FORMULACIONES VETERINARIAS QUE NO CONTIENEN PRODUCTO ANIMAL ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la Invención Esta invención proporciona formulaciones veterinarias orales mejoradas, que no contienen productos animales o sabores derivados de fuentes animales, que son de sabor agradable al animal debido a sus buenas propiedades organolépticas, asi como a un método para mejorar el sabor agradable de formulaciones veterinarias orales, sin recurrir al uso de productos animales o sabores derivados de productos animales . Esta invención además proporciona formulaciones veterinarias masticables mejoradas o tabletas, que no contienen productos animales o sabores derivados de fuentes animales y poseen buena consistencia y aceptabilidad por el animal, asi como un proceso mejorado para preparar formulaciones veterinarias masticables al evitar una etapa de secado . Descripción de la Técnica Relacionada Los agentes terapéuticos se administran a animales por una variedad de rutas. Estas rutas incluyen, por ejemplo, ingestión oral, aplicación tópica o administración parenteral. La ruta particular seleccionada por el profesional depende de factores tales como las propiedades fisicoquímicas del agente farmacéutico o terapéutico, la condición del huésped y la economía.
Por e emplo, un método para formular un agente terapéutico para la administración oral, tópica, dérmica o subdérmica es formular el agente terapéutico como una pasta o como una formulación inyectable y la referencia se hace a la solicitud norteamericana No. de Serie 09/504,741, presentada el 16 de febrero del 2000, ahora pendiente, intitulada IMPROVED PASTE FORMUIATIONS o a la No. de Serie 09/346, 905, presentada el 2 de julio de 1999, ahora pendiente; No. de Serie 09/112, 690, presentada el 9 de julio de 1999, ahora asignada; y No. de Serie 09/15,277, presentada el 14 de septiembre de 1998, ahora pendiente, intitulada LONG ACTING INJECTIBLE FORMULATIONS CONTAINING HYDROGENATED CASTOR OIL. La descripción de estas solicitudes de patentes asi como las referencias citadas en la mismas y las referencias citadas en la presente se incorporan expresamente por referencia. Otros métodos incluyen colocar el agente terapéutico en una matriz sólida o liquida para el suministro oral. Estos métodos incluyen formulaciones de suministro de fármaco masticables . El problema asociado con las formulaciones orales es que el agente terapéutico frecuentemente proporciona un sabor, aroma o sensación en la boca desagradable para la formulación, que causa, especialmente en la situación con animales, que la formulación oral sea rechazada por el paciente. Ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,380,535 de Geyer y colaboradores, que proporciona formulaciones masticables, basadas en lipido para el suministro oral de agentes terapéuticos, tal como aspirina, ibuprofen o eritromicina, que son desagradables para los humanos; la patente norteamericana No. 5,894,029 de Brown y colaboradores, que proporciona alimentos hinchados secos para mascotas que comprenden materiales harinosos, materiales proteináceos, tales como harinas o fuentes de proteina vegetales y opcionalmente medicamentos o vitaminas; o la patente norteamericana No. 5,637,313 de Chau y colaboradores, que describe formas de dosificación masticables que comprenden una matriz soluble en agua que comprende agente de volumen hidrolizado de almidón hidrogenado y un agente de volumen insoluble en agua. Tradicionalmente, en las formulaciones veterinarias, el sabor agradable se ha obtenido mediante la inclusión de subproductos animales o sabores derivados de fuentes animales a la formulación. Por ejemplo, es usual incluir agentes atrayentes tales como polvo de pollo, polvo de hígado, carne de res, jamón, pescado o productos derivados de cuero crudo en productos masticables de perro para hacer el producto masticable agradable al perro. Ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 6,086,940; la patente norteamericana No. 6,093,441; la patente norteamericana No. 6,159,516; la patente norteamericana No. 6,110,521; la patente norteamericana No. 5,827,565; la patente norteamericana No. 6,093,427, todas de Axelrod y colaboradores. Sin embargo, el uso de productos o subproductos animales o sabores derivados de fuentes animales recientemente ha caído en desagrado debido a la posibilidad de la contaminación química o biológica, que conduce a toxicidad o enfermedades tal como la encefalopatía espongiforme bovina. Por consiguiente, existe una necesidad por formulaciones veterinarias orales que no contengan productos animales, subproductos o sabores derivados de fuentes animales mientras que aun exhiban buenas propiedades organolépticas. Mientras que los productos derivados no de animal tal como las plantas de valeriana son conocidos como agentes atrayentes perfumados en productos alimenticios o juguetes para mascotas (patente norteamericana No. 5,785,382 de Childers-Zadah) o productos masticables para animales que contienen sabores de frutas como el agente atrayente (ver, las patentes norteamericanas Nos. 6,274,182; 6,200,616 y 6,126,978 de Axelrod y colaboradores), estas patentes no describen el uso de plantas de valeriana o sabores de frutas en formulaciones orales en las cuales los agentes farmacéuticos necesitan ser enmascarados. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona formulaciones veterinarias orales mejoradas, que no contienen productos animales o sabores derivados de fuentes animales, que exhiben propiedades organolépticas que el animal encuentra agradable. Esta invención además proporciona formulaciones veterinarias ¦ masticables mejoradas o que no contienen productos animales o sabores derivados de fuentes animales y poseen buena consistencia y aceptabilidad por el animal, asi como un proceso mejorado para preparar formulaciones veterinarias masticables. La presente invención además proporciona un proceso de manufactura para preparar las formulaciones veterinarias masticables inventivas, que es un proceso simple, rápido y económico que evita una etapa de secado, que es usual cuando se emplean productos animales o sabores derivados de fuentes animales. Estas y otras modalidades son descritas o son obvias, a partir de y comprendidas por, la siguiente Descripción Detallada. DESCRIPCION DETALLADA La presente invención proporciona una formulación veterinaria masticable, que no contiene productos animales, que comprende : > - una cantidad efectiva de por lo menos un agente farmacéutico; - por lo menos un rellenador; - por lo menos un desintegrante; - por lo menos un producto no de animal que contiene sabor o sabor derivado de una fuente no de animal; - por lo menos un enlazador o aglutinante - por lo menos un humectante; - por lo menos un solvente de granulación; y - opcionalmente, por lo menos un antioxidante, por lo menos agente tampón, por lo menos un conservador o por lo menos un colorante; o, de preferencia, una formulación veterinaria masticable, que no contiene productos animales, que comprende: - una cantidad efectiva de un agente farmacéutico; - un rellenador seleccionado del grupo que consiste de proteina de soya, mazorca de maíz o harina de glutton de maíz; - desintegrante; - un producto no de animal que contiene sabor o un sabor derivado de fuente no de animal que es un sabor de humo de nogal americano; - un enlazador; - humectante; - solvente de granulación; y - opcionalmente, un antioxidante, un agente tampón, conservador o colorante. Además, la presente invención proporciona un método para incrementar el sabor agradable de una formulación veterinaria oral, que no contiene productos animales o sabores derivados de fuentes animales que comprende adicionar un sabor de humo de nogal americano, que opcionalmente además comprende caramelo, a la formulación veterinaria oral. Esta invención además proporciona un proceso para preparar una formulación veterinaria masticable que no contiene productos animales, que comprende las etapas de: (a) combinar el agente farmacéutico, enlazador, desintegrante y producto no de animal que contiene sabor o sabor derivado de una fuente no de animal; (b) adicionar el agua y el humectante a la mezcla de la etapa (a) y mezclar la mezcla; y (c) sin secar, extruir la mezcla. Más preferidas son las formulaciones veterinarias masticables, que no contienen productos animales, que comprende : - una cantidad efectiva de un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste de avermectinas, milbemicinas, ácido nordulispórico y sus derivados, estrógenos, progestinas, andrógenos, derivados de piridil metilo sustituidos, fenilpirazóles, inhibidores de COX-2, agentes antihelmínticos e inhibidores de la bomba de protones; - aproximadamente 20 a aproximadamente 60% de un rellenador seleccionado del grupo que consiste de proteína de soya, mazorca de maíz o harina de glutton de maíz;
- aproximadamente 1 a aproximadamente 20% de un desintegrante; - aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% de un producto no de animal que contiene sabor; o un sabor derivado de una fuente no de animal - aproximadamente 0.5 a 10% de un enlazador; - aproximadamente 5 a aproximadamente 20% de un humectante; y - aproximadamente 5 a aproximadamente 20% solvente de granulación, basado en el peso total de la formulación. Especialmente preferidas son las formulaciones veterinarias masticables, que no contienen productos animales que comprenden: - una cantidad efectiva de un agente farmacéutico; - aproximadamente 20 a aproximadamente 60% de un rellenador seleccionado del grupo que consiste de proteina de soya, mazorca de maíz o harina de glutton de maíz; -" aproximadamente 1 a aproximadamente 20% de un desintegrante; - aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% del producto no de animal que contiene sabor o sabor derivado de una fuente no de animal que es un sabor de barbacoa de nogal americano; - aproximadamente 0.5 a 10% de un enlazador; - aproximadamente 5 a aproximadamente 20% de un humectante; y aproximadamente 5 a aproximadamente 20% de solvente de granulación, y, opcionalmente - aproximadamente 0.05% a aproximadamente 1.0% de un antioxidante, - aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0% de un conservador, y - aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10% de un colorante, basado en el peso total de la formulación. Las formulaciones en donde el agente farmacéutico es fipronil o un inhibidor de COX-2 son especialmente preferidas. También se prefieren formulaciones veterinarias masticables que comprenden una combinación de por lo menos dos ingredientes farmacéuticamente activos. Especialmente preferidas son las formulaciones veterinarias masticables en donde los ingredientes farmacéuticamente activos son praziquantel y eprinomectin . Otra modalidad preferida es una tableta, que no contiene productos animales, que comprende: - una cantidad efectiva de por lo menos un agente farmacéutico - por lo menos un rellenador; - por lo menos un producto no de animal que contiene sabor o sabor derivado de una fuente no de animal; - por lo menos un lubricante; - por lo menos un auxiliar de flu o; y - opcionalmente, por lo menos un antioxidante, por lo menos un modificador del pH, por lo menos un enlazador, por lo menos un desintegrante, por lo menos un surfactante, por lo menos un conservador y por lo menos un colorante, y está opcionalmente recubierta con al menos un recubrimiento. Los agentes farmacéuticos o terapéuticos que se usan en las formulaciones inventivas son aquellas que son conocidas para el profesional como agentes que pueden ser formulados como formulaciones orales. Clases de agentes farmacéuticos contemplados por las formulaciones inventivas incluyen insecticidas, acaricidas, parasiticidas, mejoradores del crecimiento, fármacos antiinflamatorios no esferoidales, solubles en aceite (NSAIDS) , inhibidores de la bomba de protones y compuestos antibacterianos.- Clases especificas de compuestos que caen dentro de estas clases incluyen, por ejemplo, avermectinas, milbemicinas, ácido nodulispórico y sus derivados, estrógenos, progestinas, andrógenos, derivados de piridilmetilo sustituidos, fenilpirazoles, inhibidores de COX-2, derivados de 2- (2-bencimidazolil) -pirimidinas, derivados de 2-acil-4-oxo-pirazino~isoquinolina antibióticos macrólidos, tal como praziquantel o 1, 4, 5, 6-tetrahidro-2- [2-sustituida] inil pirimidinas y 2- [ (2-sustituida) vinil] -2-imidazolinas tal como pirantel (ver la patente norteamericana No. 3,502,661, incorporada en la presente por referencia.) La serie de compuestos de avermectina y milbemicina son potentes agentes antihelmínticos y antiparasíticos de una amplia gamma de parásitos internos y externos. Los compuestos que pertenecen a esta serie son ya sea productos naturales o son derivados semisintéticos de los mismos. La estructura de estas dos series de compuestos están estrechamente relacionadas y ambas comparten un anillo de lactona macrocíclico de 16 miembros complejo; sin embargo, la milbemicina no contiene sustituyente de aglicona en la posición 13 del anillo de lactona. Las avermectinas de productos naturales se describen en la patente norteamericana No. 4,310,519 de Albers-Schonberg y colaboradores, y los compuestos de 22, 23-dihidro avermectina se describen en Chabala y colaboradores, patente norteamericana No. 4,199,569. Para una discusión general de avermectinas, que incluye una discusión de sus usos en humanos y animales, ver "Ivermectin y Abamectin" W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989) . Las milbemicinas que surgen de manera natural se describen en Aoki y colaboradores, patente norteamericana No. 3,950,360 así como las diversas referencias citadas en "The Merck Index" 12- edición, S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) . Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,077,308, la patente norteamericana No. 4,859,657, la patente norteamericana No. 4,963,582, la patente norteamericana No. 4,855,317, la patente norteamericana No. 4,871,719, la patente norteamericana No. 4,874,749, la patente norteamericana No. 4,427,663, la patente norteamericana No. 4,310,519, la patente norteamericana No. 4,199,569, la patente norteamericana No. 5,055,596, la patente norteamericana No. 4,973,711, la patente norteamericana No. 4,978,677 y la patente norteamericana No. 4,920,148. Las avermectinas y miIbemici as comparten el mismo anillo de lactona macrociclico de 16 miembros común; sin embargo, las milbemicinas no poseen el sustituyente de disacárido en la posición 13 del anillo de lactona. Mientras que muchos compuestos de avermectina son conocidos en la técnica, una estructura representativa de la clase de compuestos es como sigue:
donde la línea de guiones indica un enlace sencillo o un enlace doble en las posiciones 22,23; Ri es hidrógeno o hidroxi con la condición de que Ri está presente solamente cuando la línea de guiones indica un enlace sencillo; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de- carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R3 es hidroxi, metoxi o =NORs donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y R4 es hidrógeno, hidroxi o
donde R6 es hidroxi, aitiino, mono- o di-alquilamino inferior o alcanoilamino inferior. Los compuestos preferidos son avermectina Bla/Blb
(abamectina) , 22, 23-dihidro avermectina Bla/Blb (ivermectina) y el derivado de 4"-acetilamino-5-cetoximino de avermectina Bla/Blb. Tanto la abamectina como la ivermectina son aprobados como agentes antiparasíticos de amplio espectro. Las estructuras de abamectina y ivermectina son como sigue :
en donde para abamectina la linea de guiones representa un enlace doble y Ri no está presente y para ivermectina el enlace doble representa un enlace sencillo y Ri es hidrógeno; y R2 es isopropilo o sec-butilo. Los derivados de 4"-acetilamino-5-cetoximino de avermectina Bla/Blb tiene la siguiente fórmula estructural:
donde R2 es isopropilo o sec-butilo Los productos de avermectina generalmente se preparan como una mezcla de por lo menos 80% del compuesto donde 1¾ es sec-butilo y no más de 20% del compuesto donde R2 es isopropilo. Otras avermectinas preferidas incluyen ememectina, eprinomectina y doramectina. La doramectina se describe en la patente norteamericana No. 5, 089,490 y EP 214 738. Este compuesto tiene la siguiente estructura:
En las presentes formulaciones, se prefieren especialmente la ivermectina y eprinomectina. Una estructura representativa para una milbemicina es aquella para milbemicina ai : Una milbemicina especialmente preferida moxidectina, cuya estructura es como sigue:
El compuesto se describe en la patente norteamericana No. 5, 089, 490. Los derivados de avermectina de monosacárido también son preferidos especialmente donde una sustitución de oxima está presente en la posición 5 del anillo de lactona. Tales compuestos se describen, por ejemplo, en EP 667,054. La selamectina es un compuesto especialmente preferido de esta clase de derivados. El ácido nodulispórico y sus derivados son una clase de agentes acaricidas, antiparasiticos, insecticidas y anti elminticos bien conocidos para un profesional de la técnica. Estos compuestos son para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales. Estos compuestos se describen, por ejemplo en la patente norteamericana No. 5,399,582 y WO 96/29073. Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar en combinación con otros insecticidas, parasiticidas y acaricidas. Tales combinaciones incluyen agentes antihelmínticos, tales como aquellos discutidos en lo anterior incluyen ivermectina, avermectina y emamectina, así como otros agentes tales como tiabendazol, febantel o morantel; fenilpirazoles tal como fipronil; y reguladores del crecimiento de insectos tal como el lufenuron. Tales combinaciones también se contemplan en la presente invención. Generalmente, todas las clases de insecticidas se proporcionan en esta invención. Un ejemplo de esta clase incluyen los derivados de piridilmetilo sustituidos tal como imidacloprid. Agentes de esta clase son descritos, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 4,742,060 o en EP 892,060. Estaría bien dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuesto individual se puede usar en la formulación inventiva para tratar una infección particular de un insecto . Los fenilpirazoles son otra clase de insecticidas que poseen excelente actividad insecticida contra todas las plagas de insectos incluyendo plagas chupadoras de sangre tales como garrapatas, pulgas, etc., que son parásitos en animales. Esta clase de agentes exterminan insectos al actuar en el receptor de ácido gamma-butírico de los invertebrados.
Tales agentes son descritos, por ejemplo, en la patente norteamericana No. No. 5,567,429, la patente norteamericana No. No. 5,122,530, la patente norteamericana No. 5,232,940 y EP 295,117. Un fenilpirazol especialmente preferido es fipronil, cuyo nombre químico 5-amino-3-ciano-l- (2, 6-dicloro-4-trifluorometilfenil) -4-trifluorometilpirazol . El fipronil es bien conocido en la técnica como un agente para pulgas y garrapatas . Estaría bien dentro den nivel de habilidad del profesional decidir que compuestos individuales se pueden usar en las formulaciones inventivas. Otros fenilpirazoles preferidos incluyen los siguientes compuestos:
Los fenilpirazoles especialmente preferidos además fipronil incluyen fipronil tio
Los reguladores del crecimiento de insectos son otra clase de insecticidas o acaricidas, que también se proporcionan en las formulaciones inventivas. Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos para el profesional y representa una amplia gama de diferentes clases químicas. Estos compuestos todos actúan al interferir con el desarrollo del crecimiento de las plagas de insectos, se describen reguladores del crecimiento de insectos, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 3,748,356; la patente norteamericana No. 3,818,047; la patente norteamericana No. 4,225,598; la patente norteamericana No.
4,798, 837; y la la patente norteamericana No. 4,751,225, así como en EP 179, 022 o U.K. 2,140,010. Los reguladores del crecimiento de insectos especialmente preferidos incluyen diflubenzurón, lufenurón, metopreno, fenoxicarb, piriproxife y ciromazina. Nuevamente, estaría bien dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuestos individuales se pueden usar en la formulación inventiva. Los estrógenos, progestinas y andrógenos se refieren a clases de compuestos químicos que también son bien conocidos para un profesional en esta técnica y usados, por ejemplo, para regular la fertilidad en humanos y animales. De hecho, los estrógenos y las progestinas están entre los fármacos más ampliamente prescritos y se usan, por ejemplo, solos o en combinación para la contracepción o la terapia de reemplazo de hormonas en mujeres pos-menopaúsicas . Los estrógenos y las progestinas surgen de manera natural o se preparan sintéticamente. Esta clase de compuestos también incluyen estrógenos o antagonistas del receptor de progesterona. Los antiestrógenos, tal como tamoxifen y clomifeno, se usan para tratar el cáncer de pecho y la infertilidad. Los antiprogestivos se usan como anticonceptivos y fármacos anticancerígenos, asi como para inducir el parto o terminar un embarazo. Los andrógenos y antiandrógenos estructuralmente relacionados con los estrógenos y progestinas como ellos también se biosintetizan del colesterol. Estos compuestos están basados en la testosterona . Los andrógenos se usan para el hipogonadismo y el promover el desarrollo del músculo. Los antiandrógenos se usan como, por ejemplo, en el manejo de la hiperplasia y el carcinoma de la próstata, acné y la calvicie de patrón masculino asi como la inhibición de la inducción del sexo en hombres quienes son delincuentes textuales. El estrógeno, las progestinas y los andrógenos son descritos, por ejemplo, en. "Goodman & Gilman' s The Pharmacologxcal Basis of Therapeutics", 9- edición, J. G. Handman y L. Elimbird, eds., C . 57 a 60, pp. 1411-1485, McGraw Hill, New York (1996) o en "Principies of Medicinal Chemistry", 2- edición, W.O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981) . Los estrógenos, las progestinas y andrógenos también se usan en la cria de animales como promotores del crecimiento para animales alimenticios. Es conocido en la técnica que los compuestos de estas clases actúan como esteroides promovedores del crecimiento en animales tal como el ganado vacuno, ovejas, cerdos, pollos, ciervos, conejos, etc. Los sistemas de suministro para promover el crecimiento de animales se describen, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,401,507, la patente norteamericana No. 5,288,469, la patente norteamericana No. 4,758,435, la patente norteamericana No. 4,686,092, la patente norteamericana No. 5,072,716 y la patente norteamericana No. 5,419, 910. Los compuestos específicos de estrógeno, progestina y andrógeno son bien conocidos para el profesional. Los compuestos especialmente preferidos que pertenecen a esta clase incluyen progesterona, estradiol benzoato y trembolona acetato . Los NSAIDS son bien conocidos en la técnica. Las clases de compuestos que pertenecen a este grupo incluyen derivados de ácido salicílico, derivados de para-amínofenol, ácidos indol e indeno acético, ácidos heteroaril acético, ácido arilpropiónico, ácidos antranilicos (fenamatos) , ácidos enólicos y alcanonas. Los NSAIDS ejercen su actividad al interferir con la biosintesis de prostaglandina al inhibir irreversiblemente o reversiblemente la cicloxigenasa. Los compuestos de este grupo poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y anti-inflamatorias no esteroidales . Los compuestos que pertenecen a estas clases son descritos, por ejemplo, en el Capítulo 27 de Goodman y Gilman en las páginas 617 a 658 o en el Capítulo 22 de Foye en las páginas 561 a 590 así como en las patentes norteamericanas Nos. 3, 896,145; la patente norteamericana No. 3,337,570; la patente norteamericana No. 3,904,682; la patente norteamericana No. 4,009,197; la patente norteamericana No. 4,223,299; y la patente norteamericana No. 2,562,830, así como los agentes específicos listados en The Merck Index. Esta invención contempla aquellos compuestos que son solubles en aceite. Los NSAIDS solubles en aceite también son bien conocidos para el profesional. Clases de NSAIDS que son preferidos son los ácidos indol y indeceno acéticos y ácidos heteroaril acéticos. Los compuestos especialmente preferidos incluyen indometacina, cetorolac, caprofen, flunixin, cetoprofen, meloxicam, naproxeno y fenilbutazona . Los inhibidores de COX-2 son una clase especialmente preferida de NASIDS. Como con otros NASIDS, los inhibidores de COX-2 son efectivos en tratar las enfermedades mediadas por cicloxigenasa tal como la inflamación, analgesia y fiebre. Estos compuestos son especialmente efectivos en tratar cáncer, artritis reumatoide y osteoartritis . Estos compuestos tienen la ventaja de no afectar la integridad del tracto gastrointestinal y el flujo de sangre renal. Ejemplos de estos compuestos incluyen los derivados de (metilsulfonil) fenil-2-5 (H) -furanona. Estos derivados son descritos, por ejemplo, en la solicitud copendiente USSN 09/097,537, ahora asignada, que a su vez es un aceite de la solicitud USSN 08/728, 512, presentada el 9 de Octubre de 1996, que a su vez está basada en las solicitudes provisionales Nos. 60/005,371 y 06/011,673. Los inhibidores COX-2 especialmente referidos incluyen 3- (ciclopropilmetoxi) -5, 5-dimetil-4- (4-metilsulfonil) fenil) -5H-furan-2-ona o 3- (ciclopropiletoxi) -5, 5-dimetil-4- (4-metilsulfonil) fenil) -5H-furan-2-ona o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. ün inhibidor de COX-2 especialmente preferido es la forma B polimórfica de 3- (ciclopropilmetoxi) -4- [4 (metilsulfonil) fe-nil] -5, 5-dimetil-5H-furan~2~ona, incorporada en la presente por referencia. Los compuestos que inhiben la secreción de ácido gástrico en el estómago o actúan como inhibidores de la bomba de protones son bien conocidos para el profesional y también se proporcionan en · la presente invención. Estos compuestos incluyen 2- (2-bencimidazolil-piridinas) y sus sales. Tales compuestos son descritos, por ejemplo en EP 005 129, la patente norteamericana No. 4,255,431 asi como en la patente norteamericana No. 5,629,305. Estos compuestos también son conocidos para tratar infecciones por el Helicobacter, la patente norteamericana No. 5,093,342, y actúan como sinergistas cuando se combinan con un antibiótico degradable de ácido ver por ejemplo la patente norteamericana 5,629,305. Estas combinaciones sinergisticas también se pueden formular en las pastas de la presente invención. El omeprazol o sus sales es un compuesto especialmente preferido. También se prefieren antibióticos macrólidos como agentes terapéuticos. Los macrólidos como una clase incluyen la eritromicina y sus derivados asi como otros derivados tal como las azálidos. La- eritromicina (MW 733.94 daltons) es el nombre común para un antibiótico macrólido producido por el crecimiento de una cepa de Streptomyces eryt reous . Esta es una mezcla de tres eritromicinas, A, B y C que consiste principalmente de eritromicina A que es representado por la fórmula :
Su nombre químico es (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*) -4- [ (2, 6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosil) -oxi] -14-etil-7, 12, 13-trihidroxi-3, 5, 7, 9, 11, 13-hexametil-6 [ [3,4, 6-trideoxi-3- (dimetilamino) -ß-D-xilo-hexapiranosil] oxi] oxaciclotetradecan-2, 10-diona, (C37H67N013) . La eritromicina tiene una acción amplia y esencialmente bacteriostática contra muchas bacterias Gram-positivas y algunas Gram-negativas así como otros organismos que incluyen micoplasmas, espiroquetas, clamidios y ricketsias. En humanos, este encuentra utilidad en el tratamiento de una amplia variedad de infecciones. Esta encuentra amplia aplicación en la práctica veterinaria en el tratamiento de enfermedades infecciosas tales como neumonías, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis en, por ejemplo, ganado vacuno, puercos y ovejas. Otros derivados de eritromicinas incluyen carbomicina, claritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, micamicina, miocamicina, oleandomicina, pristinamicina, roquitami ina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, tilosina, troleandomicina y virginiamicina . Como con las eritromicinas, muchos de estos derivados existen como mezclas de componentes. Por ejemplo, la carbomicina es una mezcla de carbomicina A y carbomicina B. La leucomicina existe como una mezcla de componentes ??, A2, 3, Ag, B1-B4, U y V en varias proporciones. El componente ?3 también es conocido como josamicina y leucomicina V también es conocido como miocomicina. Los componentes principales de la midecamicinas es midecamicina A y los componentes menores son midecamicinas A2, A3 y A4. Del mismo modo, la micamicina es una mezcla de varios componentes, micamicina A y B. La nicamicina A también es conocida como virginiamicina Mi. La pristinamicina está compuesta de pristinamicinas I¾, IB y Ic, que son idénticas a las virginiamicinas B2, B13 y B2 respectivamente y pristinamicina IIA y IIB, que son idénticas a virginiamicina Mi y 2 6, 27-dihidrovirginiamicina Mi . La espiramicina consiste de tres componentes, espiromicina I, II y III. La virginiamicina está compuesta de virginiamicina Si y virginiamicina Mi . Todos estos componentes se pueden usar en esta invención. De las fuentes de estos macrólidos son bien conocidas para el profesional y son descritas en la literatura en las referencias tales como "The Merck Index", 12- edición, S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996) . Los azálidos son antibióticos macrólidos semisintéticos relacionados con la eritromicina A y exhiben características de solubilidad similares. Esta clase incluyen compuestos de la estructura general
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los complejos de metal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rl es hidrógeno; hidroxi; alcoxi de Ci-C4; formilo; alquilcarbonilo de Ci~io, alcoxicarbonilo de CI-JLO/ ariloxicarbonilo de Ci~i0, aralcoxicarbonilo de Ci-??, alquilsulfonilo de Ci~io o arilsulfonilo en donde el grupo alquilo de Ci-io y el grupo arilo están no sustituidos o sustituidos por 1-3 halo (F, Cl, Br) , hidroxi, amino, acilamino de C1-5 o grupos alquilo de d-4; o alquilo de C1-10 no sustituido o sustituido, alquenilo de C2-10 o alquinilo de Ci-10 en donde los sustituyentes son independientemente 1-3 de
(a) arilo o heteroarilo opcxonalmente sustituido por 1-3 halo (F, Cl, Br, I), alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C3, amino, alquilamino de C1-C4, di (alquil de C1-C4) amino o hidroxi, (b) heterociclico opcxonalmente sustituido por hidroxi, amino, alquilamino de C1-C4, di (alquil de C1-C4) amino, alquilcarboniloxi de C1-C4 o alquilcarbonilamino de C1-C4, (c) halo (F, Cl, Br o I) , (d) hidroxi opcxonalmente acilado por un grupo
en donde Ra es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo y Rb es alquilo de Ci-C6 o arilo, (e) alcoxi de Ci-Cio/- (f) ariloxi o heterocarboxi opcionalmente sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo de C1-C4, (g) amino o alquilamino de ' C1-C10 opcionalmente acilado por un grupo
o RbS02, en donde Ra y Rb son como se definen en lo anterior, (g) di (alquil de C1-C10) amino, (h) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino o heteroarilaquilamino en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1- 3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo de C1-C4, (i) mercapto, (J) alquiltio de C1-C10, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo de Ci~C4 , (k) formilo, (1) alquilcarbonilo de C1-C10, (m) arilcarbonilo, iieteroarilcarbonilo, aralquilcar- bonilo o heteroarilalquilcarbonilo en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo de C1-C4, (n) carboxi, (o) alcoxicarbonilo de Ci-Cio, (p) ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aral- coxicarbonilo o heteroarxlalcoxicarbonilo en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo de C1-C4, (q) carbamoilo o sulfamoilo en donde el átomo N está opcionalmente sustituido por 1-2 grupo alquilo de Ci-Ce o por una cadena de alquileno C -C6, (r) ciano, (s) isonitrilo, (t) nitro, (u) azido, (v) iminometilo opcionalmente sustituido en el nitrógeno o carbono con alquilo de C1-C10, (w) oxo, o (x) tiano; en donde la cadena de alquilo, si es de más dos carbonos en longitud, puede estar opcionalmente interrumpida por 1-2 grupos oxa, tia o aza (-NR-en donde R es hidrógeno o alquilo de Ci-C3) . R10 es hidrógeno o R1 y R10 con untamente son alquileno de C1-C3 opcionalmente sustituido por un grupo oxo; R1 y R4 conjuntamente son alquileno de C1-C3 opcionalmente sustituido por un grupo oxo R2 y R3 son hidrógeno, alquilo de C1-10, arilo R2 y R3 conjuntamente son oxo y tiano; R4 y R5 son independientemente hidrógeno y alquilcarbonilo; R4 y R5 son conjuntamente son carbonilo; R5 y R7 son ambos hidrógeno o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es hidroxi, un derivado de aciloxi tomado del grupo que consiste de formiloxi, alquilcarboniloxi de C1-10 arilcarboniloxi y aralquilcarboniloxi, o -NHR12 en donde R12 es hidrógeno, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido por 1-3 halo o grupos alquilo de C1-C3, alquilsulfonilo o
donde X es un enlace de conexión, 0 o NH, A es un enlace de conexión o alquileno C1-C3 R13 es hidrógeno, alquilo de C3.-C10, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo „.de C3-C7, cualquiera de estos grupos R13 diferente de hidrógeno puede ser sustituido por uno o más de halógeno, hidroxilo, alcoxi de Ci- s, ciano, isonitrilo, nitro, amino, mono- o di- (alquil de C1-C3) alquilamino, mercapto, alquiltio de C1-C3, alquilsulfinilo de C1-C3, alquilsulfonilo de C1-C3, riltio, arilsulfinilo, sulfámoilo, arilsulfonilo, carboxi, carbamoilo, alquilcarbonilo de C1-C3 o alcoxicarbonilo de Ci~ c3; R6 y R7 son conjuntamente oxo, hidroxiimino, alcoxiimino, aralcoxiimino o aminoimino; R8 es metilo aralcoxicarbonilo y arilsulfonilo; R9 es hidrógeno, formilo, alquilcarbonilo de Ci-C10, alcoxicarbonilo de C1-C10 y arilalcoxicarbonilo; m y n son independientemente números enteros de cero o uno; y el complejo de metal se toma del grupo que consiste de cobre, zinc, cobalto níquel y cadmio. Estos compuestos se describen en la EP 568 699, incorporada en la presente por referencia. Los azálidos como una clase de componentes que son bien conocidos en la técnica y derivados adicionales son descritos, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,869,629; 5, 629,296; 5,434,140; 5,332,807; patente norteamericana 5,250, 518; 5,215,890; y 5,210,235, todas incorporadas en la presente por referencia. Particularmente preferido es azitromicina. structura de azitromicina es
en donde Des es desosomina y Ciad es cladinosa (fórmula I) y
(fórmula II) . El compuesto de la fórmula II también es conocido como 8a-azalido. Estos compuestos son descritos en EP 508 699, incorporada en la presente por referencia. Las sales de adición básicas y ácidas correspondientes y derivados de éster de los macrólidos, incluyendo los compuestos azálidos, también son contemplados. Estas sales se forman de las ácidas o bases orgánicas o inorgánicas correspondientes. Estos derivados incluyen las sales de clorhidrato y fosfato usuales así como los ásteres de acetato, propionato y butirato. Estos derivados pueden tener diferentes nombres. Por ejemplo, la sal de fosfato de oleandomicina es matromicina y el derivado de triacetilo es troleandomicina. Roquitamicina es leucomicina V 4-B-butanoato, 3B-propionato . Otros agentes terapéuticos o terapéuticos son aquellos conocidos en la técnica para tratar la infección parasítica causada por nemátodos y tremátodos. Con el fin de tratar infecciones por cestodo (y tremátodo) en animales de sangre caliente, es conocido, administrar derivados de 2-acil-4-oxo-pirazino-isoquinolina al animal (ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 4,001,441, incorporada en la presente por referencia) . Un compuesto de esta clase que frecuentemente se usa para tratar infecciones por cestodos y nemátodos es praziquantel, que tiene la siguiente estructura:
Frecuentemente es benéfico administrar una formulación que contiene una combinación de dos o más antihelmínticos, que poseen diferente actividad, con el fin de obtener una composición con un amplio espectro de actividad. Por ejemplo, la avermectinas son inefectivas contra los cestodos, tales como tenias, y así son inefectivas contra una infección causada por ascárides y tenias. Además, la combinación permite al usuario administrar una formulación en lugar de dos o más formulaciones diferentes al animal. Las formulaciones que administran una combinación de dos o más antihelmínticos son conocidas en la técnica. Estas formulaciones pueden estar en la forma de soluciones, suspensiones, pastas, empapamientos o formulaciones de vaciado (ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 6,165,987 de Harvey, la patente norteamericana No. 6,340,672 de Mihalik o solicitud copendiente USSN 10/177,822 intitulada Anthelmintic Oral Homogeneous Veterinary Pastes, presentada el 21 de Junio de 2002 incorporada en la presente por referencia) . Por ejemplo, la patente norteamericana No. 4,468,390 de Kxtano y la patente norteamericana No. 5,824,653 de Beuvry y colaboradores, describen composiciones antihelmínticas para tratar infecciones por nemátodos y cestodos en animales, tales como caballos, que comprenden una avermectina o una milbemicina y un compuesto de isoquinolina tal como praziquantel al animal. En estas formulaciones, el compuesto de avermectina o milbemicina y el compuesto isoquinolina. De manera similar, la patente norteamericana No. 6,207,179 de Mihalik describe unas formulaciones de pasta antihelmínticas en donde la avermectina o milbemicina es disuelta en un líquido no acuoso y el pirantel o morantel, compuestos que son de la misma clase como praziquantel, pero que se dicen que son mucho menos efectivos como el praziquantel, son suspendidos en el líquido. Estas patentes previas no describen una formulación en donde tanto el praziquantel y la avermectina o milbemicina están en una formulación masticable. Por ejemplo, la patente norteamericana No. 6,165,987 describe formulaciones antihelmínticas que contienen praziquantel y por lo menos una avermectina o milbemicina disuelta en un éster o compuesto similar a éster, tal como glicerol formal, alcohol bencílico y N-metil-2-pirrolidona, que pueden ser líquidos, pastas o empapamiento, no mencionan que se hacen de una formulación masticable o una que es de productos no de animales y de sabor agradable para el animal. El término "agente farmacéutico" o "agente terapéutico" también incluye las sales de ácido de base farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, donde es aplicable, de estos compuestos. El término "ácido" contempla todos lo ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables . Los ácidos inorgánicos incluyen ácido minerales tales como ácido halhídricos, tales como ácidos bromhídrico y clorhídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos y ácidos nítricos. Los ácidos orgánicos incluyen todos los ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos y aromáticos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos y ácidos grasos. Los ácidos preferidos son ácidos carboxílicos alifáticos de CJ.-C20 saturados e insaturados, de cadena recta o ramificada que están opcionalmente sustituidos por halógeno o grupos hidroxilo, o ácidos carboxílicos aromáticos de C-C12. Ejemplos de tales ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, a-hidroxi ácidos, tal como ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido salicilico. Ejemplos de ácidos dicarboxilicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succinico, ácido tartárico y ácido maleico. Un ejemplo de un ácido tricarboxilico es ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos los ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos, . saturados e insaturados, farmacéuticamente o veterinariamente aceptables que tienen de 4 a 24 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido laúrico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido fenilestérico . Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptónico y ácido lactobiónico . El término "base" incluye todas las bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Tales bases incluyen, por ejemplo, la sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio, las bases orgánicas incluyen las sales de amina heterocíclica y de hidrocarbilo comunes, que incluyen, las sales de morfolina y piperidina. Los derivados de éster y amida de estos compuestos, donde es aplicable, también son contemplados. Los compuestos específicos que pertenecen a esas clases de agentes terapéuticos son bien conocidos para el profesional de esta técnica . Otros agentes farmacéuticos, tales como vitaminas, suplementos minerales, que son conocidos en la técnica veterinaria también son contemplados. Una característica importante en la presente invención es el sabor que no contiene productos animales o no es derivado de una fuente animal. Los sabores derivados de calamento, la planta o fruto de valeriana no son contemplados por la presente invención. Los sabores incluyen aquellos conocidos en alimentos para mascotas que son artificiales e incluyen, por ejemplo: DRY GARLIC-ADE OS Formulado para proporcionar un aroma de ajo picante LIQUID GARLIC-ADE OS El mismo como Garlic-ade en una forma líquida miscible en aceite LIQUID GARLIC-ADE CONCENTRATE El mismo como Garlic-Ade pero OM en una forma liquida miscible en aceite, concentrada DRY ONION-ADE Formulado para suministrar un aroma y sabor de cebollas cocidas DRY GARLIC ONION-ADE ? Una mezcla seca de Garlic-Ade y Onion-Ade DRY CHEESE-ADE A Un sabor y aroma de Queso Chedar fuerte. LIQUID CHEESE-ADE OM Una versión liquida miscible en aceite de Dry Cheese-Ade
DRY CHICKEN-ADE Formulado para proporcionar el aroma de pollo horneado
LIQUID CHICKEN-ADE OS Una versión liquida soluble en aceite de Dry Chicken-Ade
LIQUID CHICKEN-ADE OS Una forma concentrada de CONCENTRATE FFA Liquid Chicken-Ade OS . DRY LIVER-ADE Formulado para proporcionar el aroma y sabor del hígado cocido LIQUID LIVER-ADE CONCENTRATE Una versión líquida concentrada de Dry Liver-Ade
DRY PET-ADE BEEF STEW Una mezcla de muchos componentes de sabor que proporciona el guisado de rés
LIQUID PET-ADE BEEF STEW OS Una versión líquida soluble en aceite de Dry Pet-Ade Beef Stew PET-ADE BEEF STEW CONCENTRATE Una versión líquida concentrada de Dry Pet-Ade Beef Stew DRY BEEF-ADE Un sabor seco formulado para proporcionar la apariencia de un horneado asado DRY FISH MEAL FLAVOR Un sabor seco formulado para CONCENTRATE proporcionar el olor de carne de pescado LIQUID FISH MEAL FLAVOR Una versión liquida de Dry CONCENTRATE Fish Meal Flavor DRY ANIN-KRAVE Un sabor de médula ósea con especias DRY BACON-ADE Un sabor seco que proporciona el aroma de tocino frito
Las fuentes para estos sabores son bien conocidas para un profesional en este técnica. Por ejemplo, Kermine Petfood Nutrisurance que es un sabor vegetariano para alimento de mascotas es vendido por y emine Industries, Inc., Des Moines, IW. Una discusión de saborizantes de humo comerciales es proporcionada por Guillen y colaboradores, en J. Agr. y Food Chemistry volumen 4. Se prefieren la linea GRILLIN' de sabores y mezclas de asado a la parrilla comercializada por la Red Arrow Products Company, LLC, Manitowoc, WI para alimentos para humanos y mascotas. Estos incluyen GRILLIN' TYPE CB-200, GRILLIN' TYPE SD, GRILLIN' TYPE WS-50, GRILLIN' TYPE CN, GRILLIN' YPE CB, GRILLIN' TYPE GS y GRILLIN' TYPE NBF. Especialmente preferidos son los saborizantes de humo de nogal americano producidos al combinar levadura de torula y una solución de humo de nogal americano acuosa, vendido por Red Arrow Products Co. como CHARTOR HICKORY o un saborizante de humo de nogal americano producido al combinar maltodextina con una solución de humo de nogal americano acuosa, vendido por Red Arrow Products Co. como CHARDEX HICKORY. Otros sabores contemplados por la invención incluyen aquellos que imparten un sabor de humo seco natural. Estos incluyen CHARZYME (un sabor de humo producido al combinar harina de malta de cebada con un sabor de humo acuoso) , CHARMAIZE (un sabor de humo producido al combinar flor amarilla y un sabor de humo acuoso) y CHARSALT (una mezcla de sal dendritica, sabor de humo acuoso y dióxido de silicio didratado. Todos estos sabores se pueden obtener mediante Red Arrow Products Co. La determinación de las cantidades de sabor para un producto particular es fácilmente determinada por un profesional de esta técnica. Las gamas típicas son de hasta aproximadamente 10%. También se prefieren aquellos sabores que proporcionan un sabor apetitoso. Estos sabores son bien conocidos para un profesional de esta técnica. También se pueden adicionar absorbentes a las formulaciones inventivas. Tales compuestos son bien conocidos en la técnica para el profesional asi como su uso en pastas. Estos compuestos efectivamente impiden o aminoran la separación de fases del producto durante el almacenamiento. Los absorbentes preferidos incluyen carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, almidón, celulosa y sus derivados, o mezclas de absorbentes, con el carbonato de magnesio que es especialmente preferido. La inclusión de estos compuestos es opcional con cantidades de 0% a aproximadamente 30%, 0 a aproximadamente 15% o aproximadamente 1% a aproximadamente 15% o aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, basado en el peso total de la formulación que es especialmente preferido. Adicionalmente, las formulaciones inventivas pueden contener otros ingredientes inertes tales como antioxidantes, conservadores, estabilizantes o surfactantes . Estos compuestos son bien conocidos en la técnica de formulación. El antioxidante tal como una alfa tocoferal, ácido ascórbico, palmitato de ascrobilo, ácido fumérico, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxi anisol butilado) , BHT (hidroxitolueno butilado) monotioglicerol y similares, se pueden adicionar a la presente formulación. Los antioxidantes generalmente se adicionan a la formulación en cantidades de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0%, basado en el peso total de la formulación, con aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.0% que es especialmente preferido. Los conservadores, tales como parabenos (metilparabeno y/o propilparabeno) , son apropiadamente utilizados en la formulación en cantidades que varia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0%, con aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0% que es especialmente preferido . Otros conservadores incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal, propil parabeno, cloruro de miristil gama-picolinio, parabeno metilo, parabeno propilo y compuestos de amonio cuaternario y similares. Los surfactantes en cantidades de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1%, basado en el peso total, también se pueden adicionar para ayudar a solubilizar el fármaco activo, para prevenir la cristalización y para prevenir la separación de fases. Algunos ejemplos de los surfactantes son: monooleato de glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan, ésteres de sorbitan, alcohol polivinílico, pluronics, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, poloxómeros (LUTROL F87) , etc. Nuevamente, estos compuestos, asi como sus cantidades son bien conocidas en la técnica . Se pueden adicionar colorantes a las formulaciones inventivas. los colorantes contemplados por la presente invención son aquellos comúnmente conocidos en la técnica. Los colorantes específicos incluyen, por ejemplo, tintes, una laca de aluminio, caramelo (que también puede funcionar como un sabor) , colorante basado en óxido de hierro o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Especialmente preferidos son los tintes orgánicos y dióxido de titanio. Las gamas preferidas incluyen de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25%. Las formulaciones masticables proporcionadas en la invención también pueden incluir lubricantes, tales como polietilenglicoles (PEG's o CARBOWAX) , aceite de maiz, aceite mineral, aceites vegetales hidrogenados (STEROTEX o LUBRITAB) , aceite de cacahuate y/o aceite de ricino. La inclusión e identidad de un lubricante fácilmente se determina por un profesional de esta técnica y están presentes en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20%, basado en el peso total en la composición. Los compuestos que estabilizan el pH de la formulación (modificadores de pH) también son contemplados. Nuevamente, tales compuestos son bien conocidos para un profesional en la técnica, asi como en cuanto a utilizar estos compuestos. Los sistemas tampones incluyen, por ejemplo, sistemas seleccionado del grupo que consiste de ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido citrico/citrato, ácido tatárico/tartrato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutámico/glutamatos y carbonato de sodio. Las gamas preferidas para el pH incluyen de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.5. Otros compuestos contemplados por las formulaciones inventivas incluyen agentes formadores de complejos o comple antes, tales como ciclodextrinas, PVP, PEG, lactato de etilo y niacinamida. Las cantidades de tales compuestos para ser incluidas en la formulación inventiva son bien conocidas para el profesional de la técnica. También se contemplan agentes terapéuticos que están la forma de emulsiones, liposomas o micelas . La -formulación inventiva se puede administrar a animales de sangre caliente, tal como ganado vacuno, ovejas cerdos, gatos, perros, caballos, llamas, ciervos, conejos, zorrillos, mapaches, camellos y similares, o aves. Las formulaciones contempladas por la invención también se pueden usar con humanos. La cantidad de agente farmacéutico depende del agente terapéutico individual, el animal que es tratado, el estado de enfermedad y la gravedad del estado de enfermedad. La determinación de esos factores está bien dentro del nivel de habilidad del profesional. Generalmente, tal preparación normalmente contiene aproximadamente 0.0005 a aproximadamente 50% de agente terapéutico en peso total de la composición. Las formulaciones preferidas son aquellas que contienen aproximadamente 0.01 a 10% de agente terapéutico y formulaciones especialmente preferidas son aquellas que contienen de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 5% de agente terapéutico. Otras cantidades preferidas incluyen aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50% o aproximadamente 10% o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3%. Para las avermectinas y milbemicinas, las formulaciones generalmente serán preparadas para administrar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.85 mg/kg y mucho más de preferencia de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 0.7 mg/kg del ingrediente activo. A un volumen de dosis preferido de aproximadamente 1 mi para tratar 50 kg de peso de cuerpo del animal la formulación contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo por mi de solución o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10%, de preferencia aproximadamente 2.5 a aproximadamente 5% p/v. Sin embargo, dependiendo de la actividad del compuesto y el animal que es tratado, son utilizables dosis tan bajas como aproximadamente 0.3% del ingrediente activo. Para el ácido nodulispórico y sus derivados, se prefiere una formulación que contiene aproximadamente 0.0005 a aproximadamente 5% del compuesto activo . Para la formulación veterinaria masticable que comprende una avermectina o una milbemicina y un agente antiparasitico para nemátodos o tremátodos, tal como praziquantel o pirantel, las cantidades preferidas de praziquantel incluyen, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 7.5 mg/kg de peso del cuerpo de animal, con una gama de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg o 2.5 mg/kg de peso del cuerpo que es especialmente preferida. Una cantidad más especialmente preferida es de aproximadamente 1.0 mg/kg de peso del cuerpo del animal. Las gamas preferidas para los compuestos macrólidos antihelmínticos incluyen, por ejemplo, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 200 mg/kg de peso del cuerpo del animal, con las gamas de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg y de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg que son especialmente preferidas. La invención además proporciona tabletas que non contienen productos animales que comprenden, además del producto no animal que contiene sabor o sabor derivado de una fuente no animal, por lo menos un agente farmacéutico, sabor, rellenador, lubricante, y auxiliar de flujo. Opcionalmente, las tabletas inventivas pueden además contener por lo menos uno de los siguientes ingredientes: colorantes, enlazadores, antioxidantes, desintegrantes o conservadores. Además, en una modalidad alternativa esta invención proporciona tabletas que son recubiertas . Las tabletas inventivas se preparan de acuerdo con métodos convencionales en la técnica, tal como los procesos de granulación húmeda y seca. Muchos de los ingredientes para la tableta incluyen aquellos proporcionados para las formulaciones masticables. Con respecto a los rellenadores (o diluyentes) , las tabletas inventivas contemplan todos los rellenadores que son conocidos en la técnica de tableta. Ejemplos no limitativos de rellenadores incluyen lactosa anhidra, lactosa hidratada, lactosa secada por roció, maltosa cristalina y maltodextrinas . Los auxiliares de flujo o agentes de deslizamiento también son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio (CABOSIL) o gel de silice (SYLOID) , talco, almidón, calcio, estearato, estearato de magnesio y silicato de aluminio magnesio (NEUSILIN) . Las cantidades de auxiliares de flujo se determinan fácilmente por un profesional en esta técnica e incluye usar aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25%, basado en el peso total de la composición. Ejemplos no limitativos de lubricantes para las tabletas incluyen estearato de magnesio y calcio y el ácido esteárico. Nuevamente, los diversos lubricantes son bien conocidos para un profesional en esta técnica asi como las cantidades de estos compuestos. Las gamas o intervalos incluyen de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20%. las tabletas proporcionada para esta invención se pueden recubrir usando técnicas convencionales en la técnica. Los recubrimientos incluyen recubrimientos de azúcar, tales como recubrimientos sellantes, subrrecubrimientos y recubrimientos de jarabe, asi como recubrimientos de película, tal como recubrimientos de vaciado en charola y recubrimientos de rocío en charola. Más bien conocido para un profesional de esta técnica, los recubrimientos contienen componentes adicionales tales como solventes, plastificantes colorantes, diluyentes opacantes y formadores de película. La presente invención también proporciona un proceso para preparar las formulaciones veterinarias masticables inventivas que es más fácil y menos costoso que cuando se usan subproductos de animales o sabores derivados de productos animales debido a que se elimina una etapa de secado. El proceso de manufactura inventivo comprende las siguientes etapas : a) combinar el agente farmacéutico, aglutinante, desintegrante y producto no de animal que contiene sabor o sabor derivado de una fuente no animal; b) adicionar el agua y el humectante a la mezcla obtenida en la etapa (a) y mezclar la mezcla; y c) sin secado, extruir la mezcla. Las formulaciones orales inventivas se pueden usar para tratar un número de estados de enfermedad al administrar al huésped en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la formulación oral que contiene el agente farmacéutico. La determinación de un protocolo de tratamiento de una indicación especifica estará bien dentro del nivel de habilidad de un profesional en las técnicas farmacéutica o veterinaria. Los estados de enfermedad que pueden ser tratados mediante las formulaciones inventivas incluyen, por ejemplo, el tratamiento de inflamación, tratamiento de osteoartritis y dolor de artritis reumatoide o fiebre, tratamiento o prevención de infestaciones por insectos o parasíticas, tratamiento o prevención de infecciones bacterianas; o inhibición de secreciones de ácido en exceso en el estómago para tratar ulceras del estómago. Los huéspedes o pacientes incluyen todos los animales, por ejemplo, gatos, perros, ganado vacuno, ovejas, caballos y credos. Como es mencionado en lo anterior, la formulación oral proporcionada por esta invención también podría ser usada para tratar estados de enfermedad en pacientes humanos. EJEMPLOS Un mejor entendimiento de la presente invención y de sus muchas ventajas será obtenido de los siguientes ejemplos, dados a manera de ilustración. Ejemplo 1: Estudios de Capacidad de Sabor Agradable Esta prueba determinó cual de los cuatro sabores, que no contienen producto animal, alternativos para un inhibidor de COX-2 serian más fácilmente aceptados por perros en una situación de uso doméstico diario. Los cuatro sabores no de animales alternativos se seleccionaron de un campo de
16 sabores en la prueba cualitativa con el empleo de perros.
El control fue una tableta que contuvo hígado de puerco real. Las formulaciones, que estuvieron en la forma de tabletas, se prepararon como sigue: Control : Formulación que contiene 6% de hígado de puerco real :
INGREDIENTE FABRICANTE % p/p
Granulación de Extracto 92.9
Sabor de Hígado Natural American Laboratories 6.0
Estearato de Magnesio 1.1 Lactosa Foremost 0.0 Total 100.0
Inventiva: Formulación que contiene 4% de CHARDEX
INGREDIENTE FABRICANTE % p/p Granulación de Extracto 92.9 CHARDEX Red Arrow 4.0
Estearato de Magnesio 1.1 Lactosa Foremost 0.0 Total 100.0
Inventiva: Formulación que contiene 2% de CHARDEX
INGREDIENTE FABRICANTE % p/p
Granulación de Extracto 92.9 Sabor CHARDEX · Red Arrow 4.0
Estearato de Magnesio 1.1 Lactosa Foremost 0.0 Total 100.0
Inventiva: Formulación que contiene 4% de CHARTOR
INGREDIENTE FABRICANTE % P/P
Granulación de Extracto 92.9 Sabor CHARTOR Red Arrow 4.0
Estearato de Magnesio 1.1 Lactosa Foremost 0.0 Total 100.0
Inventiva: Formulación que contiene 2% de CHARDEX y 2% de Caramelo
La granulación de extracto contuvo los siguientes ingredientes :
INGREDIENTE FABRICANTE % p/p Sabor Abierto FMC 6.0 (adicionado después) Avicel PH 102 FMC 15.0 AcDisol FMC 2.8
Estearato de Magnesio 1.1 (adicionado después) Cab O Sil Cabot 0.6 Klucel EXF Hercules 3.0
Óxido de Hierro Amarillo Colorcon 0.13
Óxido de Hierro Rojo Colorcon 0.27 Lactosa Fast Fio Foremost 71.1 Total 100.0 Los resultados de las pruebas se resumen enseguida: TABLA I: Estudio de Capacidad de Sabor Agradable
Los cuatro sabores de prueba sintéticos fueron aceptados por los perros aunque no tan fácilmente como las formulaciones con sabor de hígado de puerco real. • Específicamente, 94% de los perros aceptaron las tabletas de hígado de puerco globalmente, con 80% que acepta la simple en el primer intento (la proporción de rechazo fue de 6%) . • Para los sabores artificiales, 74% a 85% de los perros aceptaron las tabletas globalmente, con una gama de 25% a 60% de estos que aceptan las tabletas simples en el primer intento (es decir, proporciones de rechazo fueron de 15% a 26%) . • Registros de hígado de puerco de "Aceptado - 94%", "Aceptado simple, 1er intento - 80%", "Aceptado simple - 90%", y "Aceptado 1er intento - 83%" son significativamente más altos que los registros para todas las otras tabletas a 95% + nivel de confidencia.
• CHARTOR se aceptó por 85% de los perros comparados con 74-79% de las opciones de CHARDEX. CHARTOR también fue más fácilmente aceptado, con 60% que acepta la tableta simple en el primer intento comparado con 26 a 38% para las opciones de CHARDEX. • Registro globalmente "Aceptado" significativamente más alto que las opciones de CHARDEX 2% y 4% a 90% + nivel de confidencia. • No hubo diferencias estadísticamente significantes entre CHARTOR y CHARDEX + Caramelo.
• No hubo diferencias estadísticamente significantes en los registros entre las opciones de CHARDEX 2%, 4% y +Caramelo . Mientras que los propietarios de los perros consideraron las formulaciones de sabor sintético más difíciles de administrar, el registro "fácil" para las formulaciones de sabor con CHARTOR fueron muy aceptables. TABLA II: Facilidad de Administración
Ejemplo 2: Estudio para Determinar la Aceptabilidad de las Formulaciones Masticables que no son 'de carne de Res en Perros Tabla III: Descripciones de animales y secuencias
M = Macho, F = Hembra Todos los perros fueron Beagles y originalmente s adquirieron ya sea de Harían Sprague Dawley, Madison, I Merial Limited, Athens, GA, o Sinclair Researh Center Columbra, MO. Formulación 1 :
Formulación 2 :
Formulación 3 :
Todos los masticables se ofrecieron una vez en ya sea el Día 0, 2 o 4. Tabla IV: Registros de Aceptabilidad
Todos los masticables se ofrecieron una vez en ya sea el Día 1, 2 o 4. Sistema de Registro de Aceptabilidad: 1 = Tragado fácilmente 2 = Tragado con animación o alimento 3 = Rechazado * Un registro de aceptabilidad de 2 se registró como tal debido a que el perro jugó con el masticable antes de comerlo. Ningún masticable tiene que ser dado con el alimento . Ejemplo 2 Una formulación masticable que no es de carne de res que comprende los siguientes componentes: Formulación 1 Masticables de Epinomectina-Praziquantel Ingredientes Fuente %
1. Polietilenglicol 400 JTBaker 20
2. Tenox 2 Eastman 0.02
3. Lutrol F 87 BASAF 0.5
4. Eprinomectina* Merck 0.0114
. Praziquantel** Merck 4.25
6. Finos de Proteina ADM 37.719 de Soya*** 7. Sabor de Carne de Res Artificial PC PC 15
8. Crospóvidona ISP 5
9. Povidona K-90 ISP 2 10. Ácido Cítrico NA 1
11. Sorbato de Potasio Spectrum 0.5
12. Agua Purificada Merial 10
13. Aceite de Maíz Sigma 4 Total 100 ^Cantidad de Eprinomectina en la base de CoA: 100%/(% de Ensayo) 97.4% x 0.0114 x 2g = 0.023 g **Cantidad de Praziquantel en la base de CoA: 100%/ (% de Ensayo) 99% x 4.25 x 2g = 8.856 g ***Ajustar la cantidad de los Finos de Proteína de Soya de acuerdo con la cantidad de Eprinomectina & Praziquantel: 75.351 g. Esta fórmula se preparó como sigue: 1. Se mezclan los componentes 1 y 2. 2. Se disuelven con agitación los componentes 3, 4 y 5 en la etapa 1 en secuencia. Si es necesario, se usa calentamiento para disolver. 3. Se mezclan los ingredientes 6 a 9 en un mezclador planetario durante 10 minutos. 4. Se granula la etapa 3 con la solución de la etapa 2. 5. Se disuelve Ácido Cítrico en 50% de agua y se adiciona en la etapa 3. 6. Se disuelve el Sorbato de Potasio en el resto de agua y se adiciona en la etapa 3.
7. Se mezcla como sea requerido. 8. Se adiciona el Aceite de Maíz & , se mezcla. 9. Se hace el extruido. 10. Los extruidos a 50 °C durante 2 horas. E emplo 3 Una formulación masticable que no contiene producto animal que comprende los siguientes componentes : Formulación 1 Masticable de Eprinomectina-Praziquantel
# Ingredientes Fuente %
1. Propilenglicol 400 JTBaker 20
2. Tenox 2 Eastman 0.02
3. Lauril Sulfato de Sodio Fisher 0.5
4. Eprinomectina* Merck 0.0114
. Praziquantel** E Merck 4.25
6. Emdex Penwest 10
7. Almidón Pregelatinizado Colorcon 10
8. Almidón de Maíz*** Na 21.719
9. Sabor de Carne de Res Artificial Pharma C 15
. Crospovidona ISP 5
11. Ácido Cítrico Sigma 1
12. Sorbato de Potasio Spectrum 0.5
13. Agua Purificada Merial 8
14. Aceite de Maíz Sigma 4 ^Cantidad de Eprinomectina en · la base de CoA: 100%/(% de Ensayo) 97.4% x 0.0114 x 2g = 0.023 g **Cantidad de Praziquantel en la base de CoA: 100%/ (% de Ensayo) 99% x 4.25 x 2g = 8.856 g ***Ajustar la cantidad de Almidón de Maíz de acuerdo con la cantidad de Eprinomectina & Praziquantel = 43.351 g. La fórmula anterior se preparó como sigue: 1. Se mezclan los ingredientes 1 y 2. 2. Se disuelven con agitación los ingredientes 3, 4 y 5 en la etapa 1 en secuencia. Se calienta si es necesario. 3. Se mezclan los ingredientes 6 a 10 en un mezclador planetario durante 10 minutos. 4. Se granula la etapa 3 con la solución de la etapa 2. 5. Se mezcla durante 10 minutos o como sea requerido . 6. Se disuelve el ácido cítrico en 8 g de Agua. Se continúa la granulación de la etapa 5. 7. Se disuelve el sorbato de potasio en 8 g de agua. Se adiciona a la etapa 5 & se continúa la granulación. 8. Se adiciona Aceite de Maíz. Se mezcla durante 5 minutos . 9. Se hace el extruído.
. Se secan los extruídos a 50 °C durante 2 horas. E emplo 4 Una formulación de tableta que no contiene producto animal que comprende los siguientes componentes se prepara usando una técnica de tableteo convencional. Tableta de COX-2
descripción anterior de la invención se propone para ser ilustrativa y no limitativa. Varios cambios o modificaciones en las modalidades descritas se les pueden ocurrir a aquellos expertos en la técnica. Estos se pueden hacer sin apartarse del alcance o espíritu de la invención.