BR112013018557B1 - Composição injetável, seu uso e seu método de preparação - Google Patents

Abstract

método de tratamento de infecções, uma composição injetável, quando usada para o tratamento de uma infecção microbiana de glândula mamária de um animal, onde a composição inclui: a) um medicamento anti-inflamatório não esteroide (nsaid); b) um antibiótico selecionado do grupo que consiste em um antibiótico betalactâmico e um antibiótico macrolídeo; caracterizada com o fato de que a composição inclui um solvente não aquoso, e o nsaid e o antibiótico na composição são dissolvidos no solvente não aquoso.

Description

[001] Campo técnico

[002] A invenção se refere à composição para tratamento de infecções, e mais preferivelmente, embora não especificamente, para o tratamento de mastite.

[003] Fundamentos da tecnologia

[004] A presente invenção será discutida em relação aos meios pelos quais pode ser tratada uma infecção em animais.

[005] Embora as referências nesta especificação sejam realizadas para o tratamento de animais de fazenda, tais como gado de leite, deve ser notado que os princípios atrás da presente invenção podem ser aplicados a outros animais, inclusive humanos. Nesta especificação são fornecidos exemplos específicos em relação ao tratamento de mastite. Deve ser notado também, que o escopo da invenção não é limitado à mastite, e pode ser relacionado substancialmente a qualquer forma de infecção bacteriana em um animal.

[006] As referências nesta especificação devem ser realizadas agora à infecção como sendo bacteriana por natureza, e em particular em relação à mastite resultando desta infecção bacteriana.

[007] Tipicamente, antibióticos são introduzidos nos animais para combater as infecções bacterianas. Isso pode ser feito por várias vias de administração, inclusive oral de tópica. A aplicação preferida é através de injeção próximo ao local infectado (tal como o úbere.).

[008] A exigência de administrar antibióticos é cara.

[009] Primeiro, a própria medicação é cara.

[0010] Segundo, em casos como a mastite, que afeta adversamente a produção de leite, existe tempo de retenção do leite, no qual a produção de leite do animal é descartada através de descarte do leite contaminado. No rebanho, isso pode levar à perda de milhares de dólares por ano. De maneira similar, há regulamentos que governam a introdução de produtos de origem animal na cadeia alimentar (ovos ou carne) de animais que tenham sido recentemente tratados com antibióticos.

[0011] Por isso, seria desejável, se pudesse realizar um tratamento com antibióticos efetivo quanto às infecções bacterianas com paralisação mínima em termos de leite descartado.

[0012] A mastite é uma doença cara, que afeta o nível de produção dos animais, de imediato (leite) e em longo prazo (vida produtiva mais curta com risco de abatimento precoce), e compromete o bem estar do animal e aumenta o estresse para os criadores dos animais (ordenhadores) - especialmente durante a lactação de pico.

[0013] Há necessidade de encontrar novos tratamentos, com administração mais conveniente, mas ainda assim eficazes. Isso pode resultar em melhor conformidade e melhor resultado do tratamento (taxas de cura).

[0014] Antibióticos injetáveis tem a vantagem de tratar todas as quatro partes do úbere (versus os intramamários que tratam somente de uma parte), desde que concentrações do princípio ativo altas o suficiente sejam alcançadas para curar as bactérias da causa.

[0015] Concentrações Inibitórias Mínimas (MIC) [Minimum Inhibitory Concentrations] de antibiótico necessárias para inibir bactérias específicas, significam a concentração meta para os produtos de tratamento de mastite. Produtos, que não conseguem alcançar a MIC desejada provavelmente vão filhar na cura da infecção de mastite.

[0016] Por exemplo, Staphylococcus aureus podem resultar em mastite difícil de curar e para a qual os antibióticos, tais como produtos que contêm Tilosina são prescritos de rotina. Contudo, pouco tem sido feito internacionalmente para estabelecer a MIC para Tilosina vs S. aureus. A maioria de MICs é estabelecida usando Eritromicina, que menos usado para o tratamento de mastite.

[0017] A MIC para eritromicina vs S. aureus foi reportada como sendo 0,5μg/ml, e a MIC para Tilosina vs S. aureus é de 2 μg/ml. Essencialmente, isso significa que a concentração de Tilosina necessária para trata S. aureus efetivamente é de aproximadamente 4 vezes a concentração necessária de eritromicina.

[0018] Na verdade, estudos farmacocinéticos mostraram que um prepare injetável de Tilosina 20 % alcança somente concentrações pico de cf 1,4 μg/ml durante o tratamento, falhando em alcançar as concentrações terapêuticas necessárias (MIC). Assim, deve ser administrada dose mais alta e/ou concentração mais alta do princípio ativo (>20%) para alcançar concentrações de leite acima da MIC.

[0019] Por isso, há necessidade de desenvolver tratamentos melhores com antibióticos (não somente para Tilosina, mas para outros antibióticos também) para ajudar a evitar a necessidade de doses mais altas ou concentrações mais altas do princípio ativo (>20%) para alcançar a MIC necessária não somente para S. aureus, mas também para outras causas de infecção bacteriana.

[0020] Também, há necessidade de desenvolver composições onde são inclusos excipientes ou ativos adicionais para ajudar o antibiótico a atuar mais efetivamente no tratamento da infecção bacteriana.

[0021] No passado, coadministração de um NSAID junto com o tratamento com antibióticos foi considerada efetiva no melhoramento da resposta aos antibióticos. Contudo, as dificuldades na combinação destes ativos em uma composição estável levaram tipicamente à entrega destes dois ativos separadamente. Isso é uma inconveniência geral e seria preferível fornecer uma composição única com os NSAIDs e um antibiótico.

[0022] Também é importante considerar o bem estar do animal. Infecções como a mastite são dolorosas. Por isso, se tornou uma prática comum tratar não somente a infecção, mas também a dor associada com esta, usando agentes ativos como um NSAID. Este tratamento em combinação é relativamente novo na indústria.

[0023] US 2005/0277634 revela uma combinação de NSAID (meloxicam) e um antibiótico (hidroiodeto de penetamato) em uma fórmula de suspensão para injeção para o tratamento de mastite. É discutida a reação sinergística entre o NSAID e o antibiótico, para o efeito que níveis de antibióticos mais baixos são necessários para alcançar um nível acima da MIC. De preferência, quanto mais alta a concentração de NSAID na composição, melhor o funcionamento do antibiótico aparece ser.

[0024] Contudo, há algumas desvantagens consideráveis de uma fórmula de suspensão. Estes incluem aglomeração potencial, problemas com dispersabilidade antes do uso, dificuldade na entrega, reação/dor local após injeção e má absorção do(s) ativo(s). Assim, seria preferível fornecer uma combinação de um NSAID e um antibiótico como uma composição estável em solução. Além disso, fornecer uma composição em solução, onde o NSAID é carregado para melhorar a efetividade do antibiótico seria beneficial. Mesmo assim, isso não foi alcançado devido a problemas significativos, tais como os discutidos abaixo.

[0025] Em geral, um problema significativo associado com muitas composições injetáveis pode ser o desenvolvimento de uma reação e/ou dor local causada no animal na entrega intramuscular ou subcutânea.

[0026] Frequentemente esta reação e for local na injeção pode ser devida ao agente do ativo, tal como o antibiótico Tilosina. Contudo, estes problemas podem ser exacerbados por outros excipientes nas composições, tipicamente solventes, que atuam como transportadores ou solubilizadores para agente(s) ativo(s). Este problema está bem documentado no artigo de análise Strickley et al., Pesquisa Farmacêutica, Vol., 21 No. 2, Fevereiro de 2004 com título “Excipientes Solubilizadores em Fórmulas Orais e Injetáveis”.

[0027] Por este motivo, frequentemente os químicos veterinários visam desenvolver composições como soluções com o menor nível de concentração e/ou volume de solvente(s) em uma composição injetável possível. Como consequência, isso pode diminuir a habilidade de alcançar concentrações mais altas de agente(s) ativo(s), diminuir estabilidade da composição como um todo, e, finalmente, diminuir o provável sucesso do tratamento do animal.

[0028] Por isso, os químicos veterinários preferem usar composições à base aquosa para evitar reações e dores locais na injeção.

[0029] Enquanto isso pode ser efetivo na redução dos efeitos colaterais, tais como reação/dor local na entrega, as composições à base aquosa podem levar novamente a instabilidade do(s) agente(s) ativo(s), resultando em mais curto prazo de validade da composição (e, no final, biodisponibilidade). Isso também pode limitar a habilidade de reter concentrações mais altas de agente(s) ativo(s). Assim pode ser necessário reverter para novamente para as suspensões como discutido em US 2005/0277634.

[0030] WO 02/41899 (WO’899) revela composições despejáveis ou injetáveis de um antibiótico e um analgésico, ambos dissolvidos em solvente. Contudo, os tipos de antibióticos exemplificados (florfenicol, gentamicina e oxitetraciclina) são distinguíveis daqueles que são focos das composições da presente invenção, a dizer, antibióticos betalactâmicos e macrolídeo.

[0031] Na verdade, sabe-se que os antibióticos betalactâmicos e macrolídeo são particularmente instáveis e frequentemente reagem com NSAIDs, tais como flunixina. Apesar das dificuldades na combinação de antibióticos betalactâmicos e macrolídeo com NSAIDs, tais antibióticos são muito úteis no tratamento de infecções microbianas em casos como o de mastite.

[0032] Não foram fornecidos dados de estabilidade em WO’899, o que sugere que muitas das composições, particularmente aquelas com concentração mais alta de agente ativo (tais como os de Exemplo 4), não seriam estáveis no armazenamento. De fato, os estudos conduzidos por inventores mostram que composições similares foram instáveis.

[0033] O objetivo da presente invenção é visar os problemas acima ou pelo menos fornecer uma opção útil ao público.

[0034] Todas as referências, inclusive quaisquer patentes ou aplicações de patentes citados nesta especificação estão aqui incorporados por referência. Não foram admitidas referências que constituem tecnologias anteriores. A discussão das referências indica o que os seus autores afirmam, e os requerentes se reservam o direito de questionar a precisão e a pertinência dos documentos citados. Será claramente entendido que, embora várias publicações de tecnologias anteriores sejam referidas aqui, esta referência não constitui a admissão que qualquer um destes documentos forma parte do conhecimento comum geral na tecnologia, em Nova Zelândia ou em qualquer outro país.

[0035] Nesta especificação, a palavra “compor”, ou as suas variações, tais como “compõe” ou “compondo”, será entendida como a implicação da inclusão do elemento, do número inteiro ou do passo indicado, ou de um grupo de elementos, números inteiros ou passos, mas não da exclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou passo, ou grupo de elementos, números inteiros ou passos.

[0036] Mais aspectos e vantagens da presente invenção se tornaram aparentes da descrição seguinte, apresentada somente por meio de exemplos.

[0037] Revelação da invenção

[0038] De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, apresenta-se uma composição injetável para o uso no tratamento de infecção microbiana na glândula mamária de um animal, onde a composição inclui: a. um medicamento anti-inflamatório não esteroide (NSAID) [Medicamento anti-inflamatório não esteroide];b. um antibiótico selecionado do grupo que consistem em um antibiótico betalactâmico e um antibiótico macrolídeo; caracterizada com: a composição inclui um solvente não aquoso, e o NSAID e o antibiótico na composição são dissolvidos no solvente não aquoso.

[0039] De acordo com outro aspecto da presente invenção, apresenta-se um método de tratamento de um animal para uma infecção microbiana interna caracterizada pelo passo de administração de uma composição substancialmente conforme descrito acima por injeção.

[0040] De acordo com outro aspecto da presente invenção, apresenta-se o uso de uma composição substancialmente conforme descrito acima na fabricação de um medicamento para o tratamento uma infecção microbiana.

[0041] Um método de preparação de uma composição substancialmente conforme descrito acima, caracterizada pelo passo de adição de pelo menos um solvente à base não aquosa à composição.

[0042] Discussão das vantagens fornecidas pela invenção

[0043] Foi reconhecido pelos inventores que a inflamação substancial em e em torno de um local de infecção pode deter a efetividade de um antibiótico, pois isso reduz a habilidade de alcançar e atuar nas bactérias.

[0044] No passado, os NSAIDs foram administrados mais no tratamento de inflamação e/ou dor. Os inventores identificaram um efeito sinergístico importante na administração de um NSAID e um antibiótico junto em uma única composição injetável. Este efeito sinergístico pode permitir que o antibiótico tratasse a infecção microbiana mais efetivamente do que se o antibiótico fosse administrado sozinho. De maneira similar, os inventores descobriram que a combinação de NSAID e antibiótico em uma única fórmula têm aumentado o efeito sinergístico, que não está presente, se o animal fosse tratado com NSAID e antibiótico em duas fórmulas separadas. Isso poderia ser devido parcialmente à habilidade de fornecer dois ativos juntos em uma composição estável.

[0045] Os inventores consideram que, sem se limitar ao proposto modo de ação, a interação sinergística pode resultar do fato que o NSAID diminui a inflamação em e em torno do local da infecção (no úbere, no caso de mastite) de maneira que o NSAID permite a distribuição efetiva do antibiótico dentro do local inflamado.

[0046] Além de que o efeito sinergístico pode ser parcialmente atribuído às endotoxinas de ligação do NSAID (endotoxemia), que, do contrário, os inventores acharam que detêm a efetividade do antibiótico.

[0047] Por exemplo, as bactérias G-negativas, que produzem endotoxinas, são associadas com a mastite. Estas bactérias podem causar doença sistemática (febre e endotoxemia). Embora atualmente isso seja relativamente incomum na Nova Zelândia (incidência de menos de 1%), o aumento no uso áreas de alimentação e lares para o rebanho pode resultar em taxas de incidência de mastite mais altas causada por patógenos G-negativos. Assim, a presente fórmula visa se tornar um componente importante dos regimes de tratamento de infecção no futuro, por exemplo, em mastite.

[0048] Além disso, o efeito sinergístico pode ser elevado também, pois o NSAID pode agir para a redução da febre (pirexia) a fim de permitir melhor efetividade do antibiótico, bem como a segurança/conforto do animal.

[0049] Durante o experimento com certos NSAIDs e antibióticos, os inventores registraram um efeito sinergístico, como discutido acima. Após a condução dos experimentos acima e a identificação do resultado vantajoso, uma pessoa qualificada avaliaria que resultado sinergístico seria esperado para os tipos comuns de antibióticos, não somente os exemplos específicos testados. Por exemplo, seria esperado que todos os antibióticos betalactâmicos e macrolídeo mostrassem o mesmo efeito sinergístico, quando em combinação com um NSAID. Sabe-se que ambos os tipos de antibióticos têm modo de ação similar (inibição de síntese de proteína celular).

[0050] Outra vantagem significante da combinação identificada pelos inventores pode ser a habilidade do NSAID de melhorar o bem estar do animal devido à redução da dor e da inflamação, que podem resultar de infecções internas, tais como a mastite.

[0051] Também, a habilidade de providenciar dois ativos diferentes em uma fórmula de combinação pode ajudar a superar a necessidade de entrega de composições múltiplas, armazenagem de composições, custos, embalagem e assim por diante. Os inventores foram capazes de identificar um tipo particular de solvente que ajudou na combinação dos dois princípios ativos, que anteriormente se pensava que eram difíceis de combinar em uma solução estável. No passado, foram usadas suspensões a fim de combinar estes ativos em uma única composição.

[0052] Os inventores identificaram outro efeito sinergístico inesperado entre os dois ativos, pois a concentração do NSAID foi elevada, como discutido abaixo. O propósito do aumento na concentração de NSAID foi de melhorar o efeito sinergístico inicialmente identificado pelos inventores para ajudar a melhorar a efetividade do antibiótico no local da infecção.

[0053] Os agentes de ativos recomendaram doses baseadas no que foi estabelecido como efetivo. Assim, quando dois agentes forem combinados, a combinação deveria providenciar as doses apropriadas para cada ativo. Por exemplo, para a dose recomendada e um antibiótico em particular (por exemplo, Tilosina, 10 mg/kg), uma concentração de 20% de Tilosina é usada frequentemente na composição. Frequentemente, esta concentração alta de Tilosina pode ser fator limitador em uma composição, pois o mesmo pode causar irritação significativa na injeção. A fim de providenciar dose concomitante de um NSAID (por exemplo, Cetoprofeno), uma concentração de 6% w/v seria preferida. De fato, a compatibilidade dos regimes de dosagem entre ativos múltiplos usados, pode ser um aspecto importante no sucesso da composição ativa de fornecer quantidades certas de ativo na administração.

[0054] Contudo, quando os inventores tentaram fornecer uma composição com 6% de Cetoprofeno, a composição não era estável com um solvente à base aquosa. Com outros NSAIDs testados, foram observados similares resultados inadequados de estabilidade em uma composição à base aquosa, com os NSAIDs incluídos às concentrações necessárias para refletirem as doses recomendadas.

[0055] Sem querer reverter às suspensões, os inventores tiveram que considerar alternativas.

[0056] Para compensar o aumento na concentração de NSAID, os inventores usaram um sistema de solvente não aquoso na tentativa de fornecer uma composição estável em solução em várias condições (por exemplo, temperaturas acima de 4°C). Contudo, foi esperado, como geralmente entendido na tecnologia, que a reversão para solventes não aquosos levaria a aumento na reação e/ou dor local na entrega em comparação com as composições à base aquosa.

[0056] Surpreendentemente, contudo, estudos dos inventores identificarão que tal reação/dor local não aumentou além do observado nas composições disponíveis comercialmente (por exemplo, Tylan e Ketofen) que são composições à base aquosa.

[0057] Sem querer se limitar a um modo particular de ação, foi pensado que o aumento no NSAID ajuda de maneira sinergística a aliviar a inflamação/dor localmente no local da injeção. Por isso, é possível que os montantes adicionais de NSAID ajam de maneira contrária contra os solventes mais severos, o que normalmente aumentaria a reação e a dor local na injeção.

[0058] Por isso, inesperadamente, os inventores identificaram que um antibiótico e um NSAID podem ser incluídos juntos em uma composição estável em solução com aumento da concentração de NSAID maior do que normalmente alcançável do que quando combinados em um sistema à base aquosa. É importante que foi possível alcançar isso sem resultar em aumento na reação ou dor local na entrega em comparação com os padrões da indústria (Tylan e Ketofen).

[0059] Um efeito a jusante desta descoberta foi que a concentração (e finalmente a dosagem) do NSAID e até o antibiótico podem ser elevados sem causar reação/dor local adicional na entrega. Este efeito sinergístico no local da infecção também pode ser elevado, melhorando o resultado do tratamento geral.

Configurações preferidas da composição

[0060] A composição da presente invenção é fornecida como uma fórmula líquida injetável. Na especificação, o termo fórmula líquida deve ser entendido como qualquer fórmula terapêutica que possui consistência “injetável”.

[0061] Este é o modo de administração preferido por muitos fazendeiros e veterinários, particularmente como aplicação localizada em um NSAID pode ter efeito maior no tratamento de um local de infecção, tal como as glândulas mamárias (mastite). De preferência, a fórmula líquida tem viscosidade injetável a temperaturas mais baixas.

[0062] A fórmula líquida é uma solução. Isso deveria ser entendido como uma composição, onde todos os excipientes e agentes ativos são substancialmente solubilizados na solução, e não em uma suspensão. Como discutido anteriormente, uma solução fornece muitas vantagens sobre as suspensões. Por exemplo, não há questões como aglomeração, resuspensão, ou dificuldades com a injeção.

[0063] A solução pode ter uma ou mais fases.

[0064] Medicamento anti-inflamatório não esteroide

[0065] Na especificação, o termo medicamento anti-inflamatório não esteroide (NSAID) deve ser entendido como qualquer medicamento ou composto ativo com efeitos anti-inflamatórios sem usar esteroides.

[0066] Existem muitos tipos diferentes de NSAIDs conhecidos na especialidade. Dentro do escopo da invenção, deve ser considerada utilização de qualquer um ou a combinação de NSAIDs conhecidos ou aqueles que forem identificados no futuro.

[0067] De preferência, o NSAID é selecionado do grupo que consiste de Carprofen, Naproxen, Ibuprofeno, Cetoprofeno, Piroxicam, Diclofenac, Etodolac, Flunixina, Deracoxib, Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, e as suas combinações.

[0068] Mais preferivelmente, o NSAID é selecionado do grupo que consiste de Flunixina, Carprofen, Cetoprofeno e as suas combinações.

[0069] Os inventores descobriram que estes NSAIDs mostram o maior efeito sinergístico quando em combinação com os antibióticos, como reivindicado. Além disso, todos estes NSAIDs se mostraram agentes anti-inflamatórios eficientes na medicina bovina, do ponto de vista de eficiência e de segurança.

[0070] De preferência, o NSAID está presente na fórmula líquida a uma concentração de 1-15% w/v. Como anteriormente discutido, pode ser preferível aumentar a concentração de NSAID para melhorar o efeito sinergístico entre os dois ativos. Embora os benefícios disso possam ser bem observados, fornecer tal combinação em composição estável em solução não foram alcançados, deixando um onde a composição não mostra reação/dor local maior na entrega em comparação com as composições à base aquosa.

[0071] De preferência, o NSAID flunixina meglumina está presente na composição a uma concentração de aproximadamente 7,3% w/v. Isso pode fornecer aproximadamente 4,4 % de Flunixina na composição. Esta é taxa por dose em combinação com Tilosina.

[0072] A concentração aproximada preferida de cada NSAID também pode depender dos seus perfis de eficiência anti-inflamatória e segurança, bem como da concentração do antibiótico usado na composição.

[0073] De preferência, o NSAID Meloxicam está presente na composição a uma concentração de aproximadamente 1% w/v.

[0074] De preferência, o NSAID Carprofen está presente na composição a uma concentração de aproximadamente 3% w/v.

[0075] De preferência, o NSAID Cetoprofeno está presente na composição a uma concentração de aproximadamente 4% a 10 % w/v. Por exemplo, quando a concentração do antibiótico Tilosina estiver a 20% w/v na composição, a correspondente concentração de Cetoprofeno é de preferência 6% w/v. Se a concentração de Tilosina aumentar para 30% w/v, a concentração preferida de Cetoprofeno é de 9% w/v.

[0076] Alternativamente, o NSAID é selecionado das formas naturais dos agentes anti-inflamatórios. Por exemplo, isso pode incluir extrato de mexilhão verde, Omega 3, e similares.

Antibiótico

[0077] Na especificação, o termo antibiótico deve ser entendido como uma substância ou um composto, natural, sintético ou semissintético, que mata bactérias (bactericida) e/ou inibe o crescimento bacteriano (bacteriostático).

[0078] O antibiótico na composição é selecionado entre um grupo que consiste em antibióticos macrolídeos e betalactâmicos.

[0079] Nesta especificação, o termo antibiótico macrolídeo deve ser entendido como qualquer antibiótico, cuja atividade resulta da presença de um anel macrolídeo ao qual um ou mais desoxi-açucares, geralmente cladinose e desosamina, podem ser ligados. Os anéis de lactona geralmente são com 14, 15, ou 16 membros.

[0080] Os antibióticos da classe dos macrolídeos são usados tipicamente na medicina veterinária e se considera que estes compartilham o mesmo modo de ação. Considera que o modo de ação dos antibióticos macrolídeos envolve a interferência com a síntese de proteínas, por exemplo, através de bloqueio da transição no ribossomo.

[0081] D preferência, o antibiótico da classe dos macrolídeos é selecionado entre Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina, Telitromicina, Carbomicina A, Josamicina, Kitasamicina, Midecamicina/acetato de midecamicina, Oleandomicina, Espiramicina, Troleandomicina, e Tilosina/tilocina.

[0082] Mais preferivelmente, o antibiótico macrolídeo é Tilosina.

[0083] A Tilosina é um antibiótico da classe dos macrolídeos usado na medicina veterinária para tratar infecções bacterianas em ampla faixa de espécies e tem alta margem de segurança. Outra vantagem da Tilosina é que a mesma é certificada para terapia de mastite em Nova Zelândia.

[0084] A Tilosina possui amplo espectro de atividades contra as bactérias gram- positivas, inclusive Staphylococci, Streptococci, Corynebacteria, e Ervsipelolhrix. Também possui atividades contra as gram-negativas Campylobacter coli, e alguns spirochaetes. Também é ativa contra espécies de Micoplasma.

[0085] As fórmulas de Tilosina injetável podem causar dor, inflamação, e coceira em torno do local da injeção. Por isso, é importante ser capaz de reduzir os efeitos colaterais acima ao injetar Tilosina. O fornecimento de um antibiótico como a Tilosina junto com um NSAID tem uma vantagem adicional, que o NSAID pode ajudar a evitar os efeitos colaterais da Tilosina. Esta redução nos efeitos colaterais pode ser assistida pelo efeito sinergístico entre o NSAID e o antibiótico quando administrados em uma fórmula. Nesta especificação, o termo antibiótico betalactâmico deve ser entendido como qualquer antibiótico, inclusive um anel betalactâmico na sua estrutura. Por exemplo, isso pode incluir derivados de penicilina (penamas), cefalosporinas (cefems), monobactâmicos e carbapenemas.

[0086] Considera-se que o modo de ação dos antibióticos betalactâmicos envolve paredes de células bacterianas. Os antibióticos betalactâmicos podem ser fornecidos com inibidores de betalactamase como o ácido clavulânico.

[0087] De preferência, o antibiótico betalactâmico é um penetamato. Em um estudo recente, foi descoberto que o penetamato tem eficiência similar à da Tilosina (um tipo de antibiótico particularmente preferido, usado para a presente invenção).

[0088] Uma vantagem comum dos antibióticos betalactâmicos e macrolídeos sobre outros tipos de antibióticos é que os tipos antigos foram bases fracas e lipofílicas. Isso pode resultar em mais altas concentrações nos fluidos corporais, tais como no leite e em seguida no plasma. Como tal, é provável para eles do que para os compostos menos lipofílicos alcançarem concentrações mais altas do que a concentração inibidora mínima (MIC).

[0089] Inesperadamente, estes tipos de antibióticos parecem mostrar um efeito sinergístico com o NSAID. Contudo, este efeito sinergístico não foi observado com outros tipos de antibiótico. De preferência, o antibiótico está presente na fórmula líquida a uma concentração entre 10-35% w/v, e mais preferivelmente, aproximadamente 20,0 - 30,0 % w/v.

[0090] Tipicamente, uma concentração mais alta de antibiótico levaria a menor volume de antibiótico necessário para administrar por dose, o que pode ser mais conveniente para os fazendeiros e mais confortável para animais menores. Através do aumento nos níveis de NSAID na composição, também pode ser possível aumentar a concentração do antibiótico na composição sem aumentar a reação local na entrega (similar ao efeito observado, quando os inventores reverteram para um solvente à base não aquosa, também esperado a causar aumento na reação/dor local).

[0091] Por exemplo, os inventores reconhecem que, se o tratamento for para Staph. aureus, a quantidade de antibiótico (por exemplo, Tilosina) pode ser elevada para até 60% w/v para contar para a concentração inibidora mínima (MIC).

[0092] De preferência, a proporção NSAID - antibiótico (w/v) na fórmula líquida é de aproximadamente 1:3, respectivamente. Isso pode ser uma proporção particularmente aplicável, se o NSAID for flunixina. Contudo, se o NSAID for um tipo diferente de NSAID, tal como meloxicam ou carprofen, a proporção pode variar. Solvente

[0093] Nesta especificação, o termo solvente deve ser entendido como qualquer solvente ou combinação de diferentes solventes, presentes na composição.

[0094] De preferência, o solvente possui uma ou mais das seguintes características:- não aquoso;- ponto dielétrico acima de 30 a 25°C;- ponto de ebulição acima de 100°C; e/ou- classificado como um solvente aprótico dipolar.

[0095] Mais preferivelmente, a composição é totalmente não aquosa. Os inventores testaram uma gama de diferentes composições à base aquosa, e concluíram que as mesmas são bastante instáveis a tensão de alta temperatura e frequentemente até mesmo a temperatura ambiente. Por exemplo, foi descoberto que a Tilosina está particularmente instável quando combinada com um NSAID em uma fórmula à base aquosa. Contudo, se a combinação de NSAID e antibiótico foi combinada em um sistema à base de solvente não aquoso, a composição permaneceu estável, especialmente a temperaturas mais baixas (por exemplo, 2-15°C).

[0096] Trocando de uma composição à base aquosa para uma que inclui somente solventes à base não aquosa, foi descoberto que a mesma é mais eficiente no fornecimento de composições estáveis em solução. Ainda mais, uma composição totalmente de solvente à base não aquosa permitiu aos inventores a aumentarem a concentração do NSAID além do que seria normalmente possível em um sistema à base aquosa. Apesar do aumento inesperado na reação local, isso não aconteceu nos estudos realizados pelos inventores.

[0097] Um solvente não aquoso com ponto dielétrico acima de 30 a 25°C também pareceu ser beneficial para a estabilidade da composição. Solventes não aquosos, tais como o etanol (com ponto dielétrico de 25) foram solventes inapropriados para a presente invenção e não forneceram o mesmo nível de solubilidade/estabilidade como os solventes com ponto dielétrico acima de 30. Seria esperado que solventes de classes similares tivessem os mesmos efeitos beneficiais.

[0098] Mais preferivelmente, o solvente não aquoso tem ponto dielétrico entre 30 e 50. Foi descoberto que propilenoglicol (32,1), NMP (32,2), DMSO (46,7) e DMA (38) melhoram a estabilidade do ativo. Surpreendentemente, não foi observado aumento na reação/dor local na entrega com tais solventes em comparação com as composições à base aquosa (possivelmente devido ao efeito sinergístico secundário discutido acima). Seria esperado que solventes de classes similares tivessem efeitos beneficiais similares.

[0099] De maneira similar, foi descoberto também que um solvente não aquoso com ponto de ebulição acima de 100°C melhorou a estabilidade sem aumentar muito a reação local na entrega. Novamente, etanol e água foram solventes inapropriados. Ao invés destes, foi observado que solventes como propilenoglicol (BP = 188°C), glicerina formal (BP = 190-195°C), NMP (BP = 202-204°C), DMSO (BP = 189°C), DMA (BP =164-166°C) tem as vantagens beneficiais discutidas acima. Seria esperado que solventes de classes similares tivessem efeitos beneficiais similares.

[0100] Além disso, foi descoberto que a inclusão de pelo menos um não aquoso solvente amplamente classificado como solvente aprótico dipolar é particularmente vantajosa. Por exemplo, um NMP foi visto como solvente muito útil para a melhora da estabilidade sem aumentar a reação local, apesar de ter sido considerado um solvente irritante e solvente que causa reação local na injeção. De preferência, o solvente não aquoso é selecionado entre N-Metil-2-Pirrolidona (NMP), glicerina formal, propilenoglicol, e benzil álcool.

[0101] Solventes como NMP e propilenoglicol, que foram particularmente efetivos na estabilização da composição e permitiram concentrações mais altas de NSAID, também são conhecidos como altamente irritantes na injeção. Por isso, for particularmente surpreendente descobrir que estes solventes não levaram a aumento na reação local ao injetar a composição.

[0102] De preferência, a fórmula líquida inclui pelo menos dois solvente à base não aquosas diferentes.

[0103] Mais preferivelmente, a fórmula líquida inclui um primeiro e um segundo solvente à base não aquosa, onde o primeiro solvente atua como agente de solubilização e o segundo solvente atua como solvente de carregamento.

[0104] Por exemplo, os inventores identificaram que uma combinação de NMP e propilenoglicol fornecem ativos particularmente estáveis na fórmula. A inclusão de NMP, glicerina formal e/ou benzil álcool podem ser usados como agente de solubilização para os ativos, e um solvente como o propilenoglicol pode ser usado como carregador na composição para fornecer melhora na estabilidade.

[0105] De preferência, é usada somente uma quantidade mínima de agente de solubilização, como o NMP. A quantidade do agente de solubilização pode variar dependendo do tipo e da solubilidade dos agentes ativos na composição.

[0106] De preferência, a quantidade do agente de solubilização na composição é inferior a40% w/v.

[0107] Mais preferivelmente, a quantidade de agente de solubilização na composição é de aproximadamente 30% w/v.

[0108] Na presente invenção, NMP de preferência é usado somente em níveis mínimos e bem pouco como agente(s) de solubilização. Isso está em contraste com Exemplos 1-4 de WO 02/41899 (WO’899), onde o principal solvente é o NMP, e a composição é preparada até o volume com o NMP (na maioria dos casos equivalente a aproximadamente 60% w/v ou mais na composição final). O simples uso de NMP como principal solvente (revelado na página 4 de WO’899 como sendo até 95% w/v da composição final) reflete os antibióticos usados, isto é, tipos de antibióticos não betalactâmicos ou macrolídeos.

[0109] De preferência, a quantidade do solvente transportador na composição é de pelo menos 30% w/v. Mais preferivelmente, quantidade do solvente transportador na fórmula é de pelo menos 40% w/v.

[0110] De preferência, a proporção do primeiro solvente para com o segundo solvente é entre 1:10 e 1:1. Mais preferivelmente, t a proporção do primeiro solvente para com o segundo solvente é aproximadamente entre 1:2 e 1:1.

[0111] Solventes transportadores, tal como propilenoglicol, são mais severos como solventes e entende-se que causam reação maior na injeção do que o NMP. Com base no que foi geralmente aceito na área, isso também é possivelmente outro motivo pelo qual revelações como WO’899 possam não ter direcionado o leitor a usar um solvente transportador como o propilenoglicol, e ao invés disso contar primariamente com quantidades maiores de NMP.

[0112] Presume-se que este solvente transportador na presente invenção é o que ajuda a fornecer uma boa estabilidade do antibiótico betalactâmico/macrolídeo e do NSAID na composição. WO’899 não ensina o uso da característica de um solvente transportador de maneira alguma, para não mencionar os tipos de antibióticos usados na presente invenção.

[0113] Além disso, as combinações de solventes reveladas em WO’899 não forneceriam os mesmos resultados de estabilidade como as da presente invenção, mesmo se antibióticos macrolídeo/betalactâmicos fossem usados ao invés de combinações de antibiótico/NSAID mais estáveis exemplificadas no WO’899.

[0114] Como está do conhecimento dos inventores, os antibióticos betalactâmicos e macrolídeos são notoriamente instáveis com flunixina, o NSAID focado em WO’899. Em estudos conduzidos pelos inventores, composições similares às reveladas no WO’899 mostraram pouca estabilidade.

[0115] Ao invés disso, as composições da presente invenção, que são limitadas aos antibióticos macrolídeos/betalactâmicos, mostram boa estabilidade em uma gama de condições (vistos em Exemplo 6 da seção Melhores Modalidades).

[0116] De preferência, o solvente à base não aquosa é mais de 10% w/v da composição.

[0117] Mais preferivelmente, o solvente à base não aquosa é entre 30% w/v a 80% da composição. Como discutido anteriormente, estes altos níveis de solvente não aquoso (e particularmente um solvente transportador em comparação com o agente de solubilização) foram beneficiais no fornecimento de composições mais estáveis e aumentaram as concentrações de NSAID/antibiótico, mesmo que for esperado a levarem a um aumento significativo da reação e da dor local em comparação com as composições à base aquosa. Mesmo assim, isso não transpareceu.

Antioxidante

[0118] De preferência, a fórmula líquida inclui pelo menos um antioxidante.

[0119] De preferência, o antioxidante é selecionado entre formaldeído sulfoxilato de sódio e di-terc-butil metil fenol (BHT). Contudo, uma pessoa qualificada presumiria que substancialmente qualquer antioxidante poderá ser usado na presente invenção e não deverá ser considerado além do escopo da invenção.

[0120] De preferência, o antioxidante está presente na fórmula líquida a uma concentração entre 0,01 - 0,3 % w/v, e mais preferivelmente aproximadamente 0,05% w/v.

[0121] Exemplos de formulas são particularmente detalhados na seção Melhores Modalidades da especificação.

Configurações preferidas do método de tratamento

[0122] Na especificação, o termo administração deve ser entendido como a entrega de ativos na composição para o local de infecção, como resultado de uma aplicação local ou sistemática (isto é, substancialmente através da corrente sanguínea e do corpo do animal).

[0123] De preferência, a composição é pretendida para infecção interna. Nesta especificação, o termo infecção interna deve ser entendido como um local dentro do corpo, que inclui cavidades corporais acessíveis pelo lado de fora do corpo. Por exemplo, inclui cavidades como a boca, canal da glândula mamária, úbere, anus, vagina, etc.

[0124] De preferência, a composição é administrada sistematicamente. Exemplos de administração sistemática podem incluir entrega via injeção, bolus, ou administração alta de líquido, onde os ativos podem ser distribuídos através da corrente sanguínea dos animais até o local da infecção e/ou inflamação.

[0125] Mais preferivelmente, a composição é administrada via injeção. Deve ser observado que a injeção pode ocorrer localmente, próxima ao local da infecção e mesmo assim resultando em uma boa entrega sistemática do ativo.

[0126] A composição pode ser injetada de modo subcutâneo ou intramuscular.

[0127] De preferência, a composição é usada para tratar mastite clínica. Contudo, em algumas configurações, a composição pode ser usada para prevenção de fase precoce de mastite. O uso de NSAID em uma composição para tratar mastite é um conceito novo, com vantagens consideráveis, conforme discutido nesta especificação.

[0128] Contudo, os inventores reconhecem que a composição pode ser usada para tratar substancialmente qualquer tipo de infecção microbiana interna e/ou a associada inflamação/dor.

[0129] De preferência, a composição é usada para tratar animais não humanos, tais como, vacas, ovelhas, cabras ou outros animais comumente usados na indústria leiteira.

[0130] Configurações preferidas de Regimes de Dosagem

[0131] De preferência, a composição é administrada com uma dosagem de 5-20 mg/kg/dia (por peso medicamento/animal) de antibiótico e 0,2 mg - 4 mg/kg/dia de NSAID.

[0132] Em testes preliminares, esta dosagem parece fornecer a MIC necessária para a Tilosina (2 μg/ml), para providenciar o nível terapêutico do antibiótico. Contudo, devido ao efeito sinergístico identificado entre o antibiótico e o NSAID, o antibiótico pode ser mais eficiente do que o normal, então são necessários níveis mais baixos de antibiótico para ainda assim ter um tratamento eficiente da infecção bacteriana.

[0133] Os inventores descobriram que a quantidade de NSAID varia dependendo do tipo. Por exemplo, a dosagem aproximada preferida de cada NSAID pode depender dos seus perfis de eficácia e segurança anti-inflamatória.

[0134] De preferência, a dosagem de Flunixina é entre 1-3 mg/kg/dia. Mais preferivelmente, a dosagem de Flunixina é aproximadamente 2,2 mg/kg/dia.

[0135] De preferência, a dosagem de Meloxicam é entre 0.1-1 mg/kg/dia. Mais preferivelmente, a dosagem de Meloxicam é aproximadamente 0,5 mg/kg/dia.

[0136] De preferência, a dosagem de Cetoprofeno é entre 2-4 mg/kg/dia. Mais preferivelmente, a dosagem de Cetoprofeno é aproximadamente 3 mg/kg/dia.

[0137] De preferência, a dosagem de Carprofen é entre 0,5-2,5 mg/kg/dia. Mais preferivelmente, a dosagem de Carprofen é aproximadamente 1,4 mg/kg/dia.

[0138] O método de tratamento pode utilizar uma abordagem com dosagem flexível para ajustes no tratamento da doença baseados no sue tipo e severidade. Por exemplo, os inventores observaram que um Flexipack pode ser particularmente útil para a aplicação desta abordagem com dosagem flexível. Um Flexipack é tipicamente um container feito de uma mistura de polietileno de alta e baixa densidade. Esta embalagem é prontamente disponível de muitos fabricantes.

[0139] Configurações Preferidas de Método de Preparação

[0140] Como já discutido nesta especificação, a maior vantagem do uso de solventes não aquosos é que a concentração dos ativos na composição pode ser elevada. Isso tem vários benefícios, inclusive de poder administrar uma quantidade maior de ativo no animal em volume menor. Isso pode ajudar a diminuir o tempo de administração e o desconforto do animal durante injeção.

[0141] Além disso, uma dosagem de volume menor é beneficial para a armazenagem, pois ocupa menos espaço.

[0142] De preferência, o NSAID na composição é elevado a uma concentração (% w/v) que não seria estável armazenada a temperatura ambiente em uma composição à base aquosa correspondente.

[0143] De preferência, o NSAID é Cetoprofeno e com concentração de Cetoprofeno acima de 4% w/v.

[0144] Os aspectos preferidos do processo de fabricação são discutidos abaixo.

[0145] De preferência, um primeiro e um segundo solventes não aquosos são adicionados no container de mistura antes da adição do NSAID ou do antibiótico.

[0146] O primeiro e o segundo solventes não aquosos escolhidos podem depender do tipo, do número ou da concentração de NSAID e de antibiótico usados nas fórmulas. Exemplos de primeiro e segundo solventes não aquosos são apresentados na seção Melhores Modalidades. Contudo, estes exemplos não pretendem ser limitadores.

[0147] Em algumas configurações, podem ser adicionados outros solventes não aquosos. Alternativamente, pode ser apropriado incluir somente um solvente não aquoso.

[0148] De preferência, o(s) solvente(s) não aquoso(s) são aquecidos a aproximadamente 55-80°C antes da adição do NSAID ou do antibiótico. A temperatura usada pode depender dos ativos específicos usados na composição.

[0149] De preferência, o antibiótico é adicionado ao(s) solvente(s) não aquoso(s) e dissolvido antes da adição do NSAID. Em seguida, o NSAID pode ser adicionado e dissolvido na mistura de antibiótico e solvente(s) não aquoso(s) dissolvido(s). Os inventores descobriram que esta adição de solventes, antibiótico e finalmente NSAID passo por passo forneceram melhor solubilidade e estabilidade da composição.

[0150] De preferência, a temperatura é mantida a 55-80°C durante a adição, passo por passo, de NSAID e antibiótico na fórmula.

[0151] Em seguida, a composição que contém NSAID e antibiótico é resfriada a aproximadamente temperatura ambiente (por exemplo, entre 20-30°C) antes de preencher até o volume final (qs) com um solvente não aquoso e misturar por aproximadamente 10-20 minutos.

[0152] Em seguida, a composição pode ser armazenada a aproximadamente 4°C antes da administração.Algumas vantagens da presente invenção incluem:- Permite relação sinergística entre NSAID e antibiótico (NSAID melhora a eficiência do antibiótico).- O uso de um solvente não aquoso ajuda a superar questões de incompatibilidade entre ativos e, em particular, instabilidade de muitos antibióticos.- O uso de um solvente não aquoso permite o fornecimento da composição como uma composição estável em solução (não uma suspensão) em várias condições de armazenagem.- Uma solução evita aglomeração, a necessidade de ressuspensão da composição antes da entrega, e problemas com a injeção (obstrução da agulha e dor potencial do animal da matéria particulada).- O uso de solventes não aquosos permite o aumento da concentração do NSAID além dos níveis que podem ser obtidos em uma composição à base aquosa. Apesar do aumento esperado na reação e na dor local na entrega devidas às características conhecidas dos solventes não aquosos, não foi observado aumento destes efeitos.- O aumento no NSAID obtido também pode ajudar a diminuir a reação local causada não somente pelos solventes, mas potencialmente também pelo antibiótico (Tilosina é um irritador conhecido). Potencialmente, a concentração de Tilosina na composição pode ser elevada devido a mais baixa reação local na injeção.- Permitindo maior concentração de NSAID na composição, presume-se que a sinergia observada entre os dois ativos no local da infecção aumenta. Aumentando a eficiência do antibiótico, podem ser usados, potencialmente, concentrações mais baixas de antibióticos para garantir o mesmo resultado.- Evitar água na composição previne a necessidade de ajustar a composição para o pH desejado, removendo os passos adicionais no processo de fabricação.- Reduz a dor e a inflamação, o que pode ser associado às infecções internas.- Melhora a eficiência da administração (somente uma composição ao invés de duas). Por exemplo, a combinação de um antibiótico (por exemplo, Tilosina) e um NSAID em um único produto evita a necessidade de múltiplas injeções e será mais fácil administrar com melhor conformidade e melhores resultados do tratamento.- Opções de entrega flexível.- A administração preferida (injeção) permite melhor distribuição do medicamento- NSAID melhora o bem estar do animal, enquanto o antibiótico está agindo- Além de reduzirem a dor e a febre, os NSAIDs podem se ligar às endotoxinas (bactérias G-negativas) melhorando os resultados do tratamento, e assim se tornarão um importante componente dos regimes de tratamento de mastite no futuro.- Fórmula, muito provavelmente particularmente eficiente no tratamento de mastite Gram-negativa, que deve prevalecer na Nova Zelândia nos próximos anos.

[0153] Melhores modalidades para realização da invenção

[0154] Exemplo 1

[0155] Tabela 1 abaixo ilustra um número de fórmulas iniciais testadas pelos inventores de acordo com a presente invenção.

[0156] Seguem os comentários sobre a adequação das fórmulas testadas.

[0157] Tabela 1: Combinações de Tilosina/Flunixina.

** 2% de hiperdosagem adicionados. *** Para ajuste de PH entre ( 8- 9.5).

[0158] F1 Uma fórmula existente de injeção de Tilosina base, que é registrada junto a ACVM.

[0159] F2 Uma fórmula existente de injeção de Flunixina (Nome da Marca: Fluxamina injeção), que é registrada junto a ACVM.

[0160] F3 A cor do produto se tornou marrom escura dentro de 48 horas a temperatura ambiente.

[0161] F4 Ajuste do pH foi alcançado com 20% de hidróxido de sódio. A cor do produto permaneceu estável a 4 e a 40°C.

[0162] F5 Para evitar problemas pH, o produto foi formulado usando glicerina formal + propilenoglicol. A cor do produto permaneceu estável a 4 e a 40°C.

[0163] F6 O antioxidante foi alterado para BHT ao invés de Formaldeído sulfoxilato de sódio. A cor do produto permaneceu estável a 4 e a 40°C.

[0164] F7 Glicerina formal estabilizada foi incorporada para estabilizar a fórmula. A cor do produto permaneceu estável a 4 e a 40°C.

[0165] F8 A cor do produto permaneceu estável a 4 e a 40°C.

[0166] Resumo

[0167] A fórmula F5 aparentou ser a mais estável das fórmulas de Tilosina/Flunixina.

[0168] Um método de preparação da fórmula F5 é apresentado abaixo.Procedimento de fabricação para fórmula F5 Em um vaso de fabricação limpo e seco:1. Carregar a quantidade requerida de glicerina formal estabilizada.2. Adicionar e misturar 25% de propilenoglicol.3. Aquecer a mistura até 70 -80°C.4. Adicionar e dissolver a Tilosina Base e misturar bem (manter a temperatura em 70-80°C).5. Adicionar e misturar a flunixina meglumina e misturar bem (manter a temperatura em 70-80°C).6. Resfriar até abaixo de 30°C.7. Completar o volume final com propilenoglicol e misturar bem por 10 minutos.

[0169] Exemplo 2

[0170] Duas outras fórmulas (F9 e F10) foram testadas, contendo Tilosina com Carprofen ou Meloxicam. Estas fórmulas e os procedimentos de fabricação estão apresentados abaixo. Tabela 2: Combinações de Tilosina/Carprofen e de Tilosina/Meloxicam.

** 5% hiperdosagem adicionados

[0171] Procedimento de fabricação F9 e F101. Em um vaso de fabricação limpo e seco.2. Carregar a quantidade requerida da NMP.3. Adicionar e misturar benzil álcool.4. Adicionar e misturar (35%) de propilenoglicol.5. Aquecer a mistura até 70-80°C.6. Adicionar e dissolver meloxicam/carprofen e misturar bem (manter a temperatura em 70 - 80°C).7. Adicionar e dissolver meloxicam/carprofen e misturar bem (manter a temperatura em 70 - 80°C).8. Resfriar até abaixo de 30°C.9. Completar o volume final com propilenoglicol e misturar bem por 10 minutos.

[0172] Exemplo 3

[0173] Em seguida os inventores testaram uma combinação contendo Tilosina/Cetoprofeno.

[0174] Nesta composição à base aquosa, Tilosina/Cetoprofeno foi estável. Contudo, quanto os inventores aumentaram a concentração de Cetoprofeno acima e 4% w/v, a composição perdeu a sua estabilidade em uma composição à base aquosa.

[0175] Procedimento de fabricação para F111. Em um vaso de fabricação limpo, carregar a quantidade requerida de propilenoglicol, benzil álcool e misturar bem.2. Aquecer a mistura até 60-70°C.3. Adicionar e dissolver Tilosina Base e misturar bem (manter a temperatura 70-80°C).Checar a claridade da solução.4. Adicionar e dissolver Cetoprofeno e misturar bem. Resfriar até a temperatura ambiente. 5. Verificar o pH. O mesmo deve estar entre 8,8 a 9,5. Se necessário, ajustar o pH entre 8,8 - 8,5 usando 10% w/v de solução de hidróxido de sódio ou 5% w/v de ácido clorídrico6. Completar até o volume final com água para a injeção e misturar por 10-15 minutos.7. Verificar o pH. O mesmo deve estar entre 8,8 - 9,5.

[0176] Exemplo 4

[0177] Os inventores visaram fornecer uma composição com mais altos níveis de NSAID Cetoprofeno do que o visto no Exemplo 3, junto com a Tilosina. As razões lógicas foram de que uma quantidade elevada de NSAID ajudaria na eficiência do antibiótico no local da infecção de maneira sinergística, enquanto fornecem elevado alívio da dor para o animal.

[0178] Sem querer reverter a uma suspensão, os inventores tiveram que testar solventes mais fortes (não aquosos) a fim de estabilizar o NSAID em carregamento maior. Alcançar uma composição estável em solução foi bem sucedido. Contudo, foi esperado que o uso de solventes não aquosos resultasse em uma composição que causa reação e dor local mais fortes na injeção.

** 5% de hiperdosagem adicionados (solicitação no rótulo 20%)

[0179] Procedimento de fabricação para F121. Em um vaso de fabricação limpo e seco, carregar a quantidade requerida de N-Metil-2-Pirrolidona (NMP).2. Carregar a quantidade requerida de benzil álcool no vaso e misturar bem.3. Carregar Propilenoglicol (35% do tamanho do lote) no vaso e misturar bem.4. Aquecer até 55-65°C.5. Adicionar e dissolver Di-terc-butil metil fenol (BHT) com agitação.6. Adicionar e dissolver Tilosina base com agitação (mantendo a temperatura em 55-65°C).7. Adicionar e dissolver Cetoprofeno com agitação.8. Verificar a claridade da solução.9. Completar o volume até 98% do tamanho do lote com Propilenoglicol e misturar bem.10. Resfriar até 25-30°C com agitação.11. Completar o volume final com Propilenoglicol e misturar bem.Exemplo 5: Estudos Preliminares com Animais para teste de reação local na injeção

[0180] Foi conduzido um estudo para comparar a equivalência terapêutica e os efeitos colaterais (reação e dor local na entrega) entre uma composição de teste contendo 20% de Tilosina e 6% de Cetoprofeno (conforme Exemplo 4) e os padrões da indústria.

[0181] Os padrões da indústria foram Tylan (Elanco Animal Health, Auckland, Nova Zelândia) e Ketofen (Merial Nova Zelândia, Auckland, Nova Zelândia) coadministrados no músculo de gado de leite lactante. O Tylan tem 20% w/v de Tilosina; com dose prescrita de 10 mg/kg de peso corporal. O Ketofen tem 10% w/v de Cetoprofeno com dose prescrita de 3 mg/kg. Ambos o Tylan e o Ketofen são composições à base aquosa.

[0182] Vinte animais em várias fases de lactação, com idade entre 4 e 6 anos foram escolhidos de um rebanho de aproximadamente 1200 animais.

[0183] Os animais foram bloqueados em pares e alocados de maneira randomizada em Grupo 1 e Grupo 2. O estudo foi de cruzamento duplo, no qual cada grupo foi tratado com cada um dos dois tratamentos pela duração da fase do estudo do animal, assim tendo 20 animais tratados para cada período de tratamento. A dosagem foi mantida constante entre os dois Grupos, a dizer, 10 mg/kg para Tilosina, 3 mg/kg para Cetoprofeno.

[0184] Seguindo o ordenha no Dia 0, o gado foi tratado com base no peso vivo individual. Foram coletadas amostras de sangue em 11 pontos no tempo e registrados em tempo real por um período de 24 horas.

[0185] Como indicado abaixo, os estudos revelaram bioequivalência entre a composição de teste e os padrões da indústria.

[0185] Legenda:Serum tylosin - Tilosina SoroHours post-treatment - Horas pós-tratamento

[0186] A linha sólida representa os níveis de Tilosina soro do uso da composição de teste do Exemplo 4. A linha pontilhada representa os níveis de Tilosina soro do uso de Tylan.

[0187] Legenda: Serum ketoprofen - Cetoprofeno Soro Hours post-treatment - Horas pós-tratamento

[0188] A linha sólida representa os níveis de Cetoprofeno soro do uso da composição de teste do Exemplo 4. A linha pontilhada representa os níveis de Cetoprofeno soro do uso de Ketofen.

[0189] Em resumo, os resultados do estudo mostraram níveis de bioequivalência similares entre as duas composições com dosagens mantidas constantes. Isso ilustra que a composição de combinação tem boa biodisponibilidade em comparação com os padrões da indústria, que são administrados separadamente. Isso por si só é uma grande vantagem.

[0190] A segunda grande vantagem identificada pelo estudo, do contrário das expectativas, foi de que a composição de teste não mostrou nenhuma reação adversa adicional (reação ou dor local no animal) em comparação com os padrões da indústria (Tylan e Ketofen).

[0191] Isso foi inesperado, pois se pensava que o solvente não aquoso usado na composição de teste em Exemplo 4 causaria efeitos adversos no local na injeção. Considerando que a dosagem permaneceu a mesma o estudo no Grupo 1 e Grupo 2, pode ser esperado que uma dosagem elevada de NSAID (por exemplo, Cetoprofeno) além de 3 mg/kg poderia ser alcançada, evitando aumentar (ou até mesmo diminuindo) a reação/dor local em comparação com as composições disponíveis atualmente. A dosagem elevada através de aumento na concentração de NSAID pode ser alcançada, pois o solvente não aquoso é usado para estabilizar o ativo na composição.

[0192] Exemplo 6: Testes de Estabilidade

[0193] Foi conduzido um estudo de estabilidade em três lotes de 4,5 L das composições exemplificadas em Exemplo 4.

[0194] Os lotes foram embalados em frascos âmbar de vidro de 100 ml e armazenados nas condições designadas para armazenagem de 25°C/60& HR, 30°C/65% HR e 40°C/75%HR.

[0195] As características físicas e químicas do produto foram registradas em intervalos regulares conforme recomendado pela ACVM.

[0196] Como mostrado nas tabelas abaixo, as composições foram estáveis por pelo menos seis meses a 25°C/60%HR e 30°C/65%HR.

[0197] Condições de Armazenagem: 25°C/60%HR

[0198] Condições de Armazenagem: 30°C/65%HR

[0199] Condições de Armazenagem: 40°C/75%HR

[0200] Condições de Armazenagem: 25°C/60%HR

[0201] Condições de Armazenagem: 30°C/65%HR

[0202] Condições de Armazenagem: 40°C/75%HR

[0203] Os aspectos da presente invenção foram descritos somente por meio de exemplo e deve ser considerado que podem ser realizadas modificações e adições nesta sem sair do seu escopo, conforme definido nas reivindicações anexadas.

Claims (18)

1. Composição injetável, usada para o tratamento de uma infecção microbiana na glândula mamária de um animal, a composição incluindo:a. um medicamento anti-inflamatório não esteroide (NSAID) selecionado do grupo que consiste em Flunixina, Carprofen, Meloxicam e Cetoprofeno;b. um antibiótico selecionado do grupo que consiste em Tilosina e Penetamato;c. N-metil-pirrolidona (NMP); ed. Propilenoglicolcaracterizada pelo fato da composição incluir uma quantidade maior de propilenoglicol do que N-metil-pirrolidona (NMP).

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por NSAID estar presente a uma concentração de 1- 15% p/v.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por possuir uma concentração de Flunixina na ordem de 7,3% p/v, uma concentração de Meloxicam na ordem de 1,0% p/v, uma concentração de Carprofen na ordem de 3,0% p/v e/ou uma concentração de Cetoprofeno na ordem de 4 -10% p/v.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o antibiótico estar presente em uma concentração entre 10-35% p/v.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o antibiótico estar presente em uma concentração de 20,0% p/v.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por a proporção de NSAID para o antibiótico na composição ser de 1:3 p/v.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por incluir pelo menos um antioxidante.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o antioxidante ser selecionado dentre formaldeído sulfoxilato de sódio ou tolueno de hidroxil butilado (BHT), e as suas combinações.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por o antioxidante estar presente na composição em uma concentração entre 0,010,3% p/v.

10. Uso de uma composição substancialmente, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção microbiana.

11. Método de preparação de uma composição, conforme definida na reivindicação 1, caracterizado por compreender as seguintes etapas:a) combinar N-metil-pirrolidona (NMP) e propilenoglicol;b) dissolver o NSAID e o antibiótico na N-metil-pirrolidona (NMP) e propilenoglicol.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por NSAID na composição ser acima da concentração (% p/v), que não poderia ser estável durante armazenamento a temperatura ambiente em uma composição correspondente à base aquosa.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por NSAID ser Cetoprofeno e a concentração de Cetoprofeno ser acima de 4% p/v.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado por a N-metil-pirrolidona (NMP) e o propilenoglicol serem adicionados a um container de mistura antes da adição do NSAID ou do antibiótico.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato da composição ser mantida entre 60-80°C até após o NSAID e o antibiótico terem sido substancialmente dissolvidos na N-metil- pirrolidona (NMP) e no propilenoglicol.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado por o antibiótico ser adicionado na N-metil-pirrolidona (NMP) e no propilenoglicol e dissolvido antes da adição do NSAID.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizado por o NSAID ser adicionado e dissolvido na mistura do antibiótico dissolvido, N-metil-pirrolidona (NMP) e propilenoglicol.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, caracterizado por a composição contendo o NSAID e o antibiótico dissolvidos ser resfriada a 30°C antes de completar o volume final (qs) com N-metil-pirrolidona (NMP) e/ou propilenoglicol e misturado por 10 minutos.