CN105663037A - 一种阿莫西林溶液剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿莫西林溶液剂，它由包含下述配比的原辅料制备而成：阿莫西林15-25质量份、二甲基亚砜20体积份、丙二醇80体积份；其中，所述重量份/体积份的对应关系为：g/mL。本发明还提供了所述溶液剂的制备方法和用途。本发明阿莫西林溶液剂由特定原辅料在特定用量下制备而成，解决了阿莫西林溶解度差这一技术难题，为阿莫西林的临床运用提供了一种高效、安全、质量稳定、使用方便、工艺简单的新剂型，具有广阔的市场前景。

Description

一种阿莫西林溶液剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种阿莫西林溶液剂及其制备方法和用途，属药物领域。
背景技术
阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强，是应用较为广泛的口服半合成青霉素之一。
目前，阿莫西林的常用剂型有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片(常与克拉维酸合用)等；兽医临床上的剂型主要为粉剂、液体制剂以及注射用钠盐，其中液体制剂为复方油混悬剂。如：专利号：201310124129.9发明名称：一种复方阿莫西林油混悬液组方及其制备方法公开了一种复方阿莫西林油混悬液制剂，其组方为：阿莫西林三水物67g(以阿莫西林计)，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E3g，硬脂酸铝15g注射用大豆油约889g。现有的阿莫西林制剂不仅制备工艺复杂，制备过程对环境要求高，生产成本高，而且使用也不方便，使用过程中还存在污染问题。因此，积极开发阿莫西林新剂型具有十分重要的意义。
溶液剂是指药物以分子状态均匀分散在溶剂中所形成的澄明溶液，是热力学稳定体系，具有质量稳定、制备工艺简便、无污染、使用方便、给药途径多等优点。若将阿莫西林制备成溶液剂可避免上述其他剂型的弊端，但由于阿莫西林溶解度差(微溶于水，几乎不溶于乙醇，不溶于油脂类、醇类、胺类、酮类、醛类)，将其制备成溶液剂受到了极大的限制。因此，积极寻找一种能够解决阿莫西林溶解度问题的溶剂，是目前亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种阿莫西林溶液剂及其制备方法和用途。
本发明提供了一种阿莫西林溶液剂，它由包含下述配比的原辅料制备而成：
阿莫西林15-25质量份、二甲基亚砜20体积份、丙二醇80体积份；
其中，所述重量份/体积份的对应关系为：g/mL。
优选地，所述的溶液剂由包含下述配比的原辅料制备而成：
阿莫西林25质量份、二甲基亚砜20体积份、丙二醇80体积份。
本发明提供了制备所述溶液剂的方法，步骤如下：
将阿莫西林溶解于二甲基亚砜中，再加入丙二醇，混匀，即得。
其中，所述溶解的温度为30-60℃。
本发明还提供了所述溶液剂在制备杀菌药物中的用途。
本发明阿莫西林溶液剂由特定原辅料在特定用量下制备而成，解决了阿莫西林溶解度差这一技术难题，为阿莫西林的临床运用提供了一种高效、安全、质量稳定、使用方便、工艺简单的新剂型，具有广阔的市场前景。
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员根据本发明作出的各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
具体实施方式
实施例1本发明阿莫西林溶液剂的制备
组方如下：阿莫西林25g、二甲基亚砜20ml、丙二醇80ml
制备方法如下：
将阿莫西林溶解于二甲基亚砜中，60℃加热溶解，再加入丙二醇，混合均匀，即得。
实施例2本发明阿莫西林溶液剂的制备
组方如下：阿莫西林15g、二甲基亚砜20ml、丙二醇80ml
制备方法如下：
将阿莫西林溶解于二甲基亚砜中，30℃常温溶解，再加入丙二醇，混合均匀，即得。
实施例3本发明阿莫西林溶液剂的制备
组方如下：阿莫西林20g、二甲基亚砜20ml、丙二醇80ml
制备方法如下：
将阿莫西林溶解于二甲基亚砜中，30℃超声溶解，再加入丙二醇，混合均匀，即得。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
实验例1本发明阿莫西林溶液剂辅料及原辅料用量的筛选试验
1材料
1.1试剂
阿莫西林原料，含量98.8％，华北制药集团；阿莫西林对照品，含量按C16H19N3O5S·3H2O计为85.8％，批号130409-201011，中国药品生物制品检定所；甲醇、乙腈，为色谱纯，Fisher公司；其他试剂均为分析纯。营养琼脂，青岛高科园海博生物技术有限公司。
1.2菌种
大肠杆菌标准菌(CMCC(B)44102)、沙门氏菌标准菌(CMCC(B)50094)购于中国兽药监察所。
1.3仪器
BP211D型分析天平，中国(北京)赛多利斯有限公司；Agilent-1260高效液相色谱仪，安捷伦科技有限公司；KQ5200DE型超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司；SKY-100型号振荡培养箱，上海苏坤实业有限责任公司；SW-QJ-1FD型超净台，苏州安泰空气技术有限公司；BS300A型电子天平，上海友声仪器厂；手提式不锈钢蒸汽消毒器(上海三申医疗器械有限公司)。
2方法与结果
2.1溶剂选择
由于阿莫西林微溶于水，几乎不溶于乙醇，结合文献资料及溶解性试验可知，阿莫西林在油脂类、醇类、胺类、酮类、醛类溶剂中均无法制备为溶液，在二甲基亚砜溶液中则能溶解，见表1。
表1溶剂选择
2.2阿莫西林在二甲基亚砜溶液中溶解度测定
分别在常温(30℃)、超声(30℃)、加热(60℃)的条件下进行溶解度测定，结果发现，在加热(60℃)条件下阿莫西林在二甲基亚砜溶液中可以溶解为50％的溶液，但冷却至常温(30℃)后析出，进行梯度试验发现在加热溶解后，溶液浓度为25％时，冷却至常温(30℃)条件下阿莫西林不析出。结果见表2、3。
表2阿莫西林在二甲基亚砜溶液中溶解度测定
表3梯度试验
结果显示，100ml溶液中阿莫西林的最大添加量为25g。
2.3混合溶剂的选择
据文献报道：二甲基亚砜可用于注射的剂量为20％，若本发明阿莫西林溶液剂用于注射给药，则需减小二甲基亚砜的用量，为了使阿莫西林充分溶解，形成稳定溶液，考虑采用混合溶剂，二甲基亚砜作为第一溶剂、第二溶剂分别选用水、丙二醇、丙三醇、PEG-400、苯甲醇、甘油缩甲醛、N,N-二甲基吡咯烷酮、a-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、注射用油，观察稳定性情况优选第二溶剂，结果见表4。
表4溶液的制备
结果表明，丙二醇、丙三醇、PEG-400、苯甲醇、甘油缩甲醛、N,N-二甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺均可与二甲基亚砜按照特定配比制备成混合溶剂。从实际应用和经济方面考虑，优选丙二醇与二甲基亚砜制备混合溶剂。
综合“2.2”及“2.3”的结果可知，25g阿莫西林必须用100ml二甲基亚砜溶解才能制备成稳定溶液剂，当减小二甲基亚砜用量时，阿莫西林不能完全溶解，且阿莫西林也不能溶于丙二醇、丙三醇、PEG-400、苯甲醇、甘油缩甲醛、N,N-二甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺，只有采用特定原料特定用量下制备的混合溶剂才能最大量的溶解阿莫西林，使之形成稳定溶液剂。
实验例2本发明阿莫西林溶液剂稳定性试验
按照实施例1制备阿莫西林溶液剂20000ml，分装为50ml/支，灭菌，灯检，选择合格部分按照《兽药研究技术指导原则汇编》中“稳定性试验指导原则”进行稳定性试验。
1检测方法
1.1含量测定方法
参照《中国兽药典》中阿莫西林可溶性粉的含量测定方法检测本品，方法如下：
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(97.5:2.5)为流动相；流速为每分钟约1ml；检测波长为254nm。理论板数按阿莫西林峰计算不低于1700。
测定法取本发明阿莫西林溶液剂适量，用磷酸盐缓冲液(pH为5.0)溶解并定量稀释至刻度，制成每1ml含0.6mg的阿莫西林溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中C16H19N3O5S的含量。
1.2澄明度检查法
抽样20支，在距离光源(直径3.8cm，20W的24英寸青光日光灯作为光源)20cm和距离人眼20-25cm之间采用直立、倒立、平视法旋转检视(用目检视)。不得有异物、荧光等。检查前应将包装外壁进行清洁，若需重复应抽样40支，检查人员应视力完全正常。
1.3其他检查法
性状的检查方法为眼观，鉴别方法同含量测定方法。
2影响因素试验
2.1高温试验
将本发明阿莫西林溶液剂置于恒温恒湿箱中，在60℃、相对湿度40％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按溶液的要求考察性状、鉴别、澄明度、含量等项目考察，结果见表5。
表5高温试验
结果显示：本发明阿莫西林溶液剂的鉴别、澄明度等指标变化均不明显，性状变化为颜色加深，含量下降了8.3％，符合《中国兽药典》规定，药品质量稳定。
2.2强光照射试验
将本发明阿莫西林溶液剂置于装有日光灯的光照箱中，在25℃、照度4500±500lx、相对湿度40％条件下放置10天，在第5天和第10天取样，按溶液的要求考察性状、鉴别、澄明度、含量等项目考察，结果见表6。
表6强光照射试验
结果显示：本发明阿莫西林溶液剂的性状、鉴别、澄明度、含量等指标变化均不明显，表明光照对本品影响不明显，药品质量稳定。
3加速试验
取本发明阿莫西林溶液剂，置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，按溶液的要求考察性状、鉴别、澄明度、含量等项目考察，结果见表7。
表7加速试验
结果显示：本发明阿莫西林溶液剂的性状、鉴别、澄明度等指标变化均不明显，性状变化为颜色加深，含量下降了8.6％，符合《中国兽药典》规定，药品质量稳定，可预测其有效期约为2年。
实验例3本发明阿莫西林溶液剂抑菌活性测定
1药液稀释
将本发明阿莫西林溶液剂(按照实施例1制备)用磷酸盐缓冲液(pH为5.0)稀释至每1ml含1mg的溶液，另取阿莫西林原料用磷酸盐缓冲液稀释(pH为5.0)至每1ml含1mg的溶液，保存备用。
2菌悬液的制备
将大肠杆菌(CMCC(B)44102)、沙门氏菌CMCC(B)50094菌种接种于营养琼脂斜面培养基上进行活化，挑取单个菌落接种于新鲜营养肉汤培养基中，37℃培养18～24h，采用平板菌落计数法，用肉汤稀释菌悬液至含菌数约1.0×105CFU/mL，备用。
3体外抑菌活性测定
采用管碟法，取制备的营养琼脂平板，移取上述活化的供试菌悬液0.2mL，用灭菌的L棒分别均匀涂布于平板上，制成含菌平板，待平皿稍干，将牛津杯安放于含菌平板表面，并轻压使牛津杯嵌入培养基中，分别加入药液150μL，于37℃恒温培养箱中培养18～24h，取出，取下牛津杯用游标卡尺测定抑菌圈大小并记录结果，试验重复三次，每次样品重为10个平板，取其平均值，结果见表8。
表8抗菌活性测定(抑菌圈直径：mm)
结果显示，本发明阿莫西林溶液剂与阿莫西林水溶液抑菌活性相当，并未因改变剂型而减弱药效。
综上，本发明阿莫西林溶液剂由特定原辅料在特定用量下制备而成，解决了阿莫西林溶解度差这一技术难题，为阿莫西林的临床运用提供了一种高效、安全、质量稳定、使用方便、工艺简单的新剂型，具有广阔的市场前景。

Claims (5)

1.一种阿莫西林溶液剂，其特征在于：它由包含下述配比的原辅料制备而成：
阿莫西林15-25质量份、二甲基亚砜20体积份、丙二醇80体积份；
其中，所述重量份/体积份的对应关系为：g/mL。
2.根据权利要求1所述的溶液剂，其特征在于：它由包含下述配比的原辅料制备而成：
阿莫西林25质量份、二甲基亚砜20体积份、丙二醇80体积份。
3.制备权利要求1或2所述的溶液剂的方法，其特征在于：步骤如下：
将阿莫西林溶解于二甲基亚砜中，再加入丙二醇，混匀，即得。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶解的温度为30-60℃。
5.权利要求1或2所述的溶液剂在制备杀菌药物中的用途。
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