CN1642556A - 醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂的联合 - Google Patents

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Abstract

用于治疗和/或预防患者病理状态的新方法和新联合，其中该方法包括给予一种或多种多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种胆汁酸多价螯合剂，该联合包括一种或多种多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种胆汁酸多价螯合剂。

Description

醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂的联合
                    背景技术
发明领域
本发明涉及治疗和/或预防患者中由内源性盐皮质激素活性引起或恶化的、特别是当患有血脂障碍时引起或恶化的一种或多种病理状态的方法，或者涉及治疗和/或预防在易患或患有血脂障碍的患者中的一种或多种病理状态的方法。具体地，本发明涉及醛固酮受体拮抗剂联合胆汁酸多价螯合剂在用于治疗或预防一种或多种病理状态中的应用，所述的病理状态选自但不局限于与心血管、炎症、神经学、骨骼肌、代谢、内分泌、皮肤病和癌症有关的疾病。更具体地，本发明涉及用所述联合疗法治疗或预防一种或多种所述的疾病，其中醛固酮受体拮抗剂为环氧-甾族化合物，如依普利酮(eplerenone)。
有关技术的描述
醛固酮受体拮抗剂
醛固酮是体内已知最强的盐皮质激素类激素。如术语盐皮质激素所指出的，该类固醇激素具有调节矿物质的活性。其可通过结合和激活盐皮质激素受体(MR)来促进钠(Na+)在上皮细胞中的重吸收。醛固酮可增加远侧肾单位中钠和水的重吸收，并且可促进钾(K+)和镁(Mg2+)的排泄。
醛固酮还可在非上皮细胞中产生响应。实际上，近来在脑组织、心脏组织和血管中已经鉴别出有醛固酮受体。这些醛固酮介导的响应对心血管系统的结构和功能有不利的影响。因此，不恰当的接触醛固酮可导致在疾病环境中器官损伤。
醛固酮的作用可通过使用醛固酮受体拮抗剂来减少。文献中已经公开了多种醛固酮受体阻断化合物。例如，一种可商业购得的醛固酮受体拮抗剂为螺内酯(也已知为ALDACTONE(Pharmacia，芝加哥，IL))。根据美国药典，Rockville，马里兰，其指出螺内酯可用于控制原发性高血压、原发性醛固酮增多症、低钾血症和水肿性疾病如充血性心力衰竭、肝硬化和肾病综合征。在螺内酯随机评价研究(RALES)中评价了螺内酯对严重心衰患者的给药。RALES是一种随机双盲安慰剂对照的试验，该试验征集的参与者为患有严重心衰和左心室射血分数不高于35％、并且接受标准疗法的参与者，所述的标准疗法主要包括血管紧张素转化酶抑制剂、袢利尿剂和在某些病例中是地高辛。用螺内酯治疗的RALES受试者的死亡率和住院治疗的发生率在统计学上比安慰剂治疗的受试者显著减少。New England Journal of Medicine(新英格兰医学杂志)341，709-717(1999)。
Grob等人提交的美国专利No.4,559,332中描述了另一类甾族类型的醛固酮受体拮抗剂，其以含有环氧的螺内酯衍生物为例。该专利描述了作为醛固酮受体拮抗剂的含有9α，11α-环氧的螺内酯衍生物，其可用于治疗高血压、心功能不全和肝硬化。美国专利US4,559,332中描述的环氧-甾族醛固酮拮抗化合物之一为依普利酮(也已知为epoxymexrenone)。依普利酮为一种与螺内酯相比对MR具有较高特异性的醛固酮受体拮抗剂。
另一类甾族类型的醛固酮受体拮抗剂的实例为屈螺酮。由ScheringAG研发的该化合物为盐皮质激素受体和雄激素受体的拮抗剂，并且具有结合孕激素的(progestagenic)性质。
醛固酮受体拮抗剂的其它用途已经在文献中公开。例如，WO01/95892和WO01/95893涉及使用醛固酮受体拮抗剂在患者中用于治疗或预防由醛固酮介导的致病效应的方法。WO02/09683涉及使用醛固酮拮抗剂来调停炎症的方法。
包括将醛固酮受体拮抗剂与其它一些药理学活性化合物联合给药的疗法在文献中已有报道。
MacLaughlan，等人，WO96/40258公开了使用螺内酯与血管紧张素II受体拮抗剂用于治疗充血性心力衰竭的联合疗法。
Egan等人，WO 96/40255公开了使用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂与血管紧张素II受体拮抗剂用于治疗心纤维化的联合疗法。
Alexander等人，WO 96/40257公开了使用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂与血管紧张素II拮抗剂用于治疗充血性心力衰竭的联合疗法。
Perez等人，WO 00/27380公开了使用血管紧张素转化酶抑制剂与醛固酮受体拮抗剂用于减少因心血管疾病引起的发病率和死亡率的联合疗法。
Alexander等人，WO 00/51642公开了使用血管紧张素转化酶抑制剂与环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂用于治疗心血管疾病的联合疗法。
Alexander等人，WO 02/09760公开了使用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂与β-肾上腺素能拮抗剂用于治疗循环障碍疾病的联合疗法，所述的循环障碍疾病包括心血管疾病如高血压、充血性心衰、肝硬化和腹水。
Schuh，WO 02/09761，公开了使用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂与钙通道阻滞剂用于治疗高血压、充血性心力衰竭、肝硬化和腹水的联合疗法。
Rocha等人，WO 02/09759公开了使用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂与环氧化酶-2抑制剂用于治疗与有炎症有关的心血管疾病的联合疗法。
Keller等人，WO 03/07993公开了使用醛固酮受体拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗或预防病理状态的联合疗法。
美国专利US5,569,652公开了用作口服避孕药的醛固酮受体拮抗剂屈螺酮与雌激素的联合。
胆汁酸多价螯合剂
用于降低LDL胆固醇的一类化合物包括胆汁酸多价螯合剂。该多价螯合剂典型的是口服给予患者的阴离子交换聚合物。当该螯合剂经过胃肠道时，胆汁酸阴离子被该螯合剂鳌合并排泄出。确信该螯合过程可防止胃肠道如回肠的重吸收，使身体中胆固醇向胆汁酸的转化增加，由此而降低血清胆固醇水平。
该胆汁酸多价螯合剂之一为考来烯胺，其为含有能结合胆汁酸的季铵阳离子的苯乙烯二乙烯基苯共聚物。确信考来烯胺在肠道中结合胆汁酸，由此而干扰胆汁酸的正常肠肝循环。该效应由Reihnér等人在“人肝脏中胆固醇代谢的调节：在胆结石患者中考来烯胺对HMG-CoA还原酶活性和低密度脂蛋白受体表达的刺激作用”，Journal of LipidResearch， 31，2219-2226(1990)中描述。对该效应的其它描述在Suckling等人，“在用考来烯胺处理的仓鼠中胆固醇的降低和胆汁酸分泌”，(Atherosclerosis)动脉粥样硬化， 89，183-90(1991)中可找到。这使得肝中胆汁酸合成增加，所述增加由于肝利用胆固醇和肝LDL受体的增量调节，可提高胆固醇清除率和降低血清中LDL胆固醇水平。
另一胆汁酸多价螯合剂为考来替泊，即二亚乙基三胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物。考来替泊在美国专利No.3,692,895中有描述。考来替泊与考来烯胺常见的副作用是胃的不适。
其它胆汁酸多价螯合剂在Geltex Pharmaceuticals，Inc申请的美国专利No.5,703,188中有描述。例如，该胆汁酸多价螯合剂之一为与乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚生成共聚物的3-甲基丙烯酰氨基丙基三甲基-氯化铵。
其它胆汁酸多价螯合剂在授予Geltex Pharmaceuticals，Inc的PCT专利申请WO 98/57652中有描述。WO 98/57652申请描述了聚烯丙胺聚合物。
胆汁酸多价螯合剂的另一实例为考来胶，CAS登记号为182815-44-7。考来胶为N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯氨基)-1-己铵氯化物与(氯甲基)环氧乙烷、2-丙烯-1-胺和N-2-丙烯基-1-癸胺盐酸化物的聚合物。
其它胆汁酸多价螯合剂包括含具有交联的外壳区和内核区的两亲共聚物的颗粒(专利申请PCT/US97/11610)。该交联两亲共聚物的结构和制备在PCT/US97/11345中有描述。所述颗粒的通用名为“knedels”(K.B.Thurmond等人，J.Am.Chem.Soc.， 118(30)，7239-40(1996))。
用于降低胆固醇的、包括使用胆汁酸多价螯合剂和第二种降胆固醇药物的联合疗法在文献中已有报道。L.Cashin-Hemphill等人(J.Am.Med.Assoc.， 264(23)，3013-17(1990))描述了使用考来替泊与烟酸来治疗冠状动脉粥样硬化的联合疗法。所述效应包括原冠状动脉损伤不发展和复原。
Brown等人(New Eng.J.Med.， 323(19)，1289-1339(1990))描述了与单独使用洛伐他汀相比、使用洛伐他汀和考来替泊来减缓粥样硬化病变发展和增加损伤复原的联合疗法。
Dettmar和Gibson(英国专利申请GB 2329334 A)请求保护了用于降低血浆低密度脂蛋白和胆固醇水平的药物组合物，其中所述组合物含有HMG CoA还原酶抑制剂和胆汁络合剂。
HMG Co-A还原酶抑制剂洛伐他汀与胆汁酸多价螯合树脂考来替泊的联合给药由Vega等人在“用洛伐他汀(Mevinolin)和考来替泊治疗原发性中度高胆固醇血症”， JAMA，Vol.257(1)，第33-38页(1987)中公开。
HMG Co-A还原酶抑制剂普伐他汀与胆汁酸多价螯合树脂考来替泊的联合给药由Pan等人在“普伐他汀单独和与考来烯胺联合在高胆固醇血症中的药代动力学和药效学” Clin.Pharmacol.Ther.，Vol.48，No.2，pp.201-207(1990年8月)中公开。
Keller等人(WO 00/3872)公开了含有胆汁酸多价螯合树脂与胆固醇酯转运蛋白抑制剂的治疗性联合。
Ginsberg，“高胆固醇血症治疗的最新资料，聚焦于HMG Co-A还原酶抑制剂和联用方案”， Clin.Cardiol.，Vol.18(6)，pp.307-315(1995年6月)中报道，为了对抗高胆固醇血症病例，将HMG Co-A还原酶抑制剂与胆汁酸多价螯合树脂、烟酸或纤维酸衍生物联合的疗法通常具有较好的效果和较好的耐受力。
特别需要有一种用于治疗患有或易患有病理状态的患者的改善药物疗法。具体地，仍然需要有一种药物疗法，该药物疗法(1)能较好地控制病理状态；(2)进一步降低病理危险度因子；(3)提供一种对病理状态改善的治疗和/或预防；(4)对较高比例的患有或易患有病理状态的患者有效，特别是对那些对常规药物疗法不能令人满意地响应的患者，和/或(5)与常规药物疗法相比，提供改善的副作用性质。
                     发明简述
第一方面，本发明涉及治疗和/或预防患者中由内源性盐皮质激素活性引起或恶化的一种或多种病理状态的方法，其中，该方法包括给予治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂。
另一方面，本发明涉及用于治疗一种或多种选自与心血管、炎症、神经学、骨骼肌、代谢、内分泌、皮肤病和癌症有关的疾病的病理状态的方法，该方法包括给予治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂。
另一方面，本发明还涉及使用所述联合疗法治疗一种或多种所述疾病的方法，其中醛固酮受体拮抗剂为环氧-甾族化合物，如依普利酮。
另一方面，本发明还涉及使用所述联合疗法治疗一种或多种所述疾病的方法，其中醛固酮受体拮抗剂为螺内酯化合物，如螺内酯。
另一方面，本发明还涉及包括药物组合物的联合，所述联合含有一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或胆汁酸多价螯合剂。
另一方面，本发明还涉及含有一种或多种胆汁酸多价螯合剂和一种或多种醛固酮受体拮抗剂的联合，其中至少所述拮抗剂之一为环氧-甾族化合物，如依普利酮。
另一方面，本发明还涉及含有一种或多种胆汁酸多价螯合剂和一种或多种醛固酮受体拮抗剂的联合，其中至少所述拮抗剂之一为螺内酯化合物，如螺内酯。
另一方面，本发明还涉及含有一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种胆汁酸多价螯合剂的试剂盒。
另一方面，本发明还涉及制备含有一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种胆汁酸多价螯合剂的药物制剂的方法。
本发明的其它方面部分是显而易见的，并且将在下文部分指出。
                     优选实施方案的详述
特别希望有一种改善的药物疗法，特别是对于对常规药物疗法不能令人满意地响应的患者。此外，病理状态、具体是选自与心血管、炎症、神经学、骨骼肌、代谢、内分泌、皮肤病和癌症有关的疾病日益增长的流行趋势表明，需要有一种较新的治疗介入法和策略来替代或补充现有的方法。本发明提出了这种需要，并且提供了一种包括联合给予一种或多种为醛固酮拮抗剂的化合物与一种或多种为胆汁酸多价螯合剂的化合物的新的药物疗法，该疗法用于在以血脂障碍为特征或者易患有血脂障碍的患者中治疗一种或多种由内源性盐皮质激素引起或恶化的所述病理状态。
已经发现，对患者给予一种或多种醛固酮受体拮抗剂(例如选自由下述化合物组成的特定组的醛固酮受体拮抗剂)和一种或多种胆汁酸多价螯合剂(例如选自由下述化合物组成的特定组的胆汁酸多价螯合剂)可在预防和/或治疗患者中由内源性盐皮质激素引起或恶化、特别是当患有血脂障碍时引起或恶化的、或者在易患或患有血脂障碍的患者中的一种或多种病理状态时产生较好的结果。具体地，本发明涉及醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂的联合在用于治疗一种或多种选自与心血管、炎症、神经学、骨骼肌、代谢、内分泌、皮肤病和癌症有关的疾病中的应用。
根据本发明，可被治疗或预防的病理状态包括但不局限于动脉粥样硬化、高血压、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病变(如外周神经病)、胰岛素病、浮肿、内皮功能障碍、压力感受机能障碍、偏头痛、热潮红、经前期紧张症等。
心血管疾病包括但不局限于心衰(如充血性心力衰竭)、心律不齐、舒张期功能障碍(如左心室舒张期功能障碍、舒张期心衰和受损的舒张期充盈)、心脏收缩机能障碍、局部缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和脉管纤维化、受损的动脉顺应性、心肌坏死斑、脉管损伤、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心脏损伤、脉管壁过度生长、内皮增厚、冠状动脉纤维素样坏死等。
肾功能不全包括但不局限于肾小球硬化症、肾终末期疾病、糖尿病性肾病变、肾血流量减少、肾小球滤过分数增加、蛋白尿、肾小球滤过率降低、肌酐清除率降低、微白蛋白尿、肾动脉病、局部缺血损伤、血栓性损伤、纤维素样坏死、肾小球毛细血管局部血栓形成、毛细管内(内皮和肾小球系膜)和/或毛细管外细胞(半月体)增大和增生、有或无显著细胞增多的网状肾小球膜基质膨胀、恶性肾硬化症(如局部缺血性收缩、毛细管簇血栓性坏死、微动脉纤维素样坏死、和影响肾小球与微血管的血栓性微血管病损伤)等。
肝病包括但不局限于肝硬化、肝腹水、肝充血等。
脑血管疾病包括但不局限于中风。
血管疾病包括但不局限于血栓性血管疾病(如壁纤维素样坏死、红细胞外渗和破裂、腔和/或附壁血栓形成)、增生动脉病(如被粘蛋白细胞外基质包围的膨胀肌内膜细胞和结节性增厚)、动脉粥样硬化、脉管顺应性降低(如强直、心室顺应性降低和脉管顺应性降低)、内皮功能障碍等。
浮肿包括但不局限于周缘组织浮肿、肝充血、脾充血、肝腹水、呼吸器官或肺充血等。
胰岛素病包括但不局限于抗胰岛素作用、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感、糖尿病前期、X综合征等。
在一个实施方案中，环氧甾族化合物(具体是依普利酮)与胆汁酸多价螯合剂治疗有效的联合对需要该联合的患者给药，以治疗或预防选自先天性疾病、瓣膜疾病、冠状动脉疾病、医院病症、外科手术诱导的疾病、心肌病、病毒引起的疾病、细菌引起的疾病、解剖学疾病、血管疾病、移植诱导的疾病、局部缺血病症、心律失常疾病、传导疾病、血栓形成疾病、主动脉疾病、凝血功能障碍、结缔组织疾病、神经肌肉障碍、血液学失调、低气压疾病(hypobaric disorders)、内分泌病症、肺疾病、非恶性肿瘤病症、恶性肿瘤病症和妊娠性疾病的心血管疾病。一组感兴趣的心血管疾病包括选自冠状动脉疾病、心肌疾病、主动脉疾病和结缔组织病的心血管疾病。另一组感兴趣的心血管疾病包括选自先天性疾病、瓣膜疾病、医院病症、外科手术诱导的疾病、病毒引起的疾病、细菌引起的疾病、解剖学疾病、移植诱导的疾病、传导疾病、凝血功能障碍、神经肌肉障碍、血液学失调、低气压疾病(hypobaric disorders)、内分泌病症、肺疾病、非恶性肿瘤病症、恶性肿瘤病症和妊娠性疾病的心血管疾病。
特别感兴趣的是，例如，由动脉粥样硬化引起的病理状态。因此，在另一实施方案中，本发明的联合疗法用于防止或治疗心肌梗塞或中风或内皮功能障碍。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止或治疗选自高血压、心衰、左心室肥大、心脏性猝死和血管疾病的疾病。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止或治疗选自肾功能不全和器官损伤的疾病。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止或治疗选自糖尿病、肥胖、X综合征、恶病质和皮肤疾病的疾病。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止或治疗选自阿耳茨海默氏病、痴呆、抑郁、记忆丧失、药物依赖、停药反应和脑损害的疾病。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止或治疗选自骨质疏松症和肌无力的疾病。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止或治疗选自关节炎、组织排斥反应、败血症性休克、过敏性反应和与烟草有关的病理效应的疾病。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止和治疗在冠状动脉旁路搭桥术(CABG)后出现的病理状态。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止或治疗选自血栓形成和强心性心律不齐的疾病。
在另一实施方案中，该联合疗法用于防止或治疗选自组织增生疾病和癌症的疾病。
在另一实施方案中，醛固酮受体拮抗剂用于制备用于给予胆汁酸多价螯合剂来预防或治疗病理状态的药物组合物。
在另一实施方案中，醛固酮受体拮抗剂还与胆汁酸多价螯合剂联合用于制备用于预防或治疗致病疾病的药物组合物。
在本发明的各个实施方案中，所用的醛固酮受体拮抗剂优选为螺内酯或环氧甾族化合物。更优选地，醛固酮受体拮抗剂为依普利酮。
另外，本发明的联合疗法不局限于两种成分，而可包括一种或多种其它可用于治疗相同或有关疾病并对患者产生其它益处的治疗性化合物(例如三重疗法)。
在本发明联合疗法的其它实施方案中，醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂与一种或多种其它化合物联合给药，所述的其它化合物选自血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非醛固酮拮抗剂型利尿剂、地高辛、钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、COX-2抑制剂、胆固醇合成抑制剂、非甾族抗炎化合物、α1-肾上腺素能受体拮抗剂和α2-肾上腺素能受体拮抗剂。
除了特别适合人类使用外，该联合疗法同样也适用于治疗动物，包括哺乳动物，如马、狗、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等。
本发明的新联合表现出例如效率改善、效力改善和/或与公开出版文献中已公开的治疗方案相比、活性化合物的所需剂量减少。
醛固酮受体拮抗剂
术语“醛固酮拮抗剂”或“醛固酮受体拮抗剂”指在受体部位作为醛固酮本身作用的竞争性抑制剂，能结合醛固酮受体，从而调节受体介导的醛固酮活性的化合物。
本发明的方法中所用的醛固酮拮抗剂通常指螺内酯型甾族化合物。术语“螺内酯型”意欲特指含有与甾核、主要是在甾体“D”环上通过螺旋键构型连接的内酯部分的结构。螺内酯型醛固酮拮抗化合物的一个亚类包括环氧甾族醛固酮拮抗化合物如依普利酮。螺内酯型拮抗化合物的另一个亚类包括非环氧甾族醛固酮拮抗化合物如螺内酯。
本发明的方法中所用的环氧甾族醛固酮拮抗化合物通常具有被环氧型部分取代的甾核。术语“环氧型”部分意欲包括任何以在两个碳原子之间有桥氧原子为特征的部分，其实例包括下述部分：
     环氧乙基                1，3-环氧丙基         1，2-环氧丙基
如短语“环氧甾族”中所用的术语“甾族”指由环戊烯菲部分提供的核，具有常规的″A″、″B″、″C″和″D″环。该环氧型部分可在任何可连接或可取代的位点与环戊烯菲核连接，即，与甾核环之一稠合或者该部分可被取代到环系的环原子上。短语“环氧甾族”意欲包括具有一个或多个与之连接的环氧型部分的甾核。
适用于本方法的环氧甾族醛固酮拮抗剂包括具有与甾核“C”环稠合的环氧部分的化合物族。特别优选的是以含有9α，11α-取代的环氧部分为特征的20-螺烷(spiroxane)化合物。下述化合物1至11为可用于本方法的9α，11α-环氧甾族化合物的说明。使用环氧-甾族醛固酮拮抗剂的一个具体好处是、如已用依普利酮举例说明的、该组醛固酮拮抗剂对盐皮质激素受体有较高的选择性。依普利酮较高的选择性使得副作用减少，所述副作用可由非选择性结合非盐皮质激素受体如雄激素受体或孕酮受体的醛固酮拮抗剂引起。
这些环氧甾族可通过Grob等人，美国专利No.4,559,332中描述的方法制备。制备9，11-环氧甾族化合物及其盐的其它方法在Ng等人，WO97/21720和Ng等人，WO98/25948中公开。
表1：醛固酮受体拮抗剂
Figure A0380631800221
特别感兴趣的是化合物依普利酮(也已知为：epoxymexrenone和CGP 30 083)，即上述化合物1。依普利酮的化学名为孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-。该化学名与依普利酮的CAS登记名一致(依普利酮的CAS登记号为107724-20-9)。美国专利No.4,559,332以另一替用名9α，11α-环氧-7α-甲氧羰基-20-螺-4-烯-3，21-二酮来标识依普利酮。该“螺烷”命名法还例如在美国专利No.4,559,332第2栏第16行至第4栏第48行中有描述。
依普利酮为醛固酮受体拮抗剂，并且对醛固酮受体具有例如比螺内酯高的选择性。选择依普利酮作为本方法中的醛固酮拮抗剂将有益地减少某些副作用，例如因使用具有较低特异性的醛固酮拮抗剂而出现的男子女性型乳房。
适合用于本方法的非环氧甾族醛固酮拮抗剂包括由式I定义的螺内酯型化合物族：
其中
Figure A0380631800252
是
Figure A0380631800253
或
其中R为至多含5个碳原子的低级烷基，和
其中
Figure A0380631800255
是
Figure A0380631800256
或
Figure A0380631800257
低级烷基残基包括支链和非支链基团，优选甲基、乙基和正丙基。
式I范围内感兴趣的具体化合物为下述：
7α-乙酰硫代-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
3-氧代-7α-丙酰硫代-4，15-雄甾二烯-[17((β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
6β，7β-亚甲基-3-氧代4，15-雄甾二烯-[17((β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
15α，16α-亚甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫代-4-雄烯[7((β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
6β，7β，15α，16α-二亚甲基-3-氧代-4-雄烯[17(β-1′)-螺-5′]-全氢化呋喃-2′-酮；
7α-乙酰硫代-15β，16β-亚甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙酰硫代-4-雄烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；和
6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮。
制备式I化合物的方法在Wiechart等人，于1978年12月12日公开的美国专利No.4,129,564中有描述。
感兴趣的另一非环氧甾族化合物族由式II定义：
Figure A0380631800261
其中R1为C1-3-烷基或C1-3酰基，R2为H或C1-3-烷基。
式II范围内感兴趣的具体化合物为下述：
1α-乙酰硫代-15β，16β-亚甲基-7α-甲基硫代-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯；和
15β，16β-亚甲基-1α，7α二甲基硫代-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯。
制备式II化合物的方法在Nickisch等人，于1988年12月6日公开的美国专利No.4,789,668中有描述。
感兴趣的另一非环氧甾族化合物族由式III定义：
其中，R为低级烷基，优选的低级烷基为甲基、乙基、丙基和丁基。感兴趣的具体化合物包括：
3β，21-二羟基-17α-孕-5，15-二烯-17-羧酸γ-内酯；
3β，21-二羟基-17α-孕-5，15-二烯-17-羧酸γ-内酯3-乙酸盐；
3β，21-二羟基-17α-孕-5-烯-17-羧酸-γ内酯；
3β，21-二羟基-17α-孕-5-烯-17-羧酸γ-内酯3-乙酸盐；
21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-羧酸γ-内酯；
21-羟基-3-氧代-17α-孕-4，6-二烯-17-羧酸γ-内酯；
21-羟基-3-氧代-17α-孕-1，4-二烯-17-羧酸γ-内酯；
7α-酰基硫代-21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-羧酸γ内酯；和
7α-乙酰硫代-21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-羧酸γ-内酯。
制备式III化合物的方法在Patchett于1966年6月21日出版的美国专利No.3,257,390中有描述。
感兴趣的另一非环氧甾族化合物族以式IV表示：
其中E′选自亚乙基、亚乙烯基和(低级烷酰基)硫代亚乙基基团，E″选自亚乙基、亚乙烯基、(低级烷酰基)硫代亚乙基和(低级烷酰基)硫代亚丙基基团；除了当E′和E″分别为亚乙基和(低级烷酰基)硫代亚乙基基团、则R选自氢和甲基基团以外，R为甲基基团；且对E′和E″的选择为至少存在一个(低级烷酰基)硫基团。
式IV范围内优选的非环氧甾族化合物族以式V表达：
更优选的式V化合物为l-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯。
式IV范围内另一优选的非环氧甾族化合物族以式VI表示：
Figure A0380631800283
式VI范围内更优选的化合物包括下述：
7α-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯；
7β-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯；
1α，7α-二乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-4，6-二烯-3-酮内酯；
7α-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-1，4-二烯-3-酮内酯；
7α-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮内酯；和
7α-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-6α-甲基雄甾-4-烯-3-酮内酯；
式IV-VI中，术语“烷基”意欲包括含1至约8个碳的直链和支链烷基基团。术语“(低级烷酰基)硫”包括具有式低级烷基(插入第24页-2)的基团。
特别感兴趣的是具有下述结构和正式名(formal name)的化合物螺内酯：
“螺内酯”：17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ内酯乙酸盐。
制备式IV-VI化合物的方法在Cella等人于1961年12月12日公开的美国专利No3,013,012中有描述。螺内酯由Pharmacia公司以商标“ALDACTONE”出售，其为每片剂量为25mg、50mg、和100mg的片剂形式。螺内酯与氢氯噻嗪的联合由Pharmacia公司以商标“ALDACTAZIDE”出售，其为每片含25mg和50mg螺内酯的片剂形式。
另一甾族醛固酮拮抗剂族的实例为屈螺酮、[6R-(6α，7α，8β，9α，10β，13β，14α，15α，16α，17β)]-1，3′，4′，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，20，21-十六氢-10，13-二甲基螺[17H-二环丙[6，7：15，16]环戊[a]菲-17，2′(5′H)-呋喃]-3，5′(2H)-二酮，CAS登记号为67392-87-4。制备和使用屈螺酮的方法在专利GB 1550568 1979中有描述，其优先权为DE 2652761 1976。
胆汁酸多价螯合剂
在本发明的联合和方法中有用的胆汁酸多价螯合剂包括多种结构和功能。在一个实施方案中，用于本发明的胆汁酸多价螯合剂可选自表2。表2中的治疗性化合物可以以多种形式用于本发明，包括酸形式、盐形式、外消旋化合物、对映体、两性离子和互变异构体形式。表2中参考的每篇专利文献此处都引入作为参考。此处有用的其它胆汁酸多价螯合剂为含具有交联的外壳区和内核区的两亲共聚物的颗粒(knedels，专利申请号PCT/US 97-11610，此处引入作为参考)。本发明中特别感兴趣的Knedels含有与一个或多个聚胺交联的聚苯乙烯-b-聚丙烯酸(PS-b-PAA)。特别优选的knedels包括与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺甲基碘化物和三亚乙基四胺交联(knedel A)或与1，7-二氮杂-4，10-重氮-4，4，10，10-四甲基十一烷基二碘化物交联(knedel B)的PS-b-PAA。另一胆汁酸多价螯合剂为DMP-504，其由Gillies等人在Drug Dev.Res.(1997)，41(2)，65-75中描述。另一胆汁酸多价螯合剂为MCI-196，其由Mitsubishi化学公司描述。
                                 表2.
化合物序号    常用名     CAS登记号    专利参考文献
    B-1    考来烯胺     11041-12-6
    B-2    考来替泊     50925-79-6     U.S.3,692,895
    B-3    考来维仑     182815-44-7     U.S.5,693,675
    B-4    knedel A     PCT/US97/11345
    B-5    knedel B     PCT/US97/11345
B-6    与乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚的3-甲基丙烯酰胺-丙基三甲基-氯化铵 U.S.5,703,188
    B-7    CholestaGel     152751-57-0     WO 98/57652
    B-8    OmegaGel     WO 98/57652
    B-9    MCI-196     95522-45-5     JP 04013627JP 02124819JP 59138228JP 59155421
    B-10    DMP-504     196823-66-2
在一个实施方案中，胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑组成的组。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑组成的组，且醛固酮受体拮抗剂选自依普利酮和螺内酯组成的组。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺，且醛固酮受体拮抗剂为依普利酮。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来替泊，且醛固酮受体拮抗剂为依普利酮。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来维仑，且醛固酮受体拮抗剂为依普利酮。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺，且醛固酮受体拮抗剂为螺内酯。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来替泊，且醛固酮受体拮抗剂为螺内酯。
在另一实施方案中，胆汁酸多价螯合剂为考来维仑，且醛固酮受体拮抗剂为螺内酯。
如上所指出的，本联合疗法中有用的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂也可包括其外消旋化合物和立体异构体，如非对映体和对映体。该立体异构体可使用常规技术制备和分离，或者通过与对映结构的原料反应，或者通过分离本发明化合物的异构体。异构体可包括光学异构体，例如双键的顺式或反式异构体。所有这些异构体均可为本发明的化合物所考虑。该异构体可以以纯的形式或上述试剂混合物的形式使用。该立体异构体可使用常规方法制备，或者通过与对映结构的原料反应，或者通过分离本发明的化合物的异构体。
异构体可包括光学异构体，例如双键的顺式和反式异构体。所有这些异构体均可为本发明中有用的化合物所考虑。
下述所讨论的在本发明中有用的化合物包括它们的盐、溶剂化物和前药。
本发明中有用的化合物也包括互变异构体。
活性化合物的结晶形式
已经鉴别出醛固酮拮抗剂依普利酮的结晶形式，该结晶形式易于操作、形式可再现、易于制备、稳定，并且是不可吸湿的。这些结晶形式包括H型、L型、各种结晶溶剂化物和无定形的依普利酮。下述公开出版物公开了这些形式、制备这些形式的方法、以及这些形式在制备组合物和药物中的应用，此处引入作为参考：WO 01/41535和WO 01/42272。
在本发明的一个实施方案中，所用的醛固酮拮抗剂包括L型依普利酮。
在本发明的另一实施方案中，所用的醛固酮拮抗剂包括H型依普利酮。
定义
术语“联合疗法”指给予两种或多种治疗药物来治疗病理状态。该给药包括这些治疗药物以基本上同时的方式共同给药，例如含有固定比例的活性成分的单个胶囊或者多个独立的每种活性成分的胶囊。此外，该给药包括以顺序方式使用每种类型的治疗药物。在任一情形下，治疗方案在治疗病理状况时都具有联合的有益效果。
术语“药用”此处用作形容词，用于指其所修饰的名词适合用于药品。药用阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不局限于适宜的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理可接受的金属离子。离子的实例包括常价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季胺阳离子，部分(in part)包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(甲基葡胺)和普鲁卡因。可药用酸的实例非限制性地包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草酰乙酸、富马酸、丙酸、门冬氨酸、谷氨酸和苯甲酸等。
术语“前药”指在患者体内通过代谢或简单的化学过程转化为治疗化合物的化学化合物。
术语“预防”和“防止”包括防止患者临床出现的所有病理状态的出现或防止病理状态的临床前征兆的出现。该术语包括了对处于出现病理状态危险的患者的预防治疗。
如此处所用的术语“患者”指作为治疗、观察或实验的客体的动物，优选哺乳动物，具体是人。
术语“治疗有效”指每种药物能达到改善病理状态严重度和每种药物本身治疗后发病频率的目标的剂量，特别是能减少主要伴随替代疗法出现的副作用的剂量。
术语“治疗”包括任何方法、活动、应用、治疗或步骤等，其中哺乳动物、具体是人、接受药物辅助，以预期能直接或间接改善哺乳动物的疾病。治疗也包括减慢或停止临床出现的所有心血管疾病的进展，或者减慢或停止心血管疾病的临床前征兆出现的进展。
术语“氢”指单个的氢原子(H)。该氢基团可例如与氧原子连接形成羟基，或者两个氢与一个碳原子相连形成亚甲基(-CH2-)基团。当单独使用或者在其它术语如“卤烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”和“羟基烷基”中使用时，术语“烷基”包括含一至约二十个碳原子的直链或支链基团，或者优选含一至约十二个碳原子的直链或支链基团。更优选烷基基团为含一至约十个碳原子的“低级烷基”。最优选为含一至约六个碳原子的低级烷基基团。该基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。术语“链烯基”包括含至少一个碳碳双键的、含二至约二十个碳原子的直链或支链基团，或者优选含二至约十二个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基基团为含二至约六个碳原子的“低级链烯基”。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“炔基”指含二至约二十个碳原子的直链或支链基团，或者优选含二至约十二个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基基团为含二至约十个碳原子的“低级炔基”。最优选为含二至约六个碳原子的炔基基团。该基团的实例包括炔丙基和丁炔基等。术语“链烯基”、“低级链烯基”包括顺式和反式取向，即“E”和“Z”取向。术语“环烷基”包括含三至十二个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基基团为含三至约八个碳原子的“低级环烷基”基团。该基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烯基”包括含三至十二个碳原子的部分未饱和碳环基团。更优选的环烯基基团为含四至约八个碳原子的“低级环烯基”基团。该基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。术语“卤素”指如氟、氯、溴或碘的卤素。术语“卤烷基”包括其中任一或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的基团。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基基团。单卤代烷基基团例如可在基团中含有碘、溴、氯或氟原子。二和多卤代烷基基团可含有两个或多个相同卤原子或不同卤原子的联合。该“低级卤烷基”包括含1-6个碳原子的基团。卤烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟烷基”包括含一至约十个碳原子的直链或支链烷基基团，其中任一碳原子可被一个或多个羟基取代。更优选的羟烷基基团为含一至六个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟烷基”基团。该基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。术语“烷氧基”和″烷基氧基″包括烷基部分含一至约十个碳原子的含氧的直链或支链基团。更优选的烷氧基基团为含一至六个碳原子的“低级烷氧基”基团。该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”指含一个或多个烷氧基基团与烷基基团连接、以形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基基团的烷基基团。“烷氧基”可以进一步被一个或更多的卤原子如氟、氯或溴所取代，以获得卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基是含有一到六个碳原子和一个或多个卤素的“低卤代烷氧基”。这些基团包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。术语“芳基”，单独或结合的，是指含有一个、两个或三个环的芳香碳环体系，其中这样的链可以以向外伸出(pendent)的方式或者以被稠和的方式连接在一起。术语“芳基”包含芳香基，如苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚和联苯基。芳基部分也可以在可取代的位置被一个或多个独立的选自烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、烷氨基、酰基、氰基、羧基、氨羰基、烷氧羰基和芳烷氧羰基的取代基取代。术语“杂环基”包括饱和的、部分不饱和的和不饱和的含有杂原子环状基团，其中的杂原子可以选自氮、硫和氧中。饱和的杂环基的例子包括饱和的含有1到4个氮原子的3到6元单杂环基(例如吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基等)；含有1到2个氧原子和1到3个氮原子的饱和3到6元单杂环基(例如吗啉基等)；含有1到2个硫原子和1到3个氮原子的饱和3到6元单杂环基(例如噻唑烷基等)。部分不饱和的杂环基的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基。不饱和的杂环基，也可称作“杂芳基”的例子包括含有1到4个氮原子的不饱和3到6元单杂环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基，2H-四唑基，等)等；含有1到5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异氮(杂)茚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)等；含有1个氧原子的不饱和3到6元单杂环基，例如吡喃基、呋喃基等；含有1个硫原子的不饱和3到6元单杂环基，例如噻吩基等；含有1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和3到6元单杂环基，例如噁唑基、异噁唑基、oxadiazolyl(例如1，2，4-oxadiazolyl、1，3，4-oxadiazolyl、1，2，5-oxadiazolyl等)等；含有1到2氧原子和1到3氮原子的不饱和稠合杂环基(例如苯并噁唑基，benzoxadiazolyl等)；含有1到2硫原子和1到3氮原子的不饱和3到6元单杂环基，例如噻唑基、thiadiazolyl(例如1，2，4-thiadiazolyl、1，3，4-thiadiazolyl、1，2，5-thiadiazolyl等)等；含有1到2硫原子和1到3氮原子的不饱和稠合杂环基(例如苯并噻唑基、benzothiadiazolyl等)等。该术语也包括与芳香基稠和在一起的杂环基。这些稠和在一起的二环基的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述的“杂环基”可以含有1到3个如烷基、羟基、卤素、烷氧基、氧代、氨基和烷氨基的取代基。术语“烷基硫”包括含有直链或支链的具有一到大约十个碳原子连接于一个二价硫原子的烷基。更优选的烷基硫基是含有一到六个碳原子烷的“低级烷基硫基”。这些低烷基硫基的例子是甲基硫、乙基硫、丙基硫、丁基硫和己基硫。术语“烷基硫烷基”包括含有一个通过二价硫原子与一个具有一到大约十个碳原子的烷基连接的烷基硫的基团。更优选的烷基硫烷基是含有一到六个碳原子的“低级烷基硫烷基”。这种低烷基硫烷基的例子包括甲基硫甲基。  术语“烷基亚硫酰基”包括含有一到十个碳原子的直链或支链的烷基与二价的-S(＝O)-基相连的基团。更优选的烷基亚硫酰基是含有一到六个碳原子的“低级烷基亚硫酰基”。这种低级烷基亚硫酰基的例子包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基和己基亚硫酰基。术语  “磺酰基”，无论单独的还是与其他官能团，如烷基磺酰基连接，分别表示为二价的基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括连接了磺酰基的烷基，其中烷基的定义如上。更优选的烷基磺酰基是含有一到六个碳原子的“低级烷基磺酰基”。这种低烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。这种“烷基磺酰基”可进一步地被一个或多个卤原子如氟、氯或溴所取代，以得到卤代烷基磺酰基。术语“氨磺酰”“氨基磺酰”和“磺酰氨”表示NH2O2S-。术语“酰基”表示有机酸去掉羟基后残余的部分基团。这样的酰基例子包括烷酰基和芳酰基。这种低烷酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。术语“羰基”，无论是单独的还是与其他基团结合，如“烷氧羰基”，都表示为-(C＝O)-。术语“芳酰基”包括与上述定义的羰基相连的芳基。芳酰基的例子包括苯甲酰基、萘甲酰基等，并且所述芳酰基中的芳基可以进一步的被取代。术语“羧基”或“羧”，无论是单独使用还是与其他术语一起使用，如“羧基烷基”，都表示-CO2H。术语“羧基烷基”包括用羧基取代了的烷基。更优选的是包括如上定义低烷氧基的“低基羧烷基”，它可以在烷基上进一步用卤素取代。这种低羧烷基的例子包括羧甲基、羧乙基、羧丙基。术语“烷氧羰基”是指含有如上定义的烷氧基通过一个氧原子与羰基连接的基团。更优选的″低级烷氧羰基″是烷基部分含有1到6个碳原子的基团。这种低烷氧羰(酯)基的例子包括取代的和未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基。术语“烷羰基”、“芳羰基”和“芳烷羰基”包括具有如上定义的烷基、芳基和芳烷基与羰基连接的基团。这些基团包括取代的和非取代的甲羰基、乙羰基、苯羰基和苄羰基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯甲基是可以互换的。术语“杂环烷基”包括饱和的和部分不饱和的杂环基取代的烷基如吡咯烷甲基，和芳杂基取代的烷基如吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基、呋喃乙基和喹啉乙基。所述杂环芳烷基中的杂环芳基可进一步地被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“芳烷氧基”包括通过一个氧原子与其它基团相连的芳烷基。术语“芳烷氧烷基”包括通过氧原子与一个烷基相连接的芳烷氧基。术语“芳烷基硫”包括连上一个硫原子的芳烷基。术语“芳烷基硫烷基”包括通过硫原子与一个烷基相连接的芳烷基硫基。术语“氨烷基”包括被一个或多个氨基取代的烷基。更优选的是“低级氨烷基”。这些基团的例子包括氨甲基、氨乙基等。术语“烷氨基”是指一个或两个烷基取代的氨基。优选的是烷基部分含有1到6个碳原子的“低N-烷氨基”。适合的低级烷氨基可以是单或二烷氨基如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等等。术语“芳氨基”表示被一个或两个芳基如N-苯氨基取代的氨基。“芳氨基”可进一步的在基团的芳环上进行取代。术语“芳烷基氨基”包括通过氨基氮原子与其他基团相连的芳烷基。术语“N-芳氨烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨烷基”分别表示被一个芳基或一个芳基和一个烷基取代，且氨基被连接于烷基的氨基。这种基团的例子包括N-苯氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨甲基。术语“氨羰基”表示分子式为-C(＝O)NH2的酰氨基。术语“烷氨羰基”表示氨基的氮原子上被一个和两个烷基取代的氨羰基。优选的是“N-烷氨羰基”和“N，N-二烷氨羰基”基。更优选的是根据含有如上定义的低级烷基部分的“低级N-烷氨羰基”、“低级N，N-二烷氨羰基”。术语“烷氨烷基”包括含有一个或多个烷基连接于氨烷基上的基团。术语“芳氧烷基”包括含有通过二价氧原子与烷基相连的芳基的基团。术语“芳基硫烷基”包括含有通过二价硫原子与烷基相连的芳基的基团。
本发明的方法中应用的化合物的存在形式可以是自由碱及其药用酸加成盐。术语“药用盐”包括通常形成碱金属盐和游离酸或游离碱的加成盐。假若是药用盐，那么它的性质就不是决定性的。本发明中化合物的适当的药用酸加成盐可以通过无机酸或有机酸来制备。这些无机酸的例子有氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂肪酸、环脂肪酸、芳香酸、芳脂酸、杂环酸、羧酸和磺基族的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯亚磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨磺酸、硬酯酸、algenic、b-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。适合的药用碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或由N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。所有这些盐可以通过常规的方法由相应的化合物经反应制得，例如，通过化合物与适当的酸或碱反应来制备。
作用机理
本发明的联合疗法没有提出的明确的作用机理，据推测这种选择性醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂的联合方法之所以有效，是因为组织和/或器官同时的和相互的受到两种不同类型的药物的影响：在醛固酮拮抗剂的作用下显著的下调醛固酮刺激的遗传效应(genetic effect)和在胆汁酸多价螯合剂的作用下减小胆汁酸在胃肠道中的摄取。相关的假设机理的一种非限制性的例子是由于胆汁酸多价螯合剂通过减小肠道内胆汁酸的重摄取导致了血浆中胆固醇水平的降低。胆汁酸再循环的减少刺激了从胆固醇开始的肝胆汁酸的合成。胆固醇的获得来源于内源性血液系统(pools)，因此除去诸如循环血中的LDL胆固醇，可导致血浆中胆固醇水平的降低。这个效应对醛固酮受体拮抗剂的治疗作用起到了协同的效果。另一个对醛固酮激动剂和胆汁酸多价螯合剂之间的治疗相互作用的假设机理是来源于这些药物具有抗炎作用，可协同的减小血清LDL和减轻高血压，这将对治疗和抑制动脉粥样硬化相关的疾病提供另外的治疗益处。
联合治疗的优点
本发明中的选择性醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂联合作用取得了大于两者加合作用的益处。例如，醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂联合给药可导致多种动脉粥样硬化危险因素如LDL水平、高醛固酮水平、高血压、内皮功能障碍、血小板形成和破裂等的致病作用几乎同时的减小。
本发明的方法也是一种与文献报道的已知常规方法相比，对病理状态能有效地预防和/或治疗且副作用小的的方法。例如，给药胆汁酸多价螯合剂可导致诸如便秘的副反应。另外，大多数的胆汁酸多价螯合剂需要相对较大的剂量。本联合治疗中的胆汁酸多价螯合剂的剂量减少到低于常规的单药剂量，相对于例如胆汁酸多价螯合剂的单药给药的副作用而言，本发明治疗的副作用将减少甚至消除。低于常规的单药给药的剂量的本联合治疗方法中胆汁酸多价螯合剂的剂量减少也将使胆汁酸多价螯合剂的给药相对于胆汁酸多价螯合剂单个药治疗方法的给药变得更容易。
本联合给药治疗的其它优点包括但不局限于能提供相对较快药效的起效时间和相对长的作用时间的选择基团的醛固酮受体拮抗剂的应用。例如，单一剂量的选择性醛固酮受体拮抗剂可以持续结合在醛固酮受体上，在某种意义上能够取得对盐皮质激素受体活化的持续阻断。本联合给药治疗的另一些优点包括但不局限于选择基团的醛固酮受体拮抗剂的运用，如以依普利酮为例的环氧-甾体醛固酮拮抗剂，它的作用相当于一种高选择性的醛固酮拮抗剂，但具有较小的醛固酮拮抗剂所导致的非选择性的与非盐皮质激素受体如雄激素和孕激素受体键合的副反应。另外，醛固酮拮抗剂的运用对防止和治疗包括腹水形成和肝纤维化在内的肝功能障碍有直接好处。
本联合治疗的进一步优点包括但不局限于治疗那些对已知的治疗方案有显著的反应的一种或是多种种族人群个体的本发明方法的用途。因而，例如非洲或是亚洲的个体可能会显著地受益于醛固酮拮抗剂和胆汁酸螯合剂联合治疗或是预防某种病理状态。
患者人群
某个人群更加倾向患调节醛固酮效应的疾病。对醛固酮敏感的人群的成员也是典型的对盐敏感，即个体的血压通常随钠消耗量的增加和减少而分别地升高和降低。虽然本发明在实际应用中没有局限于这些人群，但可以预期某种患者人群可能特别适合使用本发明来治疗。因此，能够从这项发明的方法中得到治疗或是预防效果的患者总体上表现出以下特征中的一种或是多种：
(a)患者平均每日氯化钠摄取量至少大约4克，具体的，这种状况满足在给定的一年时间里至少一个或多个月时间中持续超出一个月时间。患者的平均每日钠摄取量优选至少大约6克，更优选至少大约8克，更优选至少大约12克。
(b)当患者每日氯化钠摄取量的增加少于大约3g/天到至少大约10g/天时，患者在心脏收缩期和/或舒张期出现血压至少大约5％的升高，优选至少7％，更优选至少10％。
(c)患者血浆醛固酮(ng/dL)与血浆肾素(ng/ml/hr)活性比率大于约30，优选大于约40，较优选大于约50，更优选大于约60。
(d)患者具有低的血浆肾素水平；例如，患者早上的血浆肾素活性低于约1.0ng/dL/hr，和/或患者的活性肾素值低于约15pg/mL。
(e)患者患有或易患升高的收缩期和/或舒张期血压。总的来说，患者的收缩压(例如用坐位胶管水银气压计测量)至少约130mmHg，优选至少约140mmHg，更优选至少约150mmHg；测量的心脏舒张压(例如用坐位胶管水银气压计测量)至少约85mmHg，优选至少约90mmHg，更优选至少约100mmHg。
(f)患者的尿钠与尿钾比(mmol/mmol)小于约6，优选小于5.5，较优选小于约5，更优选小于约4.5。
(g)患者的尿钠水平至少每天60mmol，具体的，这种状况满足在给定的一年时间里至少一个或多个月时间中持续超出一个月时间。患者的尿钠水平优选每天至少约100mmol，较优选至少每天约150mmol，更优选每天200mmol。
(h)患者的一种和多种内皮素的血浆浓度，特别是血浆中免疫反应性的ET-1的浓度升高。ET-1的血浆浓度优选大于约2.0pmol/L，较优选大于约4.0pmol/L，更优选大于约8.0pmol/L。
(i)用ACE抑制剂基本上难于控制血压的患者；特别是与不使用抗高血压药物的患者相比，每天使用10mg依那普利后，血压降低少于约8mmHg的患者，优选少于5mmHg，更优选少于3mmHg。
(j)患者具有血容量增加的高血压或血容量增加的临界高血压，即就是这种高血压是由于钠潴留致使血容量增加而导致的。
(k)患者是非调节的个体，即就是，当患者钠摄入增加或是给予血管紧张素II时，个体在肾血流和/或肾上腺产生醛固酮方面表现出钝性反应，尤其当反应低于某地区全人群抽样的反应时(例如，从患者出生地抽取的样本或是从患者居住地抽取的样本)，优选低于人群平均值的40％，较优选低于30％、更优选甚至低于20％。
(l)患者患有或易患肾功能不全，特别是选自肾小球滤过率减少、微蛋白尿和蛋白尿的肾功能不全的一个或多个。
(m)患者患有和易患心血管疾病，尤其是选自心衰、左心室舒张期功能障碍、肥大性心肌病和舒张性心衰的一个或是多个心血管疾病。
(n)患者患有或易患肝病，特别是肝硬化。
(o)患者患有或易患浮肿，特别是选自患有末梢组织浮肿、肝或脾充血、肝腹水和呼吸道或肺充血的一个或是多个浮肿。
(p)患者患有或易于患有胰岛素耐受，特别是I型或II型糖尿病和/或葡萄糖敏感。
(q)患者至少55岁，优选至少约60岁，更优选至少约65岁。
(r)全部或部分患者中，至少一个种族的患者选自亚洲人种(尤其是来自日本)、美洲印第安人种和黑人人种中。
(s)患者含有一个或多个与盐敏感性有关的基因标记。
(t)患者是肥胖的，优选含有25％以上的身体脂肪，较优选含有30％以上的身体脂肪，更优选甚至含有35％以上的身体脂肪。
(u)患者具有一个或多个的现在或以前对盐敏感的一度、二度或三度亲属，其中一度亲属是指父母或拥有一个和多个同一父母的亲属，二度亲属是指祖父母或拥有一个和多个同一祖父母的亲属，三度亲属是指曾祖父母或拥有一个和多个同一曾祖父母的亲属。优选，这种个体拥有四个或更多盐敏感的一度、二度或三度亲属；较优选，拥有八个或更多这样的亲属；更优选拥有16个或更多这样的亲属；更优选拥有32个或更多这样的亲属。
除非另有相反的说明，上面所列的值优选代表平均值，更优选是基于至少测量两次的每日平均值。
优选，需要治疗的患者满足至少以上两到多个特征，或满足至少以上三到多个特征，或满足至少以上四到多个特征。
剂量和治疗方案(regimen)
醛固酮受体拮抗剂的剂量
给予的醛固酮受体拮抗剂阻断剂的量和本发明的剂量方案取决于多种因素，包括患者的年龄、体重、性别和身体条件、疾病发展的严重程度、给药途径和次数、和应用的具体醛固酮阻滞剂，因此变化范围很大。适宜给予患者的每日剂量可为大约0.001到30mg/kg体重，优选大约0.005到约20mg/kg体重，较优选大约0.01到约15mg/kg体重，更优选大约0.05到约10mg/kg体重，最优选大约0.01到约5mg/kg体重。
患者的醛固酮拮抗剂每日具体给药剂量为大约0.1mg到大约2000mg。在本发明的一个实施方案中，每日剂量为大约0.1mg到大约400mg。在本发明的另一个实施方案中，每日剂量为大约1mg到大约200mg。在本发明的进一步的实施方案中，每日剂量为大约1mg到大约100mg。在本发明的另一个实施方案中，每日剂量为大约10mg到大约100mg。在本发明的一个进一步实施方案中，每日剂量为大约25mg到大约100mg。在本发明的另一个实施方案中，每日剂量选自大约5mg、大约10mg、大约12.5mg、大约25mg、大约50mg、大约75mg和大约100mg组成的组。在本发明的一个进一步实施方案中，每日剂量选自大约25mg、大约50mg和大约100mg。那些对患者基本上不产生利尿和/或抗高血压效应的醛固酮阻滞剂的每日剂量明确地包含在本方法中。每日剂量可每日分为一到四次给药。
醛固酮拮抗剂的剂量可以根据血压和适当的替代指标的测定来确定和调节。(包括而不限于促尿钠排泄的肽、内皮素和下面讨论的其它替代指标)。在给予醛固酮拮抗剂后血压和/或代替指标水平可以与以前给予醛固酮拮抗剂的相应基线水平相比较，判断本方法的有效性，如需要可被滴定。在方法中有用的替代指标的非限定性例子是肾脏和心血管疾病的替代指标。
预防剂量
在所述心血管病症的诊断之前预防性地给予醛固酮拮抗剂，于患者对心血管病症的敏感期继续给予醛固酮拮抗剂是很有益处的。因此，没有显著的临床表现但是易于感染疾病的个体可以给予预防剂量的醛固酮拮抗剂。这些醛固酮拮抗剂的预防剂量可以但不需要低于治疗有关的(of interest)病理状态的剂量。
心血管病的剂量
用于治疗心血管功能疾病的剂量是根据血中促尿钠排泄肽的测量浓度来决定和调节。促尿钠排泄肽是一族结构类似但在遗传学上不同的肽，它们在心血管、肾和内分泌自身稳定中具有不同的作用。心房的促尿钠排泄肽(″ANP″)和脑中的促尿钠排泄肽(″BNP″)来源于心肌细胞，而C-型(″CNP″)促尿钠排泄肽来源于内皮。ANP和BNP结合在促尿钠排泄肽-A受体(″NPR-A″)上，该受体具有3′，5′-环磷酸鸟苷(cGMP)、介导尿钠增多、血管舒张、肾素抑制、抗有丝分裂和松弛性的性质。血浆中增高的促尿钠排泄肽水平，尤其是血中BNP水平，通常是在患者血容量增加的情况下和血管损伤诸如急性心肌梗死后可观察到，并且在梗塞形成后相当长的时间内持续增长。(Uusimaa et al.：Int.J.Cardiol1999；69：5-14)。
促尿钠排泄肽水平相对于醛固酮拮抗剂的给予前测定的基线水平的降低显示醛固酮病理状况的降低，表明与病理状况抑制相关。因此比较期望的血中的促尿钠排泄肽水平与醛固酮拮抗剂给药前基线水平，以确定本方法治疗病理状态的有效性。根据测量的这些促尿钠排泄肽水平，可调节醛固酮拮抗剂的的剂量以减轻心血管疾病。同样地，根据循环中和尿中cGMP的水平心脏疾病可以被鉴别，适当的给药剂量也可以来确定。血浆中cGMP的水平增加与平均动脉压的降低相平行。尿中cGMP的分泌增加与尿钠排泄相关。
心脏疾病也可通过射血分数的减少或心肌梗死或心衰或左心室肥大的存在来鉴别。左心室肥大可通过回音心电图和磁共振成像来鉴别，并可用于监测治疗过程和剂量的适当性。
因此，在发明的另一个实施方案中，本发明的方法可用于降低促尿钠排泄肽水平，特别是BNP的水平，因而也能治疗相关的心血管疾病。
心血管疾病也可以通过血液和组织中出现C-反应蛋白水平的升高来鉴别。
因此，在发明的另一个实施方案中，本发明的方法可用于降低C-反应蛋白水平，因而也能治疗相关的心血管疾病。
肾病的给药剂量
治疗肾功能疾病的剂量是根据蛋白尿、微蛋白尿的测量和肾小球滤过率(GFR)的降低、或肌酐清除率的降低来决定和调节的。收集24小时尿液，其中尿蛋白大于0.3g则判定为蛋白尿。
通过分析尿白蛋白的增加来鉴别微蛋白尿。根据这些测量，可调节醛固酮拮抗剂的剂量来改善对肾疾病的效应。
神经病变的给药剂量
神经病变，特别是外周神经病，鉴别和进行剂量调节可根据感觉缺乏和感觉运动能力的神经病学测验。
视网膜病的给药剂量
视网膜病的鉴别和剂量调节是根据opthamologic测验。
胆汁酸多价螯合剂剂量
对于胆汁酸多价螯合剂，一整天的剂量可为大约250到大约30,000mg/天，优选大约500到大约15,000mg/天，更优选大约500到大约5,000mg/day，单独或均分给药。每一个选择的胆汁酸多价螯合剂优选的每日剂量将低于应用胆汁酸多价螯合剂常规单独用药的推荐剂量。这些常规单独用药的推荐剂量的例子包括考来替泊(例如COLESTID)为大约2到16g；考来维仑(例如WECHOL)为大约3.5到4.5g；考来烯胺(例如PREVAL1TE)为大约到4g。
然而，公知每一个病人的具体剂量水平决定于多种因素，其中包括使用的具体药物的活性、年龄、体重、大致的身体状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、选择联合应用的活性药物、治疗的具体状况或疾病的严重程度和给药方式。适宜的用量可由试验来确定。
然而，具体的醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂之比(重量/重量)的范围为大约1∶30,000到大约1∶1或大约1∶15,000到大约1∶10，或大约1∶10,000到大约1∶20，或大约1∶5,000到大约1∶50。
每一种药全天的剂量可以以单剂量或适当的多次亚剂量给予病人。亚剂量可以每天给药两到八次。药物可以是能有效的获得期望的效果的立即释放的形式或持续释放的形式。含有醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂的单剂量形式可以在需要时使用。
剂量方案
如上面所注明的，用于预防和治疗疾病、减轻痛苦或改善病理状况的本发明的联合或组合用药的剂量方案是根据多种因素来进行选择。这些因素包括病人的类型、年龄、体重、性别、饮食、医疗条件、疾病的类型和严重程度、给药途径、药物学因素如所应用的具体药物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征、是否使用了给药系统和是否将药物和其他成分一起使用。因此，实际应用的剂量规范变化相当大，因而会与前面列出的优选剂量规范产生偏差。
患有高脂血症或高血脂紊乱病人的初始治疗可以按照上面说明的剂量方案给药。如有必要，治疗通常需要持续几周到几个月或者几年的时间，直到高脂血症或高血脂紊乱已经得到控制或治愈。可以对使用这里公开的联合或组合用药治疗的病人进行常规监测，如在治疗某种特定的心血管病时，通过文献中众所周知的方法测量血压、射血分数、血清LDL或是总胆固醇水平，来确定联合的效果。在治疗期间，对这些数据进行持续的分析以调整治疗方案，以使在任何时候给予每种药物的最佳有效剂量，同时也可决定治疗的持续时间。这样在治疗的过程中，治疗方案/给药时间表都可进行合理的调整，以使给予最低剂量的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂就能达到满意的效果，并且只要需要成功治疗或预防病理状况，给药就可以持续。
在联合治疗中，醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂的给予可以以独立的制剂形式顺次给药，或者以单剂量形式或独立的制剂形式同时给药。给药可以以任意适当的途径进行，优选口服给药。应用的有效剂量单元可以在如上描述的总量范围内有益地包括一个或多个醛固酮受体拮抗剂和一个或多个胆汁酸多价螯合剂。
口服给药的剂量可能具有一个给药方案，这个方案称作每日单次给药、全天多次间隔给药、每隔一天单次给药、每隔几天单次给药或是其它合适的方案。在联合治疗中，所用的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂可以同时给药，既可以以混合的剂量形式也可以以独立的剂量形式以达到基本上同时口服给药。醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂也可以顺次给药，剂量规范中称这种顺次给药为两步摄入。这样，该方案可称作通过空间分离摄取这些活性药物醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂的顺次给药法。该多次摄取的时间周期可以是几分钟到几个小时，取决于每一种活性成分的性质，如功效、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和药物的动力学特征，同样也取决于病人的年龄和身体状况。服药时间选择也根据生理节奏或其它一些药物如醛固酮对病理影响的节奏，最佳阻滞时间是在其峰浓度时。无论是同时给药、基本上同时给药还是顺次给药，联合治疗可以包括称之为以口服或静脉途径给药醛固酮受体拮抗剂和以口服途径给药胆汁酸多价螯合剂的方案。无论这些活性药物是以口服还是静脉给药、分别还是同时给药，每一种活性药物都含有药用赋型剂、稀释剂和其它适合药物制剂的成分。适合的药用制剂在前面已经给出。
药物联合和组合物
本发明还涉及药物联合，其包括含有一个或多个醛固酮受体拮抗剂和一个或多个胆汁酸多价螯合剂的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及的药物联合，其中包含醛固酮受体拮抗剂的第一量或其药用盐、酯或其前药；胆汁酸多价螯合剂的第二量或其药用盐、酯、共轭酸或它的前药；和药用载体。优选的，活性药物的第一量和第二量一起组成活性药物治疗有效量。优选的用于制备组合物的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂在前面已列举。本发明的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂组成的药物联合和组合物可以预防和/或治疗疾病，如前所述，这些药物通过某种方式与人体中与它们的作用位点相接触。
为了预防和治疗前面提及的病理状态，施予的组合物可以包含药物化合物本身。可选择的，药学上可接受盐特别适合于医疗应用，因为相对于母体化合物这些化合物有更大的水溶性。
本发明的联合也可与药用载体被制成药物组合物的形式。载体必须能与组合物中其它成分兼容且对受者无毒。载体可以是固体或液体，或两者都有，优选与化合物制成单位剂量组合物的形式，例如含有活性组分0.05重量％到95重量％的片剂。也可含有其它药理活性物质，包括本发明中其它有用的化合物。本发明的药物组合物可以通过任何熟知的药学技术制备，如混合各种成分。
可以通过药物联合和组合物可以以联合任何一种常规的有效应用的方法给药。通常优选醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂的口服给药。达到期望生物效应所需的药物联合或组合物中每一种活性药物的量取决于包括下面根据治疗方案所讨论的一些因素。
口服给药单位剂量制剂，如片剂或胶囊，可含有例如大约0.1到大约2000mg、或大约0.5mg到大约500mg、或大约0.75到大约250mg、或大约1到大约100mg的醛固酮受体拮抗剂，和/或大约250到大约5000mg、或大约500mg到大约4500mg、或从大约650到大约4000mg的胆汁酸多价螯合剂。
本发明中醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂的口服给药可以包括多种制剂，这些制剂在本领领域是很常见的，它们通过许多机理达到立即的或是延长的或是持续的递送使得药物到达胃肠道。立即给药制剂包括但不限于口服溶液、口服悬浮液、速溶片剂或胶囊、碎裂片等。延长或持续给药制剂包括但不限于根据胃肠道中pH值的变化而从剂型中发生pH值敏感释放，片剂和胶囊的缓慢侵蚀，基于制剂的物理性质在胃中储留，剂型在肠道内粘膜上生物附着，或剂型中活性物质的酶学释放。预期的效果是通过剂型控制(maniputation)增加活性药物分子释放到作用靶点的时间。因此，肠溶衣和控释肠溶衣的制剂就包括在本发明的范围内。合适的肠溶衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合口服的药物组合物可以是分散的单元，如胶囊、扁囊剂、糖剂或片剂，每一种都包含预定量的本发明中的至少一种化合物；如散剂和颗粒；如水性或非水液体的溶液或混悬液；或水包油或油包水的乳剂。如描述的那样，这些组合物可以通过适当的药学方法来制备，包括那些使活性成分和载体(可能含有一种或多种助剂)结合在一起的步骤。总的来说，组合物是通过均一的和充分的混合活性药物和液体或良好分散的固体载体或两者来制备，然后，如果需要，使产品成型。例如，片剂可以通过压缩或浇铸药物的粉末或颗粒来制备，可以选择一种或多种助剂。扁平的片剂可以在合适的机器上压缩制得，化合物应处于自由流动的形式，如粉末或颗粒与可选择的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合。例如，在合适的机器上使粉末状化合物压模来制备成型片剂。
口服给药的液体剂型形式可包括药用乳剂、溶液、混悬剂、糖浆以及酏剂(elixir)，这些剂型含有本领域常用的惰性稀释液如水。这种组合物也可含有辅助成分，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、调味剂和芳香剂。
在任何情况下，与载体材料结合而制成单一给药剂量形式的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂的量将根据患者以及给药的特定方式而变化。包括上面提到的胶囊、片剂、药丸、粉末和颗粒的口服给药的固体剂量形式含有本发明的活性成分以及与之混合的至少一种的惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉。如同正常情况，这种给药剂型也可包括其它不同于惰性稀释剂的物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和药丸这些情况下，制剂形式也可包含缓冲剂。片剂和药丸可添加肠溶衣制备。
药用载体包含前面提到的所有载体等。上面关于有效的制剂和给药步骤的考虑在本领域是广为人知的，并且在标准的教科书中也有描述。药物制剂的讨论参见，例如Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman，等人，Eds.，药物制剂形式，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及Kibbe，等人，Eds.，药物赋形剂手册(第三版)，美国药物协会，Washington，1999。
表3中描述了适合于本发明的药物联合。
             表3：联合的实施例
    醛固酮受体拮抗剂     胆汁酸多价螯合剂(化合物编号-表2)
    依普利酮     B-1
    依普利酮     B-2
    依普利酮     B-3
    依普利酮     B-4
    依普利酮     B-5
    依普利酮     B-6
    依普利酮     B-7
    依普利酮     B-8
    依普利酮     B-9
    依普利酮     B-10
    螺内酯(spironolactone)     B-1
    螺内酯     B-2
    螺内酯     B-3
    螺内酯     B-4
    螺内酯     B-5
    螺内酯     B-6
    螺内酯     B-7
    螺内酯     B-8
    螺内酯     B-9
    螺内酯     B-10
为了实现治疗目的，这种联合治疗发明的活性成分通常联合一种或是多种的辅助成分以适合需要的给药途径。如果口服给药，活性成分可以和乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇混合，压片或包成胶囊以方便给药。这种胶囊或片剂可以含有控释制剂，以使活性化合物在羟丙甲纤维素中缓慢释放。胃肠道外给药的制剂可以是含水或不含水等渗无菌注射液或是混悬液的形式。这些溶液和混悬液可由含有前面提及的一种或多种用于口服制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或微粒制备而成。这些成分可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它辅助成分和给药方式是药学领域熟悉的且广为人知的。
试剂盒
目前的发明进一步的包括适合用于实施上面描述的治疗和/或预防方法的试剂盒。
在一个实施方案中，该试剂盒包括含有一种或多种醛固酮受体拮抗剂的第一剂量形式和含有一种或多种胆汁酸多价螯合剂的第二剂量形式，其含量足以来实施本发明的方法。优选的，第一剂量和第二剂量形式共同组成了用于预防和/或治疗病理状态的这些组分的有效量。
在一个实施方案中，该试剂盒包括含有依普利酮或螺内酯的第一剂量形式和含有表2中确定的胆汁酸多价螯合剂的第二剂量形式，它们的量足以用来实施目前这种发明的方法。
在另一个实施方案中，该试剂盒包括含有依普利酮的第一剂量形式和含有胆汁酸多价螯合剂的第二剂量形式。
在另一个实施方案中，该试剂盒包括含有依普利酮的第一剂量形式和含有表2中确定的胆汁酸多价螯合剂的第二剂量形式。
在另一个实施方案中，该试剂盒包括含有依普利酮的第一剂量形式和含有选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑中的胆汁酸多价螯合剂的第二剂量形式。
在另一个实施方案中，该试剂盒包括含有螺内酯的第一剂量形式和含有胆汁酸多价螯合剂的第二剂量形式。
在另一个实施方案中，该试剂盒包括含有螺内酯的第一剂量形式和含有表2中确定的胆汁酸多价螯合剂的第二剂量形式。
在另一个实施方案中，该试剂盒包括含有螺内酯的第一剂量形式和含有选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑中的胆汁酸多价螯合剂的第二剂量形式。
在另一个实施方案中，该试剂盒进一步包括书面说明，其给患者说明如何使用试剂盒中的成分。该说明书是有用的，例如，其给患者解释怎样应用所述的试剂盒获得治疗效果且不产生副作用。在另一个实施方案中，书面说明包括所有的或部分药品管理机构许可的试剂盒产品标签。
下面非限定性的实施例有助于说明目前本发明的各个方面。
实施例1：治疗性处理
无论独立给药还是联合给药，无数体外和体内试验的计划和方案均可评价醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂在治疗或预防以下参考书目中所描述的病理状态的疗效，此处引入作为参考；
参考书目 病理状态
(1)WO 02/09683； 炎症
(2)WO 01/95893； 高血压，心脏衰竭
(3)WO 01/34132； 再狭窄
(4)WO 00/69446； 高胆固醇血症，动脉粥样硬化
(5)WO 00/69445； 高胆固醇血症，动脉粥样硬化
(6)WO 00/51642； 循环紊乱，高血压，心脏衰竭
(7)WO 00/45818； 糖尿病
(8)WO 00/45817； 高胆固醇血症，动脉粥样硬化
(9)WO 99/66930； 高胆固醇血症
(10)WO 99/11260； 高血压，高脂血症，动脉粥样硬化
(11)美国专利6,180,597； 内皮功能障碍
(12)美国专利5,932,587； 异常血脂症，动脉粥样硬化
(13)美国专利5,730,992； 皮肤病
(14)Pitt，et al.NEJM 341，709-71(1999)； 心衰
(15)Pitt，et al.Cardiovasc DrugTher15：79-87(2001)； 心衰
(16)Blazer-Yost，et al.Am.J.Physiol272，C1928-C1935(1997)； 醛固酮刺激的钠转运
(18)Vijan，et al. J Gen InternMed 12，567-580(1997)； 微血管疾病，动脉粥样硬化，糖尿病
(19)Gentile，et al.Diabetes，Obesity and Metabolism2，355-362(2000)； 糖尿病，高胆固醇血症
(20)Sheng-Fang，et al.Am JCardiol 86，514-518(2000)； 左心室肥厚
(21)Jick，et al.Lancet 356，1627-1631(2000)； 痴呆
(22)Albert，et al.JAMA 286，64-70(2001)； C-反应蛋白，炎症
(23)Ridker，et al.NEJM344，1959-1965(2001)； C-反应蛋白，炎症
(24)Wang，et al.JAMA283，3211-3216(2000)； 骨损伤
(25)Meier，et al.JAMA283，3205-3210(2000)； 骨损伤
(26)Sugiyama，et al.BiochemBiophys Res Commun271，688-692(2000)； 骨质疏松症
(27)Mundy，et al.Science286，1946-1949(1999)；and 骨质疏松症
(28)Xiao，et al.J Endocrinol165，533-536(2000). 细胞增殖
实施例2：用于改善家兔由饮食引起的动脉粥样硬化中内皮功能障碍的治疗
进行测试醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合树脂治疗联合效力的研究，以确定联合治疗是否可以改善或预防随动脉粥样硬化时出现的内皮功能障碍。
方法：将新西兰白兔随机分成四个治疗组。给予32只家兔正常饮食(NC)或者含1％胆固醇的饮食(HC)8周。在前两周之后，将16只家兔随机接受生理盐水(S)或醛固酮受体拮抗剂依普利酮(20mg/kg，一日两次，强饲)与胆汁酸多价螯合树脂考来维仑的联合(250mg/kg，一日两次，强饲)，持续6周时间。在8周末将家兔施予安乐死，并取出大动脉来进行等张力研究以及通过光泽精化学荧光(250μM)来估计血管分子超氧化物(O2 -)的产生。使用苯肾上腺素(3×10-7)进行血管的预收缩，大约达到收缩峰值的50％，并测量对乙酰胆碱(Ach)和硝酸甘油(NTG)的剂量反应。
结果：确定了血管对于Ach，NTG，ED50(M)的舒张峰值以及O2 -的含量(每毫克干重)。预期联合治疗能够改善食物诱导的动脉粥样硬化的内皮功能和减少O2 -的产生。
该实施例的另一个方面，也获得了使用一种不同的或其它的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯，和/或一种不同或是其它的胆汁酸多价螯合树脂如考来替泊联合使用时的治疗效果。
实施例3：依普利酮和考来维仑两者单独以及彼此联合使用对于左心室肥大与原发性高血压患者的疗效与安全性的比较研究。
进行了一项临床研究来评价考来维仑与依普利酮对于左心室肥大(LVH)与原发性高血压患者的作用，两者分别单独使用以及彼此联合使用，跟踪9个月，观察血压变化以及通过核磁共振来测量左心室质量(LVM)的变化。这项研究是一个多中心的、随机的、双盲的、使用安慰剂的、平行人群试验，包含了至少150名同时患有LVH与原发性高血压的病人，首先为一个一到两周的预试验筛查期，随后为两周的单盲安慰剂使用期以及持续九个月的双盲治疗期。
进入单盲安慰剂使用期的病人首先(1)将进行一项心电图检查，通过Sokolow Lyon电压标准(a)(Sokolow M等人.AM Heart J 1949；37：161)，或是(b)Devereux标准(LVMI男性＝134g/m2 for males而女性＝110g/m2；参见Neaton JD等人.JAMA 1993；27：713-724)显示LVH；同时(2)要按如下面所述，进行一次坐位的血压测量：(a)如果目前接受抗高血压药物治疗的话，seDBP＜110mmHg并且seSBP＝180mmHg，或者(b)如果目前没有接受抗高血压药物治疗的话，seDBP＝85mmHg且＜114mmHg，与seSBP＞140mmHg且＝200mmHg。
在Visit2的单盲安慰剂使用期，所有患者必须进行一次心电图检查，通过Devereux标准说明LVH。当完成两周的单盲安慰使用剂期和接受了核磁共振检查之后，中心实验室认为可以参与研究的患者将被随机分到三个组中的一组中：依普利酮组、考来维仑组、或者是依普利酮加考来维仑组。在双盲治疗的前两个星期，患者将接受(1)50mg依普利酮与安慰剂，(2)4g考来维仑与安慰剂，或是(3)50mg依普利酮与4g考来维仑。第2周时，所有患者接受的研究药物的剂量将必须调整到(1)依普利酮100mg与安慰剂，(2)考来维仑6g与安慰剂，或(3)依普利酮100mg与考来维仑6g。第4周时，所有患者接受的研究药物的剂量将必须调整到(1)200mg依普利酮与安慰剂，(2)8g考来维仑与安慰剂，或是(3)200mg依普利酮与8g考来维仑。在第16周或是随后的观察中，如果患者的血压持续得不到控制(例如两次观察中持续出现seDBP＝90mmHg或者seSBP＞180mmHg，间隔3-10天)，那么该患者应该退出试验。
如果一个患者在接受双盲治疗时，在试验中的任何时间出现了低血压症状，那么该患者应该退出研究。那些患者中接受具有公开标签药物治疗的患者将按照药物剂量增加时的相反顺序逐渐减少标签标示的药物剂量，直到低血压得到控制。如果在所有具有公开标签的药物治疗全部完成后，低血压症状仍然存在，那么该患者将退出试验。在研究的任何时候，如果血清钾水平在连续两次间隔1-3天的随访中，重复测量升高了(＞5.5mEq/L)(同时也测量BUN和肌酐水平，将样品分开，分别并送至当地和中心实验室，根据当地的值决定治疗方案)，这样的患者要退出试验。
注意：如果BUN和肌酐水平显著高于基线(肌酐＝2.0mg/dL或者＝1.5x基线值或者BUN＝35mg/dL或者＝2x基线值)，在治疗时应该对该病人进行随访，直到问题得到解决。
患者在整个九个月中的第0、2、4、6、8、10、12、16周和每个月后将返回临床进行评估。在每次随访时，评价进行心率、血压、血清钾水平、血脂、脂蛋白和副反应。第2和第6周确定BUN和肌酐水平。为了临床安全，每月进行额外的血液学实验室检查。每三个月要进行常规的尿检查。在第0周、第12周以及第6个月和第9个月要进行神经激素特征(血浆肾素[总量与活性]，血浆醛固酮，及血浆皮质醇)与特定的研究(PIII NP，PAI，微蛋白尿，以及tPA)。在第0周时要抽取血样，用以基因型的判定。筛查期以及第9个月分别进行一次12导联的ECG检查与体格检查。在第0周和第9个月进行一次MRI检查来评价LV质量，留取一份血样保存，并留取一份血样用于甲状腺刺激激素(TSH)的检查，以及进行一次24小时尿的收集以测定白蛋白、钾、钠和肌酐的水平。第0周、第12周以及第6个月和第9个月分别收集一次24小时尿，以进行尿醛固酮的测定。假如患者早期终止，那么这样的患者中接受双盲治疗至少三个月的人进行MRI检查以及抽取血样进行TSH的检查。在第0、第12周以及第6个月和第9个月，收集所有病人的药品经济数据。
主要的效果是根据利用核磁共振所测量的LVM基线的改变来评价。辅助的效果评价将按以下来进行：(1)三个治疗组的LVM基线的改变；(2)三个治疗组每一组的坐位trough cuff DBP(seDBP)和SBP(seSBP)的基线的改变；(3)主动脉顺应性与心室充盈系数；(4)血脂与脂蛋白水平(5)特殊研究(PIII NP，microalbuminuria，PAI，and tPA)。另外，比较三个组的长期安全性与耐受性。
本研究的主要目的是比较不同的治疗对于改变患有LVH与原发性高血压患者的左心室质量(LVM)的效应。本研究的次要目的如下：(1)比较三个治疗组的LVM与基线时的改变程度；(2)通过坐位trough cuffDBP和SBP，比较三个治疗组的抗高血压效果；(3)比较三个治疗组通过MRI测量的主动脉顺应性和心室充盈系数；(4)通过测量III型前胶原(PIIINP)氨基末端前多肽，比较三个治疗组对纤维化血浆标记物的影响，通过测量微蛋白来比较对肾小球功能的影响，以及通过测量纤溶酶原激活抑制因子(PAI)和组织纤溶酶原激活因子(tPA)来比较对纤溶平衡的影响；(5)比较三个治疗组对血脂和脂蛋白水平的影响；以及(6)比较三个治疗组的长期安全性与耐受性。
考虑其它亚群基于例如性别、年龄、血浆肾素水平、醛固酮/肾素活性比、尿钠钾比、糖尿病、高血压史、心衰史、肾功能不全史、血脂障碍等因素的记录，可以进行主要与次要功效测量的亚群分析。以连续性变量如年龄为根据的亚群，可以对中位数值进行二分。
该实施例的另一个方面，也获得了使用一种不同的或其它的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯，和/或一种不同或是其它的胆汁酸多价螯合树脂如考来替泊联合使用时的治疗效果。
实施例4：预防或治疗人内皮功能障碍。
具有患心血管疾病危险或是正患有心血管疾病的患者被分成2组：(1)治疗组，接受50mg醛固酮受体拮抗剂依普利酮与4g考来维仑治疗2个月，或者(2)安慰剂组，给予安慰剂2个月。在治疗前一个月的2个星期间隔中，按照以下所述来检测患者的内皮功能：仰卧休息20分钟后，在局部麻醉的情况下进行非主肱动脉插管。输入生理盐水30分钟后，通过前臂静脉闭塞体积描记法来测量前臂血流量的基线值。然后使用恒流注射器向所研究臂内注射药物。在每一次基线以及每次药物注射的最后两分钟进行前臂血流的测量。在整个研究过程中，有规律地测量非注射(对照)臂的血压。
药物输注。首先，分别以25、50和100mmol/分钟输注乙酰胆碱(内皮依赖的血管舒张因子)各5分钟。随后以4.2、12.6和37.8nmol/分输注硝普钠(内皮依赖的血管舒张因子)各5分钟，然后以1、2和4μmol/分输注N-单乙基-L-精氨酸(L-NMMA；竞争性的一氧化氮合成酶抑制剂)各5分钟。此后以64、256和1024pmol/分输注血管紧张素I(只有当转化成血管紧张素Il时才成为血管收缩因子)各7分钟。在输注不同的药物之间，用生理盐水冲洗输注药物20到30分钟，允许前臂血流量有足够的时间恢复到基线值。
结果：依普利酮与考来维仑联合治疗有望能够显著提高前臂血流对乙酰胆碱反应(前臂血流变化百分比)，也能提高对L-NMMA收缩血管的反应。
该实施例的另一个方面，也获得了使用一种不同的或其它的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯，和/或一种不同或是其它的胆汁酸多价螯合树脂如考来替泊联合使用时的治疗效果。
实施例5：一项通过IVUS测量评价给药12个月后心脏移植后冠状动脉粥样硬化变化的双盲研究。
目的：该研究的主要目的是在醛固酮受体拮抗剂依普利酮与胆汁酸多价螯合树脂考来维仑联合治疗12个月后，通过血管内超声(IVUS)(在中央读数)来测量冠状动脉前降支最大平均内膜厚度的改变。认为偏离基线内膜厚度30％的改变具有临床意义。该研究的次要的目的是测量对冠状动脉粥样硬化的效果以及通过以下的评定方案来比较联合治疗的效果：
通过副反应报告评估的器官排斥证据。
LDL-C、HDL-C、apoB、apoA-1、Lp(a)浓度、体外血小板凝集、纤维蛋白原以及血管炎症的循环标记物浓度的测定。
持续52周的治疗后，比较血脂和脂蛋白的值。
持续52周的治疗后，测量炎症标记物(通过组织活检得到的HLA抗原VCAM/ICAM的表达)。
确定药物的安全性与耐受性。
研究对象的分型与编号：大约40名心脏移植后的男性和女性(大于等于18岁)，随机分组时伴有高胆固醇血症且甘油三酯＜400mg/dl。
试验处理：依普利酮(50mg)或考来维仑(4g)，每日一次，持续两周，然后剂量逐渐增加至依普利酮100mg和考来维仑6g。听从研究者的意见，已经逐渐提高剂量的患者可以逐渐降低剂量。
处理持续时间：符合入选条件的研究对象被随机分到两个治疗组中的一个，接受52周的标准护理和联合治疗或是标准护理和安慰剂。
主要测量：通过IVUS(在中央读数)评估最大平均内膜厚度与基线时的平均变化。
次要测量：在6月和12月时，LDL-C基线的改变百分比。总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C/HDL-C，TC/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C以及甘油三酯(TG)中基线的改变百分比。第6个月和第12个月时ApoB，ApoB/ApoA-1，ApoA-1，Lp(a)以及颗粒亚型与基线时差异的百分比。在12个月中使用每一个可能的给药剂量的研究对象的百分比。心内膜排斥被认为是一种副反应。炎症标记物与基残的改变百分比(HLA抗原水平以及ICAM/VCAM表达产物)。通过副反应、体格检查和实验室数据作安全性评价。
试验设计：这是一项多中心的、随机化的、双盲的临床试验。在手术后的1到4周内，研究对象随机接受联合治疗或是安慰剂，持续52周。在手术后，研究对象必须没有接受过其它任何降脂药物。
入选标准：(1)在随机分组之前已经经历心脏移植长达4周(2)空腹TG浓度＜4.52mmol/L(400mg/dl)。排除标准：以下任何一项都认为是从试验中排除的标准：(1)在移植之后和进入研究之前，使用了其它的降胆固醇药物或降脂的食品强化剂或食物添加剂；(2)对醛固酮受体拮抗剂或是胆汁酸多价螯合树脂有严重的过敏反应史；(3)在进入试验随机分组前4周内参加了另外一个研究性的药物试验；(4)被随机分到双盲治疗组中，而随后退出的研究对象不能再次进入试验；(5)研究者的主张是，患严重的或是不稳定的医学或心里上的状况在试验中将影响研究对象的安全性或成功参与者。
该实施例的另一个方面，也获得了使用一种不同的或其它的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯，和/或一种不同或是其它的胆汁酸多价螯合树脂如考来替泊联合使用时的治疗效果。
实施例6：联合治疗对于胆固醇饲养的家兔的疗效评价。
进行了验证一项醛固酮受体拮抗剂依普利酮与胆汁酸多价螯合树脂考来维仑联合使用功效的研究，来确定联合治疗是否能够改善或是预防胆固醇饲养的家兔发生动脉粥样硬化。
方法：给予多组雄性新西兰家兔标准饮食(100g/d)并添加0.3％的胆固醇和2％玉米油(Ziegler Brothers，Inc.，Gardners，PA)。不限制水。在这种饮食开始时，一半动物接受每天20mg/kg的依普利酮和250mg/kg的考来维仑。剩下的动物作为未处理的对照。在处理后的1个月和3个月处死对照组和治疗组动物。取出组织进行粥样硬化病变的鉴定。血样用来确定血脂和脂蛋白的浓度。在研究末测量动物清醒时的平均动脉压。
血脂：使用含有EDTA的试管(Vacutainer；Becton Dickinson & Co.，Rutherford，NJ)，通过耳静脉抽取用于血脂分析的血浆，然后离心分离细胞。通过胆固醇氧化反应，进行总胆固醇的酶学测定。HDL胆固醇的测定也使用酶学的方法，利用葡萄聚糖硫酸盐和镁将LDL和VLDL选择性的沉淀。血浆甘油三酯水平是通过一种酶联分析的方法测定脂蛋白脂肪酶分解释放的甘油的量来确定的。
血压：测量血压的当天，动物照常在早上经口给药。将测量血压的导管植入通过氯胺酮/甲苯噻嗪混合液麻醉的动物体内。在苏醒的4个小时后，大约经口给药5个小时后，进行血压的测量。通过与一根插入右侧颈动脉、安置在升主动脉的导管相连的压力转换器(StathamInstruments，Inc.，Oxnard，CA)测量家兔清醒时的平均静息动脉压。多次注射浓度不断升高的肽，每次注射是在间隔为5-10分钟且血压恢复到基线时进行。在一次单独的口服给药后，对清醒并且插了导管的动物测量注射肽后导致增压反应的药物效应的持续时间，测量时间间隔为0.5到24小时。
动脉粥样硬化：注射戊巴比妥处死动物。迅速取出胸部主动脉，浸泡在10％中性缓冲的福尔马林中并且使用油红O(0.3％)染色。沿着动脉口对侧的动脉壁纵向切开动脉，将动脉展开，用钉子固定来鉴定斑块区。使用与固定在解剖显微镜上的彩色照相机(Toshiba 3CCD)连接的真实彩色图像分析器(Videometric 150；American Innovasion，Inc.，SanDiego，CA)，通过界限分析来确定检测的总面积和染色的面积，从而得到斑块覆盖的百分比。如所描述的，在使用氯仿/甲醇混合液(2∶1)提取后，通过酶学的方法测量组织中的胆固醇含量。
体外血管反应：给动物注射了戊巴比妥钠后迅速取出腹主动脉，放置在充氧的Krebs-重碳酸盐缓冲液中。去除血管外组织后，切下3-mm的环状节段，然后置于含有Krebs-重碳酸盐溶液的37℃的肌肉浴中，吊悬在两根不锈钢丝线之间，其中的一根与力传感器(Grass InstrumentCo.，Quincy，MA)相连。使用表格记录器记录(model 8，GrassInstrument Co.)在该肌肉浴中加入血管紧张素II而引起的力的变化。
结果
与对照组相比，测量的主要功效是治疗组脂染色的主动脉面积的数量有所降低。与对照组相比，测量的次要功效是治疗组体外血管反应(测量内皮功能障碍的一种方法)有所改善。另外，与对照组相比，治疗组血压降低、血脂和脂蛋白有所改善也预示着联合治疗的功效。联合治疗的安全性和耐受性也将在评价联合治疗的过程中提供有用的数据。
该实施例的另一个方面，也获得了使用一种不同的或其它的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯，和/或一种不同或是其它的胆汁酸多价螯合树脂如考来替泊联合使用时的治疗效果。
实施例7：药物组合物
通过湿法制粒或直接压片技术制备具有表X-2中列出的组分的片剂：
                表X-2
成分     重量(mg)
依普利酮     25
考来烯胺     2000
乳糖     54
微晶纤维素     15
羟丙基甲基纤维素     3
交联羧甲基纤维素钠     2
硬脂酸镁     1
实施例8：药物组合物
通过湿法制粒或直接压片技术制备具有表X-3中列出的组分的片剂：
                表X-3
成分     重量分数(mg)
依普利酮     50
考来替泊     2000
乳糖     69.5
微晶纤维素     15
胶体二氧化硅     0.5
滑石粉     2.5
交联羧甲基纤维素钠     2
硬脂酸镁     0.5
实施例9：药物组合物
通过湿法制粒或直接压片技术制备具有表X-4中列出的组分的片剂：
                表X-4
成分     重量(mg)
依普利酮     100
考来维仑     2000
乳糖     54
微晶纤维素     15
羟丙基甲基纤维素     3
交联羧甲基纤维素钠     2
硬脂酸镁     1
此处的实施例可通过用常规的或本发明中具体描述的反应物和/或实验条件替换前述实施例中所用的反应物和/或实验条件来进行。
鉴于上述，实现本发明的一些目的是有目共睹的。在不脱离本发明的范围的情况下，可以对本发明的方法、联合和组合物做各种改动，上述描述中包含的所有物质可理解为只是解释说明而不具有限定性意义。本申请中所涉及的所有文献如详细阐述似的清楚的引入作为参考。
在本发明或其优选实施方案中引入的成分中，冠词″a″、″an″、″the″和″所述的″意思是指一个或多个成分。术语“含有”、“包括”或“具有”意思是指包含的，意味着可含有除所列出的成分以外的其它成分。

Claims (102)

1.包含醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂的联合。
2.权利要求1的联合，其中醛固酮受体拮抗剂为依普利酮。
3.权利要求1的联合，其中醛固酮受体拮抗剂为螺内酯。
4.权利要求1的联合，其中所述胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、Knedel A、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
5.权利要求2的联合，其中所述胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
6.权利要求3的联合，其中所述胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
7.药物组合物，含有第一量的醛固酮受体拮抗剂、第二量的胆汁酸多价螯合剂及药用载体。
8.权利要求7的组合物，其中第一量的醛固酮受体拮抗剂和第二量的胆汁酸多价螯合剂都包括用于治疗或预防病理状态的治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂。
9.权利要求7的组合物，其中所述的醛固酮受体拮抗剂为具有9α，11α-取代的环氧部分为特征的环氧甾族类化合物。
10.权利要求9的组合物，其中所述的环氧甾族类化合物为依普利酮。
11.权利要求7的组合物，其中所述的醛固酮受体拮抗剂为螺内脂类化合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述的螺内脂类化合物为螺内酯。
13.权利要求7的组合物，其中所述胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
14.权利要求7所述的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
15.权利要求7的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
16.权利要求7的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
17.权利要求7的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
18.权利要求10的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
19.权利要求10的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
20.权利要求10的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
21.权利要求10的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
22.权利要求10的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
23.权利要求10的组合物，其中所述的依普利酮的第一量为大约0.1mg到大约400mg。
24.权利要求10的组合物，其中所述的依普利酮的第一量为大约1mg到大约200mg。
25.权利要求10的组合物，其中所述的依普利酮的第一量为大约1mg到大约100mg。
26.权利要求10的组合物，其中所述的依普利酮的第一量为大约10mg到大约100mg。
27.权利要求10的组合物，其中所述的依普利酮的第一量为大约25mg到大约100mg。
28.权利要求10的组合物，其中所述的依普利酮的第一量选自大约5mg、大约10mg、大约12.5mg、大约25mg、大约50mg、大约75mg和大约100mg。
29.权利要求10的组合物，其中所述的依普利酮的第一量选自大约25mg、大约50mg和大约100mg。
30.权利要求12的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
31.权利要求12的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
32.权利要求12的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
33.权利要求12的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
34.权利要求12的组合物，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
35.治疗或预防病理状态的方法，所述方法包括给予易患人群或已经经受这种病理折磨的患者治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂。
36.权利要求35的方法，其中醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂是以顺次给药方式给药。
37.权利要求35的方法，其中醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂是以基本上同时给药的方式给药。
38.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与心血管、炎症、神经学、骨骼肌、代谢、内分泌、皮肤病和癌症有关的疾病的病理状态。
39.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与心血管疾病有关的病理状态。
40.权利要求39的方法，其中所述的心血管疾病选自动脉粥样硬化、高血压、心衰、血管疾病、肾功能不全、中风、心肌梗塞、内皮功能障碍、心室肥大、肾功能不全、靶器官损伤、血栓症、心脏心律失常、斑破裂和动脉瘤。
41.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与炎症有关的病理状态。
42.权利要求41的方法，其中所述的与炎症有关的病理状态选自关节炎、器官排斥、败血病性休克、过敏反应和烟草诱导效应。
43.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与神经学有关的病理状态。
44.权利要求43的方法，其中所述的与神经学有关的病理状态选自阿尔茨海默病、痴呆、抑郁、记忆丧失、毒瘾、停药和脑损伤。
45.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与骨骼肌有关的病理状态。
46.权利要求45的方法，其中所述的与骨骼肌有关的病理状态选自骨质疏松症和肌肉无力。
47.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与代谢有关的病理状态。
48.权利要求47的方法，其中所述的与代谢有关的病理状态选自糖尿病、肥胖症、X综合症和恶病质。
49.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与内分泌有关的病理状态。
50.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与皮肤病有关的病理状态。
51.权利要求35的方法，其中所述的病理状态选自与癌症有关的病理状态。
52.权利要求35的方法，其中所述的病理状态为与增生疾病有关的病理状态。
53.权利要求52的方法，其中与增生疾病有关的病理状态为癌症。
54.权利要求35的方法，其中所述的醛固酮受体拮抗剂为以9α，11α-取代的环氧部分为特征的环氧甾族类化合物。
55.权利要求54的方法，其中所述的环氧甾族类化合物为依普利酮。
56.权利要求35的方法，其中所述的醛固酮受体拮抗剂为螺内酯类化合物。
57.权利要求56的方法，其中所述的螺内酯类化合物为螺内酯。
58.权利要求35的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
59.权利要求35的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
60.权利要求35的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
61.权利要求35的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
62.权利要求35的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
63.权利要求55的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
64.权利要求55的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
65.权利要求55的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
66.权利要求55的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
67.权利要求55的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
68.权利要求55的方法，其中所述的依普利酮以每天大约0.1mg到大约400mg的剂量给药。
69.权利要求55的方法，其中所述的依普利酮以每天大约1mg到大约200mg的剂量给药。
70.权利要求55的方法，其中所述的依普利酮以每天大约1mg到大约100mg的剂量给药。
71.权利要求55的方法，其中所述的依普利酮以每天大约10mg到大约100mg的剂量给药。
72.权利要求55的方法，其中所述的依普利酮以每天大约25mg到大约100mg的剂量给药。
73.权利要求55的方法，其中依普利酮的每天给药剂量选自大约5mg、大约10mg、大约12.5mg、大约25mg、大约50mg、大约75mg和大约100mg。
74.权利要求55的方法，其中依普利酮的每天给药剂量选自大约25mg、大约50mg和大约100mg。
75.权利要求57的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
76.权利要求57的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
77.权利要求57的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
78.权利要求57的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
79.权利要求57的方法，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
80.治疗或预防病理状态的试剂盒，其包括醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂。
81.权利要求80的试剂盒，其中所述的醛固酮受体拮抗剂为以9α，11α-取代的环氧部分为特征的环氧甾族类化合物。
82.权利要求81的试剂盒，其中所述的环氧甾族类化合物为依普利酮。
83.权利要求80的试剂盒，其中所述的醛固酮受体拮抗剂为螺内酯类化合物。
84.权利要求83的试剂盒，其中所述的螺内酯类化合物为螺内酯。
85.权利要求80的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
86.权利要求80的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
87.权利要求80的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
88.权利要求80的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
89.权利要求80的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
90.权利要求82的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
91.权利要求82的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
92.权利要求82的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
93.权利要求82的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
94.权利要求82的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
95.权利要求84的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考来胶、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其药用盐、酯、共轭酸和前药。
96.权利要求84的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑和其药用盐、酯、共轭酸及前药。
97.权利要求84的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来烯胺。
98.权利要求84的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来替泊。
99.权利要求84的试剂盒，其中所述的胆汁酸多价螯合剂为考来维仑。
100.权利要求80的试剂盒，其进一步包括患者使用所述试剂盒的书面说明。
101.权利要求100的试剂盒，其中书面说明给患者解释怎样应用所述的试剂盒获得治疗效果且不产生副作用。
102.权利要求100的试剂盒，其中所述试剂盒的书面说明包括所有的或部分药品管理机构对所述试剂盒许可的产品标签。
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