KR101025498B1 - 염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로 염산브롬헥신(Bromhexine hydrochloride)을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 특히 고농도의 염산브롬헥신을 함유하면서 음수(mineral water)에 대한 용해도(solubility)와 음수 중에서의 안정성(stability)이 우수한 경구용 액제(oral solution)조성물을 이루기 위해, 더욱 상세히 설명하면 염산브롬헥신 0.5-3중량%, 에탄올 10-60중량%, 무수구연산 0.1-1중량%, 프로필렌글리콜 5-20중량%, 폴리소르베이트 2.5-10중량% 및 정제수 6-81.9중량%를 함유한 것으로, 음수에 대한 용해도가 우수하며 제품뿐만 아니라 음수 중에서 안정성이 탁월한 것을 특징으로 하는 경구용 액제 복합조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
염산브롬헥신, 경구 액제, 용해도, 안정성, 음수

Description

염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물 및 그 제조방법{The composition of bromhexine hydrochloride oral solution and Method for manufacturing thereof}
본 발명은 활성성분으로서 염산브롬헥신(bromhexine hydrochloride)을 함유하는 약제학적 조성물로서, 더욱 상세하게는 음수(mineral water)에 대한 용해도(solubility)가 우수하며 제품뿐만 아니라 음수 중에서 안정성(stability)이 탁월한 것을 특징으로 하는 고농도의 염산브롬헥신을 함유하는 경구용 액제 복합조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
염산브롬헥신(bromhexine hydrochloride)은 1950년대에 베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)제약사에 의해 개발되어 1963년에 비졸본(Bisolvon)이라는 상품으로 시판된 거담제로서 전 세계적으로 급·만성 기관지염시 호흡기도내 삼출물을 용해하고 섬모운동에 의해 거담작용을 촉진시키기 위한 목적으로 널리 사용되고 있는 의약품이다. 현재까지 염산브롬헥신은 인체분야에서 정제(tablet), 주사제(injectable) 및 시럽제(syrup)가 사용되어 오고 있으며 특히, 동물약품 분야에서는 사료 첨가용 산제(feed additive)와 주사제(injectable)만이 사용되고 있다.
경구용제제의 경우 인체분야에서는 투약의 편리성을 도모하기 위해서 정제, 캡슐제 또는 액제 제형이 주류를 이루고 있으며 동물약품분야에서는 사료첨가용 첨가제, 음수용 수용산제 및 음수용 액제 제형이 보편화되어 있다. 이러한 축산동물의 경우 닭과 돼지는 집단적으로 다수 개체가 동시에 사육되고 있기 때문에 개체별로 약품을 투여하는 것은 거의 불가능한 것으로써, 이 경우 축산동물에게 투약의 편리성을 도모하기 위해서 약품을 사료에 첨가하여 투여하거나 음수에 녹여 투여하는 투약방법이 일반화되어 있다.
이에 종래 사용되고 있는 기존 개발되어 시판된 동물용의약품의 염산브롬헥신 산제는 사료에 혼합하여 투약하여야 하는데, 일반적으로 호흡기 질병(기관지염, 폐렴 등)이 감염되어 이미 식욕이 저하되어 사료를 잘 먹지 않아 염산브롬헥신을 필요로 하는데도 불구하고 환축의 식욕저하로 인하여 환축에 치료에 필요한 양의 염산브롬헥신을 효과적으로 투여하지 못하는 매우 어려운 실정에 있는 것이다.
따라서 염산브롬헥신을 축산동물에 효과적으로 투여하기 위해서는 음수에 녹여 투여하는 것이 바람직하나, 통상적으로 염산브롬헥신은 물에 대한 용해도가 대단히 낮고, 통상의 용해 보조제를 통상의 방법으로 가하고 통상의 방법으로 처리하여 수용성 산제(water soluble powder) 또는 경구용 액제(oral solution)를 제조할 경우에도 시간이 경과함에 따라 제품 중에서 염산브롬헥신의 역가가 떨어지거나 음수에 용해시 시간이 경과하면서 염산브롬헥신이 석출되거나 역가가 파괴되는 문제점이 있어, 이로 인해 통상의 방법으로는 경구용 액제 제조는 지금까지 성공할 수 없는 문제점이 있었다.
따라서 본 발명은 상기와 같은 종래의 염산브롬헥신을 동물용 의약품으로 사용할 때 발생하는 문제점을 해결하기 위하여 발명한 것으로, 축산동물의 동물용의약품으로 사용되는 염산브롬헥신이 음수에 잘 용해되도록 용해도를 높여 쉽게 축산동물에게 투여할 수 있도록 하여 종래의 문제점을 해결할 수 있는 것이다.
본 발명의 부가적인 목적으로서는 염산브롬헥신이 음수에 용해하여 수용성 산제(water soluble powder) 또는 경구용 액제(oral solution)로 제조한 제품 중에나 음수 내에서 안정성을 갖도록 하여 환축의 축산동물에게도 손쉽게 염산브롬헥신을 투여할 수 있도록 함으로써 종래의 문제점을 해결할 수 있는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 기술적 수단은 염산브롬헥신, 정제수에 용해 보조제 에탄올, 보조 용해제 무수구연산, 안정제 프로필렌글리콜, 보조 안정제 폴리소르베이트 중 선택적으로 어느 3종 또는 4종을 모두 선택하여 혼합한 복합조성물을 포함하되, 상기 복합조성물은 그 성분 조성비를 염산브롬헥신 0.5-3중량%, 에탄올 10-60중량%, 무수구연산 0.1-1중량%, 프로필렌글리콜 5-20중량%, 폴리소르베이트 2.5-10중량% 및 정제수 6-81.9중량%를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 한다.
그리고, 상기 복합조성물에 정제수를 더 첨가하여 달성할 수 있는 것이다.
또한, 상기 복합조성물을 정제하기 위한 방법으로서는 에탄올을 혼합조에 넣고 가열하여 고정시킨 다음 염산브롬헥신을 투입하여 교반기로 교반한 후 상온으로 냉각시켜 얻은 용액에 무수구연산을 정제수에 용해하여 얻은 첨가용액을 투입하여 천천히 온도를 올리면서 교반기로 교반하는 용해단계와; 상기 용해단계에서 형 성된 용액에 프로필렌글리콜을 추가하여 교반한 다음 폴리소르베이트를 첨가하여 다시 더 교반하는 안정화 단계와; 상기 안정화 단계에서 형성된 용액에 잔량의 정제수를 넣어 총 조성물이 100중량%가 되도록 하여 더 교반한 후 실온으로 냉각시켜 복합조성물을 제조하는 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 주 용해 보조제로 에탄올을 사용하고, 보조 용해제로 무수구연산, 안정제로 프로필렌글리콜, 보조 안정제로 폴리소르베이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 염산브롬헥신 경구용 액제로서 음수에 대한 용해도가 우수하며 제품뿐만 아니라 음수 중에서의 안정성이 탁월한 효과가 있다.
또한, 축산동물에 동물용 의약품 염산브롬헥신을 음수 투여하도록 하여 집단적으로 사육되는 축산동물이나 환축에게 손쉽게 염산브롬헥신을 투여할 수 있는 효과가 있다.
이하, 첨부된 도면에 의거하여 본 발명의 실시 예를 상세하게 설명하면, 도1은 본 발명에 따른 염산브롬헥신(bromhexine hydrochloride)이 사용되는 화학적 구조를 도시한 구조식이다.
이에 따라, 본 발명에 따른 경구용 액제 복합조성물은 염산브롬헥신, 정제수에 용해 보조제 에탄올, 보조 용해제 무수구연산, 안정제 프로필렌글리콜, 보조 안정제 폴리소르베이트 중 선택적으로 어느 3종 또는 4종을 모두 선택하여 복합조성물을 구성한 것으로, 특히 축산동물의 동물용의약품으로 편리하게 사용하기 위해서 는 집단적으로 사육되는 축산동물의 경우 개별적으로 투여하기 힘든 문제점을 해소하기 위해 음수에 용해시켜 투여하기 위한 것이다.
이때 상기 경구용 액제 복합조성물은 위에서 언급한 종래의 통상적인 음수에 통상의 방법으로 용해할 경우 발생되는 문제점을 해소하기 위해 용해 보조제 에탄올, 보조 용해제 무수구연산, 안정제 프로필렌글리콜, 보조 안정제 폴리소르베이트 중 선택적으로 어느 3종 또는 4종을 모두 선택하여 복합조성물로 혼합하여 음수에 사용하였을 때 용해도가 우수하고 음수 중에서 안정성을 도모하기 위한 것이다.
이러한, 상기 경구용 액제 복합조성물의 각 각의 성분들을 설명하면, 주요 활성 성분인 염산브롬헥신은 음수의 양에 따라 용해도를 기준으로 0.5-3중량%인 것이 바람직할 것이다. 이때 염산브롬헥신이 0.5중량% 미만인 경우에는 환축인 축산 동물에 투여시 음수에 용해하는 양이 많고 3중량% 이상인 경우에는 음수에 용해하는 양이 너무 적어 효과가 미진한 문제점이 있어 사용상에 불편함이 있을 것이다.
본 발명에 사용되는 용해 보조제 에탄올은 총 조성물의 10-60중량%를 사용하는 것이 바람직할 것이며, 본 발명에서 에탄올의 양이 10중량%이하일 경우에는 주요 활성성분인 염산브롬헥신이 제품 중에서 완전히 용해되지 않거나 용해되었다 할지라도 시간이 경과하면서 침전물이 형성되었고, 에탄올의 양이 60중량% 이상 시에는 제품 중에서 시간이 경과되면서 일부 층 분리 현상이 나타나면서 제품 내 함량 균일성의 유지에 악영향을 미치는 문제점이 있었다.
본 발명의 조성물 중 에탄올과 같이 사용되는 보조 용해제인 무수구연산은 총 조성물의 0.1-1중량%를 사용하는 것이 바람직할 것이며, 본 발명에서 무수구연 산의 양이 0.1중량% 이하일 경우에는 제제의 안정성이 불확실하여 바람직하지 못하고 1.0중량%이상일 경우에도 제제의 안정성이 불확실해지기 때문에 역시 바람직하지 못할 것이다.
본 발명의 조성물 중 안정제인 프로필렌글리콜은 총 조성물 중 5-20중량%가 바람직하고, 5중량%이하에서는 제품 중에서나 음수에 용해시 제제의 안정성 면에서 바라직하지 않고 20중량% 이상은 지나친 과량 사용으로 역시 바람직하지 못할 것이다.
본 발명의 조성물 중 보조 안정제인 폴리소르베이트는 총 조성물 중 2.5-10중량%가 바람직하고, 2.5중량% 이하에서는 음수에 용해시 안정성 면에서 바람직하지 않고, 10중량% 이상에서는 역시 지나친 과량 사용으로 바람직하지 못할 것이다.
본 발명에 따른 경구용 액제 복합조성물 중 정제수는 선택적으로 어느 3종 또는 4종이 모두 사용되는 용해 보조제 에탄올, 보조 용해제 무수구연산, 안정제 프로필렌글리콜, 보조 안정제 폴리소르베이트의 중량% 합산 값에 따라 경구용 액제 복합조성물의 총 중량%가 100중량%가 되도록 부형제로 사용되어 경구용 액제 복합조성물을 안정화 하는 것이다.
이와 같은, 본 발명에 따른 경구용 액제 복합 조성물의 제조방법은 용해 보조제 에탄올, 보조 용해제 무수구연산, 안정제 프로필렌글리콜, 보조 안정제 폴리소르베이트가 모두 사용될 경우, 에탄올 10-60중량%를 혼합조에 넣고 50℃로 가열하여 고정시킨 다음 염산브롬헥신 0.5-3중량%를 투입하여 교반기를 60rpm속도로 60분-180분 동안 교반하는 단계에서는 혼합조에서 교반시간을 120분으로 하는 것이 가장 바람직할 것이고, 상기 교반 용액을 실온으로 완전히 냉각시킨 다음 정제수 0.3-3중량%에 무수구연산 0.1-1중량%를 녹인 용액을 혼합조에 투입하고 천천히 농도를 50℃로 올리면서 교반기를 40rpm 속도로 10-50분간 교반하는 단계에서는 교반시간을 30분으로 하는 것이 가장 바람직할 것이다.
상기에서와 같이 용해 보조제 에탄올과 보조 용해제 무수구연산을 가하여 활성 성분인 염산브롬헥신을 용해하는 용해단계를 거쳐 형성된 용액에 안정제 프로필렌글리콜 5-20중량%를 추가하여 50rpm속도로 5-30분 교반한 다음 보조 안정제 폴리소르베이트 2.5-10중량%를 추가하여 다시 5-30분 교반하는 안정화 단계를 통해 염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 경우로서, 상기 안정화 단계에서 제품 및 음수내에서의 활성 성분인 염산브롬헥신의 안정성을 증대시키기 위해, 안정제 프로필렌글리콜이나 보조 안정제 폴리소르베이트를 혼합조에 넣고 교반하는 시간을 각 각 15분으로 하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 다음 실시 예 및 실험 예에 의해서 보다 구체적으로 이해될 수 있으며, 다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것에 지나지 않으며 본 발명의 범위를 제조하고자 하는 것은 아님을 밝히는 것이다.
실시 예
<실시 예 1>
다음의 표 1과 같은 조성물로부터 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 것이다
성 분 중량/g
염산브롬헥신 20mg
에탄올 500mg
무수구연산 4mg
프로필렌글리콜 120mg
폴리소르베이트 80mg
정제수 276mg
총 1g
이에 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 과정은 다음과 같다.
에탄올을 혼합조에 넣고 50℃로 가열하여 고정시틴 다음 염산브롬헥신을 투입하여 60rpm으로 120분 동안 교반한 후 실온으로 냉각 시킨 다음 정제수 적당량에 무수구연산을 녹인 용액을 혼합조에 투입하고 천천히 온도를 50℃로 올리면서 40rpm으로 30분간 교반한 후, 상기의 용액에 프로필렌글리콜을 추가하여 50rpm으로 15분간 교반한 다음 폴리소르베이트를 추가하여 50rpm으로 15분간 교반한 후 잔량의 정제수를 넣어 총 조성물이 100중량%가 되도록 하여 10분간 교반하여 실온으로 냉각시켜 일정량씩 소분, 포장하여 제조하는 것이다.
<실시 예2>
다음은 표 2와 같은 조성물로부터 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 것이다.
성 분 중량/g
염산브롬헥신 20mg
에탄올 500mg
무수구연산 4mg
프로필렌글리콜 120mg
정제수 356mg
총 1g
이에 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 과정은 다음과 같다.
폴리소르베이트를 첨가하는 것을 제외하고는 실시 예 1과 동일하게 조성물을 제조하는 것이다.
<실시 예 3>
다음의 표 3과 같은 조성물로부터 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 것이다.
성 분 중량/g
염산브롬헥신 20mg
에탄올 500mg
무수구연산 4mg
폴리소르베이트 80mg
정제수 396mg
총 1g
이에 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 과정은 다음과 같다.
프로필렌글리콜을 첨가하는 것을 제외하고는 실시 예 1과 동일하게 조성물을 제조하는 것이다.
<실시 예 4>
다음의 표 4와 같은 조성물로부터 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 것이다.
성 분 중량/g
염산브롬헥신 20mg
에탄올 500mg
무수구연산 4mg
정제수 476mg
총 1g
이에 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 과정은 다음과 같다.
프로필렌글리콜과 폴리소르베이트를 첨가하는 것을 제외하고는 실시 예 1과 동일하게 조성물을 제조하는 것이다.
<실시 예 5>
다음의 표 5와 같은 조성물로부터 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 것이다.
성 분 중량/g
염산브롬헥신 20mg
에탄올 500mg
정제수 480mg
총 1g
이에 경구용 액제 복합조성물을 제조하는 과정은 다음과 같다.
무수구연산, 프로필렌글리콜 과 폴리소르베이트를 첨가하는 것을 제외하고는 실시 예 1과 동일하게 조성물을 제조하는 것이다.
염산브롬헥신 약리학적 조성물의 구성
종 류 염산브롬헥신 경구용 액제 조성
실시 예 1 염산브롬헥신+에탄올+무수구연산+프로필렌글리콜+폴리소르베이트+정제
수
실시 예 2 염산프롬헥신+에탄올+무수구연산+프로필렌글리콜+정제수
실시 예 3 염산브롬헥신+에탄올+무수구연산+폴리소르베이트+정제수
실시 예 4 염산브롬헥신+에탄올+무수구연산+정제수
실시 예 5 염산브롬헥신+에탄올+정제수
<실험 예 1>
1. 실험 방법
실시 예 1, 2, 3, 4 및 5를 4℃와 18℃의 각 각의 증류수, 연수, 경수에 2%용액이 되도록 용해한 것이다.
2. 실험 결과
각 실시에 조성물의 물에 대한 용해도는 다음의 표 7과 같다.
실시 예 조성물의 용해도
종 류 온도 증류수 연수 경수
실시 예 1 4℃ ◎ ◎ ◎
18℃ ◎ ◎ ◎
실시 예 2 4℃ ◎ ○ ○
18℃ ◎ ◎ ○
실시 예 3 4℃ ◎ ○ △
18℃ ◎ ○ ○
실시 예 4 4℃ △ △ ×
18℃ ○ △ △
실시 예 5 4℃ × × ×
18℃ × × ×
(◎: 탁월, ○:우수, △:보통, ×:불량)
<실험 예 2>
1. 실험방법
실시 예 1, 2, 3, 4 및 5 조성물의 안정성을 실험하였다. 조성물의 안정성 시험을 실온에서 2년간 보관하였으며, 음수 중에서의 안정성 시험을 상온에서 경수를 이용하여 실시하였으며 용해도가 불량한 실시 예 4 및 5는 제외하였다.
2. 시험결과
실시 예 조성물의 실온에서의 안정성 시험결과는 다음과 같다.
실시 예 조성물의 실온에서의 안정성
종 류 성 상 안정성(염산브롬헥신 함량%)
색깔 침전물 개시 시 1년 2년
실시 예 1 ○ ○ 100% 99.1% 98.5%
실시 예 2 ○ ○ 100% 99.2% 94.3%
실시 예 3 ○ ○ 100% 98.4% 92.1%
실시 예 4 ○ ○ 100% 88.4% 85.9%
실시 예 5 ○ × 100% 71.7% 68.4%
(○ : 양호, × : 불량)
실시 예 1, 2, 3의 음수 중에서의 안정성 시험결과는 다음과 같다.
실시 예 1, 2, 3 조성물의 음수 중에서의 안정성
종류 안정성(염산브롬헥신 함량 %)
개시 시 3시간 후 6시간 후 12시간 후
실시 예 1 100% 99.8% 99.8% 99.5%
실시 예 2 100% 97.7% 95.1% 89.8%
실 시예 3 100% 98.5% 97.3% 96.2%
도 1은 본 발명에 따른 염산브롬헥신(bromhexine hydrochloride)이 사용되는 화학적 구조를 도시한 구조식.

Claims (6)

  1. 염산브롬헥신, 정제수에 용해 보조제 에탄올, 보조 용해제 무수구연산, 안정제 프로필렌글리콜, 보조 안정제 폴리소르베이트 중 선택적으로 어느 3종 또는 4종을 모두 선택하여 혼합한 복합조성물을 포함하되, 상기 복합조성물은 그 성분 조성비를 염산브롬헥신 0.5-3중량%, 에탄올 10-60중량%, 무수구연산 0.1-1중량%, 프로필렌글리콜 5-20중량%, 폴리소르베이트 2.5-10중량% 및 정제수 6-81.9중량%를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 복합조성물은, 그 조성비를 염산브롬헥신 0.5-3중량%, 에탄올 10-60중량%, 무수구연산 0.1-1중량%, 프로필렌글리콜 5-20중량% 및 정제수 16-84.4중량%를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 복합조성물은 그 조성비를 염산브롬헥신 0.5-3중량%, 에탄올 10-60중량%, 무수구연산 0.1-1중량%, 폴리소르베이트 2.5-10중량% 및 정제수 26-86.9중량%를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물.
  5. 에탄올 10-60중량%를 혼합조에 넣고 50℃로 가열하여 고정시킨 다음 염산브롬헥신 0.5-3중량%를 투입하여 교반기를 60rpm으로 60-180분간 교반한 후 상온으로 냉각시켜 얻은 용액에 무수구연산 0.1-1중량%를 정제수 0.3-3중량%에 용해하여 얻은 용액을 투입하여 천천히 온도를 50℃로 올리면서 교반기를 40rpm으로 30-60분간 교반하는 용해단계와;
    상기 용해단계에서 형성된 용액에 프로필렌글리콜 5-20중량%를 추가하여 50rpm으로 5-30분간 교반한 다음 폴리소르베이트 2.5-10중량%를 가하여 다시 5-30분간 더 교반하는 안정화 단계와;
    상기 안정화 단계에서 형성된 용액에 잔량의 정제수를 넣어 총 조성물이 100중량%가 되도록 하여 10분간 더 교반한 후 실온으로 냉각시켜 복합조성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 안정화 단계에서 제품 및 음수내에서의 활성 성분인 염산브롬헥신의 안정성을 증대시키기 위해, 안정제 프로필렌글리콜이나 보조 안정제 폴리소르베이트 를 혼합조에 넣고 교반하는 시간을 각 각 15분으로 하는 것을 특징으로 하는 염산브롬헥신 경구용 액제 복합조성물의 제조방법.
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