CN1297319C

CN1297319C - 以硅油为介质制备含抗微生物药物的制剂

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Publication number: CN1297319C
Application number: CNB2004100295038A
Authority: CN
Inventors: 王玉万; 潘贞德; 戴晓曦
Original assignee: 王玉万
Current assignee: Zhongnonghuawei Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-03-22
Publication date: 2007-01-31
Anticipated expiration: 2024-03-22
Also published as: CN1600371A

Abstract

本发明是含抗微生物药物的兽用制剂，是以二甲基硅油为介质制备含抗菌物或抗病毒药物的非肠道给药制剂。制剂组成如下：a.抗微生物药物0.5～50%(W/W)，b.二甲基硅油至100%(W/W)，c.还可加入其它助剂，如局部止痛剂、稳定剂、抗氧化剂，d.还可加入10%的非甾体抗炎药物；该制剂中所含的活性成份若是微水溶性或水不溶性药物时，采用皮下或肌内注射，有很好的缓释作用；该制剂可以皮下或肌内注射给药，也可采用局部注入法给药，如用乳房内输注法给药或子宫内输注法给药，用于治疗乳房炎或子宫炎，也可做为外用药，如做为奶牛乳头保护剂(浸剂或擦剂或喷雾剂)使用。

Description

以硅油为介质制备含抗微生物药物的制剂

技术领域

本发明是含抗微生物药物的兽用制剂，是以二甲基硅油为介质制备含抗菌药物或抗病毒药物的非肠道给药制剂。该制剂中所含的活性成份若是微水溶性或水不溶性药物时，采用皮下或肌内注射，有很好的缓释作用；该制剂可以皮下或肌内注射给药，也可采用局部注入法给药，如用乳房内输注法给药或子宫内输注法给药，用于治疗乳房炎或子宫炎，也可做为外用药，如做为奶牛乳头保护剂(浸剂或擦剂或喷雾剂)使用。

背景技术

二甲基硅油(dimethicone，简称硅油)是一系列不同黏度的低分子量聚二甲氧基硅氧烷的总称(郑俊民主编，药用高分子材料学，中国医药科技出版社，2000年8月第1版，第169～170页)，它是一种强疏水性油状液体，在生理活性上表现出极端惰性，在应用温度范围内(-40～50℃)粘度变化极小，具有优良的耐氧化性，可以耐受150℃1h灭菌，它对大多数化合物稳定，对本发明中所述的药物都十分稳定，本发明中所述的药物和助悬剂(如氢化蓖麻油)在硅油中几乎不溶解，也不溶胀。这些特点是硅油适于制备本发明制剂的主要基础。

二甲基硅油对动物粘膜或皮肤无刺激性、致敏性，粘膜对硅油几乎不吸收，因此，适于做为制备乳房内输入制剂或子宫内输入制剂的分散介质；给动物(如牛、羊)皮下注射硅油，一个位点，一次注射4～6ml，对注射部位无明显的组织损伤、不肿胀、无结块、不产生肉芽肿等副作用。因此，从生物相容性角度讲，用硅油为介质，制备供皮下注射使用的注射剂或制备乳房内给药制剂或子宫内给药制剂或乳头和乳房保护剂(如乳头浸剂或喷雾剂或乳房膏)是可以的。

以硅油为介质制备含抗菌药物的注射剂时，制剂中可适当加入稳定剂，如非离子表面活性剂或助悬剂，它们的存在可调节制剂的稳定性、速释效果或缓释效果。如制剂中加入0.5～2％(W/W)的氢化植物油，一是可起到助悬作用，二是可增加缓释效果，如制剂中加0.5～5％左右的Tween-80/Span-80可促进活性成份的吸收，提高生物利用度。

本发明中所述的抗菌药物包括抗生素、合成抗菌药物，也包括部分消毒剂，含消毒药物的制剂主要用于创面杀菌用，如创伤、产后子宫消毒等。所述的抗菌药物在一般的药物学手册中都有描述，可以参考朱模忠主编，《兽药手册》化学工业出版社，2002年7月，42-142页；戴自英等主编，《实用抗菌药物学》上海科学技术出版社，1998年10月，110-263页，274-297页；殷凯生、殷民生主编，《实用抗感染药物手册》人民卫生出版社，2001年8月，1-246页，260-294页。

发明内容

本发明以二甲基硅油为介质制备的兽用制剂，特征在于组成如下：a、抗微生物药物0.5～50％(W/W)，b、二甲基硅油至100％(W/W)，c、还可加入其它助剂，如局部止痛剂、稳定剂、抗氧化剂，d、还可加入1～10％的非甾体抗炎药物。

所述的抗微生物药物为抗生素、合成抗菌药物或抗病毒药物。

抗生素和合成抗菌药物包括：β-内酰胺类抗生素(如青霉素G钾或钠盐、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素等青霉素类抗生素；氨苄青霉素、羟胺苄青霉素、氟氯西林等半合成耐酶青霉素及广谱青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂类等)、氨基糖苷类(如庆大霉素、新霉素等)、大环内酯类抗生素(如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等)、四环素类(如强力霉素或盐酸强力霉素或二甲胺四环素minocycline)，氟化氯霉素、林可霉毒、克林霉素、肽类抗生素、泰妙菌素碱或延胡索酸泰妙菌素、喹诺酮类抗菌药物、磺胺类抗菌药物，在大环内酯类抗生素中还包括兽医专用的泰乐菌素及其衍生物(如替米考星、乙酰基异戊酰基泰乐菌素等)，在制剂中这些抗菌药物可一种以上一起使用。

所述的抗病毒药物包括：吗啉胍、金刚烷胺、甲基金刚烷胺、利巴韦林。

所述的非甾体抗炎药物包括：解热镇痛药和抗炎药；本发明优选的非甾体抗炎药为：水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、邻氨基苯甲酸、烯醇酸、链烷酮；特别优选的非甾体抗炎药为：双氯芬酸或其钠盐、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、吡罗昔康、苄达明、替诺喜康、保泰松、吲哚美辛、甲氯灭酸或其钠盐、安乃近、阿司匹林精氨酸盐、氟尼辛葡甲胺。

所述的局部止痛剂包括：苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因；

所述的稳定剂包括：氢化蓖麻油、45℃以下为固体状态或半固体状态的脂肪酸甘油酯类、硬脂酸铝，聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic。

本发明的含青霉素类或头孢菌素类抗生素的制剂组成为：a、青霉素类或头孢菌素类抗生素5～40％(W/W)，b、二甲基硅油至100％(W/W)，c、还可加入0.5％的三氯叔丁醇、0.2～2％的氢化蓖麻油，d、还可加入杆菌肽或杆菌肽锌5～20％(W/W)，e、还可加入非甾体抗炎药物，f、还可加入β-内酰胺酶抑制剂类。

优选的含青霉素G钾或钠盐的制剂组成为：a、青霉素G钾或钠盐5～40％(W/W)，b、氢化蓖麻油0～3％(W/W)，c、三氯叔丁醇0～0.5％(W/W)，d、二甲基硅油至100％(W/W)，e、还可加入β-内酰胺酶抑制剂类。

优选的含头孢噻呋的制剂组成为：a、头孢噻呋盐酸盐或钠盐或头孢噻呋游离酸3～20％(W/W)，b、氢化蓖麻油0～3％(W/W)，c、三氯叔丁醇0～0.5％(W/W)，d、抗氧化剂0.1～0.3％(W/W)，e、二甲基硅油至100％(W/W)。

以上所述制剂中还可加入非甾体抗炎药物1～10％(W/V)。所述的非甾体抗炎药物包括：解热镇痛药和抗炎药。优选的非甾体抗炎药物包括：吡咯昔康、吲哚美辛、酮洛芬、双氯芬酸或其钠盐、阿司匹林精氨酸盐、安乃近、氟尼辛葡甲胺。

优选的含其它抗菌药物的制剂组成如下：

(1)、含二甲胺四环素的制剂：a、二甲胺四环素4～30％(W/W)，b、抗氧化剂0.1～0.3％(W/W)，c、氢化蓖麻油0～3％(W/W)，d、二甲基硅油至100％(W/W)，e、还可加入非离子表面活性剂。

(2)、含庆大霉素的制剂：a、庆大霉素3～20％(W/W)，b、抗氧化剂0.1～0.3％(W/W)，c、氢化蓖麻油0～2％(W/W)，d、二甲基硅油至100％(W/W)，e、还可加入1～5％的非离子表面活性剂，如Tween80或/和Span80。

(3)、含多粘菌素的制剂：a、多粘菌素2～15％(W/W)，b、多粘菌素硫酸盐或甲烷磺酸盐0～7.5％(W/W)，c、氢化蓖麻油0～3％(W/W)，d、二甲基硅油至100％(W/W)，e、还可加入磺胺药、TMP、利福平或杆菌肽或杆菌肽锌。

(4)、含乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星的制剂：a、乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星5～25％(W/W)，b、氢化蓖麻油0～2％(W/W)，c、硅油至100％(W/W)，d、还可加入非离子表面活性剂。

(5)、含泰妙菌素的制剂：a、泰妙菌素碱3～25％(W/W)，b、氢化蓖麻油0～2％(W/W)，c、二甲基硅油至100％(W/W)。

(6)、含氟化氯霉素的制剂：a、氟化氯霉素5～30％(W/W)，b、氢化蓖麻油0～2％(W/W)，c、二甲基硅油至100％(V/V)，d、还可加入非离子表面活性剂。

(7)、含青霉素G钾或钠盐和普鲁卡因青霉素的制剂：a、青霉素G钾或钠盐5～15％(W/W)，b、普鲁卡因青霉素10～25％(W/W)，c、氢化蓖麻油0～3％(W/W)，d、三氯叔丁醇0～0.5％(W/W)，e、二甲基硅油至100％(W/W)，f、还可加入β-内酰胺酶抑制剂类。

以上所述的(1)～(7)制剂中还可加入非甾体抗炎药物1～10％(W/V)。所述的非甾体抗炎药物包括：解热镇痛药和抗炎药。优选的非甾体抗炎药物包括：吡咯昔康、吲哚美辛、酮洛芬、双氯芬酸或其钠盐、阿司匹林精氨酸盐、安乃近、氟尼辛葡甲胺。

具体实施方式

提供下列实施例以使人们可以充分理解本发明，但这不能解释为对本发明权利要求范围与核心内容的限制。

实例1、含青霉素G钾盐的制剂

取青霉素G钾盐3公斤，与3公斤20mm²/S的二甲基硅油混合，在搅拌条件下与含0.15公斤氢化蓖麻油的二甲基硅油4公斤混合，过胶体磨，均质化，即得。本剂可皮下注射给药，可经乳导管注入到乳房内，用于防治牛、羊乳房炎。

实例2、含头孢噻呋盐酸盐的注射剂

取微粉化的头孢噻呋盐酸盐15公斤，与30公斤20mm²/S的二甲基硅油混合，在搅拌条件下与含2公斤氢化蓖麻油、0.5公斤三氯叔丁醇的二甲基硅油55公斤混合，过胶体磨，均质化，即得。本剂用于猪、牛、羊细菌性感染疾病的防治，皮下注射2～20mg/kg b.w，一次用药，药效维持期可达2～7天或更长；本剂用于防治牛、羊乳房炎，可经乳导管注入到乳房内，每个感染的乳区用药50～500mg，隔3～5天用药一次，病情严重者给药2～3次。

实例3、含氟化氯霉素的制剂

取微粉化的氟化氯霉素20公斤，与40公斤20mm²/S的二甲基硅油混合，在搅拌条件下与含1.5公斤氢化蓖麻油、0.5公斤三氯叔丁醇的二甲基硅油40公斤混合，过胶体磨，均质化，即得。本剂用于动物细菌性感染疾病的防治，皮下注射10～40mg/kg b.w，一次用药，药效维持期可达2～3天或更长；本剂用于防治牛、羊乳房炎，可经乳导管注入到乳房内，每个感染的乳区用药100～500mg，隔3～5天用药一次，病情严重者给药2～3次；本剂用于防治动物子宫炎，可采用子宫内灌注法给药，给药剂量为0.1～1.5g，隔2～5天用药一次，病情严重者给药2～3次。

实例4、含氟化氯霉素的制剂

取氟化氯霉素10公斤，加入1.5公斤氢化蓖麻油和丙酮适量，加热使氟化氯霉素溶解和氢化蓖麻油熔化，搅拌并冷却至30℃左右，半固化或固化时，加入40公斤20mm²/S的二甲基硅油混合，过胶体磨，均质化，加入40公斤20mm²/S的二甲基硅油，混均，减压除去丙酮，即得。本剂用于动物细菌性感染疾病的防治，皮下注射10～40mg/kg b.w，一次用药，药效维持期可达2～3天或更长；本剂用于防治牛、羊乳房炎，可经乳导管注入到乳房内，每个感染的乳区用药100～500mg，隔3～5天用药一次，病情严重者给药2～3次；本剂用于防治动物子宫炎，可采用子宫内灌注法给药，给药剂量为0.1～1.5g，隔2～5天用药一次，病情严重者给药2～3次。

实例5、含头孢噻呋游离酸注射剂

取微粉化的头孢噻呋游离酸10公斤，加入含双氯酚酸/氢化蓖麻油(2∶1，W/W)的固体分散体微粉6公斤，与30公斤20mm²/S的二甲基硅油混合，过胶体磨，在搅拌条件下与含0.5公斤三氯叔丁醇的二甲基硅油54公斤混均，即得。本剂用于猪、牛、羊细菌性感染疾病的防治，皮下注射2～20mg/kg b.w，一次用药，药效维持期可达2～7天或更长；本剂用于防治牛、羊乳房炎，可经乳导管注入到乳房内，每个感染的乳区用药50～500mg，隔3～5天用药一次，病情严重者给药2～3次。

实例6、含二甲胺四环素的制剂

a、微粉化的二甲胺四环素10％(W/W)，b、抗氧化剂0.3％(W/W)，c、氢化蓖麻油1.5％(W/W)，d、二甲基硅油至100％(W/W)。

实例7、含庆大霉素的制剂

a、微粉化的庆大霉素10％(W/W)，b、微粉化的硫酸庆大霉素，c、抗氧化剂0.3％(W/W)，d、氢化蓖麻油1.5％(W/W)，e、二甲基硅油至100％(W/W)。

实例8、含多粘菌素的制剂

a、微粉化的多粘菌素E 5％(W/W)，b、微粉化的硫酸多粘菌素E 2％(W/W)，c、氢化蓖麻油1.5％(W/W)，d、二甲基硅油至100％(W/W)。

实例9、含乙酰异戊酰基泰乐菌素的制剂

a、微粉化的乙酰异戊酰基泰乐菌素10％(W/W)，b、微粉化的乙酰异戊酰基泰乐菌素酒石酸盐5％(W/W)c、氢化蓖麻油1.5％(W/W)，e、硅油至100％(W/W)。

实例10、含泰妙菌素的制剂

a、微粉化的泰妙菌素碱10％(W/W)，b、微粉化的延胡索酸泰妙菌素碱5％(W/W)c、氢化蓖麻油1.5％(W/W)，d、二甲基硅油至100％(W/W)。

实例11、含青霉素G钾盐和普鲁卡因青霉素的制剂

a、青霉素G钾盐5％(W/W)，b、普鲁卡因青霉素15％(W/W)，c、氢化蓖麻油1％(W/W)，d、三氯叔丁醇0.5％(W/W)，e、二甲基硅油至100％(W/W)。

实例12、含阿莫西林/克拉维酸的制剂

取微粉化的阿莫西林10克、克拉维酸5克，加入30g二甲基硅油，搅拌，混均，在搅拌条件下与55g含0.5g三氯叔丁醇、1.5g氢化蓖麻油的二甲基硅油混合，均质化，即得。

实例13、含头孢噻呋盐酸盐的注射剂

取微粉化的头孢噻呋盐酸盐7公斤，酮洛芬7公斤，与30公斤20mm²/S的二甲基硅油混合，在搅拌条件下与含2公斤氢化蓖麻油、0.5公斤三氯叔丁醇的二甲基硅油55公斤混合，过胶体磨，均质化，即得。本剂用于猪、牛、羊细菌性感染疾病的防治，皮下注射3～10mg盐酸头孢噻呋/kg b.w.，一次用药，药效维持期可达2～5天或更长。

Claims

1、用二甲基硅油为介质制备的兽用制剂，特征在于制剂组成为：

a、抗微生物药物0.5～50％，重量百分比；

b、二甲基硅油加至100％，重量百分比；

c、还可加入局部止痛剂、抗氧化剂、助悬剂、非离子表面活性剂；

d、还可加入非甾体抗炎药物1～10％，重量百分比。

2、按权利要求1所述的用二甲基硅油为介质制备的兽用制剂，特征在于所述的抗微生物药物选自β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素、四环素类、氟化氯霉素、林可霉素、克林霉素、肽类抗生素、泰妙菌素碱或延胡索酸泰妙菌素、喹诺酮类抗菌药物、磺胺类抗菌药物、泰乐菌素、替米考星、乙酰基异戊酰基泰乐菌素、吗啉胍、金刚烷胺、甲基金刚烷胺、利巴韦林中的任意一种。

3、按权利要求1所述的用二甲基硅油为介质制备的兽用制剂，特征在于所述的非甾体抗炎药物选自水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、邻氨基苯甲酸、烯醇酸、链烷酮中的任意一种。

4、按权利要求1所述的用二甲基硅油为介质制备的兽用制剂，特征在于所述的局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因中的任意一种。

5、按权利要求1所述的用二甲基硅油为介质制备的兽用制剂，特征在于所述的助悬剂、非离子表面活性剂选自氢化蓖麻油、45℃以下为固体状态或半固体状态的脂肪酸酯类、硬脂酸铝，聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、甘油脂肪脂酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic中的任意一种或一种以上的组合物。

6、按权利要求1～5项中任一项所述的兽用制剂，特征在于制剂组成为：

a、青霉素类或头孢菌素类抗生素5～40％，重量百分比；

b、二甲基硅油加至100％，重量百分比；

c、还可加入0.5％的三氯叔丁醇、0.2～2％的氢化蓖麻油；

d、还可加入非甾体抗炎药物或/和β-内酰胺酶抑制剂类。

7、按权利要求1所述的兽用制剂，特征在于所述的制剂组成为：

(1)、含青霉素G钾或钠盐的制剂：a、青霉素G钾或钠盐5～40％重量百分比，b、氢化蓖麻油O～3％重量百分比，c、三氯叔丁醇0～0.5％重量百分比，d、二甲基硅油至100％重量百分比，e、还可加入β-内酰胺酶抑制剂类；

(2)含头孢噻呋的制剂：a、头孢噻呋盐酸盐或钠盐或头孢噻呋游离酸3～20％重量百分比，b、氢化蓖麻油0～3％重量百分比，c、三氯叔丁醇0～0.5％重量百分比，d、抗氧化剂0.1～0.3％重量百分比，e、二甲基硅油至100％重量百分比。

8、按权利要求1～5项中任一项所述的制剂，特征在于制剂组成如下：

(1)、含二甲胺四环素的制剂：a、二甲胺四环素4～30％，重量百分比；b、抗氧化剂0.1～0.3％，重量百分比；c、氢化蓖麻油0～3％，重量百分比；d、二甲基硅油至100％，重量百分比；e、还可加入非离子表面活性剂；

(2)、含庆大霉素的制剂：a、庆大霉素3～20％，重量百分比；b、抗氧化剂0.1～0.3％，重量百分比；c、氢化蓖麻油0～2％，重量百分比；d、二甲基硅油至100％，重量百分比；e、还可加入Tween80或/和Span80 1～5％重量百分比；

(3)、含多粘菌素的制剂：a、多粘菌素2～15％，重量百分比；b、多粘菌素硫酸盐或甲烷磺酸盐0～7.5％，重量百分比；c、氢化蓖麻油0～3％，重量百分比；d、二甲基硅油至100％，重量百分比；e、还可加入磺胺药、TMP、利副平或杆菌肽或杆菌肽锌；

(4)、含泰乐菌素或其盐类或乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星的制剂：a、泰乐菌素或其盐类或乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星5～25％，重量百分比；b、氢化蓖麻油0～2％，重量百分比；c、二甲基硅油至100％，重量百分比；d、还可加入非离子表面活性剂；

(5)、含泰妙菌素的制剂：a、泰妙菌素3～25％，重量百分比；b、氢化蓖麻油0～2％，重量百分比；c、二甲基硅油至100％，重量百分比；

(6)、含氟化氯霉素的制剂：a、氟化氯霉素5～30％，重量百分比；b、氢化蓖麻油0～2％，重量百分比；c、二甲基硅油至100％，重量百分比；d、还可加入非离子表面活性剂；

(7)、含青霉素G钾或钠盐和普鲁卡因青霉素的制剂：a、青霉素G钾或钠盐5～15％，重量百分比；b、普鲁卡因青霉素10～25％，重量百分比；c、氢化蓖麻油0～3％，重量百分比；d、三氯叔丁醇0～0.5％，重量百分比；e、二甲基硅油至100％，重量百分比；f、还可加入β-内酰胺酶抑制剂类。