JP2022541438A - ウマ科動物用エソメプラゾール製剤及び使用方法 - Google Patents

ウマ科動物用エソメプラゾール製剤及び使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、その塩又は水和塩を含むオメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物などの製剤、並びにウマ科及び他の獣医対象動物の潰瘍の治療における使用方法に関する。本開示はまた、１０μｍ未満又は５μｍ未満の中央粒度などの小さい粒度を有する、その塩又は水和塩を含むオメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物などの注射可能な製剤にも関する。【選択図】図１Ａ

Description

本開示は、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールマグネシウム又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物などの製剤、並びにウマ科及び他の獣医対象動物の胃潰瘍の治療における使用方法に関する。本開示はまた、１０μｍ未満又は５μｍ未満の中央粒度などの小さい粒度を有する、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾールマグネシウム二水和物などのエソメプラゾールマグネシウムの注射可能な製剤にも関する。
現代の家畜化されたウマ科動物は、比較的高い割合で胃潰瘍に罹患し、胃及び消化器の痛み及び不調などの潰瘍の症状は、動物の健康な生活状態に干渉すると同様に、スポーツに使用されるウマ科動物の場合、動物の仕事及び訓練に干渉する恐れがある。家畜化されたウマ科動物に見られる比較的高い割合の胃潰瘍は、例えば、ウマ科動物が野生でするように、常に食料を捜し求めることができるのではなく、１日中の数回の特定の時点でえさを与えられるという家畜化に関連する厩舎居住及び給餌パターンに起因する可能性がある。これらの異なる給餌条件が、胃及び腸上部の機能及び酸性度に影響を与え、おそらくは胃潰瘍をより一般的なものとし得る。
ウマ科動物は、例えば、内視鏡検査により胃潰瘍と診断された場合、又は不快、健康状態の消失、及び訓練に対する易刺激性若しくは不安などの潰瘍の症状を呈した場合、又は潰瘍様の症状若しくは潰瘍症の発生を引き起こす恐れがある輸送などのストレスの多い条件にさらされた場合、経口プロトンポンプ阻害剤ペーストが頻繁に投与される。ウマ用の一般的な経口プロトンポンプ阻害剤ペーストは、Ｇａｓｔｒｏｇａｒｄ（登録商標）及びＵｌｃｅｒｇａｒｄ（登録商標）の商標名で販売されているオメプラゾールペーストである。これらの経口ペースト組成物は、効果的である一方、高価であり、ウマが完全な用量を耐えて摂取しなければならず、動物が経口薬物治療を受けることができることが必要とされ（それはある状況では可能ではない場合がある）、典型的には毎日の投与が必要であるため、正確に投与することが困難であり、取り扱い及び保存が面倒で困難であり得る。
本開示は、対照的に、比較的容易に投与され得て、したがって、経口投与に依存せず、投与に対する動物の適合性を改善し得て、経口薬物治療を受けることができないウマ科動物に好適であり得る、オメプラゾール又はエソメプラゾール（それらの塩又は水和塩を含む）などのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールマグネシウムなどの代替的な注射可能な製剤に関する。さらに、本明細書の製剤は、それらの生物学的利用能が胃酸レベルを低減し得るため、必ずしも毎日与える必要がなく、したがって、経口ペーストよりも施薬間のより長い時間に、損傷された粘膜組織の治癒を促進する。したがって、本明細書の製剤を用いると、ウマ科動物は、一部の実施形態では、毎日の経口ペースト投与を耐えなければならないのではなく、例えば、週１回又は２回注射を受けるのみでよい。
本明細書の特定の注射可能な薬学的製剤はまた、長期保存並びにウマ科及び他の獣医対象動物への容易な投与、同様に簡単でより頻度の低い投与手順を可能にする、プロトンポンプ阻害剤と添加物の特定の混合物も提供する。
本開示は、例えば、植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールナトリウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩などの懸濁液を含む薬学的製剤を含む。一部の実施形態では、薬学的製剤は、植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、エソメプラゾールの懸濁液を含む。一部の実施形態では、薬学的製剤は、植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、エソメプラゾールマグネシウム塩（例えばエソメプラゾールマグネシウム二水和物）の懸濁液を含む。一部の実施形態では、薬学的製剤は、植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、オメプラゾール（例えばオメプラゾールマグネシウム）の懸濁液を含む。植物油は、キャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油、並びにキャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油の任意の２つ以上の混合物からなる群から選択され得る。一部の実施形態では、植物油は、綿実油又は綿実油と別の植物油との混合物である。一部の実施形態では、植物油は綿実油である。
一部の実施形態では、製剤は、１５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウム、例えば１８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム、１９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム、又は２０％ｗ／ｗのオメプラゾール若しくはエソメプラゾール、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩を含む。一部の実施形態では、製剤は、１５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウム、例えば１８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム、１９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム、又は２０％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、エソメプラゾールマグネシウムは、エソメプラゾールマグネシウム二水和物である。一部の実施形態では、製剤は、１５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のオメプラゾールマグネシウム、例えば１８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのオメプラゾールマグネシウム、１９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのオメプラゾールマグネシウム、又は２０％ｗ／ｗのオメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、１５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のオメプラゾールマグネシウム、例えば１８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのオメプラゾールマグネシウム、１９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのオメプラゾールマグネシウム、又は２０％ｗ／ｗのオメプラゾールマグネシウムを含む。
一部の実施形態では、製剤は、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、又は１５～２０％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、又は８０～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、又は７５～８０％ｗ／ｗのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。
本明細書の製剤はまた、少なくとも１つの防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）若しくはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）若しくは重亜硫酸ナトリウム、又は２つ以上の防腐剤の混合物などを含有してもよい。防腐剤は、単一の付加的な原料又は２つ以上の付加的な原料を含んでもよい。一部の実施形態では、防腐剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～１．０％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～０．１５％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１～１．０％、０．１～０．２％、０．１～０．５％、０．５～１．０％、０．０５％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、又は１．０％ｗ／ｗのＢＨＴ又はＢＨＡを含む。
本明細書において一部の場合には、製剤は、エソメプラゾールマグネシウム、綿実油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及び少なくとも１つの防腐剤から本質的になり得る。一部のそのような場合には、製剤は、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩など、綿実油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びＢＨＴなどの少なくとも１つの防腐剤から本質的になる。一部のそのような場合には、製剤は、エソメプラゾールマグネシウム、綿実油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びＢＨＴから本質的になる。本明細書において一部の場合には、製剤は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物、綿実油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及び少なくとも１つの防腐剤から本質的になり得る。一部のそのような場合には、製剤は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物、綿実油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びＢＨＴから本質的になる。
本明細書の製剤はまた、綿実油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、１８～２２％重量／重量（ｗ／ｗ）の、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどの懸濁液、及び０．０５～１．０％ｗ／ｗの防腐剤を含む注射可能な製剤、同様に、綿実油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、１８～２２％重量／重量（ｗ／ｗ）の、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどの懸濁液、及び０．０５～１．０％ｗ／ｗの防腐剤から本質的になる製剤も含む。一部の実施形態では、エソメプラゾールマグネシウムは、エソメプラゾールマグネシウム二水和物である。一部の実施形態では、製剤は、５～３０％の綿実油、例えば５～２５％、１０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、１５～２０％、２０～２２％、又は２０～２５％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、７５～８０％、８０～９０％、８０～８５％、又は８５～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。
本明細書のいずれの例示的製剤においても、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、５０～６５％のカプリル酸及び３０～４５％のカプリン酸を含んでもよく、又はＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２であってもよい。本明細書のいずれの例示的製剤においても、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、５０～７５％のカプリル酸及び２２～４５％のカプリン酸を含んでもよく、又はＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５であってもよい。カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、植物油源に由来し得て、グリセリンなどの他の原料、例えば、又は少量のより長鎖の脂肪酸を含有し得る。
上述の製剤の一部の実施形態では、製剤は、１０μｍ未満、例えば８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満の中央粒度を有する。上述のいずれの実施形態でも、上記の製剤は、以下の特徴の少なくとも１つ：
ａ）製剤は、ウマ科又は他の動物への筋肉内注射に好適であり；
ｂ）製剤は、ウマ科又は他の動物への皮下注射に好適であり；
ｃ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｄ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
ｅ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
ｆ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
ｇ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｈ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
ｉ）粘度は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、３００ｃＰより低く、２００と３００ｃＰとの間、２２５と３００ｃＰとの間、又は２５０と３００ｃＰとの間のままであり；
ｊ）室温（例えば２５℃）における６カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；
ｋ）総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月までの保存後、０．１５％未満のままであり；
ｌ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｍ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
ｎ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
ｏ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
ｐ）２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｑ）２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
ｒ）粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、３００ｃＰより低く、２００と３００ｃＰとの間、２２５と３００ｃＰとの間、又は２５０と３００ｃＰとの間のままであり；
ｓ）室温（例えば２５℃）における１２カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチ～１８Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；
ｔ）総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、又は２５℃における１２カ月までの保存後、０．１５％未満のままであり；及び／又は
ｕ）ウマに対して筋肉内注射をした場合、製剤の平均半減期（Ｔ１／２）は、１２～２４時間の範囲である、
を有し得る。
一部の実施形態では、２～８℃又は２５℃又は３０℃における２４カ月後、製剤の中央粒度は、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８℃又は２５℃又は３０℃における２４カ月後、製剤は、使用に対して安定のままである。
本明細書の付加的な実施形態は、中鎖から長鎖のトリグリセリドなどの中鎖から長鎖の脂肪酸を含む油脂中の、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばエソメプラゾールマグネシウム二水和物又は例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどの懸濁液を含む注射可能な薬学的製剤を含む。一部の実施形態では、製剤の中央粒度は、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満である。他の場合には、中央粒度は、１０μｍ超、８μｍ超、５μｍ超、４μｍ超、又は２．５μｍ超であり得る。一部の場合には、プロトンポンプ阻害剤は、製剤が、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満の中央粒度を達成するように、製剤化される前又は後のいずれかに微粉化される。他の場合には、微粉化は、この粒度を達成するために必要ではなく、したがって実施されない。微粉化が実施される一部の場合には、６カ月後に、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満の中央粒度を達成するための微粉化は、製剤の安定性に影響を及ぼさない。他の場合には、微粉化は、製剤の安定性を改善し得る。微粉化が製剤の安定性を改善しない場合には、微粉化は実施されなくてもよい。
一部の実施形態では、中鎖から長鎖の脂肪酸は、長鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖から長鎖の脂肪酸は、中鎖から長鎖のトリグリセリドの混合物である。一部の実施形態では、中鎖から長鎖のトリグリセリドは、植物油を含む。一部の実施形態では、植物油は、キャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油、並びにキャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油の任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、植物油は、綿実油又は綿実油と別の植物油との混合物である。一部の実施形態では、中鎖から長鎖のトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、５０～６５％のカプリル酸及び３０～４５％のカプリン酸を含むか、又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２を含む。一部の実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、５０～７５％のカプリル酸及び２２～４５％のカプリン酸を含むか、又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含む。
一部の実施形態では、上述の製剤は、５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、又は８０～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、又は７５～８０％ｗ／ｗのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、１５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウム二水和物を含む。一部の実施形態では、製剤は、１８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、１９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、２０％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、又は１５～２０％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５～３０％の綿実油、例えば５～２５％、１０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、１５～２０％、２０～２２％、又は２０～２５％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、７５～８０％、８０～９０％、８０～８５％、又は８５～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。
本明細書の製剤はまた、少なくとも１つの防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＣ、ニトリルナトリウムなどの細菌成長阻害剤、二酸化硫黄、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾールなどのクレゾール、クロロブタノール、又は２つ以上の防腐剤の混合物なども含有し得る。防腐剤は、単一の付加的な原料又は２つ以上の付加的な原料を含んでもよい。一部の実施形態では、防腐剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～１．０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～０．１５％ｗ／ｗで存在する。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１％ｗ／ｗで存在する。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１～１．０％、０．１～０．２％、０．１～０．５％、０．５～１．０％、０．０５％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、又は１．０％ｗ／ｗで存在する。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～１．０％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～０．１５％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１～１．０％、０．１～０．２％、０．１～０．５％、０．５～１．０％、０．０５％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、又は１．０％ｗ／ｗのＢＨＴ又はＢＨＡを含む。
一部の実施形態では、製剤は、オメプラゾール又はエソメプラゾール、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩など、中鎖から長鎖のトリグリセリド、及び防腐剤から本質的になる。一部の実施形態では、製剤は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物、中鎖から長鎖のトリグリセリド、及び防腐剤から本質的になる。一部のそのような実施形態では、製剤は、以下の特徴の少なくとも１つ：
ａ）製剤は、ウマ科又は他の動物への筋肉内注射に好適であり；
ｂ）製剤は、ウマ科又は他の動物への皮下注射に好適であり；
ｃ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｄ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
ｅ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
ｆ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
ｇ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｈ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
ｉ）粘度は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、３００ｃＰより低く、２００と３００ｃＰとの間、２２５と３００ｃＰとの間、又は２５０と３００ｃＰとの間のままであり；
ｊ）室温（例えば２５℃）における６カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；
ｋ）総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月までの保存後、０．１５％未満のままであり；
ｌ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｍ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
ｎ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
ｏ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
ｐ）２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｑ）２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
ｒ）粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、３００ｃＰより低く、２００と３００ｃＰとの間、２２５と３００ｃＰとの間、又は２５０と３００ｃＰとの間のままであり；
ｓ）室温（例えば２５℃）における１２カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチ～１８Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；
ｔ）総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、又は２５℃における１２カ月までの保存後、０．１５％未満のままであり；及び／又は
ｕ）ウマに対して筋肉内注射をした場合、製剤の平均半減期（Ｔ１／２）は、１２～２４時間の範囲である、
を有する。
一部の実施形態では、２～８℃又は２５℃又は３０℃における２４カ月後、製剤の中央粒度は、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８℃又は２５℃又は３０℃における２４カ月後、製剤は、使用に対して安定のままである。
本開示はまた、本明細書の製剤を含有するバイアルも含み、それは製剤を輸送し保存するのに好適であり得る。本明細書のバイアルは、任意の形状又は種類の容器であってもよく、投与用製剤の容易な分注を可能にするように設計され得る。本開示はまた、ウマ科又は他の動物に本明細書の製剤を投与するための筋肉内注射又は皮下注射用の装置も含む。そのような装置は、任意の上述の製剤を含有し得る。そのような装置には、例えば、筋肉内注射用の針を備える注射器又は筋肉内注射用の注射ペン装置が含まれる。一部の実施形態では、各装置は、完全な、単回単位投薬量のエソメプラゾールマグネシウムを含む。したがって、各装置は、単位投薬量の単回注射に使用され、その後廃棄され得る。
本開示はまた、上記の注射可能なウマ用薬学的製剤を調製する方法も含む。一部の実施形態では、本方法は、（ａ）植物油又は綿実油と、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとを混合することと、（ｂ）オメプラゾール又はエソメプラゾール、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどを、（ａ）の混合物に添加し、混合物中の、オメプラゾール又はエソメプラゾール、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどの懸濁液を生成することと、任意選択で、少なくとも１つの防腐剤を、植物油若しくは綿実油とカプリル酸／カプリン酸トリトリグリセリドとの混合物に、及び／又は懸濁液に添加することとを含む。他の実施形態では、本方法は：（ａ）中鎖から長鎖のトリグリセリドを任意選択で混合して得ることと、（ｂ）オメプラゾール又はエソメプラゾール、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩を、（ａ）の生成物に添加し、混合物中の、オメプラゾール又はエソメプラゾール、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどの懸濁液を生成することと、任意選択で少なくとも１つの防腐剤を（ａ）の生成物に、又は（ｂ）の懸濁液に添加することとを含む。
本開示はまた、例えば、ウマ科などの動物の胃潰瘍を治療するための、上述の製剤の使用も含む。一部の実施形態では、治療方法は、有効量の上記製剤をウマ科などの動物に、少なくとも１週間に１回、筋肉内注射又は皮下注射により投与することを含む。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも１用量１．５ｍｇ／ｋｇと５．０ｍｇ／ｋｇとの間のエソメプラゾールマグネシウムを、少なくとも１週間に１回提供するように投与される。一部の実施形態では、製剤は、１週間に１回、２回又は３回投与される。一部の実施形態では、製剤は、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇのエソメプラゾールマグネシウムの用量で投与される。一部の実施形態では、製剤は、４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、製剤は、３週間にわたり投与される。一部の実施形態では、製剤は、以下のレジメンの１つ：（ａ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で３週間；（ｂ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で４週間；（ｃ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で３週間；（ｄ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で４週間；又は（ｅ）（ａ）～（ｄ）のいずれか１つ、続いて低減した用量で、１週間に１回又は２回で少なくとも追加の１週間、に従って投与される。一部の実施形態では、最初の用量若しくは最初の２回の用量又は最初の週、２週間、３週間、若しくは４週間の用量は、その後の用量より高レベル（例えば「負荷用量」）である。一部の実施形態では、製剤は、４週間より長い期間投与され、任意選択で、用量は４週間の期間後に低減される。一部の実施形態では、製剤は、３週間より長い期間投与され、任意選択で、用量は３週間の期間後に低減される。上述のいずれの施薬レジメンにおいても、製剤は、筋肉内注射により又は皮下注射により投与され得る。一部の実施形態では、製剤は、上記のバイアル及び／又は装置を使用して投与される。一部の実施形態では、製剤は、ウマ科動物に投与される。一部の実施形態では、ウマ科動物は、胃潰瘍、ウマ胃潰瘍症候群（ＥＧＵＳ）、ウマ扁平上皮胃疾患（ＥＳＧＤ）、又はウマ腺性胃疾患（ＥＧＧＤ）に罹患している。一部の実施形態では、胃潰瘍は治療され、例えば、一部の実施形態では、少なくとも１つの潰瘍性病変は消散されるか若しくは大きさが低減され、及び／又は病変数が低減される。
本開示はまた、ウマ科などの動物の潰瘍の治療における使用のための、注射可能な薬学的組成物も含む。一部の実施形態では、注射可能な薬学的製剤は、ウマ科動物の潰瘍の治療方法における使用のためのものであり、製剤が、ウマ科動物に筋肉内注射又は皮下注射により投与される。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも１用量１．５ｍｇ／ｋｇと５．０ｍｇ／ｋｇとの間のエソメプラゾールマグネシウムを、少なくとも１週間に１回提供するように投与される。一部の実施形態では、製剤は、１週間に１回、２回又は３回投与される。一部の実施形態では、製剤は、１週間に１回投与される。一部の実施形態では、製剤は、１週間に２回投与される。一部の実施形態では、製剤は、１週間に３回投与される。一部の実施形態では、製剤は、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇのエソメプラゾールマグネシウムの用量で投与される。一部の実施形態では、製剤は、４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、製剤は、３週間にわたり投与される。一部の実施形態では、製剤は、以下のレジメンの１つ：（ａ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で３週間；（ｂ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で４週間；（ｃ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で３週間；（ｄ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で４週間；又は（ｅ）（ａ）～（ｄ）のレジメンのいずれか１つ、続いて低減した用量で、１週間に１回又は２回で少なくとも追加の１週間、に従って投与される。一部の実施形態では、製剤は、４週間より長い期間投与され、任意選択で、用量は４週間の期間後に低減される。一部の実施形態では、製剤は、３週間より長い期間投与され、任意選択で、用量は３週間の期間後に低減される。一部の実施形態では、製剤は、筋肉内注射により投与される。一部の実施形態では、製剤は、皮下注射により投与される。一部の実施形態では、製剤は、本明細書に記載のバイアル及び／又は装置を使用して投与される。一部の実施形態では、ウマ科動物は、ウマ胃潰瘍症候群（ＥＧＵＳ）、ウマ扁平上皮疾患（ＥＳＧＤ）、又はウマ腺性胃疾患（ＥＧＧＤ）に罹患している。一部の実施形態では、潰瘍は、（ａ）少なくとも１つの潰瘍性病変の大きさを低減すること、又は（ｂ）潰瘍性病変数を低減することなどによって治療される。
本開示の付加的な目的は、図及び特許請求の範囲を含む、以下の記載部分に明示される。前述の全般的な記載と以下の詳細な記載の両方とも、単に例示的かつ説明的なものであり、特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
本明細書に提供される表題は、本明細書全体の参照によりなされ得る本開示のさまざまな態様の制限ではない。したがって、これ以降に定義される用語は、本明細書全容の参照により、より十分に定義される。
図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃは、下の実施例セクションに記載されるように、本開示の例示的製剤の投与の、５頭のウマの胃内ｐＨに対する影響を示す。
本明細書に記載の製剤に含有される１．７５ｍｇ／ｋｇ用量のエソメプラゾールマグネシウムの筋肉内注射の、直前（０日）、注射の日（１日）、又は注射後（２～６日）における、ｐＨが４以上であった時間の百分率を示すグラフである。 本明細書に記載の製剤に含有される、４．０ｍｇ／ｋｇ用量のエソメプラゾールマグネシウムの２回目の筋肉内注射の、直前（０日）、注射の日（１日）、又は注射後（２～６日）における、ｐＨが４以上であった時間の百分率を示すグラフである。４．０ｍｇ／ｋｇの注射は、最初の１．７５ｍｇ／ｋｇの注射の約２週間後に施された。図１Ａ及び１Ｂのグラフの下の数字は、研究で使用された５頭のウマに付された番号を表す。 図１Ａ及び１Ｂのそれぞれの曲線の平均を提供し、「Ｉ相」は、図１Ａに示される１．７５ｍｇ／ｋｇ用量を表し、「２相」は、図１Ｂに示される４．０ｍｇ／ｋｇ用量を表すグラフである。
Ｉ．定義
別途定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈より別途必要がない限り、単数用語は複数を含み、かつ複数用語は単数を含むものとする。
本出願では、「又は」の使用は、別途明記されない限り、「及び／又は」を意味する。多数項従属クレームの文脈において、「又は」の使用は、択一形式においてのみ、２つ以上の先行する独立クレーム又は従属クレームを参照する。また、「要素」又は「成分」などの用語は、特に別途明記されない限り、１つの単位を含む要素及び成分と、２つ以上の副次的単位を含む要素及び成分の両方を包含する。
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、百分率範囲、比率範囲又は整数範囲は、別途指示がない限り、記載された範囲内の任意の整数の値、及び、適切な場合は、それらの分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）を含むと理解されたい。単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で承認された形式で表示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含める。重量対重量の百分率などの本明細書の測定値は、有効数字及び測定に関連した誤差を考慮した近似値であることが理解される。
本明細書の全ての百分率測定値は、明白に別途記されない限り、重量対重量（ｗ／ｗ）百分率である。
用語「薬学的製剤」及び「薬学的組成物」は、有効成分（複数可）の生物活性が効果的であることを可能にするような形態であり、製剤が投与される対象に対して許容不能に有毒である付加的成分を含有しない調製物を指す。
本明細書の製剤は、ウマ科及び他の家畜類などの動物に投与され得る。本明細書の「ウマ科動物」には、ミニウマ及び小型ポニーから大型の輓馬までの任意の品種の家畜化されたウマ、同様にムスタング、他の野生馬品種並びにシマウマが含まれる。ウマ科動物という用語にはまた、子ウマから高齢馬までのあらゆる年齢のウマ科動物も含まれる。ウマ科動物には、多くのさまざまな大きさ及び体重が存在する、全ての家畜化されたウマ品種、例えばミニウマ、シェトランドポニーなどの小型ポニー、ウェルシュポニー、ドイツの乗馬ポニー、ハフリンガーなどの大型ポニー及びコッブ、アラブ、サラブレッド、クォーターホース、さまざまな種類のウォームブラッドなどの広範な乗馬用及び競技用のウマ、同様にアンダルシアン、ルシターノ、アパルーサ、スタンダードブレッドなど、フリージアン、ベルジャン、クライズデールなどのドラフト品種、並びに上述の品種と他の品種との交配種が含まれる。ロバ、ラバ、ブタ、ラマ、及びアルパカなどの他の非ウマ科動物もまた、本明細書の製剤で治療され得る。本明細書で治療される動物は、場合によっては、「対象」又は「患者」と呼ばれる場合がある。
「プロトンポンプ阻害剤」は、胃プロトンポンプＨ＋／Ｋ＋ ＡＴＰアーゼを阻害することにより胃酸分泌を抑制する化合物を指す。プロトンポンプ阻害剤には、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾールが含まれ、例えば、塩及び水和物の形態も含む、エナンチオマーなどのそれらの薬学的に有効な立体異性体を含む。例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、及びテナトプラゾールは、ナトリウム塩として又はマグネシウム塩として、一部の場合には水和マグネシウム塩として見い出され得る。
「オメプラゾール」は、分子式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓを有する化合物を指し、Ｓ及びＲエナンチオマーのラセミ混合物である。オメプラゾールという用語には、任意の塩又は水和物の形態などの任意の形態のオメプラゾールが含まれる。「エソメプラゾール」は、オメプラゾールのＳエナンチオマーを指し、分子式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓを有する。エソメプラゾールは、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールストロンチウム、及びエソメプラゾールマグネシウムを含む、さまざまな塩又は水和物の形態で見い出され得る。「エソメプラゾールマグネシウム」は、本明細書で全般的に使用される場合、エソメプラゾールマグネシウム二水和物とエソメプラゾールマグネシウム三水和物の両方並びにこれら２つの水和物形態の混合物、同様に無水エソメプラゾールマグネシウム及び一水和エソメプラゾールマグネシウムを指す。エソメプラゾールマグネシウム三水和物は、７６７．２ｇ／ｍｏｌの分子量及びＣ３４Ｈ４２ＭｇＮ６Ｏ９Ｓ２の分子式を有し、一方、エソメプラゾールマグネシウム二水和物は、７４９．２ｇ／ｍｏｌの分子量及びＣ３４Ｈ４０ＭｇＮ６Ｏ８Ｓ２の分子式を有する。エソメプラゾールマグネシウムの無水重量は、７１３ｇ／ｍｏｌである。これらの形態では、１個のマグネシウムイオンが、２個のエソメプラゾール分子と配位結合している。用語「エソメプラゾールマグネシウム二水和物」又は「エソメプラゾールマグネシウム三水和物」は、特定の水和物形態を指すために使用される。これらの水和物形態はそれぞれ、例えば不純物として少量の他の水和物形態を含有する場合がある。例えば、いったんエソメプラゾールマグネシウム二水和物を添加して、薬学的製剤用の懸濁液を作製すると、製剤中の他の添加物への暴露に起因して、その水和形態がいくらか修正されることが起こり得る。他の形態のエソメプラゾールには、「エソメプラゾールナトリウム」が含まれ、３６７．４ｇ／ｍｏｌの分子量及びＣ１７Ｈ１８ＮａＮ３Ｏ３Ｓの分子式を有する。
「中鎖トリグリセリド」は、本明細書で使用される場合、脂肪酸が一般に、例えばＣ６～Ｃ１２（Ｃに続く数字は、鎖中の炭素原子の数を表す）の範囲である脂肪酸トリグリセリドエステルを指す。例には、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、及びＣ１２の長さの脂肪酸、又はこれらの２つ以上の混合物を含むトリグリセリド組成物が含まれる。「長鎖トリグリセリド」は、本明細書で使用される場合、脂肪酸が一般にＣ１２より長い、例えばＣ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、及びＣ２０の長さであるか、又はこれらの２つ以上の混合物である脂肪酸トリグリセリドエステルを指す。長鎖トリグリセリド組成物はまた、Ｃ２２又はＣ２４又はＣ２６の長さの脂肪酸も含み得る。中鎖トリグリセリド組成物は、例えば、２０％未満又は１０％未満又は５％未満などの低量の、鎖長がより長いトリグリセリドを含み得る。同様に、長鎖トリグリセリド組成物は、２０％未満又は１０％未満又は５％未満などの低量の中鎖トリグリセリドを含み得る。「中鎖から長鎖の脂肪酸」を含む組成物は、上記の中鎖及び／又は長鎖を含む脂肪酸の混合物を含み得る。「中鎖から長鎖のトリグリセリド」を含む組成物は、中鎖及び／又は長鎖のトリグリセリドを含むトリグリセリドの混合物を含み得る。そのような組成物の例には、多様な植物油及び動物油、同様に、例えば、脂肪酸組成物を変えるように設計されたさまざまな加工又は精製の工程を天然油に施すことにより、そのような油脂から誘導される生成物が含まれる。
「植物油」は、植物種に由来する油脂を指す。一部の例には、例えば、キャノーラ油（別名ナタネ油）、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油、同様に上述の油脂の２つ以上の混合物が含まれる。植物油にはまた、例えば、油脂の脂肪酸組成物を修正するか、又は特定の成分、例えば鎖長がより短い（例えばＣ１４未満）若しくは鎖長がより長い（例えばＣ２０若しくはＣ２２、又はＣ２４以上）の脂肪酸を除去するか若しくは濃度を低減するような加工後に、植物から誘導される油脂も含まれる。植物油は、一部の場合には、少なくとも８０％の、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸の脂肪酸のようなＣ１６及びＣ１８脂肪酸などの大量のＣ１６及びＣ１８脂肪酸（例えば、主に長鎖脂肪酸を含み得る）を含有し得る。「綿実油」は、綿実植物に由来する油脂である。綿実油は、一般的に、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸の脂肪酸の混合物を含有する。綿実油の市販の調製物は、例えば、約２０％のパルミチン酸（Ｃ１６：０）、２％のステアリン酸（Ｃ１８：０）、３５％のオレイン酸（Ｃ１８：１）、及び４２％のリノール酸（Ｃ１８：２）の脂肪酸の混合物を含有し得る。
「カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド」は、主にＣ８及びＣ１０の脂肪酸トリグリセリドの混合物を記載するために使用される用語である。カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、一部の実施形態では、５０～６５％のカプリル酸（Ｃ８）及び３０～４５％のカプリン酸（Ｃ１０）を含む組成物を含み得る。カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、ヤシ油及びパームシード油などの植物油に由来し得る。カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２及び例えばＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５の名称で市販されている。
例えば、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、又はオレイン酸などの本明細書の特定の種類の脂肪酸に言及する際に、該用語には、任意の一般的な化学的形態の分子、例えば遊離脂肪酸、遊離脂肪酸の塩、及びモノグルセリド、ジグルセリド、若しくはトリグリセリド、又はリン脂質などの脂肪酸エステルが含まれる。例えば、野菜油に見い出される脂肪酸は、トリグリセリド形態におけることが多い。個々のトリグリセリド分子は３つの脂肪酸鎖を含有するため、トリグリセリド分子は１つ、２つ、又は３つの異なる種類の脂肪酸を含有し得る。一般的に、元の油脂中で見い出される形態にかかわらず（例えばトリグリセリド又は他のエステルの一部として、及びトリグリセリドへの結合点）、例えば重量百分率により、油脂中の各種類の脂肪酸の相対量を提供するために、脂肪酸分析が実施される。
天然油に見い出される脂肪酸は、典型的にはトリグリセリド形態である。本明細書の組成物はまた、他の原料及びグリセリンなどの植物油の副生成物も含有し得る。組成物は、純粋にトリグリセリド形態ではない場合がある。例えば、トリグリセリド組成物はまた、モノグリセリド及びジグリセリド並びに他のエステル化脂肪酸も含有し得る。それらはまた、グリセリンなどの、油脂中で天然に見い出される他の原料も含有し得る。
「防腐剤」には、注射可能な製剤として薬学的に許容され、製剤の貯蔵寿命を改善する助けとなり得る化合物が含まれる。例えば、防腐剤は、一部の実施形態では、抗酸化剤を含み得る。一部の実施形態では、防腐剤は、１つ又は複数の抗酸化剤から本質的になる。
本明細書の製剤は、例えば、筋肉内注射又は皮下注射により投与され得る。「投与」は、本明細書ではより一般的に、当業者に公知の任意のさまざまな方法及び送達系を使用した、治療剤を含む組成物の対象への物理的導入を指す。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１回若しくは複数回の延長した期間にわたり実施され得る。
「薬学的製剤」又は「治療製剤」は、本明細書で使用される場合、例えば、動物への直接の投与、又は再構成、希釈、混合されるか若しくは少なくとも１つのさらなる組成物と共に溶解された後、又は凍結状態から解凍された後のいずれかでの投与などの、薬学的使用に好適なエソメプラゾールなどの治療剤を含む組成物を指す。「即時使用可能な」製剤とは、本明細書で使用される場合、直接的に投与され得て、したがって、投与の前に、希釈、再構成、凍結状態から解凍、溶液に溶解されるか、又は他の原料と混合される必要がない製剤を意味する。
本明細書の一部の実施形態では、薬学的製剤は、１つ又は複数の種類の添加物又は原料を「含まない」。「含まない」という表現は、この文脈では、例えば、意図的に添加された他の原料に見い出される夾雑物又は不純物に起因する排除原料が、微量レベルを越えて存在しないことを意味する。
用語「から本質的になる」は、本明細書の製剤の原料の混合物に言及する場合、明白に列記された原料以外の原料が存在し得るが、そのような原料は、微量でのみ、又はそうでない場合は、エソメプラゾール濃度、粘度、保存時の安定性、浸透圧、及びｐＨを含む製剤の基本的特性が著しく変化することがないような十分に低量で見い出されることを表す。例えば、綿実油及びカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドなどの原料は、天然源に由来するため、少量又は微量の他の原料及び副生成物を含む場合があり、一方、エソメプラゾールもまた、その合成から又は自然分解プロセスに起因する微量レベルのさまざまな不純物を含有し得る。
本明細書の「バイアル」には、本明細書の薬学的製剤を保存するのに好適な、任意の大きさ又は形状の任意のビン又は容器が含まれる。一部の場合には、バイアルは、製剤の保存用だけではなく、対象への注射用に、好適な体積の製剤を取り出すために使用され得る。バイアルは、１回又は複数回の用量の製剤を提供するのに十分な量を含有し得る。
本明細書の「装置」は、製剤を筋肉内に投与する手段を指し、筋肉内注射に好適である任意の好適な構造及び形体であり得る。本明細書の「装置」の例には、筋肉内注射により、注射器の内容物を送達するために使用される、針を装備した注射器が含まれる。他の例には、ノルエピネフリン、エピネフリン、アドレナリン及びインスリンなどのヒト用薬物を筋肉内に投与するために使用されるものと類似の自動注入装置が含まれる。
本明細書の用語「潰瘍」又は「胃潰瘍」は、胃及び腸などの消化管の潰瘍性疾患、同様に潰瘍性が疑われる疾患を包含する。潰瘍は、例えば、胃又は腸の裏部における開放創を含み得る。潰瘍は、例えば、内視鏡検査により診断され得て、又は一部の場合には、潰瘍に一般的に関連するウマ科動物の外観的挙動、例えば特に乗馬若しくは訓練中に起きる易刺激性、不快、不安、及び／若しくは非協力性、体重減少、食欲不振、並びに外被状態の低下などに基づいて疑われる場合がある。一部の実施形態では、潰瘍は、ウマ胃潰瘍症候群（ＥＧＵＳ）であり得る。一部の実施形態では、潰瘍は、ウマ扁平上皮胃疾患（ＥＳＧＤ）、又はウマ腺性胃疾患（ＥＧＧＤ）であり得る。
「治療」は、本明細書で使用される場合、例えば、潰瘍の部分的又は完全な消散を得て、潰瘍の進行を遅らせるか、又はその重症度を低減するための治療的治療を指す。用語「治療」にはまた、潰瘍に関連するあらゆる外観的特性の重症度を低減すること、並びに／又はその特性、例えば特に乗馬若しくは訓練中に起きる易刺激性、不快、不安、及び／若しくは非協力性、体重減少、食欲不振、並びに外被状態の低下などの発生頻度、程度、若しくは可能性を低減することも含まれる。治療を必要とする動物には、既に胃潰瘍と診断された動物、同様に以前、潰瘍を有し、かつ障害の外観的症状の再発又は悪化のリスクがある動物、及び潰瘍の発生のリスクがある動物（例えば輸送などのストレスを経験している動物）が含まれる。ウマ科などの動物における胃潰瘍の治療は、例えば、胃病変の大きさ及び／又は数を低減すること、既存の病変を部分的又は完全に消散すること、対象における胃液の全体的ｐＨを上昇させること、同様に潰瘍に一般的に関連する症状及び外観、例えば不良な状態（例えば、体重減少及び外被の質の不良）、乗馬及び訓練活動中の易刺激性、不安、又は非協力性、並びに胃不調の他の外観的症状を低減することを含み得る。
用語「有効量」又は「治療的有効量」は、対象における潰瘍を治療するのに有効な薬物の量を指す。ある実施形態では、有効量は、投薬時及び必要な期間中に、ウマ科動物における潰瘍に関連する物理的又は外観的な症状を和らげるなどの、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。
付加的な定義は、以下のセクションで提供される。
ＩＩ．薬学的製剤及びそれらの調製
本開示は、とりわけ、ウマ科及び家畜動物などの他の動物を治療するのに好適な、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤を含む注射可能な薬学的製剤に関する。一部の実施形態では、製剤は、植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤の懸濁液を含む。一部の実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、又はテナトプラゾールであり得る。一部の実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、又はテナトプラゾールのマグネシウム塩形態であり得る。
一部の実施形態では、製剤は、オメプラゾールの塩又は水和塩などのオメプラゾールを含む。オメプラゾールは、オメプラゾールマグネシウム、又はオメプラゾールナトリウムなどの異なるオメプラゾール形態であってもよい。一部の実施形態では、製剤は、エソメプラゾールの塩又は水和塩などのエソメプラゾールを含む。エソメプラゾールは、エソメプラゾールマグネシウム、又はエソメプラゾールナトリウム若しくはエソメプラゾールストロンチウムなどの異なるエソメプラゾール形態であってもよい。エソメプラゾールマグネシウムを含む製剤では、エソメプラゾールマグネシウムは、エソメプラゾールマグネシウム二水和物若しくは三水和物形態であってもよく、又はこれらの形態の混合物であり得る。例えば、製剤は、エソメプラゾール二水和物を添加することにより調製され得るが、二水和物は微量の三水和物を有する場合があり、又は懸濁液中若しくは水への暴露時に経時的に三水和物形態にゆっくりと変換し得る。したがって、例えば、エソメプラゾール二水和物は、生成物中の不純物に起因して、又は生成物が水に暴露された程度に基づいて、少量のエソメプラゾール三水和物を含有し得て、逆もまた同様である。植物油は、一部の実施形態では、キャノーラ油（別名ナタネ油）、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油のいずれか１つ、同様に上述の油脂の任意の２つ以上の混合物であり得る。一部の実施形態では、植物油は、綿実油又は綿実油と少なくとも１つの他の植物油との混合物である。
一部の実施形態では、製剤は、１５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のオメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどを含む。他の実施形態では、製剤は、１８％～２２％ｗ／ｗのオメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどを含む。一部の実施形態では、製剤は、１９％～２１％ｗ／ｗのオメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどを含む。一部の実施形態では、製剤は、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、又は２５％ｗ／ｗのオメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどを含む。一部の実施形態では、製剤は、２０％ｗ／ｗのオメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどを含む。一部の実施形態では、製剤は、１５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウム又はオメプラゾールマグネシウムを含む。他の実施形態では、製剤は、１８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム又はオメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、１９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム又はオメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、又は２５％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム又はオメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、２０％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム又はオメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、薬学的使用に少なくとも３６カ月間安定であるエソメプラゾールマグネシウムを含む。
一部の実施形態では、製剤は、５～３０％の植物油、例えば５～２５％、１０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、１５～２０％、２０～２２％、２３～２５％、２０～２５％、２０～３０％、又は２５～３０％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５～２５％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、８～１５％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１０～１５％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１０～１２％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１３～１５％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１５～１７％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１８～２０％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１５～２０％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、２０～２２％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、２３～２５％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、２０～２５％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、２５～３０％ｗ／ｗの植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、又は３０％ｗ／ｗの植物油を含む。
一部の実施形態では、製剤は、５～３０％の綿実油、例えば５～２５％、１０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、１５～２０％、２０～２２％、２３～２５％、２０～２５％、２０～３０％、又は２５～３０％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５～２５％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、８～１５％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１０～１５％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１０～１２％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１３～１５％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１５～１７％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１８～２０％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１５～２０％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、２０～２２％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、２３～２５％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、２０～２５％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、２５～３０％ｗ／ｗの綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、又は３０％ｗ／ｗの綿実油を含む。
一部の実施形態では、植物油又は綿実油は、少なくとも８０％又は少なくとも９０％のＣ１６及びＣ１８脂肪酸を含み得る。一部の実施形態では、植物油又は綿実油は、少なくとも８０％又は少なくとも９０％のＣ１６：０及びＣ１８：０、Ｃ１８：１、及びＣ１８：２脂肪酸を含み得る。一部の実施形態では、植物油又は綿実油は、それぞれパルミチン酸（Ｃ１６：０）及び／又はステアリン酸（Ｃ１８：０）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、及びリノール酸（Ｃ１８：２）の脂肪酸を含み得る。一部の実施形態では、植物油又は綿実油は、それぞれパルミチン酸（Ｃ１６：０）、ステアリン酸（Ｃ１８：０）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、及びリノール酸（Ｃ１８：２）の脂肪酸を含み得る。一部の実施形態では、植物油又は綿実油は、例えば、約１５～２５％のパルミチン酸、１～５％のステアリン酸、３０～４０％のオレイン酸、及び３５～４５％のリノール酸（Ｃ１８：２）の脂肪酸を含有し得る。一部の実施形態では、植物油又は綿実油は、例えば、約２０％のパルミチン酸（Ｃ１６：０）、２％のステアリン酸（Ｃ１８：０）、３５％のオレイン酸（Ｃ１８：１）、及び４２％のリノール酸（Ｃ１８：２）の脂肪酸の混合物を含有し得る。綿実油などの植物油は天然生成物であるため、上に列記されたものに加えて他の油脂も、同様に他の原料も、例えば副生成物として含有する場合がある。
一部の実施形態では、製剤は、５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、又は８０～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、又は７５～８０％ｗ／ｗのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、５０％～６０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、６０％～７０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、６０％～６５％ｗ／ｗのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、６５％～７０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、７０％～７５％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、７５％～８０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、８０％～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。
一部の実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、５０～６５％のカプリル酸及び３０～４５％のカプリン酸を含む。一部の実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、５０～７５％のカプリル酸及び２０～４５％のカプリン酸を含む。他の実施形態では、混合物は、５０～６０％のカプリル酸対３０～４０％のカプリン酸である。一部の実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、又はＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５である。さらに、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、一般的にパームシード油及びヤシ油などの植物油又は野菜油に由来する。したがって、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、典型的にはそのような油脂に見い出される他の原料、例えばグリセリン又は他の非脂肪酸分子、同様にカプリン酸及びカプリル酸以外の他の脂肪酸、同様にカプリン酸及びカプリル酸又は他の脂肪酸のモノ－グリセリド又はジ－グリセリドを含有し得る。一部の実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドはまた、ミリスチン酸（Ｃ１４：０）、ラウリン酸（Ｃ１２：０）及びカプロン酸（Ｃ６：０）などの他の脂肪酸も含む。
上で述べたように、例えば、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、若しくはオレイン酸などの本明細書の特定の種類の脂肪酸、又は中鎖若しくは長鎖の脂肪酸などに言及する際に、該用語には、任意の一般的な形態の分子、例えば遊離脂肪酸、脂肪酸の塩、及びモノグルセリド、ジグルセリド、若しくはトリグリセリド、又はリン脂質などの脂肪酸エステルが含まれる。例えば、植物油に見い出される脂肪酸は、トリグリセリド形態におけることが多い。しかしながら、トリグリセリドは、特に天然油中では、モノグルセリド及びジグルセリド又は他のエステル脂肪酸の形態などの不純物を含有する場合がある。
本明細書の付加的な実施形態は、中鎖から長鎖のトリグリセリドなどの中鎖から長鎖の脂肪酸を含む油脂中の、エソメプラゾールマグネシウム二水和物の懸濁液を含む注射可能な薬学的製剤を含む。一部の実施形態では、製剤の中央粒度は、１０μｍ未満、例えば８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満である。
一部の実施形態では、中鎖から長鎖の脂肪酸は、中鎖脂肪酸を含む。一部の実施形態では、中鎖から長鎖の脂肪酸は、長鎖脂肪酸を含む。一部の実施形態では、中鎖から長鎖の脂肪酸は、中鎖脂肪酸と長鎖脂肪酸の混合物を含む。一部の実施形態では、中鎖から長鎖のトリグリセリドは、長鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、中鎖から長鎖のトリグリセリドは、中鎖トリグリセリドと長鎖トリグリセリドの混合物を含む。
一部の実施形態では、脂肪酸又はトリグリセリドは、１つ若しくは複数の植物油を含むか、又は１つ若しくは複数の植物油からなる。一部の実施形態では、植物油は：キャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油、並びにキャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油の任意の２つ以上の混合物、並びに任意のこれらの油脂の混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、植物油は、綿実油又は綿実油と別の植物油との混合物である。一部の実施形態では、中鎖から長鎖のトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド又は同じように植物油に由来する別の生成物を含む。一部の実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、５０～６５％のカプリル酸及び３０～４５％のカプリン酸を含むか、又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２を含む。一部の実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、５０～７５％のカプリル酸及び２２～４５％のカプリン酸を含むか、又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含む。
一部の実施形態では、上述の製剤は、５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、又は８０～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、又は７５～８０％ｗ／ｗのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、製剤は、１５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウム二水和物を含む。一部の実施形態では、製剤は、１８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、１９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、２０％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む。一部の実施形態では、製剤は、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の植物油を含む。一部の実施形態では、製剤は、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の綿実油を含む。一部の実施形態では、製剤は、１０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、又は１５～２０％ｗ／ｗの綿実油を含む。
一部の実施形態では、本明細書の製剤は、プロトンポンプ阻害剤、中鎖から長鎖のトリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及び／又は植物油原料以外の他の添加物を含む。例えば、一部の実施形態では、製剤はまた、防腐剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＣ、ニトリルナトリウムなどの細菌成長阻害剤、二酸化硫黄、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾールなどのクレゾール、クロロブタノール、又は２つ以上の防腐剤の混合物なども含む。一部の場合には、防腐剤は、例えばＢＨＡ及び／又はＢＨＴなどの抗酸化性防腐剤から本質的になり得る。防腐剤は、単一の付加的な原料又は２つ以上の付加的な原料を含んでもよい。一部の実施形態では、防腐剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～１．０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～０．１５％ｗ／ｗで存在する。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１％ｗ／ｗで存在する。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１～１．０％、０．１～０．２％、０．１～０．５％、０．５～１．０％、０．０５％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、又は１．０％ｗ／ｗで存在する。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～１．０％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．０５～０．１５％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１％ｗ／ｗのＢＨＴを含む。一部の実施形態では、防腐剤は、０．１～１．０％、０．１～０．２％、０．１～０．５％、０．５～１．０％、０．０５％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、又は１．０％ｗ／ｗのＢＨＴ又はＢＨＡを含む。
一部の実施形態では、上述の原料の特定の組合せが使用されてもよい。例えば、一部の実施形態では、製剤は、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなど、綿実油などの植物油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びＢＨＴ又はＢＨＡ又は重亜硫酸ナトリウムなどの防腐剤から本質的になる。例えば、一部の実施形態では、製剤は、エソメプラゾールマグネシウム、綿実油などの植物油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びＢＨＴ又はＢＨＡ又は重亜硫酸ナトリウムなどの防腐剤から本質的になる。一部の実施形態では、製剤は、オメプラゾールマグネシウム、綿実油などの植物油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びＢＨＴ又はＢＨＡ又は重亜硫酸ナトリウムなどの防腐剤から本質的になる。一部の実施形態では、製剤は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物、綿実油などの植物油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びＢＨＴ又はＢＨＡ又は重亜硫酸ナトリウムなどの防腐剤から本質的になる。一部の実施形態では、製剤は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物、中鎖から長鎖のトリグリセリド、及び防腐剤から本質的になる。一部の実施形態では、製剤は、プロトンポンプ阻害剤、防腐剤、又は油脂ベースの添加物の夾雑物であるおそらく少量の水性成分を除いて、水又はバッファーなどの水性原料を含まない。
一部の実施形態では、製剤は、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満の中央粒度を有する。一部のそのような実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、この中央粒度を達成するために、製剤への添加の前又は後に微粉化される。例えば、特定のオメプラゾール又はエソメプラゾールの塩などの特定のプロトンポンプ阻害剤種が、例えば１０μｍを越えるような製剤中央粒度を示した場合、一部の実施形態では、それは粒度を低減するために微粉化され得る。他の実施形態では、製剤は、微粉化されないが、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満の中央粒度を有する。例えば、本明細書のある製剤は、微粉化を用いることなく、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満の中央粒度を達成することできる。一部のそのような場合には、プロトンポンプ阻害剤種は、マグネシウム塩、例えばエソメプラゾールマグネシウム二水和物などのエソメプラゾールマグネシウムなどである。
一部の実施形態では、製剤は、綿実油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、１８～２２％重量／重量（ｗ／ｗ）の、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばマグネシウム塩などの懸濁液、及び０．０５～１．０％ｗ／ｗの防腐剤を含む。一部の実施形態では、製剤は、綿実油などの植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、１８～２２％重量／重量（ｗ／ｗ）の、オメプラゾール又はエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、例えばエソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又は別のオメプラゾール若しくはエソメプラゾールの塩若しくは水和塩、例えばオメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールナトリウムなどの懸濁液、及び０．０５～１．０％ｗ／ｗの防腐剤から本質的になる。一部の実施形態では、製剤は、綿実油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、１８～２２％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウムの懸濁液、及び０．０５～１．０％ｗ／ｗの防腐剤を含む。一部の実施形態では、製剤は、綿実油などの植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、１８～２２％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウムの懸濁液、及び０．０５～１．０％ｗ／ｗの防腐剤から本質的になる。一部のそのような実施形態では、植物油は５～３０％ｗ／ｗで存在し、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは５０～９０％で存在する。一部のそのような実施形態では、植物油は８～１５％ｗ／ｗで存在し、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは６０～８０％で存在する。一部のそのような実施形態では、植物油は５～１０％ｗ／ｗで存在し、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは７０～８５％で存在する。一部のそのような実施形態では、植物油は１０～１５％ｗ／ｗで存在し、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは６０～７５％で存在する。一部のそのような実施形態では、植物油は１２～２０％ｗ／ｗで存在し、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは５５～７０％で存在する。一部のそのような実施形態では、植物油は１５～２０％ｗ／ｗで存在し、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは５５～７０％で存在する。一部のそのような実施形態では、植物油は２０～２５％ｗ／ｗで存在し、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは５０～６５％で存在する。一部の実施形態では、植物油は、キャノーラ油（別名ナタネ油）、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油のいずれか１つ、同様に上述の油脂の任意の２つ以上の混合物である。一部の実施形態では、植物油は、綿実油又は綿実油と少なくとも１つの他の植物油との混合物である。
本開示はまた、本明細書に記載の薬学的製剤を調製する方法も包含する。方法例は、最初に植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（又は中鎖から長鎖のトリグリセリド）とを混合すること、次にプロトンポンプ阻害剤に添加して、懸濁液を生成することを含む。防腐剤が添加される場合は、防腐剤は、最初の工程で油脂又は油脂混合物に添加され得て、又は防腐剤は、プロトンポンプ阻害剤に添加され得て、又は防腐剤は、プロトンポンプ阻害剤の後に添加され得る。
ＩＩＩ．製剤の保存安定性及び他の特徴
一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の製剤の中央粒度は、１０μｍ未満である。一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の製剤の中央粒度は、８μｍ未満である。一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の製剤の中央粒度は、５μｍ未満である。一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の製剤の中央粒度は、４μｍ未満である。一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満である。一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の製剤の中央粒度は、１μｍ未満である。製剤の中央粒度は、本明細書で言及される場合、製剤中のプロトンポンプ阻害剤有効成分の中央粒度を指す。中央粒度は、下の実施例に記載されるように測定され得る。
一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、１０μｍ未満である。一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満である。一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、７μｍ未満である。一部の実施形態では、製剤を調製した後の、室温で保存した２４時間内の粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、５μｍ未満である。
一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における４週間の保存後、製剤の中央粒度は、１０μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における４週間の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における４週間の保存後、製剤の中央粒度は、７μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における４週間の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における４週間の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月の保存後、製剤の中央粒度は、７μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままである。
一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、１０μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、７μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままである。
一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、１０μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、７μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、６μｍ未満のままである。
粒度分布は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ ＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ ２０００機器を使用して測定され得る。
再懸濁性は、保存期間後に、粘度を決定することにより、かつ粘度に例えば２０％超の増加などの著しい変化があるかどうかにより測定され得る。例えば、本明細書の実施例では、下でさらに述べるように、粘度を、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ３ＴＬＶＣＪ粘度計を使用して測定した。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における４週間後、製剤の再懸濁性に変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６週間後、製剤の再懸濁性に変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６週間後、製剤の粘度に著しい変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月後、製剤の再懸濁性に変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における３カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月後、製剤の再懸濁性に変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における１２カ月後、製剤の再懸濁性に変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における１２カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はない。
一部の実施形態では、製剤の粘度は、下の実施例で述べるように、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ３％ＬＶＣＪ粘度計を２５℃で使用して測定して、２５℃で３００ｃＰ未満である。一部の実施形態では、粘度は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、３００ｃＰより低いままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、３００ｃＰより低いままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、２００と３００ｃＰとの間のままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、２００と３００ｃＰとの間のままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、２２５と３００ｃＰとの間のままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、２２５と３００ｃＰとの間のままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、２２５と２８０ｃＰの間とのままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、２２５と２８０ｃＰとの間のままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、２５０と３００ｃＰとの間のままである。一部の実施形態では、粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、２５０と３００ｃＰとの間のままである。
一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における４週間後、３ｍＬの２６Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はない。一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６週間後、３ｍＬの２６Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はない。一部の実施形態では、室温（例えば２５℃）における３カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はない。一部の実施形態では、室温（例えば２５℃）における６カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はない。一部の実施形態では、室温（例えば２５℃）における３カ月後、３ｍＬの１８Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はない。一部の実施形態では、室温（例えば２５℃）における６カ月後、３ｍＬの１８Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はない。
一部の実施形態では、総プロトンポンプ阻害剤（例えばエソメプラゾール）不純物は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月までの保存後、０．１５％未満のままである。不純物は、例えば、ＨＰＬＣにより測定され得る。下の実施例では、不純物を、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ８、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍの分析用カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムでＨＰＬＣを使用して、リン酸バッファー（ｐＨ７．６）からアセトニトリル（体積により７２．５：２７．５）の移動相を用いて、０．８μｍのナイロンフィルターを通して濾過し、室温で１．０ｍＬ／分の流速において検査した。
したがって、本明細書の製剤は、１つ又は複数の以下の特徴を有し得る：
ａ．製剤は、ウマ科又は他の動物への筋肉内注射に好適であり；
ｂ．製剤は、ウマ科又は他の動物への皮下注射に好適であり；
ｃ．２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｄ．２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
ｅ．２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
ｆ．２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
ｇ．２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｈ．一部の実施形態では、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
ｉ．粘度は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、３００ｃＰより低く、２００と３００ｃＰとの間、２２５と３００ｃＰとの間、又は２５０と３００ｃＰとの間のままであり；
ｊ．室温（例えば２５℃）における６カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；
ｋ．総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月までの保存後、０．１５％未満のままであり；
ｌ．２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｍ．２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
ｎ．２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
ｏ．２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
ｐ．２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
ｑ．２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
ｒ．粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、３００ｃＰより低く、２００と３００ｃＰとの間、２２５と３００ｃＰとの間、又は２５０と３００ｃＰとの間のままであり；
ｓ．室温（例えば２５℃）における１２カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチ～１８Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；
ｔ．総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、又は２５℃における１２カ月までの保存後、０．１５％未満のままであり；及び／又は
ｕ．ウマに対して筋肉内注射をした場合、製剤の平均半減期（Ｔ１／２）は、１２～２４時間の範囲である。
一部の実施形態では、２～８℃又は２５℃又は３０℃における２４カ月後、製剤の中央粒度は、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満のままである。一部の実施形態では、２～８℃又は２５℃又は３０℃における２４カ月後、製剤は、使用に対して安定のままである。
ＩＶ．容器及び投与方法
本開示はまた、製剤を保存するためのバイアルも包含する。一部の実施形態では、バイアルはまた、投与される製剤を含有するのに好適であり得る。バイアルは、獣医用の薬学的注射可能な製剤製品を保持するのに適切な、任意の形状又は大きさであってもよい。
本開示はまた、投与用の好適な量の本明細書の製剤を含有する、ウマ科などの動物への筋肉内注射又は皮下注射用の装置も包含する。一部の実施形態では、注射器による筋肉内注射により製剤を投与することが所望される場合、装置は、筋肉内注射用の注射器及び針を含み得る。一部の実施形態では、装置は、エピネフリン又はインスリンなどのヒト用医薬又は他の動物用医薬を筋肉内に投与するために使用される装置と、構造的に同様であってもよい。例えば、エピネフリンは、多くの場合、注射ペンと呼ばれる自動注入装置を使用して投与されることが多い。同様のペン型装置はまた本明細書でも使用され得て、ウマ科又は他の動物への筋肉内注射に好適である。
一部の実施形態では、装置は、例えば、平均体重のウマに対する、エソメプラゾールマグネシウムなどのオメプラゾール又はエソメプラゾールなどの、完全な単回単位投薬量のプロトンポンプ阻害剤を含む。他の実施形態では、装置は、２回以上の用量、例えば２回用量、３回用量、又は４回用量を含む。
一部の実施形態では、バイアル又は装置はまた、例えば、ウマ科及び／又は他の動物に対する施薬指示を提供するために、使用指示を伴って包装されてもよい。
Ｖ．薬学的製剤を使用する方法
本開示はまた、ウマ科などの動物における胃潰瘍を治療する方法も包含し、有効量の本明細書の製剤を、筋肉内又は皮下に、例えば上で述べたバイアルから、及び／又は上記の装置を使用して投与することを含む。一部の実施形態では、製剤は、オメプラゾールマグネシウム製剤などのオメプラゾール製剤である。一部の実施形態では、製剤は、エソメプラゾール製剤である。一部のそのような実施形態では、エソメプラゾールは、エソメプラゾールマグネシウム二水和物などのエソメプラゾールマグネシウムである。一部の実施形態では、治療方法は、有効量の上記製剤をウマ科などの動物に、少なくとも１週間に１回、筋肉内注射又は皮下注射により投与することを含む。一部の実施形態では、製剤は、４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、製剤は、３週間にわたり投与される。一部の実施形態では、製剤は、１週間に１回、２回又は３回投与される。
一部の実施形態では、製剤がエソメプラゾールマグネシウムを含む場合、製剤は、少なくとも１用量１．５ｍｇ／ｋｇと５．０ｍｇ／ｋｇとの間のエソメプラゾールマグネシウムを、少なくとも１週間に１回提供するように投与される。一部の実施形態では、製剤は、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇのエソメプラゾールマグネシウムの用量で投与される。一部の実施形態では、製剤は、以下のレジメンの１つ：（ａ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で３週間；（ｂ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で４週間；（ｃ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で３週間；（ｄ）２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で４週間；又は（ｅ）（ａ）～（ｄ）のいずれか１つ、続いて低減した用量で、１週間に１回又は２回で、少なくとも追加の１週間、に従って投与される。
一部の実施形態では、最初の用量若しくは最初の２回の用量又は最初の週、２週間、３週間、若しくは４週間の用量は、その後の用量より高レベル（例えば「負荷用量」）である。一部の実施形態では、製剤は、４週間より長い期間投与され、任意選択で、用量は４週間の期間後に低減される。一部の実施形態では、製剤は、３週間より長い期間投与され、任意選択で、用量は３週間の期間後に低減される。例えば、一部の実施形態では、初期の投薬レベルは、２週間まで、１カ月まで、又は６週間まで選択され得て、次に、投薬量又は投薬頻度のいずれかが、その後の週又は月に低減され得る。
上述のいずれの施薬レジメンにおいても、製剤は、筋肉内注射により又は皮下注射により投与され得る。一部の実施形態では、製剤は、上記のバイアル及び／又は装置を使用して投与される。一部の実施形態では、製剤は、ウマ科動物に投与される。一部の実施形態では、ウマ科動物は、胃潰瘍、ウマ胃潰瘍症候群（ＥＧＵＳ）、ウマ扁平上皮胃疾患（ＥＳＧＤ）、又はウマ腺性胃疾患（ＥＧＧＤ）に罹患している。一部の実施形態では、胃潰瘍は治療される。例えば、一部の実施形態では、少なくとも１つの潰瘍性病変は、消散されるか若しくは大きさが低減され、及び／又は病変数が低減される。
一部の実施形態では、治療される対象はウマ科動物である。他の実施形態では、治療される対象は、家畜動物又は使役動物などの別の動物である。一部の実施形態では、他の動物は、ロバ、ラバ、ブタ、ラマ、又はアルパカである。一部の実施形態では、非ウマ科動物が治療される場合、エソメプラゾール投薬量は、経口経路によりそのような動物に与えられる投薬量と同等の投薬量まで変化し得る。例えば、一部の他の動物は、ウマ科動物が必要とするよりも、体重当たり、より高量又はより低量のプロトンポンプ阻害剤投薬量を必要とする。
一部の実施形態では、製剤は、投薬後少なくとも３日間、例えば投薬後３～５日間、又は投薬後３日間、４日間、若しくは５日間、ウマ科動物の胃内ｐＨを制御することが可能な用量と同等又はそれ以上の投薬量で投与される。胃内ｐＨは、６０％超の時間、ｐＨ４以上のままである場合、制御されていると考えられ得る。
一部の実施形態では、製剤は、ウマ科動物の臨床治験において、ウマにおける胃潰瘍症の症状の、以下の０～３の胃潰瘍症採点システムに関して少なくとも１グレードの低減に相当する改善をもたらした投薬量で投与される：
０．無傷の粘膜上皮（発赤及び／又は角質増殖を有する場合がある）
１．小さく単一の又は小さく多巣性の病変
２．大きく単一の又は大きく多巣性の病変
３．明らかな深部潰瘍症の領域を伴う広範な（癒着していることが多い）病変。
一部の実施形態では、製剤は、ウマ科動物の臨床治験において、ウマにおける胃潰瘍症の症状の、以下の０～４の胃潰瘍症採点システムに関して少なくとも１グレードの低減に相当する改善をもたらした投薬量で投与される：
０．上皮は無傷であり、かつ角質増殖の出現はない
１．粘膜は無傷であるが、角質増殖の領域がある
２．小さく単一の、又は多巣性の病変
３．大きく単一の又は広範な表在性の病変
４．明らかな深部潰瘍症の領域を伴う広範な病変。
一部の実施形態では、製剤は、ウマ科動物の臨床治験において、胃内ｐＨの制御と、同様に上述の胃潰瘍症採点システムにおける少なくとも１グレードの低減の両方をもたらした投薬量で投与される。
実施例１
エソメプラゾールマグネシウム二水和物及びエソメプラゾールナトリウムを含有する油脂懸濁液
２０％のエソメプラゾールナトリウム又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物ｗ／ｗを含有する油脂懸濁液を、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ＭＣＴ ８１２（Ｃｒｅｍｅｒ）と超精製された綿実油（Ｃｒｏｄａ）との混合物中で、エソメプラゾールマグネシウム二水和物又はエソメプラゾールナトリウム（ＦＩＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）のいずれかを使用して、５０グラムのバッチで調製した。目標は、各エソメプラゾール種に対して１つの均一な油脂懸濁液を得ること、それぞれの粒度分布を検証すること、及び室温における２４時間の保存後の製剤の均一性を確認することであった。
懸濁液を調製するために、最初にＭＣＴ ８１２と綿実油を一緒に混合し、次いで、エソメプラゾールナトリウム又はエソメプラゾールマグネシウムを次に添加した。エソメプラゾールマグネシウム製剤は、灰色がかった白色の、目視により均一に見える粘性油状溶液であったが、一方、エソメプラゾールナトリウム製剤は、白色の、目視により均一に見え、エソメプラゾールマグネシウム製剤より濃密な粘性油状溶液であった。ベンチトップ上の２４時間後、エソメプラゾールマグネシウム製剤の外観は変化しなかったが、一方、エソメプラゾールナトリウム製剤はより濃密に見えた。いずれの製剤においても、相分離は観察されなかった。
２４時間の保存後、Ｍａｌｖｅｒｎ ＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ ２０００を使用して、粒度分布（ＰＳＤ）を実施した。機器の測定範囲は０．０２～２０００μｍであり、屈折率分散剤１．３７５－ヘキサン類、オブスキュレーション範囲５～２０％、試料／バックグラウンド測定時間＝１、５０００試料／バックグラウンド測定スナップ、及び手動撹拌速度２０００ｒｐｍを用いる。
分布曲線（μｍにおける）の第１０～第９０百分位部分に関するエソメプラゾールマグネシウム製剤の粒度分布は、０．１２～４．７５μｍの範囲であった（３回の測定の平均）。中央粒度（すなわち分布の第５０百分位）は、０．６２μｍであった（３回の測定の平均）。分布曲線の第１０～第９０百分位部分に関するエソメプラゾールナトリウム製剤の粒度分布は、６．０８～５０．２８μｍの範囲であり（３回の測定の平均）、一方、中央粒度は、２２．１６μｍであった（３回の測定の平均）。
したがって、エソメプラゾールマグネシウム二水和物を用いて調製した綿実油－Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２懸濁液は、エソメプラゾールナトリウムを用いて調製した同じ製剤より著しく低い粒度範囲を有する。さらに、目視により、エソメプラゾールナトリウム製剤は、おそらくより大きい粒度に起因して、より濃密で、さらにペ－スト様に見えた。
また、両方ともＳｈｏｕｇｕａｎｇ Ｆｕｋａｎｇ Ｐｈａｒｍａ社から入手した、減菌したエソメプラゾールマグネシウム二水和物及びエソメプラゾールナトリウムに関して、粒度分布を実施した。分布曲線（μｍにおける）の第１０～第９０百分位部分に関するエソメプラゾールマグネシウムの粒度分布は、０．２２～６．５７μｍの範囲であり、中央粒度は２．０１μｍであった（３回の測定の平均）。分布曲線の第１０～第９０百分位部分に関するエソメプラゾールナトリウムの粒度分布は、８．６０～３６．４９μｍの範囲であり、中央粒度は１８．８４μｍであった（３回の測定の平均）。
Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（モデル番号．ＤＶ３ＴＬＶＣＪ）を使用して２５℃で粘度を測定し、製剤の粘度を測定することにより、再懸濁性を試験した。２５℃で約１００の公称粘度ｃＰ（ｍＰａ・秒）を有する標準溶液（Ｓ６０標準）を参照として使用した。エソメプラゾールマグネシウム製剤の再懸濁性もまた、２６及び２７ゲージの針を使用して試験し、製剤は、両方の種類の針を通過することを見出した。
エソメプラゾールマグネシウム製剤をまた、１カ月間室温で保存し、目視検査時に沈降は観察されなかった。沈降を判定するために、保存後に、製剤を手動で振盪して沈降物を均一に分散させて懸濁液とし、外観を目視により確認する前に、懸濁液を重力下において室温で１時間沈殿させた。
実施例２
製剤ビヒクル及びエソメプラゾールマグネシウム製剤の注射可能性
製剤ビヒクル（すなわち添加物のみ）と比較した、実施例１のエソメプラゾールマグネシウム製剤の注射可能性を比較して、油脂懸濁液が減菌のために濾過可能であり、かつ注射器を使用して針を通して注射可能であるかどうかを判定した。約２ｍＬのビヒクル又はエソメプラゾールマグネシウム製剤を、３ｍＬのプラスチック注射器に移し、フィルター（ビヒクルに対して；０．２μｍの疎水性フィルター）又は針（製剤に対して；２６Ｇ×１／２インチ又は２７Ｇ×１／２インチのいずれか）を注射器に取り付け、目視分析用に内容物を小バイアルに押し出した。ビヒクルは、２６Ｇ×１／２インチ針を用いて詰まりなく比較的低い抵抗力で容易に通過可能で、２７Ｇ×１／２インチ針を用いて詰まりなく、２６Ｇ×１／２インチ針よりわずかに大きい抵抗力で通過可能であったが、依然として容易に押し出すことができた。２６Ｇ×１／２インチ針を用いて、エソメプラゾールマグネシウム製剤は、詰まりなく比較的低い抵抗力で通過可能であった。２７Ｇ×１／２インチ針を用いて、製剤は、詰まりなく、２６Ｇ×１／２インチ針を用いた場合よりわずかに大きい抵抗力で通過可能であったが、依然として容易に押し出すことができた。
実施例３
エソメプラゾールマグネシウム製剤の安定性
実施例１に記載の製剤を、安定性研究用に調製し、４つの異なる温度（２～８℃、２５℃、３０℃、及び４０℃）で、６週間までの保存時に測定して、純度、粒度、再懸濁性、及び注入力を判定した。
不純物を、Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ－Ｃ８、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍの分析用カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムでＨＰＬＣを使用して、リン酸バッファー（ｐＨ７．６）からアセトニトリル（体積により７２．５：２７．５）への移動相を用いて、０．８μｍのナイロンフィルターを通して濾過し、室温で１．０ｍＬ／分の流速において検査した。エソメプラゾールマグネシウム二水和物標準のＨＰＬＣクロマトグラムにおけるエソメプラゾール主要ピークは９９．９４％であり、一方、エソメプラゾール主要ピークは、各温度における４週間の保存後、少なくとも９９．９１％のままであった。したがって、総不純物は、各温度における４週間後、０．１％未満のままであった。６週間後の保存後、２～８、２５、及び３０℃における総不純物は０．１％未満のままであり、一方、４０℃では、総不純物は０．１２％であった。
再懸濁性は、粘度によって測定されるように（上を参照のこと）、各温度において、４週間の保存後に変化を示さず、２～８、２５、又は３０℃における６週間後に著しい変化を示すことはなかった。４週間後及び６週間後の結果は、下の表に示す通りである。
Figure 2022541438000002
４週間後及び６週間後の注射可能性結果は、下の表に示す通りである。２～８、２５、又は３０℃における４週間後及び６週間後、変化はなかった。「Ｎ／Ｄ」中央値は、判定されなかった。
Figure 2022541438000003
粒度分布は、各温度における４週間の保存後、本質的に同じままであった。第１０～第９０百分位の粒度は、４つの全ての温度において４週間の保存後、約０．２～７．０μｍの範囲であった。中央粒度は、４つの全ての温度において４週間の保存後、約１～２μｍのままであった。これらの結果は、３回の測定の平均を表す。
上述の結果は、まとめると、製剤が３０℃までの温度において少なくとも６週間、安定であることを示す。粒度は実質的に変化せず、製剤は、総不純物レベルを０．１％より低く保ちながら、注射可能のままである。しかしながら、製剤には、３０℃において灰色がかった白色から明黄色へと色変化があった。４０℃で、製剤は、保存された場合に６週間後にペースト様になる。
実施例４
エソメプラゾールマグネシウム製剤の長期保存
次に、実施例１のエソメプラゾールマグネシウム製剤のバッチを調製し、２５℃、３０℃、及び４０℃での３カ月及び６カ月の期間にわたる保存を試験した。上述の実施例３と同様の純度、粒度分布、再懸濁性、及び注射可能性のアッセイを実施した。再懸濁性の結果は、下の表に示す通りである。
Figure 2022541438000004
注射可能性の結果は、下の表に示す通りである。
Figure 2022541438000005
各温度におけるＴ０から６カ月までの粒度範囲は、以下の通りである。Ｔ０において、第１０～第９０百分位の粒度範囲は、０．２４～６．３２μｍであり、中央値は１．７２μｍであった（３回の測定の平均）。２５又は３０℃のいずれかにおける６カ月後、粒度範囲は、一般に狭く、その結果、両方の温度で第１０～第９０百分位の範囲は、約２．０～７．５μｍであり、中央粒度は約３．７～３．８μｍであった。４０℃において、全般の粒度範囲は、６カ月後に、第１０～第９０百分位の約４．０～１８μｍの範囲まで増加した。
２５又は３０℃のいずれかにおける６カ月後、ＨＰＬＣにより測定した総不純物は、０．１１％以下のままであり、一方、エソメプラゾールマグネシウム二水和物標準溶液中の不純物は０．０７％であった。４０℃における６カ月の保存後、ＨＰＬＣにより測定した総不純物は０．１５％であった。上述の結果に基づいて、製剤は、２５℃又は３０℃のいずれかにおける６カ月後に十分に安定であるが、４０℃は保存に推奨されない。
実施例１に記載の通りであるが、０．１％のＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）防腐剤を付加的に含むエソメプラゾールマグネシウム二水和物のさらなる製剤の、２～８℃、２５℃、及び４０℃における６カ月までの長期保存を試験した。保存より前のＴ０において、製剤は、振盪すると均一となる、灰色がかった白色の油脂懸濁液のように見える。Ｔ０における製剤は、２１Ｇ×１／２インチ針を備える３ｍＬの注射器を、詰まりなくかつ比較的低い抵抗力で通過可能であり、振盪すると容易に再懸濁可能であった。総不純物は０．０４％と測定され、一方、エソメプラゾールマグネシウム標準の不純物は０．０７％と測定される。Ｔ０における粒度は、約２．２～５．４μｍ（第１０～第９０百分位）の範囲であり、中央値は３．４５μｍであった。
各温度における３カ月及び６カ月の保存後、外観、注射可能性、及び再懸濁性の結果は、下の表に示す通りである。
外観：
Figure 2022541438000006
注射可能性：
Figure 2022541438000007
再懸濁性：
Figure 2022541438000008
２～８℃又は２５℃のいずれかにおける３カ月後の粒度は、Ｔ０における粒度と同様に、約２．０～５．０μｍの範囲のままであり、中央値は約３．０～３．５μｍであった。４０℃における粒度は判定されなかった。
２～８℃及び２５℃における６カ月の保存後、それぞれ、０．１１％及び０．１３％の総不純物があった。
２～８℃及び２５℃における６カ月の保存後、２５℃で５分間（上記のように）測定した製剤の粘度は、約２５０～２９０ｃＰであり、一方、９カ月の保存後、粘度を２５℃で５分間測定し、約２３０～２４５ｃＰであった。Ｔ０における粘度（２５℃で５分間）を測定し、約２３５～２４０ｃＰであった。
２～８℃及び２５℃における１２カ月の保存後、製剤の粒度は、再度Ｔ０における粒度と同様に、約１．５～５．０μｍの範囲のままであり、中央値は約２．５～３．０μｍであった。４０℃における粒度は判定されなかった。また、２～８℃及び２５℃における９カ月又は１２カ月の保存後、再懸濁性にも変化はなかった。２～８℃及び２５℃における１２カ月の保存後、粘度は、上記のようにＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＡｍｅｔｅｋレオメータＤＶ３Ｔで、約１００ｃＰの粘度を有するＳ６０標準を用いて、２５℃で５分間測定して、約２３０～２５０ｃＰのままであった。総不純物は、１２カ月の保存後、これら２つの温度範囲において、０．１％未満のままであった。
結論として、本製剤は、２～８℃と２５℃の両方における６～１２カ月間安定であり；製剤の外観は変化せず、容易に注射され、かつ再懸濁した。粒度分布と同様に粘度も、Ｔ０時とほぼ同じままであり、一方、総不純物は０．１５％未満のままであり、２つの温度間でわずかに増加したのみであり（０．１１％から０．１３％へ）、標準の不純物は０．０７％であった。４０℃における数カ月後、製剤は、灰色がかった白色から紫色に色変化し、塊を形成して、再懸濁させることができなかった。したがって、４０℃における他の試験は実施しなかった。
防腐剤を含む製剤に関して、３０℃において、同様の３カ月安定性試験もまた実行した。３０℃における３カ月後、製剤の外観は変化せず、容易に注射することができ、不純物における著しい変化を示すことはなかったが、再懸濁させるのがわずかに困難であり、粘性になった。
実施例５
エソメプラゾールマグネシウム二水和物注射可能な製剤の臨床試験
実施例４に記載の、綿実油とＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２添加物との混合物中の、ＢＨＴ防腐剤（抗酸化剤）を含む、１９５．８ｍｇ／ｍＬのエソメプラゾールマグネシウム二水和物の懸濁液の、５頭のウマにおける臨床研究を実行し、ウマの胃液のｐＨの制御におけるその有効性を判定した。
一般的な治験プロトコールは、以下の通りである。胃カニューレを備えた５頭のウマを、研究状態まで順化させた。ウマは、順化期間を通して健康であった。胃内ｐＨ測定のベースラインを、製品投与の前に記録した。２日目に、各ウマを、体重１ｋｇ当たり１．７５ｍｇのエソメプラゾールマグネシウム二水和物を送達することを目的とする用量の製品を用いて筋肉内治療した。休薬期間後、体重１ｋｇ当たり４．０ｍｇのエソメプラゾールマグネシウム二水和物を送達することを目的とする用量の製品を用いて、研究を繰り返した。胃内ｐＨを、治療後に測定した。
第１の５日の治療期間は、体重１ｋｇ当たり１．７５ｍｇを送達することを目的とする製剤の量を用いる治療の、胃内ｐＨに及ぼす影響を評価し、次に大きい０．２ｍＬ増分まで切り上げた。第２の５日の治療期間は、４．０ｍｇ／ｋｇのエソメプラゾールマグネシウム二水和物の投薬量を送達することを目的とする製剤の量の、胃内ｐＨに及ぼす影響を試験した。
製品を滅菌懸濁液として提供した。
ウマは、軽量の、サドル品種馬、およそ３歳、体系より推定して、およそ３７８～４２８ｋｇの体重であり、去勢されたオス（去勢馬）及び／又は去勢されていないメス（雌馬）で構成されていた。メスの候補は、妊娠中でも授乳中でもなかった。施術は、参加動物にとって不快、苦悩、又は疼痛を回避するか又は最小限にするように履行された。
胃内ｐＨを、治療の直後から、翌日に続けて行う施薬まで、継続的に測定した。胃内ｐＨを、ベースライン時、及び異なる投薬量における２種の治療のそれぞれの後に測定した。胃内ｐＨの制御は、予期された通り、個々のウマの間で変動した。（図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃを参照のこと）それぞれ１．７５ｍｇ／ｋｇ及び４．０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与された製品は、およそ３～５日間、個々のウマにおいて、胃内ｐＨを制御した。実験レジメンは、ウマ科動物の健康に明らかな悪影響を及ぼすことはなく、成熟馬に対する筋肉内投与に安全であると考えられた。
実施例６
ウマにおける胃潰瘍の消散のための、エソメプラゾールマグネシウム二水和物注射可能な製剤の有効性及び現場安全性（Ｆｉｅｌｄ Ｓａｆｅｔｙ）を評定するための無作為化、プラセボ対照、用量範囲、パイロット臨床治験
実施例４に記載の、綿実油とＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２添加物との混合物中の、ＢＨＴ防腐剤を含む、約２００ｍｇ／ｍＬのエソメプラゾールマグネシウム二水和物の懸濁液のより大きい臨床研究を、５３頭のウマに対して実行し、特定の投薬レジメンでの胃潰瘍の制御における有効性を試験した。懸濁液を、対照食塩水溶液に対して試験した。
研究は、多施設、盲検、プラセボ対照、無作為化の臨床治験であり、ウマにおける胃潰瘍症を制御するために筋肉内投与される製品の有効性及び安全性を調査した。第１の有効性エンドポイントは、ウマにおける胃潰瘍症の消散であり、０～３の胃潰瘍症採点システムに関するスコア０と定義された。第２の有効性エンドポイントは、ウマにおける胃潰瘍症の改善であり、以下の０～３の胃潰瘍症採点システムに関する少なくとも１グレードの減少と定義された：
０．無傷の粘膜上皮（発赤及び／又は角質増殖を有する場合がある）
１．小さく単一の又は小さく多巣性の病変
２．大きく単一の又は大きく多巣性の病変
３．明らかな深部潰瘍症の領域を伴う広範な（癒着していることが多い）病変。
合計５３頭のウマを、４つの治療群（週１回の４ｍｇ／ｋｇ、週１回の２ｍｇ／ｋｇ、週２回の２ｍｇ／ｋｇ、週２回の対照製品）の１つに無作為化した。１４頭のウマを週１回の４ｍｇ／ｋｇの動物用試験薬（ＩＶＰ）で治療し、１３頭のウマを週１回の２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療し、１３頭のウマを週２回の２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療し、１３頭のウマを週２回の対照食塩水（ＣＰ）で治療した。研究中の禁止医薬には、胃内ｐＨを変化させ得る薬物適用が含まれた。試験動物は、少なくとも１歳、任意の性別、去勢されていないか又は去勢され、非妊娠中、非授乳中、及び非繁殖中であり、任意の品種で、かつ初期体重範囲は特定されなかった。全てのウマは、非盲検研究の前に、有効性分析に関して評価可能であると判定された。週１回の４ｍｇ／ｋｇで治療した１４頭のウマのうち、１１頭（７８．６％）は潰瘍が消散した。週２回の２ｍｇ／ｋｇで治療した１３頭のウマのうち、１０頭（７６．９％）は潰瘍が消散した。週１回の２ｍｇ／ｋｇで治療した１３頭のウマのうち、１１頭（８４．６％）は潰瘍が消散した。プラセボ群のウマのうち、３０．８％は潰瘍が消散した。全てのエソメプラゾール治療群は、対照治療群との統計的有意差を示した（フィッシャーの正確検定による分析）。製品はまた、良好な耐容性も示した。
ベースライン胃内視鏡検査を実施して、胃潰瘍の存在を確認し、無作為化手順を完了した。ウマは、単一用量のＩＶＰ又はＣＰが投与された。胃内視鏡検査及び評定は、訪問２（１４日目）において再び完了した。訪問２における胃内視鏡評定がグレード０であった場合は、そのウマは研究を終了した。訪問２における胃内視鏡評定がグレード１以上であったウマは、訪問３まで継続された。残りのウマに関して、訪問３（２１日目）において、胃内視鏡評定及び研究終了活動を完了した。第１の有効性を、研究終了時における胃潰瘍消散（胃内視鏡評定グレード＝０）により判定した。第２の有効性を、胃潰瘍改善（ベースラインと比較して、研究終了時における胃潰瘍グレードの少なくとも１の減少）により判定した。
製品の目的とする用量は、４ｍｇ／ｋｇ体重又は２ｍｇ／ｋｇ体重のいずれかであり、ウマの開始時の重さ及び製剤の２００ｍｇ／ｍＬのエソメプラゾールマグネシウム二水和物濃度に基づいてｍＬで算出し、最近接のｍＬに整数化した。対照食塩水は、標準体積で提供された。用量は、新しい１８ゲージ、１．５インチの針及び５～１０ｍＬの滅菌注射器を用いて投与された。施薬の持続期間は潰瘍の消散に依存し、最大１８日まで継続した。
治療群ごとの施薬スケジュールは、下の表に示す通りである：
Figure 2022541438000009
有効性に関する第１の測定変数は、研究終了時における潰瘍の消散（スコア「０」）であった。第２の測定変数は、研究終了時における胃潰瘍スコアの少なくとも１の改善であった。結果を頻度及び計数により要約した。ＩＶＰのｃＰに対する探索的統計分析を実行した。訪問２までに潰瘍が消散したウマは、その訪問で終了した。訪問２において終了しないウマは、訪問３において終了した。
４ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療した１４頭のウマは、合計３５用量を投与された。週１回の４ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療した１４頭のウマのうち、１１頭（７８．６％）は治療改善であると判定された。２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰ（週１回又は週２回のいずれかの施薬群）で治療した１３頭のウマは、合計１０３用量を投与された。週２回の２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療した１３頭のウマのうち、１２頭（９２．３％）は治療改善であると判定された。週１回の２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療した１３頭のウマのうち、１３頭（１００．０％）は治療改善であると判定された。ＣＰで治療した１３頭のウマは、合計７４用量を投与された。ＣＰで治療した１３頭のウマのうち、７頭（５３．８％）は治療改善であると判定された。信頼区間の比較により、ＣＰ群と比較した場合、週２回の２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰ群と、週１回の２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰ群との間で統計的差が示された。
治療成功は、胃潰瘍症の消散（胃潰瘍スコア＝０）と定義した。週１回の４ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療した１４頭のウマのうち、１１頭（７８．６％）は治療成功であると判定された。週２回の２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療した１３頭のウマのうち、１０頭（７６．９％）は治療成功であると判定された。週１回の２ｍｇ／ｋｇのＩＶＰで治療した１３頭のウマのうち、１１頭（８４．６％）は治療成功であると判定された。ＣＰで治療した１３頭のウマのうち、４頭（３０．８％）は治療成功であると判定された。したがって、ＩＶＰ製剤は、治療を受けたウマにおいて、治療スケジュールの開始後３週間内に胃潰瘍を制御するのに有効であった。
ウマにおけるこの臨床研究は、筋肉内投与されたエソメプラゾールマグネシウム二水和物製剤が、ウマにおける胃潰瘍を制御するのに有効であることを実証している。製剤の使用により、２ｍｇ／ｋｇのエソメプラゾールマグネシウム二水和物で週１回治療された、８４．６％のウマにおいて有効性を示す結果をもたらした。この研究では、週１回、２ｍｇ／ｋｇの治療が最も有効であった。治療後の異常な臨床的徴候及び有害事象は軽度で一過性であり、治療後まもなく消散した。製品は一般に、良好な耐容性を示した。
本研究のさらなる詳細を、下の表に提供する。
治療を受けたウマの詳細事項：
Figure 2022541438000010
治療成功；胃潰瘍症の消散：
Figure 2022541438000011
治療改善；胃潰瘍症の改善：
Figure 2022541438000012
研究終了までの時間：
Figure 2022541438000013
実施例７
筋肉内製剤の薬物動態プロファイルの評価
この研究は、ウマへの複数の筋肉内施薬後の、プロトンポンプ阻害剤、エソメプラゾールの薬物動態を評価した。
１８頭の成馬を、３つの等しい治療群に無作為化し、３つの用量：２ｍｇ／ｋｇ（１倍）、６ｍｇ／ｋｇ（３倍）、又は１０ｍｇ／ｋｇ（５倍）の１つに割り当てた。用量を筋肉内に投与した。各ウマは、割り当てられた用量を３回、７日間隔で受けた。血液試料を、各施薬の１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４時間後に収集し、次に２８日目まで４８時間ごとに収集した。エソメプラゾールを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより定量化した。データにノンコンパートメント解析を施した。
エソメプラゾールの最大濃度（Ｃｍａｘ）には、１．２～２時間内に到達し、全ての用量及び投与にわたり、平均半減期は１１．６３～２４．５時間であった。Ｃｍａｘ及び曲線下面積の用量標準化により、３つの施薬レジメンにわたり、直線的薬物動態が実証された。５倍群における最終用量の投与後に、薬物は、９６±２６．２９時間検出可能であった。３倍群の１頭のウマに、単一の軽度で自己消散する、注射部位反応が確認された。
この研究は、エソメプラゾールのウマへの筋肉内投与が、１倍、３倍、及び５倍の用量における、７日ごとの３回の投与で、良好な耐容性があることを示した。エソメプラゾールは、注射部位から迅速に吸収され、延長した半減期は１２～２４時間であった。試験用量にわたり、直線的な動態特徴が観察された。これらの結果は、胃潰瘍の治療のためにウマに使用された場合の、週１回又はより長い期間などの延長された施薬間隔を支持する。

Claims (91)

  1. 植物油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールナトリウム、エソメプラゾール、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物などの懸濁液を含む、注射可能な薬学的製剤。
  2. 植物油が：キャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油、並びにキャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油の任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
  3. 植物油が綿実油又は綿実油と別の植物油との混合物である、請求項１又は２に記載の製剤。
  4. 植物油が綿実油である、請求項１、２、又は３に記載の製剤。
  5. １５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウムを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. １８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む、請求項５に記載の製剤。
  7. １９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む、請求項６に記載の製剤。
  8. ２０％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウムを含む、請求項７に記載の製剤。
  9. プロトンポンプ阻害剤がエソメプラゾールマグネシウム二水和物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
  10. ５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の植物油を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の製剤。
  11. ５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の綿実油を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
  12. １０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、又は１５～２０％ｗ／ｗの綿実油を含む、請求項１１に記載の製剤。
  13. ５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、又は８０～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の製剤。
  14. ６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、又は７５～８０％ｗ／ｗのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項１３に記載の製剤。
  15. 少なくとも１つの防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）若しくはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）若しくは重亜硫酸ナトリウム、又はＢＨＴ、ＢＨＡ及び／若しくは重亜硫酸ナトリウムの混合物などをさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の製剤。
  16. 少なくとも１つの防腐剤が０．０５～１．０％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む、請求項１４に記載の製剤。
  17. （ａ）プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物など、（ｂ）綿実油、（ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及び（ｄ）少なくとも１つの防腐剤から本質的になる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
  18. エソメプラゾールマグネシウム二水和物などのエソメプラゾールマグネシウム、綿実油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びＢＨＴなどの少なくとも１つの防腐剤から本質的になる、請求項１７に記載の製剤。
  19. 綿実油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、１８～２２％重量／重量（ｗ／ｗ）のプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物などの懸濁液、及び０．０５～１．０％ｗ／ｗの防腐剤を含む、注射可能な薬学的製剤。
  20. 綿実油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物中の、１８～２２％重量／重量（ｗ／ｗ）のプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールナトリウム、エソメプラゾール、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物などの懸濁液、及び０．０５～１．０％ｗ／ｗの防腐剤から本質的になる、注射可能な薬学的製剤。
  21. プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾールマグネシウム又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物である、請求項１９又は２０に記載の製剤。
  22. ５～３０％の綿実油、例えば、５～２５％、１０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、１５～２０％、２０～２２％、又は２０～２５％ｗ／ｗの綿実油を含む、請求項１９、２０、又は２１に記載の製剤。
  23. ５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば、６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、７５～８０％、８０～９０％、８０～８５％、又は８５～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の製剤。
  24. カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが、５０～６５％のカプリル酸及び３０～４５％のカプリン酸を含むか、又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の製剤。
  25. カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが、５０～７５％のカプリル酸及び２２～４５％のカプリン酸を含むか、又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の製剤。
  26. １０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満の中央粒度を有する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の製剤。
  27. 以下の特徴の少なくとも１つ：
    ａ）製剤は、ウマ科又は他の動物への筋肉内注射に好適であり；
    ｂ）製剤は、ウマ科又は他の動物への皮下注射に好適であり；
    ｃ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
    ｄ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
    ｅ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
    ｆ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
    ｇ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
    ｈ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
    ｉ）粘度は、３００ｃＰより低く、２００と３００ｃＰとの間、２２５と３００ｃＰとの間、又は２５０と３００ｃＰとの間のままであり；
    ｊ）室温（例えば２５℃）における６カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチ～１８Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；及び／又は
    ｋ）総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月までの保存後、０．１５％未満のままである、
    を有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の製剤。
  28. 以下の特徴の少なくとも１つ：
    ａ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
    ｂ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
    ｃ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
    ｄ）２～８又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
    ｅ）２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
    ｆ）２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
    ｇ）粘度は、２～８、又は２５℃における１２カ月の保存後、３００ｃＰより低く、２００～３００ｃＰの間、２２５と３００ｃＰとの間、又は２５０と３００ｃＰとの間のままであり；
    ｈ）室温（例えば２５℃）における１２カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチ～１８Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；及び／又は
    ｉ）総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、又は２５℃における１２カ月までの保存後、０．１５％未満のままである、
    を有する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の製剤。
  29. 製剤の中央粒度が、１０μｍ未満、８μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、又は２．５μｍ未満である、中鎖から長鎖のトリグリセリド中の、プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム、又はエソメプラゾールマグネシウム二水和物などの懸濁液を含む、注射可能な薬学的製剤。
  30. プロトンポンプ阻害剤がエソメプラゾールマグネシウムである、請求項２９に記載の製剤。
  31. エソメプラゾールマグネシウムがエソメプラゾールマグネシウム二水和物である、請求項３０に記載の製剤。
  32. 中鎖から長鎖のトリグリセリドが：キャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油、並びにキャノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びヒマワリ油の任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される植物油を含む、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の製剤。
  33. 植物油が、綿実油又は綿実油と別の植物油との混合物である、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の製剤。
  34. 中鎖から長鎖のトリグリセリドがカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の製剤。
  35. カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが、５０～６５％のカプリル酸及び３０～４５％のカプリン酸を含むか、又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２を含む、請求項３４に記載の製剤。
  36. カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが、５０～７５％のカプリル酸及び２２～４５％のカプリン酸を含むか、又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含む、請求項３４に記載の製剤。
  37. ５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、例えば５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、又は８０～９０％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の製剤。
  38. ６０～７０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～８０％、７０～７５％、又は７５～８０％ｗ／ｗのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項３７に記載の製剤。
  39. １５％～２５％重量／重量（ｗ／ｗ）のエソメプラゾールマグネシウム二水和物を含む、請求項２９から３８のいずれか一項に記載の製剤。
  40. １８％ｗ／ｗ～２２％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム二水和物を含む、請求項３９に記載の製剤。
  41. １９％ｗ／ｗ～２１％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム二水和物を含む、請求項４０に記載の製剤。
  42. ２０％ｗ／ｗのエソメプラゾールマグネシウム二水和物を含む、請求項４１に記載の製剤。
  43. ５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の植物油を含む、請求項２９から４２のいずれか一項に記載の製剤。
  44. ５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、例えば５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０％の綿実油を含む、請求項２９から４２のいずれか一項に記載の製剤。
  45. １０～１５％、１０～１２％、１３～１５％、１５～１７％、１８～２０％、又は１５～２０％ｗ／ｗの綿実油を含む、請求項４４に記載の製剤。
  46. 少なくとも１つの防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）若しくはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）若しくは重亜硫酸ナトリウム、又はＢＨＴ、ＢＨＡ及び／若しくは重亜硫酸ナトリウムの混合物などをさらに含む、請求項２９から４５のいずれか一項に記載の製剤。
  47. 少なくとも１つの防腐剤が０．０５～１．０％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む、請求項４６に記載の製剤。
  48. プロトンポンプ阻害剤、中鎖から長鎖のトリグリセリド、及び防腐剤から本質的になる、請求項４６又は４７に記載の製剤。
  49. 以下の特徴の少なくとも１つ：
    ａ）製剤は、ウマ科又は他の動物への筋肉内注射に好適であり；
    ｂ）製剤は、ウマ科又は他の動物への皮下注射に好適であり；
    ｃ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、８μｍ未満のままであり；
    ｄ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、５μｍ未満のままであり；
    ｅ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、４μｍ未満のままであり；
    ｆ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の中央粒度は、２．５μｍ未満のままであり；
    ｇ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、粒度分布曲線の第９０百分位の粒度は、８μｍ未満のままであり；
    ｈ）２～８、２５、又は３０℃における６カ月の保存後、製剤の粘度に著しい変化はなく；
    ｉ）室温（例えば２５℃）における６カ月後、３ｍＬの２１Ｇ×１／２インチ～１８Ｇ×１／２インチの注射器／針を使用して、製剤の注射可能性に変化はなく；及び／又は
    ｊ）総プロトンポンプ阻害剤不純物は、２～８、２５、又は３０℃における６カ月までの保存後、０．１５％未満のままである、
    を有する、請求項２９から４８のいずれか一項に記載の製剤。
  50. 請求項１から４９のいずれか一項に記載の製剤を含む、バイアル。
  51. 請求項１から４９のいずれか一項に記載の製剤を含む、ウマ科動物への筋肉内注射用装置。
  52. 請求項１から２８のいずれか一項に記載の注射可能な薬学的製剤を調製する方法であって、（ａ）植物油又は綿実油と、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとを混合することと、（ｂ）プロトンポンプ阻害剤を、（ａ）の混合物に添加し、混合物中のプロトンポンプ阻害剤の懸濁液を生成することとを含む、注射可能な薬学的製剤を調製する方法。
  53. 少なくとも１つの防腐剤を、植物油若しくは綿実油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとの混合物に、及び／又は懸濁液に添加することをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 請求項２９から４９のいずれか一項に記載の注射可能な薬学的製剤を調製する方法であって、（ａ）中鎖から長鎖のトリグリセリドを任意選択で混合して得ることと、（ｂ）プロトンポンプ阻害剤を、（ａ）の生成物に添加し、混合物中のプロトンポンプ阻害剤の懸濁液を生成することとを含む、注射可能な薬学的製剤を調製する方法。
  55. 少なくとも１つの防腐剤を、（ａ）の生成物に、及び／又は懸濁液に添加することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 有効量の請求項１から４９のいずれか一項に記載の製剤を、ウマ科動物に、少なくとも１週間に１回、筋肉内注射又は皮下注射により投与することを含む、ウマ科動物の胃潰瘍を治療する方法。
  57. 製剤が、少なくとも１用量１．５ｍｇ／ｋｇと５．０ｍｇ／ｋｇとの間のプロトンポンプ阻害剤を、少なくとも１週間に１回提供するように投与される、請求項５３に記載の方法。
  58. 製剤が、少なくとも１用量１．５ｍｇ／ｋｇと５．０ｍｇ／ｋｇとの間のエソメプラゾールマグネシウムを、少なくとも１週間に１回提供するように投与される、請求項５７に記載の方法。
  59. 製剤が、１週間に１回、２回又は３回投与される、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 製剤が１週間に１回投与される、請求項５９に記載の方法。
  61. 製剤が１週間に２回投与される、請求項５９に記載の方法。
  62. 製剤が１週間に３回投与される、請求項５９に記載の方法。
  63. 製剤が、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇのプロトンポンプ阻害剤の用量で投与される、請求項５６から６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 製剤が、４週間の期間にわたり投与される、請求項５６から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 製剤が、３週間の期間にわたり投与される、請求項５６から６３のいずれか一項に記載の方法。
  66. 製剤が、以下のレジメンの１つ：
    ａ．２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で３週間；
    ｂ．２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で４週間；
    ｃ．２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で３週間；
    ｄ．２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で４週間；又は
    ｅ．（ａ）～（ｄ）のレジメンのいずれか１つ、続いて低減した用量で、１週間に１回又は２回で、少なくとも追加の１週間、
    に従って投与される、請求項５６から６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 製剤が、４週間より長い期間投与され、任意選択で、用量は４週間の期間後に低減される、請求項５６から６５のいずれか一項に記載の方法。
  68. 製剤が、３週間より長い期間投与され、任意選択で、用量は３週間の期間後に低減される、請求項５６から６５のいずれか一項に記載の方法。
  69. 製剤が筋肉内注射により投与される、請求項５６から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 製剤が皮下注射により投与される、請求項５６から６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 製剤が、請求項５０に記載のバイアル及び／又は請求項５１に記載の装置を使用して投与される、請求項５６から７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. ウマ科動物が、ウマ胃潰瘍症候群（ＥＧＵＳ）、ウマ扁平上皮疾患（ＥＳＧＤ）、又はウマ腺性胃疾患（ＥＧＧＤ）に罹患している、請求項５６から７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 潰瘍が、（ａ）少なくとも１つの潰瘍性病変の大きさを低減すること、又は（ｂ）潰瘍性病変数を低減することなどによって治療される、請求項５６から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. ウマ科動物に筋肉内注射又は皮下注射により投与される、ウマ科動物の潰瘍の治療方法における使用のための、請求項１から４９のいずれか一項に記載の注射可能な薬学的製剤。
  75. 少なくとも１用量１．５ｍｇ／ｋｇと５．０ｍｇ／ｋｇとの間のプロトンポンプ阻害剤を、少なくとも１週間に１回提供するように投与される、請求項７４に記載の使用のための製剤。
  76. 少なくとも１用量１．５ｍｇ／ｋｇと５．０ｍｇ／ｋｇとの間のエソメプラゾールマグネシウムを、少なくとも１週間に１回提供するように投与される、請求項７４に記載の使用のための製剤。
  77. １週間に１回、２回又は３回投与される、請求項７４又は７６に記載の使用のための製剤。
  78. １週間に１回投与される、請求項７７に記載の使用のための製剤。
  79. １週間に２回投与される、請求項７７に記載の使用のための製剤。
  80. １週間に３回投与される、請求項７７に記載の使用のための製剤。
  81. １．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇのエソメプラゾールマグネシウムの用量で投与される、請求項７４から８０のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  82. ４週間の期間にわたり投与される、請求項７４から８１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  83. ３週間の期間にわたり投与される、請求項７４から８１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  84. 以下のレジメンの１つ：
    ａ．２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で３週間；
    ｂ．２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回で４週間；
    ｃ．２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で３週間；
    ｄ．２．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１週間に２回で４週間；又は
    ｅ．（ａ）～（ｄ）のレジメンのいずれか１つ、続いて低減した用量で、１週間に１回又は２回で、少なくとも追加の１週間、
    に従って投与される、請求項７４から８３のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  85. ４週間より長い期間投与され、任意選択で、用量が４週間の期間後に低減される、請求項７４から８３のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  86. ３週間より長い期間投与され、任意選択で、用量が３週間の期間後に低減される、請求項７４から８３のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  87. 筋肉内注射により投与される、請求項７４から８４のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  88. 皮下注射により投与される、請求項７４から８４のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  89. 請求項５０に記載のバイアル及び／又は請求項５１に記載の装置を使用して投与される、請求項７４から８８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  90. ウマ科動物が、ウマ胃潰瘍症候群（ＥＧＵＳ）、ウマ扁平上皮疾患（ＥＳＧＤ）、又はウマ腺性胃疾患（ＥＧＧＤ）に罹患している、請求項７４から８９のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
  91. 潰瘍が、（ａ）少なくとも１つの潰瘍性病変の大きさを低減すること、又は（ｂ）潰瘍性病変数を低減することなどによって治療される、請求項７４から９０のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
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