CN1658863A - 重症脓毒病预防治疗药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含式(I)表示的化合物或其盐或其前药、式(II)表示的化合物或其盐或其前药，包含非肽化合物的TLR信号抑制剂，和用于预防或治疗器官机能失调等的药物，该药物包含TLR信号抑制物质。

Description

重症脓毒病预防治疗药物

技术领域

本发明涉及环烯衍生物作为预防或治疗脓毒病特别是重症脓毒病的药物的新用途，所述环烯衍生物具有诱导性一氧化氮(NO)合成酶(引起一氧化氮的生成)抑制效应和/或对炎症性细胞因子如TNF-、IL-1和IL-6等的产生有抑制效应。本发明还涉及包含环烯衍生物的非肽化合物的TLR信号抑制作用和该化合物基于其作用作为预防或治疗各种疾病的药物的新用途。

背景技术

已知一氧化氮(NO)在哺乳动物体内生理活性中具有多种重要性。NO主要通过NO合成酶(NOS)由L-精氨酸产生，目前已知存在三种演变的异构产物，即神经元NO、内皮NO和诱导性NOS(iNOS)[ Cell，Vol.70，第705-707页(1992)]。

其中，iNOS在巨噬细胞和中性白细胞中被各种细胞因子和细菌脂多糖(LPS)诱导连续产生大量NO。因此，iNOS被认为不仅具有上述药理学效应，而且还在产生位点具有细胞和组织损坏效应[ Immunol.Today，Vol.13，第157-160页(1992)]。在表达iNOS的细胞和组织中产生的NO被认为与各种疾病和病状有关。因此，通过iNOS诱导性细胞抑制NO产生的物质被认为可有效作为预防或治疗各种疾病的药物。

另一方面，细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6分泌自各种细胞如单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性白细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞，并广泛参与炎症相关的生物防御和免疫机制[ The Cytokine Handbook，第2版，Academic Press Limited(1994)， Advances Immunol.，Vol.62，第257-304页(1996)]，因此被称为炎症性细胞因子。但是，一旦被过度产生或在错误的地点或在错误的时间被产生，这些细胞因子显示非所希望的生物学作用，并且被证实参与各种疾病如由原生动物、细菌、真菌、病毒和肿瘤引起的恶病质、过敏性疾病、慢性类风湿性关节炎、脓肿、移植排斥、贫血、动脉硬化、自身免疫性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、炎症性肠疾病、心力衰竭、肝炎、肝硬化、肾炎、骨质疏松、牛皮癣、脓毒性休克等。另外，对这些细胞因子产生有抑制效应或拮抗效应的物质被报道期望用作上述疾病的治疗药物。[ Eur.J.Immunol.，Vol.18，第951-956页(1991)， Immunol.，Vol.83，第262-267页(1994)， Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.93，第3967-3971页(1997)， J. Immunol.，Vol.147，第1530-1536页(1991)， Immunol.Today，Vol.12，第404-410页(1991)]。

WO99/46242描述了(i)下式表示的化合物或其盐或前药：

其中R表示任选具有取代基的脂肪族烃基、任选具有取代基的芳烃基、任选具有取代基的杂环基、式-OR¹(其中R¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团或下式表示的基团：

(其中R^1b表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，R^1c与R^1b相同或不同，为氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)，R⁰表示氢原子或脂肪族烃基，或R¹和R⁰表示彼此的键，环A为被选自下列基团的1至4个取代基取代的环烯：(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR¹¹(其中R¹¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团和(4)卤原子，

Ar表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

并且n表示1至4的整数，和(ii)下式表示的化合物：

其中R^a表示任选具有取代基的脂肪族烃基、任选具有取代基的芳烃基、任选具有取代基的杂环基、式-OR^1a(其中R^1a表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团或下式表示的基团：

(其中R^4a和R^5a相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)，R^0a表示氢原子或脂肪族烃基，或R^a和R^0a一起形成键，

Ar^a表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

并且n表示1至4的整数；和

WO01/10826描述了下式表示的化合物：

其中R¹表示任选具有取代基的脂肪族烃基、任选具有取代基的芳烃基、任选具有取代基的杂环基、式-OR^1a(其中R^1a表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团或下式表示的基团：

其中R^1b和R^1c相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，X表示亚甲基、NH、硫原子或氧原子，Y表示任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，环A表示任选具有选自下列基团的1至4个取代基的5至8元环：(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR²(其中R²表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团和(4)卤原子，

Ar表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

m表示0至2的整数，n表示1至3的整数，并且m和n的和不超过4；当X为亚甲基时，Y表示任选具有取代基的亚甲基，其盐和其前药具有一氧化氮(NO)产生抑制效应并对炎症性细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等的产生有抑制效应，并能用作预防或治疗疾病包含心脏病、自身免疫性疾病、炎症、中枢神经系统疾病、感染性疾病、脓毒病、脓毒性休克等的药物。但是，还未表明这些化合物是否对发作后相当长时间的脓毒病有治疗效应，特别地，并没有提及这些化合物对与器官衰竭、灌注不足、低血压等有关的重症脓毒病发作是否有治疗效应。另外，还不清楚这些化合物作用机理的细节。

近年来，正在进行与炎症介质如NO和细胞因子相关的信息的积累，并阐明了生物现象中复杂网络的作用。已阐明各种介质也在对侵入的响应中扮演关键角色。已逐渐认识到炎症介质也参与到与脓毒性休克和脓毒病有关的器官衰竭的发生，这通常被认为是由微生物及其毒素引起，对脓毒病、脓毒性休克和器官衰竭的认识正发生剧烈变化。脓毒病被定义为一种由感染性疾病引起的全身性炎症反应综合症( Chest，第101卷，第1644-1655页(1992))，并且主要病状被认为由炎症介质如NO和细胞因子的过量产生引起。事实上，有很多关于抗炎症介质治疗对动物模型初始阶段中的个别炎症介质的作用的报道。另外，关于抑制上述炎症介质的物质，正在进行以与器官衰竭、灌注不足、低血压等有关的脓毒病(重症脓毒病)患者为对象的大量临床试验。

如上所述，尽管已在动物模型水平上显示出抑制炎症介质的物质在脓毒病上的效力，但至今在美国和欧洲抗炎症介质治疗用于重症脓毒病患者的临床试验还未显示出任何预期的效果( British Medical Bulletin，第55卷，第212-225页(1999))。为此的一个原因被认为是这样一个事实，即动物模型中的效应评价是通过在脓毒病发作前施用药物来进行，但在临床试验中，是在脓毒病特别是与器官衰竭、灌注不足、低血压等有关的脓毒病(重症脓毒病)发作后施用药物。还认为：能抑制每一种复杂缠结的炎症介质的药物表现出高效力是困难的。

同时，活体生物具有天然的免疫系统作为抵抗微生物感染等侵入的防御机制。天然的免疫系统识别致病微生物独有的分子结构(与病原体有关的分子模式，PAMPs)，并诱导生物防御应答( Nature Reviews Immunology，第1卷，第135-145页))。识别PAMPs的分子被称为模式识别受体，其分布在细胞表面和宿主的血流中，并由于天然免疫的激活导致炎症细胞因子从免疫活性细胞中分泌、补体系统的激活和噬菌作用等产生从而诱导感染保护性反应。近年来，Toll样受体(TLR)族已被发现作为在PAMPs识别中起重要作用的膜蛋白受体并正引起注意。直到今天，在数据库中已登记了10种命名为TLR1-TLR10的Toll样受体。每种TLR识别用致病微生物的细胞壁组分表示的PAMPs，并诱导宿主的免疫反应。例如，据认为：TLR4传递脂多糖(LPS)的信号，脂多糖为构成革兰氏阴性细菌细胞壁的成分，(Nature Immunology，第2卷，第675-680页(2001))；TLR2从细胞外部传递肽多糖(为构成细菌细胞壁的成分)、来自酵母的酵母聚糖等的信号到宿主细胞，并且TLR9对细菌DNA的识别是必需的。

但是，尽管已证实了每种TLR能识别PAMPs，但TLR在各种疾病和病状中的真实作用还未被阐明。这是因为TLR能识别的PAMPs的鉴定都依赖于基因缺失的小鼠的使用，至今还未研究在各种疾病模型中使用TLR信号选择性抑制剂的效应。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供不仅对脓毒病的预防和轻度脓毒病的治疗有效而且对重症脓毒病的预防或治疗有效的药物。另外，本发明的另一个目的是发现TLR选择性抑制剂并提供用于预防和治疗各种疾病如器官机能失调的药物。

鉴于上述情况，本发明人进行了用于预防和治疗重症脓毒病的药物的调查研究，该药物抑制NO和/或细胞因子的产生，而且甚至在脓毒病发作后施用也是有效的，并进行了深入的研究。结果，我们发现上述环烯化合物对重症脓毒病的预防或治疗也是有效的。本发明人还发现包含这些环烯化合物的非肽化合物通过抑制TLR信号抑制NO和/或细胞因子的产生，并因此对由TLR信号变化引起的各种疾病特别是器官机能失调等疾病的预防或治疗是有效的。本发明人基于所述发现进行了更多的研究，从而完成了本发明。

因此，本发明涉及：

[1]用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含环烯化合物作为活性成分，

[2]用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含式(I)表示的化合物或其盐或其前药：

其中

R表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR¹表示的基团，其中R¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团：

其中

R^1b和R^1c相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，

R⁰表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R⁰联合形成一个键，

环A¹表示被选自下列基团的1至4个取代基任选地取代的环烯：

(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，

(2)任选具有取代基的芳烃基，

(3)式-OR¹¹表示的基团，其中R¹¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和

(4)卤原子，

Ar表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

n表示1至4的整数；

或式(II)表示的化合物或其盐或其前药：

其中R^1′表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR^1a′表示的基团，其中R^1a′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团：

其中

R^1b′和R^1c′相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，

X表示亚甲基、NH、硫原子或氧原子，

Y表示任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，

环A′表示任选具有选自下列基团的1至4个取代基的5至8元环：(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR^2′表示的基团，其中R^2′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和(4)卤原子，

Ar′表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

s表示0至2的整数，

t表示1至3的整数，并且s和t的总数不超过4；

当X为亚甲基时，Y表示任选具有取代基的亚甲基，

[3]上述[2]的药物，其中式(I)为式(Ia)：

其中R^1a表示C_1-6烷基，R^2a表示氢原子或C_1-6烷基，Ar^a表示被1或2个卤原子取代的苯基；式(II)为式(IIa)：

其中R^1a″表示C_1-6烷基，X^a表示亚甲基或氧原子，Y^a表示亚甲基或-NH-，Ar^a′表示任选具有选自卤原子和C_1-6烷氧基的1或2个取代基的苯基。

[4]上述[2]的药物，还包含至少一种选自抗菌药、抗真菌药、非甾体抗炎药、甾体药物和抗凝血剂中的药物，

[5]一种预防或治疗重症脓毒病的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的如上述[2]中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其盐或其前药，

[6]上述[2]中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其盐或其前药的用途，为生产用于预防或治疗重症脓毒病的药物，

[7]一种TLR信号抑制剂，包含非肽化合物作为活性成分，

[8]上述[7]的药物，其中非肽化合物为分子量不超过约1000的非肽化合物，

[9]上述[7]的药物，其中非肽化合物为式(I)表示的化合物或其盐或其前药：

其中R表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR¹表示的基团，其中R¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团：

其中R^1b和R^1c相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，

R⁰表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R⁰联合形成一个键，

环A¹表示被选自下列基团的1至4个取代基任选地取代的环烯：(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR¹¹表示的基团，其中R¹¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和(4)卤原子，

Ar表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

并且n表示1至4的整数；

或式(II)表示的化合物或其盐或其前药：

其中R^1′表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR^1a′表示的基团，其中R^1a′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团：

其中R^1b′和R^1c′相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，

X表示亚甲基、NH、硫原子或氧原子，

Y表示任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，

环A′表示任选具有选自下列基团的1至4个取代基的5至8元环：(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR^2′表示的基团，其中R^2′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和(4)卤原子，

Ar′表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

s表示0至2的整数，

t表示1至3的整数，并且s和t的总数不超过4；

当X为亚甲基时，Y表示任选具有取代基的亚甲基，

[10]上述[7]的药物，其中TLR为TLR4，

[11]用于预防或治疗由TLR信号变化引起的疾病的药物，该药物包含上述[7]的药物，

[12]上述[11]的药物，其中由TLR信号变化引起的疾病为器官机能失调，

[13]上述[12]的药物，其中器官为中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、骨和关节系统、消化系统或肾和泌尿系统的器官，

[14]一种抑制TLR信号的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的非肽化合物，

[15]一种预防或治疗由TLR信号变化引起的疾病的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的非肽化合物，

[16]非肽化合物的用途，用于生产TLR信号抑制剂，

[17]非肽化合物的用途，用于生产用于预防或治疗由TLR信号变化引起的疾病的药物，

[18]预防或治疗器官机能失调的药物，该药物包含TLR信号抑制物质，

[19]上述[18]的药物，其中器官为中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、骨和关节系统、消化系统或肾和泌尿系统的器官，

[20]一种预防或治疗重症脓毒病或器官机能失调的方法，该方法包括抑制TLR信号。

附图简述

图1表示在不同时间施用了受检物质(参考实施例B1)的接种LPS的小鼠的存活率随时间流逝的变化，其中横轴表示接种LPS后的时间，纵轴表示小鼠的存活率(存活率(％)，●表示未施用受检物质的结果，△表示在接种LPS前1小时施用受检物质的结果，□表示在接种LPS后立即施用受检物质的结果，○表示在接种LPS后0.5小时施用受检物质的结果，表示在接种LPS后1小时施用受检物质的结果。

图2表示接种LPS后小鼠中白细胞计数随时间流逝的变化，其中横轴表示接种LPS后的时间，纵轴表示白细胞计数(×10²/μL)。

图3表示接种LPS后小鼠中血小板计数随时间流逝的变化，其中横轴表示接种LPS后的时间，纵轴表示血小板计数(×10⁴/μL)。

图4表示在不同时间施用了受检物质(参考实施例B66)的接种LPS的小鼠的存活率随时间流逝的变化，其中横轴表示接种LPS后的时间，纵轴表示小鼠的存活率比例(存活率(％)，●表示在接种LPS后立即施用不含受检物质的乳液的结果，○表示在接种LPS后立即施用受检物质的结果，□表示在接种LPS后1小时施用受检物质的结果，表示在接种LPS后2小时施用受检物质的结果，△表示在接种LPS后4小时施用受检物质的结果，◇表示在接种LPS后6小时施用受检物质的结果。

图5表示在不同时间施用了受检物质(参考实施例B26)的负荷了半乳糖胺的小鼠大肠杆菌接种模型的存活率随时间流逝的变化，其中横轴表示接种大肠杆菌后的时间，纵轴表示小鼠的存活率(存活率(％)，●表示在接种大肠杆菌后立即施用不含受检物质的溶剂的结果，○表示在接种大肠杆菌后立即施用受检物质的结果，表示在接种大肠杆菌后0.5小时施用受检物质的结果，□表示在接种大肠杆菌后1小时施用受检物质的结果，△表示在接种LPS后2小时施用受检物质的结果，表示在接种LPS后4小时施用受检物质的结果。

图6表示受检物质(参考实施例B3)对由于气球(balloon)损伤引起的大鼠血管增厚的影响，其中纵轴表示DNA含量(μg/cm)，“正常”表示免于气球损伤手术的大鼠，“受伤”表示气球损伤手术大鼠，“差异”表示这两者之间的差异，柱用于对照，参考实施例B3的化合物，30mg/kg/天和100mg/kg/天，从左起。(^**：p＜0.01)

发明的最佳实施方式

重症脓毒病为包含环烯化合物的本发明用于预防或治疗重症脓毒病的药物的目标疾病，与其它由感染引起的全身性炎症反应综合症相比，该病严重程度水平高，并满足以下项目中的至少二个，例如，体温：不低于38℃或低于36℃，心率：不低于90bpm/min，呼吸率：不低于20次/分钟，白细胞计数：不低于12000个白细胞/mm³或低于4000个白细胞/mm³，表现出低血压病状(收缩压不超过90mmHg)，半意识，含义模糊的话语和行为，每1小时的尿少于0.5mL/Kg，血小板少于80000血小板/mm³等，并典型地伴随症状如器官衰竭、灌注不足、低血压等。

用于本发明的预防或治疗重症脓毒病药物的环烯化合物(后文中简单地称为环烯化合物)没有任何特殊限制，只要它能表现出对预防和/或治疗重症脓毒病有效即可。对于环烯化合物，上述式(I)和式(II)表示的化合物及其盐和其前药是优选的。

下面详细介绍上述化合物。

在本说明书中，R表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR¹表示的基团(其中R¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)，或下式表示的基团：

其中R^1b和R^1c相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或R和R⁰联合形成一个键，特别优选式-OR¹表示的基团(其中R¹如上述所定义)。

当R和R⁰联合形成一个键时，可下式代表式(I)表示的化合物：

其中每个符号如上述所定义，并可具体地由下式表示：

其中每个符号如上述所定义，或

其中每个符号如上述所定义。

当R为式-OR¹(其中R¹如上述所定义)表示的基团时，可用下式代表式(I)表示的化合物：

其中R²为氢原子或脂肪族烃基，其它符号如上述所定义，并可具体地由下式表示：

其中每个符号如上述所定义，或式：

其中每个符号如上述所定义。

对于式(I)表示的化合物，式(Icc)或式(Inn)表示的化合物是优选的。

对于用R、R¹、R¹¹、R^1b和R^1c表示的“任选具有取代基的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”和用R⁰和R²表示的“脂肪族烃基”，例如，烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基等是优选的。

对于烷基，例如，优选具有1至20个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等)等，并特别优选例如具有1至6个碳原子的低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)等。

对于环烷基，例如，优选具有3至10个碳原子的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)等，并特别优选例如具有3至6个碳原子的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)等。

对于环烷基烷基，例如，优选具有4至12个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等)等，并特别优选例如具有4至8个(尤其是4至7个)碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等)等。

对于烯基，例如，优选具有3至6个碳原子的低级烯基(例如丙烯基、丁烯基、戊烯基等)等，并特别优选例如具有3或4个碳原子的低级烯基(例如丙烯基、丁烯基等)等。

对于炔基，例如，优选具有3至6个碳原子的低级炔基(例如丙炔基、丁炔基、戊炔基等)等，并特别优选例如具有3或4个碳原子的低级炔基(例如丙炔基、丁炔基等)等。

对于上述“任选具有取代基的脂肪族烃基”中的“取代基”，可使用例如杂环基、桥氧基、羟基、C_1-6烷氧基、C_3-10(尤其是C_3-6)环烷氧基、C_6-10芳氧基、C_7-19(尤其是C_7-12)芳烷氧基、杂环氧基、C_1-6烷硫基(硫原子可被氧化)、C_3-10(尤其是C_3-6)环烷硫基(硫原子可被氧化)、C_6-10芳硫基(硫原子可被氧化)、C_7-19(尤其是C_7-12)芳烷硫基(硫原子可被氧化)、杂环硫基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基、硝基、卤原子、氰基、羧基、C_1-10(尤其是C_1-6)烷氧羰基、C_3-6环烷氧基羰基、C_6-10芳氧基羰基、C_7-19(尤其是C_7-12)芳烷氧基羰基、杂环氧羰基、C_6-10芳基羰基、C_1-6烷酰基、C_3-5烯酰基、C_6-10芳基羰氧基、C_2-6烷酰氧基、C_3-5烯酰氧基、任选具有取代基的氨甲酰基、任选具有取代基的硫代氨甲酰基、任选具有取代基的氨甲酰氧基、C_1-6烷酰基氨基、C_6-10芳基羰基氨基、C_1-10(尤其是C_1-6)烷氧基酰胺基、C_6-10芳氧基酰胺基、C_7-19(尤其是C_7-12)芳烷氧基酰胺基、C_1-10(尤其是C_1-6)烷氧基羰氧基、C_6-10芳氧基羰氧基、C_7-19(尤其是C_7-12)芳烷氧基羰氧基、C_3-10(尤其是C_3-6)环烷氧基羰氧基、任选具有取代基的脲基、任选具有取代基的C_6-10芳基等。

这些取代基在上述“脂肪族烃基”中的可取代位取代，其中取代基不限于单个取代基，而是可为相同或不同的多个(优选2至4个)取代基。

对于“C_1-6烷氧基”，例如，可使用甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，对于“C_3-10环烷氧基”，例如，可使用环丙氧基、环己氧基等，对于“C_6-10芳氧基”，例如，可使用苯氧基、萘氧基等，对于“C_7-19芳烷氧基”，例如，可使用苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、二苯甲氧基、1-萘甲氧基等，对于“C_1-6烷硫基”(硫原子可被氧化)，例如，可使用甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基等，对于“C_3-10环烷硫基”(硫原子可被氧化)，例如，可使用环丙硫基、环己硫基、环戊基亚磺酰基、环己基磺酰基等，对于“C_6-10芳硫基”(硫原子可被氧化)，例如，可使用苯硫基、萘硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基等，对于“C_7-19芳烷基硫基”(硫原子可被氧化)，例如，可使用苄基硫基、苯基乙基硫基、二苯甲硫基、苄基亚磺酰基和苄基磺酰基等，对于“卤原子”，可使用氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，对于“C_1-10烷氧基羰基”，例如，可使用甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基等，对于“C_3-6环烷氧基羰基”，例如，可使用环丙氧基羰基、环戊氧基羰基和环己氧基羰基等，对于“C_6-10芳氧基羰基”，例如，可使用苯氧基羰基和萘氧基羰基等，对于“C_7-19芳烷氧基羰基”，例如，可使用苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基和2-苯基乙氧基羰基等，对于“C_6-10芳基羰基”，例如，可使用苯甲酰基和萘甲酰基等，对于“C_1-6烷酰基”，例如，可使用甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和新戊酰基等，对于“C_3-5烯酰基”，例如，可使用丙烯酰基和丁烯酰基等，对于“C_6-10芳基羰氧基”，例如，可使用苯酰氧基、萘酰氧基等，对于“C_2-6烷酰氧基”，例如，可使用乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和新戊酰氧基等，对于“C_3-5烯酰氧基”，例如，可使用丙烯酰氧基和丁烯酰氧基等。

对于“任选具有取代基的氨甲酰基”，例如，可使用氨甲酰基或环氨基(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)羰基，其可被选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基、C_1-7酰基(如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)、C_1-4烷氧基-苯基(如甲氧基苯基等)等的1或2个取代基取代，并具体地使用例如氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二-乙基氨甲酰基、N-苯基氨甲酰基、N-乙酰基氨甲酰基、N-苯甲酰基氨甲酰基、N-(对甲氧基苯基)氨甲酰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、吗啉基羰基等。对于“任选具有取代基的硫代氨甲酰基”，例如，可使用可被选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等的1或2个取代基取代的硫代氨甲酰基，并具体地使用例如硫代氨甲酰基、N-甲基硫代氨甲酰基、N-苯基硫代氨甲酰基等。对于“任选具有取代基的氨甲酰氧基”，例如，可使用被选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等的1或2个取代基取代的氨甲酰氧基，并具体地使用例如氨甲酰氧基、N-甲基氨甲酰氧基、N，N-二甲基氨甲酰氧基、N-乙基氨甲酰氧基、N-苯基氨甲酰氧基等。

对于“C_1-6烷酰基氨基”，例如，可使用乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基等，对于“C_6-10芳基羰基氨基”，例如，可使用苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、苯二甲酰亚氨基等，对于“C_1-10烷氧基酰胺基”，例如，可使用甲氧基酰胺基(CH₃OCONH-)、乙氧基酰胺基、叔丁氧基酰胺基等，对于“C_6-10芳氧基酰胺基”，例如，可使用苯氧基酰胺基(C₆H₅OCONH-)等，对于“C_7-19芳烷氧基酰胺基”，例如，可使用苄氧基酰胺基(C₆H₅CH₂OCONH-)、二甲苯氧基酰胺基等，对于“C_1-10烷氧基羰氧基”，例如，可使用甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、正丙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基、正丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、正戊氧基羰氧基、正己氧基羰氧基等，对于“C_6-10芳氧基羰氧基”，例如，可使用苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基等，对于“C_7-19芳烷氧基羰氧基”，例如，可使用苄氧基羰氧基、1-苯基乙氧基羰氧基、2-苯基乙氧基羰氧基、二甲苯氧基羰氧基等，对于“C_3-10环烷氧基羰氧基”，例如，可使用环丙氧基羰氧基、环己氧基羰氧基等。

对于“任选具有取代基的脲基”，例如，可使用被选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等的1至3个(优选1或2个)取代基任选取代的脲基，并使用例如脲基、1-甲基脲基、3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基、1，3-二甲基脲基、3-苯基脲基等。

当杂环基、杂环氧基、杂环硫基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基或杂环氧羰基用作“任选具有取代基的脂肪族烃基”中的“取代基”时，杂环基表示通过排除一个与杂环连接的氢原子形成的基团。它表示例如包含1至几个优选1至4个杂原子如氮原子(任选地被氧化)、氧原子、硫原子等的5至8元环(优选5或6元环)或其稠合环基。对于这些杂环基，例如，可使用吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二氧芑基(dioxinyl)、间二氧杂环戊烯基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-萘啶基、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二噁烷基等。

这些杂环基可在可取代位被选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、羟基、氧代、C_1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)等的1至3个取代基取代。

对于“任选具有取代基的C_6-10芳基”中的“C_6-10芳基”，例如，可使用苯基、萘基等。C_1-6芳基可在可取代位被选自那些作为上述“任选具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”(除了“任选具有取代基的C_1-6芳基”外)例子的取代基取代。这种取代基不限于单个取代基，而是可相同或不同，可使用1个以上(优选2至4个)的取代基。

在“任选具有取代基的脂肪族烃基”中，取代基与脂肪族烃基一起可形成任选取代的稠环基团，对于这种稠环基团，可使用茚满基、1，2，3，4-四氢萘基等。这种稠环基团可在可取代位被选自那些作为上述“任选具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”例子的取代基取代。这种取代基在稠环基团的可取代位被取代，其中取代基不限于单个取代基，而是可相同或不同的1个以上(优选2至4个)的取代基。

对于上述R、R¹、R¹¹、R^1b和R^1c的“任选具有取代基的脂肪族烃基”的优选例子，例如，可使用任选具有取代基的具有1至6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟乙基等)等。在这些中间，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基是优选的。例如，甲基、乙基、正丙基等是更优选的，并特别优选乙基等。

对于用R表示的“任选具有取代基的芳烃基”中的“芳烃基”，优选具有6至14个碳原子的芳烃基(如苯基、萘基、蒽基、茚基等)等，并特别优选例如具有6至10个碳原子的芳基(如苯基、萘基等)等，在这些中间，特别优选苯基等。

对于用R表示的“任选具有取代基的芳烃基”中的“取代基”，例如，可使用卤原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低级(C_1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低级(C_1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、羧基、硝基、氰基、羟基、酰氨基(如具有1至4个碳原子的烷酰氨基例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、具有3至6个碳原子的环烷基(如环丙基、环戊基等)、具有6至10个碳原子的芳基(如苯基、萘基、茚基等)、卤代低级(C_1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)、卤代低级(C_1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)、低级(C_1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、低级(C_1-4)链烷磺酰基(如甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基等)、低级(C_1-4)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、5元芳杂环基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、氨甲酰基、低级(C_1-4)烷基氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、丙基氨甲酰基等)、低级(C_1-4)烷氧基羰基低级(C_1-4)烷基氨甲酰基(如丁氧基羰基甲基氨甲酰基、乙氧基羰基甲基氨甲酰基等)、1，3-二酰基胍基低级(C_1-4)烷基(如1，3-二乙酰基胍基甲基、1，3-双(叔丁氧基羰基)胍基甲基等)等，并优选使用卤原子(氟、氯、溴、碘原子)、低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，并更优选使用氟原子、氯原子和甲基。

这些取代基在芳烃基的可取代位处取代，取代基的数目优选为1至5，更优选为1至3，最优选为1或2。当存在两个或多个这些取代基时，它们可相同或不同。

用R表示的“任选具有取代基的杂环基”中的“杂环基”为例如包含1至几个优选1至4个杂原子如氮原子(任选地被氧化)、氧原子、硫原子等的5至8元环(优选5或6元环)和其稠合环基。对于这些杂环基，例如，可使用吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二氧芑基、间二氧杂环戊烯基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-萘啶基、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxolanyl)、二噁烷基等。

这些杂环基在可取代位任选地被选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、羟基、氧、C_1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)等的1至3个取代基取代。

对于用Ar表示的“任选具有取代基的芳烃基”中的“芳烃基”优选具有6至14个碳原子的芳烃基(如苯基、萘基、蒽基、茚基等)等，并特别优选例如具有6至10个碳原子的芳基(如苯基、萘基等)等，在这些中间，特别优选苯基等。

对于用Ar和Ar^a表示的“任选具有取代基的芳烃基”中的“取代基”，例如，可使用卤原子(氟、氯、溴、碘原子)、低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)、低级(C_1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低级(C_1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、羧基、硝基、氰基、羟基、酰氨基(如具有1至4个碳原子的烷酰氨基例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、具有3至6个碳原子的环烷基(如环丙基、环戊基等)、具有6至10个碳原子的芳基(如苯基、萘基、茚基等)、卤代低级(C_1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)、卤代低级(C_1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)、低级(C_1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、低级(C_1-4)链烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙烷磺酰基等)、低级(C_1-4)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、5元芳杂环基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、氨甲酰基、低级(C_1-4)烷基氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、丙酰基氨甲酰基等)、低级(C_1-4)烷氧基羰基低级(C_1-4)烷基氨甲酰基(如丁氧基羰基甲基氨甲酰基、叔丁氧基羰基甲基氨甲酰基、乙氧基羰基甲基氨甲酰基等)、1，3-二酰基胍基低级(C_1-4)烷基(如1，3-二乙酰基胍基甲基、1，3-双(叔丁氧基羰基)胍基甲基等)等，并优选使用卤原子(氟、氯、溴、碘原子)、低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，并更优选使用氟原子、氯原子和甲基。

这些取代基在芳烃基的可取代位处取代，取代基的数目优选为1至5，更优选为1至3，最优选为1或2。当存在两个或多个这些取代基时，它们可相同或不同。

典型地，对于Ar，可使用苯基、卤代苯基、低级(C_1-4)烷基苯基、低级(C_1-4)烷氧基苯基、低级(C_1-4)烷氧基羰基苯基、羧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、卤代低级(C_1-4)烷基苯基、卤代低级(C_1-4)烷氧基苯基、低级(C_1-4)烷酰基苯基、5元芳杂环取代的苯基、低级(C_1-4)烷氧基羰基低级(C_1-4)烷基氨甲酰基苯基、1，3-二酰基胍基低级(C_1-4)烷基苯基、卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基、卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基取代的苯基、卤素和氰基取代的苯基、卤素和5元芳杂环取代的苯基、卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基低级(C_1-4)烷基氨甲酰基取代的苯基等。

对于Ar，任选具有取代基的苯基是优选的。在这些中间，优选使用卤代苯基、低级(C_1-4)烷基苯基、卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基取代的苯基、卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基等。

对于Ar，更优选下式表示的基团：

其中R⁴和R⁵相同或不同，并各自表示卤原子或低级(C_1-4)烷基，n为0至2的整数，其中又更优选R⁴和R⁵中至少一个为卤原子的基团。

对于用R⁴和R⁵表示的卤原子，氟原子或氯原子是优选的。

对于卤代苯基，例如，可使用2，3-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、2，4-二氟代苯基、2，4-二氯代苯基、2，5-二氟代苯基、2，5-二氯代苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4-二氯代苯基、3，5-二氟代苯基、3，5-二氯代苯基、2-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-氯-2-氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基、4-溴-2-氟代苯基、2，3，4-三氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基等。

对于低级(C_1-4)烷基苯基，例如，优选使用2-乙基苯基、2，6-二异丙基苯基等，对于低级(C_1-4)烷氧基苯基，例如，优选使用4-甲氧基苯基等。

对于低级(C_1-4)烷氧基羰基苯基，例如，优选使用2-乙氧基羰基苯基、2-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基等，对于卤代低级(C_1-4)烷基苯基，例如，优选使用2-三氟甲基苯基等，对于卤代低级(C_1-4)烷氧基苯基，例如，优选使用2-三氟甲氧基苯基、4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。

对于低级(C_1-4)烷酰基苯基，例如，优选使用2-乙酰基苯基等，对于5元芳杂环取代的苯基，例如，优选使用4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等，对于低级(C_1-4)烷氧基羰基低级(C_1-4)烷基氨甲酰基苯基，例如，优选使用4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基等，对于1，3-二酰基胍基低级(C_1-4)烷基苯基，例如，优选使用4-(1，3-双叔丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。

对于被卤原子和低级(C_1-4)烷基取代的苯基，例如，优选使用2-氟-4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等，对于被卤原子和低级(C_1-4)烷氧基羰基取代的苯基，例如，优选使用2-氯-4-甲氧基羰基苯基等，对于被卤原子和氰基取代的苯基，优选使用2-氯-4-氰基苯基等，对于被卤原子和5元芳杂环基取代的苯基，例如，优选使用2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等，对于被卤原子和低级(C_1-4)烷氧基羰基低级(C_1-4)烷基氨甲酰基取代的苯基，例如，优选使用2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基、2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基等。

更具体地说，对于Ar，特别优选苯基、被1至3个(尤其是1或2个)卤原子取代的苯基(如2，3-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、2，4-二氟代苯基、2，4-二氯代苯基、2，5-二氟代苯基、2，5-二氯代苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4-二氯代苯基、3，5-二氟代苯基、3，5-二氯代苯基、4-溴-2-氟代苯基、2-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、2-氟-4-氯代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2，3，4-三氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基等)、被卤原子和低级(C_1-4)烷基取代的苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)。在这些中间，优选被1至3个(尤其是1或2个)卤原子取代的苯基(如2，3-二氯代苯基、2，4-二氟代苯基、2，4-二氯代苯基、2，6-二氯代苯基、2-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基等)、被卤原子和低级(C_1-4)烷基取代的苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)。尤其是优选2，4-二氟代苯基、2-氯代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2-氯-4-甲基苯基等，并优选2，4-二氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基等。

在本说明书中，环A¹表示被选自下列基团的1至4个取代基任选地取代的环烯：(i)任选具有取代基的脂肪族烃基，(ii)任选具有取代基的芳烃基，(iii)式-OR¹¹(其中R¹¹为氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团和(iv)卤原子，并优选被选自下列基团的1至4个取代基任选地取代的环烯：(i)任选具有取代基的脂肪族烃基，(ii)任选具有取代基的芳烃基和(iv)卤原子。

这些取代基(i)-(iv)在环A¹中可取代的碳原子上取代，当环A¹被两个或多个这种取代基取代时，取代基可相同或不同。单个碳原子可被两个取代基取代，不同的碳原子可被两个或多个取代基取代。

对于作为环A¹上取代基的“任选具有取代基的脂肪族烃基”，例如，可使用与上述R等表示的“任选具有取代基的脂肪族烃基”的那些相同的取代基。

对于作为环A¹上取代基的“任选具有取代基的芳烃基”，例如，可使用与上述Ar表示的“任选具有取代基的芳烃基”的那些相同的取代基。

对于作为环A¹上取代基的“任选具有取代基的杂环基”，例如，可使用与属于上述R等表示的“任选具有取代基的脂肪族烃基”上“取代基”的“杂环基”相同的那些。

对于环A¹的取代基，优选使用1或2个C_1-6烷基(例如C_1-4烷基，如甲基、叔丁基等)、苯基、卤原子(氟、氯、溴、碘原子)等。

对于用n表示的1至4的整数，优选为1至3，并特别优选2。

对于式(I)表示的化合物，优选式(Ibb′)表示的化合物，更优选式(Inn)表示的化合物。

对于式(Ibb′)或式(Imm)表示的化合物，优选其中R¹为任选具有取代基的低级烷基(更优选R¹为C_1-6烷基)、R²为氢原子或低级(C_1-6)烷基、Ar为任选具有取代基的苯基(更优选Ar为被1或2个卤原子取代的苯基)和n为1、2或3(更优选n为2)的化合物。

对于式(I)表示的化合物，优选式(Ia)表示的化合物：

其中R^1a表示C_1-6烷基，R^2a表示氢原子或C_1-6烷基，Ar^a表示被1或2个卤原子取代的苯基。

具体地说，对于式(I)表示的化合物，使用将在下面提到的参考实施例B中得到的化合物等。其中，优选下列化合物和它们的盐：

(i)6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸-d-乙酯，

(ii)6-[N-(2-氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯，

(iii)6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯，和

(iiii)(6R)-6-[(2-氯-4-氟代苯胺基)磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯等。

下面详细说明式(II)的化合物。

对于用R^1′表示的“任选具有取代基的脂肪族烃基”、“任选具有取代基的芳烃基”和“任选具有取代基的杂环基”，可使用与R的这些取代基类似的那些。

对于用R^1a′表示的“任选具有取代基的脂肪族烃基”，例如，可使用与R表示的上述“任选具有取代基的脂肪族烃基”类似的那些。对于R^1a′，例如，优选使用任选具有取代基的具有1至6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟乙基等)等。在这些中间，例如，优选使用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。特别优选例如甲基、乙基、正丙基等，并更具体地优选乙基等。

对于用R^1b′和R^1c′表示的“任选具有取代基的脂肪族烃基”，例如，可使用与R表示的上述“任选具有取代基的脂肪族烃基”类似的那些1对于R^1b′和R^1c′，例如，优选使用任选具有取代基的具有1至6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟乙基等)等。在这些中间，例如，优选使用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。特别优选例如甲基、乙基、正丙基等，并更具体地优选乙基等。

对于R^1′，例如，优选使用任选具有取代基的具有1至6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟乙基等)等。在这些中间，例如，优选使用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。特别优选例如甲基、乙基、正丙基等，并更具体地优选乙基等。

对于用Y表示的“任选具有取代基的亚甲基”中的“取代基”，例如，可列出C_1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等)、羟基取代的C_1-6烷基(如羟甲基、羟乙基等)、C_1-4烷氧基羰基C_1-4烷基(如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基等)等。在这些中间，甲基是优选的。特别优选未取代的亚甲基。

对于用Y表示的“任选具有取代基的NH”中的“取代基”，例如，可列出C_1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等)、羟基取代的C_1-6烷基(如羟甲基、羟乙基等)、C_1-4烷氧基羰基C_1-4烷基(如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基等)等。在这些中间，甲基是优选的。特别优选未取代的NH。

在用Ar′表示的“任选具有取代基的芳烃基”中，可使用类似于Ar的“任选具有取代基的芳烃基”的那些。

对于Ar′，特别优选类似于Ar的那些。其中，优选式(c)表示的基团：

其中R^3′表示卤原子或低级烷基，并且环B′还任选地被1至4个卤原子取代，和更优选式(c1)表示的基团：

其中R^3a′和R^3b′相同或不同，并各自表示卤原子。

对于式(c)中用R^3′表示的卤原子、式(c)中环B′的取代基的卤原子和式(c1)中用R^3a′和R^3b′表示的卤原子，氟原子和氯原子是优选的。对于式(c)中用R^3′表示的低级烷基，例如，可列出C_1-4烷基如甲基、乙基、丙基等。在式(c)表示的基团中，优选2，4-二氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2-甲基-4-氯代苯基等。式(c1)表示的基团中，优选2，4-二氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基等。

X表示亚甲基、NH、硫原子或氧原子，其中亚甲基和氧原子是优选的。

环A′为被式-CO-R^1′表示的基团(其中R^1′如上面定义)和式-SO₂-Y-Ar′表示的基团(其中Y和Ar′如上面定义)取代的5至8元环，并还任选地被选自下列基团的1至4个取代基取代：(i)任选具有取代基的脂肪族烃基，(ii)任选具有取代基的芳烃基，(iii)式-OR^2′(其中R^2′如上面定义)表示的基团和(iv)卤原子，并优选被选自下列基团的1至4个取代基任选地取代的5至8元环：(i)任选具有取代基的脂肪族烃基，(ii)任选具有取代基的芳烃基和(iv)卤原子。

这些取代基在环A′上的可取代位处是可取代的。当构成环的X为NH或亚甲基时，它们可取代NH或亚甲基。当环A′被多个取代基取代时，这些取代基的种类可相同或不同。另外，两个取代基可在同一碳原子上取代。

对于为环A′取代基的“任选具有取代基的脂肪族烃基”和“任选具有取代基的芳烃基”，例如，可列出与R的上述基团类似的那些。

对于R^2′的“任选具有取代基的脂肪族烃基”，例如，可列出与R的上述基团类似的那些。

对于环A′的取代基，优选使用1或2个C_1-6烷基(例如C_1-4烷基，如甲基、叔丁基等)、苯基、卤原子(如氟、氯、溴、碘等)等。

“s”为0至2的整数，“t”为1至3的整数，“s”和“t”的总数不超过4，优选“s”为1和“t”为1。

下式表示的基团：

代表下式基团：

对于式(II)表示的化合物，例如，优选下列化合物等。(1)化合物(II)，其中R^1′为式-OR^1a′表示的基团(R^1a′表示C_1-6烷基)，

下式表示的基团：

代表下式基团：

X为亚甲基或氧原子，

Y为亚甲基或-NH-，和

Ar′为任选具有选自卤原子和C_1-6烷氧基的1或2个取代基的苯基，于是，式(IIa)表示的化合物：

其中R^1a″表示C_1-6烷基、X^a表示亚甲基或氧原子，Y^a表示亚甲基或-NH-，Ar^a′表示任选具有选自卤原子和C_1-6烷氧基的1或2个取代基的苯基。

(2)化合物(II)，其中R^1′为式-OR^1a′表示的基团(R^1a′表示C_1-6烷基)，

下式表示的基团：

为下式表示的基团：

X和Y各自为亚甲基，或X为氧原子和Y为-NH-，和

Ar′为任选具有两个卤原子的苯基(如2-氯-4-氟代苯基等)。

(3)6-(苄基磺酰基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物1)，

6-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物2)，

6-[(2，4-二氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物3)，

6-[(2-氯-4-氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)，

(-)-6-[(2-氯-4-氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物5)，

(+)-6-[(2-氯-4-氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)，

3-[(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物7)，和

3-[(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8)。

(4)6-[(2-氯-4-氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)，(+)-6-[(2-氯-4-氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)，和

3-[(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8)。

当式(I)和(II)表示的化合物具有立体异构体时，每种立体异构体和这些立体异构体的混合物也包含在本发明中。

另外，当式(I)表示的化合物为式(Icc)或(Inn)表示的化合物时，并且式(II)表示的化合物的式(b)为式(b1)且s和t为1时，每种都基于环烯或环己烯环中的不对称碳而具有光学异构体。这种光学异构体和这种光学异构体的混合物都包含在本发明中。

可用无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、碱性或酸性氨基酸等将用于本发明的预防或治疗重症脓毒病的药物的化合物(I)和(II)(下文中简单地称为化合物A)转化成盐。用无机碱的盐可使用例如碱金属盐如钠和钾盐等；碱土金属盐如钙和镁盐等；铝盐；铵盐等。用有机碱的盐可使用例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N′-二苄基乙二胺等的盐。用无机酸的盐可使用例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。用有机酸的盐可使用例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。用碱性氨基酸的盐可使用例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。用酸性氨基酸的盐可使用例如天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

化合物A或其盐的前药为在体内生理条件下由于与酶、胃酸等反应而转化成化合物A的化合物。因此，这种化合物通过酶性氧化、还原、水解等，通过由于胃酸等引起的水解而被转化成化合物A。化合物A的前药可为通过使化合物A的酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如通过使化合物A的二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、2-羟基丙酰化、2-乙酰氧基丙酰化、(5-甲基-2-氧-1，3-dioxolen-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧甲基化、叔丁基化等得到的化合物)；通过使化合物A的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化和硼酸化得到的化合物(例如通过使化合物A的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等得到的化合物)；通过使化合物A的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如使化合物A的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧-1，3-dioxolen-4-基)甲基酯化、环己基氧羰基乙基酯化和甲基酰胺化等得到的化合物)等。可通过本领域已知的方法由化合物A生产这些化合物中的任一种。

化合物A的前药还可为在下列文献中描述的那些生理条件下被转化成化合物A的这一类型，所述文献为“ IYAKUHIN no KAIHATSU( Development of Pharmaceuticals)”，Vol.7，Design of Molecules，第163-198页，Published byHIROKAWA SHOTEN(1990)。

可根据本领域已知的方法生产化合物(I)、其盐和其前药，例如，WO99/46242中描述的生产方法或类似其的方法。可根据WO01/10826中描述的生产方法或类似其的方法生产化合物(II)、其盐和其前药。

当旋光化合物或其盐包含对映体时，可应用常规分离手段，如非对映体盐方法，其中用旋光酸(如樟脑磺酸等)或旋光碱(如1-甲基苄基胺等)形成盐，使用旋光主分子(如1，6-双(2-氯代苯基)-1，6-二苯基六-2，4-二炔基-1，6-二醇)的包合物方法，各种色谱法(例如使用手性柱的液相色谱法等)，分步重结晶等，借此可得到光学纯的化合物。

化合物A、其盐和其前药(下文中广泛地称为化合物A)可为水合物或非水合物。

可用同位素(如³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等)等标记化合物A。

本发明的环烯化合物和化合物A对人类是高度安全的，并可用于哺乳动物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、牛、狗、猪、人等)作为药物(如预防或治疗各种疾病的药物)、兽用药等。

由于本发明的环烯化合物和化合物A具有低毒性、一氧化氮(NO)产生抑制效应和对炎症细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的产生有抑制效应，因此环烯化合物和化合物A能用作预防或治疗哺乳动物(如猫、牛、狗、马、羊、猴、人等)的疾病例如心脏病、自身免疫性疾病、炎症、中枢神经系统疾病、感染疾病、脓毒性休克、免疫机能失调等的药物，所述疾病的例子包括：败血病、内毒素休克、外毒素休克、全身炎症反应综合症(SIRS)、代偿性抗炎症反应综合症(CARS)、热伤、外伤、手术后并发症、心脏机能不全、休克、低血压、类风湿性关节炎、骨关节炎、胃炎、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、应激性胃溃疡、Crohn疾病、自身免疫性疾病、移植后组织损伤和排斥反应、缺血再灌注损伤、急性冠状动脉微血管栓塞、休克引起的血管栓塞(弥漫性血管内凝血(DIC)等)、缺血性脑失调、动脉硬化、恶性贫血、Fanconi贫血、镰刀型贫血、胰腺炎、肾病综合征、肾炎、肾衰竭、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、肝性卟啉症、酒精中毒、帕金森病、慢性白血病、急性白血病、肿瘤、骨髓瘤、小儿和成人呼吸窘迫综合症、肺气肿、痴呆、阿尔茨海默(Alzheimer)病、多发性硬化、维生素E缺乏、老化、晒斑、肌肉萎缩症、心肌炎、心肌症、心肌梗塞、心肌梗塞后遗症、骨质疏松、肺炎、肝炎、牛皮癣、疼痛、白内障、流感、疟疾、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、辐射危害、烧伤、体外受精效率、高钙血症、强直性脊椎炎、骨质稀少、骨Paget病、骨软化、骨折、急性细菌性脑膜炎、幽门螺杆菌感染、侵入性葡萄球菌感染、肺结核、全身性真菌感染病、单纯疱疹病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染、急性病毒性脑炎、脑炎、脑(脊)膜炎、由感染引起的免疫机能失调、哮喘、特异性皮炎、过敏性鼻炎、反流性食管炎、发烧、高胆固醇血症、高血糖症、高脂血症、糖尿病并发症、糖尿病性肾炎、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、痛风、胃张力缺乏、痔疮、全身性红斑狼疮、脊髓损伤、失眠、精神分裂症、癫痫症、肝硬化、肝衰竭、不稳定心绞痛、心辨膜疾病、透析引起的血小板减少或低血压、急性缺血性脑中风、急性脑血栓、癌转移、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞性肺癌、非小细胞性肺癌、恶性黑色素瘤、Hodgkin病、非Hodgkin淋巴瘤、由施用抗癌药或免疫抑制剂引起的副作用等。因此，包含环烯化合物或化合物A的本发明的重症脓毒病预防或治疗药物能用作患有重症脓毒病且同时发生上述疾病的患者的治疗药物。

环烯化合物或化合物A可与其它药物同时使用。对于联合药物，例如，可列出抗菌药、抗真菌药、非甾体抗炎药、甾体药物、抗凝血剂、抗血栓形成药、溶解血栓药、免疫调节剂、抗原虫药、镇咳祛痰药、镇静剂、麻醉剂、抗麻醉药、抗溃疡药、高脂血症治疗药、动脉硬化治疗药、HDL增加剂、不稳定血小板稳定剂、心肌保护药、甲状腺机能低下治疗药、肾病综合征治疗药、慢性肾衰竭治疗药、利尿剂、高血压治疗药、心力衰竭治疗药、肌肉松弛剂、抗惊厥药、强心剂、血管扩张剂、血管收缩剂、抗心律失常药、抗糖尿病药、增压剂、安定药、抗精神病药、阿尔茨海默病治疗药、抗帕金森病药、肌萎缩性脊髓侧索硬化治疗药、神经营养性因子、抗抑郁药、精神分裂症治疗药、抗肿瘤药、维生素、维生素衍生物、关节炎治疗药、抗风湿药、抗过敏药、平喘药、特异性皮炎治疗药、过敏性鼻炎治疗药、尿频/尿失禁治疗药、蛋白酶药物、蛋白酶抑制剂、抗SIDS药、抗脓毒病药、抗脓毒性休克药、内毒素拮抗剂或抗体、信号转导抑制剂、炎症介质活性抑制剂、抑制炎症介质活性的抗体、炎症介质产生抑制剂、抗炎症介质活性抑制剂、抑制抗炎症介质活性的抗体、抗炎症介质产生抑制剂、α1-肾上腺素刺激剂等。在这些中间，抗菌药、抗真菌药、非甾体抗炎药、甾体药物、抗凝血剂是优选的。下面包含它们的具体例子。

(1)抗菌药

(A)磺胺类药

磺胺甲二唑、磺胺异噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银等。

(B)喹啉类抗菌药

萘啶酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、对甲苯磺酸托氟沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司氟沙星、氟罗沙星等。

(C)抗结核药

异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸等。

(D)抗耐酸菌药

氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平等。

(E)抗病毒药

疮疹净、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦等。

(F)抗HIV药

齐多夫定、去羟肌苷、扎西他宾、乙醇酸硫酸印地那韦、利托那韦等。

(G)抗螺旋体病药(antispirocheteles)

(H)抗生素

盐酸四环素、氨苄青霉素、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、硫酸卡那霉素B、青紫霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、罗利环素、强力霉素、氨苄青霉素、哌拉西林、替卡西林、头孢金素、头孢菌素、头孢利定、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、羟苄四唑头孢菌素、cefotoam、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯、头孢呋新乙酰氧乙酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢噻甲羧肟、头孢匹胺、磺吡下头孢霉素、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢布宗、拉他头孢、氟莫头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、莫沙头孢、硫霉素、sulfazecin、噻肟单酰胺菌素或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素系列[Journal of Antibiotics，38，877-885(1985)]等。

(2)抗真菌药

(A)聚乙烯类抗生素(如两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素)

(B)灰黄霉素、硝吡咯菌素等。

(C)胞嘧啶新陈代谢拮抗剂(如氟胞嘧啶)，

(D)咪唑衍生物(如益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)。

(E)三唑衍生物(如氟康唑、伊曲康唑、吡咯化合物[2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟代苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮])。

(F)硫代氨基甲酸衍生物(如三奈酚)。

(G)棘白菌素衍生物(如卡泊芬净(caspofungin)、micafungin、阿尼芬净(anidulafungin))等。

(3)非甾体抗炎药

醋氨酚、非那西丁、乙柳酰胺、斯路匹灵(sulpyrine)、安替比林、米格来宁(migrenin)、阿司匹林、甲灭酸、氟灭酸、双氯芬酸钠、环氧洛芬钠、保泰松、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噁丙嗪、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、氟喹氨苯酯、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、尿抑制素、秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、别嘌呤醇、硫代苹果酸金钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、东莨菪碱、吗啡、哌替啶、羟甲左吗喃、酮洛芬、萘普生、氧吗啡酮或它们的盐等。

(4)甾体药物

地塞米松、己雌酚、甲硫咪唑、倍他米松、去炎松、去炎舒松、氟轻松醋酸酯、氟轻松、强的松龙、甲基强的松龙、醋酸可的松、氢化可的松、氟甲龙、丙酸倍氯米松、雌甾三醇等。

(5)抗凝血剂

肝素钠、柠檬酸钠、活性蛋白C、组织因子通道抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、杀鼠灵钾、阿加曲班(argatroban)、加贝酯、柠檬酸钠等。

(6)抗血栓形成药

奥扎格雷钠、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、己酮可可碱、潘生丁等。

(7)溶解血栓药

组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tisokinase)、尿激酶、链激酶等。

(8)免疫调节剂

环孢菌素、他克莫司、古派立莫(gusperimus)、咪唑硫嘌呤、抗淋巴细胞血清、干磺化免疫球蛋白、促红细胞生成素、菌落刺激因子、白细胞间介素、干扰素等。

(9)抗原虫药

灭滴灵、替硝唑、海群生、盐酸奎宁、硫酸奎宁等。

(10)镇咳祛痰药

盐酸麻黄素、盐酸那可汀、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙基肾上腺素、盐酸麻黄素、盐酸甲基麻黄素、盐酸那可汀、阿洛拉胺、氯苯达诺、哌吡苯胺(picoperidamine)、咳平、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、舒喘灵、特布他林、oximetebanol、盐酸吗啡、氢溴酸美沙芬、盐酸氧可酮、磷酸dimemorphan、羟苯酰苯酸(hibenzate)、柠檬酸喷托维林、盐酸敌退咳、苯佐那酯、愈创木酚甘油醚、盐酸溴已新、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸等。

(11)镇静剂

盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、三唑氯安定、氟胺安定、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴异戊酰脲、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠等。

(12)麻醉剂

(12-1)局部麻醉剂

盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸地布卡因、盐酸丁卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸丁哌卡因、盐酸奥布卡因、氨基苯酸乙酯、羟乙卡因等。

(12-2)全身麻醉剂

(A)吸入麻醉剂(如乙醚、氟烷、笑气、异氟烷、安氟醚)，

(B)静脉内麻醉剂(如盐酸克他命、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)等。

(13)抗麻醉药

烯丙左吗喃、烯丙吗啡、纳洛酮或它们的盐等。

(14)抗溃疡药

metoclopromide、盐酸组胺酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尿抑胃激素、奥昔卡因(oxethazaine)、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、前列腺素等。

(15)高脂血症治疗药

HMG-CoA还原酶抑制剂(如氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀等)、贝特类(如semifibrate、安妥明铝盐、克利贝特、非诺贝特等)、胆汁酸吸收剂(如消胆胺等)、烟酸制剂(如尼可莫尔、戊四烟酯、烟酸生育酚等)、普罗布可及其衍生物、多价不饱和脂肪酸衍生物(如二十碳五烯酸乙酯、多烯磷脂酰胆碱、甲亚油酰胺等)、植物甾醇(如γ-谷维素、豆固醇等)、弹性蛋白酶、硫酸葡聚糖钠、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、CETP抑制剂、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[ Chem.Pharm.Bull.，38，2792，2796(1990)]、LDL受体促进药、胆固醇吸收抑制剂(Ezetimibe等)、MTP抑制剂、回肠胆汁酸传送器抑制剂、SCAP配体、FXR配体等。

(16)动脉硬化治疗药

MMP抑制剂、糜酶抑制剂、ACAT抑制剂(Avasimibe、Eflucimibe等)、apoAI Milano及其类似物、清除剂(scavenger)受体抑制剂、15-脂氧合酶抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、ABCA1激活剂、LXR配体、鞘磷脂酶抑制剂、血清对氧磷脂酶(paraoxonase)激活剂、雌激素受体激动剂等。

(17)HDL增加剂

角鲨烯合成酶抑制剂、CETP抑制剂、LPL激活剂等。

(18)不稳定蚀斑(plaque)稳定剂

MMP抑制剂、激酶抑制剂、ACAT抑制剂、富脂血小板退化药等。

(19)心肌保护药

心脏ATP-K口服制剂、内丝氨酸拮抗剂、尿压素拮抗剂等。

(20)甲状腺机能减退治疗药

干甲状腺(甲状腺)、左旋甲状腺素钠(thyradin S)、碘甲腺氨酸(liothyronidin)钠(甲腺原氨酸、thyromin)等

(21)肾病综合征治疗药

强的松龙(Predonine)、强的松龙琥珀酸钠(Predonine)、甲基强的松龙琥珀酸钠(Solu medrol)、倍他米松(β-类松)等。

(22)慢性肾衰竭治疗药

利尿剂[如速尿灵(lasix)、布美他尼(lunetron)、阿佐酰胺(diart)]、降血压药(如ACE抑制剂、(马来酸依那普利(renivase)和Ca拮抗剂(马尼地平)、α-受体阻滞剂、AII拮抗剂(坎地沙坦)]等。

(23)利尿剂

噻嗪类利尿剂(苄基双氢氯噻嗪、环戊甲噻嗉、乙噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、五氟利多(penfluthiazide)、多噻嗪、三氯噻嗪等)、襻性利尿药(clortharidone)、氯非那胺、茚磺苯酰胺、美夫西特、美替克仑、sotolazone、曲帕胺、喹乙宗、美托拉宗、速尿灵等)、钾保留利尿剂(安体舒通、氨苯蝶啶等)。

(24)高血压治疗药

(i)交感神经抑制剂

α2兴奋剂(如可乐定、胍那苄、胍法新、甲基多巴等)、神经节阻滞剂(如六甲铵、三甲噻方等)、突触前阻滞剂(如阿舍西隆、二甲基氨基利血平酸酯、利血胺(rescinnamine)、利血平、昔可平等)、神经元阻滞剂(如二甲苄胍、胍乙啶等)、α1阻滞剂(如氨基乙酸布那唑嗪、doxazocin、哌唑嗪、特拉唑嗪、呱胺甲尿啶等)、β阻滞剂(如心得安、纳多洛尔、噻吗洛尔、尼普洛尔、布尼洛尔、茚诺洛尔、喷布洛尔、卡替洛尔、卡维洛尔、心得静、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔等)。

(ii)血管扩张剂

钙通道拮抗剂(如马尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、氨氯地平、阿雷地平等)、酞嗪衍生物(如布酞嗪、卡屈嗪、乙肼苯哒嗪、肼酞嗪、托酞嗪等)等。

(iii)ACE抑制剂

阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、赖诺普利、替莫普利、群多普利、喹那普利、米达普利、苯那普利、培哚普利等。

(iv)AII拮抗剂

氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦(termisartan)、依贝沙坦、福拉沙坦(forasartan)等。

(v)利尿剂(例如上述利尿剂)

(25)心竭治疗药

强心药(如洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花洋地黄苷C、次海葱定等)、α，β-刺激剂(如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴胺、多卡巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等)、磷酸二酯酶抑制剂(如氨力农、米力农、盐酸奥普力农等)、钙通道灵敏促进剂(如匹莫苯坦等)、硝酸药物(如硝化甘油、硝酸异山梨醇等)、ACE抑制剂(如上述ACE抑制剂)、利尿剂(例如上述利尿剂)、卡培立肽、泛癸利酮、维斯利酮、氨茶碱等。

(26)肌肉松弛药

二苯哌丙醇、管箭毒碱、巴夫龙、盐酸托哌松、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、唛酚生、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定等。

(27)抗惊厥药

苯妥英、乙琥胺、醋唑磺胺、利眠宁、三甲双酮、卡马西平、苯巴比妥、扑痫酮、舒噻嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮、安定、硝基安定等。

(28)强心剂

反-pi-氧化樟脑、吡西卡尼、氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、氨茶碱、bencirin、氨利酮、匹莫苯坦、泛癸利酮、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花洋地黄苷C、G-毒毛旋花苷等。

(29)血管扩张剂

安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑林、克冠二胺、丁酚胺、可乐定、甲基多巴、胍那苄等。

(30)血管收缩剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等。

(31)抗心律失常药

(A)钠通道阻滞剂(如奎尼丁、普鲁卡因胺、达舒平、阿马林、西苯唑啉、利多卡因、苯妥英、脉律定、普罗帕酮、氟卡胺、吡西卡尼、苯妥英钠(phenitoin)等)，

(B)β阻滞剂(如心得安、心得舒、布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、心得静、卡替洛尔、阿罗洛尔等)，

(C)钾通道阻滞剂(如乙胺碘呋酮等)，

(D)钙通道阻滞剂(如戊脉安、地尔硫卓等)等。

(32)升压药

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花洋地黄苷C、G-毒毛旋花苷等。

(33)抗糖尿病药

磺酰脲类(如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、优降糖、格列丁唑等)、双胍类(如盐酸二甲双胍、盐酸丁双胍等)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如保格糖、阿卡波糖等)、胰岛素抵抗促进剂(如吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮等)、胰岛素、高血糖素、治疗糖尿病并发症的药物(如依帕司他等)等。

(34)安定药

安定、氯羟安定、去甲羟安定、利眠宁、美达西泮、噁唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、溴西泮、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪等。

(35)抗精神病药

盐酸氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、庚酸氟奋乃静、马来酸丙氯拉嗪、马来酸左美丙嗪、盐酸异丙嗪、氟哌啶醇、溴哌利多、螺哌隆、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平等。

(36)阿尔茨海默病治疗药

(i)胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、利斯的明、雪花莲胺、TAK-147等。

(ii)脑功能激活剂如艾地苯醌、美金刚、长春西汀等。

(37)抗帕金森病药

L-多巴、丙炔苯丙胺、卡比多巴+左旋多巴、培高利特、罗匹尼罗、卡麦角林、普拉克索、恩他卡朋(Entacapone)、拉扎贝胺等。

(38)肌萎缩性脊髓侧索硬化治疗药

利鲁唑(riluzole)、美卡舍明、卡巴番定(Gabapentin)等。

(39)抗抑郁药

丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、盐酸伏氟沙明(fluvoxamine)、盐酸曲拉唑酮等。

(40)精神分裂症治疗药

奥氮平(olanzapine)、利培酮、喹硫平、伊潘立酮等。

(41)抗肿瘤药

6-O-(N-氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉醇、博来霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌(picibanil)、香菇多糖、左旋咪唑、贝他定、叠氮美克(azimexon)、甘草甜素、盐酸阿霉素、盐酸阿克拉霉素、盐酸博来霉素、硫酸匹来霉素、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、盐酸伊立替康、环磷酰胺、美法仑、马利兰、硫涕巴、盐酸甲基苄肼、顺氯氨铂、咪唑硫嘌呤、巯嘌呤、喃氟啶、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睾丸素、丙酸睾丸素、庚酸睾丸素、美雄烷、磷雌酚(fosfestol)、醋酸氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、醋酸布舍瑞林等。

(42)维生素药物

(A)维生素A类：维生素A₁、维生素A₂和棕榈酸维生素A等

(B)维生素D类：维生素D₁、D₂、D₃、D₄和D₅

(C)维生素E类：α-维生素E、β-维生素E、γ-维生素E、δ-维生素E、烟酸-d1-α-维生素E

(D)维生素K类：维生素K₁、K₂、K₃和K₄

(E)叶酸(维生素M)

(F)维生素B类：维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆和维生素B₁₂

(G)维生素H类(维生素H)等。

(43)维生素衍生物、

各种维生素衍生物，例如，维生素D₃衍生物如5，6-反-维生素D₃、2，5-羟基维生素D₃、1-α-羟基维生素D₃等，维生素D₂衍生物如5，6-反-维生素D₂等。

(44)抗过敏药

苯海拉明、氯屈米、苄吡二胺、metodilamine、克立咪唑、双苯拉林、喘咳宁、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来占诺.、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪(mequitazaine)、氮卓斯汀、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷、水合普伦司特(pranlkast)、塞曲司特等。

(45)平喘药

盐酸喘息定、硫酸舒喘灵、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、盐酸曲托喹酚(trimetoquinol)、盐酸妥布特罗、硫酸奥西那林、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵(iprotropium bromide)、氧托溴铵、氟托溴胺、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、anrexanone、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯汀、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷、水合普伦司特、塞曲司特、地塞米松、强的松龙、氢化可的松、二丙酸倍氯米松等。

(46)特异性皮炎治疗药

色甘酸钠等。

(47)过敏性鼻炎治疗药

色甘酸钠、马来酸氯屈米、酒石酸阿利马嗪、富马酸克立马丁、盐酸高氯环嗪、特非那定、美喹他嗪等。

(48)尿频/尿失禁治疗药

盐酸黄酮哌酯等。

(49)抗脓毒病药

肽化合物如rBPI-21(杀菌渗透性增高蛋白)、BI-51017(抗凝血酶III)、SC-59735(rTFPI)、r-PAF乙酰基水化酶、LY-203638(r-激活蛋白C)、抗TNF-α抗体等，和非肽化合物如JTE-607、E-5531、E-5564、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(西维来司)、GW-273629、RWJ-67657等。

(50)其它药物

羟喜树碱(hydroxycam)、diaserine、醋酸甲地孕酮、nicerogolin、前列腺素等。

环烯化合物或化合物A与其它药物的联合使用提供以下效应。

(1)上述环烯化合物或化合物A和联合药物的剂量可比单独施用这些化合物时低。

(2)可获得对上述脓毒病尤其是重症脓毒病、脓毒性休克、炎症、传染病等的协同治疗效应。

(3)可获得对与病毒性感染有关而发生的各种疾病的宽范围治疗效应。

对于联合使用，环烯化合物或化合物A和联合药物不受施用时间的任何限制。可对施用对象同时施用环烯化合物或化合物A或其药物组合物和联合药物或其药物组合物，或可间隔施用。联合药物的剂量遵循临床剂量，并可根据施用对象、施用途径、病症、联合等适当地确定。

对联合药物的施用方式没有特殊限制，只要环烯化合物或化合物A和联合药物联合施用即可。对于这种施用方式，例如，(1)施用通过同时加入环烯化合物或化合物A或其药物组合物和联合药物得到的单一制剂，(2)通过单一施用途径同时施用通过独立制备环烯化合物或化合物A或其药物组合物和联合药物或其药物组合物得到的两种制剂，(3)通过相同施用途径间隔施用通过独立制备环烯化合物或化合物A或其药物组合物和联合药物或其药物组合物得到的两种制剂，(4)通过不同施用途径同时施用通过独立制备环烯化合物或化合物A或其药物组合物和联合药物或其药物组合物得到的两种制剂，(5)通过不同施用途径间隔施用通过独立制备环烯化合物或化合物A或其药物组合物和联合药物或其药物组合物得到的两种制剂，例如以先环烯化合物或化合物A或其药物组合物然后联合药物或其药物组合物的顺序或以相反的顺序等施用。

可根据施用对象、施用途径、病症等适当地确定本发明联合药物中环烯化合物或化合物A和联合药物的联合比例。

本发明联合药物中环烯化合物或化合物A的含量随制剂形式而变化。以整个制剂为基准，通常为约0.01-100wt％，优选约0.1-50wt％，更优选约0 5-20wt％。

本发明联合药物中联合药物的含量随制剂形式而变化。以整个制剂为基准，通常为约0.01-100wt％，优选约0.1-50wt％，更优选约0.5-20wt％。

本发明联合药物中添加剂如载体的含量随制剂形式而变化。以整个制剂为基准，通常为约1-99.99wt％，优选约10-90wt％。

当将环烯化合物或化合物A和联合药物制备成单独的药物制剂时，可使用上述含量。

当对人施用环烯化合物或化合物A时，可安全地将其单独方式以口服或胃肠外途径施用，或者将其在药物组合物中与适当的药物可接受载体、赋形剂和稀释剂混合安全地说口服或肠胃外施用，其中药物组合物如口服制剂(如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊等)、肠胃外制剂(如注射剂、外用制剂(如鼻制剂、经皮制剂等)和栓剂(如直肠栓剂和阴道栓剂等)。

可通过任何平常用于生产药物制剂的本来已知的方法生产这些药物制剂中的任何一种。掺入到制剂中的环烯化合物或化合物A的量可随剂型变化而变化，并在上述口服制剂中优选为约10-95wt％，在上述肠胃外制剂中优选为约0.001-约95wt％。

例如，可将环烯化合物或化合物A与增溶剂(如β-环糊精等)、分散剂(如吐温80(ATLASPOWDER USA生产)、HCO 60(NIKKO CHEMICALS生产)、羧甲基纤维素、精氨酸钠等)、防腐剂(如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、苄醇氯丁醇等)、等渗剂(如氯化钠、甘油、山梨糖醇、葡萄糖等)等制备成水溶性注射剂，或通过使用植物油(如橄榄油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等)和丙二醇等溶解、悬浮或乳化制成油基注射剂。

可通过本来已知的方法生产口服制剂，例如，将环烯化合物或化合物A与赋形剂(如乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(如淀粉、碳酸钙等)、粘合剂(如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)、润滑剂(如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)等一起压缩，必要时，为了掩蔽味道以本领域已知的包衣方法形成肠衣或实现缓释。可使用这类包衣，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、吐温80、Pluronic F68、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟甲基纤维素、Eudragit(德国ROHM生产，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)、染料(如铁丹、二氧化钛等)等。

还可将环烯化合物或化合物A用作固体、半固体或液体的外用制剂。

例如，固体外用制剂可为单独的环烯化合物或化合物A或其与赋形剂(如乙二醇、甘露醇、淀粉、微结晶纤维素等)、增稠剂(如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)混合后被转变成粉末组合物。可通过标准方法生产半固体外用制剂，并优选以水溶性或油性凝胶或软膏的形式使用。可通过用生产注射制剂的方法或类似方法来生产油性或水溶性悬浮液形式的液体外用制剂。

在适当时，还可用pH调节剂(如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、洁而灭等)等加入到固体、半固体或液体外用制剂中。典型地，使用凡士林或羊毛脂作为制剂基础成分，在每1g基础成分中包含约0.1-100mg的环烯化合物或化合物A形成软膏。

还可通过本来已知的方法将环烯化合物或化合物A制成油性或水溶性、固体或半固体或液体栓剂。对于油基础成分，例如，可适当地使用高级脂肪酸甘油酯(如可可油、WITEPSOL(德国DYNAMIT NOBEL生产)等)、中链脂肪酸(如MYGLYOL(德国DYNAMIT NOBEL生产)等)、植物油(如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水溶性基础成分可为例如聚乙二醇或丙二醇，水溶性胶基础成分可为例如天然胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。

尽管环烯化合物或化合物A的剂量随患者的年龄、体重和身体状况、剂型、治疗方式和周期而变化，但就患有重症脓毒病的患者(成人体重约60kg)每天化合物A的用量而言，环烯化合物或化合物A的剂量通常为例如约0.01-约1000mg/kg，优选约0.01-约100mg/kg，更优选约0.1-约100mg/kg，最优选约0.1-约50mg/kg，并尤其为约1.5-约30mg/kg，每日一次或分成几次口服或肠胃外给予所述日剂量。当然，由于剂量随如上所述的各种因素而变化，因此较低的日剂量可能是足够的，或可能需要过量的剂量。

尽管本发明联合药物的剂量随化合物的种类、患者的年龄、体重和身体状况、剂型、治疗方式和治疗时间而变化，但就患有重症脓毒病的患者(成人体重约60kg)每天环烯化合物或化合物A和联合药物的数量而言，联合药物的剂量通常为例如约0.01-约1000mg/kg，优选约0.01-约100mg/kg，更优选约0.1-约100mg/kg，最优选约0.1-约50mg/kg，并尤其为约1.5-约30mg/kg，每日一次或分成几次静脉内给予所述日剂量。当然，由于剂量随如上所述的各种因素而变化，因此较低的日剂量可能是足够的，或可能需要过量的剂量。

可包含任意数量的联合药物，只要副作用不引起问题即可。尽管联合药物的日剂量可随施用对象的病状、年龄、性别、体重和敏感性差异、施用的时限和间隔、药物制剂的特性、配制和种类、活性成分的种类等而变化，但不受特殊限制，但通过口服施用时每1kg哺乳动物体重的药物数量通常为约0.001-2000mg，优选约0.01-500mg，更优选约0.1-100mg，并通常在一天内1次或分成2-4次施用。

当施用本发明的联合药物时，可同时施用环烯化合物或化合物A和联合药物，或可首先施用联合药物，然后再施用环烯化合物或化合物A。或者，可首先施用环烯化合物或化合物A，然后再施用联合药物。对于间隔施用，时间差随要施用的活性成分、剂型和施用途径而变化。例如，当首先施用联合药物时，在施用联合药物后1分钟-3天内，优选10分钟-1天内，更优选15分钟-1小时内施用环烯化合物或化合物A。当首先施用环烯化合物或化合物A时，在施用环烯化合物或化合物A后，在1分钟-1天内，优选10分钟-6小时内，更优选15分钟-1小时内施用联合药物。

本发明还提供包含非肽化合物的TLR信号抑制剂。术语“TLR信号”是指信号转导，利用它任何Toll样受体能识别微生物的细菌成分等并诱导生物防御反应，例如，可列出通过已知的TLR1-TLR10的信号转导。

对为本发明TLR信号抑制剂(下文中有时称为本发明的抑制剂)的活性成分的非肽化合物没有任何特殊限制，只要它能抑制经由任何一个上述TLR的信号转导并能抑制炎症介质如NO和/或细胞因子的产生即可。尽管能特定地抑制经由TLR4的信号转导的一种是优选的，但特定地抑制其它TLR信号的那种和能抑制多种TLR的那种也是优选的。例如，使用分子量不超过约1000、优选不超过约500的低分子非肽化合物，并特别优选使用环烯化合物或上述化合物A。

这些非肽化合物对人类是高度安全的，并可用于哺乳动物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、牛、狗、猪、人等)作为药物(如预防或治疗各种疾病的药物)、兽用药等。

由于本发明的非肽化合物具有低毒性、TLR信号抑制作用和对炎症介质如NO和/或细胞因子的产生有抑制效应，因此非肽化合物可用于预防和治疗由信号变化引起的疾病，如器官机能失调等。对于这里的器官，可列出中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、骨和关节系统、消化系统或肾和泌尿系统的各种器官。本发明的包含非肽化合物的TLR信号抑制剂对于预防和/或治疗由TLR信号变化引起的疾病尤其有用，例如：

(1)中枢神经系统疾病[(i)神经变性病(如老年性痴呆、阿尔茨海默病、Down综合症、帕金森综合症、Creutzfeldt-Jakob病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、糖尿病性神经病等)，(ii)脑血管疾病中的神经病(如基于脑梗塞的脑血流损害、脑出血、脑多发性硬化等)、脑外伤、螺旋索损伤、大脑炎后遗症和大脑性麻痹，(iii)记忆障碍(如老年性痴呆、健忘症等)等]，尤其是阿尔茨海默病，

(2)循环系统疾病[(i)冠状动脉综合症如急性心肌梗塞和不稳定心绞痛，(ii)外周阻塞，(iii)冠状动脉干涉(经皮透内腔(transluminal)的冠状动脉血管成形术(PTCA)、动脉切除术(DCA)、stenting等)后再狭窄，(iv)冠状动脉架搭桥术后再狭窄，(v)其它外周动脉干涉(血管成形术、动脉切除术、stenting等)和架搭桥术后再狭窄，(vi)缺血性心脏病如心肌梗塞和心绞痛，(vii)间歇性跛行，(viii)中风(脑梗塞、脑栓塞、脑出血等)，(ix)陷窝性梗塞，(x)脑血管性痴呆，(xi)动脉硬化(如动脉粥样硬化等)和由此引起的疾病(例如缺血性心脏病如心肌梗塞，脑血管性疾病如脑梗塞.中风等)，(xii)心力衰竭，(xiii)心律失常，(xiv)动脉硬化病灶发展，(xv)血栓形成，(xvi)低血压，(xvii)休克，(xviii)休克引起的血管栓塞(散布的血管内凝血(DIC)等)]，尤其是动脉硬化，

(3)呼吸系统疾病[呼吸窘迫综合症、呼吸衰竭、肺气肿、肺炎、支气管炎、毛细支气管炎等]，

(4)骨和关节系统疾病[类风湿性关节炎、骨质疏松、骨软化、骨质减少、骨Paget病、骨软化等]，尤其是类风湿性关节炎，

(5)消化·肝脏、胆道和胰腺系统疾病[溃疡性结肠炎、胃炎、消化性溃疡、肝硬化、肝功能衰竭、肝炎、胆囊炎、胰腺炎等]，尤其是溃疡性结肠炎，

(6)肾和泌尿系统疾病[肾炎、肾衰竭、膀胱炎等]

或这些这些疾病的组合(多器官衰竭等)等。此外，本发明的包含非肽化合物的TLR信号抑制剂能用于预防和/或治疗由TLR信号变化引起的感染性疾病，尤其是伴有器官机能失调的脓毒病(重症脓毒病)。

因此，本发明还提供用于预防或治疗由TLR信号变化引起的疾病(如上述疾病)的包含TLR信号抑制剂的药物，其中TLR信号抑制剂包含非肽化合物(优选分子量不超过约1000)、优选环烯化合物或上述化合物A作为活性成分。

可通过类似于上述环烯化合物或化合物A方法的方法将本发明的非肽化合物制成TLR信号抑制剂或用于预防或治疗由TLR信号变化引起的疾病的药物，其包含所述化合物，并可按照与上述那些相同的施用途径、剂量等给哺乳动物施用。

本发明的非肽化合物可与上述环烯化合物或化合物A的联合药物联合使用，用于预防和/或治疗上述疾病。尤其是对于预防和/或治疗重症脓毒病，该化合物可与选自抗菌药、抗真菌药、非甾体抗炎药、甾体药物和抗凝血剂中的至少一种药物联合使用。另外，对于中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病的预防和/或治疗，该化合物可与选自阿尔茨海默病治疗药、抗帕金森病药、肌萎缩性脊髓侧索硬化治疗药、神经营养因子、抗抑郁药和精神分裂症治疗药中的至少一种药物联合使用。对于循环系统疾病如动脉硬化的预防和/或治疗，该化合物可与选自高脂血症治疗药、动脉硬化治疗药、利尿剂、高血压治疗药、心力衰竭治疗药、抗心律失常药、抗凝血剂、抗血栓形成药、抗糖尿病药、HDL增加剂和不稳定血小板稳定剂中的至少一种药物联合使用。

根据本发明，本发明的非肽化合物，尤其是环烯化合物、其中的化合物A，已被发现作为TLR信号选择性抑制物质。此外，还发现上述各种器官机能失调、感染性疾病如重症脓毒病、中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、循环系统疾病如动脉硬化、骨和关节系统疾病如类风湿性关节炎、消化系统疾病如溃疡性结肠炎等可通过这些TLR信号抑制物质的作用得到改善。因此，本发明还提供包含TLR信号抑制物质的药物，所述药物用于预防或治疗器官机能失调、感染性疾病如重症脓毒病、中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、循环系统疾病如动脉硬化、骨和关节系统疾病如类风湿性关节炎和消化系统疾病如溃疡性结肠炎。

对于TLR信号抑制物质，例如，可列出肽化合物(如抗TLR抗体、TLR抑制肽、MIF(移行抑制因子)等)和上述非肽化合物。在这些中间，环烯化合物或化合物A是优选的。因此，本发明的TLR信号抑制物质具有低毒性并优选用于哺乳动物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、牛、狗、猪、人等)中器官机能失调等的预防和治疗。

可通过类似于上述非肽化合物方法的方法加工TLR信号抑制物质得到制剂，可按照与上述相同的施用途径、剂量等被施用于哺乳动物。

预防或治疗器官机能失调等的药物可与类似于任何上述联合药物的联合药物联合使用，并可按照与上述相同的施用途径、剂量等施用于哺乳动物。

本发明还提供通过用TLR信号抑制物质抑制TLR信号来预防或治疗重症脓毒病或上述器官机能失调的方法，或其它方法(如通过放在低温室中的体温过低治疗，或利用催眠术或施用催眠药的催眠疗法等)。

实施例

下面结合参考实施例、实施例和试验实施例进一步描述本发明，但这些实施例不旨在限制本发明。

利用VARIAN GEMINI 200(200MHz)型光谱计并使用四甲基硅烷作为内标物测定¹H-NMR光谱，并以ppm表示全部δ值。当使用混合溶剂时括号内的值为每种溶剂的体积比，其中％表示重量％，除非另外指明。溶剂在硅胶色谱法中的比例表示要被混合的溶剂的体积比。

当用正相薄层色谱法在相同条件(例如使用乙酸乙酯/己烷等作为洗脱液)下测定时，极性较高的非对映体表示具有较小Rf值的非对映体，极性较低的非对映体表示具有较大Rf值的非对映体。

使用熔点测量装置(Yanako制造)测量熔点。使用RINT2500(RigakuIndustrial Corporation)并使用Cu-K_α1射线作为射线源测量粉末X-射线衍射的数据。

实施例中的各种符号表示以下含义：

s：单峰；d：双峰；t：三重峰；q：四重峰

dd：双重双峰；tt：三重三重峰；m：多重峰；br：宽峰；J：耦合常数

可根据WO99/46242的参考实施例生产下面的参考实施例A，可根据WO99/46242的实施例生产参考实施例B，可根据WO01/10826的参考实施例生产下面的参考实施例C，可根据WO01/10826的实施例生产下面的参考实施例D。

[参考实施例A]

参考实施例A1 2-磺基-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A2 2-氯代磺酰基-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A3 2-氯代磺酰基-1-环戊烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A4 2-氯代磺酰基-1-环庚烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A5  6-[N-(4-氯-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸钠

参考实施例A6  1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑

参考实施例A7  1-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-1，2，4-三唑

参考实施例A8  4-(苄氧基羰基氨基)-3-氯代苯甲酸甲酯

参考实施例A9  4-(苄氧基羰基氨基)-3-氯代苯甲酸

参考实施例A10 N-(4-苄氧基羰基氨基-3-氯代苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯

参考实施例A11 N-(4-氨基-3-氯代苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯

参考实施例A12 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸

参考实施例A13 2-巯基-5-苯基-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A14 2-氯代磺酰基-5-苯基-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A15 5-叔丁基-2-巯基-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A16 5-叔丁基-2-氯代磺酰基-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A17 5，5-二甲基-2-巯基-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例A18 2-氯代磺酰基-5，5-二甲基-1-环己烯-1-甲酸乙酯

[参考实施例B]

参考实施例B1 6-[N-(4-氯-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物1)

参考实施例B2 6-[N-(4-氯-2-氟代苯基)-N-甲基氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物2)

参考实施例B3 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物3)

参考实施例B4 6-[N-(2，6-二异丙基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)

参考实施例B5 6-[N-(4-硝基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物5)

参考实施例B6 6-(N-苯基氨磺酰)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)

2-(N-苯基氨磺酰)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物7)

参考实施例B7 2-[N-(4-氯-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物9)

参考实施例B8 2-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物67)

2-[N-(4-甲氧基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物8)

参考实施例B9  6-[N-(2-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物10)

参考实施例B10 6-[N-(3-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物11)

参考实施例B11 2-(4-氟代苯基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物68)

6-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物12)

2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物18)

参考实施例B12 6-[N-(2，6-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物13)

参考实施例B13 6-[N-(2，3-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物14)

参考实施例B14 6-[N-(2，5-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物15)

参考实施例B15 6-[N-(3，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物16)

参考实施例B16 6-[N-(3，5-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物17)

参考实施例B17 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸-1-乙酯(化合物19)

6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸-d-乙酯(化合物20)

参考实施例B18  6-[N-(2-乙氧基羰基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物21)

参考实施例B19 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸甲酯(化合物22)

参考实施例B20 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸丙酯(化合物23)

参考实施例B21 6-[N-(4-氯-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸甲酯(化合物24)

参考实施例B22 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸异丙酯(化合物25)

参考实施例B23 6-[N-(2-甲氧基羰基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物26)

参考实施例B24 6-[N-(2-氟-4-甲基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物27)

参考实施例B25 6-[N-(2-氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物28)

参考实施例B26 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物29)

参考实施例B27 6-[N-(4-氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物30)

参考实施例B28 6-[N-(2，3，4-三氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物31)

参考实施例B29 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸异丁酯(化合物32)

参考实施例B30 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸丁酯(化合物33)

参考实施例B31 6-[N-(4-溴-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物34)

参考实施例B32 6-[N-(2，4-二氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物35)

参考实施例B33 6-[N-(2-乙酰氧基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物36)

参考实施例B34 6-[N-(3-氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物37)

参考实施例B35 6-[N-(2，3-二氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物38)

参考实施例B36 6-[N-(2-乙基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物39)

参考实施例B37 6-[N-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物40)

参考实施例B38 6-[N-(2，5-二氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物41)

参考实施例B39 6-[N-(2-三氟代甲氧基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物42)

参考实施例B40 6-[N-(2，4，5-三氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物43)

参考实施例B41 6-[N-[4-(2H-四唑-2-基)苯基]氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物44)

参考实施例B42 6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物45)

参考实施例B43 6-[N-(4-氟-2-甲基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物46)

参考实施例B44 6-[N-(2，6-二氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物47)

参考实施例B45 6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物48)

参考实施例B46 6-[N-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物49)

参考实施例B47 6-[N-(2-三氟代甲基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物50)

参考实施例B48 6-[N-(4-甲氧基羰基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物51)

参考实施例B49 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸苄酯(化合物52)

参考实施例B50 6-[N-[4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基甲基]苯基]氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物53)

参考实施例B51 6-[N-(2-氯-4-甲氧基羰基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物54)

参考实施例B52 6-[N-(2-氯-4-氰基苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物55)

参考实施例B53 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸-2-羟乙酯(化合物56)

参考实施例B54 6-[N-[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物57)

参考实施例B55 2-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物66)

5-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物58)

参考实施例B56 [6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-基]羰氧基乙酸叔丁酯(化合物59)

参考实施例B57 [6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-基]羰氧基乙酸(化合物60)

参考实施例B58 7-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环庚烯-1-甲酸乙酯(化合物61)

参考实施例B59 6-[N-[2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基]氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物62)

参考实施例B60 6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基]氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物63)

参考实施例B61 5-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物64)

参考实施例B62 2-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物69)

参考实施例B63 7-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环庚烯-1-甲酸乙酯(化合物65)

参考实施例B64 2-(2，4-二氟代苯基)-5，6，7，7a-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物70)

参考实施例B65 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物29)

参考实施例B66 (6S)-6-[(2-氯-4-氟代苯胺基)磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸-1-乙酯)(化合物71)

(6R)-6-[(2-氯-4-氟代苯胺基)磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸-d-乙酯)(化合物72)

参考实施例B67 6-[N-(2-溴-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物73)

参考实施例B68 6-[N-(4-溴-2-氯代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物74)

参考实施例B69 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3-苯基-1-环己烯-1-甲酸乙酯的极性较高的非对映体(化合物75)和极性较低的非对映体(化合物76)

参考实施例B70 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3-苯基-1-环己烯-1-甲酸乙酯的极性较高的非对映体(化合物77)和极性较低的非对映体(化合物78)

参考实施例B71 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3-叔丁基-1-环己烯-1-甲酸乙酯的极性较高的非对映体(化合物79)和极性较低的非对映体(化合物80)

参考实施例B72 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3-叔丁基-1-环己烯-1-甲酸乙酯的极性较高的非对映体(化合物81)和极性较低的非对映体(化合物82)

参考实施例B73 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3，3-二甲基-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物83)

参考实施例B74 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3，3-二甲基-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物84)

参考实施例B75 3-溴-6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物85)

化合物1-85的化学结构示于表1-12。

                                   表1

                                     表2

                                  表3

                              表4

                               表5

                                表6

                                表7

                               表8

                               表9

                                  表10

                                            表11

                                            表12

[参考实施例C]

参考实施例C1  6-(苄基硫基(sulfanyl))-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例C2  6-[(4-甲氧基苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例C3  6-[(2，4-二氟代苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例C4  6-[(2-氯-4-氟代苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯

参考实施例C5  5-羟基-3-6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

参考实施例C6  5-硫基-3-6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

参考实施例C7  4-(乙氧基羰基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-磺酸

参考实施例C8 5-(氯代磺酰基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

[参考实施例D]

参考实施例D1 6-(苄基磺酰基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物1′)

参考实施例D2 6-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物2′)

参考实施例D3 6-[(2，4-二氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物3′)

参考实施例D4 6-[(2-氯-4-氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物4′)

参考实施例D5 (-)-6-[(2-氯-4-氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物5′)

(+)-6-[(2-氯-4-氟代苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物6′)

参考实施例D6 3-[(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物7′)

参考实施例D7 3-[(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8′)

化合物1′-8′的化学结构示于表13和表14。

                                        表13

                                        表14

实施例(制剂实施例)1

(1)参考实施例B66的化合物72        10mg

(2)乳糖                           60mg

(3)玉米淀粉                       35mg

(4)明胶                           3mg

(5)硬脂酸镁                       2mg

使用10％明胶水溶液(0.03ml)(3mg明胶)将参考实施例B66的化合物72(10mg)、乳糖(60mg)和玉米淀粉(35mg)的混合物制粒，并通过1mm网筛，在40℃下干燥并再次通过筛。使这样得到的颗粒与硬脂酸镁(2mg)混合并压缩。通过用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液对得到的芯片包糖衣，并用蜂蜡上光得到包衣片剂。

实施例(制剂实施例)2

(1)参考实施例B66的化合物72        10mg

(2)乳糖                           70mg

(3)玉米淀粉                      50mg

(4)可溶性淀粉                    7mg

(5)硬脂酸镁                      3mg

使用可溶性淀粉(7mg可溶淀粉)的水溶液(0.07ml)将参考实施例B66的化合物72(10mg)和硬脂酸镁(3mg)制粒，干燥并与乳糖(70mg)和玉米淀粉(50mg)混合。压缩混合物得到片剂。

实施例(制剂实施例)3

(1)参考实施例B65的化合物29        10mg

(2)乳糖                           60mg

(3)玉米淀粉                       35mg

(4)明胶                           3mg

(5)硬脂酸镁                       2mg

使用10％明胶水溶液(0.03ml)(3mg明胶)将参考实施例B65的化合物29(10mg)、乳糖(60mg)和玉米淀粉(35mg)的混合物制粒，并通过1mm网筛，在40℃下干燥并再次通过筛。使这样得到的颗粒与硬脂酸镁(2mg)混合并压缩。通过用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液为得到的芯片包糖衣，并用蜂蜡上光得到包衣片剂。

实施例(制剂实施例)4

(1)参考实施例B65的化合物29        10mg

(2)乳糖                           70mg

(3)玉米淀粉                       50mg

(4)可溶性淀粉                     7mg

(5)硬脂酸镁                       3mg

使用可溶淀粉(7mg可溶淀粉)的水溶液(0.07ml)将参考实施例B65的化合物29(10mg)和硬脂酸镁(3mg)制粒，干燥并与乳糖(70mg)和玉米淀粉(50mg)混合。压缩混合物得到片剂。

试验实施例1：在内毒素休克模型(1)中接种LPS后施用的效果

为了研究脓毒病发作后在向晚期程度发展过程中的治疗效果，研究了通过在内毒素休克模型中接种LPS后施用受检物质(参考实施例B1)的效果。更具体地说，腹膜内接种LPS(10mg/kg)到雌性BALB/c小鼠(7周龄)(n＝7)，并观察小鼠一周的存活率。将受检物质悬浮到0.5％甲基纤维素水溶液中，并在接种LPS前1小时、接种LPS后立即、接种LPS30分钟后和接种LPS1小时后腹膜内接种(30mg/kg)。在接种LPS前1小时为对照组给予溶剂。结果示于图1。

发现受检物质显示出可明显看出的救命效果，即使通过在接种LPS后1小时时施用。换句话说，通过在重症脓毒病状态时施用，受检物质应能预期显示出可明显看出的救命效果(参见参考试验实施例1)。

参考试验实施例1：白细胞计数和血小板计数的测量

为小鼠腹膜内施用LPS(10mg/kg)，并在给定时间后抽血。混合用校准吸移管抽取的血液(约45μL)和1.5％EDTA-2Na(4.5μL)，使用自动细胞计数仪(F-800，Sysmex)测量白细胞计数和血小板计数。结果示于图2和3。白细胞计数(图2)和血小板计数(图3)在接种LPS后30分钟到1小时内降低，从而表明了在从接种LPS的30-1小时内诱导重症脓毒病患者病状的可能性。

试验实施例2：在内毒素休克模型(2)中接种LPS后施用的效果

为了研究脓毒病发作后在向晚期程度发展过程中的治疗效果，研究了通过在内毒素休克模型中接种LPS后施用受检物质(参考实施例B66)的效果。更具体地说，腹膜内接种LPS(4mg/kg)到雌性BALB/c小鼠(7周龄)(n＝10)，并观察小鼠5天的存活率。将受检物质制备成大豆油的乳液，并在接种LPS后立即、接种LPS后1、2、4和6小时时静脉内施用(10mg/kg)。在接种LPS后立即为对照组静脉内施用没有药物的乳液。结果示于图4。

发现受检物质显示出可明显看出的救命效果，即使通过在接种LPS后4小时时施用。换句话说，通过在重症脓毒病状态时施用，受检物质应能显示出可明显看出的救命效果(参见参考试验实施例1)。

试验实施例3：负荷半乳糖胺的小鼠大肠杆菌接种致死模型

由于脓毒病为一种由感染引起的全身炎症反应，所以研究在感染模型中接种细菌后施用受检物质(参考实施例B26)的效果。也就是说，腹膜内接种大肠杆菌O111(5.9×10⁵CFU)以及半乳糖胺(1g/kg)(其为肝病诱导物质)到雌性BALB/c小鼠(7周龄)(n＝8)内，并观察小鼠6天的存活率。将受检物质悬浮到0.5％甲基纤维素水溶液中，并在接种细菌后立即、30分钟和1、2和4小时时口服施用(30mg/kg)。在接种细菌后立即为对照组口服施用溶剂。结果示于图5。

发现受检物质显示出可明显看出的救命效果，即使在患有由接种半乳糖胺诱导的肝病的小鼠中通过接种细菌后1小时时施用。换句话说，受检物质能预期显示出改善伴发有器官机能失调的重症脓毒病病状的效果。

试验实施例4：TLR选择性激动剂对NO产生的效果

使用小鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7，研究受检物质对由TLR选择性激动剂对细胞因子产生作用的抑制效果。在试验前一天，将细胞悬浮到补充有10％灭活胎牛血清的RPMI-1640培养液中，至5×10⁵细胞/mL，并以0.2mL/孔接种到96孔微孔板(microplate)上。在37℃和5％CO₂/95％空气气氛下保温过夜后，将培养液变为补充有1％灭活胎牛血清的RPMI-1640培养液，并加入受检物质、各种TLR激动剂和干扰素-γ(终浓度0.1ng/mL)。再次保温过夜后，使用2，3-二氨基萘(dimaminonaphthalene)通过荧光方法定量培养上清液中亚硝酸根离子(NO的稳定代谢物)的浓度。加入LPS作为TLR4选择性激动剂。加入肽多糖(PGN)，作为TLR2选择性激动剂，对于TLR9选择性激动剂，(CPG)作为GPG寡DNA物质，并分别达到5ng/mL、1μg/mL和75nmol/L的终浓度。另外，将受检物质以10mM溶解到N，N-二甲基甲酰胺中，用补充有1％灭活胎牛血清的RPMI-1640培养液稀释至0.1mM的浓度，然后用培养液稀释至终浓度的10倍浓度，并加入1/10。结果示于表15。

                    表15

参考实施例号	IC50(nmol/L)
					LPS	PGN	CPG
B66D4D7	101118	＞1000＞1000530	＞1000＞1000＞1000

受检物质在数量级为10^-8mol/L的IC₅₀下抑制由LPS(其为TLR4激动剂)引起的NO产生，但很少抑制由PGN和CPG引起的NO产生，PGN和CPG分别是TLR2和TLR9激动剂。因此，受检物质可被认为是TLR4信号选择性抑制剂。

试验实施例5：对由β-淀粉质肽引起的细胞因子产生的影响

使用小鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7，研究受检物质(参考实施例B1、参考实施例B26和参考实施例B3)对由β-淀粉状肽(1-40)引起的细胞因子产生的抑制效果，其中β-淀粉质肽(1-40)被认为涉及到阿尔茨海默病的发作。在试验前一天，将细胞悬浮到补充有10％灭活胎牛血清的RPMI-1640培养液中，至5×10⁵细胞/mL，并以0.2mL/孔接种到96孔微孔板上。在37℃和5％CO₂/95％空气下保温过夜后，将培养液变为补充有1％灭活胎牛血清的RPMI-1640培养液，并加入受检物质、β-淀粉质肽(1-40)(终浓度10μM)和干扰素-γ(终浓度10U/mL)。再次保温过夜后，使用Amersham生产的酶免疫分析试剂盒测量培养上清液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6的浓度。将受检物质以10mM溶解到N，N-二甲基甲酰胺中，用补充有1％灭活胎牛血清的RPMI-1640培养液稀释至0.1mM的浓度，然后用培养液稀释至终浓度的10倍浓度，并加入1/10。抑制率示于表16。

                    表16

参考实施例号	浓度(μM)	抑制率(％)
				TNF-α	IL-6
		B1B1B26B26B3B3	110110110			7799881008797	801009396100100

受检物质显著地抑制巨噬细胞中由于β-淀粉质肽刺激引起的细胞因子产生。

试验实施例6：在大鼠气球损伤模型中的效果

使用雄性Sprague-Dawley大鼠，在戊巴比妥钠(45mg/kg ip)麻醉下切割颈部暴露出左颈动脉。从股动脉将Forgaty导管(2F，Baxtar生产)插入到左颈动脉的内和外颈动脉的分叉区，吹入气球，并磨损至主动脉弓分叉。重复该操作三次以损伤公共颈动脉。损伤后，取出导管，缝合切口，并在普通饲养笼中独立喂养大鼠。损伤2周后，在麻醉下给大鼠放血，在心脏侧移开颈动脉的左(受伤)侧和右(未受伤)侧5mm，在离内和外颈动脉的分叉区5mm处，并测量DNA含量。将药物(参考实施例B3)悬浮到0.5％的甲基纤维素中，从气球损伤手术到颈动脉摘出，每天腹膜内施用1次。当进行气球损伤手术时，在麻醉前30分钟施用药物，并产生气球损伤。

如图6所示，受检物质以剂量相关的方式抑制由于气球损伤引起的血管增厚。

试验实施例7：对硫酸葡聚糖诱导的结肠炎模型的效果

将5％的硫酸葡聚糖(DSS)溶液放在供水器中以允许雌性CBA/J小鼠(8周龄)自由饮用5天，在第6天将溶液换为1％的DSS溶液，并允许自由饮用7天。将药物(参考实施例B3)(10-30mg/kg)悬浮到0.5％的甲基纤维素(MC)中，并在饮用1％DSS溶液情况下从第6天口服施用，每天1次，连续7天。饮用DSS 12天后，测量体重并观察大便(浓血性便：GBS)。抽取血液，并使用自动细胞计数仪(Sysmex)测量白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白浓度(Hb)和血细胞比容值(Ht)。结果示于表17。

                        表17

	WBC(×102/μL)	RBC(×104/μL)	Hb(g/dL)
				常规赋形剂参考实施例B3 10mg/kg参考实施例B3 30mg/kg	39.6±4.295.7±13.0**41.0±4.1+53.5±7.8+	941.4±55.4475.8±46.5**607.5±45.3616.7±51.1	16.2±0.810.9±1.0**13.2±0.812.9±0.5

	Ht(％)	BW(％)	GBS(％)
				常规赋形剂参考实施例B3 10mg/kg参考实施例B3 30mg/kg	53.6±3.429.2±2.4**35.4±2.735.1±2.7	108.0±2.493.3±5.4*102.0±7.1102.8±7.9	0100**8367

数据表示为6只小鼠的平均±SE。

^*，p≤0.05；^**，p≤0.01(Student检验)对正常。

⁺，p≤0.05(Student检验)对赋形剂。

由于受检物质显著地抑制由DSS诱导的WBC、RBC、Hb和Ht的变化，因此发现其能用于溃疡性结肠炎等的治疗。

试验实施例8：对胶原诱导的关节炎模型的效果

将来自牛的II型胶原溶解到0.05％的乙酸溶液中，并在其中混合等量的Freund完全佐剂得到乳液。以100μg/0.1mL的量将胶原乳液皮内施用到雄性DBA/1小鼠(6周)(n＝10-12)的尾根(tail head)以诱导关节炎。在关节炎发展过程中用目测四肢的红肿和浮肿水平。将药物(参考实施例B3)(30mg/kg)悬浮到0.5％MC中，并从胶原免疫开始连续8周内每天口服施用1次(星期日除外)。每周评价关节炎的发作，并用(患有关节炎的肢数/一个组中小鼠的肢数×100)表示发作比例。至于关节炎指数，对于每一个肢，没有变化为0，一个手指或多个手指的肿胀为1，在全部中看到红肿和肿胀为2，在全部中看到强烈肿胀为3，关节的痉挛性为4，全部四肢为16，用(发作小鼠所有得分的总和/一个组中小鼠的肢数)表示关节炎，其中4为一个肢的最高值。结果示于表18。

                            表18

	N	关节炎发生率(％)6周    7周    8周	关节炎指数6周    7周    8周
				赋形剂参考实施例B3	1210	58.3   65.0   70.037.5   40.0   60.0	1.20   1.23   1.400.65   0.80   1.15

由于受检物质降低了关节炎的发生率和指数，因此发现其能用于关节炎类风湿性关节炎等的治疗。

工业实用性

包含环烯化合物的本发明的药物能用作脓毒病特别是重症脓毒病的预防·治疗药物。另外，包含非肽化合物的本发明的TLR信号抑制剂能用作预防或治疗各种器官机能失调、重症脓毒病、阿尔茨海默病、动脉硬化、溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎等疾病的药物。

Claims (20)

1.用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含环烯化合物作为活性成分。

2.用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含式(I)表示的化合物或其盐或其前药：

其中

R表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR¹表示的基团，其中R¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团：

其中

R^1b和R^1c相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，

R⁰表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R⁰联合形成一个键，

环A¹表示被1至4个选自下列基团的取代基任选地取代的环烯：

(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，

(2)任选具有取代基的芳烃基，

(3)式-OR¹¹表示的基团，其中R¹¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和

(4)卤原子，

Ar表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

或

并且n表示1至4的整数；

或式(II)表示的化合物或其盐或其前药：

其中R^1′表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR^1a′表示的基团，其中R^1a′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团：

其中

R^1b′和R^1c′相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，

X表示亚甲基、NH、硫原子或氧原子，

Y表示任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，

环A′表示任选具有1至4个选自下列基团的取代基的5至8元环：(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR^2′表示的基团，其中R^2′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和(4)卤原子，

Ar′表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

或

s表示0至2的整数，

t表示1至3的整数，并且s和t的总数不超过4；

当X为亚甲基时，Y表示任选具有取代基的亚甲基。

3.权利要求2所述的药物，其中式(I)为式(Ia)：

其中R^1a表示C_1-6烷基，R^2a表示氢原子或C_1-6烷基，Ar^a表示被1或2个卤原子取代的苯基，

式(II)为式(IIa)：

其中R^1a″表示C_1-6烷基，X^a表示亚甲基或氧原子，Y^a表示亚甲基或-NH-，Ar^a′表示任选具有1或2个选自卤原子和C_1-6烷氧基的取代基的苯基。

4.权利要求2所述的药物，其还包含选自抗菌药、抗真菌药、非甾体抗炎药、甾体药物和抗凝血剂中的至少一种药物。

5.一种预防或治疗重症脓毒病的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求2中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其盐或其前药。

6.权利要求2中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其盐或其前药的用途，用于生产预防或治疗重症脓毒病的药物。

7.一种TLR信号抑制剂，包含非肽化合物作为活性成分。

8.权利要求7所述的药物，其中非肽化合物为分子量不超过约1000的非肽化合物。

9.权利要求8所述的药物，其中非肽化合物为式(I)表示的化合物或其盐或其前药：

其中R表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR¹表示的基团，其中R¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团：

其中R^1b和R^1c相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，

R⁰表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R⁰联合形成一个键，

环A¹表示被选自下列基团的1至4个取代基任选地取代的环烯：(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR¹¹表示的基团，其中R¹¹表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和(4)卤原子，

Ar表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

或

并且n表示1至4的整数；

或式(II)表示的化合物或其盐或其前药：

其中R^1′表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR^1a′表示的基团，其中R^1a′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团：

其中R^1b′和R^1c′相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，

X表示亚甲基、NH、硫原子或氧原子，

Y表示任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，

环A′表示任选具有选自下列基团的1至4个取代基的5至8元环：(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR^2′表示的基团，其中R^2′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和(4)卤原子，

Ar′表示任选具有取代基的芳烃基，

下式表示的基团：

代表下式基团：

或

s表示0至2的整数，

t表示1至3的整数，并且s和t的总数不超过4；

当X为亚甲基时，Y表示任选具有取代基的亚甲基。

10.权利要求7所述的药物，其中TLR为TLR4。

11.用于预防或治疗由TLR信号变化引起的疾病的药物，该药物包含权利要求7所述的药物。

12.权利要求11所述的药物，其中由TLR信号变化引起的疾病为器官机能失调。

13.权利要求12所述的药物，其中器官为中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、骨和关节系统、消化系统或肾和泌尿系统的器官。

14.一种抑制TLR信号的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的非肽化合物。

15.一种预防或治疗由TLR信号变化引起的疾病的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的非肽化合物。

16.非肽化合物的用途，用于生产TLR信号抑制剂。

17.非肽化合物的用途，用于生产预防或治疗由TLR信号变化引起的疾病的药物。

18.预防或治疗器官机能失调的药物，该药物包含TLR信号抑制物质。

19.权利要求18所述的药物，其中器官为中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、骨和关节系统、消化系统或肾和泌尿系统的器官。

20.一种预防或治疗重症脓毒病或器官机能失调的方法，该方法包括抑制TLR信号。

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