BG63259B1

BG63259B1 - Тропан-2-алдоксинови производни като невротрансмитерни инхибитори на обратното поемане (реъптейк)

Info

Publication number: BG63259B1
Application number: BG100883A
Authority: BG
Inventors: Peter Moldt; Frank Waetjen; Jorgen Scheel-Krueger
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1996-10-02
Publication date: 2001-07-31
Also published as: US5736556A; EE9600132A; SK280875B6; DE69527839D1; PL183025B1; JP2899418B2; FI965074A; GEP19991749B; FI965074A0; HU9602707D0; EP0756596B1; LV11738A; AU2257595A; NZ284075A; SK128896A3; CN1043763C; NO964180D0; WO1995028401A1; DK0756596T3; KR100210417B1

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула или до каквато и да е смес, или тяхна фармацевтичноприемлива сол, в които формули R е водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил или 2-хидроксиетил, R3 e CH=NOR', като R' е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил,арил или алкил, като всеки от тях може да бъде земестен с СООН, СОО-алкил, СОО-циклоалкил или фенил, които могат да бъдат заместени един или повече пъти със заместители от група, състояща се от халоген, СF3, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро, R4 означава фенил, който може да бъде заместен един или няколко пъти със заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, CF3, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил, 3,4-метилендиоксифенил, бензил, който може да бъде заместен един или няколко пъти съсзаместители, избрани от групата, състояща се от халоген, CF3, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил, хетероарил, който може да бъде заместен един или няколко пъти със заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, CF3, CN, алкокси,циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил, или нафтил, който може да бъде заместен един или няколко пъти съсзаместители от група, състояща се от халоген, CF3, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хет

Description

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до нови оксимови производни, които са моноаминни невротрансмитери, т. е. инхибитори на обратното поемане (реъптейк) на допамина, серотонина и норадреналина. Настоящето изобретение, по специално се отнася до нови оксимови производни, които са могъщи допаминови-реъптейк инхибитори и като такива имат подчертано антипаркинсонно, антидепресантно, антиадипозитно, антинарколептично действие, както и въздействие при медикаментозна зависимост, като същевременно имат ниско ниво на нежелани странични ефекти, методи за приготовлението на тези нови оксимови производни; фармацевтични смеси, съдържащи новите оксимови производни, и методи за лечение на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия и медикаментозна зависимост, чрез прилагане на терапевтично ефективни количества от един или повече от новите оксимови производни върху живи животни и хора.

Цел на настоящето изобретение е да докаже антипаркинсонното, антидепресантното, антиадипозитното, антинарколептичното действие на оксимовите производни, както и въздействието им при случаи на медикаментозна зависимост.

Друга цел на изобретението е създаването на нови фармацевтични смеси, съдържащи новите оксимови производни, които са полезни при лечението на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия и медикаментозна зависимост.

Още една цел на изобретението е създаването на метод за лечение на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване и медикаментозна зависимост, чрез прилагане на терапевтично ефективни количества от един или повече от новите оксимови производни върху живи животни и хора.

. Други цели ще станат по-долу очевидни за квалифицирания специалист.

Предшестващо състояние на техниката

Допаминът се освобождава в синалтичната цепката да стимулира допаминергичните рецептори на постсинаптичната мембрана. Отстраняването на допамина^ обикновено^е осъществява по механизма на обратното поемане (реъптейк) в пресинаптичните окончания. Чрез потискането на този механизъм се постига увеличение на физиологичната допаминергична активност. Веществата, способни да потискат обратното поемане (реъптейка) на допамина, са полезни при лечението на болестта на Паркинсон, депресията, кокаиновата зависимост, затлъстяването и нарколепсията.

Едно добре известно вещество със силно допамин-освобождаващо и силно потискащо обратното поемане (реъптейка) на допамина, действие е кокаинът. Той има разнообразни фармакологични действия, главно силно стимулиране на ЦНС (централната нервна система) и локално анестетично действие. Тези ефекти са съпроводени с висока токсичност и кокаинова зависимост. (Виж например R.L.CIarke et al in Journal of Medicinal Chemistry 16(11 ),1261 -1267(1973)). Предполага се, че кокаиновата зависимост се дължи на комбинацията от мощното стимулиращо действие на кокаина, кратко време на действие, много бързо начало на действие, заедно с неговата силна допамин-освобождаваща способност. Счита се, че съедиения, които имат дълго действуваща селективна способност да инхибират обратното поемане на допамина и са лишени от допамин-освобождаващи свойства, ще бъдат много полезни като нов тип антипаркинсонни, антидепресантни, антиадипозитни и антинарколептични агенти. Освен това, такива съединения ще бъдат извънредно полезни при лечението на медикаментозната пристрастеност и по специално при лечението на кокаиновата зависимост или злоупотреба.

През годините, бяха направени много опити за да се оптимизират свойствата на кокаина. Бяха синтезирани много производни на )декаина и неговите изомери. Виж например R.L.CIarke et al in Journal of Medicinal CJlemistry 16(11), 1261-1267(1973) и F.lvy et al in Journal of Medicinal Chemistry 34, 883-836/1991). Много от тези производни и най-вече производните на R.L.CIarke et al, йймогъщи стимулатори и много активни инхибитори на допаминовия реъптейк (обратно поемане). Всички кокаинови производни синтезирани до сега обаче, имат изразени нежелани странични ефекти. Ето защо, все още има голяма необходимост от нови инхибитори на допаминовия реъптейк.

Някои от представените до тук съединения оказват също и силно инхибиращо действие върху обратното поемане (реъптейк) на серотонина (5-хидрокситриптамин,

5-НТ), в комбинация с тяхното инхибиращо действие върху обратното поемане на допамина.

Обикновено, фармацевтичните препарати, използувани при лечението на депресия, са инхибитори на норадреналиновия реъптейк (Desipramine, Nortriptyline и Protriptyline) или смесени инхибитори на серотониновия и норадреналиновия-реъптейк (Imipramine и Amitriptyline). Сериозен недостатък на тези агенти е тяхното късно начало на действие (няколко седмици). Очаква се, че смесените инхибитори на серотониновия и допаминовия реъптейкт, ще окажат превъзходен антидепресантен ефект с бързо начало на действие.

Техническа същност на изобретението

Изобретението, самостоятелно или в комбинация, обхваща следното:

Използване на съединение с формула,

каквато и да е негова смес или фармацевтично приемлива негова сол, къдетсГ

R е водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил или 2-хидроксиетил;

R³ е CH=NOR’, където R' е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, като всеки от тях може да бъде заместен с СООН, СООалкил, COO-циклоалкил или фенил, които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти избрани от група, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро; и

R⁴ е фенил, който може да бъде заместен един или няколко пъти със субституенти избрани от групата, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил;

3,4-метилендиоксифенил;

бензил, който може да бъде заместен един или няколко пъти със заместители подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил;

хетероарил, който може да бъде заместен един или няколко пъти със субституенти, избрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или няколко пъти със субституенти избрани от група, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил, за производството на медикамент за лечение на смущение или заболяване при живи животни.

ДЛ хора, което смущение или заболяване е причинено от инхибирането на моноаминното невротрансмитерно обратно поемане в централната нервна система.

каквато и да е негова смес или фармацевтично приемлива негова сол, където

R³ е СН=NOR’,където R’ е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, като всеки един от тях може да бъде заместен с СООН, СОО-алкил, COO-циклоалкил или фенил, които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти, избрани от група състояща се от халоген, CF₃ , CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, алкенил, амино-и нитро-.:

R⁴e фенил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, амино? нитро;хетероарил и арил;

3,4-метилендиоксифенил;

бензил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино; нитро; хетероарил и арил;

хетероарил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти, подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино? нитро? хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или повече пъти, със субституенТИ)подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино-нитрог хетероарил и арил, за производството на медикамент за лечение на смущение или заболяване при живи животни . и хора, което заболяване или смущение е причинено от инхибирането на допаминовия реъптейк в централната нервна система.

Използване на съединение с формула,

всяка негова смес, или фармацевтично приемлива негова сол, където

R³ е CH=NOR’, където R’ е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, всеки от които може да бъде субституиран с СООН, СОО-апкил, COO-циклоалкил или фенил, които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро;

R⁴ е фенил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти^ подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, амино? нитро?хетероарил и арил;

3,4-метилендиоксифенил;

бензил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино?нитро?хетероарил и арил;

хетероарил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субсти1уенти, подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино? нитро?хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или повече пъти, със субституенти подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил, за производство на медикаменти за лечение на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия или медикаментозна зависимост и/или пристрастеност;

Използване като всяко по-горе, където използваното съединение е

3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-метил-алдоксим 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-апдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-етоксикарбонилметил-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метоксикарбонилметил-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1 -етоксикарбонил-1,1 -диметил-метил)-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-карбоксиметил-2-алдоксим, М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-метил-алдоксим или Г\!-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-бензил-алдоксим, или фармацевтично приемлива тяхна сол;

Използване като всяко по горе, където използуваното съединение е (1Р,2Н,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим, (1В,2И,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, (1В,2К,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-етоксикарбонилметил-алдоксим, (1В,2В,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метоскикарбонилметил-алдоксим, (1В,2Н,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1-етоксикарбонил-1,1-диметил-метил)-алдоксим, (1П,2В,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-карбоксиметил-2-алдоксим, (1Н,2В,33)-Н-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим или (1Н,2В,38)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, или фармацевтично приемлива тяхна сол;

Използване като всяко по горе, където използваното съединение е (1В,2Н,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, или фармацевтично приемлива сол.

Използване, като всяко по горе, където използваното съединение е анти-изомерът на (1 В,2Н,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-метил-алдоксим, син-изомерът на (1 Р!,2В,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, смес от тях или тяхна фармацевтично приемлива сол;

Съединение с формула,

н н

каквато и да е негова смес, или фармацевтично приемлива негова сол, където

R³ е CH=NOR’, където R’ е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, всеки от които може да бъде субституиран с СООН, СОО-алкил, COO-циклоалкил, или фенил, които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от водород, CF₃, CN, алкокси, цикпоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро; и

R⁴ е фенил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, амино, нитро, хетероарил и арил;

3,4-метилендиоксифенил;

бензил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти от групата, състояща се от халоген, CF₃,CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил;

хетероарил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти, подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или повече пъти, със субституенти подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил;

Всяко съединение като:

3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим,

3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-етоксикарбонилметил-алдоксим,

3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-метоксикарбонилметил-алдоксим,

3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1-етоксикарбонил-1,1-диметил-метил)-алдоксим,

3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-карбоксиметил-2-алдоксим, М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-метил-алдоксим или М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, или фармацевтично приемлива тяхна сол;

Всяко съединение като (1П,2И,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим, (1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, (1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-етоксикарбонилметил-алдоксим,(1В,2В,38)3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метоскикарбонилметил-алдоксим, (1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1-етоксикарбонил-1,1-диметил-метил)-алдоксим, (1Я,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-карбоксиметил-2-алдоксим, (1В,2В,38)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, или (1В,2А,38)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, или фармацевтично приемлива тяхна сол;

Всяко съединение,като (1В,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, или фармацевтично приемлива негова сол;

Всяко съединение, което е анти-изомерът на (1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил) тропан-2-О-метил-алдоксим, син-изомерът на (1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил) тропан-2-О-метил-алдоксим, смес от тях, или фармацевтично приемлива тяхна сол;

Метод за получаване на съединение, като по-горе изброените, като в етапите на реакцията на получаване, участвува съединение с формула

негов енантиомер или смес от тях, където R е като дефинираното по-горе и R¹² е карбоксилов естер или R¹² има значенията дефинирани по-горе за R³, реагиращо със съединение с формула

R⁴-A където R⁴e както е дефинирано по-горе и А е всеки тип реактив, функционално подхоv дящ за образуване на карбанион, като противойон. такива като Li, MgX, където X е халоген и CuLi, в 1,4 присъединителна реакция от Типа Michael и ако R¹² е карбоксилов естер, както и производни на полученото съединение в съединение съгласно изобретението, използувайки конвенционални методи;

Фармацевтична смес, състояща се от ефективно количество от съединение, като всяко от по-горните, или фармацевтично приемлива тяхна присъединителна сол, заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или разтворител;

Метод за лечение на смущение или заболяване при живи животни, включително и хора, които смущения или заболявания се дължат на инхибирането на допаминовия реъптейк, обхващащо начина на въвеждане в такива живи животни, включително и хора, като при това е необходимо ефективно количество от съединение с формула,

всяка негова смес или фармацевтично приемлива негова сол, където

Q

R е CH=NOR’, където R’ е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, всеки от които може да бъде субституиран с СООН, СОО-алкил, COO-циклоалкил, или фенил, които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃₁CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро; и

R⁴ е фенил, |JfcTO може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти подбрани от групадД,’Състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкения, амино, нитро, хетероарил и арил;

3,4-метилендиоксифенил;

бег/зил, който може д$ бъде субституиран един или повече пъти със субституенти от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил;

хетероарил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти, подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или повече пъти, със субституенти подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил; и

Метод за лечение на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия -или медикаментозна зависимост и/или пристрастеност.

Примери на фармацевтично приемливи присъединителни соли, включващи органични и неорганични кисели присъединителни соли, такива като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сулфат, цитрат, лактат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, цинамат, бензенсулфонат, метансулфонат, стеарат, сукцинат, глугамат, гликолат, толуен-р-сулфонат, формиат, малонат, нафталин-2-сулфонат, салицилат и ацетат. Такива соли се получават посредством добре известни в практиката процедури.

Други киселини, такива като оксаловата киселина, въпреки че сами по себе си не са фармацевтично приемливи, могат да бъдат полезни за получаването на соли, служещи като интермедиати при получаването на съединенията на изобретението и техните фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли.

Халогенът е флуор, хлор, бром или йод.

Под алкил се разбира права или разклонена верига от един до шест въглеродни атома, включително, но не лимитиращо, като метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, f-бутил, пентил и хексил; метил, етил, пропил и изопропил са предпочитаните групи.

Под циклоалкил се разбира цикличен алкил с три до шест въглеродни атома, включващ, но без да се ограничава с това: циклопропил, циклобугил, циклопентил и циклохексил;

Под алкенил се разбира група от един до шест въглеродни атома, включващи най-малко една двойна връзка например, но не ограничени до етенил, 1,2-или 2,3-пропенил, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутенил.

Под алкинил се разбира група от два до шест въглеродни атома, включваща най-малко една тройна връзка, например етинил, 2,3-пропинил, 2,3- или 3,4-бутинил,но без ограничение само до тези съединения.

Под циклоалкилалкил се разбира, циклоалкил като описания по-горе и алкил като описания по-горе, например циклопропилметил.

Алкокси е О-алкил, където алкилът е като описания по-горе.

Циклоапкокси е О-циклоалкил, където циклоалкилът е като дефинирания по-горе.

Амино е NH или NH-алкил или М-(алкил), където алкилът е като дефинирания по-горе.

Хетероарил е подходяща 5- или 6- членна хетероциклична, моноциклична група. Такава хетероарилна група включва, например оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил,изотиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-З-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-таидиазол-З-ил, 1,2,5-тиадиазол-4ил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 2-пиролил, 3-пиролил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил.

Арил е ароматен въглеводород като фенил и нафтил.

I.p. значи интраперитонеално - много добре известен начин за въвеждане в организма.

Р.о. значи перорално - много добре известен начин за въвеждане в организма.

Още повече, съединенията на изобретението могат да присъствуват, както в неразтворени, така и в разтворени форми с фармацевтично приемливи разтворители, като вода, етанол и техни подобни. Изобщо, разтворимите форми са разглеждани като еквивалентни на неразтворимите, за целите на това изобретение.

За специалиста е очевидно, че съединенията на настоящето изобретение, съдържат няколко хирапни центрове и че тези съединения присъствуват под формата на изомери (т.е. енантиомери). Изобретението включва всички такива изомери и всяка тяхна смес, вместо това, включително и рацемични смеси.

Някои от съединенията на настоящето изобретение присъствуват в (+) и Оформи, както и в рацемични форми. Рацемичната смес може да бъде разделена на оптич ни антиподи по известни методи, например, чрез разделяне на техни диастереомерни соли с оптически активна кисилина и освобождаване на оптически активното аминно съединение с основа. Друг метод за разделяне на рацемати на оптични антиподи, се основава на хроматография върху оптически активна матрица. Рацемичните съединения съгласно настоящето изобретение, могат да бъдат разделени на оптични антиподи, чрез фракционна кристализация, например на d- или 1-(тартарати, манделати или камфорсулфонат). Съединенията съгласно настоящето изобретение, също така, могат да бъдат разделени чрез образуването диастереомерни амиди при взаимодействието на съединенията съгласно настоящето изобретение с оптически активна, активирана карбонова киселина, такава като тази получена от (+) или (-) фенилаланин, (+) или (-) фенилглицин, (+) или (-) камфанова киселина или чрез образуването на диастереомерни карбамати при реагирането на съединенията съгласно настоящето изобретение с оптически активен хлорформиа^т или подобно съединение.

Могат да бъдат използувани и допълнителни методи за разделяне на оптически изомери, известни на професионалис^тите и те ще бъдат ясни за средния специалист. Такива методи са тези дискутирани от J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).

Освен това, тъй като съединенията на изобретението са оксими, те могат да присъствуват в две форми, син- и анти- форма, в зависимост от разположението на субституентите около -C=N- двойната връзка. Настоящето изобретение включва син- и анти- формите на съединенията съгласно изобретението, както и смеси от тях. Киселините катализират анти-син изомеризацията.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъда получени по много начини. Съединенията съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи производни могат да бъдат получени, по който и да е известен метод за получаване на съединения с аналогична структура и както е показано в представителните примери, които следват.

Следната схема илюстрира един метод, по който могат да бъдат получени съединенията съгласно изобретението:

(1R.2S.3S) cis-form

(1R.2R.3S) trans-form

В горната реакционна схема, А е всеки тип реактив, функционално подходящ за образуване на карбанион, като противойон, такива като Li, MgX, където X е халоген и CuLi, в 1,4 присъединителна реакция от Тип Michael,R¹² е , карбонов естер, като например COO-Ме, COO-Et и COO-iPro, или R¹² е както е дефинирано по-горе за R³ ,като R и R⁴ са както са дефинирани по-горе.

Както цис-формата, транс-формата и техните смеси, могат да бъдат получени по горната реакция от съединение с формула (i) с R⁴ -А, но от получените съединения, все пак, са предпочетени тези съединения, при които субституентьт R⁴ е в екваториална позиция.

Изомеризацията на цис-изомера в транс-изомер може да бъде предизвикана в силна база, такава като апкохолат.

Енантиомерите на цис- и транс-съединенията в горната схема, могат да бъдат получени по същата процедура и енантиомера на съединението с формула (i):

(М като изходен материал.

Рацемични смеси на цис- и транс-съединенията, респективно могат да бъдат получени като се използува смес от съединенията с формула (i) и (iv) като изходен материал.

Съединения получени по горе описания метод, където R¹² е карбоксилов естер, могат да бъдат превърнати в съединения съгласно изобретението като се използуват конвенционални методи. Тези методи включват редукцията на 2-карбоксиловия естер до 2-хидроксиметил, последвана от окисление до съответния 2-алдехид. Следовател14 но, оксимите на изобретението могат да бъдат получени при реакцията на съединението 2-алдехид с хидроксиламинови производни NH₂-OR’, където R’ е дефиниран по-горе:

R ' ''4=NOR'

ΝΗ,-QR¹

Едно съединение съгласно изобретението може да бъде превърнато в друго съединение съгласно изобретението като се използуват конвенционални методи.

Изходните материали, за процесите описани в настоящия патент са известни или могат да бъдат получени посредством известни процеси от достъпни търговски продукти.

Изходни материали с формула (i), където R¹² е естер на карбоновата киселина, може да бъде получен от кокаин по конвенционални методи, или както е описано в примерите, които следват.

Изходни материали с формула (i), където R е оксим, могат да бъдат получени, като се използва същата процедура, описана по-горе, за получаването на оксимите съгласно изобретението и както е описано в ЕР-А2-316718.

Продуктите на реакциите, описани тук, са изолирани по обичайните начини, такива като екстракция, кристализация, дестилация, хроматография и други подобни.

Биология

Съдиненията на изобретението бяха тествани за способността им за свързване с преносителите на допамина, със следните тестове за in vitro и in vivo потискане на H-WIN 35428.

In vitro потискане на свързването на ³H-WIN 35428

Обосновка

Поемането на преносителите на допамина от нервните окончания предизвиква прекъсване на нервния импулс. Наличието или активността на интегралния протеин, транспортиращ допамина, може да бъде измерена в in vitro условия, чрез синаптозомалното поемане на Н-допамин или чрез мембранно свързващи опити с Н-лиганди, за които се знае, че се свързват с преносителя.

Много опити върху in vitro свързването на кокаина показват, че той се свързва с допаминовия преносител и потиска поемането на Н-допамина. За голям брой лиганди от различни структурни типове е докладвано, че се свързват с допаминовия преносител, но все още не е изяснено, дали местата на тяхното свързване съвпадат с тези на кокаина. Съществува един структурен аналог на кокаина - ³H-WIN 35428, който се свързва селективно и с голям афинитет с транспортния комплекс на допамина.

Подготовка на тъканта: Подготовката се извършва при температура от 0-4 °C, при липса на други изисквания. От мъжки Wistar плъхове (150-200 г) се взима ивицестр тяло (корпус стриатум) и се хомогенизира за 5-10 сек. в 10 мл NaH₂PO (50 мМ, pH 7,4), използувайки хомогенизатор Ultra-Turrax. Суспензията се центрофугира на 27,000 х$} 15 минути.Супернатантасе отстранява и пелетьт се суспендира в 50 мМ NaH₂PO₄, pH 7,4(1000 мл за грам изходна тъкан) и се използува в опитите.

Опит: Аликвотни части на 0,5 мл тъкан се добавят към 25 мл от изследвания разтвор и 25 мл ³H-WIN35428 (1 пМ,крайна концентрация), разбърква се и се инкубира за 60 минути при 2°С.Неспецифичното свързване се определя чрез употребата на кокаин (30 мМ, крайна концентрация). След инкубацията към пробите се добавят 5 мл ледено студен буфер и се излива директно върху GF/C glass fibre филтри под вакуум и веднага се измива с 5 мл буферен разтвор.Сумата на радиоактивността във филтрите се определя с обичайните методи за отчитане радиоактивността на течности. Специфичното свързване е равно на общото свързване минус неспецифичното свързване.

За да се изчисли (С50 трябва да бъде получено потискане на специфичното свързване в рамките на 25-75%. Стойностите на теста са дадени в 1С₅₀ (концентрацията в μΜ) на изследваното вещество, която потиска специфичното свързване на ³НWIN 35428 в 50%.

In vivo потискане на свързването на H-WIN 35428 ³H-WIN 35428 може също да бъде използуван за опити с маркиране на рецептори в живи мишки. Натрупване на ³H-WIN 35429 се установява главно в райони на мозъка, съдържащи допаминергични нервни окончания. В ивицестото тяло има най-висока допаминова концентрация и за това там се установява най-голямо натрупване на ³H-WIN 35428. Специфичното свързване в ивицестото тяло достига своя максимум 30 минути след интравенозното инжектиране на ³H-WIN 35428 и този максимум се поддържа още 30 минути. Специфичното свързване на ³H-WIN 35428 може да бъде частично или напълно предотвратено чрез едновременното или предхождащо даване на лекарства, за които се знае, че потискат допаминовия транспорт и свързването на лиганда с транспортния комплекс на допамина, т.е. GBR 12909, кокаин и номифензин (Scheffel et al., J. Pharm. Exp. Ther. 257. 954-958 (1991).

Всички използувани изследвани субстанции са разтвори или суспензии, приготвени в 10 % 7WEEN 80. Групи от три женски NMRI мишки (25 г) се инжектират интраперитонеално с изследваната субстанция. Веднага след това инжектиране, мишките се инжектират интравенозно през опашната вена с 2,0 mCi ³H-WIN 35428, разтворен в 0,2 мл физиологичен разтвор. 45 минути след инжектирането на ³H-WIN 35428 мишките се убиват чрез декапитация и се прави дисекция на ивицестите тела, които бързо се поставят в лед. Тъканите се претеглят и се разтварят 36 часа в 1 мл 2 % натриев-лаурилсулфат. Към разтворената тъкан се прибавят 2 мл сцинтилиращ коктейл и се отчита сумата на радиоактивността за милиграм от тъканта, чрез използуване на обичайните методи за отчитане радиоактивността на течности. Група от нетретирани мишки служи като контрола. За да се определи неспецифичното свързване, група мишки се инжектират интраперитонеално с WIN 35428 (2,5 мг/кг) в момента на инжектирането на ³H-WIN 35428. Специфичното свързване е равно на сумата на свързването в контролите минус сумата на свързването в третираните с WIN-35428 мишки.

Стойността на ED₅₀ се определя от еталонни криви. Ако е предписана само една доза от изследваната субстанция, стойността на EDso се определя както следва: при условие, че потискането на специфичното свързване е в рамките на 25-75 %.

ED₅₀ = (предписаната доза в мг/кг) х 1 / (Сс/С_х-1), където С_о е специфичното свързване в контролите, а С_х - специфичното свързване при мишки, третирани с изследваната субстанция.

Резултатите получени за изследваните вещества са дадени в следващата таблица 1:

Изследвано вещество	in vivo ED₅₀ мг/кг	in vitro IC₅q μΜ
(1 Н,2П,33)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-0-метил-алдоксим, H₂SO₄	0,90	0,0030
(1Н,2Р,35)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-алдоксим	3,80	0,0034
(1 R,2R,3S)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-0-бензил-алдоксим, HCI	>10,00	0,0760
(1 Н,2Н,33)-3-(3,4щихлороф«нил)тропан-2Ю-етоксикарбону1лиетил-алдоксим, HCI	>10,00	0,024
(1 Р,2Й,33)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2 -алдоксим	0,56	0,0020
(1Н,2Н,33)-Ц-норметил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, HCI	1.4	0,006
(1Н,2Р,33)-3-(3-хлорофенил)тропан-2-алдоксим	1,05	0,013
(1 Н,2Р,33)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-(2-пропинил)-алдоксим, HCI	n. t.	0,019
(1 Р,2Р,33)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-0-(2-пропенил)-алдоксим, HCI	n. t.	0,022
(1 Р,2Н,33)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2Ю-(2-метилпропил)-алдоксим, HCI	n.t.	0,056
(1 Н,2Н,33)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-ииклопропилметил-алдоксим, HCI	n. t.	0,02
(1 П,2П,33)-3-(4-метилфенил)тропан-2-0-метил-алдоксим, HCI	n.t.	0,042
(1 Р,2П,33)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-метил-алдоксим	0,37	0,0018¹
(1 П,2Р,33)-3-(4-хлорофенил)тропан-2Ю-метил-алдоксим, НО	1.0	0,048

η. I = не е тестувано

Резултатите от теста, представени по-горе, показват, че съединенията съгласно изобретението се свързват с голям афинитет с транспортния комплекс на допамина, както ' in vivo, така и.;-'in vitro.

Съединенията на изобретението също така бяха изследвани и за тяхната спою собност да инхибират обратното поемане (реъптейк) на допамина (DA), норадренапина (NA) и серотонина (5-НТ) в синаптозомите.

Извод: Поемането на преносителите на специфичните невротрансмитери от нервните окончания предизвиква прекъсване на нервния импулс, чрез отстраняване на невротрансмитерите, съответно допамин, норадреналин и серотонин от синаптич15 ната цепка. Активността на интегралните транспортни протеини може да бъде измерена in vitro чрез синаптозомалното поемане (ъптейк) на ³Н-допамин, ³Н-норадреналин, ³Н-серотонин.

IS

In vitro инхибиране на поемането на ³Н-допамин (³H-DA) в синаптозомите на ивицестото тяло

Подготовка на тъканта: Подготовката се извършва при температура от 0-4 °C, при липса на други изисквания, Ивицести тела от мъжки Wistar плъхове (150-200 г) се хомогенизират за 5-10 секунди в 100 обемни части ледено студена захароза (0.32 М), съдържаща 1мМ паргилин, използувайки хомогенизатор Ultra Turrax. Активността на моноаминоксидазата ще бъде подтисната от наличието на паргилин. Хомогенатът се центрофугира при 1000 х г -10 мин. Полученият супернатант се центрофугира повторно на 27000 х 9 50 минути, като полученият супернатант се отстранява. Пелетът (Р₂) се разтваря повторно в окислен (уравновесена среда от 96% О₂: 4% СО₂ за 30 минути) Кребс-Рингер инкубационен буфер (8000 -Мл за грам от изходната тъкан) при pH 7,2, съдържащ 122 мМ NaCI, 0,16 мМ EDTA, 4,8 мМ KCI, 12,7 мМ Na₂HPO , 3,0 мМ NaH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄,1 мМ СаС1₂,10 мМ глюкоза, 1мМ аскорбинова киселина.

Опит: 4 МЯ-тьканна суспензия се добавят към 100 μдизследван разтвор и 100 μ/ΐ ³H-DA (1нМ, крайна концентрация), разбъркват се и се инкубират за 25 минути при 37 °C. Неспецифичното поемане се определя чрез употребата на бензтропин (10 μΜ, крайна концентрация). След инкубацията пробите се изливат върху Whatman GF/C glass fibre филтри под вакуум. След това филтрите се измиват трикратно с 5 мл ледено студен 0,9% разтвор на NaCI. Сумата на радиоактивността върху филтрите се определя с обичайните методи за отчитане радиоактивността на течности. Специфичното поемане (ъптейк) е разликата между общото поемане и неспецифичното поемане.

За да се изчисли 1С₅₀ трябва да бъде получено инхибиране на специфичното свързване в рамките на 25-75 %.

Стойностите на теста са дадени като IC50 (концентрацията в μΜ на изследваното вещество, която инхибира специфичното свързване на ³H-DA до 50 %).

In vitro инхибиране на поемането на ³Н- норадреналин (³H-NА) в синаптозомите на хипокампуса

Подготовка на тъканта: Подготовката се извършва при температура от 0-4 °C, при липса на други изисквания. Хипокампи от мъжки Wistar плъхове (150-200 г) се хомогенизират за 5-10 секунди в 100 обемни части ледено студена захароза (0.32 М), съдържаща 1мМ паргилин, използувайки хомогенизатор Ultra Turrax. Активността на моноаминоксидазата ще бъде подтисната от наличието на паргилин. Хомогенатът се цен трофугира при 1000 χ Г 10 минути. Полученият супернатант се центрофугира повторно на 27000 х г - 50 минути, като полученият супернатант се отстранява. Пелетьт се разтваря повторно в окислен (уравновесен в среда от 96 % О₂ :4% СО₂ за 30 минути) Кребс-Рингер инкубационен буфер (2000 мд за грам от изходната тъкан) при pH 7,2, съдържащ 122 мМ NaCI, 0,16 мМ EDTA, 4,8 мМ KCI, 12,7 мМ NaH₂PO₄, 3.0 мМ NaH₂PO₄1,2 мМ MgSO₄, 0,97 мМ СаС1₂,10 мМ глюкоза, 1мМ аскорбинова киселина.

Опит: 4 мл тъканна суспензия се добавят към 100 μη'изследван разтвор и 100 μΛ ³Η-ΝΑ (1 нМ, крайна концентрация), разбъркват се и се инкубират за 90 минути при 37 °C. Неспецифичното поемане се определя чрез употребата на дезипрамин (1μΜ, крайна концентрация). След инкубацията пробите се изливат върху Whatman GF/C glass fibre филтри под вакуум. След това филтрите се измиват трикратно с 5ш ледено студен 0,9 % разтвор на NaCI. Сумата на радиоактивността върху филтрите се определя с обичайните методи за отчитане радиоактивността на течности. Специфичното поемане (ъптейк) е разликата между общото поемане и неспецифичното поемане.

За да се изчисли 1С₅₀ трябва да бъде получено потискане на специфичното свързване в рамките на 25-75 %.

Стойностите на теста са дадени като 1С₅₀ (концентрацията (в μΜ) на изследваното вещество, която потиска специфичното свързване на ³Η-ΝΑ до 50%).

In vitro инхибиране на поемането на ³Н-5-хидрокси триптамин (³Н-5-НТ, серо тонин) в синаптозомите на мозъчната кора

Подготовка на тъканта: Подготовката, се извършва при температура от 0-4 °C, при липса на други изисквания. Мозъчни кори от мъжки Wistar плъхове (150-200 г) се хомогенизират за 5-10 секунди в 100 обемни части ледено студена захароза (0.32М), съдържаща 1 мМ паргилин, използувайки Ultra Turrax хомогенизатор. Активността на моноаминоксидазата ще бъде подтисната от наличието на паргилин. Хомогенатът се центрофугира при 1000 χ Г 10 минути. Полученият супернатант се центрофугира повторно на 27000 хГ- 50 минути, като полученият супернатант се отстранява. Пелетьт се разтваря повторно в окислен (уравновесен в среда от 96 % О₂: 4 % СО₂ за 30 минути) Кребс-Рингер инкубационен буфер (1000-ми за грам от изходната тъкан) при pH 7,2, съдържащ 122 мМ NaCI, 0,16 мМ EDTA, 4,8 мМ KCI, 12,7 мМ NaH₂PO₄, 3,0 мМ NaH₂PO , 1,2 мМ MgSO₄,1 мМ СаС1₂,10 мМ глюкоза, 1 мМ аскорбинова киселина.

Опит: 4 мдтъканна суспензия се добавят към 100 μχΓ изследван разтвор и 100 цЯ ³Н-5-НТ (1 нМ, крайна концентрация), разбъркват се и се инкубират за 30 минути при 37 °C. Неспецифичното поемане се определя чрез употребата на циталопрам (1 μΜ, крайна концентрация). След инкубацията пробите се изливат върху Whatman GF/C glass fibre филтри под вакуум. След това филтрите се измиват трикратно с 5 мл ледено студен 0,9 % разтвор на NaCI. Сумата на радиоактивността във филтрите се определя с обичайните методи за отчитане радиоактивността на течности. Специфичното поемане (ъптейк) е разликата между общото поемане и неспецифичното поемане.

Стойностите на теста са дадени като 1С₅₀ (концентрацията (в μΜ) на изследваното вещество, която потиска специфичното свързване на ³Н-5-НТ до 50%).

Резултатите получени за изследваните вещества в настоящето изобретение са представени на следващата таблица 2:

Изследвано вещество	DA-ъптейк 1С₆₀ (цМ)	NA-ъптейк 1С₅₀ (μΜ)	5-НТ-ъптейк IC50 (μΜ)
(1Н,2Н,33)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, H₂SO₄	0,003	0,0013	0,013
(1Р,2П,33)-Н-норметил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-метил- алдоксим, HCI	0,002	0,0013	0,0017
(1П,2А,35)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-метпл-алдоксим, син-изомер	0,0034	0,0015	n.t.

п. t. = не е тестувано

Горепосочените резултати, показват, че изследваните съединения ефикасно потискат обратното поемане (реъптейк) на допамина, норадреналина и серотонина в синаптозомите.

Съединенията съгласно изобретението бяха също така изпитани и върху следващия животински модел на болестта на Паркинсон.

Антагонизъм на индуцирания от МТРТ паркинсонизъм при маймуни мармозетки

Обосновка: Прилагането на МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетра хидропиридин, хидрохлорид) върху маймуни, предизвиква увреждане на мозъчната допаминергична система и отключва проявата на паркинсонови симптоми. Чрез последователно прилагане на изследваните съединения, ще бъде изследвана способността на съединенията да облекчат паркинсоновите прояви.

Метод: В проучването се използуват обикновени маймуни мармозетки (на тегло 300-400 г, 3-5 годишни и от двата пола). Животните живеят сами в клетка, при стан5 дартни условия и температура 25-27 °C, относителна влажност 50 % и 12 часов цикъл светло-тъмно. Животните имат свободен достъп до храна и вода.

Няколко месеца преди началото на двигателните и поведенчески изследвания, животните се третирате МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин, хидрохлорид), разтворен в стерилен 0,9 % физиологичен разтвор, в доза от 2МГ/-КГ,· инжектира10 ни подкожно, всекидневно или до появата на ясно изразени паркинсонови симптоми.

Кумулативната доза трябва да бъде в рамките на 8-124*/«* По време на прилагането на МРТР и през последващите 2-3 седмици, животните се хранят от ръка, докато се възстановят достатъчно за да бъдат способни да се хранят самостоятелно. Преди да започнат поведенческите изследвания, всички животни демонстрират значително на15 маляване на основната двигателна активност, лоша координация, намалени контролни (чекинг) движения на главата и особено абнормно положение на гърба и крайниците.

Изследваните съединения се разтварят в 100 % TWEEN 80 затоплен до 40-50 °C и последващо разреждане с вода. Изследваните съединения се прилагат през устата 20 чрез тръба в обем 2мд/«г. Освен това, на някои маймуни, всеки експериментален ден се прилага вехикулум за сравнение с резултатите от лекарственото лечение. Всяко животно се третира с вехикулум или с една от трите дози изследвано съединение през следващите седмици, с едноседмичен възстановителен период между третиранията.

Оценка на разстройствата в поведението: Разстройствата в поведението на 25 животните се оценяват както следва: подвижност (нормална 0, сънлива 2); реакция на стимули (нормална 0, намалена 1, бавна 2, липсваща 3); контролни (чекинг) движения (налични 0, намалени 1, липсващи 2); внимание и очни движения (нормални 0, нарушени 1); стойка (нормална 0, абнормна натрупа 1, абнормна на крайниците 1, абнормна на опашката 1, крайно абнормна 4); баланс/координация (нормална 0, нарушена 1, зо нестабилна 2, спонтанни падания 4); вокализация (нормална 0, намалена 1, отсъствуваща 2).

Измерване на двигателната активност: Двигателната активност се измерва едновременно на четири отделни животни, всяко от които е в метална клетка ( 50 ш х 60 д х 70 в см), с прозрачни пластмасови врати (50 ш х 70 в см). Тези клетки са подобни на клетките, в които са отгледани маймуните, но са снабдени с 8 хоризонтално ориентирани инфрачервени фотоклетки. Техните лъчи са разположени на нивото на пода, напречно на клетката и по един, разположен по дължината на всеки един от два пръта. Други лъчи са насочени от предната към задната част на клетката на нивото на пода и над всеки прът. Отчитането на движенията се измерва с броя на прекъсванията на светлинните лъчи, предизвикани от движенията на животните. Този брой на движения се сумира за 30 минутни интервали и се записва за 10 часовата продължителност на експеримента.

Анализ на данните: За различните по начин на третиране групи, се изчисляват резултатите от оценката на разстройствата на животните и от измерването на тяхната двигателна активност.

Резултатите получени при прилагането на съединенията съгласно изобретението (1Р,2Р,Зв)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим (NS 2214) са представени на фигури 1 и 2. От фигурите е очевидно, че съединенията съгласно изобретението, приложени в дози от 0,1 до 2,б-мг/кг,-предизвикват дозо-зависимо повишаване на двигателната активност и дозо-зависимо намаляване на разстройствата в поведението.

Съединенията съгласно изобретението бяха тестувани за тяхната антидепресантна активност в следния експеримент.

Тест с окачване на мишки

Обосновка:

Намаляване на времето на неподвижност при мишки, окачени за техните опашки, се наблюдава при системно прилагане на антидепресанти и централни стимуланти (Steru, L., Chermat, FL, Thierry, В. & Simon, P. (1985) The tail suspension test: A new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology 85:367-370.).

Метод:

Използуват се женски NMRI мишки (20-25 г), обитаващи стаята (12часа светло/тъмно), поне 16 часа и по 25 в клетка. 30 минути след третирането на животните с лекарство или вехикулум, те се закачат за опашките им, на прът разположен на 30 см над лабораторната маса, с левкопласт. За следващите 6 минути се отчита общата продължителност на неподвижността, която представлява липса на движение на тяло23 то или крайниците (движенията на главата не се отчитат като двигателна активност). За всяка доза се използуват по 6 мишки.

Третираните с физиологичен разтвор или вехикулум мишки имат продължителност на неподвижност средно между 160-180 сек. Стойността на ED_M се изчислява 5 чрез графична интерполация поне от три дози, намаляващи неподвижността до 100 секунди.

Резултатите, получени при изследването на няколко съединения съгласно изобретението са представени в следващата таблица 4.

Изследвано вещество	ED₅₀ (мг/кг)
(1Р,2Р,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-алдоксим	0,41
(1 Р,2Р,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, H₂SO.	0,1
(1 Р,2Р,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-0-бензил-алдоксим, HCI	2
(1А,2Я,35)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-0-метоксикарбонилметил-алдокси1.!	0,25
(1 Р,28,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2 -алдоксим	0,27
(1Р,2Р,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-(2-пропенил)-алдоксим	0,23
(1Р,2Р,38)-М-норметал-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-метмл-алдоксим, HCI	0,95
(1Р,28,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-метил-алдоксим	0,4
(1 Я,23,35)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, HCI	0,94
(1Я,2А,Зв)-3-(4-хлорофенил)тропан-2-алдоксим	0,19
(1Р,2Р,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-О-(2-пропинил)-алдоксим	0,04
(1Р,2Р,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-0-циклолропилметил-алдокс11м	0,7
(1Р,2Р,38)-3-(3,4-дихлорофенил)тропан-2-0-(2-метилпропил)-алдоксим	0,8
(1 Р,2Р,38)-3-(4-хлорофенил)тропан-2-О-ме™л-алдоксим, HCi	0,43

ю Резултатите представени в горната таблица, показват силната антидепресивна активност на съединенията съгласно изобретението.

Профил на страничните ефекти на съединенията съгласно настоящето изобретение

Страничните ефекти на кокаина и на централните стимуланти от амфетаминовата група включват централно възбуждане и стимулиране при животни, включително примати и тези ефекти също могат да бъдат наблюдавани и при хора. Сериозните странични ефекти на кокаина и амфетаминовите производни включват и способността им да предизвикват появата на токсични психични симптоми, наподобяващи душев нота заболяване шизофрения, а това включва халюцинации, параноя, абнормна странна стереотипна мозъчна активност и стереотипи.

Настоящите познания показват, че тези синдроми при примати и хора се дължат на масирано и обширно отделяне на допамин в стриалния комплекс и по специално, в мезолимбичната допаминова система, която инервира лимбичните структури, включително и nucleus accumbens.

Индукцията на абнормно стереотипно поведение у гризачи представлява един от най-използуваните животински модели на шизофрения, за прилагането на антипсихотични невролептични лекарства (вкл. Haloperidol и Chlorpromazine).

Развитието на токсичния абнормен стереотипен синдром предизвикан от амфетамин, който е описан по-долу, може да предвиди токсичен централно стимулиращ страничен ефект на освобождаващите допамин съединения при хора.

Класификация на абнормното стереотипно поведение

В обощение, абнормното стереотипно поведение след прилагането на амфетамин или кокаино-подобни централно стимулиращи лекарства, може да бъде разделено на ниска и висока интензивност на стереотипното поведение. Ниската интензивност на стереотипно поведение включва абнормни и постоянно повтарящи се движения, чести изправяния на задни лапи и душене. Тези синдроми обикновено се наблюдават след прилагането на ниски дози допаминергични централно стимулиращи средства или преди и след известен период от прилагането на високи дози. Поведенческите ефекти с ниска интензивност включваме в двигателния синдром и в синдрома на постоянното изправяне на задни крайници.

Обект на разглеждане тук е синдромът на стереотипно поведение с висока интензивност. При него се наблюдава силно намаляване на вариациите на поведенческия репертоар на плъха и синдромът се състои от постоянно повторение на един или няколко модела на поведение.

Синдромът на стереотипното душене се наблюдава само в една малка ограничена част на клетката. Активността обикновено започва от горната част на стената на клетката. След повишаване дозата на лекарството се увеличава интензивността на душене в долната част на стената или по теловете на пода. По време на стереотипното поведение с висока интензивност всички нормални стереотипни елементи липсват. Животното не се храни, не пие вода, не се почиства и не се интересува от промени в околната среда. Понататъшното повишаване на дозата на стимулиращите лекарства може да добави към интензивното душене и прояви като лижене, хапене и гризене на теловете на пода на клетката. В този случай плъховете най-често заемат типично положение в ъгъла на клетката - те са легнали и свити. Предишната активност може да бъде наблюдавана много рядко.

За оценка на стереотипното поведение с висока интензивност се използуваследната оценъчна скала, при условие.че поведенческите синдроми са като описаните по горе.

+ = само стереотипно душене + + = стереотипно душене и епизодично лижене + + + = постоянно лижене и/или хапене и гризане

Таблица

Съединение: Доза: Дейност:

(1Н,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-тропан-О-метил-алдоксим 15 мг/кг + + +

Дозата от 15-мг/кгΌ най-ниската доза , която предизвиква показаната активност.

Лекарствени форми

Доколкото е възможно, за употреба в терапията, едно съдинение съгласйо изобретението може да бъде предписвано в чист непреработен вид, но е за предпочитане активните съставки да бъдат представени във фармацевтична форма.

Изобретението освен това осигурява фармацевтични форми, състоящи се от съединенията съгласно изобретението, или негови фармацевтично приемливи соли или производни, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и в добавка към други терепевтични или профилактични съставки.

Носителите трябва да бъдат приемливи в смисъл, че трябва да бъдат съвместими с другите съставки на фармацевтичните форми и да не бъдат вредни за човека.

Фармацевтичните форми трябва да бъдат подходящи за орална, ректална, назална, топична (букална и сублингвална), вагинална или парентерална (интрамускулна, подкожна и интравенозна) употреба или да бъдат във форма подходяща за инхалация или инсуфлация.

Съединенията съгласно изобретението, заедно с обичайните носители, адюванти (помощни вещества) или разтворители могат да бъдат представени във вид на ле карствени средства и единични дози от тях. В този вид те могат да бъдат използувани като: твърди вещества - таблетки или капсули пълни с твърдо вещество; течности - разтвори, суспензии, емулсии, елексири и капсули пълни със същото, всички за употреба -през устата; супозитории за ректална употреба; стерилни инжекционни разтвори за парентерална (включително подкожна) употреба. Тези лекарствени средства и единични дози от тях могат да съдържат обичайни съставки в обичайни пропорции, с или без добавка на активни съединения или елементи. Единичните дози от лекарствените форми могат да съдържат и всеки ефективен сбор от активни съединения, пропорционално на планираната дневна доза. Лекарствена форма съдържаща десет милиграма от активната съставка или по-широко от 0,1 -100 мг за таблетка, са съответно подходящите единични дози.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат предписани в голямо разнообразие на лекарствени форми за орално и парентерално въвеждане. Ще бъде очевидно за специалистите, че следващите лекарствени форми могат да включват като активна компонента, както съединенията съгласно изобретението, така и техни фармацевтично приемливи соли.

фармацевтично приемливи носители за приготвянето на лекарствени средства със съединенията съгласно изобретението могат да бъдат както твърди вещества така и течности. Твърдите препарати биват прахове, таблетки, хапчета, капсули, нишестени капсули, супозитории и разтворими гранули. Твърд носител може да бъде едно или повече вещества, които също така могат да играят и ролята на разредители, ароматизатори, разтворители, лубриканти, поддържащи вещества, консерванти, вещества разрушаващи таблетката и т.н..

В праховете, носителят е ситно раздробено твърдо вещество, което е смесено със ситно раздробената активна съставка.

В таблетките активната компонента е смесена с носител, притежаващ необходимата свързваща активност, в подходящи пропорции и е оформена в желаната форма и големина.

Праховете и таблетките, в голямата си част, съдържат от пет или десет до седемдесет процента активна съставка. Подходящи носители са: магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, трагакант, метилцелулоза, натриева карбокси метилцелулоза, ниско топим восък, кокосово масло и други. Терминът подготовка включва свързването на активната съставка с материала, формиращ капсулата, в която активната компонента, с или без носители, е обкръжена от носител, който е размесен с нея. По подобен начин става свързването на нишестените капсули и таблетките със захарна обвивка. Таблетки, прахове, капсули, хапчета, нишестени капсули и таблетки със захарна обвивка могат да бъдат използувани като твърди лекарствени форми, подходящи за орална употреба.

За подготовката на супозитории е необходим ниско топим восък, например смес от мастно кисели глицериди или какаово масло. Восъкът се стопява и активната съставка се разпределя равномерно в него чрез разбъркване. Стопената хомогенна смес се излива в необходимите форми, оставя се да изстине и по този начин да се втвърди.

форми^подходящи за вагинално приложение^могат да бъдат представени като песари, тампони, кремове, ^гелове, пасти, пяни или спрейове, съдържащи в добавка към активното вещество подходящи носители.

Течните лекарствени препарати включват разтвори, суспензии и емулсии, например водно-пропилен гликолови разтвори. Например за подготовката на парентерален инжекционен разтвор може да бъде използван воден полиетилен гликолов разтвор.

Съединенията обект на настоящето изобретение могат да бъдат подготвени за парентерапно въвеждане (инжектиране, например болус инжекция или за продължителна инфузия) и могат да бъдат представени в еднократни дози, под формата на ампули, предварително напълнени спринцовки или в мултидозови флакони с добавен консервант. Лекарствените препарати могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори, маслени или водни емулсии и могат да съдържат формиращи агенти като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи агенти. Също така активната съставка може да бъде и под формата на прах, получен чрез асептично отделяне в чисто състояние от стерилно твърдо вещество, или чрез лиофилизация на разтвор. Преди употреба прахът се смесва с подходяща течност, например стерилна, свободна от пирогенни вещества вода.

Водни разтвори подходящи за орална употреба могат да бъдат приготвени, чрез разтварянето на активната съставка във вода и добавянето на подходящи оцветители, ароматизатори, стабилизатори и сгъстяващи вещества по желание.

Водни разтвори подходящи за орална употреба могат да бъдат приготвени чрез дисперсия на крайно раздробената активна съставка във вода, с добавката на вискозен материал като естествена или изкуствена смола, клей, метилцелулоза, натриева карбокси метилцелулоза или други добре известни суспендиращи агенти.

Също така са включени и някои твърди лекарствени форми, които трябва да се превърнат в течни лекарствени форми малко преди тяхната орална употреба. Тези течни форми биват разтвори суспензии и емулсии. В добавка към активната съставка, при подготовката им могат да се включат и оцветители, ароматизатори, стабилизатори, буфери, изкуствени или естествени подсладители.диспергатори,сгъстители,солюбилизиращи агенти и други.

За повърхностно приложение върху епидермиса,съединенията съгласно! изобретението могат да се приготвят под формата на мехлеми, кремове, лосиони или като трансдермални пластири. Мехлемите или коемовете, например, могат да се приготвят от водна или маслена база с добавката на подходящ сгъстяващ и/или желиращ агент. Лосионите могат да се подготвят от водна или маслена база и един или няколко емулсионни, стабилизиращи, суспендиращи или сгъстяващи агенти.

За повърхностно приложение вустата е подходящо използуването на таблетки със захарна обвивка, в които активният агент е включен в ароматизирана база, обикновено захароза, акация или трагакант; бонбони за смучене, където активният агент е включен в инертна база като желатиг и глицерин или захароза и акация; течности за уста, в които активното вещество е включено в подходящ течен носител.

Разтворите и суспензиите се прилагат директно в носната кухина чрез обичайните способи, например с капкомер, пипета или спрей. Лекарственият препарат може да бъде във форма за еднократно или многократно приложение. Във втория случай ( при употреба на капкомер или пипета) точното дозиране на препарата може да бъде постигнато чрез назначаване на пациента на предварително определено точно количество разтвор или суспензия. При употреба на спрей, точното дозиране ще се постигне чрез измервателната помпа на спрея.

Прилагането на лекарствените средства в респираторния тракт, може да бъде постигнато чрез прилагането на аерсзолни лекарствени форми, при които активната субстанция е затворена в кутия под налягане с подходящ пропелант, например хлорфлуорвъглерод (CFC), дихлор дифлуорметан, трихлор флуорметан, дихлор тетрафлуоретан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. Аерозолът също така може да съдържа и повърхностно активно вещество, например лецитин. Дозата на лекарството може да бъде контролирана чрез осигуряването на измервателна клапа.

Друг начин за внасяне на активните съставки в прахообразна лекарствена форма, представлява смесване на активната съставка с подходяща база, например лактоза, нишесте или нишестени производни, като хидроксипропил метилцелулоза и поливинилпиролидон (PVP). Подходящият прахов носител ще формира гел в носната кухина. Прахът може да бъде приготвен в единични лекарствени дози, например в капсули или желатинови патрони, или блистер пакети, от които прахът може да се прилага според показанията на инхалатора.

В средствата, които ще се предписват за респираторния тракт, включително интраназалните средства, съединенията трябва да имат главно малки частици, чиито размери да бъдат от порядъка на 5 микрона или по-малки. Такъв размер на частиците може да бъде постигнат чрез прилагането на известни методи, например микронизация.

Когато е необходимо, могат да бъдат използувани лекарствени форми, осигуряващи продължително и непрекъснато отделяне на активната съставка.

Лекарствените препарати за предпочитане са под формата на единични дози. По този начин, препаратът се разделя в единични дози, съдържащи еднакви количества от активната субстанция. Единичната доза може да бъде в опакован вид, като опаковката съдържа отделно количество от лекарственото средство,такива като опаковани таблетки, капсули и прахове, във флакони и ампули. Единичната доза може да бъде самата капсула, таблетка, нишестена капсула или таблетка със захарна обвивка, а също така единичната доза може да бъде и съответен брой от всяко от изброените в опакован вид.

Таблетките и капсулите за орален прием и разтворите за интравенозно инжектиране са предпочитаните лекарствени форми.

Метод на лечение

Съединенията съгласно изобретението са извънредно подходящи при лечението на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия и медикаментозна зависимост. Това се дължи на тяхната силна потискаща обратното поемане на допамина активност в комбинация със ниското ниво на нежелани странични ефекти. Тези свойства правят съединенията съгласно изобретението много подходящи при лечението на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия и медикаментозна зависимост, а също така и на други смущения, чувствителни към потискащата обратното поемане на допамина активност на съединенията съгласно настоящето изобретение. Съобразно с това, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани на живи животни, включително и хора, при нужда от лечение, облекчаване или елиминиране на състояния, свързани или дължащи се на потискаща обратното поемане на допамина ак тивност. Това включва по специално паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия и медикаментозна зависимост. Подходящата доза е между 0,1 - 500 милиграма дневно и по специално 10-70 милиграма дневно, предписана за еднократен или двукратен прием, в зависимост от конкретния начин на прилагане на лекарственото средство, лекарствената форма под която то се прилага, индикациите според които лекарственото средство се прилага, от теглото на пациента, а също така и от предпочитанието и умението на хуманния или ветеринарния лекар.

Следващите примери ше илюстрират изобретението, обаче, те не следва да се схващат като ограничаващи.

Пример 1 (-)-анхидроекгонин метилов естер

СООМе (1Н,2Н,33)-2-карбометокси-3-бензокситропан, хидрохлорид (100 г, 0,29 мола) се нагрява с обратен хладник в 1000 мл 1М солна киселина -18 часа и разтворът се охлажда с лед. Чрез филтруване се отделя бензоената киселина и филтратът се концентрира под вакуум. След стриване на утайката в етанол и филтруване, се получава (1 R,2R,3S)-3хидрокси-тропан-2-карбоксилат, хидрохлорид като бяло кристално вещество, което без следващи пречиствания, се изсушава и нагрява на обратен хладник във фосфорен оксихлорид (50-мя) - два часа Разтворът се концентрира във вакуум и бавно се прибавя абсолютен метанол (150-мл), при охлаждане с лед. Разтворът се разбърква 16 часа при стайна температура и след това се концентрира във вакуум. Остатъка се охлажда с лед, алкализира се чрез добавяне на разтвор на натриева основа (10 М, приблизтелно 100 мл) и се екстрахира 5 пъти с диетилов етер. Комбинираната органична фаза се изсушава и се концентрира във вакуум, така полученото масло, се дестилира във вакуум (70-74 °C, 1-мбйр), при което се получава желаното вещество като бистро мас ло.

Пример 2 (10,23,33)-2-карбометокси-3-(4-флуорфенил)тропан и (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKcn-3-(4флуорфенил)тропан

СООМе

Гринярдовият реактив се приготвя в тригърлена реакционна колба, снабдена с механична бъркалка, интензивен хладник и фуния за уравновесяване на налягането, от 4-бром-флуорбензен (27,5 мя, 250 ммел) и магнезиеви стружки (6,3 г, 260 ШОЯ) в 250 мя абсолютен диетилов етер. Разтворът на Гринярдовия реактив се изстудява до 20 °C и към него, за половин час. се прибавя разтвор на (-)-анхидроекгонин метилов естер (21,7 г, 120 ммея) в 100 мл абсолютен диетилов етер. Разбърква се един час при -20 °C и реакцията се прекратява по един от следните начини:

1) Реакционната смес се разбърква с 250 мл натрошен лед и водната фаза се подкиселява, чрез добавянето на около ЮОмй 4 М солна киселина. Органичната фаза се отстранява и водната фаза се промива с 100 ш диетилов етер. Водната фаза се алкализира, чрез добавянето на 25 % воден разтвор на амоняк и след това се насища с натриев хлорид, на края се екстрахира три пъти с диетилов етер. Комбинираната органична фаза се изсушава и се концентрира във вакуум, при което се получава масло, което се дестилира във вакуум (150-160 °C, 2 мбарв). По този метод се получава смес от два стереоизомера (2S/2R -1/3), тази смес се разделя чрез колонна хроматография като за елуент се използува смес от диетилов етер и пентан (1+1) + 1 % триетиламин. Суровите продукти се стриват в пентан и се получават (1 R,2S,3S)-2-Kapбометокси-3-(4-флуорфенил)тропан, бели кристали с т. т. 91-92 °C и (1R,2R,3S)-2-Kapбометокси-3-(4-флуорфенил)тропан, бели кристали с т. т. 65-66 °C.

2) Реакционната смес се охлажда до -78 °C и към нея. за. около 10 минути, се добавя разтвор на трифлуороцетна киселина (20мя, 250 ммоя) в 50 мл диетилов етер. Охлаждащата баня се отстранява и когато температурата достигне 0 °C, сместа се разбърква в 700-мл вода. pH на водната фаза се коригира до pH 1 с добавяне на кон центрирана солна киселина, следва обработка с вода и очистка по същия начин, както беше описано по-горе.

Този метод води до получаването на два стереоизомера (2S/2R -2/1).

По подобен начин бяха получени следните съединения:

(1 Р,2Р,Зв)-2-карбометокси-3-бензилтропан и (1 П,28,38)-2-карбометокси-3-бензилтропан, метод 2, само (1П,25,35)-2-карбометокси-3-бензилтропан беше получен без присъствието на друг изомер, като масло, което изкристализира при стоене, т. т. 53-54 °C. (1П,2Р,Зв)-2-карбометокси-3-бензилтропан беше получен чрез изомеризация на сместа, както е описано в Пример 3.

(1 Р,2Д,38)-2-карбометокси-3-(4-хлорфенил)тропан и (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKси-3-(4-хлорфенил)тропан, метод 3. Двата изомера не бяха разделени, но сместа беше изомеризирана, както е описано в Пример 3.

(1 Р,2Р,Зв)-2-карбометокси-3-(4-хлорфенил)тропан, (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH3-(4-хлорфенил)тропан, (1в,28,ЗР)-2-карбометокси-3-(4-хлорфенил)тропан и (1S,2R,3R)-2-Kap6oMeTOKси-3-(4-хлорфенил)тропан, метод 2. Двете групи енантиомерни двойки не бяха разделени, но сместа беше изомеризирана, както е описано в Пример 3.

(1 Р,28,38)-2-карбометокси-3-(4-метилфенил)тропан и (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKси-3-(4-метилфенил)тропан,метод 2. Двата изомера не бяха разделени, но тяхната смес беше изомеризирана, както е описано в Пример 3.

(1 Р,28,38)-2-карбометокси-3-(2-нафтил)тропан и (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKcn-3(2-нафтил)тропан, метод 2. Гринярдовия реактив беше получен чрез добавяне на смес от една част 2-бром нафталин и 1,2-диброметан в диетилов етер и две части вряща на обратен хладник магнезиева суспензия. И двата продукта са бели кристални вещества с т. т. съответно 79-80 °C и 86-87 °C.

(1 Д,2Д,38)-2-карбометокси-3-(1-нафтил)тропан и (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKcn-3(1-нафтил)тропан, хидрохлорид, метод 2. Гринярдовия реактив беше получен чрез добавяне на смес от една част 2-бромнафталин и 1,2-диброметан в диетилов етер и две части вряща на обратен хладник магнезиева суспензия. Желаните съединения бяха изолирани респективно, като бяло кристално вещество с т. т. 133-135 °C като аморфно вещество.

(18,28,38)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан и (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeтокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, метод 2. И двата продукта са бели кристални вещества, съответно ст. т. 69-70°C и т.т. 61-63°C.

Рацемична смес от (1Р,2Р,38)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан и неговият енантиомер (18,28,ЗР)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, са получени от (+ -)-анхидроекгонин метилов естер, като изходен продукт, метод 2, с последваща изомеризация, както е описано в Пример 3.

(18,28,ЗР)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, беше получен по метод 2. Съединението не беше изолирано, но беше изомеризирано, както е описано в Пример 3.

(1 Р,28,33)-2-карбометокси-3-(3,4-фенил-фенил)тропан и (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeтокси-3-(3,4-фенил-фенил)тропан, метод 2. Двата продукта са бели кристални вещества с т. т. 130-132 °C и 95-96 °C, съответно.

(1 Р,28,38)-2-карбометокси-3-(4-1-бутил-фенил)тропан и (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeтокси-3-(44-бутил-фенил)тропан, метод 2. Двата продукта са бели кристални вещества с т. т. 84-85 °C и 83-84 °C, съответно.

Пример 3 (1 Р,2Р,38)-2-карбометокси-3-бензилтропан, хидрохлорид.

СООМв

Към разтвор на (1 Р.28,38)-2-карбометокси-3-бензилтропан (5,6 20,5 ммея) в абсолютен метанол (100 ш), се добавя разтвор на натриев метанолат в метанол (2М, 2мл) и сместа се нагрява на обратен хладник, 16 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъка се разтваря в диетилов етер и се измива с вода. Органичната фаза се изсушава и концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография, като се използува смес от диетилов етер и пентан (1 +1) + 1 %триетил амин, като елуент и се получава (1Р,2Р,38)-2-карбометокси-3-бензилтропан, като масло. При разтваряне на този продукт в диетилов етер, и последващо добавяне на разтвор на солна киселина в диетилов етер, желаното съединение изкристапизирва в бели кристали, т. т. 188-190 °C.

Пример 4

2-карбометокси-З-тропанон.

Ο

Към суспензия на натриев хидрид (3,2 Г, 80 % 107 миел, предварително измит в циклохексан) и диметил карбонат (9,13-Мя, 108 юмея) в абсолютен цикпохексан, нагрят до кипене на обратен хладник, за 15 минути се прибавя (+-)-3-тропан (6,9г 50 wmqa) в 50 w циклохексан. Реакционната смес се разбърква при температура на кипене на обратен хладник, в продължение на една нощ и след охлаждане до стайна температура, внимателно се добавят 75-мд-вода. Към водната фаза се добавят 40 Г амониев хлорид и резултантната смес се екстрахира 8 пъти с метилен хлорид. Смесената метилен хлоридно органична фаза се изсушава и коцентрира във вакуум, с последваща колонна хроматография на суровия продукт, при употребата на метилен хлорид и метанол с повишено количество (до 10 %) като елуент. фракциите, съдържащи продукта се концентрират във вакуум и полученото масло се подлага на kugelrohr дестилация (1 мбар, 120 °C), желаното съединение беше получено във вид на оранжеви кристали, т. т. 104107 °C.

Поимер 5

2-карбометокси-З-хидрокси-тропан, хидрохлорид.

СООМв

СООМе

ОН

Към разтвор на 2-карбометокси-З-тропан получен в Пример 4 (17 г 85 ю©л) в 750-мя метанол, изстуден до -35 °C, се добавя натриев борхидрид (17 р, 450 шюл) и сместа се разбъква 4 часа. Изстуденият разтвор се разлага чрез бавно добавяне на концентрирана солна киселина (40Ш) и сместа се коцентрира във вакуум. Добавя се вода (400-мд) и pH се коригира до 3, при прибавяне на концентрирана солна киселина. След трикратно промиване на водната фаза с диетилов етер, pH се коригира до 11, чрез добавяне на концентриран воден амоняк и водната фаза се екстархира три пъти с метилен хлорид. Концентрацията във вакуум води до получаването на масло, което се разтваря в етанол и след добавянето на концентрирана солна киселина, следва концентрация във вакуум. Лиофилизацията на остатъка, доведе до получаването на желаното съединение, като аморфен продукт.

(18)-карбометокси-3-хидрокси-тропан, аморфно вещество, беше получено по подобен начин, както за съединението получено в Пример 4, за изходно съединение беше използван (1в)-2-карбометокси-3-тропанон, получен по начинауописан в J. Med. Chem., 3Z, 2007 (1994).

Пример 6 (1 Я8)-анхидроекгонин метилов естер ^X _N COOMe COOMe он

Смес от 2-карбометокси-З-хидрокси-тропан,хидрохлорид получен в Пример 5 (0,5 г, 2,1 ммел) и тионил хлорид (0,4-мД; 5,3 ммея) се разбъркват два часа при 60 °C, до получаването на бистър разтвор. След изстудяване до стайна температура, се добавя натрошен лед и pH се коригира до 11, с добавяне на концентриран воден амоняк. Сместа се екстрахира два пъти с метилен хлорид и разтворителят се отстранява във вакуум, получено беше желаното съединение като масло, което беше дестилирано, 1 Шар, 70-85 °C.

(18)-анхидроекгонин метилов естер, масло, беше получен по същия начин, като за изходен продукт беше използван (18)-карбометокси-3-хидрокси-тропан, получен в Пример 5.

Пример 7 (1 Н,2Я,38)-М-норметил-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил) тропан

Смес от (1Н,2Я,38)-2-карбометокои-3-(3,4-дихлорфенил)-тропан (8,7 Г 27 ммел; и 2,2,2-трихлоретил хлорформиат (14,6-мл, 106 ммел) в сух толуен (100мя) се нагрява на обратен хладник 18 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и към остатъка се прибавя метилен хлорид и след това се промива с вода. Органичната фаза се изсушава и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в 75 % воден разтвор на оцетна киселина (60 и се прибавя цинков прах (8,7 г), реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Прибавя се концентриран воден амоняк (рН>7) и сместа се екстрахира два пъти с диетилов етер.

Смесената органична фаза се изсушава и концентрира във вакуум, получава се желаното съединение като масло, което беше използувано без допълнителни пречиствания.

Пример 8 (1А,2Р,38)-М-норметил-М-(1:-бутоксикарбонил)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан

CI

Разтвор на (1 Р,2Р,33)-М-ноометил-2-карбометокси-3-(3.4-дихлорфенил)тропан (7 г.' 22,3 мм©л) и ди-ГегРбутил-дикаобонат (7,7ж 33,6 ммея) в сух тетрахидрофуран (50 мл), се разбърква при стайна ^_емпература един час. Реакцията се прекратява с прибавянето на лед (100-мя) и сместа двукратно се екстрахира с диетилов етер. След изсушаване и концентриране във вакуум беше получено желаното съединение като масло, което беше използувана без следващи пречиствания.

Пример 9 (1Р,23,Зв)-2-хидроксиметил-5-(А-флуорфенил)тропан.

Към суспензия от литиево алуминев хидрид (0,8 г; 21 миел) в диетилов етер, при стайна температура, бавно се прибавя разтвор на (1R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKcn-3-(4флуорфенил) тропан (5-Г, 18 ммод) в 100 -мЛ диетилов етер. Реакцията завършва след разбъркване за 10 минута и се прекратява с добавянето на 0,8-мД вода, 0,8 -мя натриева основа (15 %) и 2мй вода. Алуминиевите соли се отделят чрез филтруване, а разтворителят се отстранява във вакуум, оставяйки масло. Желаното съединение се утаява при стриване с пентан като бели кристали, т. т. 79-80 °C.

(1В,2В,38)-2-хидроксиметил-3-(4-флуорфенил)тропан, бели кристали, т. т. 169170 °C.

(1Р,2Р,38)-2-хидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, бели кристали, т. т. 145150 °C.

(1Р,2Р,38)-И-норметил-М-(1-бугоксикарбонил)-2-хидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, масло.

(1Р,28,38)-2-хидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, бели кристали, т. т. 8389 °C.

Рацемична смес от (1П,2Р.,38)-2-хидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан и неговия енантиомер (18,28,ЗР)-2-хидооксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, т.т. 186187 °C.

(18,28,ЗВ)-2-хидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, т. т. 179-184 °C.

(1Р,2Р,38)-2-хидроксиметил-3-(4-хлорфенил)тропан, бели кристали, т. т. 200-202 °C.

Пример 10 (1Р,2Р,38)-2-формил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан

Към разтвор на оксалилхлорид (2,3-мл) в абсолютен метилен хлорид (60 мя) се добавя, за 10 минути, разтвор на диметилсулфоксид (4ш) в абсолютен метилен хлорид (10Ш). Сместа се разбърква '0 минути и към нея се добавя, за 15 минути суспензия на (1Я,2В,38)-2-хидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан (7 Г; 23,3 ммея) в абсолютен метилен хлорид (400 ш).

Получената смес се разбърква 10 минути, прибавя се триетиламин (17aw, 0,12 мея) и се разбърква още 10 минути. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се добавя вода (200-мя). Органичната фаза се промива два пъти с вода, изсушава се и се концентрира във вакуум, получава се желаното съединение като бели кристали, т. т. 131-135 °C.

Рацемична смес от (1Р,2Р,38)-2-формил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан и неговият енантиомер (18,23,ЗР)-2-формил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, която беше използвана без следващи пречиствания (18,23,ЗР)-2-формил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, който беше използуван без следващи пречиствания.

(1Р,2Р,38)-2-формил-3-(4-дихлорфенил)тропан, който беше използван без следващи пречиствания.

(1Р,2Н,33)-М-норметил-М-(Нбутоксикарбонил)-2-формил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, масло, използвано без други пречиствания.

Следните съединения бяха получени също по подобен начин, но междинния алдехид не беше изолиран, което се дължи на риска от изомеризация на (1 R.2S.3S) изомера в (1 R.2R.3S) изомера. Вместо, реакционната смес да се затопля до стайна температура и да се добавя вода в излишък (3 части), за прекратяване на процеса се добавя подходяща хидроксиламониева сол, сместа се оставя да се охлади при стайна температура и при тази температура са разбърква 18 часа. Реакционната смес се измива два пъти с вода и органичната фаза се изсушава и се концентрира във вакуум.

(1Р,23,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим. Изолиран чрез филтруване на реакционната смес, като смес от син/анти изомери 20 % + 80 % (установено чрез ЯМР), без да е установявана идентичността на двата изомера. Продуктът, не беше пречистван допълнително, бели кристали, т. т. 248-251 °C.

(1 Р,23,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим. При концентрацията на метилен хлоридната фаза се получава масло, което е обект на колонна хроматография, като се използува смес от метилен хлорид, ацетон и метанол (4+1+1) за елуент, при което се получава желаното съединение като бели кристали, т. т. 98-100 °C.

(1 Н,23,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, хидрохлорид. При концентрацията на метилен хлоридната фаза се получава масло, което е обект на колонна хроматография, като се използува етил ацетат за елуент, получава се масло. На края, маслото се разтваря в малък обем диетилов етер, добавя се разтвор на солна киселина в диетилов етер и се получава желаното съединение като бели кристали, т. т. 196-197 °C.

Пример 11 (1Р,2Р,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим.

Към pa3TBQD на (1В,2Р,38)-2-формил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан (6,9 Г, 23 ммоя) в метанол flOOwm). ^се добавят натриев карбонат (4f) и хидроксиламониев хлорид (2,6 г, 37 шлоя) и сместа се разбърква 18 часа, при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъка се стрива с вода. Суровият продукт се изолира чрез филтруване и прекристализация, първо из смес от етанол и вода (1 + 1) и след това из 99 % етанол, при това се получава желания продукт (смес от син/анти изомери -приблизително 1 +2), като бели кристали, т. т. 230-235 °C.

Следните съединения бяха получени по подобен начин:

(1Р,2Р,Зв)-3-(4-дихлорфенил)тропан-2-О-алдоксим, бели кристали ст. т. 220-222 °C.

(1 Р,2В,38)-3-(4-хлорфенил)тропан-2-О-метилалдоксим хидрохлорид, бели кристално т.т. 90-93 °C.

(1 Н,2Р,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, масло.

Рацемична смес от (1В₁2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим и неговия енантиомер (1в,28,ЗР)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-метил-алдоксим, т. т. 172-178 °C.

(18,28,ЗВ)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метилалдоксим, т. т. 123-130 °C.

(1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, бели кристали, т. т. 161-163 °C.

(1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-фенил-алдоксим, H₂SO₄, т. т. 100-102 °C.

(1В,2В,38)-1М-норметил-М-(1-бугоксикарбонил)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0метил-алдоксим, масло, което не беше пречиствано допълнително.

(1В,2В,38)-М-норметил-М-(1-бутоксикарбонил)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0бензил-алдоксим, масло, което не беше пречиствано допълнително.

(1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(2-пропинил)-алдоксим хидрохлорид, бели кристали, т. т. <100 °C.

(1Р,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(2-пропинил)-алдоксим хидрохлорид, бели кристали, т. т. 131-133 °C.

(1Б,2Б,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(2-метилпропил)-алдоксим хидрохлорид, бели кристали, т. т. 161-163 °C .

(1Б,2В,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-циклопропилметил-алдоксим хидрохлорид, бели кристали, т. т. 173-175 °C.

(1 В,2В,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-етил-алдоксим хидрохлорид, бели кристали, т. т. <110 °C.

(1Н,2Н,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1,1-диметилетил)-алдоксим хидрохлорид, бели кристали, т. т. 213-215 °C.

(1 В,2Б,33)-3-(4-метилфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим хидрохлорид, бели кристали, т. т. <95 °C. (хидроскопично)

Солите на (1Б,2Б,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-О-метил-алдоксим бяха получени, както е описано подолу:

Разтвор на киселина (3,25 ммот) се прибавя към разтвор на (1R,2R 3S)-3-(3,4дихлорфенил)тропан-О-метил-апдоксим (1 Г_; 3,0 ммол) в 96 % етанол (5 мл; и сместа се разбърква при стайна температура. Ако след 18 часа, не се наблюдава образуването на утайка, сместа се концентрира във вакуум и концентрираната смес се оставя да се утаи в хладилник. Кристалният продукт се изолира чрез филтруване и се промива с малки количества ледено студен 96 % етанол. Солта се прекристализира из вода или изопропанол.

Бяха получени следните соли на (1Б,2В,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-Ометил-алдоксим:

Малеат Цитрат Малонат фумарат H₂SO₄

бели кристали, т. т. (Н₂О) 140-142 °C бели кристали, т. т. (изопропанол) 143-144 °C бели кристали, т. т. (изопропанол) 116-118 °C бели кристали, т. т. (Н₂О) 158-159 °C бели кристали, т.т. (Н₂О) 84-87°C . Прекристализацията из вода, води до получаването на дисулфатна сол, с малко количество кисело сулфатна. Утаяването на солта в изопропанол, води до получаването на кисел сулфат, т. т. 161163 °C.

НС!

бели кристали, т. т. (Н₂О) 74-75 °C.

Пример 12 (1В,2Б,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-етоксикарбонилметил-алдоксим хидрохлорид.

Разтвор на (1В,2Р,33)-2-фоомил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан (1 г) О-(2-ацетокси)-хидроксиламониев хлорид (0,5 ) и концентрирана солна киселина в етанол (1 мя), се нагрява на обратен хладник, 5 часа, след което се разбърква 18 часа при стайна температура. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се стрива в изопропанол. Желаното съединение се изолира чрез филтруване, като бели кристали, т. т. 220-222 °C.

Следните съединения, бяха получени по подобен начин:

(1Б,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-метоксикарбонилметил-алдоксим, хидрохлорид, бели кристали, т. т. 193-195 °C.

(1 Р,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1 етоксикарбонил-1,1 -диметилметил)-алдоксим, хидрохлорид, бели кристали, т. т. 214-215 °C.

(1Р,2Б,33)-3-(4-хлорфенил)тропан-2-0-метоксикарбонилметил-алдоксим хидрохлорид, бели кристали, т. т. 202-203 °C.

(1В,2Я,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-карбоксиметил-2-алдоксим), хидрохлорид. Получен заедно с (1Р,2В,38)-3-(3,4-дихлор-фенил)тропан-2-0-метоксикарбонилметил-алдоксим, хидрохлорид, след нагряване на обратен хладник, един час. Бели кристали, т. т. 158-160 °C.

Пример 13 (1Р,2Б,33)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, хидрохлорид.

Смес от (1 Я,2Я,33)-М-норметил-П-((ег(-бутоксикарбонил)-3-(3,4-дихлопФенил)тропан-О-метил-алдоксим (1,3г„ 3,1 ммоя) и трифлуороцетна киселина (10-мя) в абсолютен метилен хлорид (10 мл), се разбърква един час. Добавят се лед и метилен хло рид (50-мл) и pH на сместа се коригира до 10 с 4М натриева основа. Органичната фаза се изсушава и се концентрира във вакуум, при което се получава масло, то се подлага на колонна хроматография, използвайки смес от метилен хлорид, метанол и 25 % воден амоняк (90+10+1). Фракциите, съдържащи продукта се концентрират във вакуум и полученото масло се разтваря с малко количество диетилов етер, след което се добавя разтвор на солна киселина в диетилов етер. Желаното съединение се изолира като бели кристали, т. т. 226-230 °C.

Следните съединения бяха получени по подобен начин: (1И,2П,33)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, хидрохлорид, т. т. 70-72 °C.

(1А,2Я,33)-Н-норметил-3-(4-хлорфенил)тропан-2-алдоксим, малонат, т. т. 70-75 °C.

(1 В,2Я,33)-М-норметил-3-(4-хлорфенил)тропан-2-0-метил-алдоксим, H₂SO₄.

Примес 14

Син- и анти-изомери на (1R.2R.3S) и (18,23,ЗП)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-Ометил-алдоксим.

Образуването на (1R.2R.3S) или (18,28,ЗК)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-О-метилалдоксим, при реакция със съответното 2-формил съединение и метоксил амониев хлорид, както е описано в пример 12, дава смес от син- и анти-изомера, което е в резултат на кинетичния контрол на процеса и изомеризацията на образуваната в началния стадий смес. В кинетичната смес е предпочетен анти-изомера (над 90 %), а равновесната смес, съдържа анти/син в съотношение 7/3. Син/анти равновесието се катализира от киселини и равновесна смес, може лесно да бъде получена при нагряване на воден разтвор на материала при 100 °C и pH 4, три часа. При колонна хроматография на равновесната смес, като за елуент се използува смес оттолуол, етил ацетат и триетиламин (2+1)+2%, се получава син-изомера, под формата на масло, което може да се дестилира яо Kugelrohr без изомеризация.

Claims

1. Използването на съединение с формула.

или каквато и да е смес или фармацевтично приемлива сол на същото, където

R³ е CH=NOR’, където R’ е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, като всеки от тях може да бъде субституиран с СООН, СОО-апкил, COO-циклоалкил или фенил, които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти избрани от група, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро; и

R⁴ е фенил, който може да бъде субституиран един или няколко пъти със субституенти избрани от групата, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил;

3,4-метилендиоксифенил;

бензил, който може да бъде субституиран един или няколко пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил;

хетероарил, който може да бъде субституиран един или няколко пъти със субституенти, избрани от групата, състояща се отхалоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или няколко пъти със субституенти избрани от група, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил, за производството на медикамент за лечение на смущение или заболяване при живи животни, включително и хора, което смущение или заболяване е причинено от инхибирането на моно аминното невротрансмитерно обратно поемане (реъптейк) в централната нервна система.

2. Използването на съединение с формула, или каквато и да е смес или фармацевтично приемлива сол на същото, където:

R е водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоапкилалкил или 2-хидроксиетил;

R³ е CH=NOR', където R' е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, като всеки един от тях може да бъде субституиран с СООН, СОО-алкил, COO-циклоалкил или фенил, които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти, избрани от група състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, алкенил, амино и нитро; и

R⁴e фенил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, амино, нитро, хетероарил и арил;

3,4-метилендиоксифенил;

бензил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил;

хетероарил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти, подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или повече пъти, със субституенти подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃ , CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил, за производството на медикамент за лечение на смущение или заболяване при живи животни, включително и хора, което заболяване или смущение е причинено от инхибирането на допаминовия реъптейк в централната нервна система.

3. Използването на съединение с формула, н

R³ е CH = NOR', където R' е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, като всеки от които може да бъде субституиран с СООН, СОО-алкил, COO-циклоалкил, или фенил, които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро; и

3,4-метилендиоксифенил;

хетероарил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти, подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или повече пъти, със субституенти подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил, за производсво на медикамент за лечение на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия или медикаментозна зависимост и/или пристрастеност;

4. Използване, съгласно претенции 1,2 и 3, като използваното съединение е 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-апдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-етоксикарбонилметил-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метоксикарбонилметил-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1 -етоксикарбонил-1,1-диметил-метил)-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-карбоксиметил-2-алдоксим, М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим или М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-бензил-алдоксим, или каквато и да е смес или фармацевтично приемлива сол на същото.

5. Използване., съгласно претенция 1,2 и 3, като използваното съединение е (1Н,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим, (1Р,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-бензил-алдоксим, (1В,2Н,Зв)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-етоксикарбонилметил-алдоксим, (1П,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метоскикарбонилметил-алдоксим, (1И,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1-етоксикарбонил-1,1-диметил-метил)-алдоксим, (1Н,2Р,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-карбоксиметил-2-алдоксим, (1Я,2А,38)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, (1Н,2А,38)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, или каквато и да е смес или фармацевтично приемлива сол на същото.

6. Използване, , съгласно претенция 1,2 и 3, като използваното съединение е (1Н,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, или фармацевтично приемлива сол на същото.

7. Използване,, съгласно претенция 6, като използваното съединение е антиизомерът на (1А,2Н,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, син-изомерът на (1В,2В,38)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, смес от тях, или фармацевтично приемлива тяхна сол.

8. Съединение с формула, или каквато и да е смес или фармацевтично приемлива сол на същото, където

R³ е CH=NOR’, където R' е водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, като всеки от които може да бъде субституиран с СООН, СОО-алкил, COO-циклоалкил, или фенил, които могат да бъдат субстит/ирани един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро; и

3,4-метилендиоксифенил;

9. Съединение съгласно претенция 8, което е: 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-етоксикарбонилметил-алдоксим, 3-(3_|4-дихлорфенил)тропан-2-О-метоксикарбонилметил-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1 -етоксикарбонил-1,1 -диметил-метил)-алдоксим, 3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-карбоксиметил-2-алдоксим, М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим или М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, или фармацевтично приемлива негова сол.

10. Съединение съгласно претенция 8, което е (1Р,2Я,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-алдоксим, (1Н,2Р,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, (1Р,2Р,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-етоксикарбонилметил-алдоксим, (1В,2Р,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метоскикарбонилметил-алдоксим, (1Р,2Н,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-(1-етоксикарбонил-1,1-диметил-метил)-алдоксим, (1Н,2Н,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-карбоксиметил-2-алдоксим, (1Р,2Р,38)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, (1Н,2Р,33)-М-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-алдоксим, или фармацевтично приемлива негова сол^

11. Съединение съгласно претенция 8, което е (1Р,2Р,33)-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, или фармацевтично приемлива негова сол.

12. Съединение съгласно претенция 11, което е анти-изомерът на (1R,2R,3S)-3(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, син-изомерът на (1 R,2R,3S)-3-(3,4-flnxлорфенил)тропан-2-О-метил-алдоксим, смес от тях, или фармацевтично приемлива тяхна сол.

13. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция Охарактеризиращ се с това,че в етапите на реакцията за получаване,участвува съединение с формула неговия енантиомер или смеси от тях, където R е като дефинираното в претенция 8 и R¹² е карбоксилов естер или R¹² има значенията дефинирани за R³ в претенция 8,реагиращо със съединение с формула

R⁴ - А където R⁴e както е дефиниран в претенция 8 и А е всеки тип реактив, функционално подходящ за образуване на карбанйон, като противойон, такива като Li, MgX, където X е халоген и CuLi, в 1,4 присъединителна реакция от тип Michael и ако R¹² е карбоксилов естер, то за превръщането на полученото съединение в съединение съгласно претенция 8,се използуват конвенционални методи.

14.фармацевтична смес,характеризираща се с това,че се състои от ефективно количество от съединение съгласно претенция 8,или фармацевтично приемлива негова сол .заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или разтворител.

15. Метод за лечение на смущения или заболявания при живи животни, включително и хора, които смущения или заболявания се дължат на инхибирането на допаминовия реъптейк,характеризиращ се с това,че се въвежда в такива живи животни.включително и хора,ефективно количество от съединение с формула или каквато и да е смес или фармацевтично приемлива сол на същото, където R е водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил или 2-хидроксиетил;

R³ e CH=NOR', където R’e водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, или алкил, всеки от които може да бъде субституиран с СООН, СОО-алкил, COO-циклоалкил или фенил , които могат да бъдат субституирани един или повече пъти със субституенти подбрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро; и

3,4-метилендиоксифенил;

хетероарил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти, подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил; или нафтил, който може да бъде субституиран един или повече пъти със субституенти подбрани от група, съдържаща халоген, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино, нитро, хетероарил и арил.

16.Метод съгласно претенция 15,характеризиращ се с това,че се лекуват паркинсонизъм,депресия,затлъстяване,нарколепсия или медикаментозна зависимост и/или пристрастеност.