CN1069025A - 血小板激活因子的芳基、酰胺、酰亚胺和氨基甲酸酯吡啶拮抗剂 - Google Patents

血小板激活因子的芳基、酰胺、酰亚胺和氨基甲酸酯吡啶拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及血小板激活因子(PAF)的芳基、酰 胺、酰亚胺和氨基甲酸酯吡啶拮抗剂，其制备方法，及 用于治疗过敏性和败血症性休克等PAF所致疾病 的药物组合物。

Description

血小板激活因子（PAF），1-O-十六烷基/十八烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，是由各种不同细胞产生的醚脂。近年来的研究证明PAF是变态反应性疾病的重要介质，[Snyder，F.，Ann.Rep.Med.Chem.，17：243（1982）;Pinckard，R.N.，et.al.，J.Adv.Inflammation  Res.，4：147（1982）;O′Flaherty，J.T.，et.al.，Clin.Rev.Allergy，1：353（1983）;Vargaftig，B.B.，et.al.，J.Trends.Pharmacol.Sci.，4：341（1983）]。PAF注入哺乳动物，可引起血液动力学和血液学变化，包括低血压、血小板聚集、中性白细胞减少症、弥漫性血管内凝血、血管通透性增加、支气管收缩、组织损伤（缺氧和坏死），最后死亡（Cammussi，G.Kidney  Int.29：469，（1986））。近年来，假设PAF是在因细菌败血症而处于内毒素性休克的哺乳动物中的组织损伤的介质（Terashita，Z.，Y.Imura，K.Nishikawa  and  S.Sumida  1985，Eur.J.Pharmacol.109：257-261;Doebber，T.W.，M.S.Wu，J.C.Robbins，B.M.Choy，M.N.Chang  and  T.Y.Shen  1985，Biochem.Biophys.Res.Comm.127：799-808;Inarrea，P.，Gomez-Cambronero，J.Pascual.M.del  Carmen  Ponte，L.Hernando  and  M.Sanchez-Crespo.1985，Immunopharmacology，9：45-52）。在哺乳动物上的这些研究表明，用内毒素处理所述哺乳动物时产生大量PAF。而且，处于内毒素性休克的哺乳动物表现出与给PAF有关的全部临床症状。此外，在哮喘、呼吸窘迫综合征、肺水肿和其它炎症性和心血管疾病中均牵涉到PAF。
本发明化合物已被证明是PAF生物效应的特异性抑制剂，从而对于哮喘、过敏反应性和败血症性（内毒素性）休克、牛皮癣、肠坏死、成人呼吸窘迫综合征，移植物排斥、血栓形成、卒中、心脏的过敏反应和癌症的治疗是有用的。
随着对PAF是哺乳动物中炎症性疾病的重要介质的认识，产生了大量结构上不同的PAF拮抗剂。关于这些拮抗剂中一些拮抗剂的参考文献罗列于下。
Terashita，Z.;Imura，Y.;Takatani，M.;Tsushima，S.;Nishikawa，K.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，242：263-268.
Takatani，M.;Yoshioka，Y.;Tasaka，A.;Terashita，Z.-I.;J.Med.Chem.，1989，32：56-64.
Tsushima，S.;Takatani，M.;Kohei，N.Eur.Patent  Ap-pln.EP  301751（February  1，1989）.
Tomesch，J.C.U.S.Patent  No.4，820，718（April  11，1989）.
Gustafson，A.;Handley，D.A.;Tomesch，J.C.;Prashad，M.FASEB  J，1989，3：A1224.
Page，C.;Abbott，A.TIPS，July  1989，10：1.
U.S.Patent  No.4，916，145（October  4，1990）.
European  Patent  Appln.EP  327，962（August  16，1989）.
European  Patent  Appln.EP  301，751（February  1，1989）.
European  Patent  Appln.EP  353，474（February  7，1990）.
Spanish  Patent  Appln.ES  2，010，937（December  1，1989）.
Spanish  Patent  Appln.ES  2，010，932（December  1，1989）.
European  Patent  Appln.EP  353，777（February  7，1990）.
U.S.Patent  No.4，820，718（November  4，1989）.
本发明化合物以如下分子式表示
Figure 921053754_IMG17
其中：
（A）X为选自以下一组的二价基团：
其中Y选自以OCH2、（CH2）n或（CH2）n+1-O表示的一组;P为整数0、1、2或3;n为整数0、1或2;R4选自由氢、苯基、-COR6或-SO2R7组成的一组，其中R6选自C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、苯基、氨基苯基、取代苯基和取代氨基苯基，其取代基选自由一个或一个以上如下的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和三氟甲基组成的组，R7选自C1-C25烷基、C1-C25链烯基、苯基或取代苯基，其取代基选自由C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、卤素和三氟甲基组成的组;R5选自-COR6和-SO2R7，其中R6和R7如上所述，但有以下限制，当
Figure 921053754_IMG19
且Y为（CH2）n（n＝0）时，R4不能为氢或苯基;
（B）R1为芳香环上的一个或一个以上取代基，它们可以是相同或不同的，并选自以下组，包括：
（ⅰ）C1-C25烷基、C1-C25链烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25链烯氧基、C1-C25硫代烷基、苯基、苯氧基、取代苯基或取代苯氧基，其中取代基选自包含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、卤素和三氟甲基的一组;
（ⅱ）卤素、三氟甲基、氰基或硝基;
（ⅲ）-CO2R7、-CONHR7、-OCONHR7和-NHCOR7，其中R7如前所述;
（C）基团R2为吡啶环上的一个或一个以上取代基，它们可以在任何位置并选自包含氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素的一组;
（D）杂环在2、3或4任意位置上连接X基团;
（E）基团R3选自含C1-C8烷基、C1-C8卤素（溴、氯或氟）取代的烷基、苄基、氢或N-氧化物;Z
Figure 921053754_IMG20
表示药理学上可接受的阴离子。
分子式4和5所包括的本发明化合物的制备在下面的流程A中描述，流程A中R1、R2、R3、Z
Figure 921053754_IMG21
和P如上所述。制备这些化合物所需的取代酰基氯2按如下美国专利所述加以制备：No.4，697，031;4，699，990和4，640，913，及本申请人于1988年12月提交的待批申请，序号No.286，193和1990年5月4日提交的申请，序号No.519，525。在惰性溶剂如二氯甲烷中，在过量碱如吡啶的存在下，将酰基氯2和取代烷氨基吡啶3缩合，得到酰胺4。酰胺4可与烷基化剂如烷基卤一起加热，得到以分子式5表示的本发明化合物。
分子式6和7所包括的本发明化合物的制备在下面的流程B中描述，流程B中R1、R2、R3、R6、Z
Figure 921053754_IMG23
和P如上文所述。以吡啶为溶剂，将前面描述的酰胺4（流程A）与酐、
Figure 921053754_IMG24
催化剂量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）一起加热，可使4转化为酰亚胺6。酰亚胺6可与烷基化剂如烷基卤一起加热，得到以分子式7代表的本发明化合物。
Figure 921053754_IMG25
分子式9和10所包括的本发明化合物的制备在下面的流程C中描述，流程C中R1、R2、R3、Z 、n和P如上所述。制备这些化合物所需的取代酰基氯8可按本申请人于1990年5月4日提交的待批专利申请No.519，525所述进行制备。在惰性溶剂如二氯甲烷中，在过量吡啶的存在下，将酰基氯8与取代烷氨基吡啶3缩合，得到酰胺9。酰胺9可与烷基化剂如烷基卤一起加热，得到以分子式10表示的本发明化合物。
Figure 921053754_IMG27
分子式12和13所包括的本发明化合物的制备在下面的流程D中描述，流程D中R1、R2、R3、Z
Figure 921053754_IMG28
、n和P如上所述。R8代表的基团是一个或一个以上可相同或不同的取代基，位于芳香环上任何位置，并选自含C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基的一组。上文（流程C）所述酰胺9可先在惰性溶剂如四氢呋喃中与氢化钠（NaH）进行反应，然后与酰基氯11反应，以得到酰亚胺12。酰亚胺12可与烷基化剂如烷基卤一起加热，以得到分子式13所表示的本发明化合物。
Figure 921053754_IMG29
分子式14和15所包括的本发明化合物的制备在下面的流程E中描述，流程E中R1、R2、R3、R6、Z
Figure 921053754_IMG30
、n和P如上所述。以吡啶为溶剂，将上文（流程C）所描述的酰胺9与酐（R6CO）2O、催化剂量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）一起加热，可使9转化为酰亚胺14。酰亚胺14与烷基化剂如烷基卤同热，得到以分子式15表示的本发明化合物。
或者，以吡啶为溶剂，用酐（（R6CO）2O）和催化剂量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）可使取代的烷氨基吡啶3酰化，得到酰胺16，酰胺16通过先在惰性溶剂如四氢呋喃（THF）中与1当量氢化钠（NaH）反应，继而与前面流程C所描述的酰基氯8反应，可转化为酰亚胺14。
Figure 921053754_IMG31
Figure 921053754_IMG32
分子式10和21所包括的本发明化合物的制备在下面的流程F中描述，流程F中R1、R2、R3、Z
Figure 921053754_IMG33
、n和P如上所述。R9基团为C1-C6烷基或氢。制备本化合物所需的取代酯17（或酸，当R9为氢时）可按本申请人于1990年5月4日提交的序号No.519，525的待批专利申请所描述的进行制备。在惰性溶剂如四氢呋喃（THF）中，用氢化锂铝（LiAlH4）或类似的还原剂可将酯17（或酸，当R9为氢时）还原为醇18。醇18与氯甲酸苯酯、2当量吡啶和惰性溶剂如二氯甲烷（CH2Cl2）一起，经反应可转变为碳酸酯19。碳酸酯19与取代的烷氨基吡啶3经加热反应，可形成氨基甲酸酯20。氨基甲酸酯20可与烷基化剂如烷基卤一起加热，得到以分子式21表示的本发明化合物。
分子式22和23所包括的本发明化合物的制备在下面的流程G中描述，流程G中R1、R2、R3、R6、Z
Figure 921053754_IMG35
、n和P如上所述。按流程G，上面（流程F）所描述的氨基甲酸酯20可通过以下反应转变为N-酰基氨基甲酸酯22：
（ⅰ）在氢化钠（NaH）或胺类碱如三乙胺（Et3N）或吡啶存在下，与酰基氯（R6COCl）反应，或
（ⅱ）在惰性溶剂如吡啶中，在催化剂量4-二甲基氨基吡啶（DMAP）存在下，与酐类（（R6C＝O）2O）反应。这样制得的N-酰基氨基甲酸酯22可与烷基化剂（如烷基卤）一起加热生成分子式23表示的本发明化合物。
Figure 921053754_IMG36
分子式27和28所包括的本发明化合物的制备在下面的流程H中描述，流程H中R1、R2、R3、R6、R9、Z
Figure 921053754_IMG37
、和P如上所述。制备本发明化合物所需的取代酯24（或酸，当R9为氢时）可按本申请人于1990年5月4日提交的序号No.519，525待批专利申请中所描述的进行制备。在惰性溶剂如四氢呋喃（THF）中，用氢化锂铝（LiAlH4）或类似的还原剂可将酯或酸24还原成醇25。醇25与三溴化磷（PBr3）、吡啶和惰性溶剂如乙腈（CH3CN）一起，经反应可转化为溴化物26。溴化物26向酰胺27的转化可以通过26与酰胺阴离子16的反应而达到：在惰性溶剂如四氢呋喃（THF）中，通过16与氢化钠（NaH）的反应，制得酰胺27。酰胺27可与烷基化剂如烷基卤共同加热，得到分子式28表示的本发明化合物。
Figure 921053754_IMG38
分子式32和33所包括的本发明化合物的制备在下面的流程I中描述，流程I中R1、R2、R3、Z 、和P如上所述。整数n为1或2。制备本发明这些化合物所需的取代酰胺29。可按本申请人于1990年5月4日提交的序号No.519，525的待批专利申请所描述的制备酯24的步骤进行制备。在惰性溶剂如四氢呋喃（THF）中，用氢化锂铝（LiAlH4）或类似的还原剂可将酰胺29还原为胺30。在惰性溶剂如二氯甲烷（CH2Cl2）中，在碱（如吡啶）的存在下，胺30可通过与酰基氯31的反应转变为酰胺32。酰基氯31是这样制成的：在惰性溶剂如二氯甲烷中，在催化剂量二甲基甲酰胺的存在下，将适当的羧酸与草酰氯反应。酰胺32可与烷基化剂如烷基卤一起加热，得到分子式33表示的本发明化合物。
Figure 921053754_IMG40
分子式34和35所包括的本发明化合物的制备在下面的流程J中描述，流程J中R1、R2、R3、R6、Z
Figure 921053754_IMG41
、n和P如上所述。在惰性溶剂如吡啶中，在催化剂量4-二甲基氨基吡啶（DMAP）存在下，通过与酐（（R6CO）2O）反应，或者，在惰性溶剂如四氢呋喃（THF）中，在氢化钠（NaH）存在下，通过与酰基氯（R6COCl）反应，可将上面（流程I）所描述的酰胺32转变为酰亚胺34。或者，在惰性溶剂如四氢呋喃（THF）中，通过酰胺36与氢化钠（NaH）的反应（酰胺36是在惰性溶剂如吡啶中，在催化剂量4-二甲基氨基吡啶（DMAP）存在下，由胺30与酐（（R6C＝O）2O）反应而制成的），接着与酰基氯31反应，可制得酰亚胺34。酰亚胺34可与烷基化剂如烷基卤一起加热，以得到分子式35表示的本发明化合物。
Figure 921053754_IMG42
Figure 921053754_IMG43
分子式38所包括的本发明化合物的制备在下面的流程K中描述，流程K中R1、R2、n和P如上所述。在惰性溶剂如二氯甲烷（CH2CL2）中，在一种碱如吡啶存在下，通过与氯甲酸苯酯（C6H5OCOCl）反应，可将上面（流程I）所述的胺30转变为氨基甲酸酯37。在取代的烷氨基吡啶3存在下，氨基甲酸酯37经加热产生脲38。
Figure 921053754_IMG44
分子式41和42所包括的本发明化合物的制备在下面的流程L中描述，流程L中R1、R2、R3、R6、Z
Figure 921053754_IMG45
、n如上所述。整数P等于1、2或3。制备本发明这些化合物所需的取代胺30可按上面（流程I）所述进行制备。在惰性溶剂如甲醇中，在还原剂如氰基硼氢化钠（NaBH3CN）存在下，用醛（如39）使胺30还原胺化，产生胺40。在惰性溶剂如吡啶中，在催化剂量4-二甲基氨基吡啶（DMAP）存在下，通过与酐（（R6CO）2O）反应，或者，在惰性溶剂如二氯甲烷（CH2Cl2）中，在碱如三乙胺（Et3N）存在下，通过与酰基氯（R6COCl）反应，可将胺40转变为酰胺41。酰胺41可与烷基化剂如烷基卤共同加热，得到分子式42表示的本发明化合物。
或者，将化合物40的制备描述如下：其中R1、R2、R3、R6和Z
Figure 921053754_IMG46
如上所述。整数n等于1或2;P等于0、1、2或3。制备胺40所需的取代醛43可按本申请人于1990年5月4日提交的序号519，525的待批专利申请所描述的制备酯24的步骤进行制备。在惰性溶剂如甲醇中，在还原剂如氰基硼氢化钠（NaBH3CN）存在下，用醛43使胺3（如上面流程A所述）还原胺化，产生胺40。
醛和胺的还原胺化的领头文献为：Lane，C.F.，Synthesis，1975，135;Borch，R.F.;Bernstein，M.D.;and  Durst，H.D.，J.Am.Chem.Soc.，1971，93：2897;Borch，R.F.;and  Hassid，A.I.J.Org.Chem.，1972，37：1673.
Figure 921053754_IMG48
分子式46和47所包括的本发明化合物的制备在下面的流程M中描述，流程M中R1、R2、R3、Z
Figure 921053754_IMG49
、n和P如上所述。制备本发明这些化合物所需的取代酰基氯8可按上面（流程C）所述进行制备。在惰性溶剂如二氯甲烷（CH2Cl2）中，在碱（如吡啶）存在下，酰基氯8与苯胺的反应产生酰胺44。在惰性溶剂如四氢呋喃的存在下，通过用还原剂（如氢化锂铝（LiAlH4））进行还原，可将酰胺44转变为胺45。在惰性溶剂如二氯甲烷（CH2Cl2）中，在碱如三乙胺（NEt3）存在下，胺45可与酰基氯31（上面流程I所述）进行反应，产生酰胺46。酰胺46可与烷基化剂如烷基卤共热，以得到分子式47表示的本发明化合物。
按以下试验所描述的方法测试本发明化合物的药理学活性。
体外血小板激活因子拮抗作用
通过测定对PAF（血小板激活因子）引起的血小板聚集的抑制作用，评估作为PAF受体拮抗剂的受试化合物。血小板聚集作用按A.Wissner，et.al.，J.Med.Chem.，27：1174，1984所述方法的改良法进行测定。
用心脏穿刺法从非麻醉的雄性新西兰白兔（Whaley′s  Summit  View  Farms，Belvedere，NJ）上收集约120-240ml血，以3.2%枸橼酸钠为抗凝剂（1份枸橼酸盐/10份血）。全部注射器和吸管均为塑料制品。将血液轻轻混合，并立即于室温下按800rpm离心10-15分钟，以回收富血小板血浆（PRP）。在室温下，将PRP于2800rpm离心10分钟，则制得贫血小板血浆（PPP）。
在稀释剂Isoton中制成PRP的稀释液（1∶3000），在Coulter血小板计数仪上测定血小板计数），血小板计数仪用血小板参比标准液（Interscience  Platelet  Control，Portland，OR）进行标准化。通过加入PPP，将PRP血小板计数调整至约400，000-500，000血小板/升。
L-RAF（血小板激活因子）得自Calbiochem。在10%乙醇水溶液或100%甲醇中配制1-2E-3M贮备液，用生理盐水配制成系列工作液。在100%甲醇中配制受试化合物的1-2E-3M贮备液，并以PRS作系列稀释。生物学筛选试验前样品的声处理有助于在液体介质中化合物的溶解性。
所有溶液均在塑料试管中配制，贮于冰中，避热避光保存。溶液新鲜配制或于-20℃冷冻并于48小时内使用。
培育混合物由400μl  PRP、50μl生理盐水稀释剂或受试化合物和50μl  PAF激动剂组成。较特殊地在聚集度计中，于37℃下，将400μl  PRP在试管中稳定1-2分钟，以获得稳定的基线，然后加入50μl生理盐水或受试化合物，在加入攻击浓度的PAF前先培育5分钟。从为该实验所作的PAF剂量反应曲线测得次最高浓度。一般来说，攻击浓度为5E-8或1E-7M。检测5分钟聚集反应。含受试化合物或稀释液的样品同时测定以作对照。受试化合物先在筛选浓度1E-5M下进行评估。将后将在1E-5M下产生≥50%聚焦抑制作用的化合物以1E-8M～5E-5M范围内的几个终浓度进行再评估，从剂量反应曲线测得IC50值。
记录仪包括双频道Chronolog聚集度计，连于双频道10MV全刻度偏转Omniscribe图表记录仪（Houston  Instruments）。每天用密度略大于家兔PRP的Bio-Rad乳胶珠（S-X12，400目）悬液校正图表记录仪。乳胶珠悬液用来校正0%透光度，清水用来校正100%透光度。这些界限用来定全刻度偏转。将X、Y轴数据贮入计算机库，用数字转换法，来分析聚集图（C.Kohler  and  B.Zoltan，J.Pharm，Methods，12：113，1984）。用适当的程度来计算感兴趣的参数，如聚集度。
本发明的代表化合物的试验结果列于表Ⅰ。
表Ⅰ
体外PAF拮抗作用：对PAF所致家兔富血小板血浆血小板聚集的抑制作用
化合物 剂量(M)a%抑制bIC50(M)cPAF攻击浓度(M)
1-乙基-2-[[[4-(十四烷氧  1.00E-05  0  5.00E-08
基)-苯甲酰]氨基]甲基]  1.00E-05  6  5.00E-08
吡啶碘化物
1-甲基-2-[[[4-(十四烷氧  1.00E-05  21  5.00E-08
基)-苯甲酰]氨基]甲基]  1.00E-05  5  5.00E-08
吡啶碘化物
2-[[乙酰基[4-(十四烷氧  1.00E-05  0  5.00E-08
基)-苯甲酰]氨基]甲基]-  1.00E-05  97  7.00E-07  5.00E-08
1-甲基吡啶碘化物  1.00E-05  90  9.60E-07  5.00E-08
1.00E-05  0  5.00E-08
1.00E-05  36  1.00E-07
1.00E-05  96  1.30E-06  5.00E-08
1.00E-05  0  1.00E-07
1.00E-05  93  8.60E-07  5.00E-08
1-乙基-2-[[[4-(十六烷氧  1.00E-05  52  5.00E-08
基)-苯氧基]乙酰]氨基]  1.00E-05  58  7.20E-06  5.00E-08
甲基]-吡啶碘化物  1.00E-05  74  5.60E-06  5.00E-08
1-乙基-2-[2-[[[4-(十六  1.00E-05  0  5.00E-08
烷氧基)-苯氧基]乙酰]氨  1.00E-05  75  2.70E-06  5.00E-08
基]乙基吡啶碘化物  1.00E-05  90  3.20E-06  5.00E-08
1.00E-05  63  4.64E-06  1.00E-07
表Ⅰ（续）
体外PAF拮抗作用：对PAF所致家兔富血小板血浆血小板聚集的抑制作用
化合物 剂量(M)a%抑制bIC50(M)cPAF攻击浓度(M)
2-[[乙酰基[[4-(十四烷  1.00E-05  95  7.10E-07  5.00E-08
氧基)苯基]甲基]氨基]甲  1.00E-05  5  1.00E-07
基]-1-乙基吡啶碘化物  1.00E-05  47  1.30E-05  1.00E-07
1.00E-05  43  1.60E-05  5.00E-08
1.00E-05  28  5.00E-08
1.00E-05  5  5.00E-08
2-[[乙酰基[[4-(十六烷  1.00E-05  0  5.00E-08
氧基)苯氧基]乙酰]氨基]  5.00E-04  70  2.80E-04  5.00E-08
甲基]-1-甲基吡啶碘化物
1-甲基-2-[2-[[4-  1.00E-05  0  5.00E-08
(十四烷氧基)苯甲酰]氨  1.00E-04  97  1.40E-05  1.00E-08
基]乙基]吡啶碘化物
1-甲基-2-[2-[[[4-(十四  1.00E-05  0  5.00E-08
烷氧基)苯基]乙酰]氨基]  1.00E-04  97  1.50E-05  5.00E-08
乙基]吡啶碘化物
2-[[(2-甲氧基苯甲酰)  1.00E-05  0  5.00E-08
[4-(十四烷氧基)苯甲酰]  1.00E-05  0  5.00E-08
氨基]甲基]-1-甲基吡啶  1.00E-05  96  1.50E-06  5.00E-08
碘化物  5.00E-05  0  5.00E-08
表Ⅰ（续）
体外PAF拮抗作用：对PAF所致家兔富血小板血浆血小板聚集的抑制作用
化合物 剂量(M)a%抑制bIC50(M)cPAF攻击浓度(M)
3-[[乙酰基[[4-(十四烷  1.00E-05  0  5.00E-08
氧基)苯基]甲基]氨基]甲  1.00E-04  89  1.40E-05  1.00E-08
基]-1-甲基吡啶碘化物  5.00E-04  88  5.60E-03  5.00E-08
2-[[乙酰基[[3-(十四烷  1.00E-05  49  1.70E-05  5.00E-08
氧基)苯基]甲基]氨基]甲
基]-1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[[2-(十四烷  1.00E-05  0  5.00E-08
氧基)苯基]甲基]氨基]甲  1.00E-04  92  4.30E-05  5.00E-08
基]-1-甲基吡啶碘化物
3-[[乙酰基[4-(十四烷氧  1.00E-05  62  6.80E-06  5.00E-08
基)-苯甲酰]氨基]甲基]-
1-甲基吡啶碘化物
4-[[乙酰基[[4-(十四烷  1.00E-05  65  1.00E-06  5.00E-08
氧基)-苯基]甲基]氨基]
甲基]-1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[3-(1,1-二甲  1.00E-05  87  2.15E-08  5.00E-08
基乙基)-4-(十四烷氧基)  1.00E-05  95  1.41E-08  1.00E-07
苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲  1.00E-05  93  3.60E-08  1.00E-07
基吡啶碘化物
2-[[乙酰基(3-甲氧基-4-  1.00E-05  88  6.36E-08  5.00E-08
(十四烷氧基)苯甲酰]氨  1.00E-05  92  4.43E-06  1.00E-07
基]甲基]-1-甲基吡啶碘  1.00E-05  96  3.40E-07  1.00E-07
化物  1.00E-05  82  2.30E-06  1.00E-07
2-[[乙酰基[4-甲氧基-3-  1.00E-05  34  1.60E-04  5.00E-08
(十四烷氧基)苯甲酰]氨
基]甲基]-1-甲基吡啶碘
化物
表Ⅰ（续）
体外PAF拮抗作用：对PAF所致家兔富血小板血浆血小板聚集的抑制作用
化合物 剂量(M)a%抑制bIC50(M)cPAF攻击浓度(M)
1-甲基-2-[[[(4-甲基苯  1.00E-05  10  5.00E-08
基)-磺酰基][[3-(十四烷
氧基)苯基]甲基]氨基]甲
基]吡啶碘化物
2-[[乙酰基[[[4-(十四烷  1.00E-05  0  5.00E-08
氧基)-苯基]甲氧基]羰  1.00E-05  6  5.00E-08
基]氨基]甲基-1-甲基吡
啶碘化物
3-[[乙酰基[4-(十四烷氧  1.00E-05  0  1.00E-07
基)苯基]氨基]甲基]-1-  1.00E-04  0  5.00E-08
甲基吡啶碘化物  1.00E-04  49  1.00E-02  5.00E-08
N-乙酰基-3-(1,1-二甲基  1.00E-05  20  5.00E-08
乙基)-N-(2-吡啶基甲
基)-4-(十四烷氧基)-苯
甲酰胺N'-氧化物
2-[[乙酰基[4-(十四烷氧  1.00E-05  0  5.00E-08
基)-苯甲酰]氨基]甲基]-  1.00E-04  33  3.00E-04  5.00E-08
1-苯甲基吡啶碘化物
1-甲基-3-[[[4-(十四烷氧  1.00E-05  0  5.00E-08
基)苯基]甲基]氨基]羰  1.00E-04  38  1.20E-04  5.00E-08
基]吡啶碘化物
表Ⅰ（续）
体外PAF拮抗作用：对PAF所致家兔富血小板血浆血小板聚集的抑制作用
化合物 剂量(M)a%抑制bIC50(M)cPAF攻击浓度(M)
1-甲基-4-[[[4-(十四烷氧  1.00E-05  0  5.00E-08
基)苯基]甲基]氨基]羰  1.00E-04  76  6.00E-05  5.00E-08
基]吡啶碘化物
1-甲基-2-[[(甲磺酰基)-  1.00E-05  15  5.00E-08
[[4-(十四烷氧基)苯基]  1.00E-05  0  5.00E-08
甲基]氨基]甲基]吡啶碘
化物
1-甲基-2-[[(甲磺酰  1.00E-05  23  5.00E-08
基)-[4-(十四烷氧基)-苯
甲酰]氨基]甲基]吡啶盐
:三氟甲磺酸(1:1)
1-甲基-2-[[[3,4-二(十  1.00E-05  0  5.00E-08
四烷氧基)-苯甲酰]氨基]  1.00E-04  0  5.00E-08
甲基]吡啶碘化物  1.00E-04  16  1.30E+00  5.00E-08
2-[[乙酰基[3,4-二(十四  1.00E-05  11  5.00E-08
烷氧基)苯甲酰]氨基]甲
基]-1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[3,4-二(庚氧  1.00E-05  87  3.68E-06  5.00E-08
基)-苯甲酰]氨基]甲基]-
1-甲基吡啶碘化物
表Ⅰ（续）
体外PAF拮抗作用：对PAF所致家兔富血小板血浆血小板聚集的抑制作用
化合物 剂量(M)a%抑制bIC50(M)cPAF攻击浓度(M)
1-甲基-3-[[苯基[[4-  1.00E-05  15  5.00E-08
(十四烷氧基)苯基]甲基]
氨基]羰基]吡啶碘化物
3-[[苯基[[4-(十四烷氧  1.00E-05  12  5.00E-08
基)苯基]甲基]氨基]羰
基]-1-丙基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[3-甲氧基-4-  1.00E-05  95  7.03E-08  5.00E-08
(十四烷氧基)-苯甲酰]氨  1.00E-05  95  2.40E-07  5.00E-08
基]甲基]-1-乙基吡啶碘
化物
2-[[乙酰基[4-癸氧  1.00E-05  16  5.00E-08
基)-3-(1,1-二甲基乙基)-
苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲
基吡啶碘化物
3-[[乙酰基[3-(1,1-二甲  1.00E-05  46  2.00E-05  5.00E-08
基乙基)-4-(十四烷氧
基)-苯甲酰]氨基]甲基]-
1-甲基吡啶碘化物
4-[[乙酰基[3-(1,1-二甲  1.00E-05  93  1.05E-06  5.00E-08
基乙基)-4-(十四烷氧
基)-苯甲酰]氨基]甲基]-
1-甲基吡啶碘化物
a：给出指定抑制百分率的化合物的剂量
b＝对PAF所致血小板聚集的抑制百分率
c＝对指定的PAF攻击浓度下PAF所致血小板聚集作用产生50%抑制的化合物的摩尔浓度
PAF对小鼠的致死率
给小鼠静脉注射PAF，产生即时低血压休克，导致在1小时或不到1小时内死亡。在PAF攻击前1/2小时腹腔内给予化合物。计算2小时后动物存活数，受试化合物的活性表示为存活百分率，以幸存于PAF攻击的任何对照动物（生理盐水处理）作校正。测定结果见表Ⅱ。
表Ⅱ
腹腔注射化合物在保护小鼠免受PAF致死攻击上的效应a
化合物  剂量(IP)  存活百分率
(mg/kg)  (%)
2-[[乙酰基[4-(十四烷氧基)-苯甲  0.5  27
酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[[4-(十四烷氧基)-苯基]  40
甲基]氨基]甲基]-1-乙基吡啶碘化物
3-[[乙酰基[[4-(十四烷氧基)-苯基]  38
甲基]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[[2-(十四烷氧基)-苯基]  23
甲基]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[[3-(1,1-二甲基乙基)-4-  60
(十四烷氧基)-苯甲酰]氨基]甲基]-
1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[[3-(甲氧基-4-(十四烷  43
氧基)-苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡
啶碘化物
2-[[乙酰基[[4-(甲氧基-3-(十四烷  21
氧基)-苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡
啶碘化物
2-[[乙酰基[[[4-(十四烷氧基)-苯  40
基]甲氧基]羰基]氨基]甲基]-1-甲基
吡啶碘化物
3-[[乙酰基[4-(十四烷氧基)-苯基]  7
氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[4-(十四烷氧基)-苯甲  0
酰]氨基]甲基]-1-(苯甲基)吡啶碘化
物
1-甲基-2-[[(甲磺酰基)-[[4-(十四烷  55
氧基)-苯基]甲基]氨基]甲基]吡啶碘
化物
1-甲基-2-[[(甲磺酰基)-[4-(十四烷  88
氧基)-苯甲酰]氨基]甲基]吡啶盐:
三氟甲磺酸(1:1)
1-甲基-2-[[[3,4-二(十四烷氧基)-苯  0
甲酰]氨基]甲基]吡啶碘化物
2-[[乙酰基[3,4-二(十四烷氧基)-苯  36
甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[3,4-二(庚氧基)苯甲酰]  45
氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
1-甲基-3-[[苯基[[4-(十四烷氧基)  69
苯基]甲基]氨基]羰基]吡啶碘化物
3-[[苯基[[4-(十四烷氧基)-苯基]甲  64
基]氨基]羰基]-1-丙基吡啶碘化物
2-[[乙酰基[3-甲氧基-4-(十四烷氧  29
基)-苯甲酰]氨基]甲基]-1-乙基吡啶
碘化物
对照(生理盐水)  10
a＝PAF的致死攻击为100-150lg/kg
内毒素引起小鼠休克和死亡
给予内毒素引起休克样症状，其特征为：血管通透性改变、低血压、中性白细胞减少、多种器官损伤和死亡。注射内毒素后释放的主要介质为TNF（肿瘤坏死因子）、PAF（血小板激活因子）和IL-I（白细胞介素-I）。给予PAF，能模拟由内毒素引起的休克的体征和症状及死亡，内毒素也引起PAF的释放。因此，内毒素的效应应能被PAF拮抗剂阻断。
雄性Balb/c小鼠（约20g重）得自查尔斯河实验室，经三周适应期后才使用。动物在腹腔注射（i，p.）内毒素前或后（通常是LPS内毒素前2小时，和3-4小时之后）以不同的时间间隔腹腔内给予溶于生理盐水或水的受试化合物（声和热处理）。在这些研究中，使用Sigma大肠杆菌内毒素0111∶B4，苯酚提取，目录＃L2630。
在急性致死试验中，内毒素剂量由剂量-反应滴定测得，并调整到24小时小鼠死亡率为80-90%的剂量（LD80-LD90）。此LD值为约50mg/kg i.p.。24小时后记录每组（对照或受试药物处理组）存活数，将处理组（接受受试化合物和内毒素）与未处理的对照组（只接受内毒素）或生理盐水对照组（接受生理盐水和内毒素）进行比较（表Ⅲ）。
表Ⅲ
表Ⅲ
腹腔内给予化合物对高剂量急性小鼠内毒素血症的影响
化合物  剂量  #15只水的存活数
(mg/kg)  药物处理  对照
2-[[乙酰基[4-(十四烷氧基)-苯甲  20  14  8
酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物  10  8  5
10  8  3
40  11  3
40  11  6
20  14  2
2-[[乙酰基[3-(1,1-二甲基乙基)-  40  3  4
4-(十四烷氧基)-苯甲酰]氨基]甲  40  1  1
基]-1-甲基吡啶碘化物  20  5  2
40  0  6
20  11  4
20  9  1
20  3  5
2-[[乙酰基[3-甲氧基-4-(十四烷  20  3  5
氧基)-苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基  40  7  1
吡啶碘化物  20  9  2
20  4  1
40  8  4
40  10  6
20  9  4
2-[[乙酰基[[[4-(十四烷氧基)-苯  20  2  2
基]甲氧基]羰基]氨基]甲基]-1-甲  20  7  4
基吡啶碘化物  40  5  3
20  5  1
40  11  6
40  14  4
20  1  5
40  8  0
1-甲基-2-[[(甲磺酰基)-[4-(十四  20  2  1
烷氧基)苯甲酰]氨基]甲基]吡啶盐  40  9  3
:三氟甲磺酸(1:1)  40  3  0
20  4  3
1-甲基-3-[[苯基[[4-(十四烷氧  20  5  1
基)苯基]甲基]氨基]羰基]吡啶碘  20  6  0
化物  40  7  4
40  11  1
40  10  2
40  10  4
3-[[苯基[[4-(十四烷氧基)苯基]  20  7  1
甲基]氨基]羰基]-1-丙基吡啶碘化  20  9  0
物  40  9  2
40  11  1
40  9  4
2-[[乙酰基[4-(十四烷氧基)-3-  40  0  3
(1,1-二甲基乙基)苯甲酰]氨基]甲  20  0  2
基]-1-甲基吡啶碘化物  20  0  2
40  0  3
LPS内毒素攻击＝50mg/kg  i.p.
除了上文所述用途外，本发明的许多化合物在制备本发明的其它化合物中是有用的。
本发明的活性化合物可口服给药，例如，和惰性稀释剂或和可吸收的可食用载体一起口服，或它们可被包裹在硬壳或软壳胶囊中，或它们可被压进片剂中，或它们可被直接掺入饮食的食物。对于口服治疗用药，这些活性化合物可与赋形剂掺合，以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这样的组合物和制剂应含至少0.1%活性化合物。这些组合物中化合物的百分比当然可以改变，可取剂量单位的约2%-约60%重量之间。在这样的治疗上有用的组合物中活性化合物的量是这样的，要达到合适的剂量。按本发明所述的较佳组合物是这样制备的，以致口服剂量单位含约1-250mg之间的活性化合物。
片剂、胶囊剂等还可含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂如磷酸二钙;崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸;润滑剂如硬脂酸镁;和矫味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊剂时，除上述类型的物质外，还可含有液体载体如脂肪油。
各种其它物质可用来作为包衣或改善剂量单位的物理形状。例如，片剂可用紫胶、糖或两者一起进行包衣。除了活性成分外，糖浆剂或酏剂还可含有蔗糖作矫味剂、对羟苯甲酸甲酯和丙酯作防腐剂，以及染料和食用香料如樱桃或桔子香料。
这些活性化合物还可非经口给药。可在适当混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备这些活性化合物的溶液或混悬剂。也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适用于注射的药剂包括灭菌水溶液或分散剂和用于即时配制灭菌注射溶液或分散剂的灭菌粉剂。在所有情况下，剂型都必须是灭菌的，并必须具有容易注射的流动性。在制备和贮存条件下，它必须是稳定的，并必须是防腐的，即能防止诸如细菌、真菌之类微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，例如，包括水、乙醇、多羟基化合物（如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇），它们的适当混合物，以及植物油。
本发明的化合物还可以气溶胶形式直接气道内给药。
本发明将以如下实施例作进一步描述。
实施例1
4-（十四烷氧基）苯甲酸甲酯
将150g  4-羟基苯甲酸甲酯、1.5  L2-丁酮、272.5g碳酸钾和293ml  1-溴十四烷的混合物回流加热66小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残渣从二氯甲烷/己烷中重结晶，得258.8g目的产物，熔点56-58℃。
实施例2
4-（十四烷氧基）苯甲酸
向20g实施例1产物中加入9.66g氢氧化钾、160ml甲醇、10ml水和70ml乙醇。将反应混合物回流6.5小时，回流过程中再加入100ml甲醇和100ml水。在冷却后的反应混合物中加入1L二氯甲烷和足够的浓盐酸，使反应液pH为酸性。收集白色结晶，用五氧化二磷真空干燥，得19.0g目的产物。
熔点：94-96℃。
实施例3
4-（十四烷氧基）苯甲酰氯
在室温下，向15g实施例2产物，160ml二氯甲烷和5滴二甲基甲酰胺的混悬液中加入5.87ml草酰氯。将反应混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩，溶于300ml二乙醚，经硅藻土过滤，滤液真空浓缩，得15.5g目的产物。
分析：计算值  C：71.46;  H：9.42;  Cl：10.04
实测值  C：71.53;  H：9.55;  Cl：10.10
实施例4
N-（2-吡啶基甲基）-4-（十四烷氧基）-苯甲酰胺
在0℃下，向0.674g  2-（氨甲基）-吡啶、20ml二氯甲烷和1.83ml吡啶的溶液中，于20分钟内滴加溶于25ml二氯甲烷的2.0g实施例3产物，将反应液于0℃下搅拌2小时，接着于室温下搅拌17小时。将反应混合液在氯仿和碳酸氢钠之间进行分配，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷），得1.51g目的产物。
熔点91-93℃。
制备标题化合物的另一方法描述如下（Journal  of  Organic  Chemistry，1963，28∶2915）
在回流温度下，将5.0g实施例1产物、1.63ml  2-（氨甲基）吡啶、0.853g甲醇钠和35ml苯的混合物加热24小时。用Dean-Stark汽水阀除去生成的甲醇和水。冷却的反应液以氯仿稀释，水和饱和氯化钠洗涤，干燥和真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：60%乙酸乙酯/己烷），得1.60g目的产物。
实施例5
N-乙酰基-N-（2-吡啶基甲基）-4-（十四烷氧基）-苯甲酰胺
在回流温度下，将2.0g实施例4产物、8.9ml乙酸酐、0.0863g  4-二甲基氨基吡啶和30ml吡啶的混合物加热23小时，冷却，倾入150ml水，以二氯甲烷提取。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：15-20%乙酸乙酯/己烷），得1.4g目的产物，为淡黄色结晶。
熔点68-70℃
EI-MS：m/z 466（M+）。
制备标题化合物的另一方法描述如下。
于室温下，向40ml干四氢呋喃中含2.17g洗过的50%氢化钠的混合物中，经导管加入6.79g实施例12的60ml干四氢呋喃溶液。在室温下，将混合物搅拌30分钟，然后在45℃下加热30分钟。将反应液冷至室温，经导管加入15.2g实施例3产物的60ml干四氢呋喃溶液。反应液在室温下搅拌30分钟，在45℃加热2小时，再在室温下搅拌16小时。将反应液倾入50%氯化钠溶液，以二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：25%乙酸乙酯/己烷），得10.30g目的产物。
实施例6
2-甲氧基-N-（2-吡啶基甲基）-N-[4-（十四烷氧基）苯甲酰基]苯甲酰胺
向1g实施例4产物的15ml干四氢呋喃溶液中一次加入0.0622g氢化钠。在回流温度下将混合物加热2小时，冷却至室温，加入0.442茴香酰氯。然后将反应液回流加热1.5小时，冷却至室温，倾入水中，以乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：35%乙酸乙酯/己烷），得1.27g目的产物。
EI-MS：m/z 558（M+）。
实施例7
2-[[（2-甲氧基苯甲酰基）[4-（十四烷氧基）-苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在密闭试管中，将0.770g实施例6产物和4.29ml甲基碘于105℃下加热15小时。冷却后的反应液经真空浓缩，得0.960g目的产物，为一粘稠的黄色油状物，在放置下固化。
熔点：82-83℃
MS（FAB）：573（M+-I）。
实施例8
2-[[乙酰基[4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]-甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在一密闭的深色试管中，将0.808g实施例5产物和5.39ml甲基碘于115℃下加热23小时。冷却后的反应混合液真空浓缩，残渣用柱层析提纯（硅胶：20%甲醇/氯仿），得0.63g目的产物，为乳白色结晶。
熔点：84-88℃
MS（FAB）：481（M+-I）。
实施例9
2-[[乙酰基[4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基-甲基]-1-（苯甲基）吡啶溴化物
在一密闭的试管中，将0.75g实施例5产物和0.412g苄基溴和3ml乙腈，于室温下搅拌17.5小时，然后于100℃下加热21.25小时。冷却后的反应混合液真空浓缩，残渣用柱层析提纯（硅胶：10%甲醇/氯仿），得0.515g目的产物。
MS（FAB）：557（M+-Br）
实施例10
1-乙基-2-[[[4-（十四烷氧基）苯甲酰]-氨基]甲基]吡啶碘化物
在一密闭的深色试管中，将1.0g实施例4产物和9.42ml乙基碘于140℃下加热20小时。冷却后的反应混合液真空浓缩，残渣用柱层析提纯（硅胶：10%甲醇/氯仿），并从5%氯仿/甲醇中重结晶，得0.96g目的产物。
熔点：129-130℃
MS（FAB）：453（M+-I）。
实施例11
1-甲基-2-[[[4-（十四烷氧基）苯甲酰]-氨基]甲基]吡啶碘化物
在一密闭的深色试管中，将1.0g实施例4产物和7.33ml甲基碘于100-120℃下加热22小时。冷却后的反应混合液真空浓缩，从甲醇中重结晶2次，得1.15g目的产物，为淡黄色微针状体。
熔点：108-110℃
MS（FAB）：439（M+-I）。
实施例12
N-2-吡啶基甲基乙酰胺
在回流温度下，将5.0g  2-（氨甲基）吡啶、5.02ml乙酸酐、0.847g  4-二甲基氨基吡啶和35ml吡啶的混合物加热23.5小时。将冷却后的溶液倾入水中，用二氯甲烷提取。有机层用饱和氯化钠洗涤并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：5%甲醇/乙酸乙酯），得3.3g目的产物，为一淡黄色油状物。
EI-MS：m/z 150（M+）。
实施例13
N-[2-（2-吡啶基）乙基]乙酰胺
按实施例12的方法，用25g  2-（2-氨乙基）吡啶、22.2ml乙酸酐、2.57g  4-二甲基氨基吡啶和100ml吡啶，制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅酸;20%甲醇/乙酸乙酯），得7.5g目的产物，为一黄色油状物。
MS：m/z 164（M+）。
实施例14
N-（3-吡啶基甲基）乙酰胺
按实施例12的方法，用50g  3-（氨甲基）吡啶、50.2ml乙酸酐、2.26g  4-二甲基氨基吡啶和150ml吡啶不经回流加热，制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅酸：20%甲醇/乙酸乙酯），得31.8g目的产物，为黄色油状物。
EI-MS：m/z 150（M+）。
实施例15
N-（4-吡啶基甲基）乙酰胺
按实施例12的方法，用25g  4-（氨甲基）吡啶、25.1ml乙酸酐、2.26g  4-二甲基氨基吡啶、80ml吡啶，于室温下搅拌68小时，制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅胶：20%甲醇/乙酸乙酯），得3.82g目的产物，为桔黄色结晶。
熔点：76-78℃
EI-MS：m/z 150（M+）
实施例16
4-（十四烷氧基）苯酚
在室温下，向40g羟基醌、62.76g碳酸钾、3.02g碘化钾和700ml丙酮的混合物中滴加113.5ml  1-溴十四烷。反应液在回流温度下加热20小时，冷却，过滤并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：0-10%乙酸乙酯/己烷），得36.5g目的产物，为无色结晶。
熔点：81-82℃。
实施例17
2-（十四烷氧基）苯甲酸甲酯
在回流温度下，将40g  2-羟基苯甲酸甲酯、45.4g粉末状碳酸钾、700ml丙酮和78.2g  1-溴十四烷加热5天。反应液冷却，过滤并真空浓缩。残渣溶于乙酸乙酯：用水、饱和碳酸氢钠、10%氢氧化钠、水和饱和氯化钠依次洗涤;干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：0-10%乙酸乙酯/己烷，得46.0g目的产物。
熔点：39-40℃
EI-MS：m/z 348（M+）。
实施例18
N，N-二乙基-2-（十四烷氧基）苯甲酰胺
在回流温度下，将25gN，N-二乙基水杨酰胺、38.5ml  1-溴十四烷、22.35g碳酸钾和400ml  2-丁酮的混合物加热16小时。反应液冷却、过滤并真空浓缩。将浓缩物溶于氯仿，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：0-30%乙酸乙酯/己烷），得42.5g目的产物，为无色结晶。
熔点：31-32℃
EI-MS：m/z 390（M+）。
实施例19
4-（十四烷氧基）苄醇
在室温下，向80ml干四氢呋喃含3.27g氢化锂铝的溶液中，滴加10g实施例1产物的70ml干四氢呋喃溶液。反应液在室温下搅拌5 1/2 小时，用饱和硫酸钠溶液急冷，过滤，滤液真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：20%乙酸乙酯/己烷），得9.0g目的产物，为无色针状体。
熔点：72-74℃
EI-MS：m/z 320（M+）。
实施例20
1-（溴甲基）-4-（十四烷氧基）苯
在室温下，在3分钟内向2.5g实施例19产物、10ml乙腈和0.339g吡啶的浆状物中滴加2.11g三溴化磷。将反应液在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，真空浓缩。残渣溶于二氯甲烷，经硅胶垫板过滤，真空浓缩，得2.65g目的产物，为淡黄色结晶。
熔点：40-41℃。
实施例21
2-（十四烷氧基）苯甲醇
按实施例19的方法，用20.0g实施例17产物、200ml干四氢呋喃和6.53g氢化锂铝制备标题化合物。将反应液在室温下搅拌60小时，得18.4g产物，为无色结晶。
熔点：33-34℃
EI-MS：m/z 320（M+）。
实施例22
1-（溴甲基）-2-（十四烷氧基）苯
按实施例20的方法，用2.5g实施例21产物、10ml乙腈、2.11g三溴化磷和0.339g吡啶制备标题化合物。将反应液于0℃冷却10分钟，接着于室温下搅拌1小时，得2.58g产物，为乳白色结晶。
熔点：35-36℃
EI-MS：m/z 382/384（M+）。
实施例23
3-（十四烷氧基）苯甲酸
按实施例2的方法，用234g  3-（十四烷氧基）-苯甲酸甲酯、113.0g氢氧化钾、1L甲醇和120ml水制备标题化合物。固体残渣从甲醇/乙醇中重结晶，得209g目的产物。
熔点：90-91℃
EI-MS：m/z 334（M+）。
实施例24
3-（十四烷氧基）苯甲醇
按实施例21的方法，用20.0g实施例23产物、200ml干四氢呋喃和7.94g氢化锂铝制备标题化合物。得18.82g产物，为无色晶体。
熔点：49-50℃
EI-MS：m/z 320（M+）
实施例25
1-（溴甲基）-3-（十四烷氧基）苯
按实施例20的方法，用2.5g实施例24产物、10ml乙腈、0.339g吡啶和2.11g三溴化磷制备标题化合物，得2.27g产物，为无色针状体。
熔点：34-35℃
EI-MS：m/z 382/384（M+）。
实施例26
3-（十四烷氧基）苯甲酰氯
向5.0g实施例23产物、0.055g二甲基甲酰胺和70ml二氯甲烷的混悬液中加入1.96ml草酰氯。反应液在室温下搅拌22小时并浓缩。残渣溶于二乙醚，过滤并浓缩，得5.28g目的产物，为乳白色晶体。
熔点：26-27℃。
实施例27
N-乙酰基-N-（3-吡啶基甲基）-4-（十四烷氧基）苯甲酰胺
在室温下，向4ml干四氢呋喃中含0.148g  50%洗过的氢化钠悬液中加入0.462g实施例14产物。将混合物在室温下搅拌2.5小时，加入溶于4ml干四氢呋喃的1.04g实施例3产物。反应液在室温下搅拌2小时，接着温和回流18.5小时。将冷却后的反应液倾入水中，用二氯甲烷提取。有机层用饱和氯化钠洗涤，过滤并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷），得0.384g目的产物，为乳白色晶体。
熔点：46-48℃
EI-MS：m/z 466（M+）。
实施例28
3-[[乙酰基[4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]-甲基]-1-甲基吡啶碘化物
将0.281g实施例27产物和1.88ml甲基碘的混合物在密闭试管中于110℃下加热20小时。将冷却的反应液真空浓缩，残渣从甲醇中重结晶，得0.367g目的产物，为乳白色晶体。
熔点：65-66℃
MS（FAB）：439。
实施例29
N-乙酰基-N-（2-吡啶基甲基）-3-（十四烷氧基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用0.462g实施例12产物的4ml干四氢呋喃溶液、0.147g洗过的50%氢化钠和1.03g实施例26产物的4ml干四氢呋喃溶液制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅胶：35%乙酸乙酯/己烷），得0.178g目的产物，为黄色油状物，经放置而析出结晶。
熔点：66-67℃
EI-MS：m/z 466（M+）。
实施例30
2-[[乙酰基[3-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]-甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用1.08g实施例29产物和16.36g甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得1.38g目的产物，为具有吸湿性的黄色晶体。
MS（FAB）：481（M+-I-）
实施例31
3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）-苯甲酸甲酯
将30.0g  3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯甲酸甲酯、42.9ml  1-溴十四烷、47.8g碳酸钾和700ml丙酮的混合物回流48小时。将冷却的反应液过滤，真空浓缩，并用柱层析提纯（硅胶：0-3%乙酸乙酯/己烷），得38.8g目的产物，为无色棱晶。
熔点：44-45℃
EI-MS：m/z 404（M+）。
实施例32
3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）苯甲酸
在回流温度下，将320ml含36.2g实施例31产物的甲醇液、125ml乙醇、20ml水和15g氢氧化钾的溶液机械搅拌4 1/2 小时。将反应液冷却，加入325ml 1N盐酸和200ml氯仿。将混合物加热至均匀，分层，用氯仿提取。合并有机层，用1N盐酸洗涤，干燥并真空浓缩。残渣从氯仿/己烷中重结晶，得31g产物，为白色晶体。
熔点：121-123℃
EI-MS：m/z 375（M+）。
实施例33
3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）-苯甲酰氯
向300ml二氯甲烷中含30.0g实施例32产物和10滴二甲基甲酰胺的溶液中滴加14.62g草酰氯。在室温下将反应液搅拌18小时并真空浓缩。残渣溶于二乙醚，经硅藻土过滤并浓缩，得3.12g目的产物，为黄色晶体。
分析：计算值 C25H41O2;C，73.40; H，10.10; Cl，8.66
实测值  C，72.91;  H，10.15;  Cl，8.51
实施例34
N-乙酰基-3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）-N-（2-吡啶基甲基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用9.7g实施例33产物、3.74g实施例12产物、1.2g洗过的50%氢化钠和100ml四氢呋喃制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷），得6.43g目的产物，为无色晶体。
熔点：51-52℃
EI-MS：m/z 522（M+）。
实施例35
2-[[乙酰基[3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.256g实施例34产物和1.52ml甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得0.315g目的产物，为黄色晶体。
熔点：44-52℃
MS（FAB）：537（M+-I）。
实施例36
3-氯-4-（十四烷氧基）苯甲酸甲酯
在回流温度下，将100.0g  3-氯-4-（羟基）-苯甲酸甲酯、148.6g1-溴十四烷、170.4g碳酸钾和1L丙酮的混合物加热40.5小时。将冷却后的反应液过滤，真空浓缩，用柱层析提纯（硅胶：0-2%乙酸乙酯/己烷），得197.1g目的产物，为无色晶体。
熔点：42-43℃
EI-MS：m/z 384，382（M+）。
实施例37
3-氯-4-（十四烷氧基）苯甲酸
按实施例32的方法，用125.0g实施例36产物的1L甲醇溶液、60ml水、400ml乙醇和54.94g氢氧化钾制备标题化合物。残渣从氯仿/己烷中重结晶，得109g目的产物，为白色晶体。
熔点：105-106℃
EI-MS：m/z 368（M+）。
实施例38
3-氯-4-（十四烷氧基）苯甲酰氯
向700ml氯仿中含50.0g实施例37产物和10滴二甲基甲酰胺的混合物中滴加25.8g草酰氯。在室温下，将反应液搅拌18小时，真空浓缩。残渣溶于二乙醚，过滤并真空浓缩，得51.1g目的产物，为白色晶体。
熔点：90℃
EI-MS：m/z 387（M+）。
实施例39
N-乙酰基-3-氯-4-（十四烷氧基）-N-（2-吡啶基甲基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用1.31g实施例38产物、0.535g实施例12产物、0.171g洗过的50%氢化钠和12ml四氢呋喃制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅胶：35%乙酸乙酯/己烷），得0.067g产物，为黄色油状物。
EI-MS：m/z 501（M+）。
实施例40
3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在回流温度下，将50.0g  3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸在含2.5ml浓硫酸的500ml无水甲醇中的混合物加热6小时。将反应液真空浓缩，加250ml冰水，残渣用二乙醚提取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣溶于二乙醚，通过硅胶垫过滤，真空浓缩。固体从二乙醚/己烷中重结晶，得33g目的产物，为白色晶体。
熔点：62-63℃
EI-MS：m/z 182（M+）。
实施例41
4-甲氧基-3-（十四烷氧基）苯甲酸甲酯
在氩气氛围中，将45g实施例40产物、51.2g细粉状碳酸钾、72g  1-溴十四烷、1.9g碘化钠和500ml  2-丁酮的混合物加热18小时。将反应冷却并过滤。滤液真空浓缩，残渣溶于氯仿，有机层用1N氢氧化钠和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣从己烷中重结晶，得66.4g目的产物，为白色晶体。
熔点：77-79℃
EI-MS：m/z 378（M+）。
实施例42
4-甲氧基-3-（十四烷氧基）苯甲酸
按实施例32的方法，用60g实施例41产物、480ml甲醇、190ml乙醇、28.5ml水和26.7g氢氧化钾制备标题化合物。残渣从氯仿/己烷中重结晶，得47g目的产物，为白色晶体。
熔点：110-111℃
EI-MS：m/z 364（M+）。
实施例43
4-甲氧基-3-（十四烷氧基）苯甲酰氯
向500ml二氯甲烷中含50g实施例42产物和15滴二甲基甲酰胺的混合物中滴加26.12g草酰氯。反应液于室温下搅拌18小时，真空浓缩。残渣从二乙醚中重结晶，得52.3g目的产物。为白色晶体。
熔点：60-61℃
分析：计算值 C22H35ClO3： C，68.99; H，9.21; Cl，9.25
实测值  C，68.87;  H，9.31;  Cl，9.22
实施例44
N-乙酰基-4-甲氧基-3-（十四烷氧基）-N-（2-吡啶基甲基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用1.19g实施例43产物、0.490g实施例12产物、0.157g洗过的50%氢化钠和12ml四氢呋喃制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅胶：35%乙酸乙酯/己烷），得0.472g目的产物，为黄色晶体。
熔点：77-78℃
EI-MS：m/z 496（M+）。
实施例45
2-[[乙酰基[4-甲氧基-3-（十四烷氧基）苯甲酰]-氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.421g实施例44产物和2.64ml甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得0.541g目的产物，为黄色晶体。
熔点：128-132℃（分解）
MS（FAB）：511（M+-I）。
实施例46
3-甲氧基-4-（十四烷氧基）苯甲酸甲酯
在回流温度下，将28.5g  3-甲氧基-4-（羟基）苯甲酸甲酯、25.94g细粉状碳酸钾、0.070g碘化钾和285ml  2-丁酮的混合物加热41小时。将反应液冷却并过滤。滤液真空浓缩，并从己烷中重结晶，得40.8g目的产物，为白色晶体。
熔点：50-51℃
MS（FAB）：379（M++H）。
实施例47
3-甲氧基-4-（十四烷氧基）苯甲酸
按实施例32的方法，用40g实施例46的方法、320ml甲醇、125ml乙醇、20ml水和17.8g氢氧化钾制备标题化合物。残渣从氯仿/己烷中重结晶，得32g目的产物，为白色晶体。
熔点：107-108℃
实施例48
3-甲氧基-4-（十四烷氧基）苯甲酰氯
向300ml二氯甲烷中含30.0g实施例47产物和10滴二甲基甲酰胺的混合物中滴加15.67g草酰氯。反应液在室温下搅拌18小时，真空浓缩。残渣从二乙醚中重结晶，得31.3g目的产物，为白色固体。
分析：计算值C22H35ClO3： C，68.99; H，9.21; Cl，9.25
实测值  C，69.04;  H，9.28;  Cl，9.40
实施例49
N-乙酰基-3-甲氧基-4-（十四烷氧基）-N-（2-吡啶基甲基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用1.09g实施例48产物、0.450g实施例12产物、0.144g  50%选过的氢化钠和12ml干四氢呋喃制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅胶：35%乙酸乙酯/己烷），得0.391g目的产物，为黄色晶体。
熔点：67-70℃
EI-MS：m/z 496（M+）。
实施例50
2-[[乙酰基[3-甲氧基-4-（十四烷氧基）-苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.322g实施例49产物和4.6g甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得0.411g目的产物，为黄色晶体。
熔点：66-68℃
MS（FAB）：511（M+-I）。
实施例51
[4-（十四烷氧基）苯基]乙酸乙酯
在回流温度下，将200g  4-羟基苯乙酸甲酯、350.4g  1-溴代十四烷、207.9g碳酸钾、10g碘化钾和1.5L丙酮的混合物加热24小时。将反应液冷却至室温，真空浓缩，残渣从冷己烷中重结晶，得276.0g目的产物。
熔点：36-38℃
EI-MS：m/z 362（M+）。
实施例52
（4-十四烷氧基苯基）乙酸
按实施例32的方法，用75g实施例51产物、34.8g氢氧化钾、45ml水和800ml乙醇制备标题化合物。残渣从四氯化碳/己烷中重结晶，得60.6g目的产物，为白色晶体。
熔点：84-86℃
EI-MS：m/z 348（M+）。
实施例53
4-（十四烷氧基）苯乙酰氯
向60.6g实施例52产物的750ml二氯甲烷液和0.636g二甲基甲酰胺的混合物中滴加33.1g草酰氯。反应液在室温下搅拌18小时。混合物真空浓缩，再溶于二乙醚，通过硅藻土垫过滤，并真空浓缩，得63.81g目的产物。
熔点：78-80℃
实施例54
N-（2-吡啶基甲基）-4-（十四烷氧基）-苯乙酰胺
在0℃下，向4.64g  2-（氨甲基）吡啶、13.2ml吡啶和50ml二氯甲烷的溶液中滴加溶于150ml二氯甲烷的15g实施例53产物。反应液于0℃搅拌1小时，再在室温下搅拌18小时。反应液以氯仿稀释，碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：75-100%乙酸乙酯/乙烷），得11.0g目的产物，为无色棱晶。
熔点：86-87℃
EI-MS：438（M+）。
实施例55
1-甲基-2-[[[4-（十四烷氧基）苯基]-乙酰]氨基]甲基]吡啶碘化物
按实施例28的方法，用1.0g实施例54产物和16.18g甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得1.16g目的产物，为乳白色棱晶。
熔点：150-160℃（分解）。
MS（FAB）：453（M+-I）。
实施例56
N-[2-（2-吡啶基）乙基]-4-（十四烷氧基）苯乙酰胺
在0℃下，向5.24g  2-（2-氨乙基）吡啶、13.22ml吡啶和50ml二氯甲烷的溶液中滴加溶于150ml二氯甲烷的15g实施例53产物。反应液在0℃下搅拌4小时后，在室温下搅拌68小时。将反应液用氯仿稀释，饱和碳酸氢钠，水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：75-100%乙醇/己烷），得8.3g目的产物，为无色棱晶。
熔点：90-91℃
EI-MS：m/z 452（M+）。
实施例57
1-甲基-2-[2-[[[4-（十四烷氧基）苯基]-乙酰]氨基]乙基]吡啶碘化物
按实施例28的方法，用1.0g实施例56产物和15.68g甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得1.09g目的产物，为黄色晶体。
熔点：140-150℃（分解）。
MS（FAB）：467（M-I）。
实施例58
N-[2-（2-吡啶基）乙基]-4-（十四烷氧基）苯甲酰胺
在0℃下，向2.54g  2-（2-氨乙基）吡啶、50ml二氯甲烷和6.42ml吡啶的溶液中滴加溶于250ml二氯甲烷的7.0g实施例3产物。反应液在0℃搅拌2小时后，在室温下搅拌14小时。将反应液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：75-100%乙酸乙酯/己烷），得3.58g目的产物。
熔点：80-82℃
EI-MS：m/z 438（M+）。
实施例59
1-甲基-2-[2-[[4-（十四烷氧基）-苯甲醛]氨基]乙基]吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.750g实施例58产物和12.13g甲基碘制备标题化合物。残渣用甲醇重结晶，得0.90g目的产物，为无色针状体。
熔点：117-118℃
MS（FAB）：453（M+-I）。
实施例60
3-氟-4-羟基苯乙酸甲酯
在回流温度下，将2.0g  3-氟-4-羟基苯乙酸、10ml甲醇和1ml浓硫酸的混合物加热23.5小时。将冷却的反应液用水稀释，用二氯甲烷提取。有机层用水、饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：25%乙酸乙酯/己烷），得1.9g目的产物。
熔点：32-34℃
EI-MS：m/z 184（M+）。
实施例61
3-氟-4-（十四烷氧基）苯乙酸甲酯
在回流温度下，将23.0g实施例60产物、34.6g  1-溴十四烷、54.6g碳酸钾和250ml丙酮的混合物加热48小时。将冷却后的反应液过滤并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：0-4.5%乙酸乙酯/己烷），得46.3g目的产物，为无色棱晶。
熔点：38-40℃
EI-MS：m/z 380（M+）。
实施例62
3-氯-4-羟基苯乙酸甲酯
在回流温度下，将50g  3-氯-4-羟基苯乙酸、250ml甲醇和10ml浓硫酸的混合物加热23.5小时。将冷却的反应液用水稀释，用二氯甲烷提取。有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷），得49.9g目的产物。
熔点：35-36℃
EI-MS：m/z 200（M+）。
实施例63
3-氯-4-（十四烷氧基）苯乙酸甲酯
在回流温度下，将45g实施例62产物、62.2g  1-溴十四烷、58.9g粉状碳酸钾和500ml丙酮的混合物加热51小时。将冷却后的反应液过滤并真空浓缩。残渣溶于二氯甲烷，用2%碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：5%乙酸乙酯），从己烷中重结晶，得76.8g目的产物。
熔点：24-25℃
EI-MS：396，398（M+）。
实施例64
3-氯-4-（十四烷氧基）苯乙酸
在回流温度下，将69.7g实施例63产物、29.55g氢氧化钾、45ml水和800ml乙醇的混合物加热89小时。用浓盐酸将冷却的反应液酸化（pH2）;接着加热蒸去乙醇。用二乙醚和水稀释溶液。将有机层干燥并真空浓缩。残渣从二氯甲烷/己烷中重结晶，得40.0g目的产物，为无色针状体。
熔点：68-69℃
EI-MS：m/z 382（M+）。
实施例65
3-氯-4-（十四烷氧基）苯乙酰氯
向10g实施例64产物、0.095ml二甲基甲酰胺和150ml二氯甲烷的混合物中滴加3.42ml草酰氯。反应液在室温下搅拌69小时，然后真空浓缩。残渣溶于二乙醚，过滤并真空浓缩，得10.5g目的产物，为黄色油状物。
分析：C22H34O2Cl2计算值：C：65.83;H：8.54;Cl：17.66
实测值：C：65.92;H：8.20;Cl：17.11
EI-MS：m/z  396
实施例66
3-甲氧基-4-（十四烷氧基）苯乙酸乙酯
在回流温度下，将50g  3-甲氧基-4-羟基苯乙酸乙酯、66.1g粉状碳酸钾、70.57g  1-溴十四烷和500ml丙酮的混合物加热76小时。将反应液冷却，过滤，滤液真空浓缩。残渣溶于二氯甲烷，用2%碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：0-10%乙酸乙酯/己烷），得66.6g目的产物，为无色晶体。
熔点：40-41℃
EI-MS：m/z 406（M+）。
实施例67
3-甲氧基-4-（十四烷氧基）苯乙酸
按实施例64的方法，用60g实施例66产物、24.84g氢氧化钾、45ml水和650ml乙醇制备标题化合物。在回流温度下，将反应液加热41小时。残渣从二氯甲烷/己烷中重结晶，得38g目的产物，为乳白色针状体。
熔点：68.5-70℃
EI-MS：m/z 378（M+）。
实施例68
3-甲氧基-4-（十四烷氧基）苯乙酰氯
向10g实施例67产物、0.0965g二甲基甲酰胺和150ml二氯甲烷的混合物中滴加3.46ml草酰氯。将反应液在室温下搅拌20小时，真空浓缩溶剂。残渣溶于二乙醚，过滤，真空浓缩，得10.5g目的产物，为无色针状体。
熔点：56-57℃
实施例69
N-（2-吡啶基甲基）-N-[[4-（十四烷氧基）-苯基]甲基]乙酰胺
按实施例27的方法，用9.4g实施例20产物、3.87实施例12产物、1.24g  50%氢化钠和130ml干四氢呋喃制备标题化合物。反应液于室温下搅拌31/2小时。残渣用柱层析提纯（硅胶：60-100%乙酸乙酯/己烷），得9.42g目的产物，为无色晶体。
熔点：66-67℃
实施例70
2-[[乙酰基[[4-（十四烷氧基）苯基]-甲基]氨基]甲基]-1-乙基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.500g实施例69产物和4.42ml乙基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得0.554g目的产物，为黄色晶体。
熔点：108-110℃
MS（FAB）：481（M+-I）。
实施例71
N-（2-吡啶基甲基）-N-[[3-（十四烷氧基）-苯基]甲基]乙酰胺
按实施例27的方法，用2.25g实施例25产物、0.881g实施例12产物、0.282g  50%氢化钠和30ml四氢呋喃制备标题化合物。反应液于0℃下搅拌1小时，室温下搅拌18小时，在回流温度下搅拌6小时。残渣用柱层析提纯（硅胶：90%乙酸乙酯/己烷），得1.57g产物，为淡黄色晶体。光谱数据表明，产物为2种旋转异构体。
熔点：45-46℃
EI-MS：452（M+）。
实施例72
2-[[乙酰基[[3-（十四烷氧基）苯基]-甲基]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用1.1g实施例71产物和7.56ml甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得1.42g目的产物，为黄色/橙色晶体。光谱数据表明存在2种旋转异构件。
熔点：128-130℃（分解）。
MS（FAB）：467（M+-I）。
实施例73
N-（3-吡啶基甲基）-N-[[4-（十四烷氧基）-苯基]甲基]乙酰胺
按实施例27的方法，用1.1g实施例20产物、0.431g实施例14产物、0.145g洗过的50%氢化钠和12ml四氢呋喃制备标题化合物。反应液于室温下搅拌21小时，接着在回流温度下加热5 1/2 小时。残渣用柱层析提纯（硅胶：5%甲醇/乙酸乙酯），得0.535g目的产物。光谱数据表明存在2种旋转异构体。
1H NMR（CDCl3）：d 8.7-8.4（2H）;7.7-6.8（6H）;4.55-4.45（4H）;4.0-3.9（2H）;2.25-2.2（3H）;1.8-1.65（2H）;1.5-1.25（20H）;0.9-0.8（3H）。
实施例74
3-[[乙酰基[[4-（十四烷氧基）苯基]-甲基]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.492g实施例73产物和3.38ml甲基碘制备标题化合物。残渣经重结晶提纯，得0.64g目的产物，为橙色晶体。
熔点（软化）：95℃（分解）。
MS（FAB）：467（M+-I）。
实施例75
N-（2-吡啶基甲基）-N-[[2-（十四烷氧基）-苯基]甲基]乙酰胺
按实施例27的方法，用2.45g实施例22产物、0.960g实施例12产物、0.322g洗过的50%氢化钠和30ml四氢呋喃制备标题化合物。反应液于0℃下搅拌1小时，室温下搅拌18小时，接着在回流温度下搅拌6小时。残渣用柱层析提纯（硅胶：80%乙酸乙酯/己烷），得0.976g目的产物，为黄色油状物。光谱数据表明存在2种旋转异构体。
EI-MS：m/z 452（M+）。
实施例76
2-[[乙酰基[[2-（十四烷氧基）苯基]-甲基]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.90g实施例75产物和6.19ml甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中结晶提纯，得1.135g目的产物，为黄色晶体。光谱数据表明存在2种旋转异构体。
熔点：112-114℃（分解）。
MS（FAB）：467（M+-I）。
实施例77
N-（4-吡啶基甲基）-N-[[4-（十四烷氧基）-苯基]甲基]乙酰胺
按实施例27的方法，用2.55g实施例20产物、0.999g实施例15产物、0.319g选过的50%氢化钠和30ml四氢呋喃制备标题化合物。反应液于室温下搅拌18小时，在回流温度下加热24小时;接着在室温下再搅拌48小时。残渣用柱层析提纯（硅胶：5%甲醇/乙酸乙酯），得0.862g目的产物。光谱数据表明存在2种旋转异构体。
熔点：52-54℃
EI-MS：m/z 452（M+）。
实施例78
4-[[乙酰基[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]-氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.741g实施例77产物和5.1ml甲基碘制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得0.933g目的产物，为橙色晶体。光谱数据表明存在2种旋转异构体。
熔点（软化）：100-120℃（分解）。
MS（FAB）：467（M+-I）。
实施例79
4-甲基-N-（2-吡啶基甲基）苯磺酰胺
在0℃下，向15.0g  2-（氨甲基）吡啶、15.44g三乙胺和150ml二氯甲烷的溶液中加入溶于100ml二氯甲烷的29.1g对甲苯磺酰氯。使反应混合物升温至室温，搅拌4.5小时。将反应液倾入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷提取。合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶50%乙酸乙酯/己烷20%甲醇/乙酸乙酯）;然后从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得25.9g目的产物，为无色晶体。
熔点：84-86℃。
实施例80
4-甲基-N-（2-吡啶基甲基）-N-[[3-（十四烷氧基）-苯基]甲基]苯磺酰胺
按实施例27的方法，用1.23g实施例79的产物、1.71g实施例25产物、0.321g洗过的50%氢化钠和70ml四氢呋喃制备标题化合物。反应液在室温下搅拌68小时。残渣用柱层析提纯（硅胶：25%乙酸乙酯/己烷），得1.15g目的产物，为无色油状物，放置后析出结晶。
熔点：49-50℃
EI-MS：m/z 409（M+-SO2T8）。
实施例81
4-硝基苯基十四烷基醚
将75g  4-硝基苯酚、149.5g  1-溴十四烷、26.96g氢氧化钠、2.18g氯化三辛基·甲基铵、400ml甲苯和400ml水的混合物加热回流65小时。分离有机层，用1N氢氧化钠和稀盐酸洗涤，干燥，真空浓缩。残渣从石油醚中重结晶，得目的产物。
熔点：57-60℃
EI-MS：m/z 335（M+）。
实施例82
4-（十四烷氧基）苯胺
在帕尔氢化器中，将30g实施例81产物（在150ml乙醇中）和20ml乙酸乙酯的溶液用2g  10%钯/碳处理18小时。将反应液过滤并真空浓缩。残渣从己烷中重结晶，得25.7g目的产物，为白色固体。
熔点：65-68℃
EI-MS：m/z 305（M+）。
实施例83
N-[4-（十四烷氧基）苯基]-3-吡啶甲胺
在室温下，向7.26g实施例82产物、60ml甲醇和9.5ml5N盐酸/甲酸的浆状物中滴加2.55g  3-吡啶羧甲醛。10分钟后，分三次在1.5小时内非常小心地加入总量1.64的氰基氢硼化钠。起始反应很剧烈。反应混合物于室温下搅拌68小时，用水稀释，用氢氧化钾碱化，二氯甲烷提取。将二氯甲烷提取液以饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：90%乙酸乙酯/己烷），得7.2g目的产物，为无色晶体。
熔点：75-76℃
EI-MS：m/z 369（M+）。
实施例84
4-（十六烷氧基）苯酚
在氩气中，在0℃下，向29g  60%氢化钠的350ml二甲基甲酰胺混悬液中，经40分钟滴加完60.0g氢醌的450ml二甲基甲酰胺溶液。将此混悬液于0℃下搅拌1/2小时;接着滴加192g  1-碘十六烷的450ml四氢呋喃溶液。在滴加卤代烷时，反应液温度维持在0℃;然后于室温下搅拌3小时。将混合物小心地倾入稀盐酸，用氯仿提取。有机层用水洗涤，干燥，真空浓缩。
实施例85
[4-（十六烷氧基）苯氧基]乙酸甲酯
将23g实施例84产物、13.15g溴代乙酸甲酯、10.45g碳酸钾和200ml丙酮的混合物回流加热24小时。将反应液冷却，加入氯仿，过滤并浓缩。残渣从己烷中重结晶，得25g目的产物，为白色固体。
实施例86
[4-（十六烷氧基）苯氧基]乙酸
将24.5g实施例85产物、10.14g氢氧化钾、10ml水和250ml乙醇的溶液回流加热3小时，然后于50℃下放置18小时。将反应液倾入稀盐酸，用氯仿提取，干燥并浓缩。残渣从己烷/四氢化碳中重结晶，得13.7g目的产物，为白色固体。
熔点：125-127℃
EI-MS：m/z 392（M+）。
实施例87
[4-（十六烷氧基）苯氧基]乙酰氯
将13.2g实施例86产物、6.4g草酰氯、225ml二氯甲烷和5滴二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌17小时。真空浓缩溶剂，残渣溶于乙醚，经硅藻土过滤，真空浓缩，得13.5g目的产物。
实施例88
2-[4-（十六烷氧基）苯氧基]-N-（2-吡啶基甲基）乙酰胺
向3.0g实施例87产物的0℃溶液中，加入50ml二氯甲烷、0.829g  2-（氨甲基）吡啶和2.31g吡啶。反应液于0℃下搅拌3小时;接着于室温下搅拌20小时。将混合物倾入氯仿和饱和碳酸氢钠中。水层用氯仿提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷），得2.90g目的产物，为无色固体。
熔点：68-69℃
EI-MS：m/z 482（M+）。
实施例89
1-乙基-2-[[[[4-（十六烷氧基）苯氧基]-乙酰]氨基]甲基]吡啶碘化物
按实施例8的方法，用0.50g实施例88产物、8.1g乙基碘，于115℃加热该混合物22小时以制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得0.53g目的产物，为淡黄色棱晶。
熔点：137-138℃
MS（FAB）：m/z 511（M+-I）。
实施例90
N-乙酰基-2-[4-（十六烷氧基）苯氧基]-N-（2-吡啶基甲基）乙酰胺
在110℃下，将0.70g实施例88产物、2.96g乙酸酐、0.027g  4-N，N-二甲基氨基吡啶和15ml吡啶的混合物加热35小时，在回流温度下加热57小时。将反应液倾入水中，用二氯甲烷提取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：35%乙酸乙酯/己烷），得0.366g产物，为淡黄色晶体。
熔点：58-59℃
EI-MS：m/z 524（M+）。
实施例91
2-[[乙酰基[[4-（十四烷氧基）苯氧基]乙酰]-氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
按实施例28的方法，用0.268g实施例90产物和3.63g甲基碘制备标题化合物。残渣从热甲醇/氯仿中结晶析出，得0.30g目的产物，为无色针状体。
熔点：183-183℃
MS（FAB）：m/z 539（M+-I）。
实施例92
2-[4-（十六烷氧基）苯氧基]-N-[2-（2-吡啶基）乙基]乙酰胺
向50ml二氯甲烷中含2.3g实施例87产物的0℃溶液中，滴加0.72g  2-（2-氯乙基）吡啶，然后滴加1.77g吡啶。反应液于室温下搅拌16小时，倾入氯仿和饱和碳酸氢钠中，甲氯仿提取。合并氯仿层，用饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷），得2.2g目的产物，为无色固体。
熔点：74-75℃
EI-MS：m/z 496（M+）。
实施例93
1-乙基-2-[2-[[[4-（十六烷氧基）-苯氧基]乙酰]氨基]乙基]吡啶碘化物
按实施例8的方法，用0.50g实施例92产物、7.85g乙基碘，于110-120℃下将此混合物加热26小时，以制备标题化合物。残渣从甲醇中重结晶，得0.535g目的产物。
熔点：65-67℃
MS（FAB）：m/z 525（M+-I）。
实施例94
[4-（十四烷氧基）苯基]甲基碳酸苯酯
向9.0g实施例19产物、4.44g吡啶和70ml二氯甲烷的0℃混合物中滴加5.28g氯甲酸苯酯。反应液于0℃下搅拌15分钟;然后于室温下搅拌30分钟。混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷提取水层。合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：0-5%乙酸乙酯/己烷），得12.6g无色棱晶。
熔点：34-35℃
EI-MS：m/z 440（M+）。
实施例95
（2-吡啶基甲基）氨基甲酸[4-（十四烷氧基）苯基]甲酯
在密闭试管中，将0.50g实施例94产物和0.184g  2-（氨甲基）吡啶的混合物于100℃下加热80分钟。将结晶形反应产物溶于二氯甲烷，用5%氢氧化钾和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷），得0.481g目的产物，为无色片状物。
熔点：67-68℃
EI-MS：m/z 454（M+）。
实施例96
乙酰基-（2-吡啶基甲基）氨基甲酸-[4-（十四烷氧基）苯基]甲酯
在密闭试管中，将3.0g实施例95产物、13.5g乙酸酐、0.081g  4-N，N-二甲基氨基吡啶、3.34g三乙胺和25ml二氯甲烷的混合物于100℃下加热54小时。将反应液真空浓缩，溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：20%乙酸乙酯/己烷），得1.42g目的产物，为无色晶体。
熔点：52-53℃
分析：计算值C30H44N2O4： C，72.55; H，8.93; N，5.64
实测值  C，72.33;  H，8.93;  N，5.59
实施例97
2-[[乙酰基[[[4-（十四烷氧基）苯基]-甲氧基]羰基]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在密闭试管中，将1.37g实施例96产物和19.55g甲基碘的混合物于100℃下加热5小时。将反应液真空浓缩，残渣从甲醇中重结晶，得1.65g目的产物。
熔点：56-66℃（分解）
MS（FAB）：467（M+-I-乙酰基）。
实施例98
4-（十四烷氧基）苯甲酰胺
将50g  4-羟基苯甲酰胺、106.1g  1-溴十四烷、75.59g氢氧化钾、5.46g碘化钠和600ml二甲基甲酰胺的混合物于110℃下加热24小时;接着于室温下搅拌72小时。将反应液倾入水中，收集形成的固体，用水洗。将此固体先从氯仿中后从乙酸乙酯中重结晶，得58g目的产物。
熔点：128-130℃
EI-MS：m/z 333（M+）。
实施例99
4-（十四烷氧基）苯甲胺
在室温下，向300ml干四氢呋喃中含3.64g氢化锂铝的混合物中，加入150ml四氢呋喃中含15.98g实施例98产物的热溶液。反应液于室温下搅拌20小时，回流8小时，于室温下搅拌50小时。反应液用饱和硫酸钠处理，过滤并浓缩，得14.77g目的产物。为无色晶体。
熔点：62-64℃
EI-MS：m/z 319（M+）。
实施例100
苯基氨基甲酸[[4-（十四烷氧基）苯基]甲酯
向3.0g实施例99产物、1.49g吡啶和25ml二氯甲烷的0℃溶液中，于5分钟内加入1.76g氯甲酸苯酯。反应液于0℃搅拌10分钟，接着于室温下搅拌30分钟。将混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷提取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥和真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：15%乙酸乙酯/己烷），得3.77g目的产物，为无色晶体。
熔点：69-71℃
EI-MS：m/z 345（M+-C6H6O）。
实施例101
N-（2-吡啶基甲基）-N′-[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]脲
将1.5g实施例100产物和0.55g  2-（氨甲基）吡啶的混合物在黑暗处于100℃下加热17小时。残渣从甲醇中重结晶，得1.3g目的产物，为无色晶体。
熔点：108-109℃
EI-MS：m/z 453（M+）。
实施例102
3，4-二羟基苯甲酸甲酯
将100g  3，4-二羟基苯甲酸、600ml甲醇和10ml浓硫酸的混合物回流加热18小时。将反应混合物冷却至室温，倾入水中，用二氯甲烷提取。有机层用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，得50.6g目的产物。
熔点：130-131℃
EI-MS：m/z 168（M+）。
实施例103
3，4-二（十四烷氧基）苯甲酸甲酯
将15.0g实施例102产物、53.2g  1-溴十四烷、37g碳酸钾、1.04g碘化钾和350ml2-丁酮的混合液回流加热28.5小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液真空浓缩。残渣从二氯甲烷/己烷中重结晶，得49.33g目的产物。
熔点：50-51℃
EI-MS：m/z 560（M+）。
实施例104
3，4-二（十四烷氧基）苯甲酸
将35g实施例103产物、7.5g氢氧化钾、30ml水和500ml乙醇的混合物回流加热24小时。然后将反应液于室温下搅拌48小时，用浓盐酸酸化至pH2。混合物真空浓缩，用水稀释，氯仿提取。合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，得34.2g目的产物。
熔点：116-117℃
EI-MS：m/z  546。
实施例105
3，4-二（十四烷氧基）苯甲酰氯
在室温下，向80ml二氯甲烷中含5.0g实施例104产物和5滴二甲基甲酰胺的溶液中加入1.74g草酰氯。将反应液于室温下搅拌2.5天，真空浓缩。残渣溶于二乙醚，通过硅藻土垫，真空浓缩，得5.1g目的产物，为无色晶体。
熔点：68-70℃
EI-MS：m/z  560。
实施例106
N-乙酰基-N-（2-吡啶基甲基）-3，4-二-（十四烷氧基）苯甲酰胺（A）和N-（2-吡啶基甲基）-3，4-二（十四烷氧基））苯甲酰胺（B）
按实施例27的方法，用4.8g实施例105产物、0.530g洗过的50%氢化钠、1.34g实施例12产物和100ml干四氢呋喃制备标题化合物。反应液于室温下搅拌20分钟，于回流温度下加热20小时，然后冷却至室温。将混合物倾入水中，用氯仿提取。氯仿提取液用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷），得0.44g目的产物（A），为淡黄色晶体;和2.37g脱酰基的酰胺（B），为无色晶体。
（A）熔点：85-87℃  （B）熔点：90-91℃
EI-MS;m/z 679（M+） EI-MS：m/z 637（M+）。
实施例107
2-[[乙酰基[3，4-二（十四烷氧基）-苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在密闭试管中，将0.227g实施例106的产物（A）和2.37g甲基碘的混合物于105℃加热17  1/4小时。将反应液真空浓缩，得0.27目的产物，为淡黄色晶体。
熔点（软化）：74-84℃
MS（FAB）：m/z 693（M+-I）。
实施例108
1-甲基-2-[[[3，4-（十四烷氧基）-苯甲酰]氨基]甲基]吡啶碘化物
在密闭试管中，将实施例106的产物（B）和11.14g甲基碘的混合物于105℃下加热17  1/4小时。反应液真空浓缩，得1.2g产物，为淡黄色晶体。
熔点（软化）：160-170℃
MS（FAB）：m/z 651（M+-I）。
实施例109
3，4-二（庚氧基）苯甲酸甲酯
将25g实施例102产物、72.3g  1-碘庚烷、61.65g碳酸钾和500ml  2-丁酮的混合物回流加热44小时。将冷却后的反应混合物过滤，真空浓缩。油状残渣用柱层析提纯（硅胶：10%乙酸乙酯/己烷），得53.7g目的产物。
EI-MS：m/z 364（M+）。
实施例110
3，4-二（庚氧基）苯甲酸
将25g实施例109产物、11.54g氢氧化钾、30ml水和500ml乙醇的混合物回流加热24小时。将反应混合物冷却，于室温下保持48小时。用浓盐酸将混合物酸化至pH2，真空浓缩，用水稀释，氯仿提取。合并氯仿提取液，用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，得22.58g目的产物，为无色晶体。
熔点：122-123℃。
实施例111
3，4-二（庚氧基）苯甲酰氯
在室温下，向80ml二氯甲烷中含5g实施例110产物和5滴二甲基甲酰胺的混合物中加入2.72g草酰氯。反应液于室温下搅拌2.5天，真空浓缩。残渣溶于二乙醚，通过硅藻土垫，真空浓缩，得5.27g目的产物，为无色晶体。
熔点：57-58℃
实施例112
N-乙酰基-3，4-二（庚氧基）-N-（2-吡啶基甲基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用5.0g实施例111产物、0.683g洗过的50%氢化钠、2.14g实施例12产物和100ml干四氢呋喃制备标题化合物。反应液于室温下搅拌1小时，于回流温度下加热18小时，再冷至室温。将温度物倾入水中，用氯仿提取，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：15-30%乙酸乙酯/己烷），得2.93g目的产物。
熔点：75-77℃
EI-MS：m/z 482（M+）。
实施例113
2-[[乙酰基[3，4-二（庚氧基）苯甲酰]-氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在密闭试管中，将1.0g实施例112产物和14.7g甲基碘于105℃下加热17  1/4小时。反应液真空浓缩，得1.24g目的产物，为黄色晶体。
熔点（软化）：60-70℃
MS（FAB）：m/z 497（M+-I）。
实施例114
2-吡啶羰基氯，氢氯化物
向20g吡啶甲酸、200ml二氯甲烷和5滴二甲基甲酰胺的混合物中滴加30.93g草酰氯。将反应液于室温下搅拌18小时，真空浓缩，得目的产物，为黑色结晶形物质。
熔点：116-130℃（分解）。
实施例115
N-[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]-2-吡啶羧酰胺
在室温下，向6.72g实施例114产物的200ml二氯甲烷混悬液中，于15分钟内滴加10.05g溶于160ml二氯甲烷的实施例99产物。反应液于室温下搅拌10分钟，接着滴加12.73g三乙胺。将此溶液于室温下搅拌19小时，倾入由等体积饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠和水组成的溶液，用50/50氯仿/二氯甲烷提取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：25%乙酸乙酯/己烷），得10.75g目的产物，为淡黄色晶体。
熔点：51-52℃
EI-MS：m/z 424（M+）。
实施例116
N-[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]苯甲酰胺
在室温下，经导管向25ml二氯甲烷中含2.01g烟酰氯氢氯化物的浆状物中加入3.0g实施例99产物的75ml二氯甲烷溶液。10分钟后，滴加3.8g三乙胺，将此溶液于室温下搅拌20小时。将反应液倾入半饱和的碳酸氢钠，用氯仿提取。合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：7.5%甲醇/氯仿），并从庚烷/甲醇中重结晶，得3.57g目的产物，为淡黄色针状体。
熔点：102-103℃
EI-MS：m/z 424（M+）。
实施例117
1-甲基-3-[[[[4-（十四烷氧基）苯基]-甲基]氨基]羰基]吡啶碘化物
在密闭试管中，将0.250g实施例116产物和4.18g甲基碘的混合物于100℃下加热18小时，然后在室温下保持48小时。反应液真空浓缩，得0.33g目的产物，为黄色晶体。
熔点：90-91℃
MS（FAB）：m/z 439（M+-I）。
实施例118
N-[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]苯甲酰胺
按实施例116的方法，用3.0g实施例99产物、2.01g异烟酰氯氢氯化物、3.8g三乙胺和100ml二氯甲烷制备标题化合物。产物用层析法提纯（硅胶：3.5%甲醇/氯仿），再从庚烷/甲醇中重结晶，得3.06g目的产物，为无色晶体。
熔点：87-88℃
EI-MS：m/z 424（M+）。
实施例119
1-甲基-4-[[[[4-（十四烷氧基）-苯基]甲基]氨基]羰基]吡啶碘化物
在密闭试管中，将0.250g实施例118产物和4.18g甲基碘的混合物于100℃下加热18小时，然后于室温下保持48小时。反应液真空浓缩，得0.34g目的产物，为黄色晶体。
熔点：106-108℃
MS（FAB）：m/z 439（M+-I）。
实施例120
N-[[4-（十四烷氧基）甲基]乙酰胺
在室温下，向15g实施例99产物、0.229g  4-N，N-二甲基氨基吡啶和50ml二氯甲烷的混合物中加入5ml乙酸酐。再加入50ml二氯甲烷，将溶液于室温下搅拌69小时。将反应液倾入半饱和的碳酸氢钠，以二氯甲烷提取。合并有机层，用半饱和碳酸氯钠、水和饱和氯化钠洗涤。将干燥后的二氯甲烷层真空浓缩，用层析法提纯（硅胶：5%甲醇/氯仿），得16.29g目的产物，为无色棱晶。
熔点：100-101℃
EI-MS：m/z 361（M+）。
实施例121
N-（2-吡啶基甲基）甲基磺酰胺
向15g  2-（氨乙基）吡啶、15.44g三乙胺和150ml二氯甲烷的0℃溶液中加入17.48g甲基磺酰氯的100ml二氯甲烷溶液。混合物于0℃下搅拌1小时，接着于室温下搅拌3小时。将反应液倾入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷提取。合并提取液，用饱和氯化钠洗涤，真空浓缩。残渣用层析法提纯（硅胶：10%甲醇/乙酸乙酯），得19.84g目的产物。
熔点：42-43℃
EI-MS：m/z 171（M+-CH3）。
实施例122
N-（2-吡啶基甲基）-N-[[4-（十四烷氧基）-苯基]甲基]甲基磺酰胺
在室温下，经导管向20ml干四氢呋喃中含0.391g 50%氢化钠的浆状物中加入1.27g实施例121产物的30ml干四氢呋喃溶液。反应液于室温下搅拌1.5小时。经导管加入2 1/2 g实施例20产物的30ml干四氢呋喃溶液。反应液于室温下搅拌20小时，接着于回流温度下加热2小时。将冷却后的反应液倾入半饱和的氯化钠中，用二氯甲烷提取。合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，干燥，并真空浓缩。残渣用层析法提纯（硅胶：40%乙酸乙酯/己烷），得1.22g目的产物，为无色晶体。
熔点：62-63℃
EI-MS：m/z 409（M+-SO2CH3-H）。
实施例123
1-甲基-2-[[（甲基磺酰基）[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]氨基]-甲基]吡啶碘化物
将0.350g实施例122产物和5.08g甲基碘的混合物于90℃下加热17小时。薄层分析表明存在起始物质。将混合物于125℃下再加热23小时。反应液真空浓缩，得0.45g目的产物，为淡黄色晶体。
熔点：122-123℃（分解）
MS（FAB）：503（M+-I）。
实施例124
N-（2-吡啶基甲基）-N-（甲基磺酰基）-4-（十四烷氧基）苯甲酰胺
在室温下，经导管向0.428g洗过的50%氢化钠的15ml干四氢呋喃溶液中加入溶于20ml干四氢呋喃的1.58g实施例121产物。将混合物搅拌2小时，经导管加入溶于20ml干四氢呋喃的3.0g实施例3产物。在室温下搅拌30分钟后，于回流温度下将反应液加热2小时。将冷却后的混合物倾入半饱和的氯化钠，以四氯化碳提取。有机层经真空干燥。残渣用柱层析提纯（硅胶：15-40%乙酸乙酯/己烷），得3.85g目的产物。
熔点：94-95℃
EI-MS：m/z 502（M+）。
实施例125
1-甲基-2-[[（甲基磺酰基）[4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基吡啶盐和三氟甲磺酸（1∶1）
在氮气中，将1.0g实施例124产物、0.359g三氟甲基磺酸甲酯和3ml甲苯的混合物加热18小时。薄层层析表明存在起始物质。再加入0.065g三氟甲基磺酸甲酯，将反应液加热4小时。反应液真空浓缩，得1.33g目的产物，为褐色结晶。
MS（FAB）：m/z 517（M+-OSO2CF3）。
实施例126
2-[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]-1H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-1，3-（2H）-二酮
在装有Dean-Stark汽水阀的容器中，将6.0g实施例99产物、2.8g  2，3-吡啶羧酸酐和40ml甲苯的混合物于回流温度下加热21小时。反应液于室温下搅拌20小时，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：45%乙酸乙酯/己烷），得3.39g目的产物，为无色晶体。
熔点：88-90℃
EI-MS：m/z 450（M+）。
实施例127
7-二氧-6-[[4-（十四烷氧基）苯基]-6，7-二氢-1-甲基-5，5H-吡咯并[3，4-b]-吡啶盐和三氟甲磺酸（1∶1）
将1.0g实施例126产物、0.400g三氟甲基磺酸甲酯和3ml甲苯的混合物于105℃下加热11小时。反应液浓缩，得1.35g目的产物，为乳白色晶体。
熔点（软化）：70-85℃
MS（FAB）：m/z 465（M+-OSO2CF3）。
实施例128
2-[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]-1H-吡咯并-[3，4-c]-吡啶-1，3（2H）-二酮
在密封试管中，将2.5g实施例99产物和1.17g  3，4-吡啶羧酸酐的混合物于190℃加热12分钟。将冷却后的结晶形产物溶于氯仿，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：30-40%乙酸乙酯/己烷），得3.12g目的产物，为无色晶体。
熔点：76-77℃
EI-MS：m/z 450（M+）。
实施例129
3-二氯-2-[[4-（十四烷氧基）苯基]-甲基]-2，3-二氢-5-甲基-1，1H-吡咯并[3，4-c]吡啶碘化物
将1.0g实施例128产物和15.75g甲基碘的混合物于105℃下加热10小时。反应液真空浓缩，得1.25g目的产物，为橙色结晶。
熔点：162-164℃（分钟）
MS（FAB）：m/z 465（M+-I）。
实施例130
4-（癸氧基）-3-（1，1-二甲基乙基）-苯甲酸甲酯
在回流温度下，将12.0g  3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯甲酸甲酯、11.15g  1-溴癸烷、9.95g碳酸钾、0.797g碘化钾和100ml  2-丙酮的混合物加热40小时。将反应液冷却、过滤，滤液真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：0-3%乙酸乙酯/己烷），得18.49g目的产物，为淡黄色油状物。
EI-MS：m/z 348（M+）。
实施例131
4-（癸氧基）-3-（1，1-二甲基乙基）苯甲酸
在回流温度下，将15.0g实施例130产物、7.24g氢氧化钾、100ml甲醇、40ml乙醇和10ml水的混合物加热18小时。将反应液冷却至室温，酸化至pH2，真空浓缩，用水回荡，收集固体。固体残渣用水洗，并在真空烘箱中干燥，得13g目的产物，为无色针状体。
熔点：130-132℃
EI-MS：m/z 334（M+）。
实施例132
4-（癸氧基）-3-（1，1-二甲基乙基）苯甲酰氯
向30ml二氯甲烷中含3.0g实施例131产物加2滴二甲基甲酰胺的混合物中经针管加入2.0ml草酰氯。将反应液在室温下搅拌18小时，真空浓缩，溶于二乙醚，经硅藻土垫板过滤。将二乙醚真空浓缩，得3.15g目的产物，为黄色油状物。
实施例133
N-乙酰基-4-（癸氧基）-3-（1，1-二甲基乙基）-N-（2-吡啶基甲基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用2.9g实施例132产物、1.3g实施例12产物、0.433g  50%氢化钠和60ml干四氢呋喃制备标题化合物。残渣用柱层析提纯，得1.74g目的产物，为黄色油状物。
EI-MS：m/z 466（M+）。
实施例134
2-[[乙酰基[4-（癸氧基）-3-（1，1-二甲基乙基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在黑暗中，在一密闭试管内，将1.56g实施例133产物和23.68g甲基碘的混合物于105℃下加热18小时。反应液真空浓缩，得1.86g目的产物，为淡黄色结晶。
熔点：软化70℃，最后熔化110℃（分解）
MS（FAB）：m/z 481（M+-I）。
实施例135
2-[[乙酰基[3-甲氧基-4-（十四烷氧基）-苯甲酰]氨基]甲基]-1-乙基吡啶碘化物
将1.01g实施例49产物和15.83g乙基碘的混合物于105℃加热23小时。反应液真空浓缩，并用乙醚研磨，得1.0g目的产物，为黄色结晶。
熔点（软化）：70-90℃
MS（FAB）：m/z 525（M+-I）。
实施例136
N-乙酰基-4-（癸氧基）-3-（1，1-二甲基乙基）-N-（3-吡啶甲基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用0.90g实施例33产物、0.316g洗过的50%氢化钠、2.57g实施例14产物和25ml干四氢呋喃制备标题化合物。残渣用层析法提纯（硅胶：40乙酸乙酯/己烷），得1.81g目的产物，为黄色油状物，经放置析出结晶。
熔点：46-47℃
EI-MS：m/z 522（M+）。
实施例137
3-[[乙酰基[3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在暗处，在一密封试管中，将1.58g实施例136产物和21.44g甲基碘于105℃下加热18小时。反应液真空浓缩，得1.87g目的产物，为黄色结晶。
熔点：软化70℃，最后熔化于110℃（分解）
MS（FAB）：m/z 537（M+-I）。
实施例138
N-乙酰基-3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）-N-（4-吡啶甲基）苯甲酰胺
按实施例27的方法，用0.90g实施例15产物、0.316g洗过的50%氢化钠、2.57g实施例33产物和25ml干四氢呋喃制备标题化合物。残渣用柱层析提纯（硅胶：40乙酸乙酯/己烷），得0.275g目的产物，为黄色油状物，放置后析出结晶。
熔点：55-56℃
EI-MS：m/z 522（M+）。
实施例139
4-[[乙酰基[3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在黑暗中，在一密闭试管内，将0.225g实施例138产物和6.11g甲基碘的混合物于105℃加热18小时。反应液真空浓缩，得0.279g目的产物，为橙色结晶。
熔点：90-91℃（分解）
MS（FAB）：m/z 537（M+-I）。
实施例140
N-乙酰基-3-（1，1-二甲基乙基）-N-（2-吡啶基甲基）-4-（十四烷氧基）-苯甲酰胺N′-氧化物
经导管向实施例34产物的15ml冰醋酸溶液中加入1.52g  3-氯过苯甲酸的15ml冰醋酸溶液。反应液于80℃下加热18小时，冷却，倾入过量饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿提取。合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：90%乙酸乙酯/己烷），得0.2185g目的产物，为黄色油状物。
MS（FAB）：m/z 539（M++H）。
实施例141
1-甲基-2-[[[（4-甲基苯基）磺酰基]-[[3-（十四烷氧基）苯基]甲基]-氨基]甲基]吡啶碘化物
在密闭试管中，将1.01g实施例80产物和12.69g甲基碘的混合物于100℃下加热5小时。反应液浓缩，得1.17g目的产物，为黄绿色泡沫体。
熔点（软化）：48-60℃（分解）
MS（FAB）：m/z 579（M+-I）。
实施例142
N-（3-吡啶基甲基）-N-[4-（十四烷氧基）-苯基]乙酰胺
在室温下，向2.49g实施例83产物、1.27ml吡啶和30ml二氯甲烷的溶液中滴加0.985g乙酰氯。将反应液于室温下搅拌1.5小时，倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷提取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：95%乙酸乙酯/己烷），得2.65g目的产物，为黄色油状物。
EI-MS：m/z 438（M+）。
实施例143
3-[[乙酰基[4-（十四烷氧基）苯基]-氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物
在密闭试管中，将2.3g实施例142产物和37.21g甲基碘的混合物于95℃下加热13小时。反应液真空浓缩，得3.11g目的产物。
熔点（软化）：82-98℃（分解）
MS（FAB）：m/z 453（M+-I）。
实施例144
N-苯基-4-（十四烷氧基）苯甲酰胺
向200ml二氯甲烷中含7.02g苯胺和4.48g吡啶的混合物中加入20g实施例3产物。将反应液于室温下搅拌2小时，用氯仿和水稀释，并加热以溶解固体。分层，有机层用热的稀盐酸洗涤。将有机层干燥，真空浓缩，残渣从氯仿/己烷中重结晶，得23.1g目的产
熔点：124-126℃
MS（FAB）：m/z 410（M++H）。
实施例145
N-苯基-4-（十四烷氧基）苯甲胺
在30分钟内，向21.0g实施例144产物在200ml干四氢呋喃的0℃混悬液中，滴加51.27ml  1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液。将反应液于室温下搅拌1小时，于回流温度下加热2小时，并在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，再加入浓氢氧化钠。将反应液过滤，真空浓缩，残渣从己烷中重结晶，得16.9g目的产物。
熔点：58-59℃
EI-MS：m/z 395（M+）。
实施例146
N-苯基-N-[[4-（十四烷氧基）苯基]-甲基]-3-吡啶羧酰胺
在室温下，向20ml二氯甲烷中含1.03g烟酰氢氯化物的浆状物中，经导管加入含2.0g实施例145产物的30ml二氯甲烷液。5分钟后，加入2.05g三乙胺，将反应液在室温下搅拌72小时。将溶液倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷提取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。残渣用柱层析提纯（硅胶：40%乙酸乙酯/己烷），得2.35g目的产物。
熔点：65-67℃
EI-MS：m/z 500（M+）。
实施例147
1-甲基-3-[[苯基[[4-（十四烷氧基）-苯基]甲基]氨基]羰基]吡啶碘化物
在密闭试管中，将0.80g实施例146产物和11.34g甲基碘的混合物于100℃加热10小时。反应液真空浓缩，得1.02g目的产物，为淡黄色结晶。
熔点：176-178℃
MS（FAB）：m/z 515（M+-I）。
实施例148
3-[[苯基[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]氨基]羰基]-1-丙基吡啶碘化物
在密闭试管中，将0.80g实施例146产物和13.58g碘代丙烷于100℃加热10小时。反应液真空浓缩，得1.07g目的产物，为橙色结晶。
熔点：78-80℃
MS（FAB）：m/z 543（M+-I）。

Claims (14)

1、以如下分子式表示的化合物
Figure 921053754_IMG1
其特征在于：
(A)X为二价基团
Figure 921053754_IMG2
其中Y为二价基团OCH2、(CH2)n或(CH2)n+1-O；P为整数0、1、2或3；n为整数0、1或2；R4为氢、苯基、-COR6或-SO2R7，其中R6为C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、苯基、氨基苯基、取代苯基或取代氨基苯基，其取代基为一个或一个以上如下的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或三氟甲基，R7为C1-C25烷基、C1-C25链烯基、苯基或取代苯基，其取代基为C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、卤素或三氟甲基；R5为-COR6和-SO2R7，其中R6和R7如上所述，但有以下限制，当
Figure 921053754_IMG3
且Y为(CH2)n(n=0)时，R4不能为氢或苯基；
(B)R1为芳基环上的一个或一个以上取代基，它们可以是相同或不同的，为：
(i)C1-C25烷基、C1-C25链烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25链烯氧基、C1-C25硫代烷基、苯基、苯氧基、取代苯基或取代苯氧基，其中取代基为C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、卤素和三氟甲基；
(ii)卤素、三氟甲基、氰基或硝基；
(iii)-CO2R7、-CONHR7、-OCONHR7或-NHCOR7，其中R7如前所述；
(C)基团R2为吡啶环上任何位置的一个或一个以上取代基，系氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或卤素；
(D)杂环在2、3或4任意位置上连接X基团；
(E)基团R3为C1-C8烷基、C1-C8卤素(溴、氯或氟)取代的烷基、苄基、氢或N-氧化物；Z#表示药理学上可接受的阴离子。
2、按权利要求1所述的化合物2-[[乙酰基-[[4-（十四烷氧基）苯基]甲基]氨基]甲基]-1-乙基吡啶碘化物。
3、按权利要求1所述的化合物2-[[乙酰基-[[2-（十四烷氧基）苯基]甲基]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物。
4、按权利要求1所述的化合物2-[[乙酰基[[4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物。
5、按权利要求1所述的化合物3-[[乙酰基-[4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物。
6、按权利要求1所述的化合物2-[[乙酰基-[3-（1，1-二甲基乙基）-4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物。
7、按权利要求1所述的化合物2-[[乙酰基-[3-（甲氧基-4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-甲基吡啶碘化物。
8、按权利要求1所述的化合物2-[[乙酰基-[3-（甲氧基-4-（十四烷氧基）苯甲酰]氨基]甲基]-1-乙基吡啶碘化物。
9、包含权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体的剂量单位形式的物质组合物。
10、抑制PAF在哺乳动物上的生物效应的方法，其特征在于，将抑制PAF效应之量的权利要求1化合物给哺乳动物投药。
11、治疗哺乳动物过敏性和败血症性休克的方法，其特征在于，对所述辅乳动物给予有效量的权利要求1化合物。
12、制备按权利要求1所述如下分子式的化合物的方法
Figure 921053754_IMG4
其特征在于：
（1）将如下分子式的取代烷基氨基吡啶
Figure 921053754_IMG5
与酐（R6CO）2O、DMAP和吡啶反应，得酰胺中间体，其结构式为：
Figure 921053754_IMG6
（2）在惰性的醚溶剂中，用1当量氢化钠处理中间体ⅩⅤ;
（3）接着与如下分子式的酰基氯反应
Figure 921053754_IMG7
得到酰亚胺中间体，其结构式为：
Figure 921053754_IMG8
（4）将此中间体与烷基卤R3Z一起加热，得目的产物ⅩⅢ。
13、制备按权利要求1所述如下分子式的化合物的方法
Figure 921053754_IMG9
式中P＝1、2或3;
其特征在于：
（1）在惰性质子性溶剂中，在合适的还原剂存在下将如下分子式的取代胺
Figure 921053754_IMG10
与如下分子式的取代醛进行反应
Figure 921053754_IMG11
得到如下分子式的胺中间体;
（2）将中间体ⅩⅩⅩⅨ（a）在惰性溶剂中，在DMAP存在下，与酐（R6CO）2O反应;或（b）在惰性溶剂中，在碱的存在下，与酰基氯R6COCl反应，得到如下分子式的酰胺中间体：
（3）将中间体XL与烷基卤R3Z一起加热，得到目的产物ⅩⅩⅩⅦ。
14、制备按权利要求1所述如下分子式化合物的方法
式中n＝1或2，P＝0、1、2或3;
其特征在于：
（1）在惰性质子性溶剂中，在合适的还原剂存在下，将如下分子式的取代酐
Figure 921053754_IMG15
与如下分子式的取代烷基氨基吡啶进行反应;
（2）将中间体ⅩⅩⅩⅨ（a）在惰性溶剂中，在DMAP存在下，与酐（R6CO）2O反应，或（b）在惰性溶剂中，在碱的存在下，与酰基氯R6COCl反应，得权利要求13所述的酰胺中间体XL;
（3）将中间体XL与烷基卤R3Z一起加热，得到权利要求13所述的目的产物ⅩⅩⅩⅦ。
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