CN1404829A - 用于抑制皮脂生成的蜡酯和胆固醇酯合成的双重抑制剂 - Google Patents
用于抑制皮脂生成的蜡酯和胆固醇酯合成的双重抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1404829A CN1404829A CN02127403A CN02127403A CN1404829A CN 1404829 A CN1404829 A CN 1404829A CN 02127403 A CN02127403 A CN 02127403A CN 02127403 A CN02127403 A CN 02127403A CN 1404829 A CN1404829 A CN 1404829A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- methylethyl
- carbon atom
- alkyl
- straight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 14
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 title description 7
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 title description 7
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 255
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims abstract description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 108010083294 ethanol acyltransferase Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 2,4,6-triisopropyl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 340
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 226
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 213
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 165
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 138
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 132
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 56
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 38
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 35
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 28
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 16
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N diamantane Chemical compound C1C2C3CC(C4)CC2C2C4C3CC1C2 ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HWWSDCFXRUSOGP-UHFFFAOYSA-N n-phenylacetamide;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HWWSDCFXRUSOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BBVXTZYKOFYGGF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylsulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)N1CCCCC1 BBVXTZYKOFYGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamate Chemical class [Na+].NC([O-])=O KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- MHHJTXLHRIXMMC-UHFFFAOYSA-N [F].[Cl].[Br] Chemical compound [F].[Cl].[Br] MHHJTXLHRIXMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ABEXJGCISBEISY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloro-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound OC(Cl)(Br)C(F)(F)F ABEXJGCISBEISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 25
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 abstract description 7
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 abstract description 7
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 abstract description 4
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 10
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- PEQVDTIKHXOELW-PKNBQFBNSA-N (e)-heptadec-5-ene Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\CCCC PEQVDTIKHXOELW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 5
- 208000001348 Chloracne Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000461895 Keratosa Species 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 5
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 5
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 4
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-VPMSBSONSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[14CH2]O BXWNKGSJHAJOGX-VPMSBSONSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 2
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000531807 Psophiidae Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910001423 beryllium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000000589 cicatrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2-diol Chemical compound CCO.CC(O)CO YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical group [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229950000081 metilsulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- PRVZYDDRMVHWOS-UHFFFAOYSA-N n'-benzhydrylethane-1,2-diamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(NCCN)C1=CC=CC=C1 PRVZYDDRMVHWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N oleoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003859 smegma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N trimethyl pentane Natural products CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种抑制皮脂生成和治疗皮脂腺机能紊乱的方法，包括给需要治疗的病人服用疗效量的抑制酰基－辅酶A：胆固醇基酰基转移酶(ACAT)和酰基－辅酶A：脂肪醇酰基转移酶(AFAT)的化合物，条件是此化合物不是[(2，4，6－三异丙基－苯基)－乙酰基]－氨基磺酸2，6－二异丙基－苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。本发明的方法用于治疗由于皮脂过度生成而导致或加剧的皮脂腺机能紊乱，包括油性皮肤、痤疮、皮脂溢出、口周皮炎、酒渣鼻和皮质类固醇导致的痤疮样损害。
Description
本发明所属的技术领域
本发明涉及一种方法：使用抑制蜡酯合成，可选地，也抑制胆固醇酯合成的化合物，以抑制接受治疗者的皮脂生成，而治疗以皮脂过度生成为特征的皮脂腺机能紊乱。
本发明的背景技术
皮肤的皮脂腺是全质分泌腺，分泌称为皮脂的液体混合物。术语“皮脂”指皮脂腺的分泌物，特别含有甘油三酸酯、游离脂肪酸、蜡酯、角鲨烯、胆固醇和胆固醇酯。皮脂腺过度分泌皮脂可以导致油性皮肤外观，也可以促进痤疮或其他疾病的发展，或对皮肤状态产生影响。治疗或预防皮脂过度分泌的药剂包括试图干燥皮肤的用品，包括肥皂、alcohol toner(醇性调色剂)和收敛剂，但它们通常不会在长时间内发挥作用。
“痤疮”是用来描述一组涉及多种病因学的皮肤病的术语。痤疮包括氯性痤疮(chloroacne)、睫性痤疮(ciliaris)、囊性痤疮、角化性痤疮(keratosa)和寻常痤疮。在寻常痤疮类型中，痤疮主要发生在面部和躯干部位，影响病人的外观。痤疮会给遭受折磨的病人带来更大的精神性痛苦和苦恼，甚于其他从生理观点看可能更严重的疾病。
对痤疮类疾病族而言普遍的基底损害是粉刺或毛囊皮脂腺小囊的“黑头”。病情可能是缓和并短暂的，仅有少数能轻易地通过压力排出的黑头，因而不必多虑，或可能严重而顽固，并对面容损害非常严重，有引起毛囊损害并经常留下永久性瘢痕等更严重的病情。
在痤疮发展中可能发生的是粘性的、角质(keratinous)物质初期在毛囊内填充。角性材料的嵌塞是白头或黑头。作为细菌在这些粘性嵌塞物中生长的结果，毛囊破裂引发疾病的炎性阶段，出现脓疱、丘疹、囊肿和小结节。虽然采用了许多不同的方法治疗此病痛，没有一种普遍有效，并且多数有不良的副作用。
治疗痤疮通常采用的一种方法是使用脱屑法，即，作为收敛剂，用于引起表皮脱落的减轻病情的药剂除去一些角质的栓塞。在存在脓疱或毛囊损害的一些更严重的情况下，通过切口排除这些物质并且挤出内容物。已采用了多种其他疗法，例如疫苗疗法，以帮助控制慢性感染，并增加病人对葡萄球菌的抵抗力；可的松类甾醇；激素疗法，仅用于可能用雌激素实施常规避孕法的女性病人；治疗广泛的脓疱或毛囊性痤疮的抗菌疗法，此时可以用四环素、青霉素、红霉素或其他抗菌剂对病人进行治疗；并且，在一些情况下，可以采用常规外科植皮术。系统地服用激素和抗菌剂已显示具有某些治疗价值，但对于慢性病的治疗不能被接受。
由于对痤疮有益，已建议大量口服维生素A(见例如Straumford1943，西北医学(Northwest Med.)，42：219-225)，虽然其他调查已发现它无效(见，例如Anderson等，1963，英国医学杂志(Brit.Med.J.)2：294-296)。
通常的局部治疗没有一种已发现能特别有效地对抗痤疮。已局部使用维生素A酸(见，例如StuttgenG.，1962，皮肤病学(Dermatologica)124：65-80)，用于对维生素A高口服剂量产生反应的过度角化病达到好的效果。然而，文章没有报告对痤疮患者有效的治疗。
Goldstein J.A.等在1982，J.Am.Acad.Dermatol.6：760-765记载了用异维生素A酸(isotretinoin)和苯壬四烯酯治疗痤疮。在对治疗痤疮的潜在的治疗剂的评价”，类维生素A(retinoid)对皮肤的药理作用，1989，皮肤药理学(Pharmacol.Skin)，Reichert和Shroot，eds，Karger，Basel，3：104-122中，讨论了用各种潜在的治疗剂对痤疮的治疗。
LambertR.W.等在1989年的“皮肤病学研究杂志”(J.Invest.Derm.)，93(2)：321-325讨论了13-顺式维生素A酸对仓鼠迈博姆腺的效果，LoweN.J.等在1989年在刊载于类维生素A对皮肤的药理作用，1989，皮肤药理学，Reichertand Shrooteds，Karger，Basel，3：104-122中的“系统服用类维生素A治疗牛皮癣：效果及毒性比较，”一文中讨论了类维生素A对牛皮癣的效果。
1973年4月24日授予Kligman的美国专利No.3,729,56记载了维生素A酸(视黄酸或维A酸)在治疗寻常痤疮中的用途。国际专利公开Pfizer Inc.的WO93/06086记载了维生素A酸衍生物在治疗包括痤疮的皮肤病中的用途。1987年10月27日授予Shudo的美国专利No.4,703,110记载了对位取代的苯甲酸衍生物在治疗包括毛囊性痤疮的皮肤病中的用途。1990年5月22日授予Shroot等的美国专利No.4,927,928记载了苯酰氨基化合物在治疗有感染和/或免疫变应性因素的皮肤病-包括寻常痤疮、老年性痤疮和药物或职业病性痤疮中的用途。2001年5月22日授予Stewart的美国专利No.6,235,016还记载了用脉冲激光降低皮脂生成率的用途。
将抑制酰基-辅酶A：胆固醇基酰基转移酶的化合物称为ACAT抑制剂。系统服用ACAT抑制剂在降低血清胆固醇水平方面是有效的。多个美国专利和外国专利-其中包括1987年12月29日授予Hoefle等的美国专利No.4,716,175和授予Lee等的美国专利No.5,633,287教导了ACAT抑制剂及其制备方法。
2000年10月17日授予Mayne的美国专利No.6,133,326记载了用ACAT抑制剂降低皮脂生成和治疗皮脂腺疾病例如痤疮的用途。
发明概述
本发明提供了抑制被治疗者皮脂生成的方法。特别地，本发明提供了抑制酰基-辅酶A：脂肪醇酰基转移酶(AFAT)的化合物的用途。在一个优选实施方案中，化合物同时抑制AFAT和酰基-辅酶A：胆固醇基酰基转移酶(ACAT)。AFAT和ACAT对皮脂腺生成皮脂具有活性。更特别地，本发明提供了选自以下定义的抑制AFAT的一类化合物的用途，其条件是所述化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一个优选实施方案中，化合物同时抑制AFAT和ACAT。
双重抑制化合物有意外的益处，因为它们对抑制接受治疗者的皮脂生成和治疗由于皮脂过度生成而导致或加剧的皮脂腺机能紊乱，例如油性皮肤、痤疮、口周皮炎、酒渣鼻、皮脂溢出或皮质类固醇导致的痤疮样损害特别有效。痤疮的类型尤其可以选自氯性痤疮(chloroacne)、睫性痤疮(ciliaris)、囊性痤疮、角化性痤疮(keratosa)、寻常痤疮、老年性痤疮和药物性痤疮。
本发明进一步提供了对接受治疗者用药物治疗皮脂腺机能紊乱或所述紊乱导致的状况与疾病的方法，包括给接受治疗者服用疗效量的抑制AFAT，并选择性地也抑制ACAT的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物(所述化合物、盐或溶剂化物以下称为“活性化合物”)。在一优选实施方案中，活性化合物是选自以下定义的抑制哺乳动物-并优选人的AFAT的一类化合物，其条件是所述化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一优选实施方案中，活性化合物也抑制哺乳动物-并优选人的ACAT。
同时抑制AFAT和ACAT的能力为治疗皮脂腺机能紊乱提供了益处，因为AFAT和ACAT的蜡酯和胆固醇酯产物，分别形成皮脂的主要部分，在皮脂溢出和相关的痤疮发作过程中它们过度分泌。双重抑制AFAT和ACAT为患皮脂过度分泌为特征的病症，而不受益于仅抑制ACAT的化合物的病人提供了益处，因为此双重抑制剂可以比仅抑制ACAT的化合物在疗效上更有效。
在一个优选实施方案中，根据本发明方法有效的“活性化合物”是分子量＜1000amu的小的有机分子化合物，并且含有以下式I的母核结构
其中R是H、有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基，此化合物能抑制哺乳动物-优选人的AFAT酶。在一优选实施方案中，化合物也能抑制哺乳动物-优选人的ACAT酶。
1.
具有式II结构的化合物
在此部分(第1部分)提供的描述指下述式II的化合物。1996年2月13日授予Lee等的美国专利5,491,172记载了式II结构包括的化合物，将其全部结合于此作为参考。
在一个实施方案中，“活性化合物”选自具有以下式II结构的化合物，
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
X和Y选自氧、硫、氮和-(CR’R”)n-，其中n是1-4的整数，R’和R”分别独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、取代或非取代的苯基，或R’和R”一起形成螺环烷基或羰基；条件是当X和Y均为-(CR’R”)n-，并且R’和R”是氢且n为1时，R1和R2是芳香基；
R是H、有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基；
R1和R2各自独立地选自
(a)未取代的或被1-5个取代基取代的苯基或苯氧基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，和
-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，R3和R4各自选自氢或有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；
(b)未取代的或被1-3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自：
苯基
有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
羟基
苯氧基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，和
-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定义如上；
(c)芳基烷基；
(d)有1-20个碳原子的直链或支链的烷基链，它是饱和的或含有1-3个双键；和
(e)金刚烷基(adamantyl)或环烷基，其中环烷基部分有3-6个碳原子；
有以下限制条件：
(i)当X是(CH2)n，Y是氧，R1是取代苯基时，R2是取代苯基；
(ii)当Y是氧，X是(CH2)n，R2是苯基或萘基时，R1不是直链或支链的烃链；
(iii)以下的式II化合物除外：
并且
(iv)此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1是苯基或在2，6-位二取代的苯基。
在另一个实施方案中，此化合物是具有式I的化合物，其中R2是苯基或在2，6-位二取代的苯基。
在另一个实施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1和R2是苯基或在2，6-位二取代的苯基。
在另一个实施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1和R2是在2，6-位二取代的苯基。
在另一个实施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1是在2，6-位二取代的苯基，而R2是在2，4，6-位三取代的苯基。
在另一个实施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1是2，6-双(1-甲基乙基)苯基，而R2是2，6-双(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
在另一实施方案中，化合物是具有式II的化合物，其中R1和R2之一是以下基团：
其中t是0或1-4，w是0或1-4，条件是t和w的总和不大于5；R5和R6各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R5是氢时，R6可以选自为R7定义的基团；R7是苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH-，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定义如上。
在另一个实施方案中，X和Y中的至少一个是-(CR’R”)n-。
在另一个实施方案中，X和Y分别选自氧、硫和-(CR’R”)n-。
其他实施方案是具有式II的化合物，其中
X是氧、硫或-(CR’R”)n-；
Y是氧、硫或-(CR’R”)n-，限制条件是X和Y中的至少一个是-(CR’R”)n-，其中n是1-4的整数，R’和R”各自独立地是氢、有1-6个碳原子的直链或支链的烷基、可选地被取代的苯基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、环烷基或R”和R”共同形成羰基或有3-10个碳的螺环烷基；
R是氢；
R1是可选地被取代的苯基，有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或有3-10个碳原子的环烷基；
R2是可选地被取代的苯基，有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或有3-8个碳原子的环烷基，或可选地被取代的苯氧基；限制条件是仅在X是(CR’R”)n时，R1才能是可选地被取代的苯氧基，并且仅在Y是(CR’R”)n时，R2才能是可选地被取代的苯氧基，
限制条件是R1和R2中的至少一个是可选地被取代的苯基或苯氧基，
还有进一步的限制条件：活性化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
其他实施方案为：化合物是具有式II的化合物，其中
X是氧；
Y是(CR’R”)n，其中n是1-2的整数；
R是氢；
R1是可选地取代的苯基；
R2是可选地取代的苯基或苯氧基，有1-10个碳的直链或支链的烷基，或有3-10个碳原子的环烷基；而
R’和R”各自独立地是氢、有1-6个碳原子的直链或支链的烷基、可选地取代的苯基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、环烷基，或R’和R”共同形成羰基或螺环烷基，
限制条件是：活性化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
对于上述式II化合物，有1-20个碳原子的直链或支链的饱和烃链的说明性的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基基团。
关于上述式II的化合物，有1-20个碳原子并有1-3个双键的直链或支链的烃链的说明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
关于上述式II的化合物，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基团的说明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
关于上述式II的化合物，有1-6个碳原子的直链或支链的烷基的说明性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基和叔丁基。
关于上述式II的化合物，环烷基的说明性的例子包括环戊基、环己基、环辛基、四氢萘基，和1-或2-金刚烷基(adamantyl)。
关于上述式II的化合物，螺环烷基的说明性的例子包括螺环丙基、螺环丁基、螺环戊基和螺环己基。
关于上述式II的化合物，芳香烷基的说明性的例子包括苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基，和3，3-二苯丙基。
式II化合物具体的例子包括以下各种：
氨基磺酸(苯乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[金刚烷乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐；
氨基磺酸(癸酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
2，6-双(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺；
2，6-双(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-钠盐；
氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)-羰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2-苯硫基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[3-苯硫基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(氧苯基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(环戊基苯乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[(1-苯基环戊基)羰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙稀基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯钠盐；
氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，6-双(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(苯基)苯基酯；
及其药学可接受的盐及溶剂化物。
2.
具有式III结构的化合物
在此部分(第2部分)提供的描述指下述式III的化合物。1993年5月25日授予Picard等的美国专利5,214,206记载了式III结构包括的化合物，将其全部结合于此作为参考。
在一个实施方案中，“活性化合物”选自具有以下式III结构的化合物，
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
R是氢，有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯甲基；其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
(a)氢，
(b)以下基团
其中t是0-4，w是0-4，条件是t和w的总和不大于5；R7和R5各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R7是氢时，R5可以选自为R6定义的基团；并且R6是苯基或有1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，或-(CH2)q-NR9R8，其中R9和R8独立地选自氢或具有1-4个碳原子的烷基，并且q是1或0；
(c)有1-20个碳原子的饱和或有1-3个双键的直链或支链的烃链；
(d)有1-6个碳原子的烷基基团，其中末端的碳被羟基、-NR9R3或-COO烷基取代，其中R9和R8的定义如上，-COO烷基中烷基是直链或支链的，并有1-4个碳原子；
(e)-(CH2)pQ，其中p为0-3的数，Q是一5-或6-元单环或稠和双环的杂环，至少在一个环上有至少1-4个氮、氧或硫原子；
(f)苯基或有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自直链或支链的有1-6个碳原子的烷基、直链或支链的有1-6个碳原子的烷氧基、直链或支链的有1-6个碳原子的烷硫基、R9和R8及q的定义如上的(CH2)q-NR9R8、羟基、硝基、氯、氟、溴、三氟甲基；或
(g)NR3R4一起形成单环杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一个取代基，取代基选自二苯甲基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，苯基，苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中，取代基可以有1-3个，并且可以在芳香环的2-6位的任意位置，并且选自有1-4个碳原子的直链或支链的烷基、有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基；
(h)环烷基C3-7；或
(i)R3是氢，R4是9-芴基；
限制条件是，至少R1和R2中的一个及R3和R4中的一个不是氢；
限制条件是，当R1和R2均为或当R3和R4均为以下基团时，
那么R5是氢或烷基；
进一步的限制条件是，化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
在一个特定实施方案中，R1和R2中的一个是氢，R1和R2中的另一个是苯基或取代苯基。
在另一实施方案中，R1和R2中的一个是二取代苯基。
在另一实施方案中，R1和R2中的一个是在2，6-位二取代的苯基。
在另一实施方案中，R3和R4之一是氢，R3和R4中的另一个是苯基或取代苯基。
在另一实施方案中，R是氢，有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯甲基；R1是苯基或取代苯基；R2是氢；R3和R4各自独立地是氢、苯基、取代苯基，或直链或支链的饱和或有1-3个双键的烃链。
在另一实施方案中，当R1是氢且R2是有10-20碳原子的直链或支链的饱和或有1-3个双键的烃链，或R2是在2，6位二取代的苯基时，-NR3R4共同形成一单环杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一个取代基，取代基选自二苯甲基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，苯基，苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中，取代基可以有1-3个，并且可以在芳香环的2-6位的任意位置，并且选自有1-4个碳原子的直链或支链的烷基、有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
在另一实施方案中，活性化合物具有式III结构，其中：
R是氢，有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基；
R1是氢；
R2是2，6-双(1-甲基乙基)苯基；
R3和R4分别是有10-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或有1-3个双键，或有3-7个碳原子的环烷基。
对于上述式III化合物，有1-20个碳原子的直链或支链的饱和烃链的说明性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基基团。
关于上述式III的化合物，有1-20个碳原子并有1-3个双键的直链或支链的烃链的说明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
关于上述式III的化合物，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基团的说明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
关于上述式III的化合物，术语有1-6个碳原子的烷硫基指基团C1-6烷基-S-，其中烷基部分是直链或支链的。
关于上述式III的化合物，5-或6-元单环或稠和双环杂环是在至少一个环上含有至少1-4个杂原子的单环或稠和双环芳香环，杂原子例如N、O，或S或其组合。这些杂环基团包括，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基，或含有氮原子的杂环的N-氧化物。更具体地说，这些杂环可以是2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-，或3-，或4-吡啶基；或2-，或3-，或4-吡啶基-N-氧化物；2-，4-，或5-嘧啶基；3-或4-哒嗪基；2-吡嗪基；2-吡嗪基-N-氧化物；2-或3-吡咯基；3-，4-，或5-吡唑基；2-，4-，或5-噻唑基；3-，4-，或5-异噁唑基；2-，4-，或5-噁唑基；3-，4-，或5-异噻唑基；5-四唑基；3-或5-(1，2，4，-)三唑基；4-或5-(1，2，3-)三唑基；2-，4-，或5-咪唑基；2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基；或2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并噻吩基。
式III化合物具体的例子包括：
N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二癸基氨基)磺酰基]脲；
N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二月桂基氨基)磺酰基]脲；
N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二环己基氨基)磺酰基]脲；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
3.
具有式IV结构的化合物
在此部分(第3部分)提供的描述指下述式IV的化合物。1993年9月14日授予Picard等的美国专利5,245,068记载了式IV结构包括的化合物，将其全部结合于此作为参考。
在一个实施方案中，“活性化合物”选自具有以下式IV结构的化合物，
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
X是氧或硫；
R是氢、有1-8个碳原子的直链或分支烷基，或苯甲基；
R1和R2分别选自
(a)未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的
-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，R3和R4各自选自氢或有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；
(b)未取代的或被1-3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自：
苯基
有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
羟基
苯氧基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，
-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定义如上；
(c)基团
其中t是0或1-4，w是0或1-4；条件是t和w的总和不大于5；R5和R6各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R5是氢时，R6可以选自为R7定义的基团；R7是苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定义如上；
(d)-(CH2)s-Q，其中s是0-3的数字，Q是一5或6元单环或稠和双环杂环，在至少一个环上含有至少1-4个氮、氧或硫原子；或
(e)有1-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或有1-3个双键；
限制条件是：
(i)R1或R2之一是苯基或取代苯基，并且
(ii)以下化合物除外：
R1 R2
CH3 Ph
4-ClPh 4-ClPh
i-C3H7 4-ClPh
CH3 4-ClPh
2，4，6-triClPh CH3
2，6-di-Cl-4-Ph-Ph n-C3H7在一个实施方案中，R1是苯基；在另一实施方案中，R1是在2，6-位二取代的苯基；在另一实施方案中，R2是苯基；在另一实施方案中，R2是在2，6-位二取代的苯基；在另一实施方案中，R1和R2均为苯基；在另一实施方案中，每个苯基在2，6-位被二取代。
对于上述式IV化合物，有1-20个碳原子的直链或支链的饱和烃链的说明性的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基基团。
关于上述式IV的化合物，有1-20个碳原子并有1-3个双键的直链或支链的烃链的说明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
关于上述式IV的化合物，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基团的说明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
关于上述式IV的化合物，有1-6个碳原子的直链或支链的烷基的说明性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基和叔丁基。
关于上述式IV的化合物，5-或6-元单环或稠和双环杂环是在至少一个环上含有至少1-4个杂原子的单环或稠和双环芳香环，杂原子例如N、O，或S或其组合。这些杂环基团包括，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基，或含有氮原子的杂环的N-氧化物。更具体地说，这些杂环可以是2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-，或3-，或4-吡啶基；或2-，或3-，或4-吡啶基-N-氧化物；2-，4-，或5-嘧啶基；3-或4-哒嗪基；2-吡嗪基；2-吡嗪基-N-氧化物；2-或3-吡咯基；3-，4-，或5-吡唑基；2-，4-，或5-噻唑基；3-，4-，或5-异噁唑基；2-，4-，或5-噁唑基；3-，4-，或5-异噻唑基；5-四唑基；3-或5-(1，2，4，-)三唑基；4-或5-(1，2，3-)三唑基；2-，4-，或5-咪唑基；2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基；或2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并噻吩基。
式IV化合物具体的例子包括：
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[2，6-双(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(苯氧基磺酰基)氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(十二烷氧基-磺酰基)氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(十二烷氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[2，6-双(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[2，6-双(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯单钠盐；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
4.
具有式V结构的化合物
在此部分(第4部分)提供的描述指下述式V的化合物。1993年10月19日授予Picard等的美国专利No，5,254,715记载了式V结构包括的化合物，将其全部结合于此作为参考。
在一个实施方案中，“活性化合物”选自具有以下式V结构的化合物，
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
X是氧或硫；
R是氢、有1-8个碳原子的直链或分支烷基，或苯甲基；
R1是
(a)未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，
-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，R4和R5各自选自氢或有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；
(b)未取代的或被1-3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
羟基
苯氧基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，
-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定义如上；
(c)基团
其中t是0或1-4，w是0或1-4；条件是t和w的总和不大于5；R6和R7各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R6是氢时，R7可以选自为R8定义的基团；R8是苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，或-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定义如上；
(d)-(CH2)s-Q，其中s是0-3的数字，Q是一5或6元单环或稠和双环杂环，在至少一个环状单元上含有至少1-4个氮、氧或硫原子；或
(e)有1-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或有1-3个双键；
R2和R3各自是
(a)氢
(b)基团
其中t、w、R6、R7和R8的定义如上；
(c)有1-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或含有1-3个双键；
(d)有1-6个碳原子的烷基，其中端基的碳被羟基或-NR6R7取代，其中R6和R7的定义如上；
(e)-(CH2)s-Q，其中s和Q的定义如上；
(f)苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自：
苯基
有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，或
-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定义如上；或
(g)NR1R2共同形成单环杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一个取代基，取代基选自苯基、有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；
限制条件是：
(i)当每个R2和R3是以下基团时，
R7是氢或有1-6个碳原子的烷基；
(ii)R1、R2和R3中的至少一个是苯基或取代苯基；
(iii)R2和R3不同时是氢；
(iV)当R1是被有1-4个碳原子的烷基在2，6-位二取代或在2，4，6-位三取代的苯基，或当R1是被甲氧基在2，6-位二取代的苯基时，R2或R3均非为苯基；并且
(V)以下化合物除外(其中Ph表示苯基)：
R1 R2 R3
C2H5 H 4-(OC2H5)Ph
C2H5 H 4-(-C(＝O)OC2H5)Ph
C2H5 H Ph
CH3 H Ph
CH2＝CHCH2 H Ph
C4H9 H Ph
Ph-CH2- H C3H7
4(Cl)-Ph H -CH2CH＝CH2
i-C3H7 H Ph
Ph CH3 CH3
Ph H Ph
Ph H n-C3H7
Ph H n-C4H9
Ph H 4-(-C(＝O)OC2H5)Ph
在一个实施方案中，式IV化合物的R1、R2和R3中的一个是在2，6-位二取代的苯基。
在另一实施方案中，R1和R2是2，6-位二取代的苯基，R3是氢。
在另一实施方案中，R1是2，6-位二取代的苯基，R2和R3是有1-20个碳原子的直链或支链烃链，更优选6-18个碳原子，饱和或含有1-3个双键。
关于上述式V的化合物，有1-20个碳原子的直链或支链的饱和烃链的说明性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基基团。
关于上述式V的化合物，有1-20个碳原子并有1-3个双键的直链或支链的烃链的说明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
关于上述式V的化合物，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基团的说明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
关于上述式V的化合物，有1-6个碳原子的直链或支链的烷基的说明性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基和叔丁基。
关于上述式V的化合物，5-或6-元单环或稠和双环杂环是在至少一个环上含有至少1-4个杂原子的单环或稠和双环芳香环，杂原子例如N、O，或S或其组合。这些杂环基团包括，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基，或含有氮原子的杂环的N-氧化物。更具体地，这些杂环可以是2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-，或3-，或4-吡啶基；或2-，或3-，或4-吡啶基-N-氧化物；2-，4-，或5-嘧啶基；3-或4-哒嗪基；2-吡嗪基；2-吡嗪基-N-氧化物；2-或3-吡咯基；3-，4-，或5-吡唑基；2-，4-，或5-噻唑基；3-，4-，或5-异噁唑基；2-，4-，或5-噁唑基；3-，4-，或5-异噻唑基；5-四唑基；3-或5-(1，2，4，-)三唑基；4-或5-(1，2，3-)三唑基；2-，4-，或5-咪唑基；2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基；或2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并噻吩基。
式V的具体化合物的例子包括：
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[双(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(二苯基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[二丁氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[双(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[(二苯基甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[卡帕(二苯甲基)氨基[磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[双(2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[二丁基氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二戊基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[双(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[甲基(2-苯乙基)氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[卡帕[双-3-(二甲基氨基)丙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基[[双[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[甲基2-(2-吡啶)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，盐酸盐；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[甲基2-(2-吡啶)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，钠盐；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(十二烷基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[双(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[(1-甲基乙基)苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(二辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[(环己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(二己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯(4-吗啉基磺酰基)氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯(1-哌啶基磺酰基)氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯(1-吡咯烷基磺酰基)氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，一盐酸盐[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基)氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯[(2，3-二氢-1H-吲哚-1-1-基)磺酰基]氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(二丁基氨基)磺酰基]氨基甲酸一钠盐；
[1，1：3’，1”-三联苯]-2’-基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯基甲基)氨基]磺酰基]甲基氨基甲酸酯；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
5.有式VI结构的化合物
在此部分(第5部分)提供的描述指下述式VI的化合物。1993年3月30日授予Picard等的美国专利No.5,198,466记载了式VI结构包括的化合物，将其全部结合于此作为参考。
在另一实施方案中，“活性化合物”选自具有以下式VI结构的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R是H、有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基；
每个R1和R2选自
(a)氢
(b)基团
其中t是0-4，w是0-4；条件是t和w的总和不大于5；R4和R5各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R4是氢时，R5可以选自为R6定义的基团；R6是苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，或-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8各自独立地是氢或有1-4个碳原子的烷基，q是0或1；
(c)有1-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或有1-3个双键；
(d)有1-6个碳原子的烷基，其中末端的碳被羟基；-NR7R8，其中R7和R8的定义如上；或-COO烷基取代，其中烷基是直链或支链的，并有1-4个碳原子；
(e)-(CH2)p-Q，其中p是0-3的数字，Q是5-或6-元单环或稠和双环的杂环，在至少一个环上含有至少1-4个氮、氧，或硫原子；
(f)苯基或有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或分支烷氧基，有1-6个碳原子的直链或分支硫代烷基，-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8及q的定义如上，羟基，硝基，氯，氟，溴或三氟甲基；或
(g)NR1R2一起形成单环的杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，各自是未取代的或有一个取代基取代，取代基选自二苯甲基、有1-6个碳原子的直链或支链的烷基、苯基、苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中可以有1-3个取代基，并可以在芳香环2-6位的任何位置取代，并且选自有1-4个碳原子的直链或支链的烷基、有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
R3选自
(a)未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自：
苯基
有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的
-(CH2)sNR9R10，其中s为0或1，R9和R10各自选自氢或有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；
(b)未取代的或被1-3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自：
苯基
有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的
-(CH2)sNR9R10，其中s、R9和R10的定义如上；
(c)基团
其中t、w、R4、R5和R6的定义如上；
(d)-(CH2)P-Q，其中P和Q的定义如上；
(e)有1-20个碳原子的直链和支链的烃链，它是饱和的或含有1-3个双键；
并有下列限制条件：
(i)R1和R2不同时为氢；
(ii)当每个R1和R2是以下基团时，
R5是氢或有1-6个碳原子的烷基；并且
(iii)以下化合物除外：
R1 R2 R3
Ph H 4-ClPh
Ph H 2，6-diCH3Ph
Ph H -CH＝CH2
n-C4H9 H -CH＝CH2
在一个实施方案中，R1和R2中的一个是取代苯基。
在另一个实施方案中，R1是氢，R2是在2，6位二取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是氢，R2是在2，6位二取代的苯基，R3是苯基、取代苯基，或有1-20个碳原子的饱和或有1-3个双键的直链或支链的烃链。
关于上述式VI化合物，有1-20个碳原子的饱和的直链或支链的烃链的说明性的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-乙基十四烷基和正十八烷基基团。
关于上述式VI的化合物，有1-20个碳原子并有1-3个双键的直链或支链的烃链的说明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
关于上述式VI的化合物，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基团的说明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
关于上述式VI的化合物，术语有1-6个碳原子的硫烷基指基团C1-6烷基-S-，其中烷基部分是直链或支链的。
关于上述式VI的化合物，5-或6-元单环或稠和双环杂环是在至少一个环上含有至少1-4个杂原子的单环或稠和双环芳香环，杂原子例如N、O，或S或其组合。这些杂环基团包括，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基，或含有氮原子的杂环的N-氧化物。更具体地，这些杂环可以是2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-，或3-，或4-吡啶基；或2-，或3-，或4-吡啶基-N-氧化物；2-，4-，或5-嘧啶基；3-或4-哒嗪基；2-吡嗪基；2-吡嗪基-N-氧化物；2-或3-吡咯基；3-，4-，或5-吡唑基；2-，4-，或5-噻唑基；3-，4-，或5-异噁唑基；2-，4-，或5-噁唑基；3-，4-，或5-异噻唑基；5-四唑基；3-或5-(1，2，4，-)三唑基；4-或5-(1，2，3-)三唑基；2-，4-，或5-咪唑基；2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基；或2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并噻吩基。
式VI化合物具体的例子包括：
己基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
十八烷基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
十二烷基-N-[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
癸基-[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
(±)1-甲基庚基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
(±)1-甲基十一烷基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
十二烷基-[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯，钠盐；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
本发明因而提供一种抑制接受治疗者皮脂生成的方法，包括给接受治疗者服用治疗有效量的抑制AFAT的化合物，而这些化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一个优选实施方案中，化合物也抑制ACAT。在一个进一步优选的实施方案中，化合物是本发明如上定义的活性化合物。因此，活性化合物是分子量＜1000amu的小的有机分子化合物，并且含有以下式I的母核结构
其中R是H、有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基，此化合物能可测定地抑制哺乳动物-优选人的AFAT酶。在一优选实施方案中，化合物也能抑制哺乳动物-优选人的ACAT酶。含有式I的母核并且本发明的活性化合物可以选自其中的化合物类别的非限制性的例子包括上述结构式II至VI定义的化合物。对于本发明所有的方法和组合物，活性化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一个优选实施方案中，活性化合物局部给药。
用于此处，术语“接受治疗者”指任何可以受益于抑制皮脂生成的哺乳动物。在一个优选实施方案中，接受治疗者是需要接受抑制皮脂生成的治疗的人。“需要接受抑制皮脂生成的治疗的人”用于此处指患有皮脂过度生成而显示出油性皮肤，或由于皮脂过度生成而出现或进一步恶化的皮肤病、失调或相关状况，例如痤疮、皮脂溢出、口周皮肤病、酒渣鼻、皮质类固醇导致的痤疮样的损害。痤疮的种类可以包括氯性痤疮(chloroacne)、睫性痤疮(ciliaris)、囊性痤疮、角化性痤疮(keratosa)、寻常痤疮、老年性痤疮和药物性痤疮。术语“哺乳动物”用于此处指任何种类的哺乳动物，并特别指人，及其他灵长类、狗、猫、小鼠、大鼠和马。
用于此处，关于一种化合物能抑制皮脂生成的治疗活性量，指当给接受治疗者施用单一全部剂量或包含多个分剂量的全部疗程后，化合物可以可测定地降低皮脂生成的量。
用于此处，术语“AFAT”指酰基-辅酶A：脂肪醇酰基转移酶，术语“ACAT”指酰基-辅酶A：胆固醇基酰基转移酶。术语“蜡酯”指由脂肪酸和长链醇-也称为脂肪醇形成的酯。术语“胆固醇酯”指由脂肪酸与胆固醇形成的酯。
术语“皮脂”指皮脂腺分泌物，特别包括甘油三酯、游离脂肪酸、蜡酯、角鲨烯、胆固醇和胆固醇酯。
用于此处，如果化合物能在任何有关的体外酶测定法中或在体内动物模型中，或在给接受治疗者施用时，与对照试验中或未经治疗者的酶活性相比，能够可以测得地抑制AFAT酶活性，化合物就能抑制AFAT。
用于此处，如果化合物能在任何有关的体外酶测定法中或在体内动物模型中，或在给接受治疗者施用时，与对照试验中或未经治疗者的酶活性相比，能够可以测得地抑制AFAT和ACAT酶活性，化合物就能抑制AFAT和ACAT，即是“双重抑制剂”。
本发明还提供了一种抑制接受治疗者AFAT酶活性的方法，包括给接受治疗者施用一定量的能有效抑制哺乳动物-优选人的AFAT的化合物，条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一优选实施方案中，化合物是上述结构式I至VI的范围包括的本发明的活性化合物。在一进一步优选的实施方案中，接受治疗者是人。在一进一步优选的实施方案中，活性化合物局部给药。
本发明还提供了一种抑制接受治疗者ACAT和AFAT酶活性的方法，包括给接受治疗者施用一定量的能有效抑制哺乳动物-优选人的AFAT及ACAT的化合物，条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一优选实施方案中，化合物是上述结构式I至VI的范围包括的本发明的活性化合物。在一进一步优选的实施方案中，接受治疗者是人。在一进一步优选的实施方案中，活性化合物局部给药。
本发明还提供了药物治疗接受治疗者皮脂腺机能紊乱方法，包括给接受治疗者服用治疗有效量的能有效抑制哺乳动物-优选人的AFAT的化合物，条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一优选实施方案中，化合物也抑制哺乳动物-优选人的ACAT。在一进一步优选的实施方案中，化合物是上述结构式I至VI的范围包括的本发明的活性化合物。在一进一步优选的实施方案中，接受治疗者是人。在一进一步优选的实施方案中，接受治疗者是需要治疗皮脂腺机能紊乱的人。在一进一步优选的实施方案中，活性化合物局部给药。
用于此处，有关能治疗皮脂腺机能紊乱的化合物的术语“治疗有效量”指当对接受治疗者给药，在单一完全剂量或包含多个分剂量的全部疗程给药结束后，能够可以测得地减缓、改善、降低或逆转此通常影响接受治疗者的皮肤疾病、失调或状况，或任何与所述疾病、失调或状况相关的症状，或能预防此疾病、失调或状况，或其任何症状发生的化合物的量。
用于此处，“需要治疗皮脂腺机能紊乱的人”指患有皮脂腺机能紊乱或有患此疾病的危险的人。
用于此处，术语“皮脂腺机能紊乱”指由于皮脂过度分泌而导致或加剧的皮肤的疾病、失调或状况，包括但不限于油性皮肤、痤疮、皮脂溢出、口周皮炎、酒渣鼻或皮质类固醇导致的痤疮样损害。痤疮的类型尤其可以选自氯性痤疮(chloroacne)、睫性痤疮(ciliaris)、囊性痤疮、角化性痤疮(keratosa)、寻常痤疮、老年性痤疮和药物性痤疮。
在一优选实施方案中，皮脂腺机能紊乱是油性皮肤。
在一进一步优选实施方案中，皮脂腺机能紊乱是痤疮。在一进一步优选实施方案中，痤疮选自氯性痤疮(chloroacne)、睫性痤疮(ciliaris)、囊性痤疮、角化性痤疮(keratosa)、寻常痤疮、老年性痤疮和药物性痤疮。
在一优选实施方案中，皮脂腺机能紊乱是皮脂溢出。
用于此处，关于皮脂腺机能紊乱的术语“治疗”及类似用语指减慢、改善、降低或逆转此通常影响接受治疗者的皮肤疾病、失调或状况，或任何与所述疾病、失调或状况相关的症状的方法，及能预防此疾病、失调或状况，或其任何症状发生的方法。
用于此处，关于本发明的治疗方法的术语“药物”，其功能不仅限于在美容程度上掩饰状况、疾病或失调，也不仅是除去皮肤过度的皮脂，也可以有效治疗此状况、疾病或失调，产生具有药物活性的效果。在一优选实施方案中，药物活性表现为抑制皮脂生成。
本发明进一步提供一种药物组合物，含有治疗有效量或浓度的抑制哺乳动物-优选人的AFAT的化合物及药学可接受的载体，其中组合物采取局部应用，条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一优选实施方案中，化合物也抑制哺乳动物-优选人的ACAT。在一优选实施方案中，化合物是上述结构式I至VI的范围包括的本发明的活性化合物。在一非限定性的实施方案中，药物组合物的剂型为凝胶、霜剂、洗剂、糊剂、软膏或油膏。
本发明进一步提供了一个包含容器的药箱，其中包含一种含有抑制哺乳动物并优选人的AFAT的化合物及药学可接受的载体的药物组合物，其中组合物采取局部应用，条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一优选实施方案中，化合物也抑制哺乳动物-优选人的ACAT。在一优选实施方案中，化合物是上述结构式I至VI的范围包括的本发明的活性化合物。此药箱优选还有印刷的标签或一套印刷说明书，指导使用此药物组合物治疗皮脂腺机能紊乱，例如油性皮肤、痤疮或皮脂溢出。
本发明进一步提供了抑制哺乳动物-优选人的AFAT的化合物在制备抑制接受治疗者皮脂生成的药物中的用途，条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一优选实施方案中，化合物也抑制哺乳动物-优选人的ACAT。在一优选实施方案中，化合物是上述结构式I至VI的范围包括的本发明的活性化合物。在一进一步优选的实施方案中，药物采用局部应用。
本发明进一步提供了抑制哺乳动物-优选人的AFAT的化合物在制备治疗接受治疗者皮脂腺机能紊乱的药物中的用途，条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一优选实施方案中，化合物也抑制哺乳动物-优选人的ACAT。在一优选实施方案中，化合物是上述结构式I至VI的范围包括的本发明的活性化合物。在一进一步优选的实施方案中，药物采用局部应用。
对发明的详细描述
本发明因而提供了抑制皮脂生成和治疗接受治疗者皮脂腺机能紊乱的方法，包括给接受治疗者服用治疗有效量的上述定义的活性化合物，条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
可以用1996年2月13日授予Lee等的美国专利No.5,491,172，及其分案的1997年5月27日授予Lee等的美国专利No.5,833,287记载的方法制备本发明如上所述的具有式II结构的活性化合物，将二者全部结合于此作为参考。
可以用1993年5月25日授予Picard等的美国专利No.5,214,206记载的方法制备本发明如上所述的具有式III结构的活性化合物，将其全部结合于此作为参考。
可以用1993年9月14日授予Picard等的美国专利No.5,245,068记载的方法制备本发明如上所述的具有式IV结构的活性化合物，将其全部结合于此作为参考。
可以用1993年10月19日授予Picard等的美国专利No.5,254,715记载的方法制备本发明如上所述的具有式V结构的活性化合物，将其全部结合于此作为参考。
可以用1993年3月30日授予Picard等的美国专利No.5,198,466记载的方法制备本发明如上所述的具有式VI结构的活性化合物，将其全部结合于此作为参考。
普通技术人员用上述引用专利记载的方法的类似化学方法，可以制备分子量＜1000amu并且包含上述式I母核结构的小的有机分子，但落在式II至VI的特定的结构参数之外的活性化合物。
美国专利No.5,491,172和No.5,633,287记载了化合物[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯，也称为俗名“Avasimibe”(其中它的另一个名称是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯]。阿乏斯米伯(Avasimibe)具有以下式VII的结构。
碱性的上述定义的式I-VI的化合物能够与各种无机或有机酸形成多种不同的盐。形成本发明使用的适合的药学可接受的盐的酸的例子是形成无毒的酸加成盐，即形成含有药学可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。
虽然对于给动物和人施用这些盐必须是药学可接受的，实际上通常理想的是在开始时从反应混合物中分离一种药学不能接受的盐作为活性成分，然后通过用碱性试剂处理简单地将其转化成游离的碱性化合物并随后将后来的游离碱转化成药学可接受的酸式加成盐。通过用基本等当量或过量的选择的矿酸或有机酸在水性溶剂介质或在适宜的有机溶剂-例如甲醇或乙醇中处理碱性活性化合物，可以容易地制备本发明的碱性活性化合物的酸性加成盐。通过精心地蒸发溶剂，或沉淀，容易地得到所需的固体盐。
酸性活性化合物能与各种药学可接受的阳离子形成碱性盐。制备本发明的药学可接受的碱性盐的试剂是与酸性活性化合物形成无毒的碱性盐的物质。这些无毒的碱性盐包括从药学可接受的阳离子，例如钠、钾、钙、镁等衍生得到的。适宜的胺的例子是N，N’-二苯甲基-乙二胺、氯化普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(见，例如，Berge，S.M，等，1977，“药物盐(Pharmaceutical Salts)，”药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66：1)。在一个实施方案中，通过用含有所需的药学可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物容易地制备这些盐，然后优选在减压条件下将所得溶液蒸发至干。或者，可以通过将酸性化合物的低级烷醇溶液(alkanolic solutions)与所需的碱性金属醇化物混合在一起，然后如上所述蒸发所得溶液至干，制备这些物质。在两种情况下，优选使用试剂的化学计量数量以保证反应完全并得到所需最终产物的最大产量。
本发明的化合物可以凭借化合物中存在的不对称中心以各种不同的立体形式存在。本发明关注于化合物任何立体形式及其混合物，包括外消旋混合物的用途。
本发明活性化合物可以以非溶剂化物形式或溶剂化物形式，包括水合物形式存在。通常，溶剂化物形式，包括水合物形式与非溶剂化物形式等价，本发明关注于它们之中任何一种的用途。
对于本专利公开的内容，对本领域技术人员显而易见的是，以下剂型可以包含上述式I化合物，或其相应的药学可接受的盐或溶剂化物。
可以将本发明的化合物制备成局部用药、口服和胃肠外等多种剂型并给药，然而本发明的化合物优选采用局部给药。
局部给药的制剂类型包括本领域已知的任何一种，包括凝胶、霜剂、洗剂、溶液、软膏、胶冻、糊剂、油膏等。可以将一或多种成膜剂和活性化合物结合成分别的形式或结合在溶液中。成膜剂是本领域已知的，并包括硬脂醇、鲸蜡醇、丙二醇、甘油、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等。这些局部用制剂可以在有明显的状况、疾病、失调或症状的部位直接进行皮肤给药。也可以象上述任何制剂或香波或调理剂(scalp rinse)一样将局部制剂在头皮处给药。
为本发明的活性化合物局部使用而选择的赋形剂的例子包括水性或水-醇溶液、水包油或油包水乳剂、乳化凝胶或两相系统。本发明优选的组合物是洗剂、霜剂、乳剂、凝胶、面膜、微球或纳米微球，或囊状分散体。对于囊状分散体，构成囊的脂质可以是离子或非离子型，或其混合物。Remington’s Pharmaceuticai Sciences，第18版，1990，Mack出版公司，EastOon，Pa.，记载了局部制剂的例子，另外还有其他可以获得此类资料的来源。
对于局部用药，一种形成凝胶的组合物的例子包含羧乙烯基聚合物，或形成凝胶的组合物与活性化合物相联合的混合物。市售可得的羧乙烯基聚合物包括CarbopolTM934、940和941(GoodrichChemicals，USA)。以下可以用于制备本发明使用的凝胶的赋形剂包括：低级醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇；有2-6个碳原子的低级亚烷基醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇。也可以使用甘油或平均分子量200至2000的聚乙二醇代替乙二醇。按组合物总量计，低级醇优选量的范围是约10％至约50％(w/w)，水的范围是约30％至约60％(w/w)，多羟基醇的范围是约5％至约40％(w/w)。
除上述成膜剂外，还可以在本发明局部用药的组合物中加入其它各种组分以提高其治疗效果和稳定性。这些包括本领域已知的或在以后将被发现的能有效地抑制皮脂生成或治疗皮脂腺机能紊乱的其它化合物。本发明关注于两种或多种上述活性化合物组合成单一的治疗性组合物。可以包括其它组分，例如收敛剂、肥皂、洗涤剂、表面活性剂、防腐剂(例如苯甲醇)、适宜的皮肤渗透促进剂(例如二乙基癸二酸酯(sebecate))等、pH稳定剂、抗氧化剂和抗微生物剂。这些药剂可以选自本领域已知的种类。局部用制剂也可以包括其他组分，包括粘性促进剂，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，及其它已知的悬浮剂和乳化剂，及香料和着色剂。
虽然优选局部给药，本发明的活性化合物也可以通过注射，例如真皮内的、静脉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射给药。本发明的活性化合物也可以通过吸入，例如鼻内吸入，或透皮，例如通过皮肤贴剂给药。
为制备包含活性化合物的药物组合物，可以选择固体或液体的药学可接受的载体。固体型制剂包括粉末、片剂、丸剂，、胶囊、扁囊剂(cachets)、栓剂和可分散的胶囊。固体载体可以是一或多种物质，也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂，、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂，或包囊材料。在粉末中，载体是细小分布的分散固体，它是与细小分散的活性化合物形成的混合物。在片剂中，活性化合物与有必需的粘结性质的载体以适当比例混合，并压制成所需的形状和体积。
粉末和片剂优选含有约5-70％活性化合物。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物与作为形成胶囊的载体的包囊材料制备的制剂，其中，载体将与或不与其他载体组合的活性成分包围，因而与之缔合。相似地，也包括扁囊剂(cachets)和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂(cachets)和锭剂可以作为适于口服的固体剂型。
为制备栓剂，先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂熔融，然后将活性成分均匀分散在其中，例如通过搅拌。再将熔融的均匀的混合物倾入通常体积的模具中使其冷却成固体。
液态制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如水或水丙二醇溶液。对于胃肠外注射液，可以在水性聚乙二醇溶液中配制成溶液型的液体制剂。
可以通过将活性化合物溶解在水中，并根据需要加入适合的调色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备适于口服的水溶液。可以用粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它已知的悬浮剂将细小分散的活性成分分散在水中制备适于口服的水性悬浮液。
还包括这样的固体制剂，在临用前将其转化成口服给药的液态制剂。这些液态包括溶液、悬浮液和乳液。除活性化合物外，制剂中还含有调色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
优选单位剂量形式的药物制剂。在这种形式中，将制剂再分成含有适当量活性化合物的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，包装中含有分散量的制剂，例如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。单位剂量剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或可以是适当数量的任何这些包装剂型。
为测定什么构成“有效量”、“治疗有效量”、“皮脂生成抑制量”、“皮脂腺机能紊乱抑制量”、“痤疮抑制量”、“AFAT抑制量”或“ACAT/AFAT抑制量”，执业医师根据公开的临床研究通常考虑多个因素，包括接受治疗者的年龄、性别、体重和一般状况，及所治疗的疾病、失调或状况的种类和程度，和接受治疗者是否服用其它药物。因此，给药剂量可以落在下述浓度范围内，或可以变化到此范围之外，即低于或高于此水平，此范围依赖于特定接受治疗者的需要、所治疗病情的严重程度和使用的特定的治疗剂型。为特定的情况确定适当的剂量在本领域的技术范围内，通常可以用低于化合物最佳水平的较小剂量开始治疗。然后可以小量增加剂量直至在此状况下得到最佳效果。为方便计，可以在需要时将总日服用量分成几部分并在一天内给药。
在药物抑制皮脂生成或治疗皮脂腺机能紊乱的治疗用途中，本发明的方法中使用的活性化合物可以按约1mg-100mg每公斤体重每日的初始剂量给药。因此，活性化合物的“治疗有效量”、“皮脂生成抑制量”、“皮脂腺机能紊乱抑制量”、“痤疮抑制量”和“AFAT抑制量”或“ACAT/AFAT抑制量”的通常范围为约0.1mg-约100mg每公斤体重每日。优选约10mg-约75mg每公斤体重每日的每日剂量范围。用于此处，关于活性化合物的量的术语“约”指记载的数值±10％规定值。
或者，局部应用时，按百分重量基础计，化合物的“治疗有效量”、“皮脂生成抑制量”、“皮脂腺机能紊乱抑制量”、“痤疮抑制量”和“AFAT抑制量”或“ACAT/AFAT抑制量”，可以是局部制剂的约0.1％-约50％(tn/’w)，更优选约0.5％-约10％(w/w)，并最优选约1.0％-约5.0％(w/w)。
可以按规定的方法服用治疗剂，其中通过随访医师预定给药次数和治疗持续时间，根据病人对治疗的反应对服用方法加以必要的调整。或者，病人可以根据需要、特定的病情、病症、疾病或其症状应用治疗剂，或者停止服药或达到满意的终点。
以下列出含有本发明化合物的特定制剂的例子。
下面是制备局部凝胶剂的一个例子。
表1局部凝胶剂：
| 组分 | 重量％ |
| 活性化合物丙二醇乙醇羧乙烯基聚合物[CARBOMER940TM]羟乙基纤维素苯甲醇氢氧化钠1N蒸馏水 | 0.5020.0020.001.000.401.00至pH6余量 |
将除氢氧化钠外的成分组合产生均匀的分散体。加入氢氧化钠使混合物胶化产生可以即用的半固体。
下面记载了一个制备局部用霜剂的例子。
表2局部霜剂：
| 组分 | 重量％ |
| 活性化合物硬脂酸硬脂醇鲸蜡醇甘油月桂基硫酸钠尼泊金丙酯尼泊金甲酯乙二胺四乙酸二钠蒸馏水 | 0.507.005.002.0010.001.000.050.250.25余量 |
将前4个组分加热到约70℃，产生均匀的熔融体。将剩余组分组合，加热到约75℃，在搅拌下加入前述制备的熔融体中。随后将形成的乳剂均质化，并冷却产生光滑的白色霜剂。
下面记载了一个制备局部用洗剂的例子。
表3局部用洗剂：
| 组分 | 重量％ |
| 活性化合物甘油单硬脂酸酯异丙基棕榈酸酯聚乙二醇400二硬脂酸酯甘油尼泊金甲酯十六烷基硫酸钠蒸馏水 | 0.501.004.002.0010.000.105.00余量 |
将前4个组分组合，加热到约70℃，然后也在约70℃下，在搅拌下加到其余组分的混合物中。将此乳剂适当均化并冷却，产生光滑的白色可倾倒洗剂。
下面记载了一个制备局部用溶液剂的例子。
表4局部用溶液剂：
| 组分 | 重量％ |
| 活性化合物丙二醇乙醇苯甲醇乙二胺四乙酸二钠铋酸丙酯柠檬酸氢氧化钠1N蒸馏水 | 0.5020.0050.001.000.010.100.20至pH6余量 |
将除氢氧化钠外的所有组分在搅拌下组合，用1N氢氧化钠将所得溶液的pH调至pH6，产生自由流动、快速干燥的局部用溶液。
本文的局部制剂是用于治疗皮脂腺机能紊乱导致的疾病的活性化合物的局部用胶剂、霜剂、洗剂或溶液剂型例子。可以加入其他可选的组分，或可以调整赋形剂比例以促进制剂的美容可接受性。另外，可以作出这些选择以制定特定活性化合物的组合物，例如，以保证增溶作用或促进化学或物理稳定性。可选的组分包括粘度调节剂-例如纤维素，润滑油(emollient oils)-例如矿物油或甘油酯，湿润剂-例如多元醇，助溶剂-例如异丙醇或丙酮，阴离子、阳离子和非离子型乳化剂，防腐剂，抗氧剂，遮光剂，着色剂和香料。
例如下面记载了一个制备口服片剂的例子。
表5片剂：
| 组分 | 重量％ |
| 活性化合物乳糖玉米淀粉(混合用)玉米淀粉(糊状)硬脂酸镁(1％)总量 | 255010105100 |
将活性化合物、乳糖和玉米淀粉(混合用)混合均匀。将玉米淀粉(糊状)悬浮在200mL水中并搅拌形成糊状。用此糊状物将混合粉末制粒。湿颗粒通过8号手筛并在80℃干燥。干燥颗粒用1％硬脂酸镁作润滑剂，压成片剂。可以给病人-例如人服用此片剂，每日1-4次，治疗皮脂腺机能失调。
下面记载了一个制备口服溶液的例子。
表6口服溶液：
将组分混合形成均匀溶液。可以用本领域已知的标准测定方法确定化合物抑制AFAT或同时抑制AFAT和ACAT的能力。例如，可以用美国专利No.5,491,172引用的、Fleld，F.J.和SaloneR.G.，1982，Biochemica et Biophysica，712：557-570更全面记载的体外测定试验测定化合物抑制ACAT的能力。此测定法通过用放射标记的油酸测定形成的放射标记的胆固醇油酸酯的量而确定含有大鼠肝脏微粒体的组织制剂中的试验化合物抑制胆固醇被油酸乙酰化的能力。或者，可以将胆固醇放射标记。Kolattukudy，P.E.和Rogers，L.，1986，J.LipidRes.27：404-411记载了一种AFAT抑制测定法。
| 组分 | 重量％ |
| 活性化合物乙醇苯甲醇薄荷调味剂香草醛吐温40蔗糖蒸馏水 | 0.5010.001.00.20.20.150余量 |
可用于确定试验化合物是否是ACAT或AFAT抑制剂，或同时是ACAT和AFAT抑制剂的测定法的一个例子如下：
1.制备微粒体
可以通过以下步骤，从小鼠的包皮腺分离含有AFAT的微粒体，从小鼠的肝脏分离含有ACAT的微粒体：
A.制备溶液
1.洗涤缓冲液(300mM蔗糖，5mM DTT)102.7g蔗糖+0.77g二硫苏糖醇(DTT)+水至1L。
2.均质化缓冲液(有亮抑蛋白酶肽和乙二醇-双(β-氨乙基醚)四-醋酸[EGTA]洗涤缓冲液)。如上制备包括25mg亮抑蛋白酶肽和380mgEGTA的洗涤缓冲液。
3.磷酸盐缓冲液(0.2M，pH7.4)。将100mL1MKH2PO4与100mL1MK2HPO4组合，用水调至1000mL。检查pH并用0.1NH3PO4或0.1NKOH调整到pH7.4，。
B.分离微粒体
1.从小鼠切除包皮腺(PG)或肝脏：用乙醚麻醉小鼠，切除包皮腺(PG)或肝脏并置于盛有洗涤缓冲液的烧杯中(冰冷却)。
2.尽快将包皮腺(PG)或肝脏在Potter-Elvehjem均化器中用15mL均质化缓冲液均化。均化器保持在小冰浴中。使活塞运动直至其到达管底部10次。
3.用均质化缓冲液稀释至体积200mL。
4.将均化物倾入冰浴中的15×100mm sorvall试管中。每管保持与标记相距13.5mL。
5.在sorvall离心机中，在5℃，10,000rpm(12,000×G)离心15分钟。
6.用平到片除去浮在顶部的脂肪，并将上清液倾入新的试管中。
7.重复步骤5和6。
8.仔细将尽量多的上清液转移而不将试管底部的残屑转移到50Ti或60TiBeckman超离心转子的试管中。试管保持在冰浴中
9.在14℃，105,000×g的条件下在Beckman超离心机中离心1小时。
10.弃去上清液。
11.在冰浴中的一半的试管中加1mL的0.2M KPO4 pH7.4缓冲液，并用聚四氟乙烯杆将全部颗粒状物刮松，转移到15mL均化器中。用1mL缓冲液洗涤试管并转移到一个有颗粒状物而无缓冲液的试管中。用手缓和均质化。
12.等分到Cryoviais(NalgeneTM)中并储存在液氮中。微粒体至少能保持活性达2年。
13.用Lowry法测定均质化物的蛋白质浓度。用180μL盐水稀释20μL，并测定2×10μL和2×20μL。注意：KPO4将在Lowry过程中引起沉淀(Lowry等，1951，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)193：265-275)。理想的蛋白质浓度是20mg/mL大鼠或小鼠PG微粒体。
C.
标记微粒体
100微居里[4-14C]胆固醇或[1-14C]十六醇溶解在0.1mL 2-丙醇中。用蔗糖缓冲液将一瓶贮备微粒体稀释在4mg/ml蛋白质中，制备[4-14C]胆固醇标记的微粒体(用于ACAT测定)或[1-14C]十六醇标记的微粒体(用于AFAT测定)。然后在每个1mL稀释的微粒体溶液中注射2.5mL溶于2-丙醇中的[4-14C]胆固醇或[1-14C]十六醇。
II.ACAT/AFAT测定
在两份110×17mm聚丙烯圆锥形底的试管中分别加入5μl溶解在二甲基亚砜中(DMSO)的试验化合物。对照组和空白组分别仅加入5μlDMSO。然后在每管中加入100μl的1％甲基-β-环糊精蔗糖缓冲液溶液(300mM蔗糖，40mM KH2PO4，50mM KCl，30mM EDTA，pH7.4)和20μL用[4-14C]胆固醇(用于ACAT测定)或[1-14C]十六醇(用于AFAT测定)标记的微粒体。将测定试管在37℃摇摆水浴中保温30分钟。通过在每个除空白外的所有试管中加入10μL溶于蔗糖缓冲液的300μM油酰辅酶A，而空白管仅加入蔗糖缓冲液，从而开始反应。加入油酰辅酶A3分钟后加入10μL 0.5％H2SO4淬灭溶液而终止反应。将40μL酸化的溶液转移到Whatman LK6D硅胶TLC盘的预吸收区域，然后在温热盘上干燥5分钟，在三甲基戊烷/乙醚/醋酸(75∶25∶2)中展开，确定产物的形成。通过磷光显像对包含放射标记的反应物和酯化产物的谱带检测和定量。从数据E/(E+A)计算形成的酯类部分，其中E＝酯谱带强度，A＝醇谱带强度。按(Xc-Xt)/Xc×100计算抑制百分率，其中Xc是缺少抑制剂时形成的酯类部分，Xt是有抑制剂时形成的酯类部分。可以通过与逻辑函数值适应的非线性最小平方计算产生50％抑制率时抑制剂的浓度(IC50)：
Y＝100/[1+(X/C)b]
其中Y是抑制百分率，X是抑制剂浓度，C是IC50，b是独立的拟合参数。
对每种化合物，蜡脂合成抑制和胆固醇酯合成抑制之间的差异显示不同的酶对蜡脂合成和胆固醇酯合成发挥作用。
可以用本领域已知的标准的分析方法测定化合物抑制皮脂生成的能力。例如可以用视觉显微检测仪测定皮肤使用化合物而产生的皮脂腺萎缩而测定化合物抑制皮脂生成的能力。1980年9月30日授予Bore等的美国专利No.4,224,950、1984年11月6日授予Leveque等的美国专利No.4,480,921和1991年1月1日授予Goldstein的美国专利No.4,981,145和2000年10月17日授予Mayne等的美国专利No.6,133,326记载了其他测定对施用试验化合物产生反应的皮脂生成的方法。1999年5月13日公开的日本专利申请JP99132712、1997年7月16日公开的JP97191066、1996年9月20日公开的JP96250184、1996年6月12日公开的JP96171643和1996年3月6日公开的JP9675389记载了其他测定皮脂生成抑制的方法。
将以上引用的所有专利和专利申请全部结合于此作为参考。
本发明不限于本文记载的特定实施方案的范围，它们仅是对本发明各方面的单一的说明，而功效相同的方法和成分在本发明的范围内。实际上，从上述描述形成的，除本文记载之外的本发明的各种改进对本领域的技术人员将是显而易见的。这些改进也落在所附的权利要求的范围之内。
Claims (14)
1.一种抑制接受治疗者皮脂生成的方法，包括给接受治疗者服用治疗有效量的包含式I母核结构的化合物
其中R是H、有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基，或其药学可接受的盐或溶剂化物，此化合物能抑制哺乳动物AFAT酶的酰基辅酶A：脂肪醇酰基转移酶的活性，
条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
2.权利要求1所述的方法，其中此化合物具有式II的结构，
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
X和Y选自氧、硫、氮和-(CR’R”)n-，其中n是1-4的整数，R’和R”分别独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、取代或非取代的苯基，或R’和R”一起形成螺环烷基或羰基；条件是当X和Y均为-(CR’R”)n-，并且R’和R”是氢且n为1时，R1和R2是芳香基；
R是H、有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基；
R1和R2各自独立地选自
(a)未取代的或被1-5个取代基取代的苯基或苯氧基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，和
-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，R3和R4各自选自氢或有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；
(b)未取代的或被1-3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
羟基
苯氧基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，和
-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定义如上；
(c)芳基烷基；
(d)有1-20个碳原子的直链或支链的烷基链，它是饱和的或含有1-3个双键；和
(e)金刚烷基(adamantyl)或环烷基，其中环烷基部分有3-6个碳原子；
有以下限制条件：
(i)当X是(CH2)n，Y是氧，R1是取代苯基时，R2是取代苯基；
(ii)当Y是氧，X是(CH2)n，R2是苯基或萘基时，R1不是直链或支链的烃链；
(iii)以下的式II化合物除外：
并且
(iv)此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
3.权利要求2的方法，其中的化合物选自：
氨基磺酸(苯乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[金刚烷乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐；
氨基磺酸(癸酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
2，6-双(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺；
2，6-双(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-钠盐；
氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)-羰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2-苯硫基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[3-苯硫基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(氧苯基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(环戊基苯乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[(1-苯基环戊基)羰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙稀基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯钠盐；
氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，6-双(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-双(苯基)苯基酯；
及其药学可接受的盐及溶剂化物。
4.权利要求1的方法，其中的化合物具有式III的结构：
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
R是氢，有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯甲基；其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
(a)氢，
(b)以下基团
其中t是0-4，w是0-4，条件是t和w的总和不大于5；R7和R5各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R7是氢时，R5可以选自为R6定义的基团；并且R6是苯基或有1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，或-(CH2)q-NR9R8，其中R9和R8独立地选自氢或具有1-4个碳原子的烷基，并且q是1或0；
(c)有1-20个碳原子的饱和或有1-3个双键的直链或支链的烃链；
(d)有1-6个碳原子的烷基基团，其中末端的碳被羟基、-NR9R3或-COO烷基取代，其中R9和R8的定义如上，-COO烷基中烷基是直链或支链的，并有1-4个碳原子；
(e)-(CH2)pQ，其中p为0-3的数，Q是一5-或6-元单环或稠和双环的杂环，至少在一个环上有至少1-4个氮、氧或硫原子；
(f)苯基或有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自直链或支链的有1-6个碳原子的烷基、直链或支链的有1-6个碳原子的烷氧基、直链或支链的有1-6个碳原子的烷硫基、R9和R8及q的定义如上的(CH2)q-NR9R8、羟基、硝基、氯、氟、溴、三氟甲基；或
(g)NR3R4一起形成单环杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一个取代基，取代基选自二苯甲基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，苯基，苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中，取代基可以有1-3个，并且可以在芳香环的2-6位的任意位置，并且选自有1-4个碳原子的直链或支链的烷基、有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基；
(h)环烷基C3-7；或
(i)R3是氢，R4是9-芴基；
限制条件是，至少R1和R2中的一个及R3和R4中的一个不是氢；
限制条件是，当R1和R2均为或当R3和R4均为以下基团时，
那么R5是氢或烷基；
进一步的限制条件是，化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
5.权利要求4的方法，其中的化合物选自：
N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二癸基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二月桂基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二环己基氨基)磺酰基]脲；及其药学可接受的盐和溶剂化物。
6.权利要求1所述的方法，其中的化合物具有式IV结构：(式IV)或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：X是氧或硫；R是氢、有1-8个碳原子的直链或分支烷基，或苯甲基；R1和R2分别选自(a)未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自：苯基具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基羟基氟氯溴三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，R3和R4各自选自氢或有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；
(b)未取代的或被1-3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自：
苯基
有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
羟基
苯氧基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，
-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定义如上；
(c)基团
其中t是0或1-4，w是0或1-4；条件是t和w的总和不大于5；R5和R6各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R5是氢时，R6可以选自为R7定义的基团；R7是苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定义如上；
(d)-(CH2)s-Q，其中s是0-3的数字，Q是一5或6元单环或稠和双环杂环，在至少一个环上含有至少1-4个氮、氧或硫原子；或
(e)有1-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或有1-3个双键；
限制条件是：
(i)R1或R2之一是苯基或取代苯基，并且
(ii)以下化合物除外：
R1 R2
CH3 Ph
4-ClPh 4-ClPh
i-C3H7 4-ClPh
CH3 4-ClPh
2，4，6-triClPh CH3
2，6-di-Cl-4-Ph-Ph n-C3H7
进一步的限制条件是：化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
7.权利要求6的方法，其中的化合物选自：
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[2，6-双(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(苯氧基磺酰基)氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(十二烷氧基-磺酰基)氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(十二烷氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[2，6-双(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[2，6-双(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯单钠盐；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
8.权利要求1的方法，其中的化合物具有式V结构：
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
X是氧或硫；
R是氢、有1-8个碳原子的直链或分支烷基，或苯甲基；
R1是
(a)未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，
-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，R4和R5各自选自氢或有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；
(b)未取代的或被1-3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自：
苯基
有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
羟基
苯氧基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，
-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定义如上；
(c)基团
其中t是0或1-4，w是0或1-4；条件是t和w的总和不大于5；R6和R7各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R6是氢时，R7可以选自为R8定义的基团；R8是苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，或-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定义如上；
(d)-(CH2)s-Q，其中s是0-3的数字，Q是一5或6元单环或稠和双环杂环，在至少一个环上含有至少1-4个氮、氧或硫原子；或
(e)有1-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或有1-3个双键；
R2和R3各自是
(a)氢
(b)基团
其中t、w、R6、R7和R8的定义如上；
(c)有1-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或含有1-3个双键；
(d)有1-6个碳原子的烷基，其中端基的碳被羟基或-NR6R7取代，其中R6和R7的定义如上；
(e)-(CH2)s-Q，其中s和Q的定义如上；
(f)苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的，或
-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定义如上；或
(g)NR1R2共同形成单环杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一个取代基，取代基选自苯基、有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；
限制条件是：
(i)当每个R2和R3是以下基团时，
R7是氢或有1-6个碳原子的烷基；
(ii)R1、R2和R3中的至少一个是苯基或取代苯基；
(iii)R2和R3不同时是氢；
(iV)当R1是被有1-4个碳原子的烷基在2，6-位二取代或在2，4，6-位三取代的苯基，或当R1是被甲氧基在2，6-位二取代的苯基时，R2或R3均非为苯基；并且
(V)以
下化合物除外(其中Ph表示苯基)：
R1 R2 R3
C2H5 H 4-(OC2H5)Ph
C2H5 H 4-(-C(＝O)OC2H5)Ph
C2H5 H Ph
CH3 H Ph
CH2＝CHCH2 H Ph
C4H9 H Ph
Ph-CH2- H C3H7
4(Cl)-Ph H -CH2CH＝CH2
i-C3H7 H Ph
Ph CH3 CH3
Ph H Ph
Ph H n-C3H7
Ph H n-C4H9
Ph H 4-(-C(＝O)OC2H5)Ph
并有进一步的限制条件：化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
9.权利要求8所述的方法，其中的化合物选自：
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[双(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(二苯基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[二丁氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[双(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[(二苯基甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[卡帕(二苯甲基)氨基[磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[双(2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[二丁基氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二戊基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[双(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[甲基(2-苯乙基)氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[卡帕[双-3-(二甲基氨基)丙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基[[双[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[甲基2-(2-吡啶)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，盐酸盐；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[甲基2-(2-吡啶)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，钠盐；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(十二烷基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[双(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[(1-甲基乙基)苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(二辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[[(环己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(二己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯(4-吗啉基磺酰基)氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯(1-哌啶基磺酰基)氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯(1-吡咯烷基磺酰基)氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，一盐酸盐[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基)氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯[(2，3-二氢-1H-吲哚-1-1-基)磺酰基]氨基甲酸；
2，6-双(1-甲基乙基)苯基[(二丁基氨基)磺酰基]氨基甲酸一钠盐；
[1，1：3’，1”-三联苯]-2’-基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯基甲基)氨基]磺酰基]甲基氨基甲酸酯；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
10.权利要求1的方法，其中的化合物具有式IV的结构：
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
R是H、有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基；
每个R1和R2选自
(a)氢
(b)基团
其中t是0-4，w是0-4；条件是t和w的总和不大于5；R4和R5各自独立地选自H或有1-6个碳原子的烷基，或当R4是氢时，R5可以选自为R6定义的基团；R6是苯基或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，或-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8各自独立地是氢或有1-4个碳原子的烷基，q是0或1；
(c)有1-20个碳原子的直链或支链的烃链，并且是饱和的或有1-3个双键；
(d)有1-6个碳原子的烷基，其中末端的碳被羟基；-NR7R8，其中R7和R8的定义如上；或-COO烷基取代，其中烷基是直链或支链的，并有1-4个碳原子；
(e)-(CH2)p-Q，其中p是0-3的数字，Q是5-或6-元单环或稠和双环的杂环，在至少一个环上含有至少1-4个氮、氧，或硫原子；
(f)苯基或有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，有1-6个碳原子的直链或分支烷氧基，有1-6个碳原子的直链或分支硫代烷基，-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8及q的定义如上，羟基，硝基，氯，氟，溴或三氟甲基；或
(g)NR1R2一起形成单环的杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，各自是未取代的或有一个取代基取代，取代基选自二苯甲基、有1-6个碳原子的直链或支链的烷基、苯基、苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中可以有1-3个取代基，并可以在芳香环2-6位的任何位置取代，并且选自有1-4个碳原子的直链或支链的烷基、有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
R3选自
(a)未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自：
苯基
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的
-(CH2)sNR9R10，其中s为0或1，R9和R10各自选自氢或有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；
(b)未取代的或被1-3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自：
苯基
有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，
有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，
苯氧基
羟基
氟
氯
溴
硝基
三氟甲基
-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4个碳原子，并且是直链或支链的
-(CH2)sNR9R10，其中s、R9和R10的定义如上；
(c)基团
其中t、w、R4、R5和R6的定义如上；
(d)-(CH2)P-Q，其中P和Q的定义如上；
(e)有1-20个碳原子的直链和支链的烃链，它是饱和的或含有1-3个双键；
并有下列限制条件：
(i)R1和R2不同时为氢；
(ii)当每个R1和R2是以下基团时，
R5是氢或有1-6个碳原子的烷基；并且
(iii)以下化合物除外：
R1 R2 R3
Ph H 4-ClPh
Ph H 2，6-diCH3Ph
Ph H -CH＝CH2
n-C4H9 H -CH＝CH2
并有进一步的限制条件：化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
11.权利要求10的方法，其中的化合物选自：
己基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
十八烷基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
十二烷基-N-[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
癸基-[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
(±)1-甲基庚基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
(±)1-甲基十一烷基[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；
十二烷基-[[[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯，钠盐；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
12.权利要求1的方法，其中的哺乳动物AFAT酶是人类AFAT酶。
13.权利要求12的方法，其中的皮脂腺机能紊乱选自油性皮肤、痤疮、皮脂溢出、口周皮炎、酒渣鼻或皮质类固醇导致的痤疮样损害。
14.一种抑制皮脂生成的药物组合物，其中含有治疗有效量或浓度的包含式I母核结构的化合物：
其中R是H、有1-8个碳原子的直链或支链的烷基或苯甲基或其药学可接受的盐或溶剂化物，此化合物能抑制哺乳动物AFAT酶的酰基辅酶A：脂肪醇酰基转移酶的活性，及药学可接受的载体，此组合物采用局部应用，
条件是此化合物不是[(2，4，6-三异丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二异丙基-苯基酯或其药学可接受的盐或溶剂化物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30933601P | 2001-08-01 | 2001-08-01 | |
| US60/309,336 | 2001-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1404829A true CN1404829A (zh) | 2003-03-26 |
Family
ID=23197778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN02127403A Pending CN1404829A (zh) | 2001-08-01 | 2002-07-31 | 用于抑制皮脂生成的蜡酯和胆固醇酯合成的双重抑制剂 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030134898A1 (zh) |
| EP (1) | EP1281399A3 (zh) |
| JP (1) | JP2003104878A (zh) |
| KR (1) | KR20030013289A (zh) |
| CN (1) | CN1404829A (zh) |
| CA (1) | CA2395006A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0202548A2 (zh) |
| IL (1) | IL150918A0 (zh) |
| NZ (1) | NZ520487A (zh) |
| PL (1) | PL355281A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200206032B (zh) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
| US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| AU2004280134B2 (en) * | 2003-10-09 | 2007-10-11 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical compositions comprising malonamide derivatives for decreasing sebum production |
| CA2592118C (en) | 2004-12-23 | 2015-11-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Urea derivatives as enzyme modulators |
| US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
| US8143293B2 (en) | 2007-04-20 | 2012-03-27 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases |
| AU2009308853A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| KR20180133244A (ko) | 2016-02-16 | 2018-12-13 | 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 | 설포닐유레아 및 관련 화합물 및 이의 용도 |
| GB201721185D0 (en) | 2017-12-18 | 2018-01-31 | Nodthera Ltd | Sulphonyl urea derivatives |
| CA3089566A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors |
| CN112672995A (zh) * | 2018-08-15 | 2021-04-16 | 英夫拉索姆有限公司 | 新型磺酰胺脲化合物 |
| WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
| CN114615982A (zh) | 2019-08-12 | 2022-06-10 | 德西费拉制药有限责任公司 | 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼 |
| CN115243681A (zh) | 2019-12-30 | 2022-10-25 | 德西费拉制药有限责任公司 | 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物 |
| LT4084778T (lt) | 2019-12-30 | 2024-01-25 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716175A (en) * | 1987-02-24 | 1987-12-29 | Warner-Lambert Company | Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase |
| US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| US5254715A (en) * | 1990-11-07 | 1993-10-19 | Warner-Lambert Company | Aminosulfonyl carbamates |
| US5214206A (en) * | 1990-11-07 | 1993-05-25 | Warner-Lambert Company | Aminosulfonyl urea acat inhibitors |
| US5198466A (en) * | 1990-11-09 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl urea acat inhibitors |
| ZA938019B (en) * | 1992-11-13 | 1995-04-28 | Upjohn Co | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| US6133326A (en) * | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
| HUP0301010A3 (en) * | 2000-02-02 | 2005-03-29 | Warner Lambert Co | Dual inhibitors of cholesteryl ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders and pharmaceutical compositions containing them |
| US6514489B1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-02-04 | Medicis Pharmaceutical Corp. | Sulfur containing dermatological compositions and methods for reducing malodors in dermatological compositions |
| JP4181408B2 (ja) * | 2001-01-30 | 2008-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 肥満、糖尿病及び脂質異常を治療するためのアシルスルファミド類 |
-
2002
- 2002-07-23 EP EP02255156A patent/EP1281399A3/en not_active Withdrawn
- 2002-07-25 IL IL15091802A patent/IL150918A0/xx unknown
- 2002-07-25 CA CA002395006A patent/CA2395006A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-29 ZA ZA200206032A patent/ZA200206032B/xx unknown
- 2002-07-31 US US10/209,236 patent/US20030134898A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-31 NZ NZ520487A patent/NZ520487A/en unknown
- 2002-07-31 JP JP2002222616A patent/JP2003104878A/ja active Pending
- 2002-07-31 CN CN02127403A patent/CN1404829A/zh active Pending
- 2002-07-31 HU HU0202548A patent/HUP0202548A2/hu unknown
- 2002-07-31 KR KR1020020045396A patent/KR20030013289A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-31 PL PL02355281A patent/PL355281A1/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20030013289A (ko) | 2003-02-14 |
| EP1281399A2 (en) | 2003-02-05 |
| JP2003104878A (ja) | 2003-04-09 |
| ZA200206032B (en) | 2004-02-10 |
| EP1281399A3 (en) | 2004-02-11 |
| NZ520487A (en) | 2004-03-26 |
| IL150918A0 (en) | 2003-02-12 |
| US20030134898A1 (en) | 2003-07-17 |
| PL355281A1 (en) | 2003-02-10 |
| HU0202548D0 (zh) | 2002-10-28 |
| CA2395006A1 (en) | 2003-02-01 |
| HUP0202548A2 (hu) | 2003-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1404829A (zh) | 用于抑制皮脂生成的蜡酯和胆固醇酯合成的双重抑制剂 | |
| CN1152711C (zh) | 免疫激活剂及谷光甘肽的应用 | |
| CN1279902C (zh) | 引起程序性细胞死亡的金刚烷基衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 | |
| CN1509162A (zh) | 化妆品 | |
| CN1646127A (zh) | 雷诺嗪在用于制备治疗心律失常药剂中的应用 | |
| CN1370526A (zh) | 治疗核因子－kb介导的疾病和障碍的方法 | |
| CN101031540A (zh) | 六氟异丙醇取代的醚衍生物 | |
| CN1990474A (zh) | 用于治疗糖尿病、肥胖和异常脂血症的11－β－羟甾醇脱氢酶1抑制剂 | |
| CN1751038A (zh) | 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗 | |
| CN1747926A (zh) | 取代酰胺化合物 | |
| CN1119099A (zh) | 对中枢神经系统具有药理活性的药物组合物的制备方法 | |
| CN1703397A (zh) | 磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作为阿立新受体拮抗剂的应用 | |
| CN1639138A (zh) | 联苯基甲基－噻唑烷二酮及其类似物以及它们作为PPAR－γ激活剂的用途 | |
| CN1069025A (zh) | 血小板激活因子的芳基、酰胺、酰亚胺和氨基甲酸酯吡啶拮抗剂 | |
| CN1229373C (zh) | 作为神经激肽1拮抗剂的哌啶衍生物 | |
| CN1093082A (zh) | N，n-双取代芳基环烷基胺及其盐，含有该化合物的药物组合物及其应用以及其制备方法 | |
| CN1520402A (zh) | 非对称环二胺化合物 | |
| CN1348441A (zh) | N－取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸 | |
| CN1236354A (zh) | 芳基或杂芳基取代的联苯基衍生物以及含有它们的药物和化妆品组合物 | |
| CN1051733A (zh) | 酰基辅酶a：胆甾醇基转移酶抑制剂 | |
| CN1886124A (zh) | 抑制残余脂蛋白产生的方法 | |
| CN1882532A (zh) | 氨基烷基酰胺取代的环己基衍生物 | |
| CN1668583A (zh) | 视黄醇衍生物、它们在治疗癌症和增强其它细胞毒性剂功效中的应用 | |
| CN1805951A (zh) | 取代的哌啶氨基甲酸酯用作激素敏感性脂酶抑制剂 | |
| CN1509184A (zh) | 止痒剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1050485 Country of ref document: HK |