶，熔点200-202℃。
                     实施例10(1R，2R，3S)-2-甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷
Figure A9519315100441
在10分钟内，往-60℃草酰氯(2.3ml)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入二甲亚砜(4ml)的无水二氯甲烷(10ml)溶液。将该混合物搅拌10分钟，于15分钟内再加入(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷(7g，23.3mmol)在无水二氯甲烷(400ml)中的悬浮液。将所得混合物搅拌10分钟，加入三乙胺(17ml，0.12mol)，再搅拌10分钟。使该混合物冷却酯室温后加入水(200ml)使其骤冷。有机相用水洗2次，干燥并真空浓缩，得到白色结晶状标题化合物，熔点131-135℃。
以类似方法制备下列化合物：
(1R，2R，3S)-2-甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷和其对映体(1S，2S，3)-2-甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷的外消旋混合物，无需进一步纯化即可使用。
(1S，2S，3R)-2-甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷，无需进一步纯化即可使用。
(1R，2R，3S)-2-甲酰基-3-(4-氯苯基)莨菪烷，无需进一步纯化即可使用。
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-(叔丁氧羰基)-2-甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷，是无需进一步纯化即可使用的油状物。
以类似方法制备下列化合物，但由于有(1R，2S，3S)异构体异构化为(1R，2R，3S)异构体的危险，中间体醛不进行分离。用室温代替温热反应混合物，加入水使反应混合物骤冷，加入过量(3当量)的适宜羟铵盐，使混合物回温至室温并在室温下搅拌18小时。该反应混合物用水洗2次，将有机相进行干燥并真空浓缩。
(1R，2S，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟。过滤分离反应混合物，混合物中顺式/反式异构体为20％＋80％(由NMR证实)，未鉴定异构体的同一性。该产物无需进一步纯化，白色结晶，熔点248-251℃。
(1R，2S，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟。浓缩二氯甲烷相剩余油，然后使用二氯甲烷，丙酮和甲醇(4＋1＋1)的混合物为洗脱剂进行柱层析，得到白色结晶状标题化合物，熔点98-100℃。
(1R，2S，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-苯甲醛肟盐酸盐。浓缩二氯甲烷相剩余油，然后使用乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析。最后将油溶于少量乙醚中，加入盐酸的乙醚溶液得到白色结晶状标题化合物，熔点196-197℃。
                 实施例11(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟。
往(1R，2R，3S)-2-甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷(6.9g，23mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸钠(4g)和氯化羟铵(2.6g，37mmol)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，残余物用水研制。过滤分离粗产物，先在乙醇和水(1＋1)的混合物中重结晶，再于99％乙醇中重结晶，得到白色结晶状标题化合物(顺式/反式异构体-约1＋2的混合物)，熔点230-235℃。
以类似方法制备下列化合物：
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)莨菪烷-2-O-醛肟，白色结晶，熔点220-222℃。
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点90-93℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟，油状物。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟和其对映体(1S，2S，3R)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟的外消旋混合物，熔点172-178℃。
(1S，2S，3R)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟，熔点123-130℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苯甲醛肟，白色结晶，熔点161-163℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苯基-醛肟，H2SO4，熔点100-102℃。
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-N-(叔丁氧羰基)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟，油状物，无需进一步纯化即可使用。
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-N-(叔丁氧羰基)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苯甲醛肟，油状物，无需进一步纯化即可使用。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-丙炔基)-醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点＜100℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-丙烯基)-醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点131-133℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(2-甲基丙基)-醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点161-163℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-环丙甲醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点173-175℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点＜110℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1，1-二甲基乙基)-醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点213-215℃。
(1R，2R，3S)-3-(4-甲苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点＜95℃。(吸湿)
如下述制备(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-O-甲醛肟的盐：
将酸(3.25mmol)溶液加到(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-O-甲醛肟(1g，3.0mmol)在96％乙醇(5ml)的溶液中，并在室温搅拌该混合物。如果18小时后未观察到沉淀，真空浓缩混合物，并使浓缩的混合物在冰箱中沉淀。过滤分离出结晶产物，并用少量冰冷的96％乙醇洗。
该盐用水或异丙醇进行重结晶。
得到(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟的下述盐：
马来酸盐：白色结晶，熔点(H2O)140-142℃
柠檬酸盐：白色结晶，熔点(异丙醇)143-144℃
丙二酸盐：白色结晶，熔点(异丙醇)116-118℃
富马酸盐：白色结晶，熔点(H2O)158-159℃
H2SO4：白色结晶，熔点(H2O)84-87℃
用水重结晶得到二硫酸盐和部分硫酸氢盐。用异丙醇
沉淀得到硫酸氢盐，熔点61-163℃。
HCl：白色结晶，熔点(H2O)74-75℃。
                  实施例12(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲醛肟盐酸盐。
Figure A9519315100471
将(1R，2R，3S)-2-甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷(1g)O-(2-乙酰氧)-氯化羟铵(0.5g)和浓盐酸的乙醇溶液(1ml)回流5小时，之后于室温搅拌18小时。将混合物真空浓缩，残余物用异丙醇研制。过滤分离出白色结晶状标题化合物，熔点220-222℃。
以类似方法制备下列化合物：
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点193-195℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点214-215℃。
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲醛肟盐酸盐，白色结晶，熔点202-203℃。
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟盐酸盐。与(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲醛肟盐酸盐一起得到，回流1小时后盐酸盐。白色结晶，熔点158-160℃。
                    实施例13(1R，2R，3S)-N-Normethyl-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟盐酸盐。
Figure A9519315100481
将(1R，2R，3S)-N-Normethyl-N-(叔丁氧羰基)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-O-甲醛肟盐酸(1.3g，3.1mmol)无水二氯甲烷(10ml)中的三氟乙酸(10ml)的混合物搅拌1小时。加入冰和二氯甲烷(50ml)，再加入4M氢氧化钠将混合物PH调至10。将有机相干燥并真空浓缩，得到油状物，然后使用二氯甲烷、甲醇和25％氢氧化铵(90＋10＋1)的混合物进行柱层析。真空浓缩含有产物的馏分，将所得的油溶于少量乙醚，加入盐酸的乙醚溶液。分离出白色结晶状标题化合物，熔点226-230℃。
以类似方法制备下列化合物：
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苯甲醛肟盐酸盐，熔点70-72℃。
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-3-(4-氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，丙二酸盐，熔点70-75℃。
(1R，2R，3S)-N-Normethyl-3-(4-氯苯基)莨菪烷-2-O-甲醛肟，H2SO4。
                          实施例14(1R，2R，3S)和(1S，2S，3R)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-O-甲醛肟的顺式和反式异构体。
通过使相应的2-甲酰基化合物与甲氧基氯化铵反应生成(1R，2R，3S)或(1S，2S，3R)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-O-甲醛肟，这是动力学产物控制和开始形成的混合物异构化和结果。动力学混合物有利于反式异构体(高于90％)，而平衡混合物含有反式/顺式的比例是7/3。用酸可催化顺式-反式平衡，通过在100℃，PH4加热3小时很容易得到平衡混合物。使用甲苯、乙酸乙酯和三乙胺(2＋1)＋2％的混合物为洗脱剂进行柱层析可得到油状顺式异构体，它不需异构化即可进行kugelrohr蒸馏。

Claims (16)

1.下式化合物、其任意混合物或其可药用盐用于制备治疗活动物体，包括人的病症或疾病的药物的应用，所述病症或疾病对中枢神经系统中的单胺类神经递质再摄取的抑制敏感，
Figure A9519315100021
上式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟乙基；
R3是CH＝NOR″，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基。
2.下式化合物、其任意混合物或其可药用盐用于制备治疗活动物体，包括人的病症或疾病的药物的应用，所述病症或疾病对中枢神经系统中的多巴胺再摄取的抑制敏感，上式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟乙基；
R3是CH＝NOR″，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基。
3.下式化合物、其任意混合物或其可药用盐用于制备治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病或者药物成瘾和/或滥用的药物的应用，
Figure A9519315100041
上式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟乙基；
R3是CH＝NOR′，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基。
4.如权利要求1、2和3的应用，其中所用化合物是
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟，
N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，或
N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，
或其可药用加成盐。
5.如权利要求1，2和3的应用，其中所用化合物是
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-
醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟，
(1R，2R，3S)-N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，或
(1R，2R，3S)-N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，
或其可药用加成盐。
6.如权利要求1、2和3的应用，其中所用的化合物是
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟或其可药用加成盐。
7.如权利要求6的应用，其中所用的化合物是
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟的反式同分异构体，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟的顺式同分异构体，
其混合物或其可药用加成盐。
8.下式的化合物、其任意混合物或其可药用盐；
Figure A9519315100061
式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟乙基；
R3是CH＝NOR′，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基。
9.权利要求8的化合物，它是
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟，
3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟，
N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，或
N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，
或其可药用加成盐。
10.权利要求8的化合物，它是
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-
醛肟，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-羧甲基-2-醛肟，
(1R，2R，3S)-N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟，或
(1R，2R，3S)-N-去甲-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-苄基-醛肟，
或其可药用加成盐。
11.权利要求8的化合物，它是
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟或其可药用加成盐。
12.如权利要求11的化合物，其中所用的化合物是
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟的反式同分异构体，
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷-2-O-甲基-醛肟的顺式同分异构体，
其混合物或其可药加成用盐。
13.一种制备权利要求8化合物的方法，它包括如下步骤：
使下式的化合物、其对映体或其混合物
Figure A9519315100081
(式中，R如权利要求8中所定义，R12是羧酸酯或者R12与权利要求8中的R3含义相同)与式R4-A的化合物[其中，R4如权利要求8所定义，A是任意一类适于在Micheal(如1，4-)加成反应中生成作为其配对物的负碳离子的反应性功能基，如Li,MgX(其中X是卤素)和CuLi，并且假设R12是羧酸酯]反应，再用常规的方法将所得化合物转化成权利要求8的化合物。
14.药物组合物，含有有效量的权利要求8的化合物或其可药用加成盐和至少一种可药用载体或稀释剂。
15.一种治疗活动物体，包括人病症或疾病的方法，所述病症或疾病对多巴胺的再摄取抑制敏感，该方法包括给需此治疗的活动物体，包括人施用有效量的下式化合物、其任意混合物或者其可药用盐；
Figure A9519315100082
式中
R是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟乙基；
R3是CH＝NOR′，其中R′是氢或链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或烷基，这些基团均可被COOH，COO-烷基，COO-环烷基或苯基取代，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；且
R4是苯基，所述苯基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
3，4-亚甲二氧苯基；
苄基，所述苄基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，所述杂芳基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
萘基，所述萘基可被选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基。
16.权利要求15的方法，其中所治疗是帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖症、发作性睡病或者药物成瘾和/或滥用。
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