KR20040099418A - 중증 패혈증 예방 치료제 - Google Patents

중증 패혈증 예방 치료제 Download PDF

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KR20040099418A
KR20040099418A KR10-2004-7016098A KR20047016098A KR20040099418A KR 20040099418 A KR20040099418 A KR 20040099418A KR 20047016098 A KR20047016098 A KR 20047016098A KR 20040099418 A KR20040099418 A KR 20040099418A
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이이마사유키
이이자와유지
기타자키도모유키
구보가즈키
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I 또는 II 로 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 전구약물을 포함하는 중증 패혈증 예방 치료제. 또한 비펩티드성 화합물을 포함하는 TLR 신호 저해제 및 TLR 신호 저해 물질을 포함하는, 기관 기능장애 등의 예방 치료제가 제공된다.
[화학식 I]
[화학식 II]

Description

중증 패혈증 예방 치료제 {SEVERE SEPSIS PREVENTIVE THERAPEUTIC AGENT}
산화질소 (NO) 는 포유류에서의 생체 내 생리 활성에 다양한 중요성을 갖는다는 것이 공지되어 있다. NO 는 주로 NO 합성 효소 (NOS) 에 의해 L-아르기닌으로부터 생산되며, 현재 3 가지 유전성 이소형, 즉, 신경 NOS, 내피 NOS 및 유도성 NOS (iNOS) 로서 존재하는 것이 공지되어 있다 [Cell, Vol. 70, p. 705-707 (1992)].
이들 중, iNOS 는 다양한 시토카인 및 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS) 에 의해 대식세포 및 호중구에서 유도되어 많은 양의 NO 를 연속적으로 생산한다. 따라서, iNOS 는 상기한 바와 같은 약리학적 효과 뿐만 아니라, 생산 부위에서 세포- 및 조직-손상 효과를 갖는 것으로 생각된다 [Immunol. Today, Vol. 13, p.157-160 (1992)]. iNOS 를 발현하는 세포 및 조직에서 생산되는 NO 는 다양한 질환 및 병리에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, iNOS 유도성 세포에 의한 NO 생산을 저해하는 물질은 다양한 질환의 예방 또는 치료용 제제로서 효과적인 것으로 여겨진다.
한편, 시토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1, 및 IL-6 은 다양한 세포, 예컨대 단핵구, 대식세포, 임파구, 호중구, 섬유아세포 및 혈관 내피 세포에서 분비되며, 염증 관련 생물학적 방어 및 면역 기전에 널리 관여하므로 [The Cytokine Handbook, 2 편, Academic Press Limited (1994), Advances Immunol., Vol.62, p.257-304 (1996)], 염증성 시토카인으로 불린다. 그러나, 상기 시토카인은 일반 잘못된 부위에서 또는 잘못된 시점에 생산되거나 과다 생산되면 바람직하지 못한 생물학적 효과를 나타내며, 다양한 질환, 예컨대 원생 동물, 박테리아, 진균, 바이러스 및 종양에 기인한 악액질, 알레르기 질환, 만성 류마티스 관절염, 농양, 이식 거부, 빈혈, 동맥경화, 자가면역 질환, 당뇨병, 중추 신경계 질환, 염증성 장 질환, 심부전, 간염, 간경변, 신염, 골다공증, 건선, 패혈증 쇼크 등에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 시토카인의 생산에 대한 저해 효과 또는 길항 효과를 갖는 물질은 상기 열거한 질환에 대해 치료제로서 작용할 것이 기대된다고 보고되었다 [Eur. J. Immunol., Vol. 18, p. 951-956 (1991), Immunol., Vol. 83, p. 262-267 (1994), Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 93, p. 3967-3971 (1997), J. Immunol., Vol. 147, p. 1530-1536 (1991), Immunol. Today, Vol. 12, p. 404-410 (1991)].
WO 99/46242 에는 : (i) 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
[식 중, R 은 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1으로 나타내는 기 (R1은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기:
(식 중, R1b는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c는 R1b와 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
R0은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R1및 R0은 함께 결합을 나타내고,
고리 A 는 (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식 -OR11로 나타내는 기 (R11은 수소 원자 또는임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기로 치환된 시클로알켄이고,
Ar 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기:
는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
n 은 1 내지 4 의 정수이다], 및
(ii) 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 이들의 염 및 이들의 전구약물:
[식 중, Ra는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1a로 나타내는 기 (R1a는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
(식 중, R4a및 R5a는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
R0a는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 Ra및 R0a는 함께 결합을 나타내고,
Ara는 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 식으로 나타내는 기:
는 하기 식으로 나타내는 기를 나타내고:
n 은 1 내지 4 의 정수이다] 이 기재되어 있으며, 및
WO01/10826 에는 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 이들의 염 및 이들의 전구약물이 산화질소 (NO) 생산-저해 효과 및 염증성 시토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1, IL-6 등의 생산에 대한 저해 효과를 가지며, 심장 질환, 자가면역 질환, 염증성질환, 중추 신경계 질환, 감염성 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크 등을 포함하는 질환의 예방 또는 치료용 제제로서 유용함이 기재되어 있다:
[식 중, R1은 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1a로 나타내는 기 (R1a는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내며:
(식 중, R1b및 R1c는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다),
X 는 메틸렌기, NH, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기 또는 임의로 치환기를 갖는 NH 를 나타내고,
고리 A 는 (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식 -OR2로 나타내는 기 (식 중, R2는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개 치환기를 임의로 갖는 5 내지 8-원 고리를 나타내고,
Ar 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 식으로 나타내는 기:
는 하기 식으로 나타내는 기를 나타내고:
m 은 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
n 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
m 및 n 의 합은 4 이하이며;
X 가 메틸렌기인 경우, Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기를 나타낸다]. 그러나, 상기 화합물이 개시로부터 상당한 시간 후의 패혈증에 대해, 특히 기관 부전, 관류저하, 저혈압 등과 연관된 중증 패혈증의 개시 후에 치료 효과를 나타내는지는 제시되지 않았다. 또한, 상기 화합물의 상세한 작용 기전도 밝혀지지 않았다.
최근 수년간, 염증성 매개자, 예컨대 NO 및 시토카인에 대한 정보의 축적이 진행되고 있으며, 생물학적 현상에서 복잡한 네트워크의 역할이 규명되었다. 다양한 매개자가 또한 침입에 대해 반응하여 중요한 역할을 담당함이 밝혀졌다. 염증성 매개자는 또한 종래에는 미생물 및 이들의 독소로 인해 야기되는 것으로 간주되어온 패혈성 쇼크 및 패혈증에 연관된 기관 부전의 발생에 관여하는 것으로 밝혀졌으며, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 기관 부전에 대한 이해가 크게 변화하였다. 패혈증은 감염성 질환으로 야기되는 전신성 염증 반응 증후군으로 정의되며 (Chest, Vol.101, 페이지 1644-1655 (1992)), 본질적 질환 상태는 염증성 매개자, 예컨대 NO 및 시토카인의 과다 생산으로 야기되는 것으로 여겨진다. 실제로, 동물 모델에서 초기 단계에 개별 염증성 매개자에 대한 항염증성 매개자 요법의 유효성에 대한 여러 보고서가 있다. 또한 상술된 염증성 매개자를 억제하는 물질과 함께, 기관 부전, 관류저하, 저혈압 등에 연관된 패혈증 (중증 패혈증) 환자를 타겟팅하는 여러 임상 시험이 진행되고 있다.
상술된 바와 같이, 패혈증에 대한 염증성 매개자를 억제하는 물질의 유효성이 동물 모델 수준에서 나타났지만, US 및 유럽에서 중증 패혈증 환자에 대한 항염증성 매개자 요법의 임상 시험은 현재까지 임의의 기대 효과를 나타내지 못하고 있다 (British Medical Bulletin, Vol. 55, 페이지 212-225 (1999)). 따라서 그 이유 중 하나는 동물 모델에서의 유효성 평가가 패혈증 개시 전의 투여에 의해 수행되었지만, 임상 시험에서는 패혈증, 특히 기관 부전, 관류저하, 저혈압 등과 연관된 패혈증 (중증 패혈증) 의 개시 후에 약물이 투여되었다는 점인 것으로 여겨진다. 또한 복잡하게 얽힌 염증성 매개자 각각을 억제하는 약물은 높은 유효성을 나타내기 어려운 것으로 여겨진다.
한편, 생명체는 미생물 감염 등의 침입에 대한 방어 기전으로서 자연적 면역계를 갖는다. 자연적 면역계는 병원성 미생물에 독특한 분자 구조 (병원체-연관 분자 패턴 (pathogen-associated molecular pattern), PAMP) 를 구별하여 생물학적 방어 반응을 유도한다 (Nature Reviews Immunology, Vol. 1, 페이지 135-145 (2001)). PAMP 를 인지하는 분자는 패턴 인지 수용체로 불리며, 숙주의 혈류 및 세포 표면 상에 분포하고, 자연적 면역성의 활성화 결과로 면역적격성 세포로부터의 염증성 시토카인의 분비, 보체 시스템의 활성화, 식균작용 등이 일어나서 감염 보호 반응을 유도한다. 최근 수년 동안, Toll-유사 수용체 (TLR) 패밀리는 PAMP 의 인지에 중요한 역할을 담당하는 막 단백질 수용체로 알려지면서 관심을 끌었다. 현재까지, TLR1 - TLR10 으로 명명된 10 종이 데이타베이스에 등록되어 있다. 각각의 TLR 은 병원성 미생물의 세포벽 성분에 나타나는 PAMP 를 구별하여 숙주의 면역 반응을 유도한다. 예를 들어, TLR4 는 그램 음성 박테리아 세포벽 구성 성분인 리포폴리사카라이드 (LPS) 의 신호를 전달하며 (Nature Immunology, Vol. 2, 페이지 675-680 (2001)), TLR2 는 박테리아 세포벽 구성 성분인 펩티드 글리칸, 효모로부터의 지모산 (zymosan) 등의 신호를 세포 밖으로부터 숙주 세포 내로 전달하고, TLR9 는 박테리아 DNA 의 인지에 필수적인 것으로 여겨진다.
그러나, 각각의 TLR 이 인지하는 PAMP 가 동정된 반면, 다양한 질환 및 질환상태에서의 TLR 의 실제 역할은 규명되지 않았다. 이는 TLR 이 인지하는 PAMP 의 동정이 모두 유전자 결실 마우스의 사용에 의존하며, TLR 신호의 선택적 저해제를 이용하는 다양한 질환 모델에서의 효과가 아직 연구되지 않았기 때문이다.
본 발명은 유도성 산화질소 (NO) 합성효소-유래 산화질소 생산-저해 효과 및/또는 염증성 시토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1, IL-6 등의 생산에 대한 저해 효과를 갖는 시클로알켄 유도체의 패혈증, 특히 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제로서의 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 시클로알켄 유도체를 포함하는 비펩티드 화합물의 TLR 신호 저해 작용 및 이들의 작용에 근거한 다양한 질환의 예방 또는 치료용 제제로서의 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 패혈증의 예방 및 경증 패혈증의 치료 뿐만 아니라 중증 패혈증의 예방 또는 치료에 효과적인 약학 제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 또다른 목적은 TLR 선택적 저해제를 찾고, 다양한 질환, 예컨대 기관 기능장애의 예방 또는 치료용 약물을 제공하는 것이다.
상술된 상황의 견지에서, 본 발명자들은 NO 및/또는 시토카인의 생산을 억제하고, 패혈증의 개시 후 투여에 의해서도 효과적인 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 약물에 대한 조사 및 연구에 매진하여 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상술된 시클로알켄 화합물이 또한 중증 패혈증의 예방 또는 치료를 위해 효과적인 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 상기 시클로알켄 화합물을 포함하는 비펩티드 화합물이 TLR 신호의 저해에 의해 NO 및/또는 시토카인의 생산을 억제하며, 따라서 TLR 신호의 변화로 야기되는 다양한 질환, 특히 기관 기능장애 등의 예방 또는 치료를 위해 효과적인 것을 발견하였다. 상기 발견에 근거하여 수행된 본 발명자들의 추가 연구로 본 발명이 완성되었다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 활성 성분으로 시클로알켄 화합물을 포함하는, 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제,
[2] 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 전구약물, 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 전구약물을 포함하는, 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제:
[식 중, R 은 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1으로 나타내는 기 (R1은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기:
(식 중, R1b및 R1c는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
R0은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R 및 R0은 함께 결합을 형성하고,
고리 A1은
(1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기,
(2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기,
(3) 식 -OR11로 나타내는 기 (R11은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및
(4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기로 임의 치환된 시클로알켄을 나타내고,
Ar 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기:
는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
n 은 1 내지 4 의 정수이다],
[식 중, R1' 는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1a' 로 나타내는 기 (R1a' 는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
(식 중, R1b' 및 R1c' 는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
X 는 메틸렌기, NH, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기, 또는 임의로 치환기를 갖는 NH 를 나타내고,
고리 A' 은 (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식 -OR2' 로 나타내는 기 (R2' 은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 고리를 나타내고,
Ar' 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기:
는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
s 는 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
t 는 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
s 및 t 의 합은 4 이하이며;
단, X 가 메틸렌기인 경우, Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기를 나타낸다],
[3] 상기 [2] 에 있어서, 화학식 I 이 하기 화학식 Ia 이고, 화학식 II 가 하기 화학식 IIa 인 제제:
[식 중, R1a는 C1-6알킬을 나타내며, R2a는 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고, Ara는 1 또는 2 개 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타낸다],
[식 중, R1a'' 는 C1-6알킬을 나타내며, Xa는 메틸렌기 또는 산소 원자를 나타내고, Ya는 메틸렌기 또는 -NH- 를 나타내고, Ara' 는 할로겐 원자 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 또는 2 개 치환기를 임의로 갖는 페닐기를 나타낸다],
[4] 상기 [2] 에 있어서, 항균제, 항진균제, 비스테로이드성 항염증성 약물, 스테로이드 및 항응고제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물을 추가로 포함하는 제제,
[5] 상기 [2] 에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물 또는이들의 염 또는 이들의 전구약물의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 중증 패혈증의 예방 또는 치료 방법,
[6] 상기 [2] 에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 전구약물의, 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제의 생산을 위한 용도,
[7] 활성 성분으로 비펩티드 화합물을 포함하는 TLR 신호 저해제,
[8] 상기 [7] 에 있어서, 비펩티드 화합물이 분자량 약 1000 이하의 비펩티드 화합물인 제제,
[9] 상기 [7] 에 있어서, 비펩티드 화합물이 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 전구약물, 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 전구약물인 제제:
[화학식 I]
[식 중, R 은 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1으로 나타내는 기 (R1은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다)또는 하기 화학식으로 나타내는 기:
(식 중, R1b및 R1c는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
R0은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R 및 R0은 함께 결합을 형성하고,
고리 A1은 (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식 -OR11로 나타내는 기 (R11은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기로 임의 치환된 시클로알켄을 나타내고,
Ar 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기:
는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
n 은 1 내지 4 의 정수이다],
[화학식 II]
[식 중, R1' 는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1a' 로 나타내는 기 (R1a' 는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
(식 중, R1b' 및 R1c' 는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
X 는 메틸렌기, NH, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기, 또는 임의로 치환기를 갖는 NH 를 나타내고,
고리 A' 은 (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식 -OR2' 로 나타내는 기 (R2' 은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 고리를 나타내고,
Ar' 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기:
는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
s 는 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
t 는 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
s 및 t 의 합은 4 이하이며;
단, X 가 메틸렌기인 경우, Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기를 나타낸다],
[10] 상기 [7] 에 있어서, TLR 이 TLR4 인 제제,
[11] 상기 [7] 의 제제를 포함하는, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 제제,
[12] 상기 [11] 에 있어서, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환이 기관 기능장애인 제제,
[13] 상기 [12] 에 있어서, 기관이 중추 신경계, 순환계, 호흡계, 골격계, 소화계 또는 신장비뇨계의 기관인 제제,
[14] 비펩티드 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, TLR 신호의 저해 방법,
[15] 비펩티드 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환의 예방 또는 치료 방법,
[16] 비펩티드 화합물의, TLR 신호 저해제 생산을 위한 용도,
[17] 비펩티드 화합물의, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 제제의 생산을 위한 용도,
[18] TLR 신호 저해 물질을 포함하는, 기관 기능장애의 예방 또는 치료용 제제,
[19] 상기 [18] 에 있어서, 기관이 중추 신경계, 순환계, 호흡계, 골격계, 소화계 또는 신장비뇨계의 기관인 제제,
[20] TLR 신호를 저해하는 것을 포함하는, 중증 패혈증 또는 기관 기능장애의 예방 또는 치료 방법.
도면의 간단한 설명
도 1 은 다양한 시점에서 시험 물질 (참조예 B1) 이 투여된 LPS-접종 마우스의 시간의 경과에 따른 생존율 변화를 나타내며, 가로축은 LPS 접종 후 시간을 나타내고, 세로축은 마우스의 생존율 (생존 (%)) 을 나타내고,은 시험 물질의 비투여 결과를 나타내고,은 LPS 접종 1 hr 전 시험 물질의 투여 결과를 나타내고,은 LPS 접종 직후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고,은 LPS 접종 0.5 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고,은 LPS 접종 1 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타낸다.
도 2 는 LPS 접종 후 마우스에서 시간의 경과에 따른 백혈구 수의 변화를 나타내며, 가로축은 LPS 접종 후 시간을 나타내고 세로축은 백혈구 수 (×102/㎕) 를 나타낸다.
도 3 은 LPS 접종 후 마우스에서 시간의 경과에 따른 혈소판 수의 변화를 나타내며, 가로축은 LPS 접종 후 시간을 나타내고 세로축은 혈소판 수 (×104/㎕) 를 나타낸다.
도 4 는 다양한 시점에서 시험 물질 (참조예 B66) 이 투여된 LPS-접종 마우스의 시간의 경과에 따른 생존율 변화를 나타내며, 가로축은 LPS 접종 후 시간을 나타내고, 세로축은 마우스의 생존율 (생존 (%)) 을 나타내고,은 LPS 접종 직후 시험 물질이 없는 에멀젼의 투여 결과를 나타내고,은 LPS 접종 직후 시험물질의 투여 결과를 나타내고,은 LPS 접종 1 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고,은 LPS 접종 2 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고, △ 은 LPS 접종 4 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고, ◇ 는 LPS 접종 6 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타낸다.
도 5 는 다양한 시점에서 시험 물질 (참조예 B26) 이 투여된 갈락토사민이 로딩된 마우스의 대장균 접종 모델의 시간의 경과에 따른 생존율 변화를 나타내며, 가로축은 대장균 접종 후 시간을 나타내고, 세로축은 마우스의 생존율 (생존 (%)) 을 나타내고,은 대장균 접종 직후 시험 물질이 없는 용매의 투여 결과를 나타내고,은 대장균 접종 직후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고,은 대장균 접종 0.5 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고,은 LPS 접종 1 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고, △ 은 대장균 접종 2 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타내고, ▽ 은 LPS 접종 4 hr 후 시험 물질의 투여 결과를 나타낸다.
도 6 은 풍선 손상으로 인한 래트의 혈관 비후화에 대한 시험 물질 (참조예 B3) 의 효과를 나타내며, 세로축은 DNA 함량 (㎍/cm) 을 나타내고, 정상은 풍선 손상 수술이 없는 래트를 나타내고, 손상은 풍선 손상 수술한 래트를 나타내고, 차이는 상기 두 마리의 차이를 나타내고, column 은 대조군을 위한 것이며, 참조예 B3 의 화합물은 좌측으로부터 30 mg/kg/d 및 100 mg/kg/d 이다. (**: p < 0.01)
본 발명의 수행을 위한 최적 모드
본 발명의 시클로알켄 화합물을 포함하는 중증 패혈증의 예방 또는 치료용제제의 표적 질환인 중증 패혈증은 감염에 의해 야기되는 다른 전신성 염증 반응 증후군에 비해 중증도 수준이 높으며, 예를 들어 하기 아이템 중 둘 이상을 만족시키며 (체온이 38℃ 이상 또는 36℃ 미만, 심박이 90 bpm/분 이상, 호흡 속도가 20 회/분 이상, 및 백혈구 수가 12000 개 백혈구/mm3이상 또는 4000 개 백혈구/mm3미만), 저혈압 (수축기 혈압 90 mmHg 이하), 의식 혼미, 의미가 불명확한 언동, 1 hr 당 뇨 0.5 ㎖/kg 미만, 혈소판 80000 개 혈소판/mm3미만 등의 질환 상태를 나타내고, 전형적으로 기관 부전, 관류저하, 저혈압 등과 같은 증상이 수반된다.
본 발명의 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제를 위해 사용될 시클로알켄 화합물 (이후 간단히 시클로알켄 화합물로 언급함) 은 이것이 중증 패혈증의 예방 및/또는 치료에 대한 효과를 나타낼 수 있는 한 임의의 특별한 제한이 없다. 시클로알켄 화합물로서, 화학식 I 및 화학식 II 로 나타내는 상술된 화합물, 이들의 염 및 이들의 전구약물이 바람직하다.
상술된 화합물을 하기에서 상세히 설명한다.
명세서에서, R 은 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1으로 나타내는 기 (R1은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기:
(식 중, R1b및 R1c는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내거나, R 및 R0은 함께 결합을 형성하며, 식 -OR1으로 나타내는 기 (R1은 상기 정의된 바와 같다) 가 특히 바람직하다.
R 및 R0이 함께 결합을 형성하는 경우, 화학식 I 로 나타내는 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있으며:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다], 구체적으로 하기 화학식:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다], 또는 하기 화학식
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다] 으로 나타낼 수 있다.
R 이 식 -OR1(식 중, R1은 상기 정의된 바와 같다) 로 나타내는 기인 경우, 화학식 I 로 나타내는 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있고:
[식 중, R2는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이며, 다른 기호는 상기에 정의된 바와 같다], 구체적으로 하기 화학식:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다], 또는 하기 화학식:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다] 으로 나타낼 수 있다.
화학식 I 로 나타내는 화합물로서, 화학식 Icc 또는 화학식 Inn 으로 나타내는 화합물이 바람직하다.
R, R1, R11, R1b및 R1c로서 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 및 R0및 R2로 나타내는 "지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 바람직하다.
알킬기로서, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1-20알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어 C1-6저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬기로서, 예를 들어, C3-10시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬알킬기로서, 예를 들어, C4-12시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, C4-8(특히 C4-7) 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등) 등이 바람직하다.
알케닐기로서, 예를 들어 C3-6저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등) 등이 바람직하며, 특히, 예를 들어 C3-4저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기 등) 등이 바람직하다.
알키닐기로서, 예를 들어 C3-6저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 등) 등이 바람직하며, 특히, 예를 들어 C3-4저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기 등) 등이 바람직하다.
상술된 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, 헤테로시클릭기, 옥소기, 히드록시기, C1-6알콕시기, C3-10(특히 C3-6) 시클로알킬옥시기, C6-10아릴옥시기, C7-19(특히, C7-12) 아르알킬옥시기, 헤테로시클릭-옥시기, C1-6알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다) , C3-10(특히, C3-6) 시클로알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다), C6-10아릴티오기 (황 원자는 산화될 수 있다), C7-19(특히, C7-12) 아르알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다), 헤테로시클릭-티오기, 헤테로시클릭-술피닐기, 헤테로시클릭-술포닐기, 니트로기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-10(특히, C1-6) 알콕시-카르보닐기, C3-6시클로알킬옥시-카르보닐기, C6-10아릴옥시-카르보닐기, C7-19(특히, C7-12) 아르알킬옥시-카르보닐기, 헤테로시클릭-옥시-카르보닐기, C6-10아릴-카르보닐기, C1-6알카노일기, C3-5알케노일기, C6-10아릴-카르보닐옥시기, C2-6알카노일옥시기, C3-5알케노일옥시기, 임의로 치환기를 갖는 카르바모일기, 임의로 치환기를 갖는 티오카르바모일기, 임의로 치환기를 갖는 카르바모일옥시기, C1-6알카노일아미노기, C6-10아릴-카르보닐아미노기, C1-10(특히, C1-6) 알콕시-카르복사미도기, C6-10아릴옥시-카르복사미도기, C7-19(특히, C7-12) 아르알킬옥시-카르복사미도기, C1-10(특히, C1-6) 알콕시-카르보닐옥시기, C6-10아릴옥시-카르보닐옥시기, C7-19(특히, C7-12) 아르알킬옥시-카르보닐옥시기, C3-10(특히, C3-6) 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기, 임의로 치환기를 갖는 우레이도기, 임의로 치환기를 갖는 C6-10아릴기 등이 사용된다.
상기 치환기는 상술된 "지방족 탄화수소기" 의 치환가능한 위치에 치환되며, 치환기는 단일 치환기로 제한되지 않으며, 동일 또는 상이한 복수개 (2 내지 4 개) 의 치환기일 수 있다.
"C1-6알콕시기" 로서, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등이 사용되고, "C3-10시클로알킬옥시기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시기, 시클로헥실옥시기 등이 사용되고, "C6-10아릴옥시기" 로서, 예를 들어, 페녹시기, 나프틸옥시기 등이 사용되고, "C7-19아르알킬옥시기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기, 벤즈히드릴옥시기, 1-나프틸메틸옥시기 등이 사용되고, "C1-6알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다)" 로서, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, n-부틸티오기, 메틸술피닐기, 메틸술포닐기 등이 사용되고, "C3-10시클로알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다)" 로서, 예를 들어, 시클로프로필티오기, 시클로헥실티오기, 시클로펜틸술피닐기, 시클로헥실술포닐기 등이 사용되고, "C6-10아릴티오기 (황 원자는 산화될 수 있다)" 로서, 예를 들어, 페닐티오기, 나프틸티오기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기 등이 사용되고, "C7-19아르알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다)" 로서, 예를 들어, 벤질티오기, 페닐에틸티오기, 벤즈히드릴티오기, 벤질술피닐기, 벤질술포닐기 등이 사용되고, "할로겐 원자" 로서, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자가 사용되고, "C1-10알콕시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 사용되고, "C3-6시클로알킬옥시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C6-10아릴옥시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C7-19아르알킬옥시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, 벤즈히드릴옥시카르보닐기, 2-페네틸옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C6-10아릴-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤조일기, 나프토일기 등이 사용되고, "C1-6알카노일기" 로서, 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등이 사용되고, "C3-5알케노일기" 로서, 예를 들어, 아크릴로일기, 크로토노일기 등이 사용되고, "C6-10아릴-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기 등이 사용되고, "C2-6알카노일옥시기" 로서, 예를 들어, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등이 사용되고, "C3-5알케노일옥시기" 로서, 예를 들어, 아크릴로일옥시기, 크로토노일옥시기 등이 사용된다.
"임의로 치환기를 갖는 카르바모일기" 로서, 예를 들어, C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐, C1-7아실 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등) C1-4알콕시-페닐 (예를 들어, 메톡시페닐 등) 등으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기 또는 시클릭아미노 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등) 카르보닐기 등이 사용되며, 특히 예를 들어 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-페닐카르바모일기, N-아세틸카르바모일기, N-벤조일카르바모일기, N-(p-메톡시페닐)카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 1-피페라지노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 등이 사용된다. "임의로 치환기를 갖는 티오카르바모일기" 로서, 예를 들어, C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 티오카르바모일기가 사용되며, 특히 예를 들어 티오카르바모일기, N-메틸티오카르바모일기, N-페닐티오카르바모일기 등이 사용된다. "임의로 치환기를 갖는 카르바모일옥시기" 로서, 예를 들어, C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일옥시기가 사용되며, 특히 예를 들어 카르바모일옥시기, N-메틸카르바모일옥시기, N,N-디메틸카르바모일옥시기, N-에틸카르바모일옥시기, N-페닐카르바모일옥시기 등이 사용된다.
"C1-6알카노일아미노기" 로서, 예를 들어, 아세트아미도기, 프로피온아미도기, 부티로아미도기, 발레로아미도기, 피발로아미도기 등이 사용되고, "C6-10아릴-카르보닐아미노기" 로서, 예를 들어, 벤즈아미도기, 나프트아미도기, 프탈이미드기 등이 사용되고, "C1-10알콕시-카르복사미도기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르복사미도기 (CH3OCONH-), 에톡시카르복사미도기, tert-부톡시카르복사미도기 등이 사용되고, "C6-10아릴옥시-카르복사미도기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르복사미도기 (C6H5OCONH-) 등이 사용되고, "C7-19아르알킬옥시-카르복사미도기" 로서, 예를 들어,벤질옥시카르복사미도기 (C6H5CH2OCONH-), 벤즈히드릴옥시카르복사미도기 등이 사용되고, "C1-10알콕시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, 이소프로폭시카르보닐옥시기, n-부톡시카르보닐옥시기, tert-부톡시카르보닐옥시기, n-펜틸옥시카르보닐옥시기, n-헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C6-10아릴옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르보닐옥시기, 나프틸옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C7-19아르알킬옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐옥시기, 1-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 2-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 벤즈히드릴옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C3-10시클로알킬옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐옥시기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용된다.
"임의로 치환기를 갖는 우레이도기" 로서, 예를 들어, C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 페닐기 등으로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 우레이도기가 사용되고, 예를 들어 우레이도기, 1-메틸우레이도기, 3-메틸우레이도기, 3,3-디메틸우레이도기, 1,3-디메틸우레이도기, 3-페닐우레이도기 등이 사용된다.
헤테로시클릭기, 헤테로시클릭-옥시기, 헤테로시클릭-티오기, 헤테로시클릭-술피닐기, 헤테로시클릭-술포닐기 또는 헤테로시클릭-옥시-카르보닐기가 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서 사용되는 경우, 헤테로시클릭기는 헤테로사이클에 결합한 수소 원자의 하나를 제거하여 형성된 기를 나타낸다. 이는, 예를 들어 1 내지 수개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자 (예컨대 (임의 산화된) 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등) 를 함유하는 5 내지 8 원 고리 (바람직하게는 5 또는 6 원 고리) 기 또는 그의 축합된 시클릭기를 나타낸다. 상기 헤테로시클릭기로서, 예를 들어, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미딜기, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤조피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다.
상기 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치에서 C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 히드록시, 옥소, C1-4알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 등으로부터 선택된 1 내지 3 개 치환기로 치환될 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 C6-10아릴기" 의 "C6-10아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등이 사용된다. C6-10아릴기는 치환가능한 위치에서, 상술된 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" (임의로 치환기를 갖는 C6-10아릴기 제외) 에 대해 열거한 것들로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기는 단일 치환기로 제한되지 않으며, 동일 또는 상이하고, 하나 이상 (2 내지 4 개) 의 치환기가 사용될 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 에 있어서, 치환기와 지방족 탄화수소기는 함께 임의 치환된 축합 고리기를 형성할 수 있고, 이러한 축합 고리기로서, 인다닐기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 등이 사용된다. 상기 축합 고리기는 치환가능한 위치에서 상술된 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서 열거된 것들로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기는 축합 고리기의 치환가능한 위치에 치환되며, 치환기는 단일 치환기로 제한되지 않으며, 동일 또는 상이한, 하나 이상 (2 내지 4 개) 의 치환기가 사용될 수 있다.
R, R1, R11, R1b및 R1c에 대해 상술된 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 바람직한 예로서, 예를 들어 임의로 치환기를 갖는 C1-6저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 사용된다. 이들 가운데 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 보다 바람직하며, 에틸기 등이 특히 바람직하다.
R 로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서, C6-14방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등이 바람직하며, 특히 예를 들어 C6-10아릴기 (예를 들어 페닐, 나프틸기 등) 등이 바람직하고, 이들 가운데 페닐기 등이 특히 바람직하다.
R 로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등), 저급 (C1-4) 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 아실아미노기 (예를 들어, C1-4알카노일아미노기, 예컨대 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등), C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 등), C6-10아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 등), 할로게노-저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등), 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기 등), 저급 (C1-4) 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등), 저급 (C1-4) 알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등), 저급 (C1-4) 알카노일기 (예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 5 원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 티에닐기, 푸릴기 등), 카르바모일기, 저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 프로피오닐카르바모일기 등), 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 부톡시카르보닐메틸카르바모일기, 에톡시카르보닐메틸카르바모일기 등), 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸 등) 등이 사용되고, 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드 원자), 저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등) 등이 바람직하게 사용되고, 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 더욱 바람직하게 사용된다.
상기 치환기는 방향족 탄화수소기의 치환가능한 위치에 치환되며, 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개이다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.
R 로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는, 예를 들어 1 내지 복수, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (산화될 수 있음), 산소 원자, 황 원자 등을 포함하는 5 내지 8-원 고리 (특히 5 또는 6-원 고리) 기 및 이들의 융합 고리기이다. 상기 헤테로시클릭기로서, 예를 들어 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미딜기, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤조피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다.
상기 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치에서 C1-4알킬 (예컨대 메틸, 에틸 등), 히드록시, 옥소, C1-4알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시 등) 등으로부터 선택된 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된다.
Ar 로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서, C6-14방향족 탄화수소기 (예컨대 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등이 바람직하며, 특히 예를 들어 C6-10아릴기 (예컨대 페닐, 나프틸기 등) 등이 바람직하고, 이들 가운데 페닐기 등이 특히 바람직하다.
Ar 및 Ara로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드 원자), 저급 (C1-4) 알킬기 (예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등), 저급 (C1-4) 알콕시기 (예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐기 (예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 아실아미노기 (예컨대 C1-4알카노일아미노기, 예컨대 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등), C3-6시클로알킬기 (예컨대 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 등), C6-10아릴기 (예컨대 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 등), 할로게노-저급 (C1-4) 알킬기 (예컨대 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등), 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시기 (예컨대 트리플루오로메톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기 등), 저급 (C1-4) 알킬티오기 (예컨대 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등), 저급 (C1-4) 알칸술포닐기 (예컨대 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등), 저급 (C1-4) 알카노일기 (예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 티에닐기, 푸릴기 등), 카르바모일기, 저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기 (예컨대 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 프로피오닐카르바모일기 등), 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기 (예컨대 부톡시카르보닐메틸카르바모일기, tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일기, 에톡시카르보닐메틸카르바모일기 등), 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬기 (예컨대 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸 등) 등이 사용되며, 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드 원자), 저급 (C1-4) 알킬기 (예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등) 등이 바람직하게 사용되고, 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 보다 바람직하게 사용된다.
상기 치환기는 방향족 탄화수소기의 치환가능한 위치에서 치환되며, 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개 이다. 2 개 이상의 상기 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.
전형적으로 Ar 로서, 예를 들어, 페닐기, 할로게노페닐기, 저급 (C1-4) 알킬페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐페닐기, 카르복실페닐기, 니트로페닐기, 시아노페닐기, 할로게노-저급 (C1-4) 알킬페닐기, 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시페닐기, 저급 (C1-4) 알카노일페닐기, 5 원 방향족 헤테로사이클-치환된 페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일페닐기, 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알콕시-치환된 페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-치환된 페닐기, 할로겐- 및 시아노-치환된 페닐기, 할로겐- 및 5 원 방향족 헤테로사이클-치환된 페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일-치환된 페닐기 등이 사용된다.
Ar 로서, 임의로 치환기를 갖는 페닐기가 바람직하다. 이들 가운데, 할로게노페닐기, 저급 (C1-4) 알킬페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-치환된 페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알킬-치환된 페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
Ar 로서, 하기 화학식으로 나타내는 기가 더욱 바람직하며:
[식 중, R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 할로겐 원자 또는 저급 (C1-4)알킬기를 나타내고, n 은 0 내지 2 의 정수이다], R4및 R5의 하나 이상이 할로겐 원자인 기가 보다 더 바람직하다.
R4및 R5로 나타내는 할로겐 원자로서, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
할로게노페닐기로서, 예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-클로로-2-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐기 등이 사용된다.
저급 (C1-4) 알킬페닐기로서, 예를 들어 2-에틸페닐기, 2,6-디이소프로필페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 저급 (C1-4) 알콕시페닐기로서, 예를 들어, 4-메톡시페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐페닐기로서, 예를 들어 2-에톡시카르보닐페닐기, 2-메톡시카르보닐페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로게노-저급 (C1-4) 알킬페닐기로서, 예를 들어, 2-트리플루오로메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시페닐기로서, 예를 들어 2-트리플루오로메톡시페닐기, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
저급 (C1-4) 알카노일페닐기로서, 예를 들어, 2-아세틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 5 원 방향족 헤테로사이클-치환된 페닐기로서, 예를 들어, 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐기, 4-(2H-테트라졸-2-일)페닐기, 4-(1H-테트라졸-1-일)페닐기, 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일페닐기로서, 예를 들어, 4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬페닐기로서, 예를 들어, 4-(1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알킬기로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-플루오로-4-메틸페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐기로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 원자 및 시아노기로 치환된 페닐기로서, 2-클로로-4-시아노페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 원자 및 5 원 방향족 헤테로시클릭기로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-클로로-4-(N-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기, 2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
더욱 구체적으로, Ar 로서, 페닐기, 1 내지 3 (특히 1 내지 2) 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알킬기로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 특히 바람직하다. 이들 가운데, 1 내지 3 (특히 1 또는 2) 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알킬기로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 바람직하다. 특히, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기 등이 바람직하고, 2,4 -디플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기 등이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 고리 A1은 (i) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (ii) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (iii) 화학식 -OR11로 나타내는 기 (R11은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기이다) 및 (iv) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기로 임의 치환된 시클로알켄을 나타내며, (i) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (ii) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 및 (iv) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기로 임의 치환된 시클로알켄이 바람직하다.
상기 치환기 (i) - (iv) 는 고리 A1내의 치환가능한 탄소 원자에 치환되며, 고리 A1이 2 개 이상의 상기 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 단일 탄소 원자는 2 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 상이한 탄소 원자는 2 개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
고리 A1상의 치환기로서 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, R 등으로 나타내는, 상술된 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 에서와 동일한 치환기를 사용할 수 있다.
고리 A1상의 치환기로 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 상술된 Ar 로 나타내는 상기 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 에서와 동일한 치환기를 사용할 수 있다.
고리 A1상의 치환기로 "임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 상술된 R 등으로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 상의 "치환기" 인 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 사용할 수 있다.
고리 A1의 치환기로서, 1 또는 2 개의 C1-6알킬기 (예를 들어 C1-4알킬기, 예컨대 메틸기, tert-부틸기 등), 페닐기, 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드 원자) 등이 바람직하게 사용된다.
n 으로 나타내는 1 내지 4 의 정수로서, 1 내지 3 이 바람직하며, 2 가 특히 바람직하다.
화학식 I 로 나타내는 화합물로서, 화학식 Ibb' 로 나타내는 화합물이 바람직하고, 화학식 Inn 으로 나타내는 화합물이 보다 바람직하다.
화학식 Ibb', 또는 화학식 Inn 으로 나타내는 화합물로서, R1이 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기이고 (보다 바람직하게는 R1이 C1-6알킬기임), R2가 수소 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기이며, Ar 이 임의로 치환기를 갖는 페닐기이고 (보다 바람직하게는 Ar 은 1 또는 2 개 할로겐 원자로 치환된 페닐기임), n 은 1, 2 또는 3 인 (보다 바람직하게는 n 은 2 임) 화합물이 바람직하다.
화학식 I 로 나타내는 화합물로서, 하기 화학식 Ia 로 나타내는 화합물이 바람직하다:
[화학식 Ia]
[식 중, R1a는 C1-6알킬을 나타내며, R2a는 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고, Ara는 1 또는 2 개 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타낸다].
구체적으로 화학식 I 로 나타내는 화합물로서, 하기 언급되는 참조예 B 에서 수득되는 화합물 등이 사용된다. 다른 것들 가운데, 하기물 및 이들의 염 등이 바람직하다:
(i) d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트,
(ii) 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트,
(iii) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, 및
(iiii) 에틸 (6R)-6-[(2-클로로-4-플루오로아닐리노)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트.
화학식 II 의 화합물을 상세히 설명한다.
R1' 으로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 및 "임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기" 로서, R 에 대한 치환기와 유사한 것들이 사용될 수 있다.
R1a' 으로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 로서, R 로 나타낸 상술된 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다. R1a' 으로서, 예를 들어 임의로 치환기를 갖는 C1-6저급 알킬기 (예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 바람직하게 사용된다. 이들 가운데, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하며, 에틸기 등이 특히 바람직하다.
R1b' 및 R1c' 으로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어 R 로 나타내는 상술된 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다. R1b' 및 R1c' 로서, 예를 들어 임의로 치환기를 갖는 C1-6저급 알킬기 (예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 바람직하게 사용된다. 이들 가운데, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하며, 에틸기 등이 특히 바람직하다.
R1' 로서, 예를 들어 임의로 치환기를 갖는 C1-6저급 알킬기 (예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 바람직하게 사용된다. 이들 가운데, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하며, 에틸기 등이 특히 바람직하다.
Y 로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 메틸렌기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, C1-6알킬기 (예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등), 히드록시-치환된-C1-6알킬기 (예컨대 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등), C1-4알콕시-카르보닐-C1-4알킬기 (예컨대 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기, tert-부톡시카르보닐에틸기 등) 등이 언급될 수 있다. 이들 가운데, 메틸기가 바람직하다. 비치환된 메틸렌이 특히 바람직하다.
Y 로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 NH" 의 "치환기" 로서, C1-6알킬기 (예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등), 히드록시-치환된-C1-6알킬기 (예컨대 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등), C1-4알콕시-카르보닐-C1-4알킬기 (예컨대 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기,tert-부톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기, tert-부톡시카르보닐에틸기 등) 등이 언급될 수 있다. 이들 가운데, 메틸기가 바람직하다. 비치환된 NH 가 특히 바람직하다.
Ar' 으로 나타내는 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 로서, Ar 에 대해 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.
특히, Ar' 로서, Ar 과 유사한 것들이 바람직하다. 다른 것들 중에서, 하기 화학식 c 로 나타내는 기:
[식 중, R3' 은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, 고리 B' 은 임의로 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 추가 치환된다] 가 바람직하며, 하기 화학식 c1 로 나타내는 기:
[식 중, R3a' 및 R3b' 은 동일 또는 상이하며, 각각 할로겐 원자를 나타낸다] 가 보다 바람직하다.
화학식 c 에서 R3' 으로 나타내는 할로겐 원자로서, 화학식 c 에서 고리 B' 의 치환기인 할로겐 원자 및 화학식 c1 에서 R3a' 및 R3b' 으로 나타내는 할로겐 원자, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다. 화학식 c 에서 R3' 으로 나타내는 저급 알킬기로서, 예를 들어, C1-4알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등이 언급될 수 있다. 화학식 c 로 나타내는 기들 중에서, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-메틸-4-클로로페닐기 등이 바람직하다. 화학식 c1 로 나타내는 기들 중에서, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기 등이 바람직하다.
X 는 메틸렌기, NH, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내며, 메틸렌기 및 산소 원자가 바람직하다.
고리 A' 은 식 -CO-R1' [식 중, R1' 은 상기 정의된 바와 같다] 으로 나타내는 기 및 식 -SO2-Y-Ar' [식 중, Y 및 Ar' 은 상기 정의된 바와 같다] 으로 나타내는 기로 치환된 5 내지 8-원 고리이며, 임의로 (i) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (ii) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (iii) 식 -OR2' 으로 나타내는 기 [식 중, R2' 은 상기 정의된 바와 같다] 및 (iv) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개 치환기로 추가 치환되고, (i) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (ii) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 및(iv) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개 치환기로 임의 치환된 5 내지 8-원 고리가 바람직하다.
상기 치환기는 고리 A' 상의 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 고리를 구성하는 X 가 NH 또는 메틸렌기인 경우, 이들은 NH 및 메틸렌기를 치환할 수 있다. 고리 A' 이 복수개 치환기로 치환되는 경우, 상기 치환기의 종류는 동일 또는 상이할 수 있다. 또한, 동일한 탄소 원자 상에 2 개 치환기가 치환될 수 있다.
고리 A' 의 치환기인 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 및 "임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기" 로서, 예를 들어 R 에 대해 상술된 기와 유사한 것들이 언급될 수 있다.
R2' 에 대해 "임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어 R 에 대해 상술된 기와 유사한 것들이 언급될 수 있다.
고리 A' 에 대한 치환기로서, 1 또는 2 개 C1-6알킬기 (예컨대 C1-4알킬기, 예컨대 메틸기, tert-부틸기 등), 페닐기, 할로겐 원자 (예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등이 바람직하게 사용된다.
"s" 는 0 내지 2 의 정수이며, "t" 는 1 내지 3 의 정수이고, "s" 및 "t" 의 합은 4 이하이며, "s" 가 1 이고 "t" 가 1 인 것이 바람직하다.
하기 화학식:
으로 나타내는 기는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타낸다:
화학식 II 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물 등이 바람직하다.
(1) R1' 이 식 -OR1a' (R1a' 은 C1-6알킬기를 나타낸다) 으로 나타내는 기이며,
하기 화학식:
으로 나타내는 기가 하기 화학식으로 나타내는 기이고:
X 는 메틸렌 또는 산소 원자이고,
Y 는 메틸렌 또는 -NH- 이고,
Ar' 은 할로겐 원자 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개 치환기를 임의로 갖는 페닐기인 화합물 (II), 즉 하기 화학식 IIa 로 나타내는 화합물:
[화학식 IIa]
[식 중, R1a'' 은 C1-6알킬을 나타내며, Xa는 메틸렌기 또는 산소 원자를 나타내고, Ya는 메틸렌기 또는 -NH- 를 나타내고, Ara' 은 할로겐 원자 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개 치환기를 임의로 갖는 페닐기를 나타낸다].
(2) R1' 이 식 -OR1a' (R1a' 은 C1-6알킬기를 나타낸다) 으로 나타내는 기이며,
하기 화학식:
으로 나타내는 기가 하기 화학식으로 나타내는 기이고:
X 및 Y 는 각각 메틸렌이거나, 또는 X 는 산소 원자이고 Y 는 -NH- 이고,
Ar' 은 2 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 페닐기인 화합물 (II) (예컨대 2-클로로-4-플루오로페닐기 등),
(3) 에틸 6-(벤질술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 1),
에틸 6-[(4-메톡시벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 2),
에틸 6-[(2,4-디플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3),
에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 4),
에틸 (-)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 5),
에틸 (+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 6),
에틸 3-[(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 7), 및
에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 8).
(4) 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 4),
에틸 (+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 6), 및
에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 8).
화학식 I 및 II 로 나타내는 화합물이 입체이성질체를 갖는 경우, 각각의 입체이성질체 및 상기 입체이성질체의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
또한, 화학식 I 로 나타내는 화합물이 화학식 Icc 또는 Inn 로 나타내는 화합물이고, 화학식 II 로 나타내는 화합물의 화학식 b 가 화학식 b1 이고, s 및 t 가 1 인 경우, 각각은 시클로알켄 또는 시클로헥센 고리에서 비대칭 탄소에 근거한 광학 이성질체를 갖는다. 상기 광학 이성질체 및 상기 광학 이성질체의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제를 위해 사용되는 화합물 (I) 및 (II) (이후, 간단히 화합물 A 로 언급함) 는 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 염기성 또는 산성 아미노산 등과의 염으로 전환될 수 있다. 무기 염기와의 염은 예를 들어, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨염 등; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염 등; 알루미늄; 암모늄염 등으로 사용될 수 있다. 유기 염기와의 염은 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염으로 사용될 수 있다. 무기 산과의 염은 예를 들어, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염으로 사용될 수 있다. 유기 산과의 염은, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염으로 사용될 수 있다. 염기성 아미노산과의 염은 예를 들어, 아르기닌, 라이신 또는 오르니틴 등과의 염으로 사용될 수 있다. 산성 아미노산과의 염은, 예를 들어 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염으로 사용될 수 있다.
화합물 A 의 전구약물 또는 이들의 염은 생체 내에서 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등과의 반응 결과 화합물 A 로 전환되는 화합물이다. 따라서 화합물은 위산 등으로 인한 가수분해에 의해, 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 A 로 전환된다. 화합물 A 의 전구약물은, 화합물 A 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화시켜 수득한 화합물 (예를 들어 화합물 A 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, 2-히드록시프로피오닐화, 2-아세톡시프로피오닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화 등을 시켜 수득한 화합물); 화합물 A 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 및 붕산화시켜 수득한 화합물 (예를 들어 화합물 A 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등을 시켜 수득한 화합물); 화합물 A 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득한 화합물 (예를 들어, 화합물 A 의 카르복실기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 및 메틸아미드화 등을 시켜 수득한 화합물) 등일 수 있다. 임의의 상기 화합물은 자체 공지된 방법에 따라 화합물 A 로부터 제조될 수 있다.
화합물 A 의 전구약물은 또한 생리학적 조건 하에 화합물 A 로 전환되는 것, 예컨대 ["IYAKUHIN no KAIHATSU (약품 개발)", Vol.7, Design of Molecules, p. 163-198, HIROKAWA SHOTEN 출판 (1990)] 에 기재된 것들일 수 있다.
화합물 (I), 이들의 염 및 이들의 전구약물은 자체 공지된 방법, 예를 들어 WO99/46242 에 기재된 생산 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (II), 이들의 염 및 이들의 전구약물은 WO01/10826 에 기재된 생산 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
광학 활성 화합물 또는 이들의 염이 거울상이성질체를 포함하는 경우, 광학적으로 순수한 화합물이 수득될 수 있는 일반적 분리 방법, 예컨대 부분이성질체성 염 방법 (광학 활성산 (예컨대 캄포르 술폰산 등) 또는 광학 활성 염기 (예컨대 1-메틸벤질아민 등) 와의 염이 형성됨), 광학 활성 호스트 분자 (예컨대 1,6-비스(2-클로로페닐)-1,6-디페닐헥사-2,4-디인-1,6-디올) 를 이용하는 포섭 방법, 다양한 크로마토그래피 (예컨대 카이랄 칼럼을 이용하는 액체 크로마토그래피 등), 분별 재결정 등이 적용될 수 있다.
화합물 A, 이들의 염 및 이들의 전구약물 (이후, 전체적으로 화합물 A 로 언급됨) 은 수화물 또는 비수화물일 수 있다.
화합물 A 는 동위원소 (예를 들어3H,14C,35S,125I 등) 등으로 표지될 수 있다.
본 발명에서 시클로알켄 화합물 및 화합물 A 는 인간에 대해 매우 안전하며, 약학 제제 (예컨대 다양한 질환의 예방 또는 치료용 제제), 수의학 약물 등으로서 포유류 (예컨대 래트, 마우스, 기니아픽, 원숭이, 소, 개, 돼지, 인간 등) 에 대해 사용될 수 있다.
본 발명에서 시클로알켄 화합물 및 화합물 A 가 낮은 독성, 산화질소 (NO) 생산-저해 효과 및 염증성 시토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1 및 IL-6 등의 생산에 저해 효과를 갖기 때문에, 시클로알켄 화합물 및 화합물 A 는, 패혈증, 내독소 쇼크, 외독소 쇼크, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS), 보상적 항염증 반응 증후군 (CARS), 화상, 외상, 수술 후 합병증, 심부전, 쇼크, 저혈압, 류마티스 관절염, 골관절염, 위염, 궤양성 결장염, 소화기 궤양, 스트레스성 위궤양, 크론병, 자가 면역 질환, 이식후 조직 부전 및 거부, 허혈후 재관류 부전, 급성 관상 미소혈관계 색전증, 쇼크성 혈관 색전증 (산재성 혈관내 응고 (DIC) 등), 허혈성 뇌성 장애, 동맥 경화, 악성 빈혈, 판코니 (Fanconi) 빈혈, 겸상 적혈구 혈증, 췌장염, 신장증 증후군, 신염, 신부전, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 간장 포르피린증, 알콜 중독, 파킨슨 질환, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 종양, 골수종, 소아및 성인 호흡 곤란증, 폐 기종, 치매, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 비타민 E 결핍, 노화, 일광 화상, 근위축증, 심근염, 심근증, 심근 경색, 심근 경색 후유증, 골다공증, 폐렴, 간염, 건선, 통증, 백내장, 인플루엔자 감염, 말라리아, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 방사선 장해, 화상, 시험관 내 수정 효율화, 과칼슘혈증, 긴장성 척추염, 골감소증, 골 베체트 (Paget) 질환, 골연화증, 골절, 급성 박테리아성 뇌막염, 헬리코박터 감염, 침입성 포도상구균 감염, 결핵, 전신성 사상균병, 단순 포진 바이러스 감염, 수두 대상포진 바이러스 감염, 인간 유두종 바이러스 감염, 급성 바이러스성 뇌염, 뇌염, 뇌막염, 감염으로 인한 면역 기능장애, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 식도 역류, 발열, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고지혈증, 당뇨 합병증, 당뇨 신질환, 당뇨 신경병증, 당뇨 망막증, 통풍, 위 무긴장증, 치질, 전신성 낭창 홍반증, 척추 손상, 불면증, 정신 분열증, 간질, 경화증, 간부전, 불안정형 협심증, 판막 질환, 투석 유발 혈소판감소증 또는 무긴장증, 급성 허혈성 뇌일혈, 급성 뇌혈전증, 암 전이, 비뇨기 방광암, 유방암, 자궁 경부암, 결장암, 위암, 난소암, 전립선암, 소세포성 폐암, 비-소세포성 폐암, 악성 흑색종, 호지킨 (Hodgkin) 병, 비-호지킨 림프종, 항암제 또는 면역억제제 투여로 야기되는 부작용 등을 포함하는 심장 질환, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 중추 신경계 질환, 감염성 질환, 패혈성 쇼크, 면역 기능장애 등과 같은 질환에 대해 포유류 (예를 들어 고양이, 소, 개, 말, 염소, 원숭이, 인간 등) 의 예방 및/또는 치료용 제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 를 포함하는 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제는 상술된 질환을 동시에 나타내는 중증 패혈증 환자의 치료용 제제로서 유용하다.
시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 는 다른 약물과 동시에 사용될 수 있다. 병용 약물로서, 예를 들어 항균제, 항진균제, 비스테로이드성 항염증성 약물, 스테로이드, 항응고제, 항혈전 약물, 혈전용해 약물, 면역조절제, 항원생동물제, 진해 거담 약물, 진정제, 마취제, 항마약제, 항궤양 약물, 고지혈증 치료제, 동맥경화 치료제, HDL 증가제, 불안정성 플라크 안정화제, 심근 보호제, 갑상선저하증 치료제, 신장 증후군 치료제, 만성 신부전 치료제, 이뇨제, 고혈압 치료제, 심부전 치료제, 근육 이완제, 항경련제, 심장약, 혈관확장제, 혈관수축제, 항부정맥제, 항당뇨 약물, 승압제, 신경안정제, 항정신병약, 알츠하이머 질환 치료제, 항-파킨슨 약물, 근위축성 척추 측삭 경화증 치료제, 신경영양 인자, 항우울제, 정신분열증 치료제, 항종양 약물, 비타민, 비타민 유도체, 관절염 치료제, 항류마티스제, 항알러지 약물, 항천식제, 아토피성 피부염 치료제, 알러지성 비염 치료제, 빈뇨증/야뇨증 치료제, 프로테아제 약물, 프로테아제 저해제, 항-SIDS 약물, 항-패혈증 약물, 항-패혈성 쇼크 약물, 내독소-길항제 또는 -항체, 신호 전달 저해제, 염증성 매개자 활성 저해제, 염증성 매개자 활성을 저해하는 항체, 염증성 매개자 생산 저해제, 항-염증성 매개자 활성 저해제, 항-염증성 매개자 활성을 저해하는 항체, 항-염증성 매개자 생산 저해제, α1-아드레날린성 자극제 등이 언급될 수 있다. 이들 가운데, 항균제, 항진균제, 비스테로이드성 항염증성 약물, 스테로이드, 항응고제 등이 바람직하다. 이들의 구체예에는 하기가 포함된다.
(1) 항균제
(A) 술파 약물
술파메티졸, 술프이속사졸, 술파모노메톡신, 술파메티졸, 살라조술파피리딘, 은 술파디아진 등.
(B) 퀴놀린 항균제
날리딕스산, 피페미드산 3 수화물, 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 토술폭사신 토실레이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 로메플록사신 히드로클로라이드, 스프라플록사신, 프레록사신 등.
(C) 항폐결핵제
이소니아지드, 에탐부톨 (에탐부톨 히드로클로라이드), p-아미노살리실산 (칼슘 p-아미노살리실산), 피라진아미드, 에티온아미드, 프로티온아미드, 리팜피신, 스트렙토마이신 술페이트, 카나마이신 술페이트, 시클로세린 등.
(D) 항-항산성 박테리아 약물
디아페닐술폰, 리팜피신 등.
(E) 항바이러스 약물
이독수리딘, 아시클로비어, 비다라빈, 갱시클로비어 등.
(F) 항-HIV 제
지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 인디나비르 술페이트 에탄올레이트, 리토나비어 등.
(G) 항파상풍제
(H) 항생제
테트라사이클린 히드로클로라이드, 앰피실린, 피페라실린, 겐타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소마이신, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 롤리테트라사이클린, 독시사이클린, 앰피실린, 피페라실린, 티카르실린, 세팔로틴, 세파피린, 세팔로리딘, 세파클로르, 세팔렉신, 세프록사딘, 세파드록실, 세파만돌, 세포토암, 세푸록심, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세푸록심 악세틸, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세프타지딤, 세프피라미드, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프포독심 프록세틸, 세프피롬, 세포조프란, 세페핌, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세폭시틴, 세프부페라존, 라타목세프, 플로목세프, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목사락탐, 티에나마이신, 술파제신, 아즈트레오남 또는 이들의 염, 그리세오풀빈, 란카시딘-군 [Journal of Antibiotics, 38, 877-885(1985)] 등.
(2) 항진균제
(A) 폴리에틸렌 항생제 (예컨대 암포테리신 B, 니스타틴, 트리코마이신)
(B) 그리세오풀빈, 피롤니트린 등.
(C) 시토신 대사 길항제 (예컨대 플루시토신)
(D) 이미다졸 유도체 (예컨대 에코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸 니트레이트, 비포나졸, 크로코나졸)
(E) 트리아졸 유도체 (예컨대 플루코나아졸, 이트라코나졸, 아졸 화합물 [2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론]
(F) 티오카르밤산 유도체 (예컨대 트리나프톨)
(G) 에티노칸딘 유도체 (예컨대 카스포펀진, 미카펀진, 아니둘라펀진) 등.
(3) 비스테로이드성 항염증성 약물
아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 디클로페낙 나트륨, 록소프로펜 나트륨, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 에피리졸, 티아라미드 히드로클로라이드, 잘토프로펜, 가벡세이트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트, 우리나스타틴, 콜키친, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로푸리놀, 금 나트륨 티오말레이트, 나트륨 히알루로네이트, 나트륨 살리실레이트, 모르핀 히드로클로라이드, 살리실산, 아트로핀, 스코폴라민, 포르핀, 페티딘, 페보르파놀, 케노프로펜, 나프록센, 옥시모르폰 또는 이들의 염 등.
(4) 스테로이드
덱사메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 프레드니솔롤, 메틸프레드니솔론, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 베클로메타손 프로피오네이트, 에스트리올 등.
(5) 항응고제
헤파린 나트륨, 나트륨 시트레이트, 활성화 단백질 C, 조직 인자 경로 저해제, 항트롬빈 III, 달테파린 나트륨, 와파린 칼륨, 아그가트로반, 가벡세이트, 나트륨 시트레이트 등.
(6) 항혈전 약물
오자그렐 나트륨, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 알프로스타딜, 티클로피딘 히드로클로라이드, 펜톡시필린, 디피리다몰 등.
(7) 혈전용해 약물
티소키나아제, 유로키나아제, 스트렙토키나아제 등.
(8) 면역조절제
시클로스포린, 타크롤리무스, 구스페리무스, 아자티오프린, 항임파구 혈청, 건조 술폰화 면역글루불린, 에리트로포이에틴, 집락 자극 인자, 인터류킨, 인터페론 등.
(9) 항원생동물제
메트로니다졸, 티니다졸, 디에틸카르바마진 시트레이트, 퀴닌 히드로클로라이드, 퀴닌 술페이트 등.
(10) 항진해 거담 약물
에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 알로클라미드, 클로페디아놀, 피코페리다민, 클로페라스틴, 프로토킬롤, 이소프로테레놀, 살부타몰, 테르부탈린, 옥심테바놀, 모르핀 히드로클로라이드, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 옥시코돈 히드로클로라이드, 디메모르판 포스페이트, 티페피딘 히벤제이트, 펜톡시베린 시트레이트, 클로페다놀 히드로클로라이드, 벤조나테이트, 구아이페네신, 브롬헥신 히드로클로라이드, 암브록솔 히드로클로라이드, 아세틸시스테인, 에틸 시스테인 히드로클로라이드, 카르보시스테인 등.
(11) 진정제
클로르프로마진 히드로클로라이드, 아트로핀 술페이트, 페노바르비탈, 바르비탈, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 티오펜탈 나트륨, 티아밀랄 나트륨, 니트라제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할록사졸람, 트리아졸람, 플루니트라제팜, 브로모발레릴요소, 클로랄 수화물, 트리클로포스 나트륨 등.
(12) 마취제
(12-1) 국소 마취제
코카인 히드로클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드, 리도카인, 디부카인 히드로클로라이드, 테트라카인 히드로클로라이드, 메피바카인 히드로클로라이드, 부피바카인 히드로클로라이드, 옥시부프로카인 히드로클로라이드, 에틸 아미노벤조에이트, 옥세타자인 등.
(12-2) 일반 마취제
(A) 흡입 마취제 (예컨대 에테르, 할로탄, 질소성 산화물, 이소플루란, 엔플루란),
(B) 정맥내 마취제 (예컨대 케타민 히드로클로라이드, 드로페리돌, 티오펜탈 나트륨, 티아밀랄 나트륨, 펜토바르비톨) 등.
(13) 항마약제
레발로르판, 날로르핀, 날록손 또는 이들의 염 등.
(14) 항궤양 약물
메토클로프로마이드, 히스티딘 히드로클로라이드, 란소프라졸, 메토클로프라마이드, 피렌제핀, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 유로가스트론, 옥세타진, 프로글루마이드, 오메프라졸, 수크랄페이트, 술피라이드, 세트락세이트, 게파르네이트, 알디옥사, 테프레논, 프로스타글란딘 등.
(15) 고지혈증 치료제
HMG-CoA 환원효소 저해제 (예컨대 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴 등), 피브레이트 (예컨대 심피브레이트, 클로피브레이트 알루미늄, 클리노피브레이트, 페노피브레이트 등), 담즙산 흡수제 (예컨대 콜레스티라미드 등), 니코틴산 제형물 (예컨대 니코몰, 니세리트롤, 토코페롤 니코티네이트 등), 프로부콜 및 이들의 유도체, 다가 불포화 지방산 유도체 (예컨대 에틸 이코사펜테이트, 폴리엔 포스파티딜콜린, 멜린아미드 등), 식물성 스테롤 (예컨대 γ-오리자놀, 소이스테롤 등), 엘라스타아제, 나트륨 덱스트란 술페이트, 스쿠알렌 합성효소 저해제, 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제, CETP 저해제, 에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸-2-페닐프로폭시)페닐]프로피오네이트 [Chem. Pharm. Bull., 38, 2792, 2796 (1990)], LDL 수용체 증강 약물, 콜레스테롤 흡수 저해제 (Ezetimibe 등), MTP 저해제, 회장 (ileal) 담즙산 트랜스포터 저해제, SCAP 리간드, FXR 리간드 등.
(16) 동맥경화 치료제
MMP 저해제, 키마아제 (chymase) 저해제, ACAT 저해제 (Avasimibe,Eflucimibe 등), apoAI Milano 및 이들의 유사체, 스캐빈저 수용체 저해제, 15-리폭시게나아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, ABCA1 활성화제, LXR 리간드, 스핑고미엘리나아제 저해제, 파라옥소나아제 활성화제, 에스트로겐 수용체 작용제 등
(17) HDL 증가제
스쿠알렌 합성효소 저해제, CETP 저해제, LPL 활성화제 등.
(18) 불안정성 플라크 안정화제
MMP 저해제, 키나아제 저해제, ACAT 저해제, 지질 풍부 플라크 퇴행제 등.
(19) 심근 보호제
심장 ATP-K 경구 제형, 엔도세린 길항제, 유로텐신 길항제 등.
(20) 갑상선저하증 치료제
건조된 갑상선 (갑상샘), 레보티록신 나트륨 (티라딘 S), 리오티로니딘 나트륨 (티로닌, 티로민) 등.
(21) 신장 증후군 치료제
프레드니솔론 (Predonine), 프레드니솔론 숙시네이트 나트륨 (Predonine), 메틸프레드니솔론 숙시네이트 나트륨 (Solu medrol), 베타메타손 (린데론) 등.
(22) 만성 신부전 치료제
이뇨제 [예컨대 푸로세미드 (라식스), 부메타미드 (루네트론), 아조세미드 (디아르트), 저혈압제 (예컨대 ACE 저해제 (에날라프릴 말리에이트 (레니바아제)) 및 Ca 길항제 (마니디핀), α-수용체 차단제, AII 길항제 (칸데사르탄)] 등.
(23) 이뇨제
티아지드 이뇨제 (벤질히드로-클로로티아지드, 시클로펜티아지드, 에티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메틸시클로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드 등), 고리 이뇨제 (클로르타리돈, 클로펜아미드, 인다파미드, 메프루시드, 메티크란, 소톨라존, 트리파미드, 퀴네타존, 메톨라존, 푸로세미드 등), 칼륨 보유 이뇨제 (스피로놀락톤, 트리암테렌 등).
(24) 고혈압 치료제
(i) 교감 신경 억제제
α2자극제 (예컨대 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 메틸도파 등), 신경절 차단제 (예컨대 헥사메토늄, 트리메타판 등), 전시냅스 차단제 (예컨대 알세로자일론, 디메틸아미노레세르피네이트, 레시나민, 레세르핀, 시로싱고핀 등), 신경 차단제 (예컨대 베타니딘, 구아네티딘 등), α1차단제 (예컨대 부나조신, 독사조신, 프라조신, 테라조신, 유라피딜 등), β차단제 (예컨대 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 니프라딜롤, 부니트롤롤, 인데놀롤, 펜부톨롤, 카르테올롤, 카르베디딜롤, 핀돌롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤 등).
(ii) 혈관확장제
칼슘 채널 길항제 (예컨대 마니디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베니디핀, 암로디핀, 아라니디핀 등), 프탈라진 유도체 (예컨대 부드랄라진, 카드랄라진, 에카라진, 히드랄라진, 토드랄라진 등) 등.
(iii) ACE 저해제
알라세프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 페린도프릴 등.
(iv) AII 길항제
로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, 포라사르탄 등.
(v) 이뇨제 (예를 들어, 상술된 이뇨제)
(25) 심부전 치료제
강심제 (예컨대 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, 프로실라리딘 등), α,β-자극제 (예컨대 에피네프린, 노르에피네프린, 이소프로테레놀, 도파민, 도카르파민, 도부타민, 데노파민 등), 포스포디에스터라아제 저해제 (예컨대 아미논, 밀리논, 올프리논 히드로클로라이드 등), 칼슘 채널 감수성 촉진제 (예컨대 피모벤단 등), 니트레이트 제제 (예컨대 니트로글리세린, 이소소르비드 니트레이트 등), ACE 저해제 (예를 들어, 상술된 ACE 저해제), 이뇨제 (예를 들어, 상술된 이뇨제), 카르페리티드, 유비데카레논, 베스나리논, 아미노필린 등.
(26) 근육 이완제
프리디놀, 튜보쿠라린, 판쿠로늄, 톨페리손 히드로클로라이드, 클로르페네신 카르바메이트, 바클로펜, 클로르메자논, 메페네신, 클로르족사존, 에페리손, 티자니딘 등.
(27) 항경련제
페니토인, 에토숙시미드, 아세타졸아미드, 크로르디아제폭시드, 트리메타디온, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 술티암, 나트륨 발프로에이트, 클로나제팜, 디아제팜, 니트라제팜 등.
(28) 심장약
트랜스-pi-옥소캄포르, 테레필롤, 아미노필린, 에틸프린, 도파민, 도부타민, 데노파민, 아미노필린, 벤시린, 암리논, 피모벤단, 유비데카레논, 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, G-스트로판틴 등.
(29) 혈관확장제
옥시페드린, 딜티아젬, 톨라졸린, 헥소벤딘, 바메탄, 클로니딘, 메틸도파, 구아나벤즈 등.
(30) 혈관수축제
도파민, 도부타민, 데노파민 등.
(31) 항부정맥제
(A) Na 채널 차단제 (예컨대 퀴니딘, 프로카인아미드, 디이소피라미드, 아즈말린, 시벤졸린, 리도카인, 디페닐히단토인, 메실레틴, 프로파페논, 플레카이니드, 필시카이니드, 페니토인 등),
(B) β-차단제 (예컨대 프로프라놀롤, 알프레놀롤, 부페톨롤, 옥스프레놀롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 핀돌롤, 카르테올롤, 아로티놀롤등),
(C) K 채널 차단제 (예컨대 아미오다론 등),
(D) Ca 채널 차단제 (예컨대 베라파밀, 딜티아젬 등) 등.
(32) 승압제
도파민, 도부타민, 데노파민, 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, G-스트로판틴 등.
(33) 항당뇨 약물
술포닐요소 (예컨대 톨부타미드, 클로르프로파미드, 글리클로피라미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리부졸 등), 비구아니드 (예컨대 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드 등), α-글리코시다아제 저해제 (예컨대 보글리보오스, 아카르보오스 등), 인슐린 저항성 개선제 (예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존 등), 인슐린, 글루카곤, 당뇨 합병증 치료제 (예컨대 에팔레스타트 등) 등.
(34) 신경안정제
디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 클로르디아제폭시드, 메다제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 클로티아제팜, 브로마제팜, 에티졸람, 플루디아제팜, 히드록시진 등.
(35) 항정신병약
클로르프로마진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오리다진 히드로클로라이드, 퍼르페나진 말리에이트, 플루페나진 에난테이트, 프로클로르페라진 말리에이트, 레보메프로마진 말리에이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 할로페리돌, 브롬페리돌, 스피페론, 레세르핀, 클로카프라민 히드로클로라이드, 술피리드, 조테핀 등.
(36) 알츠하이머 질환 치료제
(i) 콜린 에스터라아제 저해제, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, TAK-147 등.
(ii) 뇌 기능 활성화제, 예컨대 Idebenone, Memantine, 빈포세틴 등.
(37) 항-파킨슨 약물
L-도파, Deprenyl, 카르비도파+레보도파, Pergolide, Ropinirole, 카베르골린, Pramipexol, Entacapone, Lazabemide 등.
(38) 근위축성 척추 측삭 경화증 치료제
릴루졸, 메카세르민, Gabapentin 등.
(39) 항우울제
이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린, 페넬진, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 노르트립틸린 히드로클로라이드, 아목사핀, 미안세린 히드로클로라이드, 마프로틸린 히드로클로라이드, 술피리드, 플루복사민 말리에이트, 트라조돈 히드로클로라이드 등.
(40) 정신분열증 치료제
Olanzapine, 리스페리돈, Quetiapine, Iloperidone 등.
(41) 항암 약물
6-O-(N-클로로아세틸카르바모일)푸마길롤, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카르지노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실,피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리시리진, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 블레오마이신 히드로클로라이드, 페플로마이신 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈블라스틴 술페이트, 이리노테칸 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 부술판, 티오테파, 프로카르바진 히드로클로라이드, 시스플라틴, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 테가푸르, 카르모푸르, 시타라빈, 메틸테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 메피티오스탄, 포스페스톨, 클로마디논 아세테이트, 류프로렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 등.
(42) 비타민
(A) 비타민 A: 비타민 A1, 비타민 A2및 레티놀 팔미테이트
(B) 비타민 D: 비타민 D1, D2, D3, D4및 D5
(C) 비타민 E: α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, dl-α-토코페롤 니코티네이트
(D) 비타민 K: 비타민 K1, K2, K3및 K4
(E) 엽산 (비타민 M)
(F) 비타민 B: 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6및 비타민 B12
(G) 비오틴 (비타민 H) 등.
(43) 비타민 유도체
비타민의 다양한 유도체, 예를 들어, 비타민 D3유도체, 예컨대 5,6-트랜스-콜레칼시페롤, 2,5-히드록시콜레칼시페롤, 1-α-히드록시콜레칼시페롤 등, 비타민 D2유도체, 예컨대 5,6-트랜스-에르고칼시페롤 등.
(44) 항알러지 약물
디펜히드라민, 클로르페니라민, 트리펠렌아민, 메토딜라민, 클레미졸, 디페닐피랄린, 메톡시페나민, 나트륨 크로모글리세이트, 트래닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프란를카스트 수화물, 세라트로다스트 등.
(45) 항천식제
이소프레날린 히드로클로라이드, 살부타몰 술페이트, 프로카테롤 히드로클로라이드, 테르부탈린 술페이트, 트리메토퀴놀 히드로클로라이드, 툴로부테롤 히드로클로라이드, 오르시프레날린 술페이트, 페노테롤 히드로브로마이드, 에페드린 히드로클로라이드, 이프로트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 플루트로피움 브로마이드, 테오필린, 아미노필린, 나트륨 크로모글리세이트, 트래닐라스트, 레피리나스트, 안렉사논, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프란를카스트 수화물, 세라트로다스트, 덱사메타손, 프레드니솔론, 히드로코르티손, 베클로메타손 디프로피오네이트 등.
(46) 아토피성 피부염 치료제
나트륨 크로모글리케이트 등.
(47) 알러지성 비염 치료제
나트륨 크로모글리케이트, 클로르페니라민 말리에이트, 알리메마진 타르트레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 호모클로르시클리진 히드로클로라이드, 테르페나딘, 메퀴타진 등.
(48) 빈뇨증/야뇨증 치료제
플라복세이트 히드로클로라이드 등.
(49) 항-패혈증 약물
펩티드성 화합물, 예컨대 rBPI-21 (살균성 투과 증가 단백질), BI-51017 (항트롬빈 III), SC-59735 (rTFPI), r-PAF 아세틸히드라아제, LY-203638 (r-활성화 단백질 C), 항-TNF-α 항체 등, 및 비펩티드성 화합물, 예컨대 JTE-607, E-5531, E-5564, S-5920, FR-167653, ONO-1714, ONO-5046 (시벨레스타트), GW-273629, RWJ-67657 등.
(50) 기타
히드록시캄, 디아세린, 메게스트롤 아세테이트, 니세로골린, 프로스타글란딘 등.
시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 와 다른 약물의 병용은 하기 효과를 제공한다.
(1) 상술된 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 및 병용 약물의 용량이 상기화합물들의 단독 투여 경우에서보다 저하될 수 있다.
(2) 상술된 패혈증, 특히 중증 패혈증, 패혈성 쇼크, 염증성 질환, 감염성 질환 등에 대해 상승적 치료 효과가 얻어질 수 있다.
(3) 바이러스 감염 등과 연관되어 발생하는 다양한 질환에 대해 광범위한 치료 효과가 얻어질 수 있다.
병용 사용과 관련하여, 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 및 병용 약물에는 투여 시점에 대한 어떠한 제한도 없다. 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 또는 이들의 약학 조성물, 및 병용 약물 또는 이들의 약학 조성물은 투여 대상체에 동시 투여될 수 있고, 또는 시간 차이를 갖고 투여될 수 있다. 병용 약물의 용량은 임상 용량에 따르며, 투여 대상체, 투여 경로, 질환, 병용 등에 따라 적절히 결정될 수 있다.
병용제의 투여 경로는 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 및 병용 약물이 투여를 위해 병용되는 한 특히 제한되지 않는다. 상기 투여 방식으로서, 예를 들어, (1) 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 또는 이들의 약학 조성물 및 병용 약물의 동시 첨가로 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 단일 투여 경로에 의한, 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 또는 이들의 약학 조성물 및 병용 약물 또는 이들의 약학 조성물의 개별 제조로 수득되는 2 종의 제제의 동시 투여, (3) 동일한 투여 경로에 의한 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 또는 이들의 약학 조성물 및 병용 약물 또는 이들의 약학 조성물의 개별 제조로 수득되는 2 종의 제제의 시간차 투여, (4) 상이한 투여 경로에 의한, 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 또는 이들의 약학 조성물 및 병용 약물 또는 이들의 약학 조성물의 개별 제조로 수득되는 2 종의 제제의 동시 투여, (5) 상이한 투여 경로에 의한 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 또는 이들의 약학 조성물 및 병용 약물 또는 이들의 약학 조성물의 개별 제조로 수득되는 2 종의 제제의 시간차 투여, 예컨대 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 또는 이들의 약학 조성물, 이후 병용 약물 또는 이들의 약학 조성물 순서의, 또는 반대 순서의 투여 등이 예시된다.
본 발명의 병용제 중 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 및 병용 약물의 병용비는 투여 대상체, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 결정될 수 있다.
본 발명의 병용제 중 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 의 함량은 제제 형태에 따라 다양하다. 일반적으로 전체 제제를 기준으로 약 0.01 - 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 - 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 - 20 중량% 이다.
본 발명의 병용제 중 병용 약물의 함량은 제제 형태에 따라 다양하다. 일반적으로 전체 제제를 기준으로 약 0.01 - 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 - 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 - 20 중량% 이다.
본 발명의 병용 약물 중 첨가제, 예컨대 담체의 함량은 제제 형태에 따라 다양하다. 일반적으로 전체 제제를 기준으로 약 1 - 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 - 90 중량% 이다.
시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 및 병용 약물이 개별 약학 제제로 제조되는 경우, 상술된 바와 같은 함량이 사용될 수 있다.
시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 가 인간에게 투여되는 경우, 자체로서 경구 또는 비경구로, 또는 경구 제형 (예를 들어 분말, 과립, 정제, 캡슐 등), 비경구 제형 (예를 들어 주사제, 외부 제형 (예컨대 비강 제형, 피하 제형 등) 및 좌약 (예를 들어 직장 좌약 및 질 좌약 등) 과 같은 약학 조성물 중에 적절한 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제와의 혼합물로 안전하게 투여될 수 있다.
임의의 상기 제형은 약학 제형을 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 자체로서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제형에 혼입될 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 의 양은 복용 형태에 따라 달라질 수 있으며, 상술된 경구 제형 중 약 10 내지 약 95 중량 % 및 상술된 비경구 제형 중 약 0.001 내지 약 95 중량 % 가 바람직하다.
예를 들어, 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 는 가용화제 (예를 들어 β-시클로덱스트린 등), 분산제 (예를 들어 Tween 80 (ATLASPOWDER, USA), HCO60 (NIKKO CHEMICALS), 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트 등), 방부제 (예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알콜, 클로로부탄올 등), 등장화제 (예를 들어 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨, 글루코오스 등) 등과 함께 수성 주사제로, 또는 식물성 오일 (예를 들어 올리브유, 참기름, 땅콩유, 면실유, 옥수수유 등) 및 프로필렌 글리콜 등을 이용한 용해, 현탁 또는 유화에 의해 오일 기재 주사제로 제조할 수 있다.
경구 제형은, 예를 들어 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 와 부형제 (예를 들어 락토오스, 수크로오스, 전분 등), 붕해제 (예를 들어 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예를 들어 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 등), 윤활제 (예를 들어 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 가압한 후, 필요하다면 맛을 감추거나, 장용성 코팅을 형성하거나, 또는 지속적인 방출을 달성하기 위해 자체 공지된 코팅 공정에 의해 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 코팅은 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (ROHM, 독일; 메트아크릴산 및 아크릴산의 공중합체), 염료 (예를 들어 콜코타르, 이산화티탄 등) 을 사용할 수 있다.
시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 는 또한, 고형 또는 반고형, 또는 액체 형태의 외부 제형으로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 고형 외부 제형은 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 자체이거나, 분말 조성물로 전환된, 부형제 (예를 들어 글리콜, 만니톨, 전분, 미소결정성 셀룰로오스 등), 증점제 (예를 들어 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 과의 혼합물일 수 있다. 반고형 외부 제형은 표준 방법으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 수성 또는 오일 기재 겔 또는 연고의 형태로 사용된다. 액체 외부 제형은 주사 제형을 제조하기 위해 사용되는 방법 또는 유사한 방법으로 오일 기재 또는 수성 현탁액의 형태로 제조될 수 있다.
고형, 반고형 또는 액체 외부 제형에는, pH 개질제 (예를 들어 카르본산, 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예를 들어 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등) 등이 적절히 보강될 수 있다. 통상적으로, 바셀린 또는 라놀린이 제형 기재로서 사용되며, 그 1 g 당 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 의 약 0.1 내지 100 mg 이 포함되어 연고를 형성한다.
시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 는 또한 자체 공지된 방법에 따라, 오일 또는 수성, 고형 또는 반고형 또는 액체 좌약으로 제형화될 수 있다. 오일 기재로서, 예를 들어, 적절한 고급 지방 글리세리드 (예를 들어 코코아 버터, WITEPSOL (DYNAMIT NOBEL, 독일) 등), 중급 지방산 (예를 들어 MYGLYOL (DYNAMIT NOBEL, 독일) 등), 또는 식물성 오일 (예를 들어 참기름, 대두유, 면실유 등) 등이 사용된다. 수성 기재는 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌 글리콜일 수 있고, 수성 겔 기재는 예를 들어 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴 중합체 등일 수 있다.
시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 의 용량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 복용 형태, 치료 방식 및 기간에 따라 다르며, 예를 들어 중증 패혈증을 앓는 환자 (성인 체중 약 60 kg) 에게 1 일당 일반적으로 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 및 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 일 수 있으며, 상기 1 일 용량은 경구적으로 또는 비경구적으로, 단회에 모두 또는 하루에 여러회로 주어진다. 상기한 바와 같은 다양한 요인에 따라 용량이 달라질 수 있기 때문에, 당연히 더 작은 1 일 용량이 충분할 수 있고, 또는 과다 용량이요구될 수도 있다.
본 발명의 병용제의 용량은 화합물의 종류, 환자의 연령, 체중 및 상태, 복용 형태, 치료 방식 및 기간에 따라 변하지만, 병용제의 용량은, 예를 들어 일반적으로 중증 패혈증 환자 (성인 체중 약 60 kg) 에 대해 1 일 당 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 및 병용 약물의 양으로 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 일 수 있으며, 상기 1 일 용량은 단회에 모두 또는 1 일 동안 여러회로 정맥내로 주어진다. 상기한 바와 같은 다양한 요인에 따라 용량이 달라질 수 있기 때문에, 당연히 더 작은 1 일 용량이 충분할 수 있고, 또는 과다 용량이 요구될 수도 있다.
병용 약물은 부작용이 문제를 일으키지 않는 한 임의량으로 포함될 수 있다. 병용 약물의 1 일 용량은 질환 상태, 투여 대상체의 연령, 성별, 체중 및 감수성 차이, 투여 시간 및 간격, 약학 제제의 특징, 분배 및 종류, 활성 성분의 종류 등에 따라 변할 수 있지만, 특별히 제한되지 않으며, 약물의 양은 일반적으로 경구 투여에 의해 포유류의 1 kg 체중 당 약 0.001 - 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 - 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 - 100 mg 이고, 이는 일반적으로 1 일 동안 단회로 모두 또는 2 내지 4 회로 투여된다.
본 발명의 병용제가 투여되는 경우, 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 및 병용 약물은 동시에 투여될 수 있고, 또는 병용 약물이 먼저, 이어서 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 가 투여될 수 있다. 이와는 달리, 시클로알켄 화합물 또는화합물 A 가 먼저 투여될 수 있고, 이어서 병용 약물이 투여될 수 있다. 시간차 투여에 있어서, 시간 차이는 투여될 활성 성분, 복용 형태 및 투여 경로에 따라 변한다. 예를 들어, 병용 약물이 먼저 투여되는 경우, 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 는 병용 약물의 투여 후 1 분 - 3 일, 바람직하게는 10 분 - 1 일, 보다 바람직하게는 15 분 - 1 시간 내에 투여된다. 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 가 먼저 투여되는 경우, 병용 약물은 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 투여 후 1 분 - 1 일, 바람직하게는 10 분 - 6 시간, 보다 바람직하게는 15 분 - 1 시간 내에 투여된다.
본 발명은 또한 비펩티드 화합물을 포함하는 TLR 신호 저해제를 제공한다. "TLR 신호" 는 임의의 Toll-유사 수용체가 미생물의 박테리아 성분 등을 인지하여 생물학적 방어 반응을 유도하는 신호 전달을 의미하며, 예를 들어 공지된 TLR1-TLR10 을 통한 신호 전달을 언급할 수 있다.
본 발명의 TLR 신호 저해제의 활성 성분인 비펩티드 화합물 (이후 때때로 본 발명의 저해제로 언급함) 은 이것이 임의의 상술된 TLR 을 통한 신호 전달을 저해할 수 있고, 염증성 매개자, 예컨대 NO 및/또는 시토카인의 생산을 저해할 수 있는 한 임의의 특정 제한이 없다. TLR4 를 통한 신호 전달을 특이적으로 저해하는 것이 바람직하지만, 다른 TLR 신호를 특이적으로 저해하는 것 및 여러 종류의 TLR 들을 저해할 수 있는 것도 바람직하다. 예를 들어, 분자량 약 1000 이하, 바람직하게는 약 500 이하인 저분자 비펩티드 화합물이 사용되며, 특히 시클로알켄 화합물 또는 상술된 화합물 A 가 바람직하게 사용된다.
상기 비펩티드 화합물은 인간에 대해 매우 안전하며, 약학 제제 (예컨대 다양한 질환의 예방 또는 치료용 제제), 수의학 약물 등으로서 포유류 (예컨대 래트, 마우스, 기니아픽, 원숭이, 소, 개, 돼지, 인간 등) 에 대해 사용될 수 있다.
본 발명에서 비펩티드 화합물은 낮은 독성, TLR 신호 저해 작용 및 염증성 시토카인, 예컨대 NO 및/또는 시토카인의 생산 저해 효과를 갖기 때문에, 비펩티드 화합물은 신호 변화에 야기되는 질환, 예컨대 기관 기능장애 등의 예방 및 치료를 위해 유용하다. 여기서 기관으로서, 중추 신경계, 순환계, 호흡계, 골격계, 소화계 또는 신장 비뇨계의 다양한 기관이 언급될 수 있다. 본 발명의 비펩티드 화합물을 포함하는 TLR 신호 저해제는 하기와 같은 TLR 신호의 변화로 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 특히 유용하다:
(1) 중추 신경계 질환 [(i) 신경퇴행성 질환 (예컨대 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 파킨슨 증후군, 크로츠펠트-야콥 (Creutzfeldt-Jakob) 질환, 근위축성 척추 측삭 경화증, 당뇨 신경병증 등), (ii) 뇌순환계 질환에서의 신경병증 (예컨대 뇌 경색, 뇌 출혈, 뇌 경화에 근거한 뇌 혈류 손상), 두뇌 외상, 척추 손상, 뇌염 후유증 및 뇌성마비, (iii) 치매 (예컨대 노인성 치매, 기억상실증 등) 등], 특히 알츠하이머 질환,
(2) 순환계 질환 [(i) 관상 동맥 증후군, 예컨대 급성 심장 경색 및 불안정형 협심증, (ii) 말초 폐색, (iii) 관상 개입술 (경피경혈관성형술 (PTCA), 아테롬절제술 (DCA), 스텐스삽입 등) 후 재협착, (iv) 관상 우회술 후 재협착, (v) 다른 말초 동맥 개입술 (혈관성형술, 아테롬절제술, 스텐스삽입 등) 및 우회 수술 후 재협착, (vi) 허혈성 심질환, 예컨대 심장 경색 및 협심증, (vii) 간헐적 파행, (viii) 중풍 (뇌 경색, 뇌 색전, 뇌 출혈 등), (ix) 열공 경색, (x) 뇌혈관성 치매, (xi) 동맥경화 (예컨대 죽상경화 등) 및 치료법으로 야기되는 질환 (예컨대 허혈성 심질환, 예컨대 심장 경색, 뇌혈관 장해, 예컨대 뇌 경색ㆍ중풍 등), (xii) 심부전, (xiii) 부정맥, (xiv) 동맥경화 병소 진전, (xv) 혈전생성, (xvi) 저혈압, (xvii) 쇼크, (xviii) 쇼크-유도 혈관 색전 (산재성 혈관내 응고 (DIC) 등)], 특히 동맥경화,
(3) 호흡계 질환 [호흡 곤란 증후군, 호흡 부전, 폐기종, 폐렴, 기관지염, 세기관지염 등],
(4) 골격계 질환 [류마티스 관절염, 골다공증, 골연화증, 골감소증, 골의 파체 질환, 골연화증 등], 특히 류마티스 관절염,
(5) 소화기ㆍ간, 담관 및 췌장계 질환 [궤양성 결장염, 위염, 소화기 궤양, 경변, 간 부전, 간염, 담낭염, 췌장염 등], 특히 궤양성 결장염,
(6) 신장비뇨계 질환 [신염, 신부전, 방광염 등],
또는 이들 질환의 조합 (다중 기관 부전 등) 등. 또한, 본 발명의 비펩티드 화합물을 포함하는 TLR 신호 저해제는 TLR 신호의 변화로 야기되는 감염성 질환, 특히 기관 기능장애를 수반하는 패혈증 (중증 패혈증) 의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 비펩티드 화합물 (바람직하게는 분자량 약 1000 이하), 바람직하게는 시클로알켄 화합물 또는 상술된 화합물 A 를 포함하는 TLR 신호 저해제를 포함하는, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환 (예컨대 상술된 질환) 의 예방 또는 치료용 제제를 제공한다.
본 발명에서 비펩티드 화합물은, 상기 화합물을 포함하는, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 제제 또는 TLR 신호 저해제로서, 상술된 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 에 대한 방법과 유사한 방법으로 제형화될 수 있으며, 상술된 것과 동일한 투여 경로, 용량 등으로 포유류에 투여될 수 있다.
본 발명에서 비펩티드 화합물은 상술된 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 에 대해 상술된 병용 약물과 병용될 수 있다. 특히, 중증 패혈증의 예방 및/또는 치료를 위해, 화합물은 항균제, 항진균제, 비스테로이드성 항염증성 약물, 스테로이드 및 항응고제로부터 선택되는 1 종 이상의 약물과 병용될 수 있다. 또한, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 화합물은 알츠하이머 질환 치료제, 항파킨슨 제제, 근위축성 척추 측삭 경화증 치료제, 신경영양 인자, 항우울제 및 정신분열증 치료제로부터 선택되는 1 종 이상의 약물과 병용될 수 있다. 순환계 질환, 예컨대 동맥경화의 예방 및/또는 치료를 위해, 화합물은 고지혈증 치료제, 동맥경화 치료제, 이뇨제, 고혈압 치료제, 심부전 치료제, 항부정맥제, 항응고제, 항혈전 약물, 항당뇨 약물, HDL 증가제 및 불안정성 플라크 안정화제로부터 선택되는 1 종 이상의 약물과 병용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 비펩티드 화합물, 특히 시클로알켄 화합물, 다른 것들 중에서 화합물 A 는 TLR 신호 선택적 저해 물질로 나타났다. 또한, 상술된 다양한 기관 기능장애, 감염성 질환, 예컨대 중증 패혈증, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 순환계 질환, 예컨대 동맥경화, 골격계 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 소화계 질환, 예컨대 궤양성 결장염 등은 상기 TLR 신호 저해 물질의 작용으로 개선될 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 또한 TLR 신호 저해 물질을 포함하는, 기관 기능장애, 감염성 질환, 예컨대 중증 패혈증, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 순환계 질환, 예컨대 동맥경화, 골격계 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 소화계 질환, 예컨대 궤양성 결장염의 예방 또는 치료용 제제를 제공한다.
TLR 신호 저해 물질로서, 예를 들어 펩티드 화합물 (예컨대 항 TLR 항체, TLR 저해 펩티드, MIF (이동 저해 인자) 등) 및 상술된 비펩티드 화합물이 언급될 수 있다. 이들 가운데, 시클로알켄 화합물 또는 화합물 A 가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 TLR 신호 저해 물질은 낮은 독성을 가지며, 포유류 (예컨대 래트, 마우스, 기니아픽, 원숭이, 소, 개, 돼지, 인간 등) 에서 기관 기능장애 등의 예방 및 치료를 위해 바람직하게 사용된다.
TLR 신호 저해 물질은 상술된 비펩티드 화합물에 대한 방법과 유사한 방법에 의해 가공되어 제제를 얻을 수 있으며, 이는 상술된 바와 동일한 투여 경로, 용량 등으로 포유류에 투여될 수 있다.
기관 기능장애 등의 예방 또는 치료용 제제는 임의의 상술된 병용제와 유사한 병용 약물과 병용될 수 있으며, 상술된 바와 동일한 투여 경로, 용량 등으로 포유류에 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 TLR 신호 저해 물질로의 저해로 TLR 신호를 저해하는 중증 패혈증 또는 상술된 기관 기능장애의 예방 또는 치료 방법 또는 다른 방법 (예컨대 저온 챔버에 위치시키는 체온저하 요법, 또는 최면술 또는 최면제 투여에 의한 최면 요법 등) 을 제공한다.
본 발명을 참조예, 실시예, 및 실험예로서 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
1H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여, VARIAN GEMINI 200 (200 MHz) 분광계를 사용하여 측정하였고, 전체 δ값을 ppm 으로 나타내었다. 용매 혼합물을 사용한 경우 괄호 안의 수는 각 용매의 부피비를 나타내며, % 는 달리 지시되지 않는 한 중량 % 를 나타낸다. 실리카 겔 크로마토그래피의 용매의 비는 혼합될 용매의 부피비를 나타낸다.
더 극성인 부분이성질체는, 동일 조건하에 일반 상 박막 크로마토그래피로 측정한 경우 (예를 들어 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여) 더 작은 Rf 값을 갖는 부분이성질체를 의미하며, 덜 극성인 부분이성질체는 더 큰 Rf 값을 갖는 부분이성질체를 의미한다.
융점은 융점 측정 장치 (Yanako) 를 이용하여 측정되었다. 분말 X-선 회절 데이타는 Cu-Kα1선을 광선 원으로 사용하여 RINT2500 (Rigaku Industrial Corporation) 을 이용하여 측정되었다.
실시예에 사용된 각각의 약어의 의미는 다음과 같다 :
s : 단일선, d : 이중선, t : 삼중선, q : 사중선, DD : 이중선의 이중선, tt : 삼중선의 삼중선, m : 다중선, br : 넓음, J : 커플링 상수
하기 참조예 A 는 WO99/46242 의 참조예에 따라 제조될 수 있으며, 참조예 B 는 WO99/46242 의 실시예에 따라 제조될 수 있고, 참조예 C 는 WO01/10826 의 참조예에 따라 제조될 수 있고, 참조예 D 는 WO01/10826 의 실시예에 따라 제조될 수 있었다.
[참조예 A]
참조예 A1 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 A2 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 A3 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트
참조예 A4 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트
참조예 A5 나트륨 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 A6 1-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
참조예 A7 1-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
참조예 A8 메틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-클로로벤조에이트
참조예 A9 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-클로로벤조산
참조예 A10 tert-부틸 N-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조일)글리시네이트
참조예 A11 tert-부틸 N-(4-아미노-3-클로로벤조일)글리시네이트
참조예 A12 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실산
참조예 A13 에틸 2-메르캅토-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 A14 에틸 2-클로로술포닐-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 A15 에틸 5-tert-부틸-2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 A16 에틸 5-tert-부틸-2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 A17 에틸 5,5-디메틸-2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 A18 에틸 2-클로로술포닐-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
[참조예 B]
참조예 B1 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 1)
참조예 B2 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 2)
참조예 B3 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3)
참조예 B4 에틸 6-[N-(2,6-디이소프로필페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 4)
참조예 B5 에틸 6-[N-(4-니트로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 5)
참조예 B6 에틸 6-(N-페닐술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 6)
에틸 2-(N-페닐술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 7)
참조예 B7 에틸 2-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 9)
참조예 B8 2-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 67)
에틸 2-[N-(4-메톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 8)
참조예 B9 에틸 6-[N-(2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 10)
참조예 B10 에틸 6-[N-(3-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 11)
참조예 B11 2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 68)
에틸 6-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 12)
에틸 2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 18)
참조예 B12 에틸 6-[N-(2,6-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 13)
참조예 B13 에틸 6-[N-(2,3-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 14)
참조예 B14 에틸 6-[N-(2,5-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 15)
참조예 B15 에틸 6-[N-(3,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 16)
참조예 B16 에틸 6-[N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 17)
참조예 B17 l-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 19)
d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 20)
참조예 B18 에틸 6-[N-(2-에톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 21)
참조예 B19 메틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 22)
참조예 B20 프로필 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 23)
참조예 B21 메틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 24)
참조예 B22 이소프로필 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 25)
참조예 B23 에틸 6-[N-(2-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 26)
참조예 B24 에틸 6-[N-(2-플루오로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 27)
참조예 B25 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 28)
참조예 B26 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 29)
참조예 B27 에틸 6-[N-(4-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 30)
참조예 B28 에틸 6-[N-(2,3,4-트리플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 31)
참조예 B29 이소부틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 32)
참조예 B30 부틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 33)
참조예 B31 에틸 6-[N-(4-브로모-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 34)
참조예 B32 에틸 6-[N-(2,4-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 35)
참조예 B33 에틸 6-[N-(2-아세틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 36)
참조예 B34 에틸 6-[N-(3-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 37)
참조예 B35 에틸 6-[N-(2,3-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 38)
참조예 B36 에틸 6-[N-(2-에틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 39)
참조예 B37 에틸 6-[N-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 40)
참조예 B38 에틸 6-[N-(2,5-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 41)
참조예 B39 에틸 6-[N-(2-트리플루오로메톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 42)
참조예 B40 에틸 6-[N-(2,4,5-트리플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 43)
참조예 B41 에틸 6-[N-[4-(2H-테트라졸-2-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 44)
참조예 B42 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 45)
참조예 B43 에틸 6-[N-(4-플루오로-2-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 46)
참조예 B44 에틸 6-[N-(2,6-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 47)
참조예 B45 에틸 6-[N-[4-(1H-테트라졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 48)
참조예 B46 에틸 6-[N-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 49)
참조예 B47 에틸 6-[N-(2-트리플루오로메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 50)
참조예 B48 에틸 6-[N-(4-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 51)
참조예 B49 벤질 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트(화합물 52)
참조예 B50 에틸 6-[N-[4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸]페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 53)
참조예 B51 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 54)
참조예 B52 에틸 6-[N-(2-클로로-4-시아노페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 55)
참조예 B53 2-히드록시에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 56)
참조예 B54 에틸 6-[N-[2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 57)
참조예 B55 에틸 2-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (화합물 66)
에틸 5-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (화합물 58)
참조예 B56 tert-부틸 [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세테이트 (화합물 59)
참조예 B57 [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세트산 (화합물 60)
참조예 B58 에틸 7-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트 (화합물 61)
참조예 B59 에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 62)
참조예 B60 에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 63)
참조예 B61 에틸 5-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (화합물 64)
참조예 B62 2-[4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 69)
참조예 B63 에틸 7-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트 (화합물 65)
참조예 B64 2-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 70)
참조예 B65 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 29)
참조예 B66 에틸 (6S)-6-[(2-클로로-4-플루오로아닐리노)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (l-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트) (화합물 71)
에틸 (6R)-6-[(2-클로로-4-플루오로아닐리노)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (d-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트) (화합물 72)
참조예 B67 에틸 6-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 73)
참조예 B68 에틸 6-[N-(4-브로모-2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 74)
참조예 B69 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 더 극성인 부분이성질체 (화합물 75) 및 덜 극성인 부분이성질체 (화합물 76)
참조예 B70 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 더 극성인 부분이성질체 (화합물 77) 및 덜 극성인 부분이성질체 (화합물 78)
참조예 B71 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-tert-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 더 극성인 부분이성질체 (화합물 79) 및 덜 극성인 부분이성질체 (화합물 80)
참조예 B72 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-tert-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 더 극성인 부분이성질체 (화합물 81) 및 덜 극성인 부분이성질체 (화합물 82)
참조예 B73 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 83)
참조예 B74 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 84)
참조예 B75 에틸 3-브로모-6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 85)
화합물 1 - 85 의 화학 구조를 표 1 - 12 에 나타낸다.
[참조예 C]
참조예 C1 에틸 6-(벤질술파닐)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 C2 에틸 6-[(4-메톡시벤질)술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 C3 에틸 6-[(2,4-디플루오로벤질)술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 C4 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참조예 C5 에틸 5-히드록시-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
참조예 C6 에틸 5-술파닐-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
참조예 C7 4-(에톡시카르보닐)-5,6-디히드로-2H-피란-3-술폰산
참조예 C8 에틸 5-(클로로술포닐)-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
[참조예 D]
참조예 D1 에틸 6-(벤질술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 1')
참조예 D2 에틸 6-[(4-메톡시벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 2')
참조예 D3 에틸 6-[(2,4-디플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3')
참조예 D4 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 4')
참조예 D5 에틸 (-)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 5')
에틸 (+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 6')
참조예 D6 에틸 3-[(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 7')
참조예 D7 에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 8')
화합물 1' - 8' 의 화학 구조를 표 13 및 표 14 에 나타낸다.
실시예 (제형예) 1
(1) 참조예 B66 의 화합물 72 10 mg
(2) 락토오스 60 mg
(3) 옥수수전분 35 mg
(4) 젤라틴 3 mg
(5) 스테아르산마그네슘 2 mg
참조예 B66 의 화합물 72 (10 mg), 락토오스 (60 mg) 및 옥수수전분 (35 mg) 의 혼합물을 10% 젤라틴 수용액 (0.03 ㎖) (젤라틴 3 mg) 을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체를 통해 통과시키고, 40℃ 에서 건조하여 다시 체를 통해 통과시켰다. 이렇게 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 (2 mg) 과 혼합하여 압축하였다. 수득한 코어 정제를 수크로오스, 이산화티탄 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 도포하여 당으로 코팅하고 밀랍으로 광을 내어 코팅정을 얻었다.
실시예 (제형예) 2
(1) 참조예 B66 의 화합물 72 10 mg
(2) 락토오스 70 mg
(3) 옥수수전분 50 mg
(4) 가용성 전분 7 mg
(5) 스테아르산마그네슘 3 mg
참조예 B66 의 화합물 72 (10 mg) 및 스테아르산마그네슘 (3 mg) 을 가용성 전분 수용액 (0.07 ㎖) (가용성 전분 7 mg) 을 사용하여 과립화하고, 건조하여, 락토오스 (70 mg) 및 옥수수전분 (50 mg) 과 혼합하였다. 혼합물을 압축하여 정제를 얻었다.
실시예 (제형예) 3
(1) 참조예 B65 의 화합물 29 10 mg
(2) 락토오스 60 mg
(3) 옥수수전분 35 mg
(4) 젤라틴 3 mg
(5) 스테아르산마그네슘 2 mg
참조예 B65 의 화합물 29 (10 mg), 락토오스 (60 mg) 및 옥수수전분 (35 mg) 의 혼합물을 10% 젤라틴 수용액 (0.03 ㎖) (젤라틴 3 mg) 을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체를 통해 통과시키고, 40℃ 에서 건조하여 다시 체를 통해 통과시켰다.이렇게 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 (2 mg) 과 혼합하여 압축하였다. 수득한 코어 정제를 수크로오스, 이산화티탄, 활석 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 도포하여 당으로 코팅하고 밀랍으로 광을 내어 코팅정을 얻었다.
실시예 (제형예) 4
(1) 참조예 B65 의 화합물 29 10 mg
(2) 락토오스 70 mg
(3) 옥수수전분 50 mg
(4) 가용성 전분 7 mg
(5) 스테아르산마그네슘 3 mg
참조예 B65 의 화합물 29 (10 mg) 및 스테아르산마그네슘 (3 mg) 을 가용성 전분 수용액 (0.07 ㎖) (가용성 전분 7 mg) 을 사용하여 과립화하고, 건조하여, 락토오스 (70 mg) 및 옥수수전분 (50 mg) 과 혼합하였다. 혼합물을 압축하여 정제를 얻었다.
실험예 1: 내독소 쇼크 모델 (1) 에서 LPS 접종 후 투여의 효과
패혈증 개시 후 중증화 과정 도중의 치료 효과를 조사하기 위해, 내독소 쇼크 모델에서 LPS 접종 후 투여에 의한 시험 물질 (참조예 B1) 의 효과를 조사하였다. 구체적으로, LPS (10 mg/kg) 를 자성 BALB/c 마우스 (7 주령) (n=7) 의 복강내에 접종하고, 마우스 생존을 1 주 동안 관찰하였다. 시험 물질을 0.5% 메틸 셀룰로오스 수용액 중에 현탁하고, LPS 접종 1 hr 전, 직후, 30 분 후 및 1 hr 후 복강내 접종 (30 mg/kg) 하였다. 대조군에는 LPS 접종 1 hr 전에 용매를 주었다. 결과를 도 1 에 나타낸다.
시험 물질은 LPS 접종 1 hr 후 투여에 의해서도 뚜렷한 구명 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 다시 말하면, 시험 물질은 중증 패혈증 상태 (참조 실험예 1 참조) 에서 투여에 의해 뚜렷한 구명 효과를 나타낼 것으로 기대될 수 있다.
참조 실험예 1: 백혈구수 및 혈소판수의 측정
LPS (10 mg/kg) 를 마우스에 복강내 투여하고, 주어진 시간 이후에 혈액을 채취하였다. 적정 피펫으로 채취한 혈액 (약 45 ㎕) 및 1.5% EDTA-2Na (4.5 ㎕) 를 혼합하고, 백혈구수 및 혈소판수를 자동 세포 계수기 (F-800, Sysmex) 로 측정하였다. 결과를 도 2 및 3 에 나타낸다. 백혈구수 (도 2) 및 혈소판수 (도 3) 는 LPS 접종 30 분 내지 1 hr 후에 감소하였으므로, LPS 접종으로부터 30 - 1 hr 내에 중증 패혈증 환자의 질환 상태 유도 가능성을 시사하였다.
실험예 2: 내독소 쇼크 모델 (2) 에서 LPS 접종 후 투여의 효과
패혈증 개시 후 중증화 과정 도중의 치료 효과를 조사하기 위해, 내독소 쇼크 모델에서 LPS 접종 후 투여에 의한 시험 물질 (참조예 B66) 의 효과를 조사하였다. 구체적으로, LPS (4 mg/kg) 를 자성 BALB/c 마우스 (7 주령) (n=10) 의 복강내에 접종하고, 마우스 생존을 5 일 동안 관찰하였다. 시험 물질을 대두유의 유화액 중에 제조하고, LPS 접종 직후, 1, 2, 4 및 6 hr 후 정맥내 투여 (10 mg/kg) 하였다. 대조군에는 약물이 없는 유화액을 LPS 접종 직후 정맥내 투여하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다.
시험 물질은 LPS 접종 4 hr 후 투여에 의해서도 뚜렷한 구명 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 다시 말하면, 시험 물질은 중증 패혈증 상태 (참조 실험예 1 참조) 에서 투여에 의해 뚜렷한 구명 효과를 나타낼 것으로 기대될 수 있다.
실험예 3: 갈락토사민이 로딩된 마우스의 대장균 접종 치사 모델
패혈증은 감염에 의해 야기되는 전신성 염증 반응이므로, 감염 모델에서 박테리아 접종 후 투여에 의한 시험 물질 (참조예 B26) 의 효과를 연구하였다. 즉, 대장균 O111 (5.9 ×105CFU) 을 간병증 유도 물질인 갈락토사민 (1 g/kg) 과 함께 자성 BALB/c 마우스 (7 주령) (n=8) 의 복강내에 접종하고, 마우스 생존을 6 일 동안 관찰하였다. 시험 물질을 0.5% 메틸 셀룰로오스 수용액 중에 현탁하고, 박테리아 접종 직후, 30 분 후 및 1, 2 및 4 hr 후 경구 투여 (30 mg/kg) 하였다. 대조군에는 박테리아 접종 직후 용매를 경구 투여하였다. 결과를 도 5 에 나타낸다.
시험 물질은 갈락토사민 접종에 의해 유도되는 간병증을 갖는 마우스에서 박테리아 접종 1 hr 후 투여에 의해서도 뚜렷한 구명 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 다시 말하면, 시험 물질은 기관 기능장애가 합병된 중증 패혈증 상태의 개선 효과를 나타낼 것으로 기대될 수 있다.
실험예 4: NO 생산에 대한 TLR 선택적 작용제의 효과
마우스 대식세포 세포주 RAW264.7 을 이용하여, TLR 선택적 작용제에 의한 시토카인 생산에 대한 시험 물질의 억제 효과를 조사하였다. 실험 전날에, 세포를 10% 불활성화 소 태아 혈청이 보강된 RPMI-1640 배지 중에 5 ×105세포/㎖ 로현탁하고, 0.2 ㎖/웰 로 96-웰 마이크로플레이트에 접종하였다. 하룻밤 동안 5% CO2/95% 공기 분위기 하 37℃ 에서 인큐베이션 후, 배지를 1% 불활성화 소 태아 혈청이 보강된 RPMI-1640 배지로 교체하고, 시험 물질, 다양한 TLR 작용제 및 인터페론-γ(최종 농도 0.1 ng/㎖) 를 첨가하였다. 하룻밤 동안 추가 인큐베이션 후, 배양 상청액 중 니트라이트 이온 (NO 의 안정한 대사물) 의 농도를 2,3-디아미노나프탈렌을 이용하는 형광 방법으로 정량하였다. 각각 최종 농도 5 ng/㎖, 1 ㎍/㎖ 및 75 nmol/ℓ로, TLR4 선택적 작용제로서 LPS 를 첨가하고, TLR2 선택적 작용제로서 펩티드 글리칸 (PGN) 을 첨가하고, TLR9 선택적 작용제로서 CpG 올리고DNA (CPG) 를 첨가하였다. 또한, 시험 물질을 10 mM 로 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 농도 0.1 mM 로 1% 불활성화 소 태아 혈청이 보강된 RPMI-1640 배지로희석한 후, 최종 농도의 10 배 농도로 배지로 희석하여 1/10 을 첨가하였다. 결과를 표 15 에 나타낸다.
시험 물질은 TLR4 작용제인 LPS 로 인한 NO 생산을 10-8mol/ℓ수준의 IC50으로 억제하였지만, 각각 TLR2 및 TLR9 작용제인 PGN 및 CPG 로 인한 NO 생산은 거의 억제하지 않았다. 따라서, 시험 물질은 TLR4 신호 선택적 저해제로 부를 수있다.
실험예 5: β-아밀로이드 펩티드에 의한 시토카인 생산에 대한 효과
마우스 대식세포 세포주 RAW264.7 을 이용하여, 알츠하이머 질환의 개시에 관여하는 것으로 여겨지는 β-아밀로이드 펩티드 (1-40) 에 의한 시토카인 생산에 대한 시험 물질 (참조예 B1, 참조예 B26 및 참조예 B3) 의 억제 효과를 조사하였다. 실험 전날에, 세포를 10% 불활성화 소 태아 혈청이 보강된 RPMI-1640 배지 중에 5 ×105세포/㎖ 로 현탁하고, 0.2 ㎖/웰 로 96-웰 마이크로플레이트에 접종하였다. 하룻밤 동안 5% CO2/95% 공기 분위기 하 37℃ 에서 인큐베이션 후, 배지를 1% 불활성화 소 태아 혈청이 보강된 RPMI-1640 배지로 교체하고, 시험 물질 및 β-아밀로이드 펩티드 (1-40) (최종 농도 10 μM) 및 인터페론-γ(최종 농도 10 U/㎖) 를 첨가하였다. 하룻밤 동안 추가 인큐베이션 후, 배양 상청액 중 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 IL-6 의 농도를 Amersham 에서 제조한 효소 면역분석 키트를 이용하여 측정하였다. 시험 물질을 10 mM 로 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 농도 0.1 mM 로 1% 불활성화 소 태아 혈청이 보강된 RPMI-1640 배지로희석한 후, 최종 농도의 10 배 농도로 배지로 희석하여 1/10 을 첨가하였다. 억제율을 표 16 에 나타낸다.
시험 물질은 β-아밀로이드 펩티드 자극에 의한 대식세포로부터의 시토카인 생산을 현저히 억제하였다.
실험예 6: 래트 풍선 손상 모델에서의 효과
웅성 Sprague-Dawley 래트를 이용하여, 나트륨 펜토바르비탈 (45 mg/kg ip) 마취 하에 목을 절제하여 좌측 경동맥을 노출시켰다. Forgaty 카테터 (2F, Baxtar) 를 대퇴부 동맥으로부터 좌측 경동맥의 내부 및 외부 경동맥들의 분기 영역으로 삽입하고, 풍선을 불어서 동맥 가지 분기로 침식시켰다. 상기 수술을 3 회 반복하여 총 경동맥을 손상시켰다. 손상 후, 카테터를 빼고, 절제부를 봉합하여, 래트를 일반 사육 상자에서 개별 사육하였다. 손상 2 주 후, 래트를 마취 하에 죽이고, 좌측 (손상측) 및 우측 (비손상측) 경동맥을 심장측에서 5 mm, 내부 및 외부 경동맥 분기 영역에서 5 mm 에서 제거하고, DNA 함량을 측정하였다. 약물 (참조예 B3) 을 0.5% 메틸 셀룰로오스 중에 현탁하고, 풍선 손상 수술일로부터 경동맥 적출일까지 매일 1 회 복강내 투여하였다. 풍선 손상 수술이 수행되는 경우, 약물이 마취 30 분 전에 투여되고 풍선 손상이 수행되었다.
도 6 에 나타낸 바와 같이, 시험 물질은 용량 의존적 방식으로 풍선 손상으로 인한 혈관 비후를 억제하였다.
실험예 7: 덱스트란 술페이트 유도 결장염 모델에 대한 효과
5% 덱스트란 술페이트 (DSS) 용액을 물 공급기 중에 놓아 자성 CBA/J 마우스 (8 w) 가 5 일 동안 자유롭게 마시게 하고, 6 일째에 용액을 1% DSS 용액으로 교체하여 7 일 동안 자유롭게 마시게 하였다. 약물 (참조예 B3) (10 - 30 mg/kg) 을 0.5% 메틸 셀룰로오스 (MC) 중에 현탁하고, 1% DSS 용액 음용 하 6 일째부터 7 일 동안 매일 1 회 경구 투여하였다. DSS 음용 12 일 후, 체중을 측정하고, 변을 관찰하였다 (매우 출혈이 많은 변: GBS). 혈액을 채취하여, 백혈구수 (WBC), 적혈구수 (RBC), 헤모글로빈 농도 (Hb) 및 적혈구용적율 값 (Ht) 을 자동 세포 계수기 (Sysmex) 를 이용하여 측정하였다. 결과를 표 17 에 나타낸다.
데이타는 6 마리 마우스의 평균 ±SE 로 나타내었다.
*, p ≤0.05;**, p ≤0.01 (Student 시험) vs. 정상.
+, p ≤0.05 (Student 시험) vs. 비히클.
시험 물질이 DSS 에 의해 유도된 WBC, RBC, Hb 및 Ht 의 변화를 현저히 억제하였으므로, 궤양성 결장염 등의 치료를 위해 유용한 것으로 나타났다.
실험예 8: 콜라겐 유도 관절염 모델에 대한 효과
소-유래 제 II 형 콜라겐을 0.05% 아세트산 용액 중에 용해시키고, 동량의 Freund's 완전 아쥬번트를 그와 혼합하여 에멀젼을 얻었다. 콜라겐 에멀젼을 웅성 DBA/1 마우스 (6W) (n=10-12) 의 꼬리 윗부분 (head) 내로 100 ㎍/0.1 ㎖ 피내 투여하여 관절염을 유도하였다. 4 개 사지의 발적 및 부종 수준을 그 진행 동안 시각적으로 관찰하였다. 약물 (참조예 B3) (30 mg/kg) 을 0.5% MC 중에 현탁하고, 콜라겐 접종일로부터 8 주 동안 매일 1 회 (일요일 제외) 경구 투여하였다. 관절염 개시를 매주마다 평가하였고, 개시율을 [(관절염을 갖는 사지의 수)/(하나의 군에서 마우스의 사지의 수) ×100] 으로 나타내었다. 관절염 지수로서, 각각의 사지에 대하여 변화없음은 0, 하나의 손가락 또는 여러 손가락이 부은 것은 1, 전체에서 보이는 발적 및 붓기는 2, 전체에서 보이는 심한 붓기는 3, 관절의 강직성 변화 (crampus tonicus) 는 4 로 및 전체 4 개 사지는 16 으로 나타내었으며, 관절염은 [(개시 마우스의 모든 스코어의 합)/(하나의 군에서 마우스의 사지 수)] 로 나타내었고, 여기서 하나의 사지에 대해 4 가 가장 높은 값이었다. 결과를 표 18 에 나타낸다.
시험 물질이 관절염의 발생율 및 지수를 감소시켰으므로, 류마티스 관절염 등의 치료를 위해 유용한 것으로 나타났다.
시클로알켄 화합물을 포함하는 본 발명의 약학 제제는 패혈증, 특히 중증 패혈증의 예방ㆍ치료제로서 유용하다. 또한, 비펩티드 화합물을 포함하는 본 발명의 TLR 신호 저해제는 다양한 기관 기능장애, 중증 패혈증, 알츠하이머 질환, 동맥경화, 궤양성 결장염, 류마티스 관절염 등의 예방 또는 치료용 제제로서 유용하다.

Claims (20)

  1. 활성 성분으로 시클로알켄 화합물을 포함하는, 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제.
  2. 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 전구약물, 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 전구약물을 포함하는, 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제:
    [화학식 I]
    [식 중, R 은 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1으로 나타내는 기 (R1은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기:
    (식 중, R1b및 R1c는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
    R0은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R 및 R0은 함께 결합을 형성하고,
    고리 A1은
    (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기,
    (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기,
    (3) 식 -OR11로 나타내는 기 (R11은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및
    (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기로 임의 치환된 시클로알켄을 나타내고,
    Ar 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
    하기 화학식으로 나타내는 기:
    는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
    n 은 1 내지 4 의 정수이다],
    [화학식 II]
    [식 중, R1' 는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1a' 로 나타내는 기 (R1a' 는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
    (식 중, R1b' 및 R1c' 는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
    X 는 메틸렌기, NH, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
    Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기, 또는 임의로 치환기를 갖는 NH 를 나타내고,
    고리 A' 은 (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식 -OR2' 로 나타내는 기 (R2' 은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 고리를 나타내고,
    Ar' 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
    하기 화학식으로 나타내는 기:
    는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
    s 는 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
    t 는 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
    s 및 t 의 합은 4 이하이며;
    단, X 가 메틸렌기인 경우, Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기를 나타낸다].
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 I 이 하기 화학식 Ia 이고, 화학식 II 가 하기 화학식 IIa 인 제제:
    [화학식 Ia]
    [식 중, R1a는 C1-6알킬을 나타내며, R2a는 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고, Ara는 1 또는 2 개 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타낸다],
    [화학식 IIa]
    [식 중, R1a'' 는 C1-6알킬을 나타내며, Xa는 메틸렌기 또는 산소 원자를 나타내고, Ya는 메틸렌기 또는 -NH- 를 나타내고, Ara' 는 할로겐 원자 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 또는 2 개 치환기를 임의로 갖는 페닐기를 나타낸다].
  4. 제 2 항에 있어서, 항균제, 항진균제, 비스테로이드성 항염증성 약물, 스테로이드 및 항응고제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물을 추가로포함하는 제제.
  5. 제 2 항의 화학식 I 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 전구약물의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 중증 패혈증의 예방 또는 치료 방법.
  6. 제 2 항의 화학식 I 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 전구약물의, 중증 패혈증의 예방 또는 치료용 제제의 생산을 위한 용도.
  7. 활성 성분으로 비펩티드 화합물을 포함하는 TLR 신호 저해제.
  8. 제 7 항에 있어서, 비펩티드 화합물이 분자량 약 1000 이하의 비펩티드 화합물인 제제.
  9. 제 8 항에 있어서, 비펩티드 화합물이 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 전구약물, 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 전구약물인 제제:
    [화학식 I]
    [식 중, R 은 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1으로 나타내는 기 (R1은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기:
    (식 중, R1b및 R1c는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
    R0은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R 및 R0은 함께 결합을 형성하고,
    고리 A1은 (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식 -OR11로 나타내는 기 (R11은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기로 임의 치환된 시클로알켄을 나타내고,
    Ar 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
    하기 화학식으로 나타내는 기:
    는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
    n 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다],
    [화학식 II]
    [식 중, R1' 는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭기, 식 -OR1a' 로 나타내는 기 (R1a' 는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
    (식 중, R1b' 및 R1c' 는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
    X 는 메틸렌기, NH, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
    Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기, 또는 임의로 치환기를 갖는 NH 를 나타내고,
    고리 A' 은 (1) 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식 -OR2' 로 나타내는 기 (R2' 은 수소 원자 또는 임의로 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 고리를 나타내고,
    Ar' 은 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
    하기 화학식으로 나타내는 기:
    는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고:
    s 는 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
    t 는 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
    s 및 t 의 합은 4 이하이며;
    단, X 가 메틸렌기인 경우, Y 는 임의로 치환기를 갖는 메틸렌기를 나타낸다].
  10. 제 7 항에 있어서, TLR 이 TLR4 인 제제.
  11. 제 7 항의 제제를 포함하는, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 제제.
  12. 제 11 항에 있어서, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환이 기관 기능장애인 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 기관이 중추 신경계, 순환계, 호흡계, 골격계, 소화계 또는 신장비뇨계의 기관인 제제.
  14. 비펩티드 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, TLR 신호의 저해 방법.
  15. 비펩티드 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  16. 비펩티드 화합물의, TLR 신호 저해제 생산을 위한 용도.
  17. 비펩티드 화합물의, TLR 신호의 변화로 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 제제의 생산을 위한 용도.
  18. TLR 신호 저해 물질을 포함하는, 기관 기능장애의 예방 또는 치료용 제제.
  19. 제 18 항에 있어서, 기관이 중추 신경계, 순환계, 호흡계, 골격계, 소화계 또는 신장비뇨계의 기관인 제제.
  20. TLR 신호를 저해하는 것을 포함하는, 중증 패혈증 또는 기관 기능장애의 예방 또는 치료 방법.
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