BR0313528B1 - "formulações veterinárias mastigáveis compreendendo aroma hickory smoke adsorvido na superfície de uma levedura". - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES VETERINÁRIAS MASTIGÁVEIS COMPREENDENDO AROMA HICKORY SMOKE ADSORVIDO NA SUPERFÍCIE DE UMA LEVEDURA".

Antecedentes da Invenção Campo da Invenção A presente invenção refere-se a formulações veterinárias orais aperfeiçoadas, as quais são isentas de produtos animais ou sabores derivados de fontes animais, que são palatáveis para o animal por causa de suas boas propriedades organolépticas, bem como a um método para aperfeiçoar a palatabilidade de formulações veterinárias orais, sem lançar mão do uso de produtos animais ou sabores derivados de produtos animas. A presente invenção provê ainda formulações veterinárias ou comprimidos mastigáveis aperfeiçoados, isentas de produtos animais ou sabores derivados de fontes animais e possuem boa consistência e aceitabilidade pelo animal, bem como um processo aperfeiçoado para preparar formulações veterinárias mastigáveis ao evitar uma etapa de secagem.

Descrição da Técnica Relacionada Agentes terapêuticos são administrados a animais através de uma variedade de vias. Essas vias incluem, por exemplo, ingestão oral, aplicação tópica ou administração parenteral. A via particular selecionada pelo praticante depende de fatores tal como as propriedades físicas do agente farmacêutico ou terapêutico, a condição do hospedeiro e questões econômicas.

Por exemplo, um método de formulação de um agente terapêutico para administração oral, tópica, dérmica ou subdérmica e formular o agente terapêutico como uma pasta ou como uma formulação injetável e referência é feita ao pedido de patente U.S. N° de Serie 09/504.741 depositado em 16 de fevereiro de 2000, agora pendente, intitulado IMPROVED PASTE FORMULATION S ou para o N° de Série 09/346.905, depositado em 2 de julho de 1999, agora pendente; N° de Série 09/112.690, depositado em 9 de julho 1999, agora permitida; e N° de Série 09/15.277, depositado em 14 de setembro de 1998, agora pendente, intitulado LONG ACTING INJECTIBLE FORMULATIONS CONTAINING HYDROGENATED CASTOR OIL . A des- crição desses pedidos de patente bem como as referências citadas nelas e as referências citadas aqui são expressamente incorporadas a título de refe- rência.

Outros métodos incluem pôr o agente terapêutico em uma matriz sólida ou líquida para aplicação oral. Esses métodos incluem formulações de aplicação de droga mastigáveis. O problema associado com formulações orais é que o agente terapêutico muitas vezes provê um gosto, sabor ou sensação na boca desagradável à formulação, que faz com que, especial- mente em situação com animais, a formulação oral seja rejeitada pelo paci- ente. Vide, por exemplo, Patente U.S. N° 5.380.535 para Geyer e outros, que provê formulações mastigáveis, baseadas em lipídeo, para aplicação oral de agentes terapêuticos, tal como aspirina, ibuprofeno ou eritromicina, que são não-palatáveis para seres humanos; Patente U.S. 5.894.029 para Brown e outros, que provê alimentos para animais incháveis secos compre- endendo materiais farináceos, materiais proteináceos, tal como fontes de proteína de carne ou vegetal, e opcionalmente medicamentos ou vitaminas; ou Patente U.S. 5.637.313 para Chau e outros, que descreve formas de do- sagem mastigáveis compreendendo uma matriz solúvel em água compreen- dendo agente de volume de hidrolisato de amido hidrogenado e um agente de volume insolúvel em água.

Tradicionalmente, em formulações veterinárias, a palatabilidade foi atingida através da inclusão de subprodutos animais ou sabores deriva- dos de fontes animais na formulação. Por exemplo, é comum incluir atraen- tes, tal como pó de galinha, pó de fígado, carne, presunto, peixe ou produtos derivados de couro bruto em mastigações de cachorro para tornar o couro palatável para o cachorro. Vide, por exemplo, Patente U.S. N° 6.086.940;

Patente U.S. 6.093.441; Patente U.S. 6.159.516; Patente U.S. 6.110.521;

Patente U.S. 5.827.565; Patente U.S. 6.093.427, todos para Axelrod e ou- tros. No entanto, o uso de produtos ou subprodutos animais ou sabores deri- vados de fontes animais recentemente ficou desvantajoso por causa da pos- sibilidade de contaminação química ou biológica, que leva à toxidez ou do- enças tal como encefalopatia espongiforme bovina. Desse modo, há a ne- cessidade de formulações veterinárias orais que não contenham produtos, subprodutos animais, ou sabores derivados de fontes animais enquanto ain- da exibindo boas propriedades organolépticas. Embora produtos derivados de não-animal tal como plantas valerianas sejam mostrados como atraentes cheiros em produtos alimentícios ou brinquedos de animais (Patente U.S. 5.785.382 para Childers-Zadah) ou couros de animal que contenham sabo- res de fruta como o atrativo (vide, Patentes U.S. 6.274.182; 6.200.616 e 6.126.978 para Axerold e outros), essas patentes não descrevem o uso de plantas valerianas ou sabores de fruta em formulações orais onde os agen- tes farmacêuticos precisam ser mascarados.

Sumário da Invenção A presente invenção provê formulações veterinárias orais aper- feiçoadas, que não contêm produtos animais ou sabores derivados de fontes animais, que exibem propriedades organolépticas que o animal acha atraen- tes. A presente invenção provê ainda formulações veterinárias mastigáveis aperfeiçoadas ou que não contêm produtos animais ou sabores derivados de fontes animais e possuem boa consistência e aceitabilidade pelo animal, bem como um processo aperfeiçoado para preparar formulações veterinárias mastigáveis. A presente invenção provê ainda um processo de fabricação para preparação das formulações veterinárias mastigáveis da invenção, o qual é um processo simples, rápido e econômico que evita uma etapa de secagem, que é comum quando o produto animal ou sabores derivados de fontes animais são empregados.

Essas e outras modalidades são descritas ou são óbvias, a partir da e compreendidas pela, Descrição Detalhada que segue.

Descrição Detalhada A presente invenção provê uma formulação veterinária mastigá- vel, que não contêm produtos animais, que compreende: - quantidade eficaz de pelo menos um agente farmacêutico; - pelo menos uma carga; - pelo menos um desintegrante; - pelo menos um produto não-animal contendo sabor ou um sa- bor derivado de uma fonte não-animal; - pelo menos um ligante; - pelo menos um umectante; - pelo menos um solvente de granulação; e - opcionalmente, pelo menos um antioxidante, pelo menos um agente de tamponamento, pelo menos um conservante, ou pelo menos um pigmento; ou, de preferência, uma formulação veterinária mastigável, que não contém produtos animais, que compreende: - quantidade eficaz de um agente farmacêutico; - uma carga selecionada do grupo consistindo em proteína de soja, espiga de milho ou farinha de glúten de milho; - desintegrante; - um produto não-animal contendo sabor ou um sabor derivado de fonte não-animal que é um sabor de castanha defumada; - um ligante; - umectante; - solvente de granulação; e - opcionalmente, um antioxidante, um agente de tamponamento, conservante ou um pigmento.

Ainda, a presente invenção provê um método para aumento da palatabilidade de uma formulação veterinária oral, a qual não contém produ- tos animais ou sabores derivados de fontes animais que compreende adição de um sabor de castanha defumada, que opcionalmente compreende ainda "carmel", à formulação veterinária oral. A presente invenção provê ainda um processo para a prepara- ção de uma formulação veterinária mastigável que não contém produtos a- nimais, o qual compreende as etapas de: (a) mistura do agente farmacêutico, ligante, desintegrante e pro- duto não-animal contendo sabor ou sabor derivado de uma fonte não-animal; (b) adição da água e do umectante à mistura da etapa (a) e mis- tura da mistura; e (c) sem secagem, extrusão da mistura.

Mais preferidas são formulações veterinárias mastigáveis, as quais não contêm produtos animais, as quais compreendem: - uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em avermectina, milbemicinas, ácido nordulispórico e seus derivados, estrogênios, progestinas, androgênios, derivados de piridil metila substituídos, fenilpirazóis, inibidores de COX-2, agentes anti- helmínticos e inibidores de bomba de próton; - cerca de 20 a cerca de 60% de uma carga selecionada do gru- po consistindo em proteína de soja, espiga de milho ou farinha de glúten de milho; - cerca de 1 a cerca de 20% de um desintegrante; - cerca de 0,1 a cerca de 20% de um produto não-animal con- tendo sabor; ou um sabor derivado de uma fonte não-animal; - cerca de 0,5 a 10% de um ligante; - cerca de 5 a cerca de 20% de um umectante; e - cerca de 5 a cerca de 20% de solvente de granulação; com base no peso total da formulação. Especialmente preferidas são formu- lações veterinárias mastigáveis, as quais não contêm produtos animais que compreendem: - uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico; - cerca de 20 a cerca de 60% de uma carga selecionada do gru- po consistindo em proteína de soja, espiga de milho ou farinha de glúten de milho; - cerca de 1 a cerca de 20% de um desintegrante; - cerca de 0,1 a cerca de 20% do produto não-animal contendo sabor ou um sabor derivado de uma fonte não-animal é um sabor "hickory barbecue"; - cerca de 0,5 a 10% de um ligante; - cerca de 5 a cerca de 20% de um umectante; e - cerca de 5 a cerca de 20% de solvente de granulação; e, opcionalmente - cerca de 0,05% a cerca de 1,0% de um antioxidante, - cerca de 0,05 a cerca de 1,0% de um conservante, e - cerca de 0,001 a cerca de 10% de um pigmento, com base no peso total da formulação. As formulações onde o agente far- macêutico é fipronil ou um inibidor de COX-2 são especialmente preferidas.

Também preferidas são formulações veterinárias mastigáveis que compreendem uma combinação de pelo menos dois ingredientes farma- ceuticamente ativos. Especialmente preferidas são formulações veterinárias mastigáveis onde os ingredientes farmaceuticamente ativos são praziquantel e eprinomectina.

Uma outra modalidade preferida é um comprimido, que não con- tém produtos animais, o qual compreende: - uma quantidade eficaz de pelo menos um agente farmacêutico; - pelo menos uma carga; - pelo menos um produto não-animal contendo um sabor ou sa- bor derivado de uma fonte não-animal; - pelo menos um lubrificante; - pelo menos um auxiliar de fluxo; e - opcionalmente, pelo menos um antioxidante, pelo menos um modificador de pH, pelo menos um ligante, pelo menos um desintegrante, pelo menos um tensoativo, pelo menos um conservante e pelo menos um pigmento, e é opcionalmente revestido com pelo menos um revestimento.

Os agentes farmacêuticos ou terapêuticos que são usados nas formulações da invenção são aqueles que são conhecidos do praticante co- mo agentes que podem ser formulados como formulações orais. Classes de agentes farmacêuticos contempladas pelas formulações da invenção inclu- em inseticidas, acaricidas, parasiticidas, aumentadores de crescimento, dro- gas antiinflamatórias não-esteroidais, solúveis em óleo (NSAIDS), inibidores de bomba de próton e compostos antibacterianos. Classes específicas de compostos que se encaixam nessas classes incluem, por exemplo, avermec- tinas, milbemicinas, ácido nodulispórico e seus derivados, estrogênios, pro- gestinas, androgênios, derivados de piridilmetila substituídos, fenilpirazóis, inibidores de COX-2, derivados de 2-(2-benzimidazolil)-pirimidinas, deriva- dos de 2-acil-4-oxo-pirazino-isoquinolina de antibióticos macrolídeos, tal co- mo praziquantel ou 1,4,5,6-tetraidro-2-[2-substituídas]vinil pirimidinas e 2-[(2- substituídas)vinil]-2-imidazolinas tal como pirantel (vide Patente U.S. 3.502.661, aqui incorporada a título de referência).

As séries avermectina e milbemicina de compostos são agentes anti-helmínticos e antiparasitários potentes contra uma ampla variedade de parasitas internos e externos. Os compostos que pertencem a esta série ou são produtos naturais ou são seus derivados semi-sintéticos. A estrutura dessas duas séries de compostos estão intimamente relacionadas e ambas compartilham um anel lactona macrocíclico de 16 membros complexo; no entanto, a milbemicina não contém o substituinte aglicona na posição 13 do anel lactona. As avermectinas de produto natural são descritas na Patente U.S. 4.310.510 para Albers-Schonberg e outros, e os compostos 22, 23- diidro avermectina são descritos em Chabala e outros, Patente U.S. 4.199.569. Para uma discussão geral de avermectinas, que inclui uma dis- cussão de seus usos em seres humanos e animais, vide "Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, Nova York (1989). Milbe- micinas de ocorrência natural são descritas em Aoki e outros, Patente U.S. 3.950.360 bem como nas várias referências citadas no "The Merck Index" 12a Ed., S. Budavari Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nova Jersey (1996). Derivados semi-sintéticos dessas classes de compostos são bem- conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 5.077.308, Patente U.S. 4.859.657, Patente U.S. 4.963.582, Patente U.S. 4.855.317, Patente U.S. 4.871.719, Patente U.S. 4.874.749, Patente U.S. 4.427.663, Patente U.S. 4.310.519, Patente U.S. 4.199.569, Patente U.S. 5.055.596, Patente U.S. 4.973.711, Patente U.S. 4.978.677 e Patente U.S. 4.920.148.

As avermectinas e milbemicinas compartilham o mesmo anel lactona macrocíclico de 16 membros comum; no entanto, as milbemicinas não possuem o substituinte dissacarídeo na posição 13 do anel lactona.

Embora muitos compostos avermectina sejam conhecidos na técnica, uma estrutura representativa da classe de compostos é como se- gue: onde a linha pontilhada indica uma ligação simples ou uma dupla nas posi- ções 22,23;

Ri é hidrogênio ou hidróxi, contanto que Ri esteja presente ape- nas quando a linha pontilhada indicar uma ligação simples; R2 é alquila de a partir de 1 a 6 átomos de carbono ou alquenila de a partir de 3 a 6 átomos de carbono ou cicloalquila de a partir de 3 a 8 átomos de carbono; R3 é hidróxi, metóxi ou =NORs, onde R5 é hidrogênio ou alquila inferior; e R4 é hidrogênio, hidróxi ou onde R6 é hidróxi, amino, mono- ou dialquil amino inferior ou alcanoilamino inferior.

Os compostos preferidos são avermectina Bla/Blb (abamectina), 22,23-diidro avermectina Bla/Blb (ivermectina) e o derivado 4"-acetilamino-5- cetoximino de avermectina Bla/Blb. Ambas abamectina e ivermectina são aprovadas como agentes antiparasíticos de amplo espectro.

As estruturas de abamectina e ivermectina são como segue: onde para abamectina a linha pontilhada representa uma ligação dupla e Ri não está presente e para ivermectina a ligação dupla representa uma ligação simples e Ri é hidrogênio; e R2é isopropila ou sec-butila.

Os derivados 4"-acetil-amino-5-cetoximino de avermectina Bla/Blb têm a fórmula estrutural que segue: onde R2 é isopropila ou sec-butila.

Os produtos de avermectina são geralmente preparados como uma mistura de pelo menos 80% do composto onde R2 é sec-butila e não mais do que 20% do composto onde R2 é isopropila.

Outras avermectinas preferidas incluem ememectina, eprino- mectina e doramectina. Doramectina é descrita na Patente U.S. 5.089.940 e EP 214 738. Este composto tem a estrutura que segue: Nas presentes formulações, ivermectina e eprinomectina são especialmente preferidas.

Uma estrutura representativa para milbemicina é aquela para milbemicina a1: Uma milbemicina especialmente preferida é moxidectina, cuja estrutura é como segue: O composto é descrito na Patente U.S. N° 5.089.940.

Os derivados de avermectina de monossararídeo são também especialmente preferidos onde uma substituição oxima está presente na po- sição 5 do anel lactona. Tais compostos são descritos, por exemplo, na EP 667.054. Selamectina é um composto especialmente preferido desta classe de derivados. Ácido nodulispórico e seus derivados são uma classe de agen- tes acaricidas, antiparasíticos, inseticidas e anti-helmínticos bem-conhecido de um praticante da técnica. Esses compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em seres humanos e animais. Esses compostos são des- critos, por exemplo, na Patente U.S. 5.399.582 e WO 96/29073. Ainda, os compostos podem ser administrados em combinação com outros inseticidas, parasiticidas e acaricidas. Tais combinações incluem agentes anti- helmínticos, tal como aqueles discutidos acima que incluem ivermectina, a- vermectina e emamectina, bem como outros agentes tal como tiabendazol, febantel ou morantel; fenilpirazóis tal como fipronil; e reguladores de cresci- mento de inseto tal como lufenuron. Tais combinações são também compre- endidas na presente invenção.

Geralmente, todas as classes de inseticidas são providas na presente invenção. Um exemplo desta classe inclui derivados de piridilmetila substituídos tal como imidacloprid. Agentes desta classe são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 4.742.060 ou na EP 892.060. Estaria dentro do nível de habilidade do praticante decidir qual composto individual pode ser usado na formulação da invenção para tratar uma infecção particular de um inseto.

Fenilpirazóis são uma outra classe de inseticidas que possui ex- celente atividade inseticida contra todas as pestes de inseto incluindo pestes sugadoras de sangue tal como carrapatos, pulgas, etc, que são parasitas em animais. Esta classe de agentes mata insetos ao agirem no receptor de áci- do gama-butírico de invertebrados. Tais agentes são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 5.567.429, Patente U.S. N° 5.122.530, Patente U.S. 5.232.940 e EP 295.117. Um fenilpirazol especialmente preferido é fipronil, cujo nome químico é 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-4- trifluormetilpirazol. Fipronil é bem-conhecido na técnica como um agente de pulga e carrapato. Estará dentro do nível de habilidade do praticante decidir quais compostos individuais podem ser usados nas formulações da inven- ção. Outros fenilpirazóis preferidos incluem os compostos que seguem: Os fenilpirazóis especialmente preferidos em adição a fipronil incluem fiproniltio e fipronil sulfona Reguladores de crescimento de inseto são uma outra classe de inseticidas ou acaricidas que são também providos nas formulações da in- venção. Os compostos que pertencem a esse grupo são bem-conhecidos do praticante e representam uma ampla faixa de classes químicas diferentes.

Esses compostos agem todos interferindo com o desenvolvimento ou cres- cimento das pestes de inseto. Os reguladores de crescimento de inseto são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 3.748.356; Patente U.S. 3.818.047;

Patente U.S. 4.225.598; Patente U.S. 4.798.837; e Patente U.S. 4.751.225, bem como na EP 179.022 ou U.K. 2.140.010. Os reguladores de crescimen- to de inseto particularmente preferidos incluem diflubenzuron, lufenuron, me- topreno, fenoxicarb, piriproxifen e criomazina. Novamente, estaria dentro do nível de habilidade do praticante decidir quais compostos individuais podem ser usados na formulação da invenção.

Estrogênios, progestinas e androgênios referem-se a classes de compostos químicos que são também bem-conhecidos do praticante nesta técnica e usados, por exemplo, para regular a fertilidade em seres humanos e animais. Na verdade, estrogênios e progestinas estão dentre as drogas mais amplamente descritas e são usados, por exemplo, sozinhos ou em combinação para contracepção ou terapia de reposição hormonal em mulhe- res na pós-menopausa. Estrogênios e progestinas acontecem naturalmente ou são preparados sinteticamente. Esta classe de compostos também inclui antagonistas de receptor de estrogênios ou progesteronas. Antiestrógenos, tal como tamoxifeno e clomifeno, são usados para tratar câncer de mama e infertilidade. Antiprogestivos são usados como contraceptivos e drogas anti- câncer, bem como para induzir trabalho de parto ou terminar uma gravidez.

Os androgênios e antiandrogênios estruturalmente relacionados aos estrogênios e progestinas da maneira que são também biossintetizados a partir de colesterol. Esses compostos são baseados em testosterona. An- drogênios são usados para hipogonadismo e promover o desenvolvimento muscular. Antiandrogênios são usados, por exemplo, no gerenciamento de hiperplasia e carcinoma da próstata, acne e calvície de padrão maligno bem como na inibição do impulso sexual em homens que são criminosos sexuais.

Estrogênio, progestinas e androgênios são descritos, por exemplo, em "Go- odman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9a Ed., J.G.

Handman e L. Elimbird, eds., Ch. 57 a 60, pp. 1411-1485, McGraw Hill, Nova York (1996) ou em "Principies of Medicinal Chemistry", 2a ed., W.O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 495-559, Lea & Febiger, Filadélfia (1981).

Estrogênios, progestinas e androgênios são também usados em administração animal como promotores de crescimento para animais para alimentação. É conhecido na técnica que os compostos dessas classes a- gem como esteróides de promoção de crescimento em animais tal como ga- do, ovelha, porcos, aves, veado, coelhos, etc. Sistemas de aplicação para promover o crescimento de animais são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 5.401.507, Patente U.S. 5.288.469, Patente U.S. 4.758.435, Patente U.S. 4.686.092, Patente U.S. 5.072.716 e Patente U.S. 5.419.910.

Compostos estrogênio, progestina e androgênio específicos são bem-conhecidos do praticante. Os compostos especialmente preferidos per- tencentes a esta classe incluem progesterona, benzoato de estradiol e ace- tato de trenbolona. NSAIDS são bem-conhecidos na técnica. As classes de compos- tos que pertencem a este grupo incluem derivados de ácido salicílico, deri- vados de para-aminofenol, ácidos indol e indeno acéticos, ácidos heteroaril acéticos, ácidos arilpropiônicos, ácidos antranílicos (fenamatos), ácidos enó- licos e alcanonas. NSAIDS exercem sua atividade ao interferir com a bios- síntese da prostaglandina ao irreversivelmente ou reversivelmente inibir ci- clooxigenase. Os compostos deste grupo possuem propriedades analgési- cas, antipiréticas e antiinflamatórias não-esteroidais. Os compostos que per- tencem a essas classes são descritos, por exemplo, no Capítulo 27 de Go- odman e Gilman nas páginas 617 a 658 ou no Capítulo 22 de Foye nas pá- ginas 561 a 590 bem como nas Patentes U.S. 3.896.145; Patente U.S. 3.375.570; Patente U.S. 3.904.682; Patente U.S. 4.009.197; Patente U.S. 4.223.299; e Patente U.S. 2.562.830, bem como os agentes específicos lis- tados no The Merck Index. A presente invenção compreende aqueles com- postos que são solúveis em óleo.

Os NSAIDS solúveis em óleo são também conhecidos do prati- cante. Classes de NSAIDS que são preferidas são ácidos indol e indeceno acético e ácidos heteroaril acéticos. Os compostos especialmente preferidos incluem indometacina, cetorolac, caprofeno, flunixina, cetoprofeno, meloxi- cam, naproxeno e fenilbutazona.

Inibidores de COX-2 são uma classe preferida de NSAIDS. Co- mo com outros NSAIDS, inibidores de COX-2 são eficazes no tratamento de doenças mediadas por ciclooxigenase tal como inflamação, analgesia e fe- bre. Esses compostos são especialmente eficazes no tratamento do câncer, artrite reumatóide e osteoartrite. Esses compostos têm a vantagem de não afetarem a integridade do trato gastrointestinal e do fluxo de sangue renal.

Exemplos desses compostos incluem derivados de (metilsulfonil)fenil-2-5(H)- furanona. Esses derivados são descritos, por exemplo, no pedido de patente co-pendente USSN 09/097.537, agora concedido, que por sua vez é um CIP do pedido de patente USSN 08/728.512 depositado em 9 de outubro de 1996, que por sua vez é baseado nos pedidos de patente provisórios N— 60/005.371 e 06/011.673. Inibidores de COX-2 especialmente preferidos in- cluem 3-(ciclopropilmetóxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona ou 3-(ciclopropiletóxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfoníl)fenil)-5H-furan-2-ona ou os sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos. Um inibidor de COX-2 especialmente preferido é a forma B polimórfica de 3- (ciclopropilmetóxi)-4-[4(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona, aqui incorporado a título de referência.

Os compostos que inibem a secreção de ácido gástrico no es- tômago ou agem como inibidores de bombeamento de próton são bem- conhecidos do praticante e são também providos na presente invenção. Es- ses compostos incluem 2-(2-benzimidazol-piridinas) e seus sais. Tais com- postos são descritos, por exemplo, na EP 005 129, Patente U.S. 4.255.431 bem como na Patente U.S. 5.629.305. Esses compostos são também sabi- dos tratar infecções por Helicobacter, Patente U.S. 5.093.342, e agir como sinergistas quando combinados com antibiótico degradável em ácido, vide, por exemplo, U.S. 5.629.305. Essas combinações sinérgicas podem ser também formuladas nas pastas da presente invenção. Omeprazol ou seus sais é/são um composto especialmente preferido.

Antibióticos macrolídeos são também agentes terapêuticos pre- feridos. Macrolídeos como uma classe incluem a eritromicina e seus deriva- dos bem como outros derivados tal como as azalidas. A eritromicina (PM 733.94 dáltons) é o nome comum para um antibiótico macrolídeo produzido através do cultivo de uma cepa de Streptomyces erythreous. Ela é uma mis- tura de três eritromicinas A, B e C consistindo principalmente em eritromicina A que é representada pela fórmula: Seu nome químico é (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S\ 14R*)-4-[(2,6-didesóxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-óxi]- 14-etil-7,12,13-triidróxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6-[[3,4,6-tridesóxi-3- (dimetilamino)-p-D-xiloexapiranosil]óxi]oxaciclotetradecano-2,10-diona, (C37H67NO13). A eritromicina tem uma ação ampla e essencialmente bacterios- tática contra muitas bactérias Gram-positivas e algumas Gram-negativas bem com outros organismos incluindo micoplasmas, espiroquetas, clamídia e rickettsiae. Em seres humanos, ela encontra utilidade no tratamento de uma ampla variedade de infecções. Ela encontra aplicação ampla na prática veterinária no tratamento de doenças infecciosas tal como pneumonias, mastite, metrite, rinite e bronquite em, por exemplo, gado, suíno e ovelha.

Outros derivados de eritromicina incluem carbomicina, claritro- micina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, micamicina, miocamicina, oleandomicina, pristinamicina, roquitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, tilosina, trolendomicina e virginiamicina. Como com as eritro- micinas, muitos desses derivados existem como misturas de componente.

Por exemplo, a carbomicina é uma mistura de carbomicina A e carbomicina B. A leucomicina existe como uma mistura de componentes A1, A2, A3, Ag, Β1-Β4, U e V em várias proporções. O componente A3 é também conhecido como josamicina e leucomicina V é também conhecida como miocomicina. O componente principal das midecamicinas é midecamicina A e o componente secundário são midecamicinas A2, A3 e A4. Da mesma maneira, micamicina é uma mistura de vários componentes, micamicina A e B. A micamicina A é também conhecida como virginiamicina M-ι. Pristinamicina é composta de pristinamicinas lA, Ib e lc, que são idênticas às virginiamicinas B2, B13 e B2, respectivamente, e pristinamicina llA e llB, onde são idênticas às virginiamici- na M1 e 26-27-diidrovirginiamicina Μι. A espiramicina consiste em três com- ponentes, espiromicina I, II e III. A virginiamicina é composta de virginiamici- na S1 e virginiamicina M-ι. Todos esses componentes podem ser usados na presente invenção. Fontes desses macrolídeos são bem-conhecidas do pra- ticante e são descritas na literatura em referências tal como "The Merck In- dex", 12a Ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996).

Azalidas são antibióticos macrolídeos semi-sintéticos relaciona- dos à eritromicina A e exibem características de solubilidade similares. Esta classe inclui compostos da estrutura geral e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e os seus complexos de metal farmaceuticamente aceitáveis, onde R1 é hidrogênio; hidróxi; C1-4 alcóxi; formila; C1-C10 alquilcarbonila, C1-C10 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, C1-C10 aralcoxicarbonila, C1-C10 alquilsulfonila, ou arilsulfonila onde o dito grupo C1-C10 alquila ou grupo arila é não-substituído ou substituído por 1-3 grupos halo (F, Cl, Br), hidróxi, amino, C1-5 acilamino ou C1-4 alquila; ou Cr C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-10 alquenila ou C2-10 alquinila onde os ditos substituintes são independentemente 1-3 de (a) arila ou heteroarila opcionalmente substituída por 1-3 halo (F, Cl, Br, I), C1-4 alquila, C1-3 alcóxi, amino, C1-4 alquilamino, di(Ci-4 alquil)amino ou hidróxi, (b) heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, amino, Ci_ 4 alquilamino, di(Ci_4 alquil)amino, C-m alquilcarbonilóxi ou C1-4 alquilcarboni- lamino, (c) halo (F, Cl, Br ou I), (d) hidróxi opcionalmente acilado por um grupo Ra é hidrogênio, C1-6 alquila, arila, heteroarila, aralquila ou hete- roaralquila, e Rb é C1-6 alquila ou arila, (e) C-1-10 alcóxi, (f) arilóxi ou heterocarbóxi opcionalmente substituído por 1-3 gru- pos halo, hidróxi, amino ou C1.4 alquila, (g) amino ou C1.10 alquilamino opcionalmente acilado por um gru- po ou RbSC>2, onde Ra e Rb são conforme acima definido, (g) di(Ci-ioalqui!)amino, (h) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino ou heteroarilalqui- lamino onde o dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1-3 grupos halo, hidróxi, amino ou Ci.4alquila, (i) mercapto, (j) C-Mo alquiltio, uma alquilsulfinila ou alquilsulfonila, ariltio, aril- sulfinila ou arilsulfonila onde o dito grupo arila é opcionalmente substituído por 1-3 grupos halo, hidróxi, amino ou Cm alquila, (k) formila, (l) C-Mo alquilcarbonila, (m) arilcarbonila, heteroarilcarbonila, aralquilcarbonila ou hetero- arilalquilcarbonila, onde o dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1-3 grupos halo, hidróxi, amino ou C-Malquila, (n) carbóxi, (o) C-Moalcoxicarbonila, (p) ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralcoxicarbonila ou heteroarilalcoxicarbonila, onde o dito grupo arila ou heteroarila é opcional- mente substituído por 1-3 grupos halo, hidróxi, amino ou C-Malquila, (q) carbamoíla ou sulfamoíla onde o átomo de N é opcionalmen- te substituído por 1-2 grupos C-|.6 alquila ou por uma cadeia C4-6 alquileno, (r) cia no, (s) isonitrila, (t) nitro, (u) azida, (v) iminometila opcionalmente substituída no nitrogênio ou car- bono com CMoalquila, (w) oxo, ou (x) tiano; onde a dita cadeia alquila, se de mais de dois carbonos de comprimento, pode ser opcionalmente interrompida por 1-2 grupos oxa, tia ou aza (-NR- onde R é hidrogênio ou C1-3 alquila), R10 é hidrogênio ou R1 e R10 juntos são C1-C3 alquileno opcionalmente substituído por um grupo oxo; R1 e R4 juntos são C1-C3 alquileno opcionalmente substituído por um grupo oxo; R2 e R3são hidrogênio, Cno alquila, arila; R2 e R3 juntos são oxo e tiano; R4 e R5 são independentemente hidrogênio e alquilcarbonila; R4 e R5 juntos são carbonila; R6 e R7 são ambos hidrogênio ou um de R6 e R7 é hidrogênio e 0 outro é hidróxi, um derivado acilóxi tomado do grupo consistindo em formiló- xi, Ci-i0alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi e aralquilcarbonilóxi, ou -NHR12 onde R12 é hidrogênio, arilsulfonila ou heteroarilsulfonila opcionalmente substituída por 1-3 grupos halo ou C1-3 alquila, alquilsulfonila, ou onde X é uma ligação de conexão, O ou NH, A é uma ligação de conexão ou CrC3 alquileno R13 é hidrogênio, C1-C10 alquila, arila, aralquila, heteroarila, hete- rociclila ou C3-C7 cicloalquila, qualquer um dos grupos R13 outros que não hidrogênio pode ser substituído por um ou mais de halogênio, hidroxila, C1-3 alcóxi, ciano, isonitrilo, nitro, amino, mono- ou di(CrC3)alquilamino, mercap- to, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, ariltio, arilsulfini- la, sulfamoíla, arilsulfonila, carbóxi, carbamoíla, C1-C3 alquilcarbonila ou Cr C3 alcoxicarbonila; R6 e R7 são juntos oxo, hidroxiimino, alcoxiimino, aralcoxiimino ou aminoimino; R8 é metila, aralcoxicarbonila e arilsulfonila; R9 é hidrogênio, formila, C-mo alquilcarbonila, Cmo alcoxicarboni- Ia e arilalcoxicarbonila; m e n são independentemente números inteiros de zero a um; e o dito complexo de metal é tomado do grupo consistindo em cobre, zinco, cobalto, níquel e cádmio.

Esses compostos são descritos na EP 568 699, aqui incorporada a título de referência. Azalidas como uma classe de componentes são bem- conhecidas na técnica e derivados adicionais são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 5.869.629; 5.629.296; 5.434.140; 5.332.807; U.S. 5.250.518; 5.215.890; e 5.210.235, todas aqui incorporadas a título de refe- rência.

Particularmente preferida é azitromicina. A estrutura da azitromi- cina é Os compostos chamados aqui fórmula I e fórmula II têm as es- truturas que seguem: onde Des é desosomina e Clad é cladinosa (fórmula I) e (fórmula II). O composto da fórmula II é também conhecido como 8a-azalida. Esses compostos são descritos na EP 508 699, aqui incorporada a título de referência. Os sais de adição básicos e ácidos correspondentes e os derivados éster dos macrolídeos, incluindo os compostos azalidas, são também compreendidos. Esses sais são formados a partir dos ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos correspondentes. Esses derivados incluem os sais de cloridrato e fosfato comuns bem como o ésteres de acetato, pro- pionato e butirato. Esses derivados podem ter nomes diferentes. Por exem- plo, o sal de fosfato de oleandomicina é matromicina e o derivado de triaceti- la é troleandomicina. Roquitamicina é leucomicina V 4-B-butanoato, 3B- propionato.

Outros agentes farmacêuticos ou terapêuticos são aqueles co- nhecidos na técnica para tratar infecção parasítica causada por nematóides e trematóides. A fim de tratar infecções por cestóide (e trematóide) em ani- mais de sangue quente, é conhecido administrar derivados de 2-acil-4-oxo- pirazino-isoquinolina ao animal (vide, por exemplo, U.S. 4.001.441, aqui in- corporada a título de referência). Um composto desta classe que é freqüen- temente usada para tratar infecções por cestóide e nematóide é praziquan- tel, que tem a estrutura que segue: Muitas vezes é benéfico administrar uma formulação que contém uma combinação de dois ou mais anti-helmínticos, que possuem atividade diferente, a fim de se obter uma composição com um espectro de atividade amplo. Por exemplo, avermectina é ineficaz contra cestóides, tal como tê- nias, e então é ineficaz contra uma infestação causada por nematódeos e tênias. Ainda, a combinação permite ao usuário administrar uma formulação ao invés de duas ou mais formulações diferentes ao animal. As formulações que administram uma combinação de dois ou mais anti-helmínticos são co- nhecidas na técnica. Essas formulações podem estar na forma de soluções, suspensões, pastas, formulações líquidas ou para verter (vide, por exemplo, Patente U.S. 6.165.987 para Harvey, Patente U.S. 6.340.672 para Mihalik ou pedido de patente co-pendente USSN 10/177.822 intitulado Anthelmintic Oral Homogeneous Veterinary Pastes, depositado em 21 de junho de 2002, aqui incorporado a título de referência). Por exemplo, a Patente U.S. 4.468.390 para Kitano e Patente U.S. 5.824.653 para Beuvry e outros des- creve composições anti-helmínticas para tratamento de infecções por nema- tódeo e cestóide em animais, tal como cavalos, que compreendem um com- posto avermectina ou um milbemicina e um isoquinolina, tal como praziquan- tel, ao animal. Nessas formulações, o composto avermectina ou milbemicina e o composto isoquinolina. Similarmente, a Patente U.S. 6.207.179 para Mi- halik descreve formulações de pasta anti-helmínticas onde a avermectina ou milbemicina é dissolvida em um líquido não-aquoso e pirantel ou morantel, compostos que estão na mesma classe que o praziquantel, mas são ditos ser bem menos eficazes como o praziquantel, são suspensos no líquido.

Essas patentes anteriores não descrevem a formulação onde ambos o pra- ziquantel e a avermectina ou milbemicina estão em uma formulação masti- gável. Por exemplo, a Patente U.S. 6.165.987 descreve formulações anti- helmínticas contendo praziquantel e pelo menos uma avermectina ou mil- bemicina dissolvida em um éster ou composto do tipo éster, tal como glicerol formal, álcool benzílico e N-metil-2-pirrolidona, que podem ser líquidas, pas- tas ou formulações líquidas, nenhuma menção é feita de uma formulação mastigável ou uma que seja ambos produtos não-animal e um palatável para o animal. O termo "agente farmacêutico" ou "agente terapêutico" também inclui os sais de ácido ou de base farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, onde aplicável, desses compostos. O termo "ácido" compreende todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente ou veterinari- amente aceitáveis. Ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais tal como áci- dos hidroálicos, tal como ácidos bromídricos e clorídricos, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos e ácidos nítricos. Ácidos orgânicos incluem todos os ácidos alifáticos, alicíclicos e aromáticos farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos e ácidos graxos. Os ácidos preferidos são de cadeia reta ou ramificada, ácidos carboxílicos C1-C20 alifáticos saturados ou insaturados, que são opcionalmente substituí- dos por halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos C6-C12 carboxílicos a- romáticos. Exemplos de tais ácidos são ácido carbônico, ácido fórmico, áci- do fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico, ácido valé- rico, α-hidróxi ácidos, tal como ácido glicólico e ácido láctico, ácido cloroacé- tico, ácido benzóico, ácido metano sulfônico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido maléico. Um exemplo de um ácido tricarboxílico é áci- do cítrico. Ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos saturados ou insaturados farmaceuticamente ou veterinariamen- te aceitáveis tendo 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butí- rico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico e ácido fenilestérico.

Outros ácidos incluem ácido glucônico, ácido glicoeptônico e ácido lactobiô- nico. O termo "base" compreende todas as bases inorgânicas e orgâ- nicas farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Tais bases inclu- em, por exemplo, o sais de metal alcalino e metal alcalino-terroso, tal como sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgânicas incluem os sais de amina hidrocarbila e heterocíclicos comuns, que incluem, por e- xemplo, os sais de morfolina e piperidina.

Os derivados éster e amida desses compostos, onde aplicável, são também compreendidos. Compostos específicos que pertencem a essas classes de agentes terapêuticos são bem-conhecidos do praticante da técni- ca.

Outros agentes farmacêuticos, tal como vitaminas, suplementos minerais, que sejam conhecidos na técnica veterinária, são também com- preendidos.

Uma característica importante da presente invenção é o sabor que não contém produtos animais ou não é derivado de uma fonte animal.

Os sabores derivados de catnip, a planta valeriana ou fruta não são compre- endidos pela presente invenção. Sabores que incluem aqueles conhecidos em alimentos Dara animais são artificiais e incluem. Dor exemDlo: Fontes desses sabores são bem-conhecidas do praticante na presente técnica. Por exemplo, Kermine Petfood Nutrisurance é um sabor vegetariano para alimento para alimento de animal que é vendido pela Ke- mine industries, Inc., Des Moines, IW. Uma discussão de sabores defuma- dos comerciais é provida por Guillen e outros em J. Agr. and Food Chemis- try, vol. 4.

Preferidos são a linha GRILLIN de sabores de grelhados e mis- turas comercializados pela Red Arrow Products Company, LLC, Manitowoc, Wl para alimento humano e animal. Esses incluem GRILLIN’ ΤΥΡΕ CB-200, GRILLIN’ ΤΥΡΕ SD, GRILLIN’ ΤΥΡΕ WS-50, GRILLIN’ ΤΥΡΕ CN, GRILLIN’ ΤΥΡΕ CB, GRILLIN’ ΤΥΡΕ GS e GRILLIN’ ΤΥΡΕ NBF.

Especialmente preferidos são sabores "hickory smoked" produ- zidos através de combinação de levedura de torula e uma solução "hickory smoked" aquosa, vendida pela Red Arrow Products Co. como CHARTOR HICKORY ou um sabor "hickory smoked" produzido pela combinação de maltodextrina com uma solução "hickory smoked" aquosa, vendida pela Red Arrow Products Co. como CHARDEX HICKORY. Outros sabores contempla- dos pela invenção incluem aqueles que dão um sabor defumado seco natu- ral. Esses incluem CHARZYME (um sabor defumado produzido pela combi- nação de farinha de malte de cevada com um sabor defumado aquoso), CHARMAIZE (um sabor defumado produzido combinando flor amarela e sa- bor defumado aquoso) e CHARSALT (uma mistura de sal dendrítico, sabor defumado aquoso, e dióxido de silício "dydrated". Todos esses sabores po- dem ser obtidos pela Red Arrow Products Co. A determinação das quantidades de sabor para um produto par- ticular é facilmente realizada por um praticante nesta técnica. Faixas típicas são de a partir de cerca de 10%. Também preferidos são aqueles sabores que provêem um sabor apetitoso. Esses sabores são bem-conhecidos de um praticante nesta técnica.

Absorventes podem ser também adicionados às formulações da invenção. Tais compostos são bem-conhecidos na técnica pelo praticante bem como seu uso em pastas. Esses compostos previnem ou aliviam efi- cazmente a separação de fase do produto durante o armazenamento. Os absorventes preferidos incluem carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amido, celulose e seus deri- vados, ou misturas de absorventes, com carbonato de magnésio sendo es- pecialmente preferido. A inclusão desses compostos é opcional com quanti- dades de 0% a cerca de 30%, 0 a cerca de 15% ou cerca de 1 % a cerca de 15% ou cerca de 1% a cerca de 10%, com base no peso total da formulação sendo especialmente preferida.

Adicionalmente, as formulações da invenção podem conter ou- tros ingredientes inertes tal como antioxidantes, conservantes, estabilizado- res ou tensoativos. Esses compostos são bem-conhecidos na técnica de formulação. Antioxidantes tal como alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfa- to de sódio, gaiato de n-propila, BHA (hidróxi anisol butilado), BHT (hidróxi tolueno butilado), monoglicerol e similar, podem ser adicionados à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com base no peso total da formulação, com cerca de 0,1 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido. Conservantes, tal como os parabenos (metilparabeno e/ou propil- parabeno), são adequadamente usados na formulação em quantidades vari- ando de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com cerca de 0,05 a cer- ca de 1,0% sendo especialmente preferido. Outros conservantes incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzíli- co, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidouréia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúri- co, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sór- bico, timerosal, propil parabeno, cloreto de miristil gama-picolínio, metil pa- rabeno, propil parabeno e compostos de amino quaternário e similar.

Tensoativos em quantidades de a partir de cerca de 0,001 a cer- ca de 1% com base no peso total podem ser também adicionados para aju- dar a solubilizar a droga ativa, para prevenir a cristalização e para prevenir a separação de fase. Alguns exemplos dos tensoativos são: monooleato de glicerila, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbita- no, álcool polivinílico, Pluronics, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio, polo- xômeros (LUTROL F87), etc. Novamente, esses compostos, bem como suas quantidades, são bem-conhecidos na técnica.

Pigmentos podem ser adicionados às formulações da invenção.

Pigmentos compreendidos pela presente invenção são aqueles geralmente conhecidos na técnica. Pigmentos específicos incluem, por exemplo, pig- mentos, uma laca de alumínio caramelo (que pode também funcionar como um sabor), pigmento à base de óxido de ferro ou uma mistura de qualquer um dos acima. Especialmente preferidos são pigmentos orgânicos e dióxido de titânio. As faixas preferidas incluem de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 25%.

As formulações mastigáveis providas pela invenção podem tam- bém incluir lubrificantes, tal como polietileno glicóis (PEG’s ou CARBOWAX), óleo de milho, óleo mineral, óleos vegetais hidrogenados (STEROTEX OU LUBRITAB), óleo de amendoim e/ou óleo de rícino. A inclusão e identifica- ção de um lubrificante são prontamente determinadas por um praticante des- ta técnica estando presentes em quantidades, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 20%, com base no peso total na composição.

Os compostos que estabilizam o pH da formulação (modificador de pH) são também compreendidos. Novamente, tais compostos são bem- conhecidos de um praticante na técnica, bem como usar esses compostos.

Sistemas de tamponamento incluem, por exemplo, sistemas selecionados do grupo consistindo em ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítri- co/citrato, ácido tartárico/tartarato, ácido láctico/lactato, ácido fosfóri- co/fosfato, glicína/glicimato, ácido glutâmico/glutamatos e carbonato de só- dio. As faixas preferidas para pH incluem de a partir de cerca de 4 a cerca de 6,5.

Outros compostos compreendidos pelas formulações da inven- ção incluem agentes de complexação, tal como ciclodextrinas, PVP, PEG, lactato de etila e niacinamida. Quantidades de tais compostos a serem inclu- ídas na formulação da invenção são bem-conhecidas de um praticante da técnica. Também compreendidos são agentes terapêuticos que estejam na forma de emulsões, lipossomas ou micelas. A formulação da invenção pode ser administrada a animais de sangue quente, tal como gado, ovelha, porcos, gatos, cavalos, ilhamas, vea- dos, coelhos, gambás, guaxinim, camelos e similar ou aves. As formulações compreendidas pela invenção podem ser também usadas com seres huma- nos. A quantidade de agente farmacêutico depende do agente terapêutico individual, do animal sendo tratado, do estado da doença e da gravidade do estado da doença. A determinação desses fatores está dentro do nível de habilidade do praticante. Em geral, tal preparação normalmente contém cer- ca de 0,0005 a cerca de 50% de agente terapêutico por peso total da com- posição. As formulações preferidas são aquelas contendo cerca de 0,01 a 10% de agente terapêutico e formulações especialmente preferidas são a- quelas contendo cerca de 2,5 a cerca de 5% de agente terapêutico. Outras quantidades preferidas incluem cerca de 0,1 a cerca de 0,01 a cerca de 50% ou cerca de 10% ou cerca de 0,5 a cerca de 3%. Para avermectinas e mil- bemicinas, as formulações serão geralmente preparadas para administrar de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 2 mg/kg, de preferência de a partir de cerca de 0,4 a cerca de 0,85 mg/kg e com mais preferência de a partir de cerca de 0,6 a cerca de 0,7 mg/kg do ingrediente ativo. Em um volume de dose preferido de cerca de 1 ml para tratar 50 kg de peso do corpo do ani- mal a formulação contém de a partir de cerca de 5 a cerca de 50 mg do a- gente ativo por ml de solução ou cerca de 0,5 a cerca de 10%, de preferên- cia cerca de 2,5 a cerca de 5% p/v. No entanto, dependendo da atividade do composto e do animal sendo tratado, doses tão baixas quanto cerca de 0,3% de ingrediente ativo são úteis. Para ácido nodulispórico e seus derivados, uma formulação contendo cerca de 0,0005 a cerca de 5% do composto ativo é preferida.

Para formulação veterinária mastigável compreendendo uma avermectina ou uma milbemicina e um agente antiparasítico para nemató- deos ou trematódeos, tal como praziquantel ou pirantel, quantidades preferi- das de praziquantel incluem, por exemplo, de a partir de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg de peso do corpo do animal, com uma faixa de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 2 mg/kg ou 2,5 mg/kg de peso do corpo sendo es- pecialmente preferido. Uma quantidade mais especialmente preferida é cer- ca de 1,0 mg/kg de peso do corpo do animal. Faixas preferidas para os compostos macrolídeos anti-helmínticos incluem, por exemplo, cerca de 0,01 a cerca de 200 mg/kg de peso do corpo do animal, com faixas de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg e de a partir de cerca de 1 a cerca de 30 mg/kg sendo especialmente preferidas. A presente invenção provê ainda comprimidos que não contêm produtos animais, os quais compreendem, em adição ao produto não-animal contendo sabor ou sabor derivado de uma fonte não-animal, pelo menos um agente farmacêutico, sabor, carga, lubrificante e auxiliar de fluxo. Opcional- mente, os comprimidos da invenção podem conter ainda pelo menos um dos ingredientes que seguem: pigmentos, ligantes, antioxidantes, desintegrantes ou conservantes. Além disso, em uma modalidade alternativa a presente invenção provê comprimidos que são revestidos. Os comprimidos da inven- ção são preparados de acordo com métodos convencionais na técnica, tal como processos de granulação a úmido e a seco.

Muitos dos ingredientes para comprimido incluem aqueles provi- dos para formulações mastigáveis. Com relação às cargas (ou diluentes), os comprimidos da invenção compreendem todas as cargas que são conheci- das na técnica de comprimido. Exemplos não-limitantes de cargas incluem lactose anidra, lactose hidratada, lactose seca pulverizada, maltose cristalina e maltodextrinas.

Auxiliares de fluxo ou glidantes são também bem-conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, dióxido de silício (CARBOSIL) ou sílica-gel (SYLOID), talco, amido, cálcio, estearato, estearato de magnésio e silicato de alumínio magnésio (NEUSILIN). Quantidades de auxiliares de fluxo são prontamente determinadas por um praticante nesta técnica e incluem uso de cerca de 0,01 a cerca de 25%, com base no peso da composição total. E- xemplos não-limitantes de lubrificantes para comprimidos incluem estearato de magnésio e cálcio e ácido esteárico. Novamente, os vários lubrificantes são bem-conhecidos de um praticante nesta técnica bem como as quantida- des desses compostos. As faixas incluem de a partir de cerca de 0,01 a cer- ca de 20%.

Os comprimidos providos pela presente invenção podem ser re- vestidos usando técnicas convencionais no campo. Os revestimentos inclu- em revestimento de açúcar, tal como revestimentos de vedação, sub- revestimentos e revestimentos de xarope, bem como revestimento de pelícu- la, tal como revestimentos com derramamento na panela e revestimentos com pulverização na panela. Como bem-conhecido de um praticante na pre- sente técnica, os revestimentos contêm componentes adicionais tal como solventes, plastificantes, pigmentos, opacificadores-extensores e formadores de película. A presente invenção também provê um processo para prepara- ção das formulações veterinárias mastigáveis da invenção que é mais fácil e mais econômico do que quando subprodutos animais ou sabores derivados de produtos animais são usados porque uma etapa de secagem é eliminada. O processo de fabricação da invenção compreende as etapas que seguem: a) mistura do agente farmacêutico, ligante, desintegrante e pro- duto não-animal contendo sabor ou sabor derivado de uma fonte não-animal; b) adição da água e do umectante à mistura obtida na etapa (a) e mistura da mistura; e c) sem secagem, extrusão da mistura.

As formulações orais da invenção podem ser usadas para tratar vários estados de doença através da administração ao hospedeiro com ne- cessidade de uma quantidade eficaz da formulação oral contendo o agente farmacêutico. A determinação de um protocolo de tratamento de uma indica- ção específica estaria bem dentro do nível de habilidade de um praticante nas técnica farmacêutica ou veterinária. Estados de doença que podem ser tratados pelas formulações da invenção incluem, por exemplo, tratamento de inflamação, tratamento de osteoartrite e artrite reumatóide, dor ou febre, tra- tamento ou prevenção de infestações por inseto ou parasita, tratamento ou prevenção de infecções bacterianas; ou inibição de secreções de ácido em excesso no estômago para tratamento de úlceras do estômago. Os hospe- deiros incluem todo os animais hospedeiros, por exemplo, gatos, cachorros, gado, ovelha, cavalos e porcos. Conforme acima mencionado, a formulação oral provida pela presente invenção também poderia ser usada para tratar estados de doença em hospedeiros humanos.

Exemplos Uma melhor compreensão da presente invenção e de suas mui- tas vantagens será obtida a partir dos exemplos que seguem, dados a título de ilustração.

Exemplo 1: Estudos de Palatabilidade Este teste determinou qual dos quatro sabores contendo produto não-animal, alternativos, para um inibidor de COX-2 seria o mais prontamen- te aceitável pelos cachorros em uma situação de uso doméstico diária. Os quatro sabores não-animais, alternativos, foram selecionados de um campo de dezesseis sabores em teste qualitativo com cachorros de funcionários. O controle era um comprimido que continha fígado de porco real.

As formulações, que estavam na forma de comprimidos, foram preparadas como segue: Controle: Formulação contendo 6% de fígado de porco real: Invenção: Formulação contendo CHARDEX 4% Invenção: Formulação contendo CHARDEX 2% Invenção: Formulação contendo CHARTOR 4% Invenção: Formulação contendo CHARDEX 2% e Carmel 2%_____________________ A granulação de estoque continha os ingredientes que seguem: Os resultados dos testes são resumidos abaixo: Tabela I: Estudo de Palatabilidade Os quatro gostos de teste sintéticos foram aceitos pelos cachor- ros, embora não tão prontamente quanto as formulações com gosto de fíga- do de porco real. • Especificamente, 94% dos cachorros aceitaram os comprimidos de fígado de Porco no geral, com 80% aceitando-os comuns na primeira tentativa (taxa de recusa era 6%). • Para os sabores artificiais, 74% a 85% dos cachorros aceitaram os com- primidos no geral, com uma faixa de 25% a 60% desses aceitando compri- midos comuns na primeira tentativa (isto é, as taxas de recusa foram 15% a 26%). • Registros de fígado de porco "Aceito - 94%", "Aceitou comum, 1a tentativa - 80%", "Aceitou comum - 90 subfinal" e "Aceitou 1a tentativa - 83%" são signi- ficantemente maiores do que os registros para todos os outros comprimidos a 95% + nível de segurança. • CHARTOR foi aceito por 85% dos cachorros comparado com 74-79% para as opções de CHARDEX. CHARTOR foi também mais prontamente aceito, com 60% aceitando o comprimido comum na primeira tentativa comparado com 26 a 38% para as opções de CHARDEX. • Registro "aceito" no geral significantemente maior do que as opções de CHARDEX 2% e 4% a 90% + nível de segurança. • Não havia quaisquer diferenças estatisticamente significantes entre CHARTOR e CHARDEX + "Carmel". • Não havia quaisquer diferenças estatisticamente significantes nos registros entre as opções CHARDEX 2% e 4% e Caramelo.

Embora os donos de cachorro considerassem as formulações sinteticamente temperadas mais difíceis de administrar, o registro "fácil" para formulações temperadas com CHARTOR era bastante aceitável.

Tabela II: Facilidade de Administração Exemplo 2: Estudo para Determinar a Aceitabilidade de Pôr Formulações Mastiqáveis que Não de Carne em Cachorros: Tabela III: Descrições e Seqüências de Animal M = Macho, F = Fêmea Todos os cachorros eram Beagles e originalmente adquiridos ou da Harlan Sprague Dawley, Madison, Wl, Merial Limited, Athens, GA ou Sin- clair Research Center, Columbia, MO.

Formulação 1: Formulação 2: Formulação 3: Todos os produtos mastigáveis foram oferecidos uma vez ou no Dia 0, 2 ou 4.

Tabela IV: Registros de Aceitabilidade Todos os produtos mastigáveis foram oferecidos uma vez ou no Dia 0, 2 ou 4.

Sistema de Registro de Aceitabilidade: 1 = Engoliu imediatamente 2 = Engoliu com persuasão ou alimento 3 = Recusou *Um registro de aceitabilidade de 2 foi feito porque o cachorro brincou com o produto mastigável antes de comê-lo. Nenhum produto masti- gável tinha sido dado com alimento.

Exemplo 2 Uma formulação mastigável não de carne compreendendo os componentes que seguem: Produto Mastigável de Eprinomectina-Praziquantel Formulação 1 * Quantidade de Eprinomectina com base em CoA: 100%/(% de Ensaio) 97,4% x 0,0114 x 2 g = 0,023 g ** Quantidade de Praziquantel com base em CoA: 100%/(% de Ensaio) 99% x 4,25 x 2 g = 8,856 g *** Ajustar a quantidade de Partículas Finas de Proteína de Soja de acordo com a quantidade de Eprinomectina & Praziquantel: 75,351 g Esta fórmula foi preparada como segue: 1- Misturar os componentes 1 e 2. 2- Dissolver com agitação os componentes 3, 4 e 5 na etapa 1 em se- qüência. Se necessário, usar aquecimento para dissolver. 3- Misturar os itens 6 a 9 em um misturador planetário por 10 minutos. 4- Granular a etapa 3 com solução da etapa 2. 5- Dissolver Ácido Cítrico em 50% de água e adicionar à etapa 3. 6- Dissolver Sorbato de Potássio no resto da água e adicionar à etapa 3. 7- Misturar conforme necessário. 8- Adicionar Óleo de Milho e misturar. 9- Fazer o extrudado. 10- Secar os extrudados a 50° C por 2 horas.

Exemplo 3 Uma formulação mastigável contendo produto não-animal com- preendendo os componentes que seguem: Produto Mastigável de Eorinomectina-Praziguantel Formulação 1 * Quantidade de Eprinomectina com base em CoA: 100%/(% de Ensaio) 97,4% x 0,0114 x 2 g = 0,023 g ** Quantidade de Praziquantel com base em CoA: 100%/(% de Ensaio) 99% x 4,25 x 2 g = 8,586 g *** Ajustar a quantidade de Amido de Milho de acordo com a quantidade de Eprinomectina & Praziquantel: 43,351 g A fórmula acima foi preparada como segue: 1 - Misturar os itens 1 e 2. 2- Dissolver com agitação os itens 3, 4 e 5 na etapa 1 em seqüência. A- quecer, se necessário. 3- Misturar os itens 6 a 10 em um misturador planetário por 10 minutos. 4- Granular a etapa 3 com solução da etapa 2. 5- Misturar por 10 minutos ou conforme necessário. 6- Dissolver o ácido cítrico em 8 g de água. Continuar a granulação da etapa 5. 7- Dissolver o sorbato de potássio em 8 g de água. Adicionar à etapa 5 e continuar a granulação. 8- Adicionar Óleo de Milho. Misturar por 5 minutos. 9- Fazer o extrudado. 10- Secar os extrudados a 50° C por 2 horas.

Exemplo 4 Um produto não-animal que contém formulações de comprimido compreendendo os componentes que seguem é preparado usando uma téc- nica de fabricação de comprimido convencional Comprimido COX-2 A descrição da invenção acima pretende ser ilustrativa e não limitante. Várias mudanças ou modificações na modalidade descrita podem acontecer àqueles versados na técnica. Essas podem ser feitas sem se a- fastar do escopo ou espírito da invenção.

Claims (19)

1. Formulação veterinária mastigável, isenta de produtos animais, caracterizada por compreender: - quantidade eficaz de um agente farmacêutico; - uma carga; - um desintegrante; - aroma "hickory smoke" adsorvido na superfície de uma levedura; - um ligante; - um umectante; - um solvente consistindo de água ou uma solução de sorbitol aquosa; e - opcionalmente, um antioxidante, um modificador de pH, um tensoativo, um conservante, um lubrificante ou um pigmento.

2. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter: uma carga selecionada do grupo consistindo em proteína de soja, espiga de milho e farinha de glúten de milho; - um desintegrante selecionado do grupo consistindo em amido glicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose de sódio, amido, celulose microcristalina, ácido algínico, veegum, crospovidona, bentonita e amido pré-gelatinizado; um ligante selecionado do grupo consistindo em polivinil pirrolidona, povidona, amido, amido pré- gelatinizado, gelatina, metilcelulose, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose de sódio, etilcelulose, alginato de sódio, tragacanto, e acácia; - um umectante selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, glicerina e polietileno glicol 400; e - um solvente consistindo de água ou uma solução de sorbitol aquosa.

3. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender ainda um antioxidante e o antioxidante é um alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, gaiato de n-propila, hidróxi anisol butilado, hidróxi tolueno butilado, monotiolglicerol ou uma mistura de qualquer um dos acima.

4. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender ainda um pigmento e o pigmento é um corante, uma laca de alumínio, caramelo, corante à base de óxido de ferro ou uma mistura de qualquer um dos acima.

5. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender ainda um conservante e o conservante é um composto selecionado do grupo consistindo em cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, centrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidouréia, metilparabeno, propilparabeno, fenol, fenoxietanol, feniletila, álcool, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, propil parabeno, cloreto de miristil gama-picolinio, metil parabeno, propil parabeno, compostos de amónio quaternários e uma mistura de qualquer um dos acima.

6. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter um agente farmacêutico onde o dito agente farmacêutico é um composto selecionado do grupo consistindo em agente antiparasítico, ácido nordulispórico, estrogênios, progestinas, androgênios, imidacloprid, compostos de metila, fenilpirazóis, inibidores de COX-2 e inibidores de absorção de próton.

7. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por conter um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em avermectina, milbemicinas, ácido nordulispórico, estrogênios, progestinas, androgênios, imidacloprid, fenilpirazóis, inibidores de COX-2, compostos de 2-acil-4- oxopirazino-isoquinolina, pirantel, febantel e inibidores de bomba de prótons.

8. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender ainda um tensoativo selecionado do grupo consistindo em monooleato de glicerila, polioxietileno, ésteres de sorbitano, álcool polivinílico, lauril sulfato de sódio e poloxômeros.

9. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender ainda um lubrificante, e o lubrificante é selecionado do grupo consistindo em óleo de milho, polietileno glicol, óleo mineral, óleo vegetal hidrogenado, óleo de amendoim ou óleo de ricino.

10. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender: uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em avermectinas, milbemicinas, ácido nordulispórico, estrogênios, progestinas, androgênios, imidacloprid, fenilpirazóís, inibidores de COX-2, compostos de 2-acil-4-oxopirazino- quinolina, pirantel, febantel e inibidores de bomba de prótons; - cerca de 20 a cerca de 60% de uma carga selecionada do grupo consistindo em proteína de soja, espiga de milho ou farinha de glúten de milho; - cerca de 1 a cerca de 20% de um desintegrante; - cerca de 0,1 a cerca de 20% de um produto não-animal contendo aroma ou um aroma derivado de uma fonte não- animal; - cerca de 0,5 a 10% de um ligante; - cerca de 5 a cerca de 20% de um umectante; e - cerca de 5 a cerca de 20% de solvente, com base no peso total da formulação.

11. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender dois agentes farmacêuticos.

12. Formulação veterinária mastigável caracterizada por ser isenta de produtos animais, compreendendo ainda: - quantidade eficaz de um agente farmacêutico; uma carga selecionada do grupo consistindo em proteína de soja, espiga de milho ou farinha de glúten de milho; - desintegrante; - um produto não-animal contendo aroma ou um aroma e derivado de fontes não-animais que é um aroma "hickory smoke" adsorvido na superfície de uma levedura; - um ligante; - umectante; - solvente; e - opcionalmente, um antioxidante, um modificador de pH, um conservante, um tensoativo, um lubrificante ou um pigmento .

13. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por conter um desintegrante, onde o referido desintegrante é selecionado do grupo consistindo em amido glicolato de sódio, crospovidona, crocarmelose de sódio, amidos, celulose microcristalina, ácido alginico, veegum, crospovidona, bentonita e amido pré-gelatinizado.

14. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por conter um ligante, onde o referido ligante é selecionado do grupo consistindo em polivinil pirrolidona, povidona, amido, amido pré- gelatinizado, gelatina, metilcelulose, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose de sódio, cetilcelulose, alginato de sódio, tragacanto e acácia.

15. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por conter um umectante, onde o referido umectante é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, glicerina e polietileno glicol 400.

16. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por conter um solvente, onde o referido solvente é água ou uma solução de sorbitol aquosa.

17. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por compreender um antioxidante e o antioxidante é selecionado do grupo consistindo em alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ascorbato de sódio, metobissulfato de sódio, gaiato de n-propila, hidróxi anisol butilado, hidróxi tolueno butilado de uma mistura de qualquer um dos acima e monotioglicerol.

18. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por compreender um conservante e o conservante é selecionado do grupo consistindo nos parabenos, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzilico, bronopol, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, imidouréia, fenol, fenoxietanol, álcool feniletilico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido ascórbico e timerosal, propil parabeno, cloreto de miristil gama-picolínio, metil parabeno, propil parabeno, compostos de amônio quaternários e uma mistura de qualquer um dos acima.

19. Formulação veterinária mastigável, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por compreender um modificador de pH e um lubrificante, e o modificador de pH é selecionado do grupo consistindo em ácido cítrico, ácido fumárico e ácido málico e um lubrificante que é selecionado do grupo consistindo em polietileno glicóis, óleo de milho, óleo mineral, óleos vegetais hidrogenados, óleo de amendoim e óleo de rícino.