CN1671371A - 芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种组合，用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病如乳腺癌或类似的软组织内分泌敏感性癌，最优选乳腺癌，这种组合包括芳香酶抑制剂和双膦酸酯，适于同时、共同、分别或顺序给药用于预防由芳香酶抑制剂治疗引起的骨丢失。本发明还提供一种治疗患有响应芳香酶抑制的疾病或病症的病人的方法，该方法包括给予所述病人有效量的双膦酸酯和有效量的芳香酶抑制剂。

Description

芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合
本发明提供一种组合，用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病如乳腺癌或类似的软组织内分泌敏感性癌，最优选乳腺癌，这种组合包括适于同时、共同、分别或顺序给药用于预防由芳香酶抑制剂治疗引起的骨丢失的芳香酶抑制剂和双膦酸酯。本发明还提供了一种治疗患有响应芳香酶抑制的疾病或病症的病人的方法，该方法包括给予所述病人有效量的双膦酸酯和有效量的芳香酶抑制剂。
在涉及到过度或不适当的骨吸收的种种良性和恶性疾病中，双膦酸酯被广泛用于抑制破骨细胞活性。这些焦磷酸酯类似物不仅减少骨骼相关事件的发生，而且它们还提供病人临床受益和改善的存活率。双膦酸酯能够预防体内骨吸收；在骨质疏松、骨质减少、骨佩吉特氏病、肿瘤诱导的高钙血症(TIH)和新近的骨转移瘤(BM)及多发性骨髓瘤(MM)的治疗中，已经证明了双膦酸酯的治疗功效(综述参见：Fleisch H 1997 Bisphosphonatesclinical. In Bisphosphonates in Bone Disease，From the Laboratory to thePatient.Eds：The Parthenon Publishing Group，New York/London 68-163页)。双膦酸酯抑制骨吸收的机理仍然未完全被了解，并且似乎随研究的双膦酸酯的不同而有所变化。已经证明，双膦酸酯与骨的羟磷灰石晶体强烈地结合、减少骨代谢周转(turn-over)和吸收、减少血液中羟脯氨酸或碱性磷酸酶的浓度，并且还抑制破骨细胞的生成、募集、活化和活性。
芳香酶抑制剂具有众所周知的有价值的药理学性质。它们适用于抑制哺乳动物雌激素生物合成和治疗或预防雌激素依赖性病症，例如女性中的乳房肿瘤(乳腺癌)、子宫内膜异位、早产和子宫内膜肿瘤，以及男性中的男子女性型乳房。
申请人发现，对芳香酶抑制剂(来曲唑)治疗的大鼠服用双膦酸酯(唑来膦酸)，在大鼠中令人惊奇地出现长期抗骨丢失的保护。
因此，本发明提供一种组合，例如联合制剂或药物组合物，它包括(a)芳香酶抑制剂和(b)双膦酸酯，其中活性组分(a)和(b)在各种情形下以游离形式或者以药学上可接受的盐的形式存在，以便同时、共同、分别或顺序给药用于预防芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失。
术语“联合制剂”特别定义为“多部分的药盒(kit of parts)”，如上定义的联合组分(a)和(b)可以独立地配制给药，或者通过含有不同的量的联合组分(a)和(b)的固定组合给药，即，可以同时、共同、分别或顺序给药。“多部分的药盒”的各部分能够，例如，同时或顺序错开给药，也就是说对于“多部分的药盒”的任何部分，可以在不同的时间点和以相等或不同的时间间隔给药。在联合制剂中，待给药的联合组分(a)与联合组分(b)的总量比可以变化，例如，为了满足要治疗的病人亚群的需要或者单个病人的需要，他们不同的需要起因于病人的具体的疾病、疾病的严重性、年龄、性别、体重等。
本发明还提供芳香酶抑制剂在药物制备中的用途，这种药物适于与双膦酸酯联合使用用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。
在本申请的上下文中，术语“化学治疗剂”指抗增生剂，例如细胞毒药物，但是不包含激素治疗药物，例如芳香酶抑制剂(他莫昔芬)或促黄体激素释放激素(LH-RH)激动剂。
本发明还提供芳香酶抑制剂在药物制备中的用途，这种药物适于与双膦酸酯联合使用用于预防由以芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失。
另一方面，本发明还提供双膦酸酯在药物制备中的用途，这种药物适于与芳香酶抑制剂联合使用用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。
本发明还提供双膦酸酯在药物制备中的用途，这种药物适于与双膦酸酯联合使用用于预防由以芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失。
另一方面，本发明还提供一种治疗病人的方法，该病人患有响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病，所述方法包括给予所述病人有效量的双膦酸酯和有效量的芳香酶抑制剂，尤其以该病人未用另外的化学治疗剂治疗为条件。
再一方面，本发明还提供：
(i)一个包装，该包装包括双膦酸酯以及与芳香酶抑制剂联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病的说明，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件，或者
(ii)  一个包装，该包装包括芳香酶抑制剂以及与双膦酸酯联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病的说明，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。
另一方面，本发明还提供：
(i)一个包装，该包装包括双膦酸酯以及与芳香酶抑制剂联合用于预防由芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失的说明，或者
(ii)一个包装，该包装包括芳香酶抑制剂以及与双膦酸酯联合用于预防由芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失的说明。
能够按照本发明治疗的疾病和病症包括任何一种可使用芳香酶抑制剂治疗的疾病/病症，即“响应芳香酶抑制的疾病或病症”，特别是在上文和下文中叙及的那些，包括恶性疾病，例如特别是内分泌依赖性乳腺癌，像例如激素受体阳性或激素受体未知的(晚期或转移性)乳腺癌，如在绝经前或后的妇女中，其中在绝经前乳腺癌中，除芳香酶抑制剂之外通常给予LH-RH激动剂，如戈舍瑞林。
具体而言，本发明能用于治疗以芳香酶抑制剂治疗能诱导雌激素缺乏、引起异常升高的骨代谢周转或骨丢失的疾病或病症。在本发明的一个非常优选的实施方案中，芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合用于乳腺癌的辅助治疗，特别是绝经后的妇女；例如，在绝经后妇女雌激素受体阳性(ER+)和/或孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌的治疗中。双膦酸酯和芳香酶抑制剂的联合使用产生了有利的骨保护效应，并且与不使用双膦酸酯时的结果相比，能够使用更高剂量的芳香酶抑制剂进行治疗，或者用芳香酶抑制剂治疗的时间更长。
因此，在另外的实施方案中，本发明包括：
-双膦酸酯在用芳香酶抑制剂治疗期间抑制骨丢失的用途；
-双膦酸酯在制备用于在用芳香酶抑制剂治疗期间抑制骨丢失的药物中的用途；
-在患有雌激素依赖性病症并接受芳香酶抑制剂的病人中预防骨丢失的方法，该方法包括给予所述的病人有效量的双膦酸酯；
-治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病的方法，该方法包括给予有效量芳香酶抑制剂以及抑制归因于芳香酶抑制剂治疗的骨丢失的有效量的双膦酸酯。
在特别优选的实施方案中，本发明提供在患有ER+和/或PR+乳腺癌并接受作为辅助治疗的芳香酶抑制剂的绝经后女性中预防癌症治疗相关的骨丢失的方法，该方法包括给予所述绝经后女性有效量的双膦酸酯。
因此，在本申请中，术语“治疗”不但指预防性的或防止性的治疗，而且指治愈的或疾病改善性治疗，该治疗包括在感染疾病风险时或怀疑已经感染疾病的病人以及生病或已经诊断患有疾病或医学症状的病人的治疗。
用于本发明的双膦酸酯优选是N-双膦酸酯。
对本发明来说，N-双膦酸酯是除了特征性的孪位双膦酸酯(P-C-P)部分之外，还包括含氮原子侧链的化合物，例如式I化合物和其药学上可接受的盐或其任何水合物：
其中
X是氢、羟基、氨基、烷酰基，或由C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；
R是氢或C1-C4烷基，且
Rx是含有任意取代的氨基的侧链，或含氮杂环(包括含氮芳香杂环)。
因此，适用于本发明的N-双膦酸酯包括例如下列化合物或其药学上可接受的盐或者其任何水合物：3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸(帕米磷酸)，例如帕米膦酸酯(APD)；3-(N，N-二甲氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸(阿仑膦酸)，例如阿仑膦酸酯；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-丙叉基-双膦酸，伊班膦酸，例如伊班膦酸酯；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸；3-(N-甲基-N-n-戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如唑来膦酸；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸酯，包括其N-甲基吡啶鎓盐，例如碘化N-甲基吡啶鎓，例如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，例如FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙基酯，例如U-81581(Upjohn)；和1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如YM 529。
在一个实施方案中，适用于本发明的特别优选的N-双膦酸酯包括式II的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A0381818000111
其中
Het是咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或苯并咪唑基，它们任选由下列基团取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷基或烷酰基基团任意取代的氨基，或者烷基、硝基、氨基或氨烷基任意取代的苄基基团；
A是含有1至8个碳原子的直链或支链饱和或不饱和烃部分；
X’是氢原子，由烷酰基任意取代，或者是由烷基或烷酰基基团任意取
代的氨基，且
R是氢或烷基基团。
在另外的实施方案中，适用于本发明的特别优选的双膦酸酯包括式II的化合物以及药学上可接受的盐和其异构体：
Figure A0381818000112
其中
Het’是取代或未取代的杂芳香五元环，它选自：咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述的环可部分氢化，且其中所述的取代基选自下列基团中的至少一个：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、环己基、环己基甲基、卤素和氨基，并且Het的两个相邻的烷基取代基能够共同形成第二个环；
Y是氢或C1-C4烷基；
X”是氢、羟基、氨基或C1-C4烷基取代的氨基，和
R是氢或C1-C4烷基。
在另一具体实施方案中，适用于本发明的特别优选的双膦酸酯包括式IV的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Het是咪唑基，2H-1，2，3-、1H-1，2，4-或4H-1，2，4-三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻唑基或者噻二唑基基团，它是未取代的或者由下列基团C-单或二取代的：低级烷基；低级烷氧基；可由低级烷基、低级烷氧基和/或卤素单或二取代的苯基；羟基；二-低级烷基氨基；低级烷硫基和/或卤素，并且是在可取代的N原子由低级烷基或苯基低级烷基N-取代，所述苯基低级烷基又可以在苯基部分由低级烷基、低级烷氧基和/或卤素单或二取代，和
R2是氢、羟基、氨基、低级烷硫基或卤素，具有多至且包括7个C原子的低级基团。
适用于本发明的特别优选的N-双膦酸酯的实例是：
2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-苄基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；
1-氨基-2-(1-苄基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-苄基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
2-(三唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(4，5-二甲基-咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；和
2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；和其药学上可接受的盐。
适用于本发明的最优选的N-双膦酸酯是2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(唑来膦酸)或其药学上可接受的盐。
上述所有的N-双膦酸衍生物是文献中众所周知的。这包括它们的制备(参见如EP-A-513760，13-48页)。例如，3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸如US专利3,962,432所述制备，以及二钠盐如US专利4,639,338和4,711,880所述，1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸如US专利4,939,130所述。还参见US专利4,777,163和4,687,767。
N-双膦酸酯可以异构体或异构体混合物的形式使用，如果适当的话，通常作为光学异构体，如对映体或非对映异构体或几何异构体，典型地是顺-反异构体。以纯的对映体和/或消旋体的形式获得光学异构体。
N-双膦酸酯还可以它们的水合物的形式使用，或者包括其它的用于它们结晶的溶剂。
用于本发明的适合的芳香酶抑制剂包括以下化合物或其衍生物或其药学上可接受的盐，或者其任何水合物或溶剂化物：甾类，尤其是依西美坦和福美坦，特别是非甾类，尤其是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑，特别是来曲唑。用于本发明的进一步适合的芳香酶抑制剂是罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、阿他美坦、1-甲基-1，4-雄甾二烯(androstadiene)-3，17-二酮、酮康唑(ketokonazole)(请参阅Cancer-Treat-Res.：94，231-254，1998和WO99/30708)和YM511(K.M.Susaki等，J.Steroid.Biochem.Molec.Biol.58，189-194，1996)或其衍生物或其药学上可接受的盐，或其任何水合物或溶剂化物。优选地，芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美坦、氨鲁米特、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以，例如，以其市售时的形式给药，如以AROMASINTM商标。福美坦可以，例如，以其市售时的形式给药，如以商标LENTARONTM。法倔唑可以，例如，以其市售时的形式给药，如以商标AFEMATM。阿那曲唑可以，例如，以其市售时的形式给药，如以商标ARIMIDEXTM。来曲唑可以，例如，以其市售时的形式给药，如以商标FEMARATM或FEMARTM。氨鲁米特可以，例如，以其市售时的形式给药，如以商标ORIMETENTM。
此外，本文叙及这些活性物质的结构的命名可根据现行版的“默克索引(The Merck Index)”标准纲要或者数据库，例如Patents International(如IMS World Publications)。它们相应的内容通过参考并入本文。基于这些参考资料，本领域技术人员完全能够制备这些药物并且以标准体外和体内试验模型/方法测定它们的适应症和性质。
体外和体内测定化合物芳香酶抑制活性的标准试验方法是本领域众所周知的[参见例如：J.Biol.Chem. 249，5364(1974)；J.Enzyme Inhib. 4，169(1990)和J.Enzyme Inhib. 4，179(1990)]。
下列(a)至(z)和(aa)至(ae)列出的化合物和化合物组表示另外的芳香酶抑制剂。每个单独的组形成能够按照本发明使用的一组芳香酶抑制剂。(a)如EP-A-165 904定义的式I和I*化合物。这些化合物特别是式I化合物：
Figure A0381818000141
其中R1是氢，低级烷基；羟基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、卤素、磺基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基或者氰基取代的低级烷基；硝基，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷酰基氧基，苯基磺酰基氧基，低级烷基磺酰基氧基，巯基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷酰基硫代，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级亚烷基氨基，N-吗啉基，N-硫代吗啉基，未取代或在4位低级烷基取代的N-哌嗪基，三-低级烷基铵基，磺基，低级烷氧基磺酰基，氨磺酰基，低级烷基氨磺酰基，二低级烷基氨磺酰基，甲酰基；未取代或由羟基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级烷基、苯基或氨基在氮原子取代的亚氨基甲基；C2-C7烷酰基，苯甲酰基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，二-低级烷基氨基甲酰基，氰基，5-四唑基，未取代或低级烷基-取代的4，5-二氢-2-噁唑基或羟基氨基甲酰基；且R2是氢，低级烷基，苯基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷酰基氧，巯基，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯硫基，低级烷酰基硫代，羧基，低级烷氧基羰基或低级烷酰基；其7，8-二氢衍生物；和式I*化合物
Figure A0381818000151
其中n是0、1、2、3或4；且R1和R2如上式I定义；基团苯基磺酰基氧基、苯基亚氨基甲基、苯甲酰基、苯基-低级烷基、苯基-低级烷硫基和苯硫基中的苯环可以未被取代或者由低级烷基、低级烷氧基或卤素取代；在式I*的化合物中，两个取代基C6H4-R1和R2与饱和环的每个饱和碳原子，或者都与同一碳原子或者都与不同的碳原子连接是可能的，和其药学上可接受的盐。
这组中优选的化合物是：
(1)5-(p-氰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(2)5-(p-乙氧基羰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(3)5-(p-羧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(4)5-(p-叔-丁基氨基羰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(5)5-(p-乙氧基羰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(6)5-(p-羧基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(7)5-(p-氨基甲酰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(8)5-(p-甲苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(9)5-(p-羟基甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(10)5-(p-氰基苯基)-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(11)5-(p-溴苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(12)5-(p-羟基甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(13)5-(p-(甲酰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(14)5-(p-氰基苯基)-5-甲硫基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(15)5-(p-氰基苯基)-5-乙氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(16)5-(p-氨基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(17)5-(p-甲酰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(18)5-(p-氨基甲酰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(19)5H-5-(4-叔-丁氨基羰基苯基)-6，7-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑，
(20)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑，
(21)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7，8，9-四氢咪唑并[1，5-a ]氮杂，
(22)5-(4-氰基苯基)-6-乙氧基羰基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(23)5-(4-氰基苯基)-6-羧甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(24)5-苄基-5-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(25)7-(p-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(26)7-(p-氨基甲酰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(27)5-(p-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶(＝法倔唑)。
(b)如EP-A 236 940中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物
其中R和R0彼此独立，分别是氢或低级烷基，或者在相邻碳原子的R和R0与它们所连接的苯环一起形成萘或四氢萘环；其中R1是氢，低级烷基，芳基，芳基-低级烷基或低级烯基；R2是氢，低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，(低级烷基，芳基或芳基-低级烷基)-硫代或低级烯基，或者其中R1和R2一起是低级烷叉基或C4-C6亚烷基；其中W是1-咪唑基，1-(1，2，4或1，3，4)-三唑基，3-吡啶基或者叙及的由低级烷基取代的杂环基团之一；在上下文中，芳基具有以下含义：未取代的或者由基团低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、低级烷酰基、苯甲酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、N-低级烷基氨磺酰基和N，N-二-低级烷基氨磺酰基中的一个或两个取代基取代的苯基；还可以是噻吩基，吲哚基，吡啶基或呋喃基，或者由低级烷基、低级烷氧基、氰基或由卤素单取代的上述四种杂环基团中的一种；和其药学上可接受的盐。
这组中优选的化合物是：
(1)4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苄腈，
(2)4-[α-(3-吡啶基)-1-咪唑基甲基]-苄腈，
(3)4-[α-(4-氰基苄基)-1-咪唑基甲基]-苄腈，
(4)1-(4-氰基苯基)-1-(1-咪唑基)-乙烯，
(5)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈(＝来曲唑)，
(6)4-[α-(4-氰基苯基)-3-吡啶基甲基]-苄腈。
(c)如EP-A 408 509中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物
其中Tetr是未取代的或在5位由低级烷基、苯基-低级烷基或低级烷酰基取代的1-或2-四唑基；R1和R2彼此独立，分别是氢；未取代的或由羟基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、(氨基，低级烷基氨基或二-低级烷基氨基)-羰基或由氰基取代的低级烷基；低级烯基，芳基，杂芳基，芳基-低级烷基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-低级烷基，低级烷硫基，芳硫基或芳基低级烷硫基；或者R1和R2一起是未取代的或由低级烷基取代的直链C4-C6亚烷基，或是基团-(CH2)m-1，2-亚苯基-(CH2)n-，其中m和n彼此独立，分别是1或2，1，2-亚苯基是未取代的或以与以下芳基定义中的苯基相同的方式取代的，或是未取代的或由芳基单-或二-取代的低级烷叉基；并且R和R0彼此独立，分别是氢或低级烷基；或者位于苯环相邻碳原子上的R和R0一起是未取代的或以与以下芳基定义中的苯基相同的方式取代的苯并基团；以上芳基定义中的苯基是未取代的或由选自下列的一个或多个取代基取代的：低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低级烷氧基羰基、(氨基，低级烷基氨基或二-低级烷基氨基)-羰基、氰基、低级烷酰基、苯甲酰基、低级烷基磺酰基和(氨基，低级烷基氨基或二-低级烷基氨基)-磺酰基；以上杂芳基定义中的芳香杂环基是未取代的或以与以上芳基定义中的苯基相同的方式取代的，所述杂环基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基和异喹啉基；和其药学上可接受的盐。
这组中优选的化合物是：
(1)4-(2-四唑基)甲基-苄腈，
(2)4-[α-(4-氰基苯基)-(2-四唑基)甲基]-苄腈，
(3)1-氰基-4-(1-四唑基)甲基-萘，
(4)4-[α-(4-氰基苯基)-(1-四唑基)甲基]-苄腈。
(d)如欧洲专利申请第91810110.6号中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物
其中X是卤素、氰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N-环烷基-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基或芳氧基，其中芳基是苯基或萘基，两者的每一个是未取代的或者由低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和/或由三氟甲基取代；Y是基团-CH2-A，其中A是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，5-三唑基)、1-四唑基或2-四唑基，或者Y是氢，R1和R2彼此独立，分别是氢、低级烷基或如Y定义的基团-CH2-A，或者R1和R2一起是-(CH2)n-，其中n是3、4或5，条件是Y、R1和R2之一是基团-CH2-A，进一步的条件是当X是溴、氰基或氨基甲酰基，R1或R2是基团-CH2-A时，A不是1-咪唑基，并且条件是当X是卤素或低级烷氧基，R1是氢且R2是氢或低级烷基，Y的含义是基团-CH2-A时，A不是1-咪唑基，和其药学上可接受的盐。
这组中优选的化合物是：
(1)7-氰基-4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基-苯并呋喃，
(2)7-氰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基-苯并呋喃，
(3)7-氨基甲酰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基-苯并呋喃，
(4)7-N-(环己基甲基)氨基甲酰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基-苯并呋喃。
(e)如瑞士专利申请1339/90-7中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物
Figure A0381818000201
其中虚线表示存在另外的键或者不存在另外的键，Az是经环氮原子键合的咪唑基、三唑基或四唑基，这些基团的每一个是未取代的或在碳原子由低级烷基或由芳基-低级烷基取代的，Z是羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、低级烷基、三氟甲基或芳基-低级烷基，R1和R2彼此独立，分别是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基；芳基是苯基或萘基，每个是未取代的或由一个或两个选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基；条件是8位的Z或R2都不是羟基，和其药学上可接受的盐。
这组中优选的化合物是：
(1)6-氰基-1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘，
(2)6-氰基-1-[1-(1，2，4-三唑基)]-3，4-二氢萘，
(3)6-氯-1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘，
(4)6-溴-1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘。
(f)如瑞士专利申请3014/90-0中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物
Figure A0381818000202
其中Z是五元含氮杂芳环，选自5-异噻唑基、5-噻唑基、5-异噁唑基、5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-异噻唑基、4-异噁唑基、4-(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)；R和R0是氢；或者R和R0一起是未取代的或由低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或由三氟甲基取代的苯并基团；R1是氢、羟基、氯或氟；R3是氢；R2是氢，低级烷基或未取代的或由低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或由氰基取代的苯基；或者R1和R2一起是亚甲基；或者R2和R3一起是-(CH2)3-；或者R1和R2和R3一起是基团＝CH-(CH2)2-，其中单键与苯环连接；X是氰；并且当R2和R3一起是-(CH2)3-或者R1和R2和R3一起是基团＝CH-(CH2)2-时，X还可以是卤素；和其药学上可接受的盐。
这组中优选的化合物是：
(1)4-[α-(4-氰基苯基)-α-羟基-5-异噻唑基甲基]-苄腈，
(2)4-[α-(4-氰基苯基)-5-异噻唑基甲基]-苄腈，
(3)4-[α-(4-氰基苯基)-5-噻唑基甲基]-苄腈，
(4)1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)-乙烯，
(5)6-氰基-1-(5-异噻唑基)-3，4-二氢萘，
(6)6-氰基-1-(5-噻唑基)-3，4-二氢萘。
(g)如瑞士专利申请3014/90-0中定义的式VI化合物。这些化合物特别是式VI化合物和其药学上可接受的盐：
其中Z是五元含氮杂芳环，选自5-异噻唑基、5-噻唑基、5-异噁唑基、5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-异噻唑基、4-异噁唑基、4-(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)；R和R0每个是氢；或者R和R0一起是未取代的或由低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或由三氟甲基取代的苯并基团；R1是氢、羟基、氯或氟；R3是氢；R2是氢，低级烷基或未取代的或由低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基-低级烷氧基或由芳氧基取代的苯基；或者R1和R2一起是亚甲基，且W2是卤素、羟基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基或芳氧基；所有情形下芳基是未取代的或由低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基取代的苯基。
这组中优选的化合物是：
(1)双(4，4’-溴苯基)-(5-异噻唑基)甲醇，
(2)双(4，4’-溴苯基)-(5-异噻唑基)甲烷，
(3)双(4，4’-溴苯基)-(5-噻唑基)甲醇，
(4)双(4，4’-溴苯基)-(5-噻唑基)甲烷。
(h)如瑞士专利申请3923/90-4中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和其药学上可接受的盐：
其中Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基或异喹啉基，所有这些基团经其杂环键合，且所有这些基团是未取代的或由低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素或由三氟甲基取代的；R1和R2彼此独立，分别是氢或低级烷基；或者R1和R2一起是C3-C4亚烷基，或未取代的或如下芳基所示取代的苯并基团；R是氢，低级烷基，芳基或杂芳基，和X是氰基，氨基甲酰基，N-低级烷基氨基甲酰基，N，N-二-低级烷基氨基甲酰基，N，N-低级亚烷基氨基甲酰基；N，N-低级亚烷基氨基甲酰基由-O-、-S-或-NR″-中断，其中R″是氢、低级烷基或低级烷酰基；N-环烷基氨基甲酰基，N-(低级烷基-取代的环烷基)-氨基甲酰基，N-环烷基-低级烷基氨基甲酰基，N-(低级烷基-取代的环烷基)-低级烷基氨基甲酰基，N-芳基-低级烷基氨基甲酰基，N-芳基氨基甲酰基，N-羟基氨基甲酰基，羟基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基或芳氧基；且当Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并三唑基时，X还可以是卤素；
其中芳基是苯基或萘基，这些基团是未取代的或由1至4个选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基(与两个相邻碳原子连接)、C3-C8环烷基、苯基-低级烷基、苯基的取代基取代的；由羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基和/或氰基取代的低级烷基；羟基；低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，链烯氧基，卤代链烯氧基，低级炔氧基，低级亚烷二氧基(与两个相邻碳原子连接)，低级烷酰基氧基，苯基-低级烷酰基氧基，苯基羰基氧基，巯基，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯硫基，低级烷基亚磺酰基，苯基-低级烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，苯基-低级烷基磺酰基，苯基磺酰基，卤素，硝基，氨基，低级烷基氨基，C3-C8环烷基氨基，苯基-低级烷基氨基，苯基氨基，二-低级烷基氨基，N-低级烷基-N-苯基氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷基氨基；低级亚烷基氨基或由-O-、-S-或-NR″-(其中R″是氢，低级烷基或低级烷酰基)中断的低级亚烷基氨基；低级烷酰基氨基，苯基-低级烷酰基氨基，苯基-羰基氨基，低级烷酰基，苯基-低级烷酰基，苯基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-低级烷基氨基甲酰基，N，N-二-低级烷基氨基甲酰基，N，N-低级亚烷基氨基甲酰基；由-O-、-S-或-NR″-中断的N，N-低级亚烷基氨基甲酰基，其中R″是氢，低级烷基或低级烷酰基；N-环烷基氨基甲酰基，N-(低级烷基-取代的环烷基)-氨基甲酰基，N-环烷基-低级烷基氨基甲酰基，N-(低级烷基-取代的环烷基)-低级烷基氨基甲酰基，N-羟基氨基甲酰基，N-苯基-低级烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，氰基，磺基，低级烷氧基磺酰基，氨磺酰基，N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二-低级烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺酰基；苯基和萘基取代基中出现的苯基又可以是未取代的或由低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的；
其中杂芳基是吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并噁唑基或苯并噻唑基，这些基团是未取代的或由1至3个相同或不同的选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基的取代基取代的；和其药学上可接受的盐。这些化合物特别是式I化合物，其中Z是1-咪唑基，1-(1，2，4-三唑基)，1-(1，3，4-三唑基)，1-(1，2，3-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基或2-吡嗪基；R1和R2彼此独立，分别是氢或低级烷基；R1和R2一起是1，4-亚丁基或苯并基团；R是低级烷基；未取代的或由氰基、氨基甲酰基、卤素、低级烷基、三氟甲基、羟基、低级烷氧基或苯氧基取代的苯基；或者苯并三唑基或苯并[b]呋喃基，最后两个基团是未取代的或由1至3个相同或不同的选自低级烷基、卤素和氰基的取代基取代的。并且X是氰基或氨基甲酰基；且当Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-四唑基或2-四唑基时，X还可以是卤素。
这组中优选的化合物是：
(1)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈，
(2)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(2-四唑基)甲基]-苄腈，
(3)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-四唑基)甲基]-苄腈，
(4)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-咪唑基)甲基]-苄腈，
(5)1-甲基-6-[α-(4-氯苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯并三唑，
(6)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苄腈，
(7)7-氰基-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基-苯并-[b]呋喃，
(8)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈，
(9)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈，
(10)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈，
(11)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(3-吡啶基)甲基]-苄腈，
(12)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-咪唑基)甲基]-2，3-二甲基-苯并[b]呋喃，
(13)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基-苯并-[b]呋喃，
(14)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈，
(15)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈，
(16)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苄腈，
(17)2，3-二甲基--4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-氰基-苯并[b]呋喃，
(18)4-[α-(4-氰基苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈，
(19)4-[α-(4-溴苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈，
(20)2，3-二甲基--4-[α-(4-氰基苯基)-(1-咪唑基)甲基]-7-溴-苯并[b]呋喃，
(21)2，3-二甲基--4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-溴-苯并[b]呋喃。
(i)如EP-A-114033中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和这些化合物药学上可接受的盐：
Figure A0381818000251
其中R1是氢，R2是氢、磺基、C1-C7烷酰基或C1-C7链烷磺酰基，且R3是氢，或者其中R1是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C7炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基-C2-C4烯基或C3-C6环烯基-C1-C4烷基，R2是氢、C1-C7烷基、磺基、C1-C7烷酰基或C1-C7链烷磺酰基，且R3是氢或C1-C7烷基。
这组中优选的化合物是：
(1)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，
(2)1-(4-氨基苯基)-3-n-丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，
(3)1-(4-氨基苯基)-3-异丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，
(4)1-(4-氨基苯基)-3-n-庚基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，
(5)1-(4-氨基苯基)-3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
(j)如EP-A-166 692中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和其药学上可接受的盐：
其中R1是氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有2至12个碳原子的烯基、低级炔基、每个具有3至10个碳原子的环烷基或环烯基、具有4至10个碳原子的环烷基-低级烷基、具有5至10个碳原子的环烷基-低级烯基、具有4至10个碳原子的环烯基-低级烷基，或者具有6至12个碳原子的芳基或具有7至15个碳原子的芳基-低级烷基，每个是未取代的或由低级烷基、羟基、低级烷氧基、酰氧基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、酰氨基或卤素取代的，R2是氢，低级烷基，磺基，低级烷酰基或低级链烷磺酰基，R3是氢或低级烷基且R4是氢、低级烷基、苯基或由-N(R2)(R3)取代的苯基，描述为“低级”的基团含有多至且包括7个碳原子。
这组中优选的化合物是：
(1)1-(4-氨基苯基)-3-n-丙基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，
(2)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，
(3)1-(4-氨基苯基)-3-n-癸基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，
(4)1-(4-氨基苯基)-3-环己基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，
(5)1-(4-氨基苯基)-3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。
(k)如EP-A-356 673中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和其药学上可接受的盐：
其中W
(α)是2-萘基或1-蒽基基团，其中每个苯环是未取代的或由选自卤素、羟基、羧基、氰基和硝基的取代基取代；或者
(β)是4-吡啶基、2-嘧啶基或2-吡嗪基，这些基团的每个是未取代的或由选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基和C2-C5-烷氧基羰基的取代基取代的。
这组中优选的化合物是：
(1)5-(2’-萘基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(2)5-(4’-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶。
(l)如EP-A-337 929中定义的式I或Ia的化合物。这些化合物特别是式I/Ia的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A0381818000271
其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基，R2是苄氧基，3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯-苄氧基，且R3是氰基；未取代的或由卤素、甲氧基、氨基、羟基和/或氰基单或多取代的C2-C10烷酰基；未取代的或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基组的取代基取代的苯甲酰基；羧基、(甲氧基，乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基、硝基或氨基。
这组中优选的化合物是：
(1)4-(2，4-二氯苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈，
(2)(4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊基酮，
(3)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺，
(4)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，
(5)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈，
(6)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸甲酯，
(7)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，
(8)3-(3-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈，
(9)4-(3-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈，
(10)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，
(11)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺，
(12)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊基酮，，
(13)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈，
(14)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈，
(15)4-硝基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苄基)醚，
(16)4-氨基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苄基)醚，
(17)(2，4-二氯苄基)-[2-(1-咪唑基-甲基)-4-硝基苯基]醚。
(m)如EP-A-337 928中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A0381818000281
其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基，R2是氢、卤素、氰基、甲基、羟甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、吡咯烷基甲基、羧基、(甲氧基，乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基；未取代的或由卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和/或氰基单或多取代的C2-C10烷酰基；或者未取代的或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和由氰基的取代基取代的苯甲酰基，R3是氢，苄氧基，3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯-苄氧基，并且X是-CH＝N-；-CH＝N(-O)-或-S-。
这组中优选的化合物是：
(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-2-甲腈，
(2)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-4-甲腈，
(3)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4-溴-噻吩，
(4)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-5-溴-噻吩，
(5)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基戊基酮，
(6)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基乙基酮，
(7)5-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-甲腈，
(8)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-甲腈，
(9)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-N-氧化物，
(10)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶。
(n)如EP-A-340 153中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和其药学上可接受的盐：
其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基，R2选自甲基、乙基、丙基、苄基、苯基和乙烯基，这些基团可以由羟基、氰基、甲氧基、丁氧基、苯氧基、氨基、吡咯烷基、羧基、低级烷氧基羰基或由氨基甲酰基取代；或者R2是甲酰基或衍生的甲酰基，它可通过甲酰基基团和选自羟基胺、O-甲基羟基胺、O-乙基羟基胺、O-烯丙基-羟基胺、O-苄基羟基胺、O-4-硝基苄氧基羟基胺、O-2，3，4，5，6-五氟苄氧基羟基胺、氨基脲、氨基硫脲、乙胺和苯胺的胺或的胺衍生物反应得到；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；未取代的或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基的取代基取代的苯甲酰基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基或N-吡咯烷基羰基。
这组中优选的化合物是：
(1)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸甲酯，
(2)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸丁酯，
(3)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯基-乙腈，
(4)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醛，
(5)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醇，
(6){4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基}-2-丙基酮，
(7)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丙基酮，
(8)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丁基酮，
(9)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊基酮，
(10)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基己基酮。
(o)如DE-A-4 014 006中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐：
Figure A0381818000301
其中A是一个N-原子或CH基团，W是下式的基团
Figure A0381818000302
其中X是氧或硫原子或-CH＝CH-基团，Y是亚甲基基团、氧或硫原子，Z是-(CH2)n-基团，其中n＝1、2或3，并且或者
a)W中的R3是氢原子，R1和R2彼此独立，分别是氢原子、C1-C10烷基基团或C3-C7环烷基基团，或者
b)R2如a)所定义，R1与R3一起形成-(CH2)m-基团，其中m＝2、3或4。
这组中优选的化合物是：
(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-二氢茚酮，
(2)7-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-二氢茚酮，
(3)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-二氢茚酮，
(4)6-(1-咪唑基)-6，7，8，9-四氢-1H-苯并[e]二氢茚-3(2H)-酮，
(5)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧代-环戊并[b]-噻吩，
(6)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，
(7)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮，
(8)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2H-苯并[b]呋喃-3-酮，
(9)5-[环己基-(1-咪唑基)-甲基]-1-二氢茚酮，
(1 0)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯并[b]噻吩-7-酮，
(11)5-[1-(1-咪唑基)-1-丙基-丁基]-1-二氢茚酮，
(12)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯并[b]噻吩-7-酮，
(13)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧代-环戊并[b]-噻吩，
(14)5-(1-咪唑基甲基)-1-二氢茚酮，
(15)5-[1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-1-二氢茚酮。
(p)如DE-A-3 926 365所公开的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐：
其中W’是亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或2-亚金刚烷基(adamantylidene)基团，X是基团-CH＝CH-、氧或硫原子，并且Y和Z彼此独立，分别是次甲基基团(CH)或氮原子。
这组中优选的化合物是：
(1)4-[1-亚环己基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈，
(2)4-[1-亚环戊基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈，
(3)4-[1-亚环庚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈，
(4)4-[2-亚金刚烷基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈，
(5)4-[1-亚环己基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈，
(6)4-[1-亚环戊基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈，
(7)4-[1-亚环庚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈，
(8)4-[2-亚金刚烷基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈，
(9)4-[1-亚环己基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苄腈，
(10)4-[1-亚环戊基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苄腈，
(11)5-[亚环己基-1-咪唑基甲基]-噻吩-2-甲腈。
(q)如DE-A-3 740 125中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物和其药学上可接受的酸加成盐：
其中X是CH或N，R1和R2是相同或不同的且每个是苯基或卤代苯基，R3是C1-C4烷基；由CN、C1-C4烷氧基、苄氧基或由C1-C4烷氧基-(单-、二-或三-)亚乙氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基，苯基；由卤素或由氰基取代的苯基；由苯任选稠合的C5-C7环烷基基团，或者是噻吩基、吡啶基或2-或3-吲哚基。
这组中优选的化合物是：
(1)2，2-双(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-氯苯甲酰基-氨基)乙烷。
(r)如EP-A-293978中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物、其药学上可接受的盐和立体化学异构体：
Figure A0381818000331
其中-A1＝A2-A3＝A4-是选自-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝N-和-CH＝N-N＝CH-的二价基团，R是氢或C1-C6烷基；R1是氢、G1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar1、Ar2-C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R2是氢；未取代的或由Ar1取代的C1-C10烷基；C3-C7环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、Ar1、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、双环[2.2.1]庚烷-2-基、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、羟基；未取代的或由Ar2取代的C2-C6链烯氧基；C2-C6炔氧基；嘧啶基氧基；二(Ar2)甲氧基、(1-C1-C4烷基-4-哌啶基)氧基、C1-C10烷氧基；或者由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、Ar1、Ar2-O-、Ar2-S-、C3-C7环烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1H-苯并咪唑基、C1-C4烷基-取代的1H-苯并咪唑基、(1，1’-联苯)-4-基或由2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基取代的C1-C10烷氧基；并且R3是氢、硝基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；其中Ar1是苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C1-C6烷基呋喃基、卤代呋喃基或噻唑基；其中Ar2是苯基、取代的苯基或吡啶基；且其中“取代的苯基”是由多至3个取代基取代的苯基，每种情形下所述取代基彼此独立，选自：卤素、羟基、羟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、羧基、甲酰基、羟基亚氨基甲基、氰基、氨基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基和硝基。
这组中优选的化合物是：
(1)6-[(1H-咪唑-1-基)-苯基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑，
(2)6-[(4-氯苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑。
(s)如EP-A-250198中定义的式II化合物，特别是
(1)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，
(2)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，
(3)2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，
(4)2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，
(5)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)-乙醇，
(6)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基-甲基)乙醇。
(t)如EP-A-281283中定义的式I化合物，特别是
(1)(1 R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-萘，
(2)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑基甲基)萘，
(3)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-6-甲腈，
(4)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑基甲基)萘-6-甲腈，
(5)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-2，6-二甲腈，
(6)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-1-基甲基)萘-2，6-二甲腈，
(7)(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(5-甲基-1H-咪唑基甲基)萘-6-甲腈。
(u)如EP-A-296749中定义的式I化合物，特别是
(1)2，2’-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]二(2-甲基丙腈)，
(2)2，2’-[5-(咪唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]二(2-甲基丙腈)，
(3)2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(5H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-2-甲基丙腈，
(4)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-亚苯基]二(2-三氘甲基-3，3，3-三氘丙腈)，
(5)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-亚苯基]二(2-甲基丙腈)。
(v)如EP-A-299683中定义的式I化合物，特别是
(1)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)均二苯乙烯-4，4’-二甲腈，
(2)(Z)-4’-氯-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)均二苯乙烯-4-甲腈，
(3)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4’-(三氟甲基)均二苯乙烯-4-甲腈，
(4)(E)-β-氟-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)均二苯乙烯-4，4’-二甲腈，
(5)(Z)-4’-氟-α-(咪唑-1-基甲基)均二苯乙烯-4-甲腈，
(6)(Z)-2’，4’-二氯-α-(咪唑-1-基甲基)均二苯乙烯-4-甲腈，
(7)(Z)-4’-氯-α-(咪唑-1-基甲基)均二苯乙烯-4-甲腈，
(8)(Z)-α-(咪唑-1-基甲基)均二苯乙烯-4，4’-二甲腈，
(9)(Z)-α-(5-甲基咪唑-1-基甲基)均二苯乙烯-4，4’-二甲腈，
(10)(Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烯基]吡啶-5-甲腈。
(w)如EP-A-299684中定义的式I化合物，特别是
(1)2-(4-氯苄基)-2-氟-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，
(2)2-氟-2-(2-氟-4-氯苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，
(3)2-氟-2-(2-氟-4-三氟甲基苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，
(4)3-(4-氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)丁-2-醇，
(5)2-(4-氯-α-氟苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，
(6)2-(4-氯苄基)-1，3-双(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，
(7)4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙氧基甲基]-苄腈，
(8)1-(4-氟苄基)-2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，
(9)2-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯氧基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，
(10)1-(4-氰苄基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，
(11)2-(4-氯苯基)-1-苯基-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。
(x)如EP-A-316097的权利要求1定义的化合物，特别是
(1)1，1-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2(1H)-萘并[2，1-b]呋喃酮，
(2)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧代-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘并[2，1-b]呋喃-7-甲腈，
(3)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧代-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘并[2，1-b]呋喃-7-甲酰胺，
(4)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧代-8-[二(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]萘并[2，1-b]呋喃-7-甲腈。
(y)如EP-A-354689中定义的式I化合物，特别是
(1)4-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]苄腈，
(2)4-[1-(4-氯苄基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苄腈，
(3)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-[三氟甲基]苄基)乙基]苄腈，
(4)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-[三氟甲氧基]苄基)乙基]苄腈。
(z)如EP-A-354683中定义的式I化合物，特别是
(1)6-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙基]烟腈(nicotinonitrile)，
(2)4-[1-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-2-(5-[三氟甲基]吡啶-2-基)乙基]苄腈。
可能叙及的甾类芳香酶抑制剂的实例是：
(aa)如EP-A-181287中定义的式I化合物。这些化合物特别是式I化合物：
其中R是氢、乙酰基、庚酰基或苯甲酰基。
这组中优选的化合物是：
(1)4-羟基-4-雄烯-3，17-二酮。
(ab)如US专利4322416的权利要求书中定义的化合物，特别是10-(2-丙炔基)-雄-4-烯-3，17-二酮。
(ac)如DE-A-3622841的权利要求书中定义的化合物，特别是6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
(ad)如GB-A-2171100的权利要求书中定义的化合物，特别是4-氨基雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
并且：(ae)雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
以上(a)至(z)和(aa)至(ad)叙及的专利申请内容，特别是作为实例的其中公开的亚组化合物和其中公开的单个化合物，以及这些化合物的合成和含有这些化合物的药物制剂的说明，均通过参考并入本文。
以上(a)至(r)叙及的定义芳香酶抑制剂的常规术语具有以下含义：
术语“低级”限定的有机基团含有多至且包括7个碳原子，优选多至4个且包括4个碳原子。
酰基特别优选低级烷酰基。
芳基是，例如，苯基或1-或2-萘基，它们的每个是未取代的或由低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级烷酰基氨基或由卤素取代的。
如果适当的话，在本文中，任何有关游离双膦酸酯或游离芳香酶抑制剂的叙述均理解为还包括它们的药学上可接受的盐。
芳香酶抑制剂还可以以它们的水合物或者包括其它用于它们结晶的溶剂的形式使用。
适用于本发明的最优选的芳香酶抑制剂是4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈(来曲唑)或其药学上可接受的盐。
如US 5,473,078所述制备来曲唑。它可以，例如，如US 4,978,672或US 5,473,078所述给药，或者以其例如商标FEMARATM或FEMARTM的市售形式给药。
双膦酸酯和芳香酶抑制剂的药学上可接受的盐优选是与碱形成的盐，源于元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的合适的金属盐，包括碱金属盐，例如钾盐，特别是钠盐，或者碱土金属盐，优选钙盐或镁盐，还可以是与氨或有机胺形成的铵盐。
N-双膦酸酯的特别优选的药学上可接受的盐是双膦酸的酸性氢之一、二、三或四(尤其是一或二)由药学上可接受的阳离子(尤其是钠、钾或铵，优选钠)取代。
N-双膦酸酯极优选的药学上可接受的盐特征在于在每个膦酸基团中，具有一个酸性氢和一个药学上可接受的阳离子，特别是钠。
本发明的药物，即芳香酶抑制剂和双膦酸酯，优选以药物制剂形式使用，该制剂含有治疗有效量的各种活性组分(或者分别地或者联合)，任选加上或混合无机或有机的固体或液体的药学上可接受的适于给药的载体。本发明的药物可位于同一药物组合物中，尽管优选地是位于单独的药物组合物中。因此，活性组分可以在同一时间(例如同时)或不同时间(例如顺序)和不同时段给药，它们可互相分隔或重叠。
药物组合物可以是，例如，肠用组合物(如经口、直肠、喷雾法或经鼻给药)，非肠道的组合物(例如静脉内或皮下给药)，或者经皮给药组合物(例如，通过被动形式(passive)或电离子透入形式(iontophoretic))。
由主治医师适当地考虑病人的具体情况，尤其年龄、体重、生活方式、活动水平和病状以及选择的具体的芳香酶抑制剂和双膦酸酯，从而选择给药的具体模式和剂量。
双膦酸酯药物组合物适于经口或非肠道(特别是静脉内、动脉内或经皮)给药。静脉内和经口(首选静脉内的)给药被认为是特别重要。双膦酸酯活性组分优选是非肠道的形式，最优选静脉内形式。
用于本发明的双膦酸酯的剂量取决于各种因素，例如活性组分的效力和作用持续时间、给药模式、病人的性别、年龄、体重和个体状况。
剂量通常是这样的，对于体重约75kg的温血动物，给予0.002-20.0mg/kg、特别是0.01-10.0mg/kg单次剂量的双膦酸酯活性组分。如果需要的话，这种剂量还可以分数份给药，任选以等量的剂量服用。
“mg/kg”意指每kg体重的待治疗的包括人在内的哺乳动物给予mg药物。
上述的剂量-或者单次剂量(这是优选的)或者以数份给药-可以是重复的，例如每天一次、每周一次、每月一次，或者在给药频率更低的情况下给药，例如每三个月一次、每半年一次、每年一次或以更长的间隔给药。双膦酸酯的给药频率不需要是准确的间隔，例如1个月、3个月、6个月或1年，但是可以接近于该间隔；例如，根据医生指定的时间表，可以为如接近+/-直到14天。
当双膦酸酯是唑来膦酸时，优选剂量是约每三(3)-六(6)个月(优选每六(6)个月)4或5mg，例如在芳香酶抑制剂首次给药日开始。然而，双膦酸酯还可在芳香酶抑制剂给药之前或之后给药。唑来膦酸通常在15分钟期间内静脉内给药。
优选地，双膦酸酯以和在双膦酸衍生物治疗疾病，例如，佩吉特氏病、肿瘤诱导的高钙血症或骨质疏松症的治疗中使用的同样数量级的剂量给药。换言之，双膦酸衍生物优选以在佩吉特氏病、肿瘤诱导的高钙血症或骨质疏松症的治疗中同样治疗有效的剂量给药，即它们优选以有效抑制骨吸收的剂量给药。例如，对于优选的含氮双膦酸酯，例如唑来膦酸和其盐，约0.5至约20mg，优选约1至约10mg剂量的双膦酸酯可用于人类患者的治疗。
单次剂量单位形式的双膦酸酯制剂优选包含约1％至约90％的活性组分，非单次剂量单位形式的制剂优选包含约0.1％至约20％的活性组分。例如胶囊、片剂或糖衣丸的单次剂量单位形式包含例如约1mg至约500mg活性组分。
优选地，芳香酶抑制剂药物组合物适于经口或非肠道(特别是经口)给药。静脉内和经口(首选经口)给药被认为是特别重要的。芳香酶抑制剂活性组分优选是口服剂型。
同样地，芳香酶抑制剂给药剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体症状和给药形式。芳香酶抑制剂施用的剂量在约0.001和30.0mg/kg之间，优选在约0.001至5mg/kg之间。
单次剂量单位形式的芳香酶抑制剂制剂优选包含约1％至约90％的活性组分，非单次剂量单位形式的制剂优选包含约0.1％至约20％的活性组分。例如胶囊、片剂或糖衣丸的单次剂量单位形式包含例如约1mg至约100mg的芳香酶抑制剂。
按照药品说明书，来曲唑优选每天以2.5mg的剂量给药。
包括本发明药物的适于肠内和非肠道给药的药物制剂是，例如，那些剂量单位形式，例如糖衣丸、片剂或胶囊以及安瓿。它们以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干步骤。例如，适于经口给药的药物制剂可以通过混合活性组分和固体载体得到，适当时，将所得的混合物制粒，如果希望或需要的话，在适当的助剂加入之后，将混合物加工或颗粒成片剂或糖衣丸芯。
其它经口给药的药物制剂是干填的由明胶制成的胶囊，并且还可以是由明胶和例如甘油或山梨醇的增塑剂制成的密封的软胶囊。干填的胶囊可包含颗粒形式的活性组分，例如其中还可包括填充剂(如乳糖)、粘合剂，(如淀粉)和/或助流剂(如滑石或硬脂酸镁)，并且适当时，还可包括稳定剂。在软胶囊中，活性组分优选溶解和悬浮于适当的液体中，例如，脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，也可能需要加入稳定剂。
非肠道制剂特别是各种方式(例如静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、真皮内或皮下)的有效的注射液。这种注射液优选是等渗水溶液或悬浮液，它可以在使用之前配制，例如由含有单独的活性组分或者加上药学上可接受载体的冻干制剂。药物制剂可以是灭菌的和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
经皮施用的适合制剂包括有效量的活性组分和载体。适当的载体包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助通过宿主皮肤。特性上，经皮装置是绷带形式，它包括衬背，含有化合物和任选的载体的容器，任选地在延长的时期内以控制和预定的速率输送宿主皮肤的活性组分速率控制屏障，以及将该装置固定到皮肤上的工具。
当本发明的联合组分以市售的单独的药物施用时，如果本文未另外叙及的话，那么它们的给药剂量和模式可以按照各自市售药物说明书上提供的信息使用，以便产生本文描述的有益效果。
下面的实施例意图举例说明本发明，并不解释为对本发明的限制。
实施例
A.制剂实施例
实施例1：
含有活性组分(例如，帕米膦酸二钠五水合物作为活性组分)的包衣小丸的胶囊：
丸芯：
活性组分(粉碎)           197.3mg
微晶纤维素               52.7mg
(AvicelPH 105)        250.0mg
+内衣：
纤维素HP-M 603           10.0mg
聚乙二醇                 2.0mg
滑石                     8.0mg
                         270.0mg
+抗胃液外衣：
EudragitL 30 D(固体)  90.0mg
枸椽酸三乙酯             21.0mg
AntifoamAF            2.0mg
水
滑石                     7.0mg
                         390.0mg
帕米膦酸二钠和AvicelPH 105的混合物以水润湿并捏合、挤出且形成球。干燥丸接着在流化床中用内衣(由纤维素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)8000和滑石组成)和抗胃液衣水溶液(由EudragitL 30 D、枸椽酸三乙酯和AntifoamAF组成)连续包衣。用滑石对包衣丸上粉，并通过商用胶囊填充机(例如Hfliger和Karg)填充入胶囊(0号胶囊)。
实施例2：
整体粘合经皮系统，含有例如1-羟基-2-(咪唑-1-基)-乙烷-1，1-二膦酸作为活性组分：
组成：
聚异丁烯(PIB)300         5.0g
(Oppanol B1，BASF)
PIB 35000                3.0g
(Oppanol B10，BASF)
PIB 1200000              9.0g
(Oppanol B100，BASF)
氢化烃类树脂             43.0g
(Escorez 5320，Exxon)
1-月桂基氮杂环庚-2-酮    20.0g
(Azone，Nelson Res.，Irvine/CA)
活性组分                 20.0g
总计                     100.0g
制备：
以上组分通过在辊道上滚动，一起溶于150g特殊沸点石油馏分100-125中。溶液通过采用300mm刮刀、产生约75g/m2涂层的涂布器涂至聚酯薄膜(Hostaphan，Kalle)上。干燥之后(60℃15分钟)，敷上硅氧烷处理过的聚酯树薄膜(75mm厚，Laufenberg)作为可揭去膜。完成的系统采用冲切模具，根据需要按5至30cm2的尺寸冲切。完工的系统以铝箔纸小袋密封。
实施例3：
含有1.0mg冻干干燥的1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸(混有其钠盐)。以1ml水稀释之后，得到静脉输注溶液。
组成：
活性组分(游离二膦酸)     1.0mg
甘露醇                   46.0mg
枸椽酸三钠×2H2O        约3.0mg
水                       1ml
注射用水                 1ml。
1ml水中，活性组分以枸椽酸三钠×2H2O滴定至pH 6.0。接着，加入甘露醇，溶液冻干，将冻干物填充入小瓶。
实施例4：
含有活性组分(例如溶于水的帕米膦酸二钠五水合物)的安瓿。溶液(浓度3mg/ml)稀释之后用于静脉输注。
组成：
活性组分                 19.73mg(
Figure A0381818000431
5.0mg无水活性组分)
甘露醇                   250mg
注射用水                 5ml。
实施例5：
含有2.5mg例如来曲唑作为活性组分的薄膜衣片剂：
  组分   功能   用量/片(mg)
  芯
  来曲唑   活性组分   2.50
  胶态无水二氧化硅   助流剂   0.5
  微晶纤维素   粘合剂(干燥)   20.00
  乳糖一水合物，晶体   稀释剂   61.50
  硬脂酸镁   润滑剂   1.00
  玉米淀粉   稀释剂，崩解剂   9.50
  羟基乙酸淀粉钠(羧甲基淀粉钠)   崩解剂   5.00
  薄膜-包衣
  甲基羟丙基纤维素   成膜剂   1.838
氧化铁，黄色 着色颜料     0.249
聚乙二醇8000 增塑剂     0.333
滑石，PH 抗粘合和遮光剂     1.331
二氧化钛，PH 颜料和遮光剂     0.249
纯净水* 包衣溶剂     适量
含5％异丙醇*的乙醇 包衣溶剂     适量
*加工期间除去
制备：
1.来曲唑和玉米淀粉在滚筒混合器(tumble mixer)中混合、过筛，再混合和过筛。
2.该预混合物在滚筒混合器中和筛选过的胶态无水二氧化硅、微晶纤维素、乳糖一水合物和羟基乙酸淀粉钠掺合，过筛和再掺合。
3.在混合硬脂酸镁之后，均匀的片材压制成含有设定量活性物质的片剂。
4.该片剂用以上处方给出的溶解或悬浮于纯净水和少量含5％异丙醇的乙醇的赋形剂组成的颜料包衣。
实施例6：唑来膦酸静脉内给药预防大鼠由芳香酶抑制或外科卵巢切 除术诱导的骨丢失和机械性能减少
研究目的：卵巢切除术(OVX)或者芳香酶抑制剂来曲唑(Let)诱导的大鼠骨丢失是否能由双膦酸酯唑来膦酸(Zol)预防。
材料和方法：成年、骨骼成熟的、8月龄雌性Wistar大鼠分为下列各组(n＝10)：假手术组(溶媒)，OVX组，Let-组，OVX+Zol组和OVX+Let+Zol组。在OVX前或开始每天经口给药Let(1mg/kg)之前三天，Zol以0.8、4或20μg/kg的单次剂量注射入尾静脉，持续24周。在0、2、4、8、12、16、20和24周时，经外周骨定量断层扫描仪(pQCT)非侵入性监测总量和网状骨质矿质密度(BMD)和胫骨干骺近端内皮质厚度的变化。
由尸检中采集胫骨、股骨和L1-L6腰椎以便进行生物力学试验。
结果：
BMD总量在OVX之后迅速减少并在约20周达到平台(-16％)(P＜0.01，所有时间点与假手术组相比)。单次静脉注射0.8、4或20μg/kg唑来膦酸在8、20和24周显著延迟了骨丢失，最高剂量在本研究的整个24-周期间是充分保护的(NS，与假手术组相比)。
平均皮质厚度在OVX大鼠中迅速下降(P＜0.01，所有时间点与假手术组相比，在24周时为-25％)。在2周观察到单次静脉注射剂量0.8μg/kg唑来膦酸的边缘保护效应(P＜0.05，与OVX相比)。在4和20μg/kg，12和24周的皮质厚度显著优于OVX对照组。最高剂量在本研究的整个期间是充分保护的(NS，与假手术组相比，在所有时间点)。
网状骨骨丢失在OVX大鼠中迅速发展，在24周达到平台(所有时间点，P＜0.01，与假手术组相比，在24周时为-46％)。单次静脉注射0.8μg/kg唑来膦酸仅在边缘但显著地延迟网状骨骨丢失12周。在4和20μg/kg剂量，网状骨骨密度在24周显著优于OVX对照组。最高剂量对于20周是充分保护的，但是在24周可见轻度网状骨骨丢失(NS，与假手术组相比)。
BMD总量在来曲唑给药之后缓慢减少直至第4周，其后更迅速减少，接着在12周又缓慢减少(在24周时为-13％)(所有时间点，P＜0.01，与假手术组相比)。单次静脉注射0.8μg/kg唑来膦酸或多或少边缘性但显著地延迟骨丢失4周。在4和20μg/kg，唑来膦酸显著延迟骨丢失24周(对于两个剂量，P＜0.01，与来曲唑相比)，最高剂量在本研究的整个24周期间是充分保护的(NS，与假手术组相比)。
平均皮质厚度在来曲唑治疗的大鼠中迅速减少(在所有时间点，P＜0.01，与假手术组相比，在24周时为-21％)。在2周观察到单次静脉注射0.8μg/kg唑来膦酸边缘但显著的保护效应(P＜0.05，与来曲唑相比)。在4μg/kg，唑来膦酸可完全预防皮质变薄4周，但其后发生骨丢失，所有的值停留在显著高于来曲唑对照组之上直至第20周(在所有时间点，P＜0.01，与来曲唑相比)。最高唑来膦酸剂量完全使皮质免于变薄24周(P＜0.01，与来曲唑相比，NS，与假手术组相比，在所有时间点)。
网状骨骨丢失在来曲唑治疗的大鼠中迅速发展，在24周达到平台(P＜0.01，在所有时间点，与假手术组相比，在24周时为-26％)。单次静脉注射0.8μg/kg唑来膦酸边缘性但显著地延迟网状骨骨丢失8周(P＜0.05，与来曲唑相比)。在4μg/kg，唑来膦酸完全预防骨丢失8周，但其后发生骨丢失(P＜0.01，与假手术组相比，在16至24周)。然而，24周内网状骨骨丢失显著高于来曲唑治疗的大鼠。最高剂量(20μg/kg)对于24周是充分保护的(P＜0.01，与来曲唑相比，NS，与假手术组相比，在所有时间点)。
在骺端、后弓根(posterior pedicle arch)和在具有平-并行端(plano-parallel end)的4mm片段上棘突除去之后，评价处于压缩中的第5腰椎体的机械性能。在OVX之后最后的骨强度显著降低(P＜0.05)，在来曲唑(NS)给药之后最后的骨强度显著下降。两种情形下唑来膦酸均可剂量依赖性地改善最后的骨强度。
讨论：这些数据首次表明，在大鼠中，Zol呈剂量依赖性地防止由每天口服Let诱导的网状骨骨丢失、皮质变薄和骨强度降低。在20μg/kg剂量时，Zol完全可以防止Let-诱导的骨丢失至少24周。这些数据表明：一般性的双膦酸酯和特别的Zol可以用于预防或减少由于一般的芳香酶抑制剂和具体的Let治疗病人引起的骨丢失。

Claims (23)

1.一种组合，该组合包括(a)芳香酶抑制剂和(b)双膦酸酯，其中活性组分(a)和(b)在所有情形下以游离形式或以药学上可接受的盐的形式存在，同时、共同、分别或顺序给药，用于预防由芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症引起的骨丢失。
2.一种治疗患有响应芳香酶抑制的疾病或病症的病人的方法，该方法包括给予所述病人有效量的双膦酸酯和有效量的芳香酶抑制剂，尤其以病人未用另外的化学治疗剂治疗为条件。
3.权利要求2的方法，用于治疗增生性疾病。
4.芳香酶抑制剂在制备与双膦酸酯联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症的药物中的用途，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。
5.芳香酶抑制剂在制备与双膦酸酯联合用于预防骨丢失的药物中的用途，所述骨丢失是由响应芳香酶抑制的疾病或病症的芳香酶抑制剂治疗引起的。
6.双膦酸酯在制备与芳香酶抑制剂联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症的药物中的用途，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。
7.双膦酸酯在制备与芳香酶抑制剂联合用于预防骨丢失的药物中的用途，所述骨丢失是由响应芳香酶抑制的疾病或病症的芳香酶抑制剂治疗引起的。
8.按照权利要求4-7中任何一项的用途，用于治疗增生性疾病。
9.一个包括双膦酸酯以及与芳香酶抑制剂联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症的说明的包装，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件，或者
一个包括芳香酶抑制剂以及与双膦酸酯联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症的说明的包装，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。
10.一个包括双膦酸酯以及与芳香酶抑制剂联合用于预防骨丢失的说明的包装，所述骨丢失是由响应芳香酶抑制的疾病或病症的芳香酶抑制剂治疗引起的，或者
一个包括芳香酶抑制剂以及与双膦酸酯联合用于预防骨丢失的说明的包装，所述骨丢失是由响应芳香酶抑制的疾病或病症的芳香酶抑制剂治疗引起的。
11.按照权利要求1的组合、按照权利要求2或3的方法、按照权利要求4-8中任何一项的用途或者按照权利要求9或10的包装，其中所述双膦酸酯是N-双膦酸酯。
12.按照权利要求11的组合、方法、用途和包装，其中所述双膦酸酯是下式I的化合物或者其药学上可接受的盐或其任何水合物：
其中：
X是氢、羟基、氨基、烷酰基，或者是由C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基基团；
R是氢或C1-C4烷基，且
Rx是含有任选取代的氨基基团的侧链，或者含氮杂环(包括含氮芳香杂环)。
13.按照权利要求12的组合、方法、用途和包装，其中所述双膦酸酯是2-(咪唑-1基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(唑来膦酸)或其药学上可接受的盐。
14.按照权利要求1的组合、按照权利要求2或3的方法、按照权利要求4-8中任何一项的用途或者按照权利要求9或10的包装，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美坦、氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、阿他美坦、1-甲基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮、酮康唑和这些化合物药学上可接受的盐。
15.按照权利要求14的组合、方法、用途和包装，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美坦、氨鲁米特、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑和这些化合物药学上可接受的盐。
16.按照权利要求1的组合、按照权利要求2或3的方法、按照权利要求4-8中任何一项的用途或者按照权利要求9或10的包装，其中所述芳香酶抑制剂是式I化合物或者其药学上可接受的盐：
其中R和R10彼此独立，分别是氢或低级烷基，或者在相邻碳原子的R和R0与它们所连接的苯环一起形成萘或四氢萘环；其中R1是氢、低级烷基、芳基、芳基-低级烷基或低级烯基；R2是氢、低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、(低级烷基、芳基或芳基-低级烷基)-硫代或低级烯基，或者其中R1和R2一起是低级亚烷叉基或C4-C6亚烷基；其中W是1-咪唑基、1-(1，2，3或1，3，4)-三唑基、3-吡啶基或者述及的由低级烷基取代的杂环基团之一；且所述芳基具有以下含义：未取代的或者由一个或两个选自下列的基团取代基取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、低级烷酰基、苯甲酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、N-低级烷基氨磺酰基和N，N-二-低级烷基氨磺酰基；或者是噻吩基、吲哚基、吡啶基或呋喃基，或者由低级烷基、低级烷氧基、氰基或由卤素单取代的上述四种杂环基团中的一种。
17.按照权利要求16的组合、方法、用途和包装，其中所述芳香酶抑制剂是4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈(来曲唑)或其药学上可接受的盐。
18.一种在患有雌激素依赖性病症并接受芳香酶抑制剂的病人中预防骨丢失的方法，该方法包括给予所述的病人有效量的双膦酸酯。
19.一种在患有ER+和/或PR+乳腺癌的接受作为辅助治疗的芳香酶抑制剂的绝经后妇女中预防癌症治疗相关的骨丢失的方法，该方法包括给予所述绝经后妇女有效量的双膦酸酯。
20.按照权利要求18或19的方法，其中所述双膦酸酯是N-双膦酸酯。
21.按照权利要求20的方法，其中所述N-双膦酸酯是唑来膦酸或其药学上可接受的盐。
22.按照权利要求18-21中任何一项的方法，其中所述芳香酶抑制剂是来曲唑或其药学上可接受的盐。
23.按照权利要求18-22中任何一项的方法，其中所述双膦酸酯每六个月给药一次。
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