CN1416341A - 稳定的乳液组合物 - Google Patents

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Abstract

乳液组合物，其包含式(I)或其盐或前药，其pH调节为6或更低，以使该或其盐或前药的稳定性得以提高，并且发挥良好的药效。在所述的式中，R为任选取代的脂肪烃基，任选取代的芳烃基，任选取代的杂环基，－OR1(其中R1为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或通式(II)所示的基团(其中R1b为氢原子或任选取代的脂肪烃基；R1c可与R1b相同或相异，并且为氢原子或任选取代的脂肪烃基)；R0为氢原子或脂肪烃基；或任选R与R0一起代表化学键；Ar为任选取代的芳烃基；环(i)为式(ii)或(iii)等所示者之一；n为1～4的整数。

Description

稳定的乳液组合物
技术领域
本发明涉及一种稳定性提高了的乳液组合物。
背景技术
WO 99/46242描述了下式所示的化合物或其盐或前药：
Figure A0180626100091
其中R代表任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1所示的基团(其中R1代表氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：
Figure A0180626100092
(其中R1b代表氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R1c与R1b相同或相异，并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R0代表氢原子或脂肪烃基，或者R与R0一起代表化学键，环A为被1～4个取代基取代的环烯，该取代基选自(1)任选具有取代基的脂肪烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)及(4)卤原子，Ar代表任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：代表下式所示的基团：
Figure A0180626100094
或
Figure A0180626100101
且n为1～4的整数，及下式所代表的化合物或其盐或前药：其中Ra代表任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1a所示的基团(其中R1a代表氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：(其中R1a的定义同上，R1b与R1a相同或相异，并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R0a代表氢原子或脂肪烃基，或者Ra与R0a一起代表化学键，Ara代表任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：代表下式所示的基团：或
Figure A0180626100106
且n代表1～4的整数，该或其盐或前药具有抑制氧化氮(NO)产生的作用及抑制炎性细胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6等产生的作用，并且可用作预防或治疗包括心脏病，自身免疫性疾病，炎性疾病，中枢神经系统疾病，传染性疾病，脓毒病，脓毒性休克等疾病的药剂。
该公开还描述了，通过溶解、悬浮或乳化该化合物于植物油或丙二醇中可以制成油性的注射液。
本发明的目的是提供稳定性提高了的乳液组合物，该组合物包含上述的化合物。
发明内容
本发明人就上述问题进行了深入的研究并且发现，调节包含上述化合物的乳液组合物的pH至不大于6，意想不到地提高了上述化合物和组合物的稳定性，并实现了优异的药效表达。本发明人在该发现的基础上进行了进一步的研究完成了本发明。
因此，本发明提供下列各项。
[1]一种乳液组合物，其包含下式所示的化合物(I)或其盐或前药：其中R为任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1所示的基团(其中R1为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：
Figure A0180626100112
其中R1b为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R1c与R1b相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R0为氢原子或脂肪烃基，或者R与R0一起代表化学键，环A1为任选被1～4个取代基取代的环烯，该取代基选自(1)任选具有取代基的脂肪烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)及(4)卤原子，Ar为任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：
Figure A0180626100113
代表下式所示的基团：或
Figure A0180626100122
且n为1～4的整数，其中所述组合物的pH被调节为不大于约6，
[2][1]项的组合物，其中R为(1)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个取代基，该取代基选自由下列(i)至(xxxxiv)组成的组(下文中的取代基组A)：(i)5～8员的环基或其稠环基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(ii)氧基，(iii)羟基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C3-10环烷氧基，(vi)C6-10芳氧基，(vii)C7-19芳烷氧基，(viii)5～8员环基或其稠环氧基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(ix)C1-6烷硫基(硫原子可以被氧化)，(x)C3-10环烷基硫基(硫原子可以被氧化)，(xi)C6-10芳基硫基(硫原子可以被氧化)，(xii)C7-19芳烷基硫基(硫原子可以被氧化)，(xiii)5～8员环基或其稠环硫基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xiv)5～8员环基或其稠环亚硫酰基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xv)5～8员环基或其稠环磺酰基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xvi)硝基，(xvii)卤原子，(xviii)氰基，(xix)羧基，(xx)C1-10烷氧基羰基，(xxi)C3-6环烷氧基羰基，(xxii)C6-10芳氧基羰基，(xxiii)C7-19芳烷氧基羰基，(xxiv)5～8员环基或其稠环氧基羰基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xxv)C6-10芳基羰基，(xxvi)C1-6烷酰基，(xxvii)C3-5烯酰基，(xxviii)C6-10芳基羰氧基，(xxix)C2-6烷酰氧基，(xxx)C3-5烯酰氧基，(xxxi)氨基甲酰基或环氨基羰基，其任选地被1或2个选自C1-4烷基，苯基，C1-7酰基和C1-4烷氧基苯基的取代基所取代，(xxxii)硫代氨基甲酰基，其任选地被1或2个选自C1-4烷基和苯基的取代基所取代，(xxxiii)氨基甲酰氧基，其任选地被1或2个选自C1-4烷基和苯基的取代基所取代，(xxxiv)C1-6烷酰胺基，(xxxv)C6-10芳基羰基氨基，(xxxvi)C1-10烷氧基甲酰胺基，(xxxvii)C6-10芳氧基甲酰胺基，(xxxviii)C7-19芳烷氧基甲酰胺基，(xxxix)C1-10烷氧基羰氧基，(xxxx)C6-10芳氧基羰氧基，(xxxxi)C7-19芳烷氧基羰氧基，(xxxxii)C3-10环烷氧基羰氧基，(xxxxiii)脲基，其任选具有1～3个选自C1-4烷基和苯基的取代基，及(xxxxiv)C6-10芳基，其任选地被1～4个选自上述(i)～(xxxxiii)的取代基所取代，其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基，
(2)C6-14芳烃基，其任选具有1～5个取代基，该取代基选自卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C1-4烷酰胺基，C3-6环烷基，C6-10芳基，卤代的C1-4烷基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5员芳香杂环基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲酰基及1，3-二酰基胍基-C1-4烷基，
(3)5～8员的环基或其稠环基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，并且任选具有1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基，
(4)式-OR1所示的基团(其中R1为(i)氢原子或(ii)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基)，其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1～4个选自取代基组A的取代基，或者
(5)下式所示的基团其中R1b为(i)氢原子或(ii)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基(其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1～4个选自取代基组A的取代基)，及
R1c与R1b相同或相异并且为(i)氢原子或(ii)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基(其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1～4个选自取代基组A的取代基)或者任选具有取代基的脂肪烃基，
R0为氢原子，直链或支链的C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，低级(C3-6)链烯基或低级(C3-6)炔基，或者R与R0一起代表化学键，
环A1为
(1)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基(其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1～4个选自取代基组A的取代基)，
(2)C6-14芳烃基，其任选具有1～5个取代基，该取代基选自卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C1-4烷酰胺基，C3-6环烷基，C6-10芳基，卤代的C1-4烷基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5员芳香杂环基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲酰基及1，3-二酰基胍基-C1-4烷基，
(3)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)，或者
(4)任选被1～4个选自卤原子的取代基取代的环烯，及
Ar为C6-14芳烃基，其任选具有1～5个取代基，该取代基选自卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C1-4烷酰胺基，C3-6环烷基，C6-10芳基，卤代的C1-4烷基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5员芳香杂环基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲酰基及1，3-二酰基胍基-C1-4烷基，
[3][1]项的组合物，其中该化合物为(A)d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(B)d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(C)6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(D)6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，或者它们的盐，
[4][1]项的组合物，其为水包油型的，
[5][1]项的组合物，其具有调节到约3～6的pH，
[6][1]项的组合物，其用作注射剂，
[7][1]项的组合物，其包含分散相颗粒，该分散相颗粒包含油组分，乳化剂和化合物(I)，化合物(I)的盐或前药，及分散相颗粒分散于其中的水，
[8][7]项的组合物，其中该油组分选自植物油，部分氢化的植物油，简单的甘油酯，混合甘油酯及中等大小链的脂肪酸甘油酯，
[9][7]项的组合物，其中该油组分为植物油，
[10][9]项的组合物，其中该植物油为大豆油，棉籽油，油菜籽油，花生油，红花油，芝麻油，米糠油，玉米胚芽油，向日葵油，罂粟油或橄榄油，
[11][10]项的组合物，其中该植物油为大豆油，
[12][7]项的组合物，其中该乳化剂为磷脂或非离子表面活性剂，
[13][7]项的组合物，其中该乳化剂为磷脂，
[14][13]项的组合物，其中该磷脂为蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，它们的氢化产物，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇或磷脂酰甘油，
[15][14]项的组合物，其中该磷脂为蛋黄卵磷脂，
[16][7]项的组合物，其中该油组分以整个组合物重量的约1～30％的比例使用，
[17][7]项的组合物，其中该乳化剂以约0.1～10％(w/v)的比例使用，
[18][7]项的组合物，其中该乳化剂的含量为油组分重量的约0.1～150％，
[19][1]项的组合物，其包含植物油和磷脂，
[20][1]项的组合物，其包含大豆油，蛋黄卵磷脂，甘油和纯化水，
[21][1]或[7]项的组合物，其包含比例为整个组合物重量的约0.001～95％的化合物(I)，其盐或其前药，
[22][1]或[7]项的组合物，其包含比例为整个组合物重量的约0.01～30％的化合物(I)，其盐或其前药，
[23][7]项的组合物，其中该分散相颗粒具有约25～500nm的平均颗粒尺寸，
[24][1]项的组合物，其为一氧化一氮和/或细胞因子产生抑制剂，
[25][1]项的组合物，其为预防或治疗心脏病，自身免疫性疾病，脓毒病或脓毒性休克的药剂，
[26]一种使包含下面式(I)所示或其盐或前药的乳液组合物稳定化的方法：其中R为任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1所示的基团(其中R1为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：
Figure A0180626100162
其中R1b为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R1c与R1b相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R0为氢原子或脂肪烃基，或者R与R0一起代表化学键，环A1为任选被1～4个取代基取代的环烯，该取代基选自(1)任选具有取代基的脂肪烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)及(4)卤原子，Ar为任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：代表下式所示的基团：
Figure A0180626100164
或且n为1～4的整数，其中所述组合物的pH被调节为不大于约6，
[27][26]项的稳定化方法，其提高高压灭菌器灭菌期间的稳定性，
[28]一种预防或治疗心脏病，自身免疫性疾病，脓毒病或脓毒性休克的方法，该方法包括将有效量的[1]项的组合物给药于哺乳动物，及
[29][1]项的组合物的组合物在制备预防和治疗心脏病，自身免疫性疾病，脓毒病或脓毒性休克的药物中的用途。
本发明还提供
[30][1]项的组合物，其中式(I)所代表的化合物为(i)下式所示的化合物：其中R为任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1所示的基团(其中R1为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：
Figure A0180626100173
其中R1b为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R1c与R1b相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R0为氢原子或脂肪烃基，或者R与R0一起代表化学键，环A2为环烯，其具有1～4个取代基，该取代基选自(1)任选具有取代基的脂肪烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)及(4)卤原子，Ar为任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：代表下式所示的基团：或
Figure A0180626100181
且n为1～4的整数，或者
(ii)下式所示的化合物：
Figure A0180626100182
其中Ra为任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，下式所示的基团：-OR1a(其中R1a为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：其中R1a的定义同上，且R1b与R1a相同或相异，并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R0a为氢原子或脂肪烃基，或者Ra与R0a一起代表化学键，Ara为任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：
Figure A0180626100184
代表下式所示的基团：
Figure A0180626100185
或
Figure A0180626100186
及n为1～4的整数，
[31][30]项的组合物，其中式(Iaa)所代表的化合物为下式所示的化合物：其中每个符号的定义与[30]项中的相同，
[32][30]项的组合物，其中环A2是被低级烷基，苯基或卤素取代的环烯，R1为低级烷基，Ar为任选具有取代基的苯基，且n为2，
[33][30]项的组合物，其中式(Ie)所代表的化合物为下式的化合物：其中R为任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1所示的基团(其中R1为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：(其中R1b为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，且R1c与R1b相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)，R0为氢原子或脂肪烃基，或者R与R0一起代表化学键，Ar为任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：代表下式所示的基团：或且n为1～4的整数，条件是当n为1或2，且(i)R1为氢原子或乙基，R0为甲基，Ar为苯基，或者(ii)R与R0一起代表化学键，Ar为苯基，2-甲基苯基，4-溴苯基，4-甲氧基苯基或2，6-二甲基苯基时，
下式所代表的基团：
应当为下式所示的基团：
[34][33]项的组合物，其中式(Ia)所代表的化合物为下式所示的化合物：其中R2为氢原子或脂肪烃基，而R1，Ar，n及下式所示的基团：如[33]项中所定义的，条件是当n为1或2，Ar为苯基，R1为氢原子或乙基且R2为甲基时，
下式所代表的基团：
应当为下式所示的基团：
[35][34]项的组合物，其中R1为任选具有取代基的低级烷基，
[36][34]项的组合物，其中R1为乙基，
[37][34]项的组合物，其中R2为氢原子或低级烷基，
[38][34]项的组合物，其中R2为氢原子，
[39][34]项的组合物，其中Ar为任选具有取代基的苯基，
[40][34]项的组合物，其中Ar为被卤素和/或低级烷基取代的苯基，
[41][34]项的组合物，其中Ar为下式所示的基团：
Figure A0180626100211
其中R4和R5相同或相异并且分别为卤原子或低级烷基，且n为0～2的整数，
[42][34]项的组合物，其中该卤原子是氟原子或氯原子，
[43][34]项的组合物，其中下式所代表的基团：
Figure A0180626100212
为下式所示的基团：
Figure A0180626100213
其中n如[34]项中所定义的，
[44][34]项的组合物，其中n为1～3，
[45][34]项的组合物，其中R1为任选具有取代基的低级烷基，R2为氢原子或低级烷基，Ar为任选具有取代基的苯基，且n为1，2或3，
[46][34]项的组合物，其中R1为任选具有取代基的低级烷基，R2为氢原子，Ar为被卤原子取代的苯基，且n为2，
[47][33]项的组合物，其中式(Ia)所代表的化合物为下式所示的化合物：其中Ar和n如[33]项中所定义的，
[48][47]项的组合物，其中Ar为任选具有取代基的苯基，且n为2，
[49][33]项的组合物，其中式(Ia)所代表的化合物为下式所示的化合物：
Figure A0180626100215
其中R1，R2和Ar如[34]项中所定义的，且下式所代表的基团：代表下式所示的基团：或条件是当Ar为苯基，R1为氢原子或乙基且R2为甲基时，下式所代表的基团：应当为下式所示的基团：
Figure A0180626100225
[50][30]项的组合物，其中式(Ie)所代表的化合物为下式所示的化合物：其中R2a为氢原子或脂肪烃基，且R1a，Ara，n及下式所示的基团：
Figure A0180626100227
如[30]项中所定义的，及
[51][30]项的组合物，其中式(Ie)所代表的化合物为下式所示的化合物：其中R1a，R2a和Ara如项[50]中所定义的，且下式所代表的基团：
Figure A0180626100232
为下式所示的基团：或
Figure A0180626100234
附图说明
图1示出了苯胺化合物的高效液相色谱(HPLC)的分析结果，其包含在具有不同pH的实施例1的乳剂中。
具体实施方式
在本说明书中，R代表任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1所示的基团(其中R1代表氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：其中R1b代表氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R1c与R1b相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，或者R与R0形成化学键，优选式-OR1所代表的基团(其中R1的定义同上)。
Ra代表任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1a所示的基团(其中R1a代表请原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：(其中R1a的定义同上，R1b与R1a相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)，或者与R0a一起形成化学键，优选式-OR1a所代表的基团(其中R1a的定义同上)。
当R与R0一起代表化学键时，式(Iaa)所示的化合物可由下式来表示：
其中每个符号的定义同上，并且可以特别地由下式来表示：
其中每个符号的定义同上，或者
其中每个符号的定义同上。
当R与R0一起代表化学键时，式(Ia)所示的化合物可由下式来表示：
其中每个符号的定义同上，并且可以特别地由下式来表示：
其中每个符号的定义同上，或者下式：
Figure A0180626100251
其中每个符号的定义同上。
当Ra和R0a一起代表化学键时，式(Ie)所示的化合物可由下式来表示：
Figure A0180626100252
其中每个符号的定义同上，并且可以特别地由下式来表示：
Figure A0180626100253
其中每个符号的定义同上，或者下式：
Figure A0180626100254
其中每个符号的定义同上。
当R为式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)时，式(Iaa)所示的化合物可由下式来表示：
Figure A0180626100255
其中每个符号的定义同上，并且可以特别地由下式来表示：
其中每个符号的定义同上，或者下式：
Figure A0180626100261
其中每个符号的定义同上。
当R为式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)时，式(Ia)所示的化合物可由下式来表示：
其中每个符号的定义同上，并且可以特别地由下式来表示：
其中每个符号的定义同上，或者下式：
Figure A0180626100264
其中每个符号的定义同上。
当Ra为式-OR1a所示的基团(其中R1a的定义同上)时，式(Ie)所示的化合物可由下式来表示：
Figure A0180626100265
其中每个符号的定义同上，并且可以特别地由下式来表示：
Figure A0180626100271
其中每个符号的定义同上，或者下式：
其中每个符号的定义同上。
作为式(Iaa)所示的化合物，优选式(Icc)或式(Inn)所示的化合物，作为式(Ia)所示的化合物，优选式(Ic)或式(In)所示的化合物，而作为式(Ie))所示的化合物，优选式(Ik)或式(Ip)所示的化合物。
同样，式(Id)所代表的化合物可由下式来表示：
其中每个符号的定义同上，或者下式：
Figure A0180626100274
其中每个符号的定义同上，式(Ig)所示的化合物可由下式来表示：
Figure A0180626100275
其中每个符号的定义同上，或者下式：
Figure A0180626100276
其中每个符号的定义同上。
作为式(Id)所示的化合物，优选式(Ir)所示的化合物，作为式(Ig)所示的化合物，优选式(It)所示的化合物。
在式(Ia)所示的化合物中，当n为1或2，且(i)R1为氢原子或乙基，R0为甲基，Ar为苯基，或者(ii)R与R0一起代表化学键，Ar为苯基，2-甲基苯基，4-溴苯基，4-甲氧基苯基或2，6-二甲基苯基时，
下式所示的基团：
应当为下式所示的基团：
而且，当n为1～4，且(i)R1为氢原子或任选具有取代基的低级烷基，R0为任选具有取代基的低级烷基，Ar为任选具有取代基的苯基，或者(ii)R与R0一起代表化学键，Ar为任选具有取代基的苯基时，
下式所示的基团：
Figure A0180626100283
可以为下式所示的基团：
在式(Ib)所示的化合物中，当n为1或2，R1为氢原子或乙基，R0为甲基，且Ar为苯基时，
下式所示的基团：
Figure A0180626100285
应当为下式所示的基团：
此外，当n为1～4，且R1为氢原子或任选具有取代基的低级烷基，R0为任选具有取代基的低级烷基，Ar为任选具有取代基的苯基时，
下式所示的基团：
Figure A0180626100292
可以为下式所示的基团：
作为R，R1，R1a，R1b及R1c所示的“任选具有取代基的脂肪烃基”的“脂肪烃基”，及R0，R0a，R2和R2a所示的“脂肪烃基”，优选例如烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基等。
作为烷基，优选例如具有1～20个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基等)等，并且特别优选例如具有1～6个碳原子的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等)等。
作为环烷基，优选例如具有3～10个碳原子的环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等)等，并且特别优选例如具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)等。
作为环烷基烷基，优选例如具有4～12个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基等)等，并且特别优选例如具有4～8(尤其是4～7)个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基等)等。
作为链烯基，优选例如具有3～6个碳原子的低级链烯基(例如丙烯基，丁烯基，戊烯基等)，特别优选例如具有3或4个碳原子的低级链烯基(例如丙烯基，丁烯基等)等。
作为炔基，优选例如具有3～6个碳原子的低级炔基(例如丙炔基，丁炔基，戊炔基等)，并且特别优选例如具有3或4个碳原子的低级炔基(例如丙炔基，丁炔基等)等。
作为上述“任选具有取代基的脂肪烃基”的“取代基”，例如使用杂环基，氧基，羟基，C1-6烷氧基，C3-10(特别是C3-6)环烷氧基，C6-10芳氧基，C7-19(特别是C7-12)芳烷氧基，杂环氧基，C1-6烷硫基(硫原子可以被氧化)，C3-10(特别是C3-6)环烷基硫基，(硫原子可以被氧化)，C6-10芳基硫基，(硫原子可以被氧化)，C7-19(特别是C7-12)芳烷基硫基，(硫原子可以被氧化)，杂环硫基，杂环亚硫酰基，杂环磺酰基，硝基，卤原子，氰基，羧基，C1-10(特别是C1-6)烷氧基羰基，C3-6环烷氧基羰基，C6-10芳氧基羰基，C7-19(特别是C7-12)芳烷氧基羰基，杂环氧基羰基，C6-10芳基羰基，C1-6烷酰基，C3-5烯酰基，C6-10芳基羰氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5烯酰氧基，任选具有取代基的氨基甲酰基，任选具有取代基的硫代氨基甲酰基，任选具有取代基的氨基甲酰氧基，C1-6烷酰胺基，C6-10芳基羰基氨基，C1-10(特别是C1-6)烷氧基甲酰胺基，C6-10芳氧基甲酰胺基，C7-19(特别是C7-12)芳烷氧基甲酰胺基，C1-10(特别是C1-6)烷氧基羰氧基，C6-10芳氧基羰氧基，C7-19(特别是C7-12)芳烷氧基羰氧基，C3-10(特别是C3-6)环烷氧基羰氧基，任选具有取代基的脲基，任选具有取代基的C6-10芳基等。
在上述“脂肪烃基”中，这些取代基取代于可取代的位置，其中该取代基不限于单一的取代基，而且可以是多(2～4)个相同或不同的取代基。
作为“C1-6烷氧基”，例如可以使用甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基等，作为“C3-10环烷氧基”，例如可以使用环丙氧基，环己氧基等，作为“C6-10芳氧基”，例如可以使用苯氧基，萘氧基等，作为“C7-19芳烷氧基”，例如可以使用苄氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，二苯甲基氧基，1-萘基甲氧基等，作为“C1-6烷硫基(硫原子可以被氧化)”，例如可以使用甲基硫基，乙基硫基，正丙基硫基，正丁基硫基，甲基亚硫酰基，甲磺酰基等，作为“C3-10环烷基硫基(硫原子可以被氧化)”，例如可以使用环丙基硫基，环己基硫基，环戊基亚硫酰基，环己基磺酰基等，作为“C6-10芳基硫基(硫原子可以被氧化)”，例如可以使用苯基硫基，萘基硫基，苯基亚硫酰基，苯磺酰基等，作为“C7-19芳烷基硫基(硫原子可以被氧化)”，例如可以使用苄基硫基，苯乙基硫基，二苯甲基硫基，苄基亚硫酰基，苯甲磺酰基等，作为“卤原子”，例如可以使用氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等，作为“C1-10烷氧基羰基”，例如可以使用甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等，作为“C3-6环烷氧基羰基”，例如可以使用环丙氧基羰基，环戊氧基羰基，环己氧基羰基，降冰片烷氧基羰基等，作为“C6-10芳氧基羰基”，例如可以使用苯氧基羰基，萘氧基羰基等，作为“C7-19芳烷氧基羰基”，例如可以使用苄氧基羰基，二苯甲基氧基羰基，2-苯乙氧基羰基等，作为“C6-10芳基羰基”，例如可以使用苯甲酰基，萘甲酰基，苯乙酰基等，作为“C1-6烷酰基”，例如可以使用甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基等，作为“C3-5烯酰基”，例如可以使用丙烯酰基，丁烯酰基等，作为“C6-10芳基羰氧基”，例如可以使用苯甲酰氧基，萘甲酰氧基，苯乙酰氧基等，作为“C2-6烷酰氧基”，例如可以使用乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基等，作为“C3-5烯酰氧基”，例如可以使用丙烯酰氧基，丁烯酰氧基等。
作为“任选具有取代基的氨基甲酰基”，例如可以使用氨基甲酰基或环氨基羰基，其可以被1或2个选自C1-4烷基(例如甲基，乙基等)，苯基，C1-7酰基(例如乙酰基，丙酰基，苯甲酰基等)，C1-4烷氧基苯基(例如甲氧基苯基等)等的取代基所取代，特别是可以使用例如氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-乙酰基氨基甲酰基，N-苯甲酰基氨基甲酰基，N-(对-甲氧基苯基)氨基甲酰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，1-哌啶基羰基，吗啉代羰基等。作为“任选具有取代基的硫代氨基甲酰基”，例如使用可被1或2个选自C1-4烷基(例如甲基，乙基等)，苯基等的取代基取代的硫代氨基甲酰基，特别是可以使用例如硫代氨基甲酰基，N-甲基硫代氨基甲酰基，N-苯基硫代氨基甲酰基等。作为“任选具有取代基的氨基甲酰氧基”，例如使用可被1或2个选自C1-4烷基(例如甲基，乙基等)，苯基等的取代基取代的氨基甲酰氧基，特别是可以使用例如氨基甲酰氧基，N-甲基氨基甲酰氧基，N，N-二乙基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基，N-苯基氨基甲酰氧基等。
作为“C1-6烷酰胺基”，例如可以使用乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基，戊酰胺基，新戊酰胺等，作为“C6-10芳基羰基氨基”，例如可以使用苯甲酰胺基，萘甲酰胺基，邻苯二酰胺基等，作为“C1-10烷氧基甲酰胺基”，例如可以使用甲氧基甲酰胺基(CH3OCONH-)，乙氧基甲酰胺基，叔丁氧基甲酰胺基等，作为“C6-10芳氧基甲酰胺基”，例如可以使用苯氧基甲酰胺基(C6H5OCONH-)等，作为“C7-10芳烷氧基甲酰胺基”，例如可以使用苄氧基甲酰胺基(C6H5CH2OCONH-)，二苯甲基氧基甲酰胺基等，作为“C1-10烷氧基羰氧基”，例如可以使用甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，正丙氧基羰氧基，异丙氧基羰氧基，正丁氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，正戊氧基羰氧基，正己氧基羰氧基等，作为“C6-10芳氧基羰氧基”，例如可以使用苯氧基羰氧基，萘氧基羰氧基等，作为“C7-19芳烷氧基羰氧基”，例如可以使用苄氧基羰氧基，1-苯基乙氧基羰氧基，2-苯基乙氧基羰氧基，二苯甲基氧基羰氧基等，作为“C3-10环烷氧基羰氧基”，例如可以使用环丙氧基羰氧基，环己氧基羰氧基等。
作为“任选具有取代基的脲基”，例如可以使用任选被1～3(优选1或2)个选自C1-4-烷基(例如甲基，乙基等)，苯基等的取代基取代的脲基，例如脲基，1-甲基脲基，3-甲基脲基，3，3-二甲基脲基，1，3-二甲基脲基，3-苯基脲基等。
当使用杂环基，杂环氧基，杂环硫基，杂环亚硫酰基，杂环磺酰基或杂环氧基羰基作为“任选具有取代基的脂肪烃基”的取代基时，该杂环基代表通过排除结合在杂环上的一个氢原子而形成的基团，例如它代表含有1至数个优选1～4个如氮原子(任选氧化的)，氧原子，硫原子等杂原子的5～8员环(优选5～6员环)基，或其稠和的环基。作为这些杂环基，例如可以使用，吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，二氧芑基(dioxinyl)，间二氧环戊烯基(dioxolyl)，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-二氮杂萘基，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧戊环基，二噁烷基等。
这些杂环基于可取代的位置可被1～3个选自C1-4烷基(例如甲基，乙基等)，羟基，氧基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基等)等取代基取代。
作为“任选具有取代基的C6-10芳基”的“C6-10芳基”，例如可以使用苯基，萘基等。在可取代的位置，该C6-10芳基可以被选自如上述“任选具有取代基的脂肪烃基”的“取代基”(任选取代的C6-10芳基除外)示例的那些取代基所取代。这类取代基取代于C6-10芳基的可取代的位置，其中这类取代基不限于单一的取代基，而是可以使用一个以上(2～4个)相同或不同的取代基。
在“任选具有取代基的脂肪烃基”中，取代基可与脂肪烃基一起形成任选取代的稠环基，这种稠环基可以是茚满基，1，2，3，4-四氢萘基等。在可取代的位置，该稠环基可以被选自上述如“任选具有取代基的脂肪烃基”的“取代基”中示例的那些取代基所取代。这类取代基取代于该稠环基的可取代的位置，其中这类取代基不限于单一的取代基，而是可以使用一个以上(2～4个)相同或不同的取代基。
作为R，R1，R1a，R1b和R1c，例如可以使用任选具有取代基的具有1～6个碳原子的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁氧基羰基甲基，羟乙基等)。其中优选使用甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。特别优选例如甲基，乙基，正丙基等，尤其优选乙基等。
作为R2和R2a，例如优选使用氢原子，具有1～6个碳原子的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁氧基羰基甲基，羟乙基等)等，其中，特别优选使用氢原子，甲基等，尤其优选使用氢原子等。
作为R所示的“任选具有取代基的芳烃基”的“芳烃基”，优选具有6～14个碳原子的芳烃基(例如苯基，萘基，联二苯基，蒽基，茚基等)等，特别优选例如具有6～10个碳原子的芳基(例如苯基和萘基等)等，其中尤其优选苯基等。
作为R所示的“任选具有取代基的芳烃基”的“取代基”，可以使用例如卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，低级(C1-4)烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基等)，低级(C1-4)烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等)，低级(C1-4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)，羧基，硝基，氰基，羟基，酰胺基(例如具有1～4个碳原子的烷酰胺基如乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基等)，具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基，环戊基等)，具有6～10个碳原子的芳基(例如苯基，萘基，茚基等)，卤代低级(C1-4)烷基(例如三氟甲基，三氟乙基等)，卤代低级(C1-4)烷氧基(例如三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低级(C1-4)烷硫基(例如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基等)，低级(C1-4)烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等)，低级(C1-4)烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，丙酰基等)，5员芳香杂环基(例如1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基等)，氨基甲酰基，低级(C1-4)烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基等)，低级(C1-4)烷氧基羰基-低级(C1-4)烷基氨基甲酰基(例如，丁氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基甲基氨基甲酰基等)，1，3-二酰基胍基-低级(C1-4)烷基(例如1，3-二乙酰基胍基甲基，1，3-双叔丁氧基羰基胍基甲基等)等，优选使用卤原子(例如氟，氯，溴，碘原子等)，低级(C1-4)烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基等)等，更优选使用氟原子，氯原子和甲基。
这些取代基取代于芳烃基的可取代的位置，其数目优选为1～5，更优选为1～3，最有选为1或2。当存在两个或多个这类取代基时，它们可以相同或相异。
在R所示的“任选具有取代基的杂环基”中，“杂环基”是指例如具有1至几个(优选1～4个)如氮原子(任选氧化的)，氧原子，硫原子等杂原子的5～8员环(优选5～6员环)基，或其稠环基。作为这些杂环基，可以使用例如吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，二氧芑基，间二氧环戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-二氮杂萘基，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧戊环基，二噁烷基等。
在可取代的位置上，这些杂环基可以被1～3个选自C1-4烷基(例如甲基，乙基等)，羟基，氧基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基等)等取代。
作为Ar和Ara所示的“任选具有取代基的芳烃基”的“芳烃基”，优选具有6～14个碳原子的芳烃基(例如苯基，萘基，联二苯基，蒽基，茚基等)等，特别优选具有6～10个碳原子的芳基(例如苯基和萘基等)等，其中尤其优选苯基等。
作为Ar和Ara所示的“任选具有取代基的芳烃基”的“取代基”，可以使用例如卤原子(例如氟，氯，溴，碘等)，低级(C1-4)烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基等)，低级(C1-4)烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等)；低级(C1-4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)，羧基，硝基，氰基，羟基，酰胺基(例如具有1～4个碳原子的烷酰胺基如乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰基氨基等)，具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基，环戊基等)，具有6～10个碳原子的芳基(例如苯基，萘基，茚基等)，卤代低级(C1-4)烷基(例如三氟甲基，三氟乙基等)，卤代低级(C1-4)烷氧基(例如三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低级(C1-4)烷硫基(例如甲基硫基，乙基硫基，丙酰基硫基等)，低级(C1-4)烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等)，低级(C1-4)烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，丙酰基等)，5员芳香杂环基(例如1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基等)，氨基甲酰基，低级(C1-4)烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基等)，低级(C1-4)烷氧基羰基-低级(C1-4)烷基氨基甲酰基(例如丁氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基甲基氨基甲酰基等)，1，3-二酰基胍基-低级(C1-4)烷基(例如1，3-二乙酰基胍基甲基，1，3-双叔丁氧基羰基胍基甲基等)等，优选使用卤原子(例如，氟，氯，溴，碘原子等)，低级(C1-4)烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基等)等，更优选使用氟原子，氯原子和甲基。
这些取代基取代于芳烃基的可取代的位置，该取代基的数目优选为1～5个，更有优选1～3个，最有选1或2个。当存在两个或多个取代基时，它们可以相同或不同。
通常，作为Ar和Ara，可以使用例如苯基，卤代苯基，低级(C1-4)烷基苯基，低级(C1-4)烷氧基苯基，低级(C1-4)烷氧基羰基苯基，羧基苯基，硝基苯基，氰基苯基，卤代低级(C1-4)烷基苯基，卤代低级(C1-4)烷氧基苯基，低级(C1-4)烷酰基苯基，5员芳香杂环-取代的苯基，低级(C1-4)烷氧基羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基苯基，1，3-二酰基胍基-低级(C1-4)烷基苯基，卤素-及低级(C1-4)烷基-取代的苯基，卤素-及低级(C1-4)烷氧基羰基-取代的苯基，卤素-及氰基-取代的苯基，卤素-及5员芳香杂环-取代的苯基，卤素-及低级(C1-4)烷氧基羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基-取代的苯基等。
作为Ar和Ara，优选使用卤代苯基，低级(C1-4)烷基苯基，卤素-及低级(C1-4)烷氧基羰基-取代的苯基等。
作为Ar和Ara，更优选下式所示的基团：
Figure A0180626100351
其中R4和R5相同或相异，且每个代表卤原子或低级烷基，而n为0～2的整数，其中还更优选R4和R5至少有一个为卤原子的基团。
作为R4和R5所示的卤原子，优选氟原子或氯原子。
作为卤代苯基，可以使用例如2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-氟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2，4，6-三氟苯基等。
作为低级(C1-4)烷基苯基，优选使用例如2-乙基苯基，2，6-二异丙基苯基等，作为低级(C1-4)烷氧基苯基，优选使用4-甲氧基苯基等。
作为低级(C1-4)烷氧基羰基苯基，优选使用例如2-乙氧基羰基苯基，2-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基等，作为卤代低级(C1-4)烷基苯基，优选使用例如2-三氟甲基苯基等，作为卤代低级(C1-4)烷氧基苯基，优选使用例如2-三氟甲氧基苯基，4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。
作为低级(C1-4)烷酰基苯基，优选使用例如2-乙酰基苯基等，作为5员芳香杂环-取代的苯基，优选使用例如4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基，4-(2H-四唑-2-基)苯基，4-(1H-四唑-1-基)苯基，4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等，作为低级(C1-4)烷氧基羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基苯基，优选使用例如4-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基等，作为1，3-二酰基胍基-低级(C1-4)烷基苯基，优选使用例如4-(1，3-双叔丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。
作为卤素及低级(C1-4)烷基取代的苯基，优选使用例如2-氟-4-甲基苯基，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等，作为卤素及低级(C1-4)烷氧基羰基取代的苯基，优选使用例如2-氯-4-甲氧基羰基苯基等，作为卤素及氰基取代的苯基，优选使用例如2-氯-4-氰基苯基等，作为卤素及5员芳香杂环取代的苯基，优选使用例如2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等，作为卤素及低级(C1-4)烷氧基羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基取代的苯基，优选使用例如2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基，2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基等。
更具体地，作为Ar和Ara，优选苯基，被1～3(特别是1或2)个卤原子取代的苯基(例如2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，4-溴-2-氟苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基等)，卤素及低级(C1-4)烷基取代的苯基(例如2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等)等。其中，更优选被1～3(特别是1或2)个卤原子取代的苯基(例如2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2，4，5-三氟苯基等)，卤素及低级(C1-4)烷基取代的苯基(例如2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等)等。特别地，优选2，4-二氟苯基，2-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-4-甲基苯基等，更优选2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基等。
在本说明书中，环A1代表任选被1～4个取代基取代的环烯，该取代基选自(i)任选具有取代基的脂肪烃基，(ii)任选具有取代基的芳烃基，(iii)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)及(iv)卤原子，并且优选任选被1～4个选自(i)任选具有取代基的脂肪烃基，(ii)任选具有取代基的芳烃基及(iv)卤原子的取代基取代的环烯。
在本说明书中，环A2代表任选被1～4个取代基取代的环烯，该取代基选自(i)任选具有取代基的脂肪烃基，(ii)任选具有取代基的芳烃基，(iii)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)及(iv)卤原子，并且优选被1～4个选自(i)任选具有取代基的脂肪烃基，(ii)任选具有取代基的芳烃基及(iv)卤原子的取代基取代的环烯。
这些取代基取代于环A1和环A2的可取代的碳原子上，当环A1或A2被两个或多个这种取代基取代时，该取代基可以相同或相异。同一个碳原子可以被两个取代基取代，不同的碳原子可以被两个或多个取代基取代。
作为环A1和环A2上的取代基，″任选具有取代基的脂肪烃基″可以使用例如与上述R，R1，R1a，R1b和R1c所代表的″任选具有取代基的脂肪烃基″相同的那些取代基。
作为环A1和环A2上的取代基，″任选具有取代基的芳烃基″可以使用例如与上述Ar和Ara所代表的″任选具有取代基的芳烃基″相同的那些取代基。
作为环A1和环A2上的取代基，″任选具有取代基的杂环基″可以使用例如与上述R，R1，R1a，R1b和R1c所代表的″任选具有取代基的脂肪烃基″上的″杂环基″取代基相同的那些取代基。
作为环A1和环A2的取代基，优选使用1或2个C1-6烷基(例如C1-4烷基如甲基，叔丁基等)，苯基，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等。
下式所代表的基团：
Figure A0180626100381
其中n的定义同上，代表下式所示的基团：
Figure A0180626100382
或
Figure A0180626100383
其中n的定义同上，优选下式所示的基团：
其中n的定义同上。
下式所代表的基团：
其中n的定义同上，代表下式所示的基团：
Figure A0180626100386
或
其中n的定义同上，优选下式所示的基团：
其中n的定义同上，及
下式所示的基团：
Figure A0180626100391
代表下式所示的基团：
Figure A0180626100392
或
优选下式所示的基团：
Figure A0180626100394
作为n所代表的1～4的整数，优选1～3，特别优选2。
作为式(Iaa)所示的化合物，优选式(Ibb)所代表的化合物，作为式(Ia)所示的化合物，优选式(Ib)所代表的化合物。
作为式(Ibb)所示的化合物，优选式(Inn)所代表的化合物，作为式(Ib)所示的化合物，优选式(In)所代表的化合物。
作为式(Ibb)和(Ib)所示的化合物，优选其中R1为任选具有取代基的低级烷基，R2为氢原子或低级烷基，Ar为任选具有取代基的苯基，且n为1，2或3的化合物，更优选其中R1为任选具有取代基的低级烷基，R2为氢原子，Ar为卤原子取代的苯基，且n为2的化合物。
作为式(Icc)和(Ic)所示的化合物，优选其中Ar为任选具有取代基的苯基，且n为2的化合物。
作为X1所示的离去基团，优选卤原子(例如氯，溴，碘等)等，并特别优选氯原子。
当式(I)，(Iaa)，(Ibb)，(Icc)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)和(Ig)所示的化合物具有立体异构体时，所有的这种立体异构体及其混合物均包括在本发明中。
当式(Iaa)所示的化合物为式(Icc)或(Inn)所示的化合物时，当式(Ia)所示的化合物为式(Ic)或(In)所示的化合物时，当式(Ie)所示的化合物为式(Ik)或(Ip)所示的化合物时，当式(Id)所示的化合物为式(Ir)所示的化合物时，且当式(Ig)所示的化合物为式(It)所示的化合物时，那么每种化合物均可以就环烯或环己烯环中不对称碳原子的旋光异构体存在，任何这种光学异构体及其混合物均包括在本发明中。
使用式(I)或(Ia)所示的化合物，其具体地为在下面参考例B中提及的化合物等。在这类化合物中，优选(A)d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(B)6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(C)6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(D)d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯及其盐。
用于本发明组合物的化合物(I)，(Iaa)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ibb)和(Icc)(下文中简称之为本发明的化合物)，可与无机碱，有机碱，无机酸，有机酸，碱性或酸性氨基酸等反应转化成盐。作为与无机碱的盐的实例，可以使用碱金属盐如钠和钾盐等；碱土金属盐如钙和镁盐等；铝盐及铵盐等，作为与有机碱的盐的实例，可以使用与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N′-二苄基乙二胺等的盐。作为与无机酸的盐的实例，可以使用与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐，作为与有机酸的盐的实例，可以使用与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸的盐。作为与碱性氨基酸的盐的实例，可以使用与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐，作为与酸性氨基酸的盐的实例，可以使用与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
本发明化合物或其盐的前药是这样的化合物，其在体内生理条件下因与酶，胃酸等反应而转化成本发明化合物，即经酶氧化、还原、水解等转化成本发明化合物的化合物，及经胃酸等水解而转化成本发明化合物的化合物。本发明化合物的前药可以是通过使本发明化合物中的氨基酰化、烷基化或磷酸化而得到的化合物(例如，通过本发明化合物中的氨基的二十烷酰化，丙氨酰化，戊氨酰化，(5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰氧基甲基化，叔丁基化等而得到的化合物)；通过使本发明化合物中的羟基酰化，烷基化，磷酸化和硼酸化而得到的化合物(例如，通过使本发明化合物中的羟基乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲氨基甲基酰化等而得到的化合物)；通过使本发明化合物中的羧基酯化或酰胺化而得到的化合物(例如，通过使本发明化合物中的羧基乙酯化，苯酯化，羧甲酯化，二甲氨基甲酯化，新戊酰氧基甲酯化，乙氧基羰氧基乙酯化，2-苯并[c]呋喃酮基酯化，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化，环己氧基羰基乙酯化及甲基酰胺化等而得到的化合物)等。任何这些化合物均可通过本身已知的方法由本发明的化合物制得。
本发明化合物的前药还可以是在生理条件下转化成本发明化合物的化合物，如″IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)″，Vol.7，Design of Molecules，p.163-198，HIROKAWA SHOTEN出版(1990)中所描述的那些。
本发明的或其盐和前药可以通过本身已知的方法来制备，例如通过WO99/46242中所描述的制备方法或与之类似的方法来制备。
本发明的或其盐和前药可以是水合物或非水合物。
本发明的或其盐和前药可以用同位素(例如3H，14C，35S，125I等)等进行标记。
根据本发明的组合物，水溶性差的本发明的化合物及其盐和前药通过乳化剂可以有效地用作构成该组合物的组分。
本发明的或其盐和前药可以液态或固态存在于油相中，本发明的组合物为水包油型(O/W型)或S/O/W型的乳液组合物。
利用乳化剂可以生产本发明的组合物。
本发明的组合物包含分散相颗粒及分散相颗粒分散于其中的水，所述分散相颗粒包含油组分，乳化剂及本发明的或其盐或前药。
作为油组分，可以使用制药技术领域中制备脂肪乳浊液时常用的任何可药用的脂肪和油。脂肪和油的实例包括植物油，部分氢化的植物油，通过酯交换可以得到的脂肪和油(简单甘油酯和混合甘油酯)，及中等链长脂肪酸的甘油酯。
上述脂肪和油包括，具有约6～30碳原子优选约6～22个碳原子的脂肪酸的甘油酯。前述脂肪酸的实例包括饱和的脂肪酸如己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，山萮酸等；不饱和的脂肪酸如棕榈油酸，油酸，亚油酸，花生四稀酸，二十碳五稀酸，二十二碳六稀酸等。
在植物油中，优选的油组分实例包括大豆油，棉籽油，油菜籽油，花生油，红花油，芝麻油，米糠油，玉米胚芽油，向日葵油，罂粟油，橄榄油等。在植物油中，优选大豆油等。
作为脂肪和油，还可以使用具有6～14优选8～12个碳原子的中等链长的甘油三酯。优选中等链长的甘油酯包括例如辛酸/癸酸甘油三酯如“Migriol 810”，“Migriol 812”(二者均为商品名，由Huls Co.，Ltd.制造，可从Mitsuba Trading Co.，Ltd.得到)，甘油三辛酸酯(tricaprylin)如“Panasate 800”(商品名，由日本NOF Corporation制造)等。
用于本发明组合物的油组分的量，例如为整个组合物重量的约1～30％，优选约2～25％，更优选约2.5～22.5％。
作为上述的乳化剂，可以使用任何可药用的乳化剂。特别优选可药用的磷脂和非离子表面活性剂。这些乳化剂可以单独使用，也可以两种或多种组合使用。
磷脂包括例如天然存在的磷脂(例如蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂等)，其氢化产物，及通过合成得到的磷脂(例如磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油等)等。在这些磷脂中，优选蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂及由蛋黄-及大豆衍生的磷脂酰胆碱。特别优选的磷脂为卵磷脂。
非离子表面活性剂的实例为分子量约800～20000的聚合物表面活性剂，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯烷基芳基醚，氢化蓖麻油聚氧乙烯衍生物，聚氧乙烯脱水山梨糖醇衍生物，聚氧乙烯山梨糖醇衍生物，聚氧乙烯烷基醚硫酸酯等。
用于本发明组合物的乳化剂的量一般为整个组合物的约0.1～10％(W/V)，优选为约0.2～7％(W/V)，更优选为约0.5～5％(W/V)。
在本发明的组合物中，乳化剂相对于油组分的比例为例如约0.1～150wt％，优选为约0.5～125wt％，更优选为约1～100wt％。乳化剂常以油组分重量的约1～15％，特别是约1～10％的比例使用。
本发明的组合物可以通过混合分散相组分和水来制备，所述分散相包含本发明的或其盐或前药(主药)，油组分和乳化剂。必要时可以添加提高前述主药稳定性的稳定剂，调节渗透压的等渗剂，加强乳化能力的乳化助剂，增强乳化剂稳定性的乳化稳定剂等。
稳定剂的实例包括例如抗氧化剂(如抗坏血酸，维生素E，山梨酸，视黄醇等)，螯合剂(如柠檬酸，酒石酸等)等。相对于本发明的整个组合物而言，稳定剂的用量一般为约0.00001～10％(W/V)，优选约0.0001～5％(W/V)。
等渗剂的实例包括甘油，糖醇，单糖，二糖，氨基酸，葡聚糖，白蛋白等。这些等渗剂可以单独使用或组合使用。
乳化助剂的实例包括约6～30个碳原子的脂肪酸，这些脂肪酸的盐，脂肪酸的单酸甘油酯等。前述脂肪酸的实例包括己酸，癸酸，辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，山萮酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸，花生四稀酸，二十碳五稀酸，二十二碳六稀酸等。所述盐的实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等，以及钙盐等。
乳化稳定剂的实例包括胆固醇，胆固醇酯，维生素E，白蛋白，脂肪酸的酰胺衍生物，多糖，多糖的脂肪酸酯衍生物等。
本发明的或其盐或前药在本发明的组合物中的浓度随该化合物在血液中的药理活性或动力学的变化而变化，并且一般为约0.001～5％(W/V)，优选为约0.01～2％(W/V)，更优选为约0.1～0.5％(W/V)。还可以将本发明的或其盐或前药在本发明的组合物中的含量设定为每100ml的组合物约1～5000mg，优选为约10～2000mg，更优选为约100～1000mg。此外，可按组合物的总体积计，将本发明的或其盐或前药在本发明的组合物中的含量调整为约0.001～95wt％，优选为约0.0 1～30wt％，更优选为约0.1～3wt％。
相对于包含油组分和乳化剂的分散相而言，本发明的或其盐或前药的比例(wt％)一般为约0.0047～24％，优选为约0.047～9.4％，更优选为约0.47～2.4％。
调节本发明的组合物，使其pH不大于6，更具体地为约3～6，优选为约3～5.5，更优选为约3～5，最优选为约3～4。
pH调节剂的实例为磷酸，碳酸，柠檬酸，盐酸，氢氧化钠等，特别优选盐酸，氢氧化钠等。
本发明的组合物优选以例如可注射的组合物使用。
本发明的组合物一般可以根据已知的方法或类似的方法制备。可通过常规的乳化技术进行乳化。优选将本发明的或其盐或前药预先溶解或分散于油组分中。例如，将(1)包含油组分和乳化剂的分散相与(2)本发明的或其盐或前药的混合物分散于水中，得到由O/W型或S/O/W型乳液组成的组合物。
此外，所述方法的优选实例包括如下方法，该方法包括使包含主药，油组分，乳化剂，及必要时的等渗剂等添加剂的混合物和水的非均相混合物在乳化设备中均质化，得到大体乳化的乳浊液，必要时加水并利用前述乳化设备进一步乳化所得的粗乳液，并通过过滤设备如过滤器等除去较大的颗粒，从而得到水包油的组合物。一般将前述的混合加热至例如约30～90℃，优选约40～80℃，以便溶解或分散主药。用于乳化包含前述混合物和水的非均相混合物的乳化设备的实例包括，常规设备如包括压力喷射均质器，超声波均质器等的均质器，以及如高速混合器等的均质混合器。为了除去颗粒尺寸不小于约5μm，优选不小于约1μm，更优选不小于约0.5μm的大颗粒，均质化的乳液需要经常地进行过滤设备如过滤器的处理。
在本发明的组合物中，其中溶解了本发明的或其盐或前药的分散相的颗粒尺寸大部分为约0.01～5μm(约10～5000nm)，优选为约0.02～1μm(约20～1000nm)，更优选为约0.03～0.5μm(约30～500nm)。
考虑到给药之后乳液的稳定性及生物分布(biodistribution)，其中溶解了本发明的或其盐或前药的分散相的平均颗粒尺寸为例如约25～500nm，优选为约50～300nm，更优选为约100～300nm(尤其是约190～260nm)。
根据本身已知的方法可以从本发明的组合物中除去热源物。
可以根据需要，对本发明的组合物进行氮气置换，灭菌和密封。
由于本发明的组合物具有调节至不大于约6的pH，本发明的或其盐或前药，以及本发明的组合物即使在高压灭菌器中灭菌之后仍表现出优异的稳定性。
而且，通过控制本发明组合物中分散相颗粒的颗粒尺寸，本发明或其盐或前药的浓度可以增加，在血液中的保持力，血管渗透性及迁移至发炎部位的性能均得到增强。因此，本发明的或其盐和前药的药物动力学和生物分布可以得到提高，进而能够命中目标，这反过来导致更有效的给药，并几乎没有副作用。因此，本发明的组合物可以用于治疗目标疾病，特别是通过静脉给药。
由于本发明的或其盐和前药具有较低的毒性，抑制氧化氮(NO)产生的作用以及抑制炎性细胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6等产生的作用，包含本发明的或其盐或前药的本发明的组合物可以用作治疗和/或预防哺乳动物(例如猫，牛，狗，马，羊，猴，人等)下列疾病的药物：如心脏病，自身免疫性疾病，炎性疾病，中枢神经系统疾病，传染病，脓毒病，脓毒性休克等，包括例如败血症，内毒素休克，外毒素休克，心脏缺陷，休克，低血压，类风湿性关节炎，骨关节炎，胃炎，溃疡性结肠炎，胃溃疡，紧张导致的胃溃疡，Crohn′s疾病，自身免疫性疾病，移植后的组织衰竭和排斥，缺血后再灌注失败，急性冠状微脉管栓塞，休克导致的血管栓塞(散布的血管内凝结物(DIC)等)，缺血性脑疾病，动脉硬化，恶性贫血症，Fanconi′s贫血，镰形细胞贫血病，胰腺炎，肾病综合症，肾炎，肾衰竭，胰岛素依赖型糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，肝性卟啉症，酒精中毒，帕金森疾病，慢性白血病，急性白血病，肿瘤，骨髓瘤，抗癌药物导致的副作用的缓解，婴儿及成人呼吸窘迫综合症，肺气肿，痴呆，早老性痴呆，多重硬化症，维生素E缺乏症，衰老，晒斑，肌肉萎缩症，心肌炎，心肌病，心肌梗死，心肌二次梗死综合症，骨质疏松症，肺炎，肝炎，牛皮癣，疼痛，白内障，流感传染病，疟疾，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，辐射事故，烧伤，体外受精效率，高钙血症，强直性脊椎炎，骨质稀少，骨贝切特疾病，骨软化症，骨折，急性细菌性脑膜炎，螺杆菌幽门感染，侵入性葡萄球菌感染，肺结核，全身性霉菌病，单纯疱疹病毒感染，水痘-促进的带状疱疹病毒感染，人乳头瘤病毒感染，急性病毒性脑炎，脑炎，哮喘，过敏性皮炎，过敏性鼻炎，反流性食管炎(refluxesophargitis)，发烧，高胆固醇血症，高血糖，高血脂症，糖尿病并发症，糖尿病性肾病，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，痛风，胃张力缺乏，痔疮，系统性红斑狼疮，脊髓损伤，失眠，精神分裂症，癫痫症，硬化，肝衰竭，不稳定的绞痛，瓣膜性疾病，透析导致的血小板减少，急性缺血性脑溢血，急性脑血栓，癌转移，膀胱癌，乳腺癌，子宫颈癌，结肠癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌，小细胞性肺癌，非小细胞性肺癌，恶性黑色素瘤，霍奇森疾病，非霍奇森淋巴瘤等。
尽管本发明的组合物的剂量依据本发明的化合物的种类，年龄，体重及状况，剂型，治疗方式与周期等而变化，但是，对于患有脓毒病的患者(体重约60kg的成人)而言，按本发明的化合物(Iaa)或(Ie)计的每日计量一般可以为例如约0.01～1000mg/kg，优选约0.01～100mg/kg，更优选约0.1～100mg/kg，最优选约0.1～50mg/kg，特别是约1.5～30mg/kg，所述日剂量通过静脉一次给药或在一日内分若干次给药。当然，较低的日剂量可能就足够了，也可能需要过多的剂量，因为剂量可能依据多种上述因素而变化。
本发明的组合物可与化合物(I)及其盐或前药之外的药物组合使用。
能够与本发明的组合物组合使用的药物(下文中有时简称为复方药物)为例如抗菌药，抗真菌药，非甾族抗炎药物，类固醇，抗凝血剂，抗血栓药，聚集抑制剂，溶解血栓药物，免疫调节剂，抗原虫药，抗生素，止咳祛痰药，止痛剂，麻醉剂，抗溃疡药，抗心律失常药，低血压利尿剂，安定剂，抗精神病药，抗肿瘤药物，降血清脂质药，肌肉弛缓剂，抗惊厥药，抗抑郁药，抗变应性药物，强心剂，抗心律失常药，血管扩张剂，血管收缩剂，低血压利尿剂，抗糖尿病药，抗麻醉药，维生素，维生素衍生物，关节炎治疗剂，抗风湿药，止喘药，尿频/尿失禁治疗剂，变应性皮炎治疗剂，过敏性鼻炎治疗剂，增压剂，内毒素拮抗剂或抗体，信号转导抑制剂，炎性介质活性抑制剂，抑制炎性介质活性的抗体，抗炎性介质活性的抑制剂，抑制抗炎性介质活性的抗体等。其中，优选抗菌剂，抗真菌剂，非类固醇抗炎药物，类固醇，抗凝血剂等。其具体实例如下。
(1)抗菌剂
(A)磺胺药
磺胺甲噻二唑，磺胺异噁唑，磺胺莫托辛，磺胺甲二唑，柳氮磺吡啶，磺胺嘧啶银等。
(B)喹啉抗菌剂
萘啶酸，吡哌酸三水合物，依诺沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，托西酸托舒沙星，盐酸环丙沙星，盐酸洛美沙星，西洛沙星，氟罗沙星等。
(C)抗肺结核药物
异烟肼，乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)，对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)，吡嗪酰胺，乙硫异烟胺，丙硫异烟胺，利福平，硫酸链霉素，硫酸卡那霉素，环丝氨酸等。
(D)抗空腹胃酸酸菌药物(antiacidfast bacterium drug)
氨苯砜，利福平等。
(E)抗病毒药
疱疹净，开糖环鸟苷，阿糖腺苷，环氧鸟苷等。
(F)抗HIV药物
齐多夫定，双脱氧腺苷，扎西他宾，indinavir sulfate ethanolate，ritonavir等。
(G)抗螺旋体药
(H)抗生素
盐酸四环素，氨苄青霉素，氧哌嗪青霉素，庆大霉素，双脱氧卡那霉素，卡那霉素B，青紫霉素，托普霉素，丁胺卡那霉素，新霉素，西梭霉素，四环素，土霉素，吡甲四环素，强力霉素，氨苄青霉素，氧哌嗪青霉素，羧噻吩青霉素，先锋霉素，头孢菌素VIII，头孢菌素II，氯头孢菌素，头孢菌素IV，甲氧环烯头孢菌素，羟氨苄头孢菌素，羟苄四唑头孢菌素，cefotoam，呋肟头孢菌素，头孢替安，海克西头孢替安，新菌灵，头孢地尼，cefditoren piboxil，头孢他定，头孢吡胺，头孢磺啶，头孢甲肟，头孢并肟酯，头孢比隆，头孢唑兰，头孢平，头孢磺啶，头孢甲肟，头孢氰唑，头孢米诺，头孢西汀，头孢布宗，头孢羟羧氧，头孢佛英，头孢唑林，头孢噻肟，头孢哌酮，头孢唑肟，羟羧氧酰胺菌素，噻嗯霉素，sulfazecin，噻肟单酰胺菌素或其盐，灰黄霉素，兰卡杀菌素族[Journal of Vitamins(J.Vitamins)，38，877-885(1985)]等。
(2)抗真菌药物
(A)聚乙烯抗生素(例如，两性霉素B，制霉菌素，曲古霉素)
(B)灰黄霉素，硝吡咯菌素等。
(C)胞嘧啶新陈代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)
(D)咪唑衍生物(例如，益康唑，克霉唑，硝酸咪康唑，联苯苄唑，croconazole)
(E)三唑衍生物(例如，氟康唑，伊曲康唑，唑(azole)化合物[2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮]
(F)硫代氨基甲酸衍生物(例如，trinaphthol)
(G)echinocandin衍生物(例如，caspofungin，micafungin，anidulafungin)等。
(3)非类固醇的抗炎药物
醋胺酚，非那西汀，乙柳酰胺，安乃近，安替比林，米格来宁，阿斯匹林，甲灭酸，氟灭酸，二氯苯胺苯乙酸钠，对氧洛芬钠，二苯丁唑酮，消炎痛，布洛芬，酮洛芬，萘普生，丙嗪，氟比洛芬，联苯丁酮酸，普拉洛芬，氟喹氨苯酯，依匹唑，盐酸羟哌苯噻酮，扎托洛芬，胍己苯酯，甲磺酸卡莫司他，尿抑素，秋水仙碱，丙磺舒，硫氧唑酮，苯溴马隆，别嘌呤醇，硫代苹果酸金钠，透明质酸钠，水杨酸钠，盐酸吗啡，水杨酸，阿托品，东莨菪碱，吗啡，哌替啶，左啡诺，酮洛芬，萘普生，羟吗啡酮或其盐等。
(4)类固醇
地塞米松，己烷雌酚，甲硫咪唑，倍他米松，醋酸去炎松，丙炎松，氟轻松醋酸酯，肤轻松，强的松龙，甲基强的松龙，醋酸可的松，氢化可的松，氟甲龙，丙酸氯地米松，雌三醇等。
(5)抗凝血剂
肝素钠，柠檬酸钠，活化蛋白质C，组织因子途径抑制剂，抗凝血酶III，dalteparin sodium，苄丙酮香豆素钾，阿戈托班，加贝酯，柠檬酸钠等。
(6)抗血栓形成药
ozagrel sodium，ethyl icosapentate，贝拉普罗钠，前列地尔，盐酸噻氯匹定，己酮可可碱，潘生丁等。
(7)溶解血栓药物
替来激酶，尿激酶，链激酶等。
(8)免疫调节剂
环孢霉素，藤霉素，gusperimus，硝基咪唑硫嘌呤，抗淋巴细胞血清，干燥的磺化免疫球蛋白，促红细胞生成素，集落刺激因子，白细胞间介素，干扰素等。
(9)抗原虫药
灭滴灵，替硝唑，海群生，盐酸奎宁，硫酸奎宁等。
(10)止咳祛痰药
盐酸麻黄碱，盐酸那可汀，磷酸可待因，磷酸二氢可待因，盐酸异丙肾上腺素，盐酸左旋麻黄素，盐酸甲基麻黄碱，盐酸那可汀，阿洛拉胺，氯二苯二甲丙胺醇，哌吡苯胺，咳平，胡椒喘定，异丙基肾上腺素，舒喘灵，特布他林，oximetebanol，盐酸吗啡，氢溴酸美沙芬，盐酸氧可酮，磷酸二甲吗喃，双噻哌啶，咳必清，盐酸氯苯胺丙醇，苯佐那酯，愈创木酚甘油醚，必嗽平，盐酸氨溴醇，乙酰半胱胺酸，盐酸半胱氨酸乙酯，羧甲半胱氨酸等。
(11)止痛剂
盐酸氯丙嗪，硫酸阿托品，苯巴比妥，巴比妥，异戊巴比妥，戊巴比妥，硫喷妥钠，硫戊巴比妥钠，硝基安定，三唑氮，氟胺安定，卤噁唑仑，三唑仑，氟硝安定，溴异戊酰脲，水合氯醛，磷酸三氯乙酯钠等。
(12)麻醉剂
(12-1)局部麻醉剂
盐酸可卡因，盐酸普鲁卡因，利多卡因，盐酸回苏灵，盐酸丁卡因，盐酸卡波卡因，盐酸丁哌卡因，盐酸奥布卡因，氨基苯甲酸乙酯，羟乙卡因等。
(12-2)全身麻醉剂
(A)吸入性麻醉剂(例如，乙醚，氟烷，笑气，异氟烷，安氟醚)，
(B)静脉内麻醉剂(例如，盐酸氯胺酮，氟哌利多，硫喷妥钠，硫戊巴比妥钠，戊巴比妥)等。
(13)抗溃疡药
灭吐灵，盐酸组氨酸，达克普隆，甲氧普胺，哌仑西平，西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁，抗溃疡素，羟乙卡因，丙谷酰胺，奥美拉唑，硫糖铝，舒必利，西曲酸酯，吉法酯，尿囊素铝，替普瑞酮，前列腺素等。
(14)抗心律失常药
(A)Na通道阻断剂(例如，奎尼丁，普鲁卡因胺，达舒平，缓脉灵，利多卡因，美西律，phenitoin)，
(B)β-阻断剂(例如，心得安，心得舒，布非洛尔，心得平，atenolol，醋丁酰心安，美多心安，比索洛尔，心得静，喹酮心安，阿罗洛尔。
(C)K通道阻断剂(例如，乙胺碘呋酮)，
(D)Ca通道阻断剂(例如，戊脉安，硫氮酮)等。
(15)低血压利尿剂六甲溴铵，盐酸可乐宁，双氢氯噻嗪，三氯噻嗪，利尿磺胺，利尿酸，丁苯氧酸，强速尿灵，阿佐酰胺，安体舒通，坎利酸钾，氨苯蝶啶，氨氯吡脒，醋唑磺胺，D-甘露醇，异山梨醇，氨茶碱等。
(16)安定剂
安定，氯羟安定，去甲羟安定，利眠宁，去氧安定，噁唑仑，氯噁安定，氯噻平，溴吡二氮，乙噻二氮，氟安定，羟嗪等。
(17)抗精神病药
盐酸氯丙嗪，甲哌氯丙嗪，三氟拉嗪，盐酸甲硫哒嗪，马来酸羟哌氯丙嗪，庚酸氟非那嗪，马来酸甲哌氯丙嗪，马来酸甲氧异丁嗪，盐酸异丙嗪，氟哌啶醇，溴哌醇，螺环哌啶酮，利血平，盐酸氯卡帕明，舒必利，苯噻庚乙胺等。
(18)抗肿瘤药物
6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)fumagillol，博来霉素，氨甲蝶呤，放线菌素D，丝裂霉素C，红比霉素，阿霉素，新抑癌蛋白，胞嘧啶阿拉伯糖苷，氟尿嘧啶，四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶，溶链菌，蘑菇多糖，左旋四咪唑，贝他定，氰丙亚胺，甘草甜素，盐酸阿霉素，盐酸阿克拉霉素A，盐酸博来霉素，硫酸培来霉素，硫酸长春新碱，硫酸长春碱，盐酸药薯，环磷酰胺，美法仑，白消安，硫替派，盐酸甲基苄肼，顺氯氨铂，硝基咪唑硫嘌呤，巯嘌呤，呋氟啶，卡莫氟，阿糖胞苷，甲基睾丸酮，丙酸睾丸激素，庚酸睾丸激素，环戊缩环硫雄烷，己烯雌酚二磷酸酯，醋酸氯地孕酮，醋酸亮丙瑞林，醋酸乙基酰胺等。
(19)降血脂质药
安妥明，2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chemical andpharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull)，38，2792-2796(1990)]，帕伐他丁，西伐他汀，普罗布可，苯扎贝特，克力贝特，烟酸环己醇酯，消胆胺，葡聚糖硫酸钠等。
(20)肌肉弛缓剂哌二苯丙醇，筒箭毒碱，溴化双哌雄双酯，盐酸托哌松，氨基甲酸氯苯甘油醚，巴氯芬，氯美乍酮，美芬辛，氯唑沙宗，乙哌立松，替扎尼定等。
(21)抗惊厥药
苯妥英，乙琥胺，醋唑磺胺，利眠宁，三甲双酮，氨基甲酰苯，苯巴比妥，普里米酮，硫噻嗪，2-丙基戊酸钠，氯硝安定，安定，硝基安定等。
(22)抗抑郁药
丙咪嗪，氯米帕明，诺昔替林，苯乙肼，盐酸阿米替林，盐酸去甲替林，阿莫沙平，盐酸米安舍林，盐酸马普替林，舒必利，马来酸三氟戊肟胺，盐酸曲拉唑酮等。
(23)抗变应性药物
苯海拉明，氯屈米，特赖皮伦胺，metodilamine，克立咪唑，双苯拉林，喘咳宁，色甘酸钠，曲尼司特，瑞吡司特，氨来占司，异丁地特，甲哌噻庚酮，特非那定，甲喹吩嗪，氮斯丁，依匹那丁，盐酸奥扎阿尔，pranlkasthydrate，seratrodast等。
(24)强心剂
转移-π-奥索康佛，terephyllol，氨茶碱，依替福林，多巴胺，多巴酚丁胺，异波帕胺，氨茶碱，bencirin，氨利酮，匹克苯丹，癸烯醌，洋地黄毒苷，地高辛，甲基地高辛，毛花苷C，G-羊角拗质等。
(25)血管扩张剂
丙烯氧心得安，硫氮酮，妥拉唑林，克冠二胺，丁酚胺，长压宁，甲基多巴，氯压胍等。
(26)血管收缩剂
多巴胺，多巴酚丁胺，异波帕胺等。
(27)低血压利尿剂
溴化己烷双胺，血安定，美加明，乙肼苯哒嗪，长压宁，硫氮酮，硝苯吡啶等。
(28)抗糖尿病药
甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋磺己脲，优降糖，甲磺氮脲，阿卡波糖，依帕斯他，troglitazone，高血糖素，苯磺嘧啶，格列吡嗪，苯乙双胍，丁双胍，二甲双胍等。
(29)抗麻醉药
烯丙左吗喃，丙烯吗啡，钠洛酮及其盐等。
(30)脂溶性维生素
(A)维生素A：维生素A1，维生素A2和维生素A榈酸酯
(B)维生素D：维生素D1，D2，D3，D4和D5
(C)维生素E：α-维生素E，β-维生素E，γ-维生素E，δ-维生素E，dl-α-维生素E烟酸酯
(D)维生素K：维生素K1，K2，K3和K4
(E)叶酸(维生素M)等。
(31)维生素衍生物
各种维生素衍生物，例如，维生素D3衍生物如5，6-反-胆钙化甾醇，2，5-羟基胆钙化甾醇，1-α-羟基胆钙化甾醇等，维生素D2衍生物如5，6-反-麦角钙化甾醇等。
(32)止喘药
盐酸异丙基肾上腺素，硫酸沙丁胺醇，盐酸美喘清，硫酸间羟叔丁肾上腺素，盐酸速喘宁，盐酸妥布特罗，硫酸间羟异丙肾上腺素，酚丙喘宁，盐酸麻黄素，iprotropium bromide，溴乙东莨菪碱，氟托溴胺，茶碱，氨茶碱，色甘酸二钠，曲尼司特，雷匹利钠，anrexanone，异丁地特，甲哌噻庚酮，特非那定，甲喹吩嗪，氮斯丁，依匹那丁，盐酸奥扎阿尔，pranlkast hydrate，seratrodast，地塞米松，强的松龙，氢化可的松，二丙酸氯地米松等。
(33)尿频/尿失禁治疗剂
盐酸黄酮哌酯等。
(34)变应性皮炎治疗剂
色甘酸二钠等。
(35)过敏性鼻炎治疗剂
色甘酸二钠，扑尔敏，异丁嗪酒石酸盐，富马酸氯苯苄洛，盐酸高氯环嗪，特非那定，甲喹吩嗪等。
(36)抗高血压药物
多巴胺，多巴酚丁安，异波帕胺，洋地黄毒苷，地高辛，甲基地高辛，毛花苷C，G-羊角拗素等。
(37)其它
hydroycam，diaserine，醋酸甲地孕酮，脑通，前列腺素等。
本发明的组合物与复方药物的组合应用提供下列效果。
(1)化合物(I)及其盐和前药的剂量可较单独给药本发明的组合物时降低。
(2)对上述脓毒症，脓毒性休克，炎性疾病，传染病等可获得协同的治疗效果。
(3)对各种病毒引起的疾病等可获得较宽范围的治疗效果。
关于本发明的组合物与复方药物的应用，对本发明的组合物和复方药物的给药时间没有任何限制，本发明的组合物和复方药物可以同时给药于给要目标，也可以以一定的时差给药。复方药物的剂量按照临床剂量，并且可以根据给药目标，给药途径，疾病，组合等而适当地确定。
对本发明的组合物和组和药剂的给药方式没有特别的限制，只要本发明的组合物与复方药物组合给药。尽管这种给药方式依据复方药物等的种类而变化，但其示例有(1)将通过同时添加本发明的组合物和复方药物而得到的单一制剂给药，(2)将通过单独制备的本发明的组合物及复方药物的药物组合物而得到两种制剂以单独的给药途径同时给药，(3)将通过单独制备的本发明的组合物及复方药物的药物组合物而得到两种制剂以相同的给药途径时间交错地给药，(4)将通过单独制备的本发明的组合物及复方药物的药物组合物而得到两种制剂以不同的给药途径同时给药，(5)将通过单独制备的本发明的组合物及复方药物的药物组合物而得到两种制剂以不同的给药途径时间交错地给药，如按本发明的组合物然后是复方药物的药物组合物的顺序或者相反的顺序给药。
复方药物的药物组合物具有低毒性，并且可以安全地给药，其通过本身已知的制备药物组合物方法将复方药物与例如可药用的载体混合制备，所述药物组合物的实例包括例如经口或不经肠给药(如局部，经直肠或静脉内给药)的片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)，粉剂，颗粒，胶囊(包括软胶囊)，液体，注射液，栓剂，缓释性药剂等。注射剂可经静脉内，肌肉内，皮下给药于器官或直接给药于病灶。
作为可用于制备复方药物的药物组合物的可药用的载体，可以提及各种用作制药材料常规有机和无机载体。其实例包括固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂，以及液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂，安慰剂等。需要时，可以按适当的量适当地使用常规的添加剂如防腐剂，抗氧剂，增色剂，甜味剂，吸收剂，润湿剂等。
作为赋形剂，可以提及例如，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。
作为润滑剂，可以提及例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，二氧化硅等。
作为粘合剂，可以提及例如结晶纤维素，sacrose，D-甘露醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等。
作为崩解剂，可以提及例如淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，L-羟丙基纤维素等。
作为溶剂，可以提及例如注射用水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。
作为增溶剂，可以提及例如聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆甾醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。
作为悬浮剂，可以提及例如表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺，月桂基硫酸钠，氨基丙酸月桂酯，卵磷脂，洁尔灭，氯化苄乙氧铵，甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等。
作为等渗剂，可以提及例如葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化钠，甘油，D-甘露醇等。
作为缓冲剂，可以提及例如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等缓冲剂等。
作为安慰剂，可以提及例如苄醇等。
作为防腐剂，可以提及例如对羟基苯甲酸酯，氯代丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢醋酸，山梨酸等。
作为抗氧剂，可以提及例如亚硫酸盐，抗坏血酸，α-维生素E等。
当本发明的组合物中添加复方药物时，可以根据给药目标，给药途径，疾病等恰当地确定复方药物的量，并且可以根据前述的化合物(I)或盐或前药进行调整。
当组合使用本发明的组合物与复方药物的药物组合物时，复方药物在其药物组合物中的含量可以根据给药目标，给药途径，疾病等适当地确定。其一般为约0.01～100wt％，优选约0.1～50wt％，更优选约0.5～20wt％，按制剂总量计。
添加剂如载体在复方药物的药物组合物中的含量随制剂的剂型而变化。其一般为约1～99.99wt％，优选约10～90wt％，按制剂总量计。
复方药物的药物组合物可以通过制备药物组合物时常用的本身已知的方法制备。
例如，复方药物可以制成含水注射液，其含有分散剂(例如，Tween80(由美国ATLASPOWDER制造)，HCO60(由NIKKO CHEMICALS制造)，聚乙二醇，羧甲基纤维素，精氨酸钠，羟丙基甲基纤维素，糊精等)，稳定剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80，聚乙二醇等)，增溶剂(例如，甘油，乙醇等)，缓冲剂(例如，磷酸及其碱金属盐，柠檬酸及其碱金属盐等)，等渗剂(例如，氯化钠，氯化钾，甘露醇，山梨糖醇，葡萄糖等)，pH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯，苯甲酸，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苄醇等)，增溶剂(例如，浓甘油，葡甲胺等)，增溶剂(例如，丙二醇，蔗糖等)，安慰剂(例如，葡萄糖，苄醇等)等，或者通过溶解，悬浮或乳化于如橄榄油，芝麻油，棉籽油，玉米油等植物油或如丙二醇等增溶剂中制成油基注射液。
另外，可以使用复方药物代替化合物(I)及其盐或前药，得到本发明的用于注射的乳液组合物。
按已知的方法，口服制剂可以通过例如一起压制复方药物与下列组分而制备：赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉，碳酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯树胶，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素等)或润滑剂(例如，滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000等)，然后在需要时，为了遮味，用已知的涂布方法形成肠包衣或实现缓释。这种涂布可以使用例如羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇，Tween80，Pluronic F68，乙酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟甲基纤维素，Eudragid(由德国ROHME制造，甲基丙烯酸与丙烯酸的共聚物)，染料(例如，铁丹，二氧化钛等)等。经口给药的剂型可以是迅速释放的剂型，也可以是缓慢释放的剂型。
例如，当制备栓剂时，还可以通过已知的方法将复方药物制成油基或含水的固体或者半固体或者液体的栓剂。油基栓剂的适当基质可以是例如高脂肪的甘油酯(如可可油，WITEPSOL(由德国DYNAMITNOBEL制造)等)，中等的脂肪酸(如MYGLYOL(由德国DYNAMIT NOBEL制造)等)，植物油(如芝麻油，大豆油，棉籽油等)等。含水基质可以是例如聚乙二醇或丙二醇，而含水凝胶基质可以是例如天然树胶，纤维素衍生物，乙烯聚合物，丙烯酸聚合物等。
上述缓释制剂的实例包括缓释微胶囊等。
缓释微胶囊可以通过已知的方法制备。例如，优选形成并给药下面[2]中所示的缓释制剂。
复方药物可以形成经口给药的制剂如固体制剂(例如，粉末，颗粒，片剂，胶囊)等，或者经直肠给药的制剂如栓剂等，这取决于药物的种类。
在下文中，具体地解释[1]复方药物的注射液及其制备，[2]复方药物的缓释制剂或快速释放制剂及其制备，及[3]复方药物的舌下片剂，口腔快速崩解剂及其制备。
[1]注射液及其制备
优选所包含的复方药物溶解于水中的注射液。该注射液可以包含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。
注射液是通过将复方药物及需要时的苯甲酸盐和/或水杨酸盐溶解于水而得到的。
上述苯甲酸和水杨酸盐包括例如碱金属盐如钠盐，钾盐等，碱土金属盐如钙盐，镁盐等，铵盐，甲葡胺盐，及有机酸盐如氨基丁三醇盐等。
复方药物在注射液中的浓度为约0.5～50 w/v％，优选为约3～20w/v％。苯甲酸盐和/或水杨酸盐的浓度优选为0.5～50w/v％，更优选为3～20w/v％，
注射液可以适当地包含注射液常用的添加剂，如稳定剂(抗坏血酸，焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(聚山梨醇酯80，聚乙二醇等)，增溶剂(甘油，乙醇等)，缓冲剂(磷酸或其碱金属盐，柠檬酸或其碱金属盐等)，等渗剂(氯化钠，氯化钾等)，分散剂(羟丙基甲基纤维素，糊精)，pH调节剂(盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(对羟基苯甲酸乙酯，苯甲酸等)，增溶剂(例如，浓甘油，甲葡胺等)，增溶剂(丙二醇，蔗糖等)，安慰剂(例如，葡萄糖，苄醇等)等。一般地，这些添加剂是按注射液中常用的比例添加的。
优选利用pH调节剂调节注射液的pH至2～12，更优选为2.5～8.0。
注射液可以通过将复方药物及需要时的苯甲酸盐和/或水杨酸盐以及需要时的上述添加剂溶解于水中而得到。它们可以以注射液的常规生产方法中的适宜方式按任何顺序溶解。
优选该注射用水溶液按与常规注射液相同的方式加热，通过过滤而灭菌，加热而高压灭菌等，以提供注射液。
优选注射用水溶液通过在100～121℃下加热5～30分钟而进行高压灭菌。
其可以制成抗菌溶液，以便可以用作用于多次细分给药的制剂。
[2]缓释制剂与快速释放制剂及其制备
优选这样的缓释制剂，其中含复方药物的芯在需要时涂布成膜剂，如非水溶性材料，可溶胀的聚合物等。例如，优选每日一次的经口给药的缓释制剂。
用于成膜剂的非水溶性材料为例如纤维素醚如乙基纤维素，丁基纤维素等，纤维素酯如乙酸纤维素，丙酸纤维素等，聚乙烯基酯如聚(乙酸乙烯酯)，聚(丁酸乙烯酯)等；丙烯酸聚合物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯聚合物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯/甲基丙烯酸肉桂基乙酯/甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)及甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，特别是Eudragits(Rohm Pharma)如Eudragit RS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL-PO，RS-PO(丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·三甲基氯甲基丙烯酸酯·铵乙基共聚物)，Eudragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物)等；氢化油如氢化蓖麻油(例如，Lovely Wax(Freund Inc.)等)等；蜡如巴西棕榈蜡，脂肪酸甘油酯，石蜡等；聚甘油脂肪酸酯等。
作为可溶胀的聚合物，优选具有酸性可离解基团并表现出pH-依赖的可溶胀性的聚合物，并且优选具有酸性可离解基团且在酸性范围如在胃中几乎不表现出溶胀性但在中性范围如在小肠和大肠中却表现出溶胀性的聚合物。
具有酸性可离解基团并表现出pH-依赖的溶胀性的聚合物的实例包括交联型的聚丙烯酸聚合物如Carbomer 934P，940，941，974P，980，1342等，聚卡波非，聚卡波非钙(所有上述物质均由BF Goodrich制造)，HI-BIS-WAKO 103，104，105，304(均由Waco Pure Chemicals Industries，Ltd.制造)等。
用于缓释制剂的成膜剂可进一步包含亲水性物质。
亲水性物质的实例包括任选具有硫酸基的多糖如支链淀粉，糊精，藻酸的碱金属盐等；具有羟烷基或羧烷基的多糖如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等；甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇等。
缓释制剂的成膜剂的非水溶性材料的含量为约30～90％(w/w)，优选为约35～80％(w/w)，更优选为约40～75％(w/w)，而可溶胀的聚合物的含量为约3～30％(w/w)，优选为约3～15％(w/w)。成膜剂可进一步包含亲水性物质，这种情况下，成膜剂的亲水性物质的含量不大于约50％(w/w)，优选为约5～40％(w/w)，更优选为约5～35％(w/w)。如本文所使用的，上述％(w/w)为相对于成膜剂组合物的重量百分数，其中溶剂(例如，水，低级醇如甲醇、乙醇等)已经从成膜的液体制剂中去除。
缓释制剂是这样制备的，即按如下所述的示例制备包含药物的核芯，并用成膜的液体制剂涂布所得的核芯，所述成膜液体制剂是通过在溶剂中加热溶解或者溶解或分散非水溶性物质，可溶胀的聚合物等而制备的。
I.含有药物的核芯的制备
对于要用成膜剂涂布的含有药物的核芯(下文中有时简称为核芯)的形式没有特别的限制，但优选其形成颗粒如小粒，精细化的小粒等。
如果核芯是由小粒或精细化的小粒制成的，则其平均颗粒尺寸优选为约150～2000μm，更优选为约500～1400μm。
核芯可以通过一般的制备方法制备。例如，将药物与适宜的赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，稳定剂等混合，并经湿法挤出造粒，流态化床造粒等。
核芯的药物含量为约0.5～95％(w/w)，优选为约5.0～80％(w/w)，更优选为约30～70％(w/w)。
核芯所包含的赋形剂的实例包括糖如蔗糖，乳糖，甘露醇，葡萄糖等，淀粉，结晶纤维素，磷酸钙，玉米淀粉等。其中，优选结晶纤维素和玉米淀粉。
粘合剂的实例包括聚乙烯醇，羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，Pluronic F68，阿拉伯树胶，明胶，淀粉等。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(ECG505)，交联羧基纤维素纳(Ac-Di-Sol)，交联的聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)，低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)等。其中，优选羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素。润滑剂和防凝聚剂的实例包括滑石，硬脂酸镁及其无机盐，润滑剂的实例包括聚乙二醇等。稳定剂的实例包括酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等。
除上述方法外，核芯还可以通过例如滚动造粒(其中一边小份地添加药物、赋形剂、润滑剂等的混合物或药物，一边将溶解于水、低级醇(例如甲醇，乙醇等)等适宜溶剂中的粘合剂喷洒在核中心的惰性载体颗粒上)，盘式涂布法，流态化床涂布法或熔体造粒法而制备。惰性载体颗粒的实例包括那些由蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素和蜡制成的颗粒，并优选其颗粒尺寸为约100～1500μm。
为了使核芯中所包含的药物与成膜剂分离，核芯的表面可以涂布保护剂。该保护剂的实例包括前述的亲水性物质，非水溶性物质等。作为保护剂，优选使用聚乙二醇，具有羟烷基或羧烷基的多糖，更优选使用羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。该保护剂可以包含作为稳定剂的酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等，及润滑剂如滑石等。当使用保护剂时，成膜剂的涂布量为约1～15％(w/w)，优选为约1～10％(w/w)，更优选为约2～8％(w/w)，相对于核芯。
保护剂可以通过常规涂布方法涂布。具体地，保护剂可以通过例如流态化床涂布法，盘式涂布法等喷涂在核芯上。
II.用成膜剂涂布核芯
用成膜液体制剂涂布在前述I中获得的核芯以提供缓释制剂，所述成膜液体制剂是通过加热溶解或者溶解或分散前述非水溶性物质，pH-依赖的可溶胀的聚合物，以及亲水性物质于溶剂中而得到的。
为了将成膜液体制剂涂布在核芯上，例如可以使用喷涂法等。
适当地确定非水溶性材料，可溶胀的聚合物或亲水性物质在成膜液体制剂中的组分比例，致使涂膜每个组分的含量分别为前述的含量。
成膜剂的涂布量为约1～90％(w/w)，优选为约5～50％(w/w)，更优选为约5～35％(w/w)，相对于核芯(不包括保护剂的涂布量)。
作为成膜液体制剂的溶剂，可以单独使用水和有机溶剂或者二者的混合物。混合物中水与有机溶剂的混合比(水/有机溶剂：重量比)可以为1～100％，优选1～30％。对有机溶剂没有特别的限制，只要它溶解非水溶性物质。例如，可以使用低级醇如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇等，低级烷酮如丙酮等，乙腈，氯仿，二氯甲烷等。其中，优选低级醇，特别优选乙醇和异丙醇。优选使用水及水与有机溶剂的混合物作为成膜剂的溶剂。必要时，成膜的液体制剂可以包含酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等，以使成膜的液体制剂稳定化。
当采用喷涂时，该方法遵循常规的涂布方法，其具体地为通过例如流态化床涂布法，盘式涂布法等将成膜液体制剂喷涂在核芯上的方法。必要时，可以添加滑石，氧化钛，硬脂酸镁，硬脂酸钙，轻质无水硅酸等作为润滑剂，并可添加甘油脂肪酸酯，氢化蓖麻油，柠檬酸三乙酯，鲸蜡醇，硬脂醇等作为增塑剂。
涂布成膜剂之后，可以根据需要添加抗静电剂如滑石等。
快速释放的制剂可以是液体(溶液，悬浮液，乳液等)或固体(颗粒，药丸，片剂等)。当使用经口给药的药剂，及不经肠给药的药剂如注射液等时，优选经口给药的药剂。
快速释放制剂除了药物活性成分之外一般可以包括常用于制药领域中的载体，添加剂和赋形剂(下文中有时简称为赋形剂)。对用于制剂的赋形剂没有任何具体的限制，只要其常用作制剂的赋形剂。例如，用于经口给药的固体制剂的赋形剂包括乳糖，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素(由Asahi KaseiCorporation制造，Avicel PH101等)，粉末糖，颗粒糖，甘露醇，轻质无水硅酸，碳酸镁，碳酸钙，L-半胱氨酸等，优选玉米淀粉和甘露醇等。这些赋形剂可以单独使用或者组合使用。赋形剂的含量为例如约4.5～99.4w/w％，优选为约20～98.5w/w％，更优选为约30～97w/w％，相对于快速释放制剂的总量。
快速释放制剂的药物含量可根据下列范围大致地确定：约0.5～95％，优选为约1～60％，相对于快速释放制剂的总量。
当快速释放制剂为经口给药的固体剂型时，其除了上述组分外一般还包含崩解剂。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(ECG-505，由GOTOKUCHEMICAL COMPANY LTD.制造)，交联羧甲基纤维素钠(例如Actisol，由Asahi Kasei Corporation制造)，交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如KollidonCL，由BASF制造)，低取代的羟丙基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，羧甲基淀粉(Matsutani Chemical Industry Co.，Ltd.)，羧甲基淀粉钠(Exprotab，由Kimura Sangyo制造)，部分的α淀粉(PCS，由Asahi Kasei Corporation制造)等。例如，可以使用这样的崩解剂，其能够通过水吸收，溶胀，在构成核芯的活性成分与赋形剂之间通过与水接触形成通道等使颗粒崩解。这些崩解剂可以单独使用，也可以组合使用。崩解剂的量可以根据所使用的复方药物的种类极其用量，释放剂型的设计等而大致地确定。例如，为约0.05～30w/w％，优选为约0.5～15w/w％，相对于快速释放制剂的总量。
当快速释放制剂为经口给药的固体剂型时，该经口给药的固体剂型除上述组分外在需要时还可进一步包含固体剂型常用的添加剂。该添加剂的实例包括粘合剂(例如，蔗糖，明胶，阿拉伯树胶粉，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，支链淀粉，糊精等)，润滑剂(例如，聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石，轻质无水硅酸(例如，Aerosil(Nippon Aerosil))，表面活性剂(例如，阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠等，非离子表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等，等)，着色剂(例如，合成色料，焦糖，氧化铁红，氧化钛，核黄素)，必要时，矫正剂(例如，甜味剂，香料等)，吸收剂，防腐剂，增湿剂，抗静电剂等。作为稳定剂，可以添加有机酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸等。
上述粘合剂优选使用羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮等。
快速释放制剂可以根据常规制备方法制备，包括混合前述的各组分，必要时进一步捏合和成型。上述混合可以通过常规方法进行，如混合和捏合等。具体地，例如当快速释放制剂形成颗粒时，使用垂直造粒机，通用捏合机(由Hata Tekkosho制造)，流态化床造粒机FD-5S(由Powrex Corporation制造)等进行混合，然后通过湿挤出造粒法、流态化床造粒法进行造粒，进而得到制剂，如同前述缓释制剂的核芯的制备一样。
如此得到的快速释放制剂和缓释制剂就可以这样使用。作为选择，在根据常规方法适当分离剂型等的制剂和赋形剂之后，它们可以同时或以任选的给药时间间隔给药。或者，它们可以制成经口给药的单一剂型(例如，小粒，细分的小粒，片剂，胶囊等)，因为它们本身就是制剂或者合适时与赋形剂一起用于制剂。两种剂型转化成小粒或细分的小粒并一起装入一个胶囊中，得到经口给药的制剂。
[3]舌下片剂，口腔快速崩解剂及其制备
舌下片剂，口腔制剂和口腔快速崩解剂可以是固体制剂如片剂等或者口腔粘膜粘附片剂(薄膜)。
作为舌下片剂，口腔迅速崩解剂，优选包含复方药物和赋形剂的制剂。它可以包含助剂如润滑剂，等渗剂，亲水载体，水可分散的聚合物，稳定剂等。为了容易吸收和增强生物利用度，可以包含β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如，羟丙基-β-环糊精等)等。
上述赋形剂包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，硅胶等，特别优选硬脂酸镁和硅胶。等渗剂包括氯化钠，葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，saccharose，甘油，尿素等，特别优选甘露醇。亲水性载体包括可溶胀的亲水性载体如结晶纤维素，乙基纤维素，交联的聚乙烯吡咯烷酮，轻质无水硅酸，硅酸，磷酸氢钙，碳酸钙等，特别优选结晶纤维素(例如，微结晶纤维素等)。水可分散的聚合物的实例包括树胶(例如，黄蓍胶，阿拉伯树胶，瓜尔胶)，海藻酸盐(例如，海藻酸钠)，纤维素衍生物(例如，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，明胶，可溶性淀粉，聚丙烯酸(例如，卡波姆)，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，polycarbofil，抗坏血酸的棕榈酸酯等，优选羟丙基甲基纤维素，聚丙烯酸，海藻酸盐，明胶，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等。特别优选羟丙基甲基纤维素。稳定剂的实例包括半胱氨酸，硫代山梨糖醇，酒石酸，柠檬酸，碳酸钠，抗坏血酸，甘氨酸，亚硫酸钠等，特别优选柠檬酸和抗坏血酸。
舌下片剂，口腔快速崩解剂可以通过已知的方法混合复方药物和赋形剂而制备。需要时，可以包含上述助剂如润滑剂，等渗剂，亲水载体，水可分散的聚合物，稳定剂，着色剂，甜味剂，抗静电剂等。同时或以一定时间间隔混合上述各组分之后，将该混合物压制成型，得到舌下片剂，口腔片剂或口腔快速崩解剂。为了获得适当的硬度，根据需要在压制成型之前和之后用溶剂如水，醇等进行润湿。成型之后对片剂进行干燥。
制备粘膜粘附片剂(薄膜)时，将复方药物及上述的可水分散的聚合物(优选羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，赋形剂等溶解于水等溶剂中，并浇注所得到的溶液，进而得到薄膜。另外，可以添加如增塑剂，稳定剂，抗氧剂，防腐剂，着色剂，缓冲剂，甜味剂等添加剂。为了赋予薄膜以适当的弹性，可以添加聚乙二醇，丙二醇等二醇，并且可以添加生物粘附性聚合物(例如，polycarbofil，carbopol)，以增加薄膜对口腔粘膜层的粘附性。浇注包括将溶液倒在非粘性的表面上，用涂布工具如刮刀等以均匀的厚度(优选约10～1000μ)展开溶液，并干燥该溶液得到薄膜。如此得到的薄膜可以在室温下干燥，或在加热下干燥，并切割成所需的表面积。
优选的口腔快速崩解剂的实例为固体迅速扩散的药剂，其具有网状结构的复方药物和水溶性或可水扩散的对复方药物呈惰性的载体。网状结构可以通过从固体组合物中升华溶剂而得到，所述固体组合物包括由溶解复方药物于适当溶剂中而得到的溶液。
口腔快速崩解剂的组合物除复方药物之外优选包含基质形成剂和第二组分。
该基质形成剂包括动物蛋白或植物蛋白如明胶，糊精，大豆，小麦，亚麻籽蛋白等；橡胶物质如阿拉伯树胶，瓜尔胶，琼脂，黄原胶等；多糖；海藻酸；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮等；来源于明胶-阿拉伯树胶复合物的材料等。另外，其实例还有糖如甘露醇，葡萄糖，乳糖，半乳糖，海藻糖等；环糖如环糊精等；无机盐如磷酸钠，氯化钠，硅酸铝等；具有2～12个碳原子的氨基酸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，L-苯基丙氨酸等。
在制成固体之前，可以向溶液或悬浮液中引入一种或多种基质形成剂。这种基质形成剂可以与表面活性剂或不与表面活性剂一起存在。基质形成剂可以形成基质，并且有助于保持本发明的化合物或复方药物在溶液或悬浮液中的扩散。
该组合物可以包含第二组分如防腐剂，抗氧剂，表面活性剂，增稠剂，着色剂，pH调节剂，香料，甜味剂，遮味剂等。适宜的着色剂包括红色，黑色和黄色的氧化铁及Elis and Eberald的FD&C染料，如FD&C蓝色No.2，FD&C红色No.40等。适宜的香料包括薄荷，覆盆子，甘草，桔子，柠檬，柚子，焦糖，香草，樱桃，葡萄香料以及它们的组合。适宜的pH调节剂包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。适宜的甜味剂包括天冬酰苯丙氨酸甲酯，丁磺胺K，thaumatin等。适宜的遮味剂包括碳酸氢钠，离子交换树脂，环糊精夹杂化合物，吸附剂物质及微胶囊化的阿朴吗啡。
优选的制剂为能够在约1～60分钟，优选约1～15分钟，更优选约2～5分钟内溶解90％或更多复方药物(于水中)的制剂(上述舌下片剂，口腔制剂等)，以及放入口腔后在1～60秒，优选1～30秒，更优选1～10秒内崩解的口腔快速崩解剂，其包含的复方药物的比例一般为约0.1～50wt％，优选为约0.1～30wt％。
上述赋形剂在整个制剂中的含量为约10～99wt％，优选为约30～90wt％。β-环糊精或β-环糊精衍生物相对于整个制剂的含量为0～约30wt％。润滑剂相对于整个制剂的含量为约0.01～10wt％，优选为约1～5wt％。等渗剂相对于整个制剂的含量为约0.1～90wt％，优选为约10～70wt％，亲水性载体相对于整个制剂的含量为约0.1～50wt％，优选为约10～30wt％，水可分散的聚合物相对于整个制剂的含量为约0.1～30wt％，优选为约10～25wt％。稳定及相对于整个制剂的含量为约0.1～10wt％，优选为约1～5wt％，上述制剂可以根据需要包含着色剂，甜味剂，抗静电剂等。
尽管复方药物的药物组合物的剂量随复方药物的种类，病人年龄，体重和病情，剂量形式，治疗方式和周期而变化，但是对于病人(体重约60kg的成人)来说，每天的复方药物的量可以为例如一般约0.01～1000mg/kg，优选为约0.01～100mg/kg，更优选为约0.1～100mg/kg，最优选为约0.1～50mg/kg，特别是约1.5～30mg/kg，一天内所述日剂量可以通过静脉一次给药或分若干份给药。当然，较低的日剂量可能就足够了，也许需要过量的剂量，因为剂量可能因上述因素而变化。
复方药物的含量可以是任意的，只要副作用不导致问题。尽管复方药物的日剂量可能根据病情，年龄，性别，体重及给要目标敏感性的差异，给药的时间和间隔，药物制剂的特征，配药，种类，活性成分的种类等而变化，并且没有特别的限制，但是对于经口给药的药物的量一般为每1kg哺乳动物体重约0.001～2000mg，优选为约0.01～500mg，更优选为约0.1～100mg，一日之内该剂量一般是一次给药或分2～4份给药。
当本发明的组合物及复方药物的药物组合物组合给要时，它们可以同时给药，或者先给药复方药物的药物组合物，然后给药本发明的组合物。作为选择，可以先给药本发明的组合物，然后再给药复方药物的药物组合物。对于交错时间给药而言，时间差异可根据要给药的活性成分，剂型及给药途径而变化。例如，当先给药复方药物的药物组合物时，本发明的组合物在给药复方药物的药物组合物之后的1分钟～3天，优选10分钟～1天，更优选15分钟～1小时内给药。当先给药本发明的组合物时，复方药物的药物组合物在给药本发明的组合物之后的1分钟～1天，优选10分钟～6小时，更优选15分钟～1小时内给药。
下面将参照参考例，实施例及实验实施例进一步描述本发明，但是这些参考例，实施例及实验实施例不是用来限制本发明的。
1H NMR谱是利用四甲基硅烷作为内标物通过VARIAN GEMINI 200(200MHz)波谱仪测定的，并且以总的δ值(单位ppm)来表示。当使用混合溶剂时，括号中的数据为各溶剂的体积比，其中％是指重量百分比，除非另有说明。硅胶色谱中的溶剂比表示要混合的各溶剂的体积比。
高极性非对映异构体是指在相同条件(例如，使用乙酸乙酯/己烷作溶剂)下通过正常相薄层色谱测定时具有较小Rf值的非对映异构体，低极性的非对映异构体是指具有较大Rf值的非对映异构体。
实施例中每个符号的意义如下：
s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰
dd：两个双重峰，tt：三个三重峰，m：多重峰，br：宽峰，J：耦合常数
实施例
下面的参考例A可根据WO99/46424的参考例制备，而参考例B则可根据WO99/46424的实施例制备。
[参考例A]
参考例A1 2-磺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
参考例A2 2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
参考例A3 2-氯磺酰基-1-环戊烯-1-羧酸乙酯
参考例A4 2-氯磺酰基-1-环庚烯-1-羧酸乙酯
参考例A5 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸钠
参考例A6 1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑
参考例A7 1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑
参考例A8 4-苄氧基羰基氨基-3-氯苯甲酸甲酯
参考例A9 4-苄氧基羰基氨基-3-氯苯甲酸
参考例A10 N-(4-苄氧基羰基氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯
参考例A11 N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯
参考例A12 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸
参考例A13 2-巯基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
参考例A14 2-氯磺酰基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸酯
参考例A15 5-叔丁基-2-巯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
参考例A16 5-叔丁基-2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
参考例A17 5，5-二甲基-2-巯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
参考例A18 2-氯磺酰基-5，5-二甲基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
[参考例B]
参考例B1 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物1)
参考例B2 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物2)
参考例B3 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物3)
参考例B4 6-[N-(2，6-二异丙基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物4)
参考例B5 6-[N-(4-硝基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物5)
参考例B6 6-(N-苯基氨磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物6)
2-(N-苯基氨磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物7)
参考例B7 2-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物9)
参考例B8 2-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物67)
2-[N-(4-甲氧基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物8)
参考例B9 6-[N-(2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物10)
参考例B10 6-[N-(3-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物11)
参考例B11 2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物68)
6-[N-(4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物12)
2-[N-(4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物18)
参考例B12 6-[N-(2，6-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物13)
参考例B13 6-[N-(2，3-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物14)
参考例B14 6-[N-(2，5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物15)
参考例B15 6-[N-(3，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物16)
参考例B16 6-[N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物17)
参考例B17 1-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物19)
d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物20)
参考例B18 6-[N-(2-乙氧基羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物21)
参考例B19 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸甲酯(化合物22)
参考例B20 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸丙酯(化合物23)
参考例B21 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸甲酯(化合物24)
参考例B22 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸异丙酯(化合物25)
参考例B23 6-[N-(2-甲氧基羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物26)
参考例B24 6-[N-(2-氟-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物27)
参考例B25 6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物28)
参考例B26 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物29)
参考例B27 6-[N-(4-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物30)
参考例B28 6-[N-(2，3，4-三氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物31)
参考例B29 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸异丁酯(化合物32)
参考例B30 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸丁酯(化合物33)
参考例B31 6-[N-(4-溴-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物34)
参考例B32 6-[N-(2，4-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物35)
参考例B33 6-[N-(2-乙酰氧基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物36)
参考例B34 6-[N-(3-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物37)
参考例B35 6-[N-(2，3-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物38)
参考例B36 6-[N-(2-乙基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物39)
参考例B37 6-[N-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物40)
参考例B38 6-[N-(2，5-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物41)
参考例B39 6-[N-(2-三氟甲氧基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物42)
参考例B40 6-[N-(2，4，5-三氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物43)
参考例B41 6-[N-[4-(2H-四唑-2-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物44)
参考例B42 6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物45)
参考例B43 6-[N-(4-氟-2-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物46)
参考例B44 6-[N-(2，6-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物47)
参考例B45 6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物48)
参考例B46 6-[N-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物49)
参考例B47 6-[N-(2-三氟甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物50)
参考例B48 6-[N-(4-甲氧基羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物51)
参考例B49 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸苄酯(化合物52)
参考例B50 6-[N-[4-[2，3-二(叔丁氧基羰基)胍基甲基]苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物53)
参考例B51 6-[N-(2-氯-4-甲氧基羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物54)
参考例B52 6-[N-(2-氯-4-氰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物55)
参考例B53 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸2-羟乙酯(化合物56)
参考例B54 6-[N-[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物57)
参考例B55 2-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物66)
5-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物58)
参考例B56[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-基]羰氧基乙酸叔丁酯(化合物59)
参考例B57[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-基]羰氧基乙酸(化合物60)
参考例B58 7-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环庚烯-1-羧酸乙酯(化合物61)
参考例B59  6-[N-[2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物62)
参考例B60 6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物63)
参考例B61 5-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物64)
参考例B62 2-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(化合物69)
参考例B63 7-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环庚烯-1-羧酸乙酯(化合物65)
参考例B64 2-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，7a-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(化合物70)
参考例B65 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物29)
参考例B66 1-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物71)
d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)
参考例B67 6-[N-(2-溴-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物73)
参考例B68 6-[N-(4-溴-2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物74)
参考例B69 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的高极性非对映异构体(化合物75)和低极性非对映异构体(化合物76)
参考例B70 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的高极性非对映异构体(化合物77)和低极性非对映异构体(化合物78)
参考例B71 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3-叔丁基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的高极性非对映异构体(化合物79)和低极性非对映异构体(化合物80)
参考例B72 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3-叔丁基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的高极性非对映异构体(化合物81)和低极性非对映异构体(化合物82)
参考例B73 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3，3-二甲基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物83)
参考例B74 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3，3-二甲基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物84)
参考例B75 3-溴-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物85)
此外，具体实例见表1～5。
[表1]
Figure A0180626100712
Figure A0180626100721
Figure A0180626100731
Figure A0180626100741
Figure A0180626100751
[表2]
Figure A0180626100781
Figure A0180626100782
[表3]
Figure A0180626100791
Figure A0180626100792
[表4] [表5]
Figure A0180626100811
Figure A0180626100812
实施例1
1)参考例B66的化合物72           100mg
2)大豆油                        20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂              1.2g
4)甘油                          2.25g
5)MilliQ                 总量   100ml
将参考例B66的化合物72(646.71mg)溶解于大豆油(120g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.)。在60℃下，将甘油(13.5g，Wako PureChemical Industries，Ltd.)和纯化的蛋黄卵磷脂(7.33g，Asahi Kasei Corporation)溶解/分散于MilliQ水(375ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(ULTRA TURRAX)以16000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。在量筒中用MilliQ水将体积调整至600ml。利用高压均质器纳米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的压力经过30次往复，将粗乳液精细地乳化。用盐酸或氢氧化钠将所得乳液组合物的pH调整至2.95，3.50，3.95，5.11，5.44，6.23，7.50，8.95和9.56，并分别分配在试管中。氮置换之后，将试管密封。试管在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。已经溶解了化合物72的分散相具有191nm的平均颗粒尺寸。
实施例2
1)参考例B66的化合物72         500mg
2)大豆油                      20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂            1.2g
4)甘油                        2.25g
5)MilliQ              总量    100ml
将参考例B66的化合物72(1080.38mg)溶解于大豆油(40.01g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.Lot 000508)。在60℃下，将甘油(4.53g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SER4725)和纯化的蛋黄卵磷脂(2.47g，Asahi Kasei Corporation Lot 99111561)溶解/分散于MilliQ水(125ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(ULTRA TURRAX)以16000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。在量筒中用MilliQ水将体积调整至200ml。利用高压均质器纳米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的压力经过40分钟，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm的膜过滤器(MilliporeSterivex-HV)，并以2ml装填在2ml的安瓿中。氮置换之后，将安瓿加热密封。安瓿在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的5.03mg/ml，且pH为4.53。已经溶解了化合物72的分散相具有206nm的平均颗粒尺寸。
实施例3
1)参考例B66的化合物72           1000mg
2)大豆油                        20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂              1.2g
4)甘油                          2.25g
5)MilliQ                总量    100ml
将参考例B66的化合物72(2149.30mg)溶解于大豆油(40.03g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.Lot 000508)。在60℃下，将甘油(4.51g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SER4725)和纯化的蛋黄卵磷脂(2.47g，Asahi Kasei Corporation Lot 99111561)溶解/分散于MilliQ水(125ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(ULTRA TURRAX)以16000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。在量筒中用MilliQ水将体积调整至200ml。利用高压均质器纳米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的压力经过40分钟，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm的膜过滤器(MilliporeSterivex-HV)，并以2ml装填在2ml的安瓿中。氮置换之后，将安瓿加热密封。安瓿在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的10.38mg/ml，且pH为4.26。已经溶解了化合物72的分散相具有199nm的平均颗粒尺寸。
实施例4
1)参考例B66的化合物72                        2000mg
2)大豆油                                     20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂                           1.2g
4)甘油                                       2.25g
5)MilliQ                               总量  100ml
将参考例B66的化合物72(4243.0mg)溶解于大豆油(40.03g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.Lot 000508)。在60℃下，将甘油(4.53g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SER4725)和纯化的蛋黄卵磷脂(2.49g，Asahi Kasei Corporation Lot 99111561)溶解/分散于MilliQ水(125ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(ULTRA TURRAX)以16000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。在量筒中用MilliQ水将体积调整至200ml。利用高压均质器纳米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的压力经过40分钟，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm的膜过滤器(MilliporeSterivex-HV)，并以2ml装填在2ml的安瓿中。氮置换之后，将安瓿加热密封。安瓿在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的20.51mg/ml，且pH为3.76。已经溶解了化合物72的分散相具有225nm的平均颗粒尺寸。
实施例5
1)参考例B66的化合物72            2500mg
2)大豆油                         20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂               1.2g
4)甘油                           2.25g
5)MilliQ                  总量   100ml
将参考例B66的化合物72(1051.27mg)溶解于大豆油(8.02g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.Lot 990825)。在60℃下，将甘油(0.92g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SER4725)和纯化的蛋黄卵磷脂(0.49g，Asahi Kasei Corporation Lot 98070161)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(KINEMATICA)以20000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。利用高压均质器MicronLab40(APV Gaulin)以1500bar的压力经过10次往复，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm膜过滤器(Millipore Sterivex-HV)，并以2.5ml装填在3.5P的小瓶中。氮置换之后，将小瓶密封。小瓶在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的26.78mg/ml，且pH为3.92。已经溶解了化合物72的分散相具有220nm的平均颗粒尺寸。
实施例6
1)参考例B66的化合物72         3000mg
2)大豆油                      20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂            1.2g
4)甘油                        2.25g
5)MilliQ              总量    100ml
将参考例B66的化合物72(1262.02mg)溶解于大豆油(8.03g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.Lot 990825)。在60℃下，将甘油(0.90g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SER4725)和纯化的蛋黄卵磷脂(0.49g，Asahi Kasei Corporation Lot 98070161)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。这些混合物混合并用均质器Polytron(KINEMATICA)以20000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。利用高压均质器MicronLab40(APV Gaulin)以1500bar的压力经过10次往复，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm膜过滤器(Millipore Sterivex-HV)，并以2.5ml装填在3.5P的小瓶中。氮置换之后，将小瓶密封。小瓶在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的30.86mg/ml，且pH为3.85。已经溶解了化合物72的分散相具有258nm的平均颗粒尺寸。
实施例7
1)参考例B66的化合物72          1000mg
2)大豆油                       20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂             1.2g
4)甘油                         2.25g
5)MilliQ                             总量    100ml
将参考例B66的化合物72(2149.32mg)溶解于大豆油(40.00g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.Lot 000508)。在60℃下，将甘油(4.51g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SER4725)和纯化的蛋黄卵磷脂(2.48g，Q.P.CorporationPL-100M Lot DE7032)溶解/分散于MilliQ水(125ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(ULTRA TURRAX)以16000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。在量筒中用MilliQ水将体积调整至200ml。利用高压均质器纳米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的压力经过40分钟，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm的膜过滤器(MilliporeSterivex-HV)，并以2ml装填在2ml的安瓿中。氮置换之后，将安瓿加热密封。安瓿在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的10.11mg/ml，且pH为4.22。已经溶解了化合物72的分散相具有190nm的平均颗粒尺寸。
实施例8
1)参考例B66的化合物72                         1000mg
2)大豆油                                      20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂                            1.2g
4)甘油                                        2.25g
5)磷脂酸                                      20mg
6)MilliQ                               总量   100ml
将参考例B66的化合物72(403.72mg)溶解于大豆油(8.01g，YOSHIHARA 0IL MILL，LTD.Lot 000508)。在60℃下，将甘油(0.90g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SER4725)，纯化的蛋黄卵磷脂(0.49g，Asahi Kasei Corporation Lot NY000102)和磷脂酸(8.18mg，Sigma Lot77H8071)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(KINEMATICA)以20000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。利用高压均质器MicronLab40(APV Gaulin)以1500bar的压力经过10次往复，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm的膜过滤器(MilliporeSterivex-HV)，并以2ml装填在2ml的安瓿中。氮置换之后，将安瓿加热密封。安瓿在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的10.68mg/ml，且pH为4.09。已经溶解了化合物72的分散相具有215nm的平均颗粒尺寸。
实施例9
1)参考例B66的化合物72                         1000mg
2)大豆油                                      20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂                            1.2g
4)甘油                                        2.25g
5)磷脂酰丝氨酸                                20mg
6)MilliQ                              总量    100ml
将参考例B66的化合物72(400.62mg)溶解于大豆油(8.06g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.Lot 000508)。在60℃下，将甘油(0.90g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SEJ4177)，纯化的蛋黄卵磷脂(0.49g，Asahi Kasei Corporation Lot NY000102)和磷脂酰丝氨酸(8.02mg，Sigma Lot80K1453)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(KINEMATICA)以20000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。利用高压均质器MicronLab40(APV Gaulin)以1500bar的压力经过10次往复，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm的膜过滤器(MilliporeSterivex-HV)，并以2ml装填在2ml的安瓿中。氮置换之后，将安瓿加热密封。安瓿在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的10.45mg/ml，且pH为4.02。已经溶解了化合物72的分散相具有242nm的平均颗粒尺寸。
实施例10
1)参考例B66的化合物72                           1000mg
2)大豆油                                        20g
3)纯化的蛋黄卵磷脂                              1.2g
4)甘油                                          2.25g
5)磷脂酰肌醇                                    20mg
6)MilliQ                                总量    100ml
将参考例B66的化合物72(401.06mg)溶解于大豆油(8.01g，YOSHIHARA OIL MILL，LTD.Lot 000508)。在60℃下，将甘油(0.91g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Lot SEJ4177)，纯化的蛋黄卵磷脂(0.49g，Asahi Kasei Corporation Lot NY000102)和磷脂酰肌醇(8.09mg，Sigma Lot49H8006)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。将这些混合物混合并用均质器Polytron(KINEMATICA)以20000/分钟的转速粗略地乳化1分钟。利用高压均质器MicronLab40(APV Gaulin)以1500bar的压力经过10次往复，将粗乳液精细地乳化。所得乳液组合物通过孔径0.45μm的膜过滤器(MilliporeSterivex-HV)，并以2ml装填在2ml的安瓿中。氮置换之后，将安瓿加热密封。安瓿在高压灭菌器中于121℃灭菌15分钟，得到具有上述配方的乳液组合物。化合物72的浓度稳定在加料时的10.44mg/ml，且pH为4.21。已经溶解了化合物72的分散相具有244nm的平均颗粒尺寸。
实验实施例1
将在实施例1中得到的乳液组合物通过高压液相色谱(HPLC)进行分析。结果发现，化合物72的分解产物苯胺的产率取决于所调节的pH(图1)。苯胺分解产物在2.95～5.44的pH范围很少产生，但其产率在6.23～9.56的pH范围随pH的增加而增加。所述产率是指苯胺的HPLC峰面积相对于化合物72的HPLC峰面积与苯胺的HPLC峰面积的总和。
实验实施例2 抑制NO产生的作用
利用小鼠巨噬细胞系RAW264.7作为iNOS-可诱导的细胞，并检测试验化合物的抑制NO产生的百分比。将试验化合物以10mM的浓度溶解于N，N-二甲基甲酰胺，并用RPMI-1640培养基稀释至0.1mM的浓度。通过10倍系列稀释，用培养基进一步调整该浓度，以便能够获得10μM至10nM的最终浓度，并将试验化合物添加至培养基中。在实验的前一天，用10％的非活化的胎牛血清于RPMI-1640中的培养基将细胞调整至5×105/ml，并以每孔1×105细胞/0.2ml的量在96-孔板上培养。在37℃和5％CO2/95％空气的气氛下培养过夜之后，加入按上述调整的试验化合物，然后分别以5ng/ml和1U/ml的最终浓度加入LPS和干扰素-γ。进一步培养过夜之后，检测培养物上清液的亚硝酸根离子(NO的稳定代谢物)浓度，并将其作为NO产生的指数。亚硝酸根离子的浓度是这样测定的，将25μl浓度为20μg/ml的2，3-二氨基萘(DAN)加至50μl的培养物上清液中，然后在室温下培养10分钟，然后加入25μl浓度为0.5N的NaOH，然后测定450nm(激励波长：365nm)处的荧光。结果示于表6中。IC50代表抑制50％NO产生的试验化合物的浓度。
                        表6
  化合物编号     IC50(μM)
    1     0.12-0.32
    2     1.1
    3     0.013-0.039
    4     2.6
    5     3.7
    6     0.59
    7     4.0
    8     4.8
    9     4.1
    10     0.058
    11     0.31
    12     0.18
    13     0.46
    14     0.59
    15     0.28
    16     0.18
    17     2.6
    18     4.4
    19     2.0
    20     0.005
    21     2.4
    22     0.18
    23     0.027
    24     0.78
    25     0.32
    26     3.3
    27     0.25
    28     0.029
    29     0.0093
    30     0.54
    31     0.23
    32     0.23
    33     0.26
    34     0.35
    35     0.082
    36     1.5
    37     0.13
    38     0.041
    39     0.32
    40     2.5
    41     0.24
    42     1.1
    43     0.073
    44     3.7
    45     0.027
    46     0.054
    47     0.048
    48     3.8
    49     5.6
    50     2.0
    51     4.0
    52     4.3
    53     2.4
    54     2.3
    55     3.3
    56     1.0
    57     4.6
    58     0.39
    59     0.54
    60     7.9
    61     2.8
    62     3.8
    63     8.4
    64     0.25
    65     0.32
    66     8.1
    67     6.0
    68     5.1
    69     6.8
    70     0.35
在表6中，化合物1试验7次而化合物3试验9次，并示出了IC50的最小值和最大值。
任何试验化合物均表现出通过RAW264.7细胞对NO产生的有效抑制作用，揭示本发明打唑衍生物具有优异的抑制NO产生的作用。
实验实施例3  抑制细胞因子产生的作用
利用小鼠巨噬细胞系RAW264.7，检测试验化合物抑制细胞因子产生的百分数。将试验化合物以10mM的浓度溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，并用RPMI-1640培养基稀释至0.1mM的浓度。通过10倍系列稀释，用培养基进一步调整该浓度，以便能够获得10μM至10nM的最终浓度，并将试验化合物添加至培养基中。在实验的前一天，用10％的非活化的胎牛血清于RPMI-1640培养基将细胞调整至5×105/ml，并以每孔1×105细胞/0.2ml的量在96-孔板上培养。在37℃和5％CO2/95％空气的气氛下培养过夜之后，加入按上述调整的试验化合物，然后分别以5ng/ml和1U/ml的最终浓度加入LPS和干扰素-γ。进一步培养过夜之后，测定培养物上清液的TNF-α和IL-6的浓度。利用1.0μg/ml的LPS在不存在干扰素-γ和其它条件都相同的情况下测定IL-1α。利用Amersham制造的试剂盒测定每种细胞因子。结果示于表7中。IC50代表抑制50％细胞因子产生的试验化合物的浓度。
                      表7
化合物编号               IC50(μM)
   TNF-α     IL-1α     IL-6
    1     0.200.53     0.39     0.0610.014
在表7中，TNF-α和IL-6试验两次并示出它们的IC50值。
实验实施例4 对血液中氮氧化物浓度增加的作用
当因对感染等的防卫机制或免疫异常而在体内产生NO时，容易代谢成亚硝酸和硝酸，导致血液中氮氧化物(NOx)浓度的增加。因此，使用实验动物测定试验化合物对血液中NOx浓度增加的作用。
购买雌性BALB/c小鼠(6周龄)并适应环境1周，然后分组，每组6～8只。在治疗组中，经口给药30mg/kg的试验化合物，其悬浮于0.5％的甲基纤维素水溶液中。在对照组中，类似地给药赋形剂。1小时之后，通过腹膜内将LPS(10mg/kg)给药于治疗组和对照组的每一动物，并在给药LPS之后6小时采集血样并测定血清中硝酸根离子+亚硝酸根离子的浓度。利用硝酸盐还原酶将硝酸根离子转化成亚硝酸根离子，并将利用上述DAN通过荧光法得到的测量值表示成总的硝酸根离子浓度。表8中示出了治疗组与对照组相比的抑制百分数。
              表8
化合物编号     血液中NOx的抑制(％)
    1     76
    3     90
实验实施例5  对血液中细胞因子浓度增加的作用
因对感染等的防卫机制或免疫异常，在体内产生各种细胞因子。因此，使用实验动物测定试验化合物对血液中细胞因子浓度增加的作用。
购买雌性BALB/c小鼠(6周龄)并适应环境1周，然后分组，每组6～8只。在治疗组中，经口给药30mg/kg的试验化合物，其悬浮于0.5％的甲基纤维素水溶液中。在对照组中，类似地给药赋形剂。1小时之后，通过腹膜内将LPS(10mg/kg)给药于治疗组和对照组的每一动物，并在给药LPS之后1小时采集血样并测定血清中TNF-α的浓度。利用给药LPS之后6小时采集的血样中的血清测定IL-1α，IL-1β和IL-6的浓度。表9中示出了治疗组与对照组相比的抑制百分数。每种细胞因子均采用Amersham制造的试剂盒进行测定。
                        表9
  化合物编号             血液中细胞因子的抑制(％)
  TNF-α   IL-1α   IL-1β     IL-6
    1     98     97     73     89
从前述表6至表9可以明显看出，上述化合物(Ie)具有优异的抑制NO产生的作用，抑制细胞因子产生的作用，抑制血液中氮氧化物浓度增加的作用以及抑制血液中细胞因子浓度增加的作用。
实验实施例6  长期稳定性
测量实施例7得到的乳液组合物在25℃下3个月之后的药物浓度，平均颗粒尺寸，pH和苯胺的产率。结果示于表10中。
                              表10
   药物浓度(mg/ml)   平均颗粒尺寸(nm)     pH 苯胺的产率(％)
  初始     10.11     190     4.22     0.719
 3个月     10.10     197     4.26     0.780
从表10可以看出，初始值没有任何变化，因而具有优异的长期稳定性。
在前述表6至表10中，化合物编号是指表1至表5中的化合物编号。
工业实用性
本发明的组合物具有调整到不大于6的pH。因此，作为主要成分的本发明的或其盐或前药，以及本发明的组合物即使在高压灭菌器中灭菌之后仍具有优良的稳定性。
而且，本发明的组合物可以增加本发明的或其盐和前药的浓度，并且通过控制分散相颗粒的颗粒尺寸增强在血液中的保持力，血管渗透性以及到炎性位置的迁移性。结果，本发明的或其盐或前药的药物动力学和生物分布可以得到提高而且能够命中目标，这反过来可以使给药更有效并且能够抑制副作用。因此，本发明的组合物可用于治疗目标疾病，尤其是通过静脉给药。

Claims (29)

1.一种乳液组合物，其包含下式所示的化合物(I)或其盐或前药：其中R为任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1所示的基团(其中R1为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：其中R1b为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R1c与R1b相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R0为氢原子或脂肪烃基，或者R与R0一起代表化学键，环A1为任选被1～4个取代基取代的环烯，所述取代基选自(1)任选具有取代基的脂肪烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)，及(4)卤原子，Ar为任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：
Figure A0180626100023
代表下式所示的基团：或
Figure A0180626100025
且n为1～4的整数，其中所述组合物的pH被调节为不大于约6。
2.权利要求1的组合物，其中R为
(1)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个取代基，该取代基选自由下列(i)至(xxxxiv)组成的组(下文中的取代基组A)：(i)5～8员的环基或其稠环基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(ii)氧基，(iii)羟基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C3-10环烷氧基，(vi)C6-10芳氧基，(vii)C7-19芳烷氧基，(viii)5～8员环基或其稠环氧基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(ix)C1-6烷硫基(硫原子可以被氧化)，(x)C3-10环烷基硫基(硫原子可以被氧化)，(xi)C6-10芳基硫基(硫原子可以被氧化)，(xii)C7-19芳烷基硫基(硫原子可以被氧化)，(xiii)5～8员环基或其稠环硫基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xiv)5～8员环基或其稠环亚硫酰基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xv)5～8员环基或其稠环磺酰基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xvi)硝基，(xvii)卤原子，(xviii)氰基，(xix)羧基，(xx)C1-10烷氧基羰基，(xxi)C3-6环烷氧基羰基，(xxii)C6-10芳氧基羰基，(xxiii)C7-19芳烷氧基羰基，(xxiv)5～8员环基或其稠环氧基羰基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选地被1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xxv)C6-10芳基羰基，(xxvi)C1-6烷酰基，(xxvii)C3-5烯酰基，(xxviii)C6-10芳基羰氧基，(xxix)C2-6烷酰氧基，(xxx)C3-5烯酰氧基，(xxxi)氨基甲酰基或环氨基羰基，其任选地被1或2个选自C1-4烷基，苯基，C1-7酰基和C1-4烷氧基苯基的取代基所取代，(xxxii)硫代氨基甲酰基，其任选地被1或2个选自C1-4烷基和苯基的取代基所取代，(xxxiii)氨基甲酰基氧基，其任选地被1或2个选自C1-4烷基和苯基的取代基所取代，(xxxiv)C1-6烷酰胺基，(xxxv)C6-10芳基羰基氨基，(xxxvi)C1-10烷氧基甲酰胺基，(xxxvii)C6-10芳氧基甲酰胺基，(xxxviii)C7-19芳烷氧基甲酰胺基，(xxxix)C1-10烷氧基羰氧基，(xxxx)C6-10芳氧基羰氧基，(xxxxi)C7-19芳烷氧基羰氧基，(xxxxii)C3-10环烷氧基羰氧基，(xxxxiii)脲基，其任选地被1～3个选自C1-4烷基和苯基的取代基所取代，及(xxxxiv)C6-10芳基，其任选地具有1～4个选自上述(i)～(xxxxiii)的取代基，其中选自取代基组A的取代基可以与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基，
(2)C6-14芳烃基，其任选具有1～5个取代基，该取代基选自卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C1-4烷酰胺基，C3-6环烷基，C6-10芳基，卤代的C1-4烷基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5员芳香杂环基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲酰基及1，3-二酰基胍基-C1-4烷基，
(3)5～8员的环基或其稠环基，其包含1～4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子和硫原子的杂原子，且任选具有1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧基和C1-4烷氧基的取代基，
(4)式-OR1所示的基团(其中R1为(i)氢原子或(ii)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基)，其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1～4个选自取代基组A的取代基，或者
(5)下式所示的基团其中R1b为(i)氢原子或(ii)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基(其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1～4个选自取代基组A的取代基)，及
R1c与R1b相同或相异并且为(i)氢原子或(ii)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基(其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1～4个选自取代基组A的取代基)或者任选具有取代基的脂肪烃基，
R0为氢原子，直链或支链的C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，低级(C3-6)链烯基或低级(C3-6)炔基，
或者R与R0一起代表化学键，
环A1为
(1)(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基，所有基团任选具有1～4个选自取代基组A的取代基(其中选自取代基组A的取代基可与(A)直链或支链的C1-20烷基，(B)C3-10环烷基，(C)C4-12环烷基烷基，(D)低级(C3-6)链烯基或(E)低级(C3-6)炔基一起形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1～4个选自取代基组A的取代基)，
(2)C6-14芳烃基，其任选具有1～5个取代基，该取代基选自卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C1-4烷酰胺基，C3-6环烷基，C6-10芳基，卤代的C1-4烷基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5员芳香杂环基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲酰基及1，3-二酰基胍基-C1-4烷基，
(3)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)，或者
(4)任选被1～4个选自卤原子的取代基取代的环烯，及
Ar为任选具有1～5个取代基的C6-14芳烃基，所述取代基选自卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C1-4烷酰胺基，C3-6环烷基，C6-10芳基，卤代的C1-4烷基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5员芳香杂环基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲酰基及1，3-二酰基胍基-C1-4烷基。
3.权利要求1的组合物，其中所述化合物为(A)d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(B)d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(C)6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，(D)6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯，或者它们的盐。
4.权利要求1的组合物，其为水包油型的。
5.权利要求1的组合物，其具有调节到约3～6的pH。
6.权利要求1的组合物，其用作注射剂。
7.权利要求1的组合物，其包含分散相颗粒，该分散相颗粒包含油组分，乳化剂和化合物(I)，化合物(I)的盐或前药，及分散相颗粒分散于其中的水。
8.权利要求7的组合物，其中该油组分选自植物油，部分氢化的植物油，简单的甘油酯，混合甘油酯及中等大小链的脂肪酸甘油酯。
9.权利要求7的组合物，其中该油组分为植物油.
10.权利要求9的组合物，其中该植物油为大豆油，棉籽油，油菜籽油，花生油，红花油，芝麻油，米糠油，玉米胚芽油，向日葵油，罂粟油或橄榄油。
11.权利要求10的组合物，其中该植物油为大豆油。
12.权利要求7的组合物，其中该乳化剂为磷脂或非离子表面活性剂。
13.权利要求7的组合物，其中该乳化剂为磷脂。
14.权利要求13的组合物，其中该磷脂为蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，它们的氢化产物，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇或磷脂酰甘油。
15.权利要求14的组合物，其中该磷脂为蛋黄卵磷脂。
16.权利要求7的组合物，其中该油组分以整个组合物重量的约1～30％的比例使用。
17.权利要求7的组合物，其中该乳化剂以约0.1～10％(w/v)的比例使用。
18.权利要求7的组合物，其中该乳化剂的含量为油组分重量的约0.1～150％。
19.权利要求1的组合物，其包含植物油和磷脂。
20.权利要求1的组合物，其包含大豆油，蛋黄卵磷脂，甘油和纯化水。
21.权利要求1或7的组合物，其包含比例为整个组合物重量的约0.001～95％的化合物(I)，其盐或其前药。
22.权利要求1或7的组合物，其包含比例为整个组合物重量的约0.01～30％的化合物(I)，其盐或其前药。
23.权利要求7的组合物，其中该分散相颗粒具有约25～500nm的平均颗粒尺寸。
24.权利要求1的组合物，其为一氧化一氮和/或细胞因子产生抑制剂。
25.权利要求1的组合物，其为预防或治疗心脏病，自身免疫性疾病，脓毒病或脓毒性休克的药剂。
26.一种使包含下面式(I)所示或其盐或前药的乳液组合物稳定化的方法：
Figure A0180626100071
其中R为任选具有取代基的脂肪烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1所示的基团(其中R1为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基)或下式所示的基团：
Figure A0180626100072
其中R1b为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R1c与R1b相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂肪烃基，R0为氢原子或脂肪烃基，或者R与R0一起代表化学键，环A1为任选被1～4个取代基取代的环烯，该取代基选自(1)任选具有取代基的脂肪烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR1所示的基团(其中R1的定义同上)及(4)卤原子，Ar为任选具有取代基的芳烃基，下式所示的基团：代表下式所示的基团：
Figure A0180626100074
或
Figure A0180626100075
且n为1～4的整数，其中所述组合物的pH被调节为不大于约6。
27.权利要求26的稳定化方法，其提高高压灭菌器灭菌期间的稳定性。
28.一种预防或治疗心脏病，自身免疫性疾病，脓毒病或脓毒性休克的方法，该方法包括将有效量的权利要求1的组合物给药于哺乳动物。
29.权利要求1的组合物在制备预防和治疗心脏病，自身免疫性疾病，脓毒病或脓毒性休克的药物中的用途。
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