JPH09505607A

JPH09505607A - トロパン誘導体、それらの製造及び用途

Info

Publication number: JPH09505607A
Application number: JP7526700A
Authority: JP
Inventors: モルドト，ペーター; ワトイエン，フランク; − クリュガー，ヨルゲンシェール
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1997-06-03
Anticipated expiration: 2014-06-02
Also published as: CZ284379B6; ATE222587T1; EE9600132A; EP0756596A1; DE69527839T2; NO964180D0; EE03877B1; SK128896A3; AU690257B2; PL183025B1; LV11738B; BR9507489A; FI965074A0; US5736556A; RU2134264C1; EP0756596B1; HU215830B; DE69527839D1; KR100210417B1; MX9604966A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物、これらの任意の混合物、又はこれらの製薬的に受容される塩を開示する；前記式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである。これらの化合物はモノアミン神経伝達物質すなわちドパミン、セロトニン、ノルアドレナリンの再吸収阻害剤として重要な薬剤学的性質を有する。

Description

【発明の詳細な説明】トロパン誘導体、それらの製造及び用途本発明は、モノアミン神経伝達物質すなわちドパミン、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収阻害剤である、新規なオキシム誘導体に関する。本発明は特に、強力なドパミン再吸収阻害剤であり、このようなものとして、顕著な抗パーキンソン症候群活性、抗うつ活性、抗肥満活性、抗睡眠発作活性及び抗薬物中毒活性を有し、同時に、軽度の好ましくない副活性を有する、新規なオキシム誘導体と；該新規なオキシム誘導体の製造方法と；該新規なオキシム誘導体を含む薬剤組成物と；ヒトを含めた生活動物体に１種以上の新規なオキシム誘導体の治療有効量を投与することによる、パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作及び薬物中毒の治療方法とに関する。発明の目的抗パーキンソン症候群活性、抗うつ活性、抗肥満活性、抗睡眠発作活性及び抗薬物中毒活性を有する新規なオキシム誘導体を提供することが、本発明の目的である。本発明の他の目的は、パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作及び薬物中毒の治療に有用である新規なオキシム誘導体を含む、新規な薬剤組成物を提供することである。本発明のさらに他の目的は、ヒトを含めた生活動物体に１種以上の新規なオキシム誘導体の治療有効量を投与することによる、パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作及び薬物中毒の治療方法を提供することである。この他の目的は本明細書の以下の記載から当業者に明らかになると思われる。発明の背景シナプス後のドパミン作動性受容体を刺激するために、シナプス間隙中にドパミンを放出する。ドパミンの除去はシナプス前終末中への再吸収機構によって通常生ずる。この吸収を阻害することによって、生理学的なドパミン作動性活性の強化が生ずる。ドパミン再吸収を阻害することができる化合物はパーキンソン病、うつ病、コカイン嗜癖、肥満及び睡眠発作の治療に有効であると予測される。強力なドパミン放出性とドパミン再吸収阻害性の両方の性質を有する周知の物質はコカインである。コカインは多様な薬理学的作用、主として、強力なＣＮＳ刺激作用と局部麻酔作用を有する。これらの効果は高度な毒性と依存性負担（de pendennce liability）とを付随する（例えば、Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１６（１１），１２６１〜１２６７（１９７３）を参照のこと）。依存性負担はコカインの強力な刺激活性、短い作用期間及び作用の迅速な開始と、その強いドパミン放出性との組合せに関係すると考えられる。長時間持続性の選択的ドパミン再吸収阻害性を有し、ドパミン放出性を有さない化合物が新規なタイプの抗パーキンソン症候群剤、抗うつ剤、抗肥満剤及び抗睡眠発作剤として非常に有用であろうと考えられる。さらに、このような化合物は薬物嗜癖の治療に非常に有用であり、特にコカイン嗜癖又は誤用の治療に有用である。この数年間に、コカインの特性を最適化するために多くの試みがなされている。コカインとその異性体との多くの誘導体が合成されている。例えば、Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１６（１１），１２６１〜１２６７（１９７３）と、Ｆ．ＩｖｙＣａｒｏｌｌ等，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ３４，８８３〜８８６（１９９１）を参照のこと。これらの誘導体の多くは、恐らく最も顕著には、上記のＲ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等の誘導体は非常に強力な刺激性化合物であり、非常に強力なドパミン再吸収阻害剤であると判明している。しかし、現在までに合成されたコカイン誘導体のいずれも好ましくない副作用を有さないとは判明していない。それ故、新規なドパミン再吸収阻害剤を求める大きな必要性がなおも存在する。本明細書によって提供するある一定の化合物は、それらのドパミン再吸収阻害活性と共に強力なセロトニン（５−ヒドロキシ−トリプタミン，５−ＨＴ）再吸収阻害活性をも有する。抗うつ病療法に現在用いられる薬剤はノルアドレナリン −再吸収阻害剤（デシプラミン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン）又は混合セロトニン再吸収及びノルアドレナリン再吸収阻害剤（イミプラミンとアミトリプチリン）である。これらの作用剤の重大な欠点はそれらの遅い作用開始（数週間）である。混合セロトニン再吸収及びドパミン再吸収阻害剤は迅速に作用開始する優れた抗うつ病効果を示すことができることが予測される。本発明次に、本発明は特に下記を単独で又は組合せて含む：下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、その任意の混合物又はその製薬的に受容される塩の、ヒトを含めた生活動物体の中枢神経系へのモノアミン神経伝達物質の再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療用薬剤の製造への使用；下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、その任意の混合物又はその製薬的に受容される塩の、ヒトを含めた生活動物体の中枢神経系へのドパミンの再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療用薬剤の製造への使用；下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、その任意の混合物又はその製薬的に受容される塩の、パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作又は薬物嗜癖及び／又は乱用の治療用薬剤の製造への使用；用いられる化合物が、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−カルボキシメチル−２− アルドキシム、Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル −アルドキシム、若しくはＮ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記のような使用；用いられる化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− ベンジル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− カルボキシメチル−２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、若しくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記のような使用；用いられる化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチル−アルドキシム又はその製薬的に受容される付加塩である上記のような使用；用いられる化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチル−アルドキシムのアンチ異性体(anti-isomere)、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）− ３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシムのシン異性体(syn-isomere)、これらの混合物、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記のような使用；下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、これらの任意の混合物、又はこれらの製薬的に受容される塩。３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−カルボキシメチル−２− アルドキシム、Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル −アルドキシム、若しくはＮ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記化合物。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− ベンジル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− カルボキシメチル−２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、若しくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記化合物；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン−２−Ｏ −メチル−アルドキシム又はその製薬的に受容される付加塩である上記化合物；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチル−アルドキシムのアンチ異性体、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４− ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシムのシン異性体、これらの混合物、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記化合物；下記工程：式：［式中、Ｒは上記で定義した通りであり、Ｒ¹²はカルボン酸エステルであるか又はＲ¹²は上記でＲ³に関して定義した意味を有する］を有する化合物、そのエナンチオマー又はこれらの混合物を、式：Ｒ⁴−Ａ［式中、Ｒ⁴は上記で定義した通りであり、Ａは、Ｍｉｃｈａｅｌ様１，４−付加反応において、例えばＬｉ、ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンである）及びＣｕＬｉのような、そのカウンターパートとしてカルボアニオン(carbanion)を発生させるために適した反応性官能基の任意の種類である］で示される化合物と反応させ、Ｒ¹²がカルボン酸エステルである場合には、得られた化合物を通常の方法を用いて本発明の化合物へ転化させる工程を含む、上記化合物の製造方法；上記化合物又はその製薬的に受容される付加塩の有効量を、製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤の少なくとも１種と共に含む薬剤組成物；ヒトを含めた生活動物体の、ドパミン再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療方法であって、該治療を必要とする、ヒトを含めたこのような生活動物体に、式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、これらの任意の混合物、又はこれらの製薬的に受容される塩の有効量を投与することを含む前記方法；並びにパーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作又は薬物嗜癖及び／又は乱用を治療する上記方法。製薬的に受容される付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩のような無機及び有機の酸付加塩を含む。このような塩は当該技術分野で周知の方法によって形成される。例えば蓚酸のような他の酸も、それ自体では製薬的に受容されないとしても、本発明の化合物及びそれらの薬剤学的に受容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に使用可能であることもある。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。アルキルは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖を意味し、限定する訳ではなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを意味し；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基である。シクロアルキルは炭素数３〜７の環状アルキルを意味し、限定する訳ではなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。アルケニルは少なくとも１個の二重結合を含む炭素数２〜６の基を意味し、例えば、限定する訳ではなく、エテニル、１，２−又は２，３−プロペニル、１，２−、２，３−又は３，４−ブテニルを含む。アルキニルは少なくとも１個の三重結合を含む炭素数２〜６の基を意味し、例えば、限定する訳ではなく、エチニル、２，３−プロピニル、２，３−又は３，４−ブチニルを含む。シクロアルキルアルキルは上記のようなシクロアルキル及び上記のようなアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチルを意味する。アルコキシはＯ−アルキルであり、この場合にアルキルは上記で定義した通りである。シクロアルコキシはＯ−シクロアルキルであり、この場合にシクロアルキルは上記で定義した通りである。アミンはＮＨ₂又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）₂であり、この場合にアルキルは上記で定義した通りである。ヘテロアリールは適当に５員又は６員複素環の単環基である。このようなヘテロアリール基は例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４− イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４− イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４ −イル、イソチアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３ −イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２− フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルを含む。アリールは例えばフェニル及びナフチルのような芳香族炭化水素である。ｉ．ｐ．は周知の投与経路である腹腔内(intraperetoneally)を意味する。ｐ．ｏ．は周知の投与経路である経口を意味する。さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノール等のような、製薬的に受容される溶媒による非溶媒和形でも溶媒和形でも存在することができる。一般に、溶媒和形は本発明の目的のために非溶媒和形に等価であると考えられる。本発明の化合物が幾つかのキラル中心を含み、このような化合物が異性体（すなわち、エナンチオマー）の形態で存在することは、当業者によって理解されるであろう。本発明は全てのこのような異性体と、ラセミ混合物を含めた、これらの任意の混合物を含む。本発明の化合物の一部は（＋）形と（−）形、並びにラセミ形で存在する。ラセミ形は、例えば光学活性酸によるそれらのジアステレオマー塩の分離と、塩基による処理による光学活性アミン化合物の遊離のような、周知の方法によって光学対掌体に分割することができる。ラセメート(racemate)を光学対掌体に分割する他の方法は光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明のラセミ化合物はこのようにしてそれらの光学対掌体に、例えばｄ− 又はｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって分割することができる。本発明の化合物は、本発明の化合物と例えば（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸に由来するような、光学活性に活性化されたカルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と光学活性クロロホルメート等との反応によるジアステレオマーカルバメートの形成によっても分割することができる。当業者に周知の、この他の光学異性体分割方法も使用可能であり、このような方法は当該技術分野に熟練した平均的な研究者(workers)に明らかであろう。このような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及びＳ．Ｗｉｌｅｎによって、“エナンチオマー、ラセメート及び分割”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（１９８１）に考察された方法がある。さらに、本発明の化合物はオキシムであるので、これらは−Ｃ＝Ｎ−二重結合の周囲の置換基の配置に依存して２つの形態、シン形とアンチ形として存在しうる。本発明は本発明の化合物のシン形とアンチ形の両方と、これらの混合物とを含む。酸がアンチ−シン異性化を触媒する。本発明の化合物は非常に多くの方法で製造されることができる。したがって、本発明の化合物とそれらの製薬的に受容される誘導体とは、類似の構造を有する化合物の製造に関して当該技術分野で公知であり、以下の典型的な例に示すような任意の方法によって製造されることができる。下記スキームは、本発明の化合物を製造することができる１つの方法を説明する：上記反応−スキームにおいて、Ａは、Ｍｉｃｈａｅｌ様１，４−付加反応において、例えばＬｉ、ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンである）及びＣｕＬｉのような、そのカウンターパートとしてカルボアニオンを発生させるために適した反応性官能基の任意の種類であり、Ｒ¹²は例えばＣＯＯ−Ｍｅ、ＣＯＯ−Ｅｔ及びＣＯＯ −ｉＰｒｏのようなカルボン酸エステルであるか、又はＲ¹²は上記でＲ³に関して定義した通りであり、ＲとＲ⁴とは上記で定義した通りである。シス形、トランス形の両方とこれらの混合物とは、式（ｉ）化合物とＲ⁴−Ａとの上記反応によって得ることができるが、得られる化合物は殆ど排他的に、置換基Ｒ⁴が赤道(equatorial)位置にある化合物である。トランス異性体を形成するためのシス異性体の異性化は例えばアルコラートのような強塩基中では作用される(affected)ことができる。上記スキームにおけるシス−及びトランス−化合物のエナンチオマーは、同じ手法を用いて得ることができ、式（ｉ）化合物のエナンチオマー：が出発物質である。シス−及びトランス−化合物のラセミ混合物はそれぞれ、出発物質として式（ｉ）と（iv）の化合物の混合物を用いて得ることができる。Ｒ¹²がカルボン酸エステルである、上記方法によって得られる化合物は慣習的な方法を用いて本発明の化合物に転化されることができる。このような方法は２ −カルボン酸エステルから２−ヒドロキシメチルへの還元と、その後の対応２− アルデヒドへの酸化とを含む。次に、本発明のオキシムは２−アルデヒド化合物とヒドロキシルアミン誘導体ＮＨ₂−ＯＲ’（式中、Ｒ’は上記で定義した通りである）との反応によって得ることもできる：本発明の化合物は慣習的な方法を用いて本発明の他の化合物に転化することができる。本特許出願に述べる方法の出発物質は既知物質であるか又は商業的に入手可能な物質から既知方法によって製造することができる。このようにして、Ｒ¹²がカルボン酸エステルである式（ｉ）出発物質はコカインから、慣習的方法を用いて、すなわち、下記例に述べるように得ることができる。Ｒ¹²がオキシムである式（ｉ）出発物質は本発明のオキシムの製造に関して上述した方法及びＥＰ−Ａ２−３１６７１８に記載された方法と同じ方法を用いて、製造することができる。本明細書に記載する反応の生成物は、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等のような、慣習的手段によって単離される。生物学本発明の化合物は、³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８のｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏ阻害に関する下記試験において、それらがドパミン輸送体に結合できるか否かに関して試験されている。 ³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８結合のｉｎｖｉｔｒｏ阻害背景神経終末上のドパミン輸送体／吸収部位は恐らく、シナプス間隙からドパミンを除去することによってニューロンのシグナリング(signaling)を停止させるように機能すると思われる。ドパミン輸送体内在性タンパク質(integral protein) の活性又は存在は、³Ｈ−ドパミンのシナプトソーム吸収によって又はこの輸送体に結合することが知られる³Ｈ−リガンドによる膜結合分析によって、ｉｎｖｉｔｒｏで測定することができる。コカインのｉｎｖｉｔｒｏ結合試験は、コカインがドパミン輸送体に結合して、³Ｈ−ドパミン吸収を阻害することを実証している。幾つかの構造型の非常に多くのリガンドがドパミン吸収部位に結合すると報告されているが、それらの結合部位がコカインの結合部位に等しいか否かは、依然としてまだ疑問である。コカインの構造的類似体、³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８はドパミン輸送体複合体に選択的にかつ高アフィニティで結合する。組織調製：調製は、他に指示しないかぎり、０〜４℃において実施する。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの線条体をＮａＨ₂ＰＯ₄（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）１０ｍｌ中でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを用いて５〜１０秒間均質化(homogenized)する。この懸濁液を２７，０００ｘｇにおいて１５分間遠心分離する。上清を捨て、ペレットを５０ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄，ｐＨ７．４（１０００ｍｌ／ｇオリジナル組織）中に再懸濁させ、結合分析に用いる。分析：組織０．５ｍｌのアリコートを試験溶液２５ｍｌと³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８２５ｍｌ（１ｎＭ，最終濃度）に加えて、混合し、２℃において６０分間インキュベートする。コカイン（３０ｍＭ，最終濃度）を用いて非特異的結合を測定する。インキュベーション後に、サンプルに氷冷緩衝液５ｍｌを加えて、これをＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下で直接注入し、直ちに氷冷緩衝液５ｍｌで洗浄する。フィルター上の放射能量を慣習的な液体シンチレーション計数によって測定する。特異的結合は総結合マイナス非特異的結合である。ＩＣ₅₀の算出の前に、特異的結合の２５〜７５％阻害が得られなければならない。試験値はＩＣ₅₀［³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８の特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ）］として与えられる。 ³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８結合のｉｎｖｉｖｏ阻害背景マウスにおけるｉｎｖｉｖｏレセプター標識試験に対しても³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８を用いることができる。ドパミン作動性神経終末を含む脳領域では³Ｈ −ＷＩＮ３５４２８の蓄積が優先的に生ずる。最高濃度のドパミンを含む線条(s triatum)は³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８の最高蓄積を有する。線条における特異的結合は³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８のｉ．ｖ．注入の３０分間後に最大値に達し、この最大値はさらに３０分間維持される。³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８のこの特異的結合は、ドパミン輸送と、ドパミン輸送体複合体へのリガンド結合とを阻害することが知られている薬物、すなわちＧＢＲ１２９０９、コカイン及びノミフェンシン (nomifensine)の同時投与又は前投与によって部分的又は完全に防止されることができる（Ｓｃｈｅｆｆｅｌ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７，９５４〜９５８（１９９１））。用いる全ての試験物質は、１０％ＴＷＥＥＮ８０中で調製された溶液又は懸濁液である。３匹の雌ＮＭＲＩマウス（２５ｇ）から成る幾つかの群に試験物質をｉ．ｐ．注入する。この注入の直後に、生理食塩水０．２ｍｌ中の³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８２．０ｍＣｉを尾静脈からマウスにｉ．ｖ．注入する。³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８の注入の４５分間後に、マウスを断頭によって殺し、氷上で線条を迅速に切開する。組織を秤量し、２％ラウリル硫酸ナトリウム１ｍｌによって３６時間溶解する。次に、この可溶化組織にシンチレーションカクテル(scintilla tion cocktail)２ｍｌを加え、組織１ｍｇあたりの放射能量を慣習的液体シンチレーション計数によって測定する。非処理マウス群は対照として役立つ。非特異的結合を測定するために、マウスの幾つかの群に³Ｈ−ＷＩＮ３５４２８注入時にＷＩＮ３５４２８（２．５ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注入する。特異的結合は対照における結合量マイナスＷＩＮ３５４２８処理マウスにおける結合量である。ＥＤ₅₀値は用量反応曲線から算出する。試験物質の１用量のみを投与する場合に、特異的結合の阻害が２５〜７５％の範囲内であるかぎり、ＥＤ₅₀値は次のように算出される。ＥＤ₅₀＝（投与量，ｍｇ／ｋｇ）ｘｌ／（Ｃ_o／Ｃ_x−１）［式中、Ｃ_oは対照における特異的結合であり、Ｃ_xは試験物質で処理したマウスにおける特異的結合である］本発明の化合物を試験することによって得られた結果は以下の表１に示す：上記試験結果は、本発明の化合物がｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏの両方において高アフィニティでドパミン輸送体複合体に結合することを示す。本発明の化合物はシナプトソームにおけるドパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の吸収を阻害するそれらの能力に関しても試験されている。背景神経終末上の特定の神経伝達物質輸送体／吸収部位は恐らく、シナプス間隙から、神経伝達物質であるドパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンをそれぞれ除去することによってニューロンのシグナリングを停止させるように機能すると思われる。輸送体内在性タンパク質の活性は、³Ｈ−ドパミン、³Ｈ−ノルアドレナリン及び³Ｈ−セロトニンのシナプトソーム吸収によって、ｉｎｖｉｔｒｏで、それぞれ測定することができる。線条体シナプトソームにおける³Ｈ−ドパミン（³Ｈ−ＤＡ）吸収のｉｎｖｉｔｒｏ阻害組織調製：調製は、他に指示しないかぎり、０〜４℃において実施する。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの線条体を１ｍＭパルギリンを含む氷冷０．３２Ｍスクロースの１００倍量中でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを用いて５〜１０秒間均質化する。パルギリンの存在下ではモノアミンオキシダーゼ活性が阻害される。このホモジェネートを１０００ｘｇにおいて１０分間遠心分離する。次に、得られた上清を２７，０００ｘｇにおいて５０分間遠心分離し、上清を捨てる。ペレット（Ｐ₂）を、１２２ｍＭＮａＣｌと、０．１６ｍＭＥＤＴＡと、４．８ｍＭＫＣｌと、１２．７ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄と、３．０ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄と、１．２ｍＭＭｇＳＯ₄と、１ｍＭＣａＣｌ₂ と、１０ｍＭグルコースと、１ｍＭアスコルビン酸とを含む、ｐＨ７．２の酸素化した（９６％Ｏ₂、４％ＣＯ₂の雰囲気と少なくとも３０分間平衡させた）Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒインキュベーション緩衝液（８０００ｍｌ／ｇオリジナル組織）中に再懸濁させる。分析：組織懸濁液４．０ｍｌのアリコートを試験溶液１００μｌと³Ｈ−ＤＡ（１ｎＭ，最終濃度）１００μｌとに加えて、混合し、３７℃において２５分間インキュベートする。ベンズトロピン（１０μＭ，最終濃度）を用いて非特異的吸収を測定する。インキュベーション後に、サンプルをＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下で直接注入する。フィルター上の放射能量を慣習的な液体シンチレーション計数によって測定する。特異的吸収は総吸収と非特異的吸収との差として計算する。ＩＣ₅₀の算出の前に、特異的結合の２５〜７５％阻害が得られなければならない。試験値はＩＣ₅₀［³Ｈ−ＤＡの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ μＭ）］として与えられる。海馬シナプトソームにおける³Ｈ−ノルアドレナリン（³Ｈ−ＮＡ）吸収のｉｎｖｉｔｒｏ阻害組織調製：調製は、他に指示しないかぎり、０〜４℃において実施する。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの海馬を１ｍＭパルギリンを含む氷冷０．３２Ｍスクロースの１００倍量中でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを用いて５〜１０秒間均質化する。パルギリンの存在下ではモノアミンオキシダーゼ活性が阻害される。このホモジェネートを１０００ｘｇにおいて１０分間遠心分離する。次に、得られた上清を２７，０００ｘｇにおいて５０分間遠心分離し、上清を捨てる。ペレット（Ｐ₂）を、１２２ｍＭＮａＣｌと、０．１６ｍＭＥＤＴＡと、４．８ｍＭＫＣｌと、１２．７ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄と、３．０ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄と、１．２ｍＭＭｇＳＯ₄と、０．９７ｍＭＣａＣｌ₂と、１０ｍＭグルコースと、１ｍＭアスコルビン酸とを含む、ｐＨ７．２の酸素化した（９６％Ｏ₂、４％ＣＯ₂の雰囲気と少なくとも３０分間平衡させた）Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒインキュベーション緩衝液（２０００ｍｌ／ｇオリジナル組織）中に再懸濁させる。分析：組織懸濁液４．０ｍｌのアリコートを試験溶液１００μｌと³Ｈ−ＮＡ（１ｎＭ，最終濃度）１００μｌとに加えて、混合し、３７℃において９０分間インキュベートする。デシプラミン（１μＭ，最終濃度）を用いて非特異的吸収を測定する。インキュベーション後に、サンプルをＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下で直接注入する。次に、このフィルターを氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液５ｍｌによって３回洗浄する。フィルター上の放射能量を慣習的な液体シンチレーション計数によって測定する。特異的吸収は総吸収と非特異的吸収との差として計算する。ＩＣ₅₀の算出の前に、特異的結合の２５〜７５％阻害が得られなければならない。試験値はＩＣ₅₀［³Ｈ−ＮＡの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ μＭ）］として与えられる。皮質シナプトソームにおける³Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン（³Ｈ−５ −ＨＴ、セロトニン）吸収のｉｎｖｉｔｒｏ阻害組織調製：調製は、他に指示しないかぎり、０〜４℃において実施する。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの大脳皮質を１ｍＭパルギリンを含む氷冷０．３２Ｍスクロースの１００倍量中でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを用いて５〜１０秒間均質化する。パルギリンの存在下ではモノアミンオキシダーゼ活性が阻害される。このホモジェネートを１０００ｘｇにおいて１０分間遠心分離する。次に、得られた上清を２７，０００ｘｇにおいて５０分間遠心分離し、上清を捨てる。ペレット（Ｐ₂）を、１２２ｍＭＮａＣｌと、０．１６ｍＭＥＤＴＡと、４．８ｍＭＫＣｌと、１２．７ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄と、３．０ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄と、１．２ｍＭＭｇＳＯ₄と、１ｍＭＣａＣｌ₂と、１０ｍＭグルコースと、１ｍＭアスコルビン酸とを含む、ｐＨ７．２の酸素化した（９６％Ｏ₂、４％ＣＯ₂の雰囲気と少なくとも３０分間平衡させた）Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒインキュベーション緩衝液（１０００ｍｌ／ｇオリジナル組織）中に再懸濁させる。分析：組織懸濁液４．０ｍｌのアリコートを試験溶液１００μｌと³Ｈ−５− ＨＴ（１ｎＭ，最終濃度）１００μｌとに加えて、混合し、３７℃において３０分間インキュベートする。シタロプラム（１μＭ，最終濃度）を用いて非特異的吸収を測定する。インキュベーション後に、サンプルをＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下で直接注入する。次に、このフィルターを氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液５ｍｌによって３回洗浄する。フィルター上の放射能量を慣習的な液体シンチレーション計数によって測定する。特異的吸収は総吸収と非特異的吸収との差として計算する。ＩＣ₅₀の算出の前に、特異的結合の２５〜７５％阻害が得られなければならない。試験値はＩＣ₅₀［³Ｈ−５−ＨＴの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ）］として与えられる。本発明の特定の化合物を試験することによって得られた試験結果を以下の表に示す。上記結果は、試験した化合物がシナプトソーム中のドパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再吸収を効果的に阻害することを実証する。本発明の化合物はパーキンソン病の下記動物モデルにおいても試験されている。マーモセットサルにおけるＭＴＰＴ誘導パーキンソン症候群のアンタゴニズム背景：サルへのＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン，塩酸塩）の投与は脳におけるドパミン作動性系の病変（lesion）を誘発し、パーキンソン症候群を生じる。試験化合物を続いて投与することによって、これらの化合物がパーキンソン症候群の徴候を軽減することができるか否かを試験することができる。方法：一般的なマーモセット（体重３５０〜４００ｇ年齢３〜５歳、いずれかの性別）をこの試験に用いた。動物を２５〜２７℃の温度及び５０％相対湿度において１２時間明暗サイクルを用いて標準条件下に個別に収容した。動物は食餌と水に自由に接近させた。運動又は挙動試験の開始の数か月前に、無菌の０．９％生理食塩水中に溶解したＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン，塩酸塩）によって、５日間又は明白なパーキンソン症候群状態が発現するまで、２ｍｇ／ｋｇの用量で毎日皮下投与することによって処理した。累積投与量は８〜１２ｍｇ／ｋｇの範囲であった。ＭＰＴＰ処理中と、その後の２〜３週間を通して、動物がひとりで食餌を食べることができるほどに回復するまで、動物に個別に給餌した。挙動試験の前に、全ての動物は基底運動活動度の明白な低下、不良な協調、頭のチェッキング(checking)運動の低下、及び特に脊椎と四肢の異常な姿勢を示した。試験化合物を１００％Ｔｗｅｅｎ８０中に４０〜５０℃に加温しながら溶解し、次に水で希釈した。試験化合物を２ｍｌ／ｋｇの量で経口胃管栄養法によって投与した。さらに、薬物処理と比較するために、試験化合物ビヒクルを各実験日に投与した。各動物をビヒクル又は試験化合物の３用量のいずれかでその後の数週間にわたって処理し、処理の間には１週間の回復期間を置いた。ディスアビリティ(disability)の評価：動物のディスアビリティを次のように評点をつけた：覚醒（alertness）（正常０、睡気２）；刺激に対する反応（正常０、低下１、緩慢２、なし３）；チェッキング運動（存在０、低下１、なし２）；注意力と眼の運動（正常０、異常１）；姿勢（正常０、異常な体幹１、異常な四肢１、異常な尾１、又は全体的に異常４）；バランス／協調（正常０、欠陥（impaired）１、不安定２、自然の転倒３）；発声（正常０、低下１、なし２）。運動活動度の測定：ホームケージと同様な、但し、水平に配向した８個の赤外光電管を備えた、透明なプラスチックドア（幅５０ｃｍｘ高さ７０ｃｍ）付き金属ケージ（幅５０ｃｍｘ長さ６０ｃｍｘ高さ７０ｃｍ）にそれぞれ入れた４匹の動物に関して同時に、運動活動度を測定した。これらのビームを床レベルと、ケージを横切って、２個の止まり木の各々に１本ずつ沿って配置した。他のビームは正面からケージの後部に向けてと、床レベルと、各止まり木の上方に配置した。運動カウントは動物が動き回るときに生じる光線ビーム遮断数として測定した。これらの運動カウントを３０分間隔で累算して、１０時間の実験期間に記録した。データ分析：平均値±ｓ．ｅ．ｍ．を時間コースに関して計算し、種々な処理群に関する運動カウント又は挙動ディスアビリティスコアを累算した。本発明の化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチルアルドキシム（ＮＳ２２１４）を試験することによって得られた結果は図１と２に示す。図から、本発明の化合物が０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量において運動活動度を用量依存的に増加させ、ディスアビリティスコアを用量依存的に低下させることが容易に見られる。本発明の化合物は下記試験において抗うつ活性に関しても試験されている。尾懸垂背景：それらの尾で吊るされたマウスによる静止時間の低下が中枢刺激薬の全身投与後に、抗うつ薬によって見られる（Ｓｔｅｒｕ，Ｌ．，Ｃｈｅｒｍａｔ，Ｒ．，Ｔｈｉｅｒｒｙ，Ｂ．及びＳｉｍｏｎ，Ｐ．（１９８５）“尾懸垂試験：マウスにおける抗うつ薬スクリーニングの新規な方法”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８５：３６７〜３７０）。方法：少なくとも１６時間、室（１２時間明／暗）に慣らされ、２５匹／ケージで収容された雌ＮＭＲＩマウス（２０〜２５ｇ）を用いる。ビヒクル又は薬物を経口投与した３０分後に、マウスを実験台の３０ｃｍ上方のロッドに接着テープで尾によって吊るす。次の６分間に、身体又は四肢による動きが無いことと定義される（しかし、頭の運動は運動と見なされない）静止の累算時間を記録する。１用量につき６匹のマウスを用いる。生理食塩水又はビヒクルで処理したマウスは平均して１６０〜１８０秒間の静止時間スコアを有する。少なくとも３用量からグラフ補間法によってＥＤ₅₀値を、静止を１００秒間に減ずる用量として算出する。以下の表４に、本発明の数種類の化合物を試験することによって得られる結果を示す。上記表に示す結果は、本発明の化合物の強力な抗うつ活性を予測する。本発明の化合物の副作用プロフィルコカインと、中枢刺激薬アンフェタミン誘導体との副作用は霊長類を含めた動物における中枢の興奮と刺激とを含み、これらの効果はヒトにおいても観察される。コカインとアンフェタミン誘導体との重大な副作用は精神病の精神分裂病に密接に類似する毒性の精神病性症候群を誘発する可能性を含み、これらは幻覚、パラノイア、異常な型にはまった(stereotyped)精神活動及び常同症を含む。現在の知識は、霊長類及びヒトにおけるこれらの症候群が線条複合体内、特に、側坐核を含む縁構造を刺激する縁中部の(mesolimbic)ドパミン系内のドパミンの過度な大量放出によることを示し、示唆している。したがって、齧歯類における型にはまった異常な挙動の誘導も、抗精神病性の神経弛緩性薬物（ハロペリドールとクロルプロマジンを含む）のモデルの中で最も用いられている精神分裂病動物モデルの１つを表す。以下で述べる毒性の異常な型にはまったアンフェタミン症候群の発現は、ヒトにおけるドパミン放出化合物の毒性の中枢刺激性副作用を予測することができる。異常な型にはまった挙動の分類一般に、アンフェタミン及びコカイン様中枢刺激薬の投与後の異常な型にはまった挙動は、型にはまった挙動の“低”と“高”強度スコアに分類されることができる。常同症の低強度スコアは運動の異常な連続的反復、リアリング(rearing )鼻をならして嗅ぎ回る行動を含み、これらの症候群は通常は中枢ドパミン作動性中枢刺激薬の低量の投与後に初めて見られるか、又は高量の投与の前段階若しくは後段階中に存在することも見られる。低強度の挙動効果はこの場合に運動リアリング症候群(locomotor rearing syndrome)に含める。ラットの行動レパートリーが変化において強く制限され、１種目又は数種目の挙動の連続的反復から成る場合には、この場合に、常同症の高強度症候群が考えられる。したがって、型にはまった嗅ぎ回る挙動の症候群はケージの限られた小部分のみで連続的に実施される。この活動(activity)は通常、壁の上部で開始し、高量の薬物の投与後に、強度を増して、ケージの下部方向へ壁上又は床のワイヤ上を嗅ぎ回る行動になる。高強度の常同症のこの段階では、例えば食べる、飲む、身繕いする(grooming)、環境の正常な探求(explorative investigation)のような挙動を含むあらゆる正常な挙動要素は存在しない。ラットでは、さらに高量の刺激薬の投与後に、高強度の嗅ぎ回りが発展して、ケージの金網上のなめる及び／又は噛み−かじる活動を付随する嗅ぎ回りになる可能性がある。ラットはこの場合に通常、ケージの隅で典型的にしゃがんだ姿勢で座る。後ずさり運動も偶発的に見られる。挙動症候群が上述した通りであるならば、高強度の常同症に対して下記評価スケールが用いられる。＋＝型にはまった嗅ぎ回りのみ＋＋＝型にはまった嗅ぎ回りと偶発的ななめ回り(episodic licking) ＋＋＋＝連続的ななめ回り及び／又は噛み−かじり薬剤組成物治療に用いるために、本発明の化合物を未加工(raw)化学薬品として投与することができるが、有効成分を薬剤製剤として提供することが好ましい。したがって、本発明は本発明の化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは誘導体をそのための１種以上の製薬的に受容されるキャリヤーと、任意に、他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む薬剤製剤を提供する。キャリヤー（単数又は複数）は製剤の他の成分と適合性であり、製剤のレシピエント(recipient) に有害でないと言う意味で、“受容される”ものでなければならない。薬剤製剤は経口、直腸、鼻腔内、局所（頬側と舌下を含む）、膣内若しくは非経口的（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適した製剤又は吸入若しくはガス注入法による投与に適した形態の製剤を含む。本発明の化合物は、慣習的なアジュバント、キャリヤー又は希釈剤と共に、薬剤組成物の形態及びその単位投与形(unit dosage)にされることができ、このような形態で、全て経口用の、例えば錠剤若しくは充填カプセルのような固体、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル若しくはこれらを充填したカプセルのような液体として；直腸投与用の座薬として；或いは、非経口（皮下を含む）用の無菌の注射可能溶液として用いられることができる。このような薬剤組成物とその単位投与形は慣習的な成分を慣習的な割合で、付加的な活性化合物若しくは原理(principle)を含めて又は含めないで有することができ；その単位投与形は、予定の一日量範囲に応じた、適当な有効量の活性成分を含むことができる。したがって、１錠につき１０ｍｇの活性成分、より広範囲には０．１〜１００ｍｇの活性成分を含む製剤が適当な、典型的単位投与形である。本発明の化合物は非常に広範囲な経口及び非経口投与形で投与されることができる。下記の投与形が活性成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の製薬的に受容される塩を含むことができることは、当業者に明らかであろう。本発明の化合物から薬剤組成物を製造するために、製薬的に受容されるキャリヤーは固体でも液体でもよい。固体形製剤は粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、座薬及び分散性顆粒を含む。固体キャリヤーは希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は被包剤（encapsul ating agent）としても作用しうる１種以上の物質であることができる。粉末では、キャリヤーは微粉状活性物質の混合物中に存在する微粉状固体である。錠剤では、活性成分を必要な結合力を有するキャリヤーと適当な割合で混合し、所望の形状とサイズで圧縮成形する。粉末と錠剤とは５乃至１０％から約７０％の活性化合物を含むことが好ましい。適当なキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等である。“製剤(preparation)”なる用語は、活性成分がキャリヤーを含む又は含まないで、活性成分と結合するキャリヤーによって囲まれるカプセルを形成するキャリヤーとしての被包性物質と活性成分との製剤を含むように意図される。同様に、カシェ剤とトローチ剤とも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤及びトローチ剤は経口投与に適した固体形で用いられることができる。座薬を製造するためには、例えば脂肪酸グリセリドとカカオバターとの混合物のような低融点ワックスを最初に溶融し、その中に活性成分を撹拌によるように均一に分散させる。均一な溶融混合物を便利なサイズの型に注入して、冷却させて、凝固させる。膣内投与に適した製剤は、活性成分の他に技術上適当であると知られたようなキャリヤーを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提供されることができる。液体形製剤は溶液、懸濁液、エマルジョン、例えば、水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液製剤は水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製造されることができる。本発明による化合物は、したがって、非経口投与（例えばボラス注入又は連続注入のような、注入による）用に処方して、アンプル、予め充填済み注射器、少量注入器(infusion)に入った単位投与形で、又は保存剤を添加した複数回分容器 (multi-dose container)に入れて提供されることができる。組成物は油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形状をとることができ、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調剤用作用剤(formulato ry agent)を含むことができる。或いは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、ピロゲンを含まない無菌の水）によって構成するために、無菌固体の無菌単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であることができる。経口投与に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、適当な着色剤、フレーバー、安定剤及び増粘剤を任意に加えることによって製造することができる。経口投与に適した水性懸濁液は微粉状活性成分を水中に、例えば天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような、粘稠な物質又は他の周知の懸濁化剤と共に分散させることによって製造することができる。使用直前に経口投与用の液体形製剤に転化される予定である固体形製剤も含まれる。このような液体形は溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。これらの製剤は活性成分の他に、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工甘味料と天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。表皮への局所投与のためには、本発明による化合物を軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして処方することができる。軟膏とクリームは、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基剤を用いて処方することができる。ローションは水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤を含む。口腔へ局所投与するために適した製剤は、フレーバー入り基剤、通常はスクロース、アラビアゴム又はトラガカントガムに活性剤を含むトローチ剤と、例えばゼラチンとグリセリン又はスクロースとアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むパスティル(pastille)と、適当な液体キャリヤー中に活性成分を含むマウスウォッシュ(mouthwash)を含む。溶液又は懸濁液は慣習的な手段によって、例えば点滴器(dropper)、ピペット又はスプレーによって鼻腔に直接施用される。これらの製剤は単回投与形又は複数回投与形で提供されることができる。点滴器又はピペットの後者の場合には、患者が溶液又は懸濁液の適当な所定量を投与することによって、これが達成される。スプレーの場合には、例えば計量アトマイジングスプレーポンプ(metering atomising spray pump)を用いて、これが達成される。活性成分が例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスのような、適当な噴射剤と共に加圧パックに入れて提供されるエーロゾル製剤を用いても、気道への投与が達成される。エーロゾルが例えばレシチンのような界面活性剤を含むことも便利である。配量弁を備えることによって薬物の投与量を制御することができる。或いは、活性成分は乾燥粉末として、例えばラクトース、澱粉、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースのような澱粉誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスとして提供されることができる。便利には、粉末キャリヤーが鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジに入った又はブリスターパックに入った単位投与形で提供されることができ、これらから粉末が吸入器によって投与されることができる。鼻腔内製剤を含めた、気道への投与に予定された製剤では、化合物は例えば５ミクロン以下のオーダーの小粒度を一般に有する。このような粒度は技術上知られた手段によって、例えば超微粉砕によって得ることができる。必要な場合には、活性成分の持続放出に適した製剤を用いることができる。薬剤製剤は単位投与形であることが好ましい。このような形態では、製剤は適当量の活性成分を含む単位投与量に小分けされる。単位投与形はパッケージド製剤であることができ、パッケージは例えば小包入り錠剤、カプセル、及びバイアル若しくはアンプルに入った粉末のような、個別量の製剤を含む。また、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤、トローチ剤自体であることができる、又はこれらのいずれかの適当数をパッケージド形に含むことができる。経口投与用の錠剤又はカプセルと、静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。治療方法本発明の化合物は、それらの不快な副作用が軽度であることと共にそれらの強力なドパミン吸収阻害活性のために、パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作及び薬物乱用に非常に有用である。これらの性質が本発明の化合物をパーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作及び薬物乱用、並びに本発明の化合物のドパミン吸収阻害活性に敏感な他の障害の治療に非常に有用にしている。したがって、本発明の化合物は、ドパミン吸収阻害活性に関連した又は反応する適応症の治療、軽減又は解消を必要とする、ヒトを含めた生活動物体に投与されることができる。これは特にパーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作及び薬物乱用を含む。適当な投与量範囲は０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍｇ／日であり、１回又は２回／日投与され、投与量は通常のように、正確な投与形式、投与形、投与の対象である適応症、関係する対象、関係する対象の体重、さらに担当する医師又は獣医の好みと経験に依存する。下記実施例は本発明をさらに説明するが、限定するものと解釈すべきではない。実施例１（−）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンゾキシトロパン塩酸塩（１００ｇ，０．２９モル）を１Ｍ塩酸（１０００ｍｌ）中で１８時間還流させ、この溶液を氷冷した。安息香酸を濾過によって回収し、濾液を真空濃縮した。エタノールによる残渣の磨砕(trituration)と濾過は（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３ −ヒドロキシ−トロパン−２−カルボキシレート塩酸塩を白色結晶質化合物として生成し、これをこれ以上精製せずに乾燥させ、オキシ塩化リン（５０ｍｌ）中で２時間還流させた。溶液を真空濃縮して、氷冷しながら、無水メタノール（１５０ｍｌ）を徐々に加えた。溶液を周囲温度において１６時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を氷冷し、水酸化ナトリウム溶液（１０Ｍ，約１００ｍｌ）の添加によって塩基性にして、ジエチルエーテルによって５回抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、真空濃縮して、油状物を得て、これを真空蒸留して（７０〜７４ ℃,１ｍＢａr）、標題化合物を透明油状物として得た。実施例２（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパンと（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン機械的撹拌機と、強力冷却管と、圧力平衡ロートとを備えた三つ口反応フラスコ内で４−ブロモ−フルオロベンゼン（２７．５ｍｌ，２５０ミリモル）と無水ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（６．３ｇ，２６０ミリモル）とを用いてグリニヤール試薬を製造した。このグリニヤール試薬溶液を −２０℃に冷却し、無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の（−）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル（２１．７ｇ，１２０ミリモル）の溶液を１／２時間にわたって加えた。この反応を−２０℃において１時間撹拌し、下記２方法のいずれかで反応を停止させた：（１）反応混合物を破砕氷（２５０ｍｌ）中で撹拌し、水相を４Ｍ塩酸（約１００ｍｌ）の添加によって酸性にした。有機相を排出し、水相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。水相を２５％水酸化アンモニウム溶液の添加によって塩基性にして、次に塩化ナトリウムによって飽和させ、最後にジエチルエーテルによって３回抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、真空濃縮して、油状物を得て、これを真空蒸留した（１５０〜１６０℃，２ｍＢａｒ）。この方法は２種類の立体異性体の混合物（２Ｓ／２Ｒ−１／３）を生じ、これを溶離剤としてジエチルエーテルとペンタンの混合物（１＋１）＋１％トリエチルアミンを用いるカラムクロマトグラフィーによって分離した。粗生成物をペンタン中で磨砕して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン，白色結晶（ｍ．ｐ．９１〜９２℃）と（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２ −カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン，白色結晶（ｍ．ｐ．６５〜６６℃）を得た。（２）反応混合物を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ，２５０ミリモル）の溶液を１０分間にわたって加えた。冷却浴を除去し、温度が０℃に達したときに、混合物を撹拌しながら水（７００ｍｌ）中に入れた。水相のｐＨを濃塩酸の添加によってｐＨ１に調節した後に、水性仕上げ処理し(aqueous work up)、上記と同様に精製した。この方法は２種類の立体異性体の混合物（２Ｓ／２Ｒ−２／１）を生じた。下記化合物を同様な方法で製造した：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパンと（１Ｒ ,２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン、方法２、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパンのみが他方の異性体の混入無く、油状物として得られた、これは放置すると結晶化する、ｍ．ｐ．５３〜５４℃。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパンは実施例３に述べるように混合物の異性化によって得られた。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパンと（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパン、方法２。２種類の異性体は分離しなかったが、混合物を実施例３に述べるように異性化させた。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパンと、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパンと、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパンと、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２−カルボメトキシ−３− （４−クロロフェニル）トロパン、方法２。２組のエナンチオマー対は分離しなかったが、混合物を実施例３に述べるように異性化させた。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）トロパンと（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）トロパン、方法２。２種類の異性体は分離しなかったが、混合物を実施例３に述べるように異性化させた。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）トロパンと（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）トロパン、方法２。２当量のマグネシウムの還流懸濁液にジエチルエーテル中の１当量の２−ブロモナフタレンと１，２−ジブロモエタンの混合物を加えることによってグリニヤール試薬を製造。両生成物はそれぞれｍ．ｐ．７９〜８０℃とｍ．ｐ．８６〜８７℃とを有する白色結晶質化合物であった。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）トロパンと（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）トロパン塩酸塩、方法２。２当量のマグネシウムの還流懸濁液にジエチルエーテル中の１当量の１−ブロモナフタレンと１，２−ジブロモエタンの混合物を加えることによってグリニヤール試薬を製造。標題化合物はそれぞれ白色結晶質化合物，ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃と非晶質化合物として単離された。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンと（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン，方法２。両生成物は、それぞれ、ｍ．ｐ．６９〜７０℃とｍ．ｐ．６１〜６３℃とを有する白色結晶質化合物であった。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンとそのエナンチオマーの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンとのラセミ混合物を（＋−）− アンヒドロエクゴニンメチルエステルを出発物質として用いて製造し（方法２）、その後に、実施例３に述べるように異性化させた。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンを方法２によって製造した。この化合物は単離しなかったが、実施例３に述べるように異性化させた。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニル−フェニル）トロパンと（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニル −フェニル）トロパン，方法２。両生成物は、それぞれ、ｍ．ｐ．１３０〜１３２℃とｍ．ｐ．９５〜９６℃とを有する白色結晶質化合物であった。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）トロパンと（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）トロパン，方法２。両生成物は、それぞれ、ｍ．ｐ．８４〜８５℃とｍ．ｐ．８３〜８４℃とを有する白色結晶質化合物であった。実施例３（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン塩酸塩無水メタノール（１００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン（５．６ｇ，２０．５ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液（２Ｍ，２ｍｌ）を加えて、混合物を１６時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジエチルエーテルとペンタンの混合物（１＋１）＋１％トリエチルアミンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパンを油状物として得た。この生成物をジエチルエーテルに溶解し、続いてジエチルエーテル中の塩酸の溶液を加えることによって、標題化合物が白色結晶（ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃）として沈殿した。実施例４２−カルボメトキシ−３−トロパノン還流温度に加熱した、無水シクロヘキサン中の水素化ナトリウム（３．２ｇ，８０％，１０７ミリモル，シクロヘキサン中で予め洗浄したもの）とジメチルカルボネート（９．１３ｍｌ，１０８ミリモル）との懸濁液に、無水シクロヘキサン（５０ｍｌ）中の（＋−）−３−トロパノン（６．９ｇ，５０ミリモル）の溶液を１５分間にわたって加えた。水素の発生は見られなかったので、メタノール（０．２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を還流温度において一晩撹拌し、周囲温度に冷却した後に、水（７５ｍｌ）を細心に加えた。この水相に塩化アンモニウム（４０ｇ）を加え、得られた混合物を塩化メチレンによって８回抽出した。一緒にした塩化メチレン有機相を乾燥させ、真空濃縮した後に、溶離剤として増加する量（１０％まで）のメタノールを含む塩化メチレンを用いてこの粗生成物のカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物を含むフラクションを真空濃縮し、得られた油状物に対してｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（１ｍｂａｒ，１２０℃）を実施して、標題化合物を橙色結晶（ｍ．ｐ．１０４〜１０７℃）として得た。実施例５２−カルボメトキシ−３−ヒドロキシ−トロパン塩酸塩 −３５℃に冷却した、メタノール（７５０ｍｌ）中の実施例４で得られた２− カルボメトキシ−３−トロパノン（１７ｇ，８５ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｇ，４５０ミリモル）を加え、混合物を４時間撹拌した。冷却した溶液に濃塩酸（４０ｍｌ）を徐々に添加して反応を停止させ(quenched) 、混合物を真空濃縮した。水（４００ｍｌ）を加え、濃塩酸の添加によってｐＨを３に調節した。水相をジエチルエーテルで３回洗浄した後に、濃水酸化アンモニウムの添加によってｐＨを１１に調節し、水相を塩化メチレンによって３回抽出した。真空濃縮によって油状物を得て、これをエタノールに溶解し、濃塩酸を加えた後に、真空濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、標題化合物を非晶質生成物として得た。実施例４で得られた化合物のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，２００７（１９９４）に記載されるような分割によって得られた（１Ｓ）−２−カルボメトキシ −３−トロパノンを出発物質として用いて、同様にして、（１Ｓ）−カルボメトキシ−３−ヒドロキシ−トロパンを製造した。実施例６（１ＲＳ）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル実施例５で得られた２−カルボメトキシ−３−ヒドロキシ−トロパン塩酸塩（０．５ｇ，２．１ミリモル）と塩化チオニル（０．４ｍｌ，５．３ミリモル）との混合物を６０℃において２時間撹拌して、透明な溶液を得た。周囲温度に冷却した後に、破砕氷を加え、濃水酸化アンモニウムの添加によってｐＨを１１に調節した。この混合物を塩化メチレンによって２回抽出し、溶媒を真空除去して、標題化合物を油状物として得て、これを蒸留した、１ｍｂａｒ７０〜８５℃。実施例５で得られた（１Ｓ）−カルボメトキシ−３−ヒドロキシ−トロパンを出発物質として用いて同様な方法で、（１Ｓ）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル油状物を製造した。実施例７（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−カルボメトキシ−３−（３，４− ジクロロフェニル）トロパン乾燥トルエン（１００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ −３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン（８．７ｇ，２７ミリモル）と２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１４．６ｍｌ，１０６ミリモル）との混合物を１８時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、次に、これを水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を７５％酢酸水溶液（６０ｍｌ）に溶解し、亜鉛ダスト（８．７ｇ）を反応混合物に加え、その後に、反応混合物を周囲温度において１８時間撹拌した。濃水酸化アンモニウムを加え（ｐＨ＞７）、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を油状物として得て、これをこれ以上精製せずに用いた。実施例８（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン（７ｇ，２２．３ミリモル）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（７．７ｍｌ，３３．６ミリモル）との溶液を室温において１時間撹拌した。氷（１００ｍｌ）の添加によって反応を停止させ、混合物をジエチルエーテルによって２回抽出し、これを乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を油状物として得て、これをこれ以上精製せずに用いた。実施例９（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル-３−（４−フルオロフェニル）トロパンジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．８ｇ，２１ミリモル）の懸濁液に、室温において、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（５ｇ，１８ミリモル）の溶液を徐々に加えた。１０分間撹拌した後に反応が完成し、水（０．８ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１５％，０．８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の添加によって反応を停止させた。アルミニウム塩を濾別し、溶媒を真空除去して、油状物を得た。ペンタンによる磨砕時に標題化合物が白色結晶として沈殿した（ｍ．ｐ．７９〜８０℃）。下記化合物を同様な方法で製造した：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン、白色結晶、ｍ．ｐ．１６９〜１７０℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン、白色結晶、ｍ．ｐ．１４５〜１５０℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン、油状物（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン、白色結晶、ｍ．ｐ．８３〜８９℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンとそのエナンチオマーの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンとのラセミ混合物、ｍ．ｐ．１８６〜１８７℃ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン、ｍ．ｐ．１７９〜１８４℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−クロロフェニル）トロパン、白色結晶、ｍ．ｐ．２００〜２０２℃ 実施例１０（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ホルミル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン無水塩化メチレン（６０ｍｌ）中のオキサリルクロリド（２．３ｍｌ）の溶液に、−６０℃において、無水塩化メチレン（１０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）の溶液を１０分間にわたって加えた。混合物を１０分間撹拌し、無水塩化メチレン（４００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン（７ｇ，２３．３ミリモル）の懸濁液を１５分間にわたって加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した後に、トリエチルアミン（１７ｍｌ，０．１２モル）を加え、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に達しさせ、水（２００ｍｌ）の添加によって反応を停止させた。有機相を水によって２回洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を白色結晶、ｍ．ｐ．１３１〜１３５℃として得た。下記化合物を同様な方法で製造した：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ホルミル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンとそのエナンチオマーの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−ホルミル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンとのラセミ混合物、これ以上精製せずに用いた。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−ホルミル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン、これ以上精製せずに用いた。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ホルミル−３−（４−クロロフェニル）トロパン、これ以上精製せずに用いた。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ホルミル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン、油状物、これ以上精製せずに用いた。下記化合物を同様な方法で製造したが、中間体のアルデヒドは（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）異性体から（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）異性体への異性化の危険性のために単離しなかった。反応混合物を周囲温度に加温し、反応混合物を反応停止させるために水を加える代わりに、適当なヒドロキシアンモニウム塩を過剰に（３当量）加えて、混合物を周囲温度に達しさせて、周囲温度において１８時間撹拌した。反応混合物を水で２回洗浄し、有機相を乾燥させ、真空濃縮した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム．２種類の異性体の正体(identity)を同定せずにシン／アンチ異性体２０％＋８０％（ＮＭＲによって判定）の混合物としての反応混合物の濾過によって単離。生成物はこれ以上精製しなかった、白色結晶、ｍ．ｐ．２４８〜２５１ ℃．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチル−アルドキシム．塩化メチレン相の濃縮によって油状物を得て、これに溶離剤として塩化メチレンとアセトンとメタノールとの混合物（４＋１＋１）を用いるカラムクロマトグラフィーを実施して、標題化合物を白色結晶、ｍ．ｐ．９８〜１００℃として得た。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− ベンジル−アルドキシム塩酸塩．塩化メチレン相の濃縮によって油状物を得て、これに溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーを実施して、油状物を得た。最後に、この油状物を少量のジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸溶液を加えて、標題化合物を白色結晶、ｍ．ｐ．１９６〜１９７℃として得た。実施例１１（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシムメタノール（１００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ホルミル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン（６．９ｇ，２３ミリモル）の溶液に、炭酸ナトリウム（４ｇ）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（２．６ｇ，３７ミリモル）とを加えて、混合物を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣に水を加えて磨砕した。粗生成物を濾過によって単離し、最初はエタノールと水との混合物（１＋１）中、次に９９％エタノール中での再結晶によって標題化合物（シン／アンチ異性体−約１＋２の混合物）を白色結晶、ｍ．ｐ．２３０〜２３５℃として得た。下記化合物を同様な方法で製造した：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−アルドキシム、白色結晶、ｍ．ｐ．２２０〜２２２℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチルアルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．９０〜９３℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチルアルドキシム、油状物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチル−アルドキシムとそのエナンチオマーの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシムとのラセミ混合物、ｍ．ｐ．１７２〜１７８℃ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチルアルドキシム、ｍ．ｐ．１２３〜１３０℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− ベンジル−アルドキシム、白色結晶、ｍ．ｐ．１６１〜１６３℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− フェニル−アルドキシム、Ｈ₂ＳＯ₄、ｍ．ｐ．１００〜１０２℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、油状物、これ以上精製せずに用いた。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、油状物、これ以上精製せずに用いた。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （２−プロピニル）−アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．＜１００℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （２−プロペニル）−アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．１３１〜１３３ ℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （２−メチルプロピル）−アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．１６１〜１６３℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− シクロプロピルメチル−アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．１７３〜１１７５℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− エチル−アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．＜１１０℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （１，１−ジメチルエチル）−アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル −アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．＜９５℃（吸湿性）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−Ｏ−メチル−アルドキシムの塩は以下に記載するように製造した。９６％エタノール（５ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−Ｏ−メチル−アルドキシム（１ｇ，３．０ミリモル）の溶液に、酸（３．２５ミリモル）の溶液を加えて、混合物を室温において撹拌した。１８時間後に沈殿が観察されなかった場合には、混合物を真空濃縮して、濃縮混合物を冷蔵庫中で沈殿させた。結晶質生成物を濾過によって単離し、少量の氷冷９６％エタノールによって洗浄した。塩を水又はイソプロパノールから再結晶した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ −メチル−アルドキシムの下記塩を得た：マレイン酸塩：白色結晶、ｍ．ｐ．（Ｈ₂Ｏ）１４０〜１４２℃ クエン酸塩：白色結晶、ｍ．ｐ．（イソプロパノール）１４３〜１４４℃ マロン酸塩：白色結晶、ｍ．ｐ．（イソプロパノール）１１６〜１１８℃ フマル酸塩：白色結晶、ｍ．ｐ．（Ｈ₂Ｏ）１５８〜１５９℃ Ｈ₂ＳＯ₄ ：白色結晶、ｍ．ｐ．（Ｈ₂Ｏ）８４〜８７℃ Ｈ₂Ｏからの再結晶は二硫酸塩と、若干の硫酸水素塩 (hydrogensulphate)を生じる。イソプロパノールからの塩の沈殿は硫酸水素塩（ｍ．ｐ．１６１〜１６３℃）を生じる。ＨＣｌ：白色結晶、ｍ．ｐ．（Ｈ₂Ｏ）７４〜７５℃ 実施例１２（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− エトキシカルボニルメチル−アルドキシム塩酸塩エタノール（１ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ホルミル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン（１ｇ）と、Ｏ−（２−アセトキシ）−ヒドロキシアンモニウムクロリド（０．５ｇ）と、濃塩酸との溶液を５時間還流させた後に、室温において１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣にイソプロパノールを加えて磨砕した。濾過によって、標題化合物が白色結晶、ｍ．ｐ．２２０〜２２２℃として単離された。下記化合物を同様な方法で製造した：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メトキシカルボニルメチル−アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．１９３〜１９５℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．２１４〜２１５℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム塩酸塩、白色結晶、ｍ．ｐ．２０２〜２０３ ℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− カルボキシメチル−２−アルドキシム）塩酸塩。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム塩酸塩と共に得られる、１時間還流後に塩酸塩。白色結晶、ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃ 実施例１３（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム塩酸塩無水塩化メチレン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル− Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−Ｏ−メチルアルドキシム（１．３ｇ，３．１ミリモル）と、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）との混合物を１時間撹拌した。氷と塩化メチレン（５０ｍｌ）を加え、混合物のｐＨを４Ｍ水酸化ナトリウムの添加によって１０に調節した。有機相を乾燥させ、真空濃縮して、油状物を得て、これに塩化メチレンとメタノールと２５％水酸化アンモニウムとの混合物（９０＋１０＋１）を用いるカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物を含むフラクションを真空濃縮して、得られた油状物を少量のジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液を加えた。標題化合物が白色結晶、ｍ．ｐ．２２６〜２３０℃として単離された。下記化合物を同様な方法で製造した：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム塩酸塩、ｍ．ｐ．７０〜７２℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（４−クロロフェニル）トロパン −２−アルドキシムマロン酸塩、ｍ．ｐ．７０〜７５℃ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（４−クロロフェニル）トロパン −２−Ｏ−メチル−アルドキシムＨ₂ＳＯ₄ 実施例１４（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−Ｏ−メチル−アルドキシムのシン異性体とアンチ異性体（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−Ｏ−メチル−アルドキシムの、対応２−ホルミル化合物とメトキシルアンモニウムクロリドとの実施例１２に述べたような反応による形成は、シン異性体とアンチ異性体との混合物を生じる、これは動力学的生成物制御(k inetic product control)と初期に形成される混合物の異性化との結果である。動力学的混合物(kinetic mixture)はアンチ異性体（９０％を越える）に有利であり、平衡混合物は７／３の比でアンチ／シンを含む。シン−アンチ平衡は酸によって触媒され、平衡混合物はこの物質の水溶液を１００℃、ｐＨ４において３時間加熱することによって容易に得ることができる。溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとトリエチルアミンとの混合物［（２＋１）＋２％］を用いる、平衡混合物のカラムクロマトグラフィーはシン異性体を油状物として生じ、これは異性化せずにｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留されることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月１９日【補正内容】請求の範囲１．下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、その任意の混合物又はその製薬的に受容される塩。２．３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−カルボキシメチル−２− アルドキシム、Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル −アルドキシム、若しくはＮ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項１記載の化合物。３．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２ −アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− ベンジル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− カルボキシルメチル−２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、若しくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項１記載の化合物。４．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２ −Ｏ−メチル−アルドキシム又はその製薬的に受容される付加塩である、請求項１記載の化合物。５．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２ −Ｏ−メチル−アルドキシムのアンチ異性体、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−メチル−アルドキシムのシン異性体、これらの混合物、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である請求項４記載の化合物。６．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される付加塩の有効量を少なくとも１種類の製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。７．ヒトを含めた生活動物体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療用の薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。８．ヒトを含めた生活動物体の、中枢神経系におけるドパミンの再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療用の薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。９．パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作又は薬物嗜癖及び／又は乱用の治療用の薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。 10．ヒトを含めた生活動物体の、中枢神経系におけるドパミンの再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療方法であって、この治療を必要とする、ヒトを含めたこのような生活動物体に請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する段階を含む前記方法。 11．パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作又は薬物嗜癖及び／又は乱用が治療される、請求項１０記載の方法。 12．下記工程：式：［式中、Ｒは請求項１で定義した通りであり、Ｒ¹²はカルボン酸エステルであるか又はＲ¹²は請求項１でＲ³に関して定義した意味を有する］を有する化合物、そのエナンチオマー又はこれらの混合物を、式：Ｒ⁴−Ａ［式中、Ｒ⁴は請求項１で定義した通りであり、Ａは、Ｍｉｃｈａｅｌ様１，４ −付加反応において、例えばＬｉ、ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンである）及びＣｕＬｉのような、そのカウンターパートとしてカルボアニオンを発生させるために適した反応性官能基の任意の種類である］で示される化合物と反応させ、Ｒ¹²がカルボン酸エステルである場合には、得られた化合物を通常の方法を用いて請求項１記載の化合物へ転化させる工程を含む、請求項１記載の化合物の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/46 ＡＤＲＡ６１Ｋ 31/46 ＡＤＲＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、その任意の混合物又はその製薬的に受容される塩の、ヒトを含めた生活動物体の中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療用薬剤の製造への使用。２．下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、その任意の混合物又はその製薬的に受容される塩の、ヒトを含めた生活動物体の中枢神経系におけるドパミンの再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療用薬剤の製造への使用。３．下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、その任意の混合物又はその製薬的に受容される塩の、パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作又は薬物嗜癖及び／又は乱用の治療用薬剤の製造への使用。４．用いられる化合物が、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−カルボキシメチル−２− アルドキシム、Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチルアルドキシム、若しくはＮ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジルアルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。５．用いられる化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− ベンジル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− カルボキシルメチル−２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、若しくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。６．用いられる化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチル−アルドキシム又はその製薬的に受容される付加塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。７．用いられる化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メチル−アルドキシムのアンチ異性体、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４− ジクロロフェニル）トロパン−２−メチル−アルドキシムのシン異性体、これらの混合物、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項６記載の使用。８．下記式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、これらの任意の混合物、又はこれらの製薬的に受容される塩。９．３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム、３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−カルボキシメチル−２− アルドキシム、Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチルアルドキシム、若しくはＮ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジルアルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項８記載の化合物。 10．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン− ２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− ベンジル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− エトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− メトキシカルボニルメチル−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− （１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ− カルボキシルメチル−２−アルドキシム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム、若しくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項８記載の化合物。 11．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン− ２−Ｏ−メチル−アルドキシム又はその製薬的に受容される付加塩である、請求項８記載の化合物。 12．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン− ２−Ｏ−メチル−アルドキシムのアンチ異性体、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシムのシン異性体、これらの混合物、又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項１１記載の化合物。 13．下記工程：式：［式中、Ｒは請求項８で定義した通りであり、Ｒ¹²はカルボン酸エステルであるか又はＲ¹²は請求項８でＲ³に関して定義した意味を有する］を有する化合物、そのエナンチオマー又はこれらの混合物を、式：Ｒ⁴−Ａ［式中、Ｒ⁴は請求項８で定義した通りであり、Ａは、Ｍｉｃｈａｅｌ様１，４ −付加反応において、例えばＬｉ、ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲンである）及びＣｕＬｉのような、そのカウンターパートとしてカルボアニオンを発生させるために適した反応性官能基の任意の種類である］で示される化合物と反応させ、Ｒ¹²がカルボン酸エステルである場合には、得られた化合物を通常の方法を用いて請求項８記載の化合物へ転化させる工程を含む、請求項８記載の化合物の製造方法。 14．請求項８記載の化合物又はその製薬的に受容される付加塩の有効量を、少なくとも１種類の製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。 15．ヒトを含めた生活動物体の、ドパミン再吸収阻害に反応する障害又は疾患の治療方法であって、該治療を必要とする、ヒトを含めたこのような生活動物体に、式：［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ³はＣＨ＝ＮＯＲ’であり、この場合にＲ’は水素又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール若しくはアルキルであり、これらの全てはＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル若しくはフェニルによって置換されることができ、これらの置換基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；Ｒ⁴は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるベンジル；ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるヘテロアリール；又はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるナフチルである］で示される化合物、これらの任意の混合物、又はこれらの製薬的に受容される塩の有効量を投与する段階を含む前記方法。 16．パーキンソン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作又は薬物嗜癖及び／又は乱用が治療される、請求項１５記載の方法。