CN1681482B - 不含动物产品的兽药制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了不含动物产品的咀嚼兽药制剂，它包括：-有效量的至少一种药物活性剂；-至少一种崩解剂；-至少一种不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料；-至少一种粘合剂；-至少一种湿润剂；-至少一种成粒溶剂；和-任选地，至少一种抗氧化剂、至少一种缓冲剂、至少一种防腐剂或至少一种着色剂。本发明进一步提供了生产咀嚼兽药制剂的方法和通过向所述制剂添加烟熏山核桃调味料而提高口服兽药制剂对动物的可口性的方法。本发明进一步提供了不含动物产品的片剂。

Description

不含动物产品的兽药制剂
                     发明背景
发明领域 
本发明提供了不含动物产品或来自动物来源的调味料的改进口服兽药制剂，它们因其良好的器官感觉特性而适合于动物口味，且本发明还涉及不采用动物产品或来源于动物产品的调味料而改善口服兽药制剂的可口性的方法。本发明进一步提供了不含动物产品或来自动物来源的调味料且具有良好稠度和动物可接受性的改进咀嚼兽药制剂或片剂并提供了通过避免干燥步骤而制备咀嚼兽药制剂的改进方法。 
                   相关领域的描述 
通过各种途经对动物给予治疗剂。这些途径包括例如口服摄入、局部施用或非肠道给药。从业者选择的具体途经取决于诸如药物或治疗剂的生理化学特性、宿主情况和经济性这类因素。 
例如，配制口服、局部、皮肤或皮下给药用治疗剂的一种方法在于将治疗剂配制成糊剂或可注射制剂且参照如下文献：2000年2月16日提交的目前悬而未决的美国申请顺序号09/504,741，标题为“改进的糊剂”或1999年7月2日提交的目前悬而未决的美国申请顺序号09/346,905；1999年7月9日提交的目前批准的美国申请顺序号09/112,690；和1998年9月14日提交的目前悬而未决的美国申请顺序号09/15,277，标题为“含有氢化蓖麻油的长效注射剂”。特别将这些专利申请及其中引用的参考文献和在此引用的参考文献引入作为参考。 
其它方法包括将治疗剂放入用于口服递送的固体或液体基质。这些方法包括咀嚼药物递送制剂。与口服制剂相关的问题在于治疗剂通常对制剂产生不适的味道、香气或口感，尤其是在动物使用的情况中，这一问题导致患者拒绝口服制剂。例如，参见Geyer等的美国专利US 5,380, 535，该专利提供了基于脂质的口服递送诸如阿司匹林、布洛芬或红霉素这类对人而言不可口的治疗剂的咀嚼制剂；Brown等的美国专利US 5,894,029提供了包括farnaceious物质、蛋白质物质诸如肉或植物蛋白来源和任选地药物或维生素的干燥膨化宠物食品；或Chau等的美国专利US 5,637,313，其中描述了包括水溶性基质的咀嚼剂型，所述的基质中含有氢化淀粉水解产物填充剂和水不溶性填充剂。 
传统上，在兽药制剂中，已经通过在制剂中包含动物副产品或来自动物来源的调味料实现了可口性。例如，通常在狗咀嚼物中包括诸如鸡肉粉、肝粉、牛肉、火腿、鱼或生牛皮衍生的产品这类吸引剂来使咀嚼物对狗可口。例如，参见美国专利US 6,086,940；美国专利US 6,093,441；美国专利US 6,159,516；美国专利US 6,110,521；美国专利US 5,827,565；美国专利US 6,093,427，这些专利均为Axelrod等所拥有。然而，近来来自动物来源的动物产品或副产品的应用因可能发生导致毒性或诸如牛海绵状脑病这类疾病的化学或生物污染而不受欢迎。因此，对不含来自动物来源的动物产品、副产品或调味料而仍然表现出良好器官感觉特性的口服兽药制剂存在需求。尽管非动物来源的产品诸如缬草植物已知是食品或宠物玩具中的香味吸引剂(Childers-Zadah的美国专利US 5,785,382)或含有水果香料作为吸引剂的动物咀嚼物(参见Axelrod等的美国专利US 6,274,182、US 6,200,616和US 6,126,978)，但是这些专利中没有描述在需要掩蔽药物活性剂的口服制剂中使用缬草植物或水果香料。 
                     发明概述
本发明提供了改进的表现出动物发现有吸引力的器官感觉特性的口服兽药制剂，其不含动物产品或来自动物来源的调味料。本发明进一步提供了改进的咀嚼兽药制剂，其不含动物产品或来自动物来源的调味料且具有良好稠度和动物可接受性，以及制备咀嚼兽药制剂的改进方法。本发明进一步提供了制备本发明咀嚼兽药制剂的制备方法，它避免了在使用动物产品或来自动物来源的调味料时是常用的干燥步骤，是简 单、快捷和经济的方法。 
通过下列详细描述公开了这些和其它实施方案或这些或其它实施方案从如下详细描述中显而易见且包括在下列详细描述中。 
                     详细描述
本发明提供了不含动物产品的咀嚼兽药制剂，包括： 
-有效量的至少一种药物活性剂； 
-至少一种填料； 
-至少一种崩解剂； 
-至少一种不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料； 
-至少一种粘合剂； 
-至少一种湿润剂； 
-至少一种成粒溶剂；和 
-任选地，至少-种抗氧化剂、至少一种缓冲剂、至少一种防腐剂或至少一种着色剂。 
或本发明优选提供了不含动物产品的咀嚼兽药制剂，包括： 
-有效量的药物活性剂； 
-选自大豆蛋白、玉米穗轴和玉米麸质粉(corn glutton meal)的填料； 
-崩解剂； 
-不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料，其为山核桃烟熏(hickory smoke)调味料； 
-粘合剂； 
-湿润剂； 
-成粒溶剂；和 
-任选地，抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂或着色剂。 
此外，本发明提供了提高口服兽药制剂的可口性的方法，所述的口服兽药制剂不含动物产品或来自动物来源的调味料，该方法包括向口服兽药制剂添加任选进一步含有焦糖(carmel)的山核桃烟熏调味料的步 骤。 
本发明进一步提供了制备不含动物产品的咀嚼兽药制剂的方法，该方法包括下列步骤： 
(a)掺合药物活性剂、粘合剂、崩解剂和不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料； 
(b)向来自步骤(a)的混合物中添加水和湿润剂并混合该混合物；和 
(c)不经干燥挤压出该混合物。 
最优选不含动物产品的咀嚼兽药制剂，以制剂的总重为基准，它包括： 
-有效量的药物活性剂，它选自除虫菌素、米尔倍霉素、nordulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑类、COX-2抑制剂、驱肠虫药和质子泵抑制剂组成的组； 
-约20-约60％的填料，它选自大豆蛋白、玉米穗轴或玉米麸质粉组成的组； 
-约1-约20％的崩解剂； 
-约0.1-约20％的不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料； 
-约0.5-10％的粘合剂； 
-约5-约20％的湿润剂；和 
-约5-约20％的成粒溶剂。 
尤其优选不含动物产品的咀嚼兽药制剂，以制剂总重为基准，它包括： 
-有效量的药物活性剂； 
-约20-约60％的填料，它选自大豆蛋白、玉米穗轴或玉米麸质粉组成的组； 
-约1-约20％的崩解剂； 
-约0.1-约20％的不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味 料，为山核桃烧烤调味料； 
-约0.5-10％的粘合剂； 
-约5-约20％的湿润剂；和 
-约5-约20％的成粒溶剂， 
和任选地 
-约0.05％-约1.0％的抗氧化剂； 
-约0.05-约1.0％的防腐剂；和 
-约0.001-约10％的着色剂。 
尤其优选药物活性剂为fipronil或COX-2抑制剂的制剂。 
另外优选包括至少两种药物活性成分的组合的咀嚼兽药制剂。尤其优选药物活性成分为吡喹酮和依立诺克丁的咀嚼兽药制剂。 
另一个优选的实施方案为不含动物产品的片剂，包括： 
-有效量的至少一种药物活性剂； 
-至少一种填料； 
-至少一种不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料； 
-至少一种润滑剂； 
-至少一种流动性助剂；和 
-任选地，至少一种抗氧化剂、至少一种pH调节剂、至少一种粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种表面活性剂、至少一种防腐剂和至少一种着色剂；且 
任选包有至少一层包衣。 
用于本发明制剂的药物或治疗剂是本领域从业人员公知可以配制成口服制剂的那些活性剂。本发明制剂期望的药物活性剂类别包括杀虫药、杀螨剂、杀寄生虫药、生长促进剂、油溶性非甾类抗炎药(NSAIDS)、质子泵抑制剂和抗菌化合物。属于这些类别的具体类别化合物包括：例如除虫菌素；米尔倍霉素；nodulisporic acid(球孢子酸)及其衍生物；雌激素；孕激素；雄激素；取代的吡啶基甲基衍生物；苯基吡唑类；COX-2抑制剂；2-(2-苯并咪唑基)-嘧啶衍生物；大环内酯抗生素；2-酰基-4-氧代-吡嗪并-异喹啉衍生物，诸如吡喹酮；或1，4，5，6-四氢-2-[2-取代的]乙烯基嘧啶类和2-[(2-取代的)乙烯基]-2-咪唑啉类，诸如噻嘧啶(参见美国专利US 3,502,661，将该文献引入本文作为参考)。 
除虫菌素和米尔倍霉素系列的化合物为对多种内部和外部寄生虫有效的驱肠虫药和抗寄生虫药。属于这一系列的化合物既可以是天然产物，也可以是其半合成的衍生物。这两个系列的化合物的结构紧密相关且它们共有复杂的16-元大环内酯环；然而，米尔倍霉素在内酯环13-位上不含糖苷配基取代基。天然产物除虫菌素公开在Albers-Schonberg等的美国专利US 4,310,519且22，23-二氢除虫菌素化合物公开在Chabala等的美国专利US 4,199,569中。对除虫菌素的一般性讨论，包括讨论其在人和动物中的应用，参见《伊维菌素和阿巴克丁》″Ivermectin and Abamectin″W.C.Campbell，ed.，Springer-Verlag，New York(1989)。天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等的美国专利US 3,950,360以及″The Merck Index″12 th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)引用的各种参考文献中。这些类化合物的半合成衍生物是本领域众所周知的且例如描述在下列文献中：美国专利US 5,077,308；美国专利US 4,859,657；美国专利US 4,963,582；美国专利US 4,855,317；美国专利US 4,871,719；美国专利US 4,874,749；美国专利US 4,427,663；美国专利US 4,310,519；美国专利US 4,199,569；美国专利US5,055,596；美国专利US 4,973,711；美国专利US 4,978,677；和美国专利US 4,920,148。 
除虫菌素和米尔倍霉素共有相同的16-元大环内酯环；然而，米尔倍霉素在内酯环13-位上不具有二糖取代基。 
尽管许多除虫菌素化合物是本领域中公知的，这类化合物有代表性的结构如下： 
Figure A0382226300201
其中虚线表示22，23-位上的单键或双键； 
R1为氢或羟基，条件是R1仅在虚线表示单键时存在； 
R2为1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的链烯基或3-8个碳原子的环烷基； 
R3为羟基、甲氧基或＝NOR5，其中R5为氢或低级烷基；且 
R4为氢、羟基或 
Figure A0382226300202
其中R6为羟基、氨基、一-或二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基。 
优选的化合物为除虫菌素Bla/Blb(阿巴克丁)、22，23-二氢除虫菌素Bla/Blb(伊维菌素)和除虫菌素Bla/Blb的4″-乙酰基氨基-5-酮肟基衍生物。阿巴克丁和伊维菌素被批准为广谱抗寄生虫药。 
阿巴克丁和伊维菌素的结构如下： 
其中对阿巴克丁而言，虚线表示双键且R1不存在；而对伊维菌素而言，双键表示单键且R1为氢；且 
Figure 32783DEST_PATH_GSB00000206933400022
 除虫菌素Bla/Blb的4″-乙酰基氨基-5-酮肟基衍生物具有如下结构通式： 
Figure 390951DEST_PATH_GSB00000206933400022
其中R2为异丙基或仲丁基。 
一般将除虫菌素产物制备成至少80％其中R2为仲丁基的化合物与不超过20％其中R2为异丙基的化合物的混合物。 
其它优选的除虫菌素包括埃玛菌素、依立诺克丁和多拉克丁。多拉克丁公开在美国专利US 5,089,490和EP 2 14 738中，该化合物具有如下结构： 
在本发明的制剂中，尤其优选伊维菌素和依立诺克丁。 
米尔倍霉素的有代表性的结构为米尔倍霉素α1： 
Figure A0382226300222
尤其优选的米尔倍霉素为莫昔克丁，其结构如下： 
Figure A0382226300223
该化合物公开在美国专利US 5,089,490中。 
还优选单糖除虫菌素衍生物，特别是当内酯环5-位上存在肟取代时。例如，这类化合物描述在EP 667,054中。在这类衍生物中尤其优选司拉克丁。 
Nodulisporic acid及其衍生物是对本领域从业人员而言众所周知的一类杀螨剂、抗寄生虫药、杀虫药和驱肠虫药。这些化合物用于治疗或预防人和动物的感染。例如，这些化合物描述在美国专利US 5,399,582和WO 96/29073中。另外，可以将这些化合物与其它杀虫药、杀寄生虫药和杀螨剂联用。这类联合用药物包括：驱肠虫药，诸如以上讨论的那些，包括伊维菌素、除虫菌素和emamectin，以及其它活性剂，诸如噻苯达唑、非班太尔和或莫仑太尔；苯基吡唑类，诸如fipronil；和昆虫生长调节剂，诸如氯芬奴隆。本发明也设想这类联合用药物。 
一般来说，将所有类的杀虫药提供给本发明。这类中的一个实例包括取代的吡啶基甲基衍生物，诸如imidacloprid(吡虫啉)。例如这类活性剂描述在美国专利US 4,742,060或EP 892,060中。决定何种化合物可以用于本发明制剂以治疗特定的昆虫感染在本领域从业人员技能水平范围内。 
苯基吡唑类是另一类对所有有害昆虫具有极佳杀虫活性的杀虫药，包括属于动物上的寄生虫的吸血害虫如蜱、蚤等。这类活性剂通过对无脊椎动物的γ-丁酸受体起作用杀伤昆虫。例如，这类活性剂描述在美国专利US 5,567,429、美国专利US 5,122,530、美国专利US 5,232,940和EP 295,117中。尤其优选的苯基吡唑为fipronil，其化学名为5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基吡唑。Fipronil作为蚤和蜱活性剂是本领域众所周知的。本领域从业人员可以很好地决定可以将何种化合物用于本发明的制剂。其它优选的苯基吡唑类包括如下化合物： 
Figure A0382226300241
除fipronil以外尤其优选的苯基吡唑类包括fipronil thio 
和fipronil砜 
昆虫生长调节剂为另一类杀虫药或杀螨剂，也将它们提供给本发明的制剂。属于这类的化合物对本领域从业人员而言是众所周知的且代表了广泛的不同化学类别。这些化合物均通过干扰有害昆虫发育或生长起作用。例如，昆虫生长调节剂描述在美国专利US 3,748,356、美国专利US 3,818,047、美国专利US 4,225,598、美国专利US 4,798,837和美国专利US 4,751,225以及EP 179,022或U.K.2,140,010中。尤其优选的昆虫生长调节剂包括二氟脲、氯芬奴隆、蒙五一五、phenoxycarb、pyriproxyfen和环丙马秦。同样，本领域从业人员可以很好地决定可以将何种化合物用于本发明的制剂。 
雌激素、孕激素和雄激素指的是对本领域从业人员而言也是众所周知且例如用于调节人和动物生育力的化学化合物类别。实际上，雌激素和孕激素属于最广泛处方的药物且例如可以单独或联合用于避孕或在绝经后女性中用于激素替代疗法。雌激素和孕激素天然存在或可以通过合成方式制备。这类化合物还包括雌激素或孕酮受体拮抗剂。诸如他莫昔芬和氯米芬这类抗雌激素用于治疗乳腺癌和不育症。抗孕激素用作避孕药和抗癌药并诱导分娩或终止妊娠。 
雄激素和抗雄激素在结构上与雌激素和孕激素相关，因为它们也是从胆固醇生物合成的。这些化合物基于睾酮。雄激素用于性腺功能减退症并促进肌肉形成。例如，抗雄激素用于控制前列腺增生和前列腺癌、痤疮和男性型脱发并抑制性侵犯男性的性冲动。例如，雌激素、孕激素和雄激素描述在″Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics″9th ed.，J.G.Handman和L.Elimbird，eds.，Ch.57-60，pp.1411-1485；McGraw Hill，New York(1996)或《药物化学原理》(″Principles of Medicinal Chemistry″)2nded.，W.O.Foye，ed.，Ch.21，pp.495-559，Lea & Febiger，Philadelphia(1981)中。 
雌激素、孕激素和雄激素也用于动物饲养业中作为可食用动物的生长促进剂。本领域中已知这些类型的化合物在诸如牛、绵羊、猪、家禽、鹿、家兔等这类动物中起促进生长的类固醇的作用。例如，促进动物生 长的递送系统描述在美国专利US 5,401,507、美国专利US 5,288,469、美国专利US 4,758,435、美国专利US 4,686,09 、美国专利US 5,072,716和美国专利US 5,419,910中。 
具体的雌激素、孕激素和雄激素化合物是本领域从业人员众所周知的。属于该类的尤其优选的化合物包括孕酮、苯甲酸雌二醇和乙酸去甲雄三烯醇酮。 
NSAIDS是本领域众所周知的。属于该组的化合物类别包括水杨酸衍生物、对-氨基苯酚衍生物、吲哚和茚乙酸、杂芳基乙酸类、芳基丙酸类、芬那酯类、烯醇酸类和链烷酮类。NSAIDS通过不可逆或可逆地抑制环加氧酶来干扰前列腺素生物合成而发挥其活性。这类化合物具有止痛、解热和非甾类抗炎特性。例如，属于这些类的化合物描述在下列文献中：Goodman and Gilman的第27章第617-658页或Foye的第22章第561-590页；和美国专利US 3,896,145、美国专利US 3,337,570、美国专利US 3,904,682、美国专利US 4,009,197、美国专利US 4,223,299和美国专利US 2,562,830；以及The Merck Index中所列的具体活性剂。本发明设想那些油溶性的化合物。 
油溶性的NSAIDS也是本领域从业人员众所周知的。优选类别的NSAIDS为吲哚和茚乙酸类和杂芳基乙酸类。尤其优选的化合物包括吲哚美辛、酮咯酸、caprofen、氟尼辛、酮洛芬、美洛昔康、萘普生和保泰松。 
COX-2抑制剂是尤其优选类的NASIDS。正如其它NASIDS一样，COX-2抑制剂可有效地治疗环加氧酶介导的疾病，诸如炎症、痛觉缺失和发热。这些化合物尤其可以有效地治疗癌症、类风湿性关节炎和骨关节炎。这些化合物具有不影响胃肠道完整性和肾血流的优点。这些化合物的实例包括(甲基磺酰基)苯基-2-5(H)-呋喃酮衍生物。例如，这些衍生物描述在悬而未决的申请USSN 09/097,537(现在授权)，该申请为1996年10月9日提交的USSN08/728,512申请的CIP，其基于临时申请60/005,371和06/011,673。尤其优选的COX-2抑制剂包括3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或3-(环丙基乙氧 基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或这些化合物的药物上可接受的盐或水合物。尤其优选的COX-2抑制剂为3-(环丙基甲氧基)-4-[4(甲基磺酰基)苯基]-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮的多晶型物B，将其引入本文作为参考。 
抑制胃中胃酸分泌或起质子泵抑制剂作用的化合物是本领域从业人员众所周知的且也提供给本发明。这些化合物包括2-(2-苯并咪唑基-吡啶)及其盐。例如，这类化合物描述在EP005129、美国专利US 4,255,431和美国专利US 5,629,305中。还已知这些化合物可以治疗螺杆菌属感染(美国专利US 5,093,342)且在与酸可降解抗生素联用时起协同剂作用(例如参见US 5,629,305)。也可以将这些协同组合配制成本发明的糊剂。奥美拉唑或其盐是特别优选的化合物。 
大环内酯抗生素也是优选的治疗剂。大环内酯类包括红霉素及其衍生物以及其它衍生物，诸如氮杂内酯。红霉素(MW 733.94道尔顿)是红色链霉菌(Streptomyces erythreous)菌株生长产生的大环内酯抗生素的常用名。它是主要由如下通式表示的红霉素A组成的三种红霉素A、B和C的混合物： 
其化学名为(3R*，4S*，5S*，6R*，7R*，9R*，11R*，12R*，13S*，14R*)-4-[(2，6-双脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖-六吡喃糖基)-氧基]-14-乙基-7，12，13-三羟基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-六吡喃糖基]氧基]氧杂环十四烷-2，10-二酮 (C37H67NO13)。 
红霉素对许多革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌以及其它包括支原体、螺旋体、衣原体和立克次氏体在内的生物体具有广谱和本质上抑菌的作用。发现它可以用于治疗人的多种感染。在兽医实践中发现它可以广泛应用于治疗例如牛、猪和绵羊的感染性疾病，诸如肺炎、乳腺炎、子宫炎、鼻炎和支气管炎。 
红霉素类的其它衍生物包括卡波霉素、克拉霉素、交沙霉素、白霉素、麦迪霉素、米卡霉素、麦白霉素、竹桃霉素、普那霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、泰洛星、醋竹桃霉素和维吉霉素。正如与红霉素一样，这些衍生物中的许多作为成分混合物存在。例如，卡波霉素是卡波霉素A与卡波霉素B的混合物。白霉素作为不同比例的成分A1、A2、A3、A9、B1-B4、U和V的混合物存在。成分A3也称作交沙霉素且白霉素V也称作麦白霉素。麦迪霉素的主要成分为麦迪霉素A且次要成分为麦迪霉素A2、A3和A4。同样，米卡霉素是几种成分即米卡霉素A和B的混合物。米卡霉素A也称作维吉霉素M1。普那霉素由分别与维吉霉素B2、B13和B2相同的普那霉素IA、IB和IC以及与维吉霉素M1和26，27-二氢维吉霉素M1相同的普那霉素IIA和IIB组成。螺旋霉素由三种成分螺旋霉素I、II和III组成。维吉霉素由维吉霉素S1和维吉霉素M1组成。所有这些成分均可以用于本发明。这些大环内酯类的来源是本领域从业人员众所周知的且描述在文献中，参考诸如″The Merck Index，″12th 版，S.Budarari编，Merck&Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ(1996)。 
氮杂内酯类是与红霉素A相关且表现出相似的溶解性特征的半合成大环内酯类抗生素。该类包括如下一般结构的化合物及其药物上可接受的盐和酯类及其药物上可接受的金属复合物： 
Figure A0382226300301
其中： 
R1为氢； 
羟基； 
C1-4烷氧基； 
甲酰基； 
C1-10烷基羰基、C1-10烷氧羰基、芳氧羰基、C1-10芳烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基或芳基磺酰基，其中所述的C1-10烷基或芳基未被取代或被1-3个卤素(F、Cl、Br)、羟基、氨基、C1-5酰基氨基或C1-4烷基取代；或 
未被取代或取代的C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中所述的取代基独立为1-3个如下取代基： 
(a)芳基或杂芳基，其任选被1-3个卤素(F、Cl、Br、I)、C1-4烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或羟基取代； 
(b)杂环基，其任选被羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氧基或C1-4烷基羰基氨基取代； 
(c)卤素(F、Cl、Br或I)； 
(d)任选被如下基团酰化的羟基： 
Figure A0382226300302
或
Figure A0382226300303
其中： 
Ra为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，且 
Rb为C1-6烷基或芳基； 
(e)C1-10烷氧基； 
(f)芳氧基或杂羧基，其任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代； 
(g)任选被如下基团或RbSO2酰化的氨基或C1-10烷基氨基： 
Figure A0382226300311
或
其中： 
Ra和Rb如上述所定义； 
(g)二(C1-10烷基)氨基； 
(h)芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基或杂芳基烷基氨基，其中所述的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代； 
(i)巯基； 
(j)C1-10烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基、芳硫基、芳基亚磺酰基或芳基磺酰基，其中所述的芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代； 
(k)甲酰基； 
(l)C1-10烷基羰基； 
(m)芳基羰基、杂芳基羰基、芳烷基羰基或杂芳基烷基羰基，其中所述的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代； 
(n)羧基； 
(o)C1-10烷氧羰基； 
(p)芳氧羰基、杂芳氧羰基、芳烷氧羰基或杂芳基烷氧羰基，其中所述的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代； 
(q)氨基甲酰基或氨磺酰基，其中N-原子任选被1-2个C1-6烷基或C4-6亚烷基链取代； 
(r)氰基； 
(S)异次氮基； 
(t)硝基； 
(u)叠氮基； 
(v)氮或碳上任选被C1-10烷基取代的亚氨基甲基； 
(w)氧代；或 
(x)thiano； 
其中所述的烷基链如果长度超过两个碳，那么该烷基链可以任选被1-2个氧杂、硫杂或氮杂(-NR-，其中R为氢或C1-3烷基)基团打断； 
R10为氢或 
R1和R10一起为任选被氧代基团取代的C1-3亚烷基； 
R1和R4一起为任选被氧代基团取代的C1-3亚烷基； 
R2和R3为氢、C1-10烷基、芳基； 
R2和R3一起为氧代和thiano； 
R4和R5独立为氢和烷基羰基； 
R4和R5一起为羰基； 
R6和R7均为氢或R6和R7之一为氢而另一个为羟基、取自甲酰氧基、C1-10烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和芳烷基羰基氧基组成的组的酰氧基衍生物或-NHR12，其中R12为氢、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，其任选被1-3个卤素或C1-3烷基取代；烷基磺酰基或 
其中 
X为连接键、O或NH； 
A为连接键或C1-3亚烷基； 
R13为氢、C1-10烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或C3-C7环烷基，任意不是氢的R13基团可以被如下基团中的一个或多个取代：卤素、羟基、C1-3烷氧基、氰基、异次氮基、硝基、氨基、一-或二-(C1-3)烷基氨基、巯基、C1-3烷硫基、C1-3烷基亚磺酰基、C1-3烷基磺酰基、芳硫基、芳基亚磺酰基、氨磺酰基、芳基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-3烷基羰 基或C1-3烷氧羰基； 
R6和R7一起为氧代、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、芳烷氧基亚氨基或氨基亚氨基； 
R8为甲基、芳烷氧羰基和芳基磺酰基； 
R9为氢、甲酰基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧羰基和芳基烷氧羰基； 
m和n独立为0或1的整数；且所述的金属复合物来源于铜、锌、钴、镍和镉组成的组。 
这些化合物公开在EP 568 699中，将该文献引入本文作为参考。 
作为一类成分的氮杂内酯类是本领域众所周知的且其它衍生物例如描述在美国专利US 5,869,629、美国专利US 5,629,296、美国专利US 5,434,140、美国专利US 5,332,807、美国专利US 5,250,518、美国专利US 5,215,890和美国专利US 5,210,235中，将所有这些文献引入本文作为参考。 
特别优选阿奇霉素。阿奇霉素的结构如下： 
Figure A0382226300331
本文称作通式I和通式II的化合物具有如下结构： 
Figure A0382226300341
其中Des为德糖胺且Clad为克拉定糖(通式I)和 
Figure A0382226300342
(通式II)。通式II的化合物也称作8a-氮杂内酯。这些化合物公开在EP 508 699中，将该文献引入本文作为参考。还设想大环内酯类包括氮杂内酯类化合物的相应碱加成盐和酸加成盐以及酯衍生物。这些盐由相应的无机或有机酸或碱形成。这些衍生物包括常规的盐酸盐和磷酸盐以及乙酸盐/酯、丙酸盐/酯和丁酸盐/酯。这些衍生物可具有不同的名称。例如，竹桃霉素的磷酸盐为竹桃霉素(matromycin)且三乙酰基衍生物为三乙酰竹桃霉素。罗他霉素为白霉素V4-B-丁酸酯，3B-丙酸酯。 
其它药物或治疗剂是本领域中公知用于治疗线虫和吸虫导致的寄生虫感染的那些药物或治疗剂。为了治疗温血动物的绦虫(和吸虫)感 染，已知对动物给予2-酰基-4-氧代-吡嗪并-异喹啉衍生物(例如，参见US 4,001,441，将该文献引入本文作为参考)。通常用于治疗绦虫和吸虫感染的这类化合物为吡喹酮，它具有如下结构： 
Figure A0382226300351
通常有益的是给予含有具有不同活性的两种或多种驱肠虫药的组合的制剂，以获得具有广谱活性的组合物。例如，除虫菌素对诸如绦虫无效且由此对因蛔虫和绦虫导致的感染无效。此外，联合用药物使得使用者可以对动物给予一种制剂而不是两种或多种不同制剂。给予两种或多种驱肠虫药的组合的制剂是本领域中公知的。这些制剂可以为溶液、混悬液、糊剂、兽用顿服药或pour-on制剂的形式(例如，参见Harvey的美国专利US6,165,987；Mihalik的美国专利US 6,340,672或2002年6月21日提交的标题为“驱肠虫药口服均匀兽用糊剂”(AnthelminticOral Homogeneous Veterianry Pastes)的悬而未决的申请USSN10/177,822，将所述文献引入本文作为参考)。例如，Kitano的美国专利US4,468,390和Beuvry等的美国专利US5,824,653中描述了对动物给予的用于治疗诸如马这类动物中线虫和绦虫感染的驱肠虫组合物，它包括除虫菌素或米尔倍霉素和异喹啉化合物，诸如吡喹酮。在这些制剂中，除虫菌素或米尔倍霉素化合物和异喹啉化合物。类似地，Mihalik的美国专利US 6,207,179中描述了驱肠虫糊剂，其中将除虫菌素或米尔倍霉素溶于非水液体并将与吡喹酮属于相同类别、但在本领域中被认为功效远低于吡喹酮的噻嘧啶或甲噻咪啶化合物悬浮于该液体中。这些现有的专利中没有描述吡喹酮和除虫菌素或米尔倍霉素均在咀嚼制剂中的制剂。例如，美国专利US 6,165,987中描述了含有溶于酯或酯样化合物诸如甘油缩甲醛、苄醇和N-甲基-2-吡咯烷酮的吡喹酮和至少一种除虫菌素或米尔倍霉素的驱肠虫制剂，它们可以为液体、糊剂或兽用顿 服药。未提及咀嚼制剂或既不含有动物产品又对动物可口的制剂。 
如果适用，术语″药物活性剂″或″治疗剂″还包括这些化合物的药物上或兽药上可接受的酸式盐或碱式盐。术语″酸″包括所有的药物上或兽药上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括无机酸诸如氢卤酸如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药物或兽药上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸为任选被卤素或羟基取代的直链或支链、饱和或不饱和C1-C20脂族羧酸，或者C6-C12芳族羧酸。这类酸的实例为碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、诸如乙醇酸和乳酸这类α-羟基酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括含有4-24个碳原子的所有药物或兽药上可接受的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡糖庚糖酸和乳糖酸。 
术语″碱″包括所有药物或兽药上可接受的无机或有机碱。这类碱包括：例如碱金属和碱土金属盐，诸如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱包括常用的烃基和杂环胺盐，包括例如吗啉和哌啶盐。 
如果适用，还设想这些化合物的酯和酰胺衍生物。属于这些类治疗剂的具体化合物是本领域从业人员众所周知的。 
还设想兽药中公知的其它药物活性剂，诸如维生素、矿物补充剂。 
本发明的重要特征在于调味料不含动物产品或不来自动物来源。来源于荆芥、缬草植物或水果的调味料并不是本发明关注的。调味料包括那些属于人工的宠物食品中已知的调味料且例如包括： 
  干大蒜味OS     配制成提供辛辣的大蒜香味
  液体大蒜味OS     与干大蒜味相同，为油混溶性液体形式
  液体大蒜味浓缩物OM     与干大蒜味相同，但为浓缩的油混溶性液体形式
  干洋葱味     配制以输送熟洋葱的香气和味道
  干大蒜洋葱味     大蒜味和洋葱味的干掺合物
  干奶酪味     强烈的切达奶酪风味和香气
  液体奶酪味OM     油混溶性液体形式的干奶酪味
  干鸡肉味     配制成烤鸡的香气
  液体鸡肉味OS     油溶性液体形式的干鸡肉味
  液体鸡肉味OS浓缩物FFA     浓缩形式的液体鸡肉味OS
  干肝脏味     配制成熟肝的香气和风味
  液体肝脏味浓缩物     浓缩液体形式的干肝脏味
  干宠物食品味炖牛肉     提供炖牛肉的许多调味料成分的掺合物
  液体宠物食品味炖牛肉OS     油溶性液体形式的干宠物食品味炖牛肉
  宠物食品味炖牛肉浓缩物     浓缩液体形式的干宠物食品味炖牛肉
  干牛肉味     配制成提供烘烤吸引力的干调味料
  干鱼粉调味料浓缩物     配制成鱼粉气味的干调味料
  液体鱼粉调味料浓缩物     液体形式的干鱼粉调味料
  干KANIN-KRAVE     辛辣的骨髓调味料
  干培根肉味     提供煎炸培根肉香气的干调味料
这些调味料的来源是本领域从业人员众所周知的。例如，KerminePetfood Nutrisurance是由Kemine industries，Inc.，Des Moines，IW销售的宠物食品用素食调味料。Guillen等在《农业和食品化学杂志》(J.Agr.And Food Chemistry)vol.4中提供了有关商品烟熏调味品的讨论。 
优选Red Arrow Products Company，LLC，Manitowoc，WI销售的用于人和宠物食品的GRILLIN′系列的烤肉调味料和混合物。这些包括 GRILLIN′TYPE CB-200、GRILLIN′TYPE SD、GRILLIN′TYPE WS-50、GRILLIN′TYPE CN、GRILLIN′TYPE CB、GRILLIN′TYPE GS和GRILLIN′TYPENBF。 
尤其优选Red Arrow Products Co.作为CHARTOR HICKORY销售的通过合并产朊假丝酵母和山核桃烟熏水溶液生产的山核桃烟熏调味剂或Red Arrow Products Co.作为CHARDEX HICKORY销售的通过合并麦芽糖糊精与山核桃烟熏水溶液生产的山核桃烟熏调味剂。本发明设想的其它调味料包括那些产生天然干烟熏风味的调味料。它们包括CHARZYME(通过合并大麦麦芽粉与含水的烟熏调味料生产的烟熏调味料)、CHARMAIZE(通过合并黄花和含水的烟熏调味料生产的烟熏调味料)和CHARSALT(星状结晶食盐、含水的烟熏调味料和水合二氧化硅的掺合物。所有这些调味料均可从Red Arrow Products Co.获得。 
本领域从业人员易于测定特定产品的调味料用量。一般范围约达10％。还优选可产生可口风味的那些调味料。这些调味料是本领域从业人员众所周知的。 
还可以向本发明的制剂中添加吸收剂。这类化合物及其在糊剂中的应用是本领域从业人员众所周知的。这些化合物有效防止或减轻储存过程中产品的相分离。优选的吸收剂包括碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、淀粉、纤维素及其衍生物或吸收剂的混合物，尤其优选碳酸镁。这些化合物任选包含在内，量为0％-约30％，尤其优选0-约15％或约1％-约15％或约1％-约10％，以制剂的总重为基准。 
另外，本发明的制剂可以含有其它惰性组分，诸如抗氧化剂、防腐剂、稳定剂或表面活性剂。这些化合物在制剂领域众所周知。可以向本发明的制剂中加入抗氧化剂，诸如α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、BHA(丁基化羟基茴香醚)、BHT(丁基化羟基甲苯)一硫代甘油等。以制剂的总重为基准，一般向制剂中加入约0.01-约2.0％量的抗氧化剂，尤其优选约0.1-约1.0％。适用于制剂的诸如对羟基苯甲酸酯类(对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)这类防腐剂的用量为约0.01-约 2.0％，尤其优选约0.05-约1.0％。其它防腐剂包括苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、溴烷铵、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、对羟基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶鎓氯化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和季铵化合物等。 
还可以加入占总重约0.001-约1％用量的表面活性剂以有助于溶解活性药物，从而防止结晶和防止相分离。表面活性剂的某些实例为：甘油单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、脱水山梨醇酯类、聚乙烯醇、Pluronics、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆(LUTROLF87)等。同样，这些化合物及其用量是本领域众所周知的。 
可以向本发明的制剂中加入着色剂。本发明设想的着色剂是那些本领域中公知的。具体的着色剂例如包括染料、铝色淀、焦糖(还可以起调味料作用)、基于氧化铁的着色剂或任意上述物质的混合物。尤其优选有机染料和二氧化钛。优选的范围包括约0.5％-约25％。 
本发明提供的咀嚼制剂还可以包括润滑剂，诸如聚乙二醇类(PEG′s或CARBOWAX)、玉米油、矿物油、氢化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)、花生油和/或蓖麻油。本领域从业人员易于确定润滑剂的包含和身份，例如，其用量占组合物总重的约0.01-约20％。 
还关注使制剂pH稳定的化合物(pH调节剂)。同样，这类化合物以及如何使用这些化合物是本领域从业人员众所周知的。缓冲系统包括：例如，选自乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、tris、谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠组成的组的系统。优选的pH范围包括约4-约6.5。 
本发明制剂关注的其它化合物包括络合剂，诸如环糊精、PVP、PEG、乳酸乙酯和烟酰胺。本发明制剂中包括的这类化合物的用量是本领域从业人员众所周知的。还关注乳剂、脂质体或胶束形式的治疗剂。 
可以将本发明的制剂对温血动物给药，诸如牛、绵羊、猪、猫、狗、马、美洲驼、鹿、家兔、臭鼬、浣熊、骆驼等或鸟。本发明关注的制剂还可以对人使用。药物活性剂的量取决于各治疗剂、所治疗的动物、疾病状态和疾病状态的严重程度。对这些因素的确定完全在本领域从业人员技术水平范围内。一般来说，这类制剂通常含有占组合物总重约0.0005-约50％的治疗剂。优选的制剂含有约0.01-10％的治疗剂且尤其优选的制剂含有约2.5-约5％的治疗剂。其它优选量包括约0.1-约0.01-约50％或约10％或约0.5-约3％。就除虫菌素和米尔倍霉素而言，一般制备可给予约0.1-约2mg/kg、优选约0.4-约0.85mg/kg且最优选约0.6-约0.7mg/kg活性成分的制剂。在治疗50kg动物体重的约1ml优选剂量体积下，制剂含有约5-约50mg的活性剂/ml溶液或约0.5-约10％、优选约2.5-约5％w/v。然而，随化合物活性和所治疗动物的不同，可以使用低至约0.3％活性成分的剂量。就nodulisporicacid及其衍生物而言，优选含有约0.0005-约5％活性化合物的制剂。 
就包括除虫菌素或米尔倍霉素和诸如吡喹酮或噻嘧啶这类用于线虫或吸虫的抗寄生虫药的咀嚼兽药制剂而言，吡喹酮的优选用量包括：例如约0.5mg/kg-约7.5mg/kg动物体重，尤其优选约0.5mg/kg-约2mg/kg或2.5mg/kg体重的范围。最特别优选的用量为约1.0mg/kg动物体重。驱肠虫大环内酯化合物的优选范围包括：例如约0.01-约200mg/kg动物体重，尤其优选的范围为约0.1-约50mg/kg和约1-约30mg/kg。 
本发明进一步提供了不含动物产品的片剂，它除包括不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料外，还包括至少一种药物活性剂、调味料、填料、润滑剂和流动性助剂。本发明的片剂可以任选进一步含有至少一种如下组分：着色剂、粘合剂、抗氧化剂、崩解剂或防腐剂。此外，在可选的实施方案中，本发明提供了包衣片。按照本领域中常用的方法诸如湿法和干法成粒方法制备本发明的片剂。 
片剂用组分中的许多包括那些用于咀嚼制剂的组分。就填料(或稀释剂)而言，本发明的片剂关注片剂领域中公知的所有填料。填料的非 限制性实例包括无水乳糖、水合乳糖、喷雾干燥的乳糖、晶体麦芽糖和麦芽糖糊精。 
流动性助剂或助流剂也是本领域众所周知的且包括：例如二氧化硅(CARBOSIL)或硅胶(SYLOID)、滑石、淀粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和硅酸铝镁(NEUSILIN)。本领域从业人员易于确定流动性助剂的用量且包括使用占组合物总重约0.01-约25％的流动性助剂。片剂润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙和硬脂酸。同样，各种润滑剂和这些化合物的用量是本领域从业人员众所周知的。范围包括约0.01-约20％。 
可以使用本领域中常规的技术给本发明提供的片剂包衣。包衣包括：糖包衣，诸如密封包衣、包底衣(subcoating)和糖浆包衣；以及薄膜包衣，诸如盘式倾倒包衣和盘式喷雾包衣。正如本领域从业人员众所周知的，包衣中含有其它成分，诸如溶剂、增塑剂、着色剂、不透明补充剂(opaquant-extender)和成膜剂。 
本发明还提供了制备本发明咀嚼兽药制剂的方法，这种方法比使用动物副产品或来源于动物产品的调味料时更为便利且较低廉，因为取消了干燥步骤。本发明的生产方法包括下列步骤： 
(a)掺合药物活性剂、粘合剂、崩解剂和不含动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料； 
(b)将水和湿润剂加入到步骤(a)中获得的混合物中并混合该混合物；和 
(c)不经干燥挤压出该混合物。 
本发明的口服制剂可以用于治疗许多疾病状态，通过对有此需要的宿主给予有效量的含有药物活性剂的该口服制剂来进行。药物或兽药领域的技术人员可以很好地确定对特定适应症的治疗方案。可以用本发明制剂治疗的疾病状态包括：例如治疗炎症；治疗骨关节炎和类风湿性关节炎疼痛或发热；治疗或预防昆虫或寄生虫侵染；治疗或预防细菌感染；或抑制胃中过量酸分泌以治疗胃溃疡。宿主包括所有动物，例如，猫、狗、牛、绵羊、马和猪。如上所述，本发明提供的口服制剂还可以用于治疗人类宿主的疾病状态。 
                        实施例
从下列给出用于例示的实施例中可以更好地理解本发明及其许多优点。 
实施例1：可口性研究
本试验测定在每日家用环境中4种可选的用于COX-2抑制剂的不含动物产品的调味料中哪一种最易于被狗接受。4种可选的非动物调味料选自在雇用狗的定性试验中的16种调味料的范围。对照为含有真实猪肝的片剂。 
如下制备片剂形式的制剂： 
对照：含有6％真实猪肝的制剂： 
    成分     制造商     ％w/w
    成粒原料(stock    granulation)       92.9
    天然肝调味料     American Laboratories     6.0
    硬脂酸镁       1.1
    乳糖     Foremost     0.0
    总计       100.0
本发明的制剂：含有4％CHARDEX的制剂 
    成分     制造商     ％w/w
    成粒原料       92.9
    charDEX     Red Arrow     4.0
    硬脂酸镁       1.1
    乳糖     Foremost     2.0
    总计       100.0
本发明的制剂：含有2％CHARDEX的制剂 
    成分     制造商     ％w/w
    成粒原料       92.9
    charDEX调味料     Red Arrow     2.0
    硬脂酸镁       1.1
    乳糖     Foremost     4.0
    总计       100.0
 本发明的制剂：含有4％CHARTOR的制剂 
    成分     制造商     ％w/w
    成粒原料       92.9
    charTOR调味料     Red Arrow     4.0
    硬脂酸镁       1.1
    乳糖     Foremost     2.0
    总计       100.0
本发明的制剂：含有2％CHARDEX和2％焦糖(Carmel)的制剂 
    成分     制造商     ％w/w
    成粒原料       92.9
    charDEX     Red Arrow     2.0
    焦糖     Foote&Jenks     4.0
    硬脂酸镁       1.4
    总计       100.0
成粒原料含有如下成分： 
  成分     制造商     ％w/w
  开放调味料(Open  Flavor)(后加)     FMC     6.0
  Avicel PH 102     FMC     15.0
  AcDiSol     FMC     2.8
  硬脂酸镁(后加)       1.1
  Cab O Sil     Cabot     0.6
  Klucel EXF     Hercules     3.0
  黄色氧化铁     Colorcon     0.13
  红氧化铁     Colorcon     0.27
  Fast Flo乳糖     Foremost     71.1
  总计       100.00
 将试验结果概括如下： 
表I：可口性研究 
尽管不如用真实猪肝调味的制剂那么容易被接受，4种合成的测试调味料被狗接受。 
●具体而言，总体上94％的狗接受猪肝片剂，且80％在第一次尝试时就接受单纯的片剂(拒绝率为6％)。 
●就人工调味料而言，总体上74％-85％的狗接受了片剂，且其中25％ -60％在第一次尝试时接受单纯的片剂(即拒绝率为15％-26％)。 
●″接受-94％″、″接受单纯的片剂、第一次尝试-80％″、″接受单纯的片剂-90％″和″第一次尝试接受-83％″的猪肝得分显著高于所有其它片剂的得分，95％+置信水平。 
●85％的狗接受CHARTOR，与此相比，74-79％的狗接受CHARDEX选项。CHARTOR也更易于接受，60％在第一次尝试时接受单纯的片剂，与此相比，对于CHARDEX选项，该数值为26-38％。 
●总体″接受的″得分显著高于CHARDEX 2％和4％的选项：90％+置信水平。 
●CHARTOR与CHARDEX+焦糖之间没有统计学显著性差异。 
●CHARDEX 2％、4％与+焦糖选项之间在得分上没有统计学上有意义的差异。 
尽管狗的拥有者认为合成调味的制剂更难以给予，但是用CHARTOR调味的制剂的″容易″得分非常令人满意。 
表II：给药的容易程度 
实施例2：在狗中测定Place无牛肉的咀嚼制剂的可接受性的研究：
表III：动物描述和顺序 
动物ID   性别   年龄  (月)   顺序#   制剂#  第0天   制剂#  第2天   制剂#  第4天
    1     F     68.2     1     1     2     3
    2     M     46.1     2     1     3     2
    3     F     39.5     3     2     1     3
    4     F     17.9     4     2     3     1
    5     M     33.9     5     3     1     2
    6     M     18.9     6     3     2     1
M＝雄性，F＝雌性 
所有的狗均为Beagle猎犬且原始获自Harlan Sprague Dawley，Madison，WI，Merial Limited，Athens，GA或Sinclair ResearchCenter，Columbia，MO。 
制剂1： 
    大豆蛋白细粉     45％
    Explotab     22％
    charDEX调味料     3％
    聚维酮K＝90     4％
    水     20％
    丙二醇     6％
制剂2： 
    大豆蛋白细粉     47％
    Explotab     22％
    charDEX调味料     1％
    聚维酮K＝90     4％
    水     20％
    丙二醇     6％
 制剂3： 
    大豆蛋白细粉     47％
    Explotab     22％
    巧克力调味料     1％
    聚维酮K＝90     4％
    水     20％
    丙二醇     6％
所有的咀嚼物在第0天、第2天或第4天提供一次。 
表IV：可接受性得分 
所有的咀嚼物在第0天、第2天或第4天提供一次。 
可接受性评分系统： 
1＝容易地吞咽 
2＝诱哄或与食物一起吞咽 
3＝拒绝 
*可接受性得分为2照此记录，因为狗在食用前玩弄咀嚼物。没有一种咀嚼物必须与食物一起给予。 
实施例2
包括如下成分的无牛肉咀嚼制剂： 
依立诺克丁-吡喹酮咀嚼制剂1 
Figure G03822263919960329D000351
*基于CoA的依立诺克丁的量：100％/(％测定)97.4％×0.0114×2g＝0.023g 
**基于CoA的吡喹酮的量：100％/(％测定)99％×4.25×2g＝8.856g 
***根据依立诺克丁&吡喹酮的量调节大豆蛋白细粉的量：75.351g。 
如下制备该制剂： 
1.混合成分1和2。 
2.通过搅拌依次将成分3、4和5溶解在步骤1中。如果必要，使用加热溶解。 
3.在行星式混合器中将6-9项混合10分钟。 
4.用步骤2的溶液使步骤3成粒。 
5.将柠檬酸溶于50％的水并加入到步骤3中。 
6.将山梨酸钾溶于剩余的水并加入到步骤3中。 
7.根据需要混合。 
8.加入玉米油并混合。 
9.制备压出物。 
10.将压出物置于50℃下2小时。 
实施例3
包含下列组分的不含动物产品的咀嚼制剂： 
依立诺克丁-吡喹酮咀嚼制剂1 
*基于CoA的依立诺克丁的量：100％/(％测定)9 7.4％×0.0114×2g＝0.023g 
**基于CoA的吡喹酮的量：100％/(％测定)99％×4.25×2g＝8.586g 
***根据依立诺克丁&吡喹酮的量调节玉米淀粉的量＝43.351g。 
如下制备上述制剂： 
1.混合第1和2项。 
2.通过搅拌依次将第3、4和5项溶于步骤1中。如果必要的话进行加热。 
3.在行星式混合器中将6-10项混合10分钟。 
4.用步骤2的溶液使步骤3成粒。 
5.混合10分钟或根据需要进行。 
6.将柠檬酸溶于8g水。继续步骤5的成粒。 
7.将山梨酸钾溶于8g水。加入到步骤5中并继续成粒。 
8.加入玉米油。混合5分钟。 
9.制备压出物。 
10.在50℃下将压出物干燥2小时。 
实施例4
使用常规制片技术制备包括下列成分的不含动物产品的片剂： 
COX-2片剂 
成分     百分比组成(w/w％)
3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或3-(环丙基乙氧基)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮     24.0
微晶纤维素     15.0
Chartor山核桃     3.0
焦糖     1.0
黄色氧化铁     0.3
红氧化铁     0.1
羟丙基纤维素     3.0
交联羧甲基纤维素钠     2.8
胶态二氧化硅     0.5
硬脂酸镁     1.0
乳糖一水合物     49.3
本发明的上述描述用于例示而非限定目的。本领域从业人员可以想 到对所述实施方案进行各种改变或修改。这些改变或修改可以在不偏离本发明的范围或实质的情况下作出。 

Claims (65)

1.不含动物产品的咀嚼兽药制剂，包括：
-0.0005％至50％的至少一种药物活性剂；
-20％至60％的至少一种填料；
-1％至20％的至少一种崩解剂；
-0.1％至20％的至少一种含有人造牛肉或山核桃烟熏的非动物产品的调味料或来自非动物来源的人造牛肉或山核桃烟熏的调味料；
-0.5％至10％的至少一种粘合剂；
-5％至20％的至少一种湿润剂；
-5％至20％的至少一种成粒溶剂；和
-任选地，0.01％至2.0％的至少一种抗氧化剂、0.001％至1％的至少一种表面活性剂、0.01％至2.0％的至少一种防腐剂、0.01％至20％的至少一种润滑剂或0.001％至25％的至少一种着色剂，其中上述含量是基于制剂的总重量的。
2.权利要求1所述的咀嚼兽药制剂，其中：
-所述的填料选自大豆蛋白、玉米穗轴和玉米麸质粉组成的组；
-所述的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、藻酸、硅酸镁铝、交联聚维酮、膨润土、和预胶化淀粉组成的组；
-所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、藻酸钠、黄著胶和阿拉伯胶组成的组；
-所述的湿润剂选自丙二醇、甘油和聚乙二醇400组成的组；且
-所述的成粒溶剂为水或山梨醇水溶液。
3.权利要求2所述的咀嚼兽药制剂，进一步包括抗氧化剂且所述的抗氧化剂为α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸钠、偏硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、一硫代甘油或上述任意物质的混合物。
4.权利要求3所述的咀嚼兽药制剂，进一步包括着色剂且所述的着色剂为染料、铝色淀、焦糖、基于氧化铁的着色剂或任意上述物质的混合物。
5.权利要求4所述的咀嚼兽药制剂，进一步包括防腐剂且所述的防腐剂为选自下列物质组成的组的化合物：苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、溴烷铵、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、对羟基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物和任意上述物质的混合物。
6.权利要求1所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为选自抗寄生虫药、球孢子酸或其酯或酰胺、雌激素、孕激素、雄激素、吡虫啉、苯基吡唑类、COX-2抑制剂和质子泵抑制剂组成的组的化合物。
7.权利要求5所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂选自除虫菌素、米尔倍霉素、球孢子酸或其酯或酰胺、雌激素、孕激素、雄激素、吡虫啉、苯基吡唑类、COX-2抑制剂、吡喹酮、噻嘧啶和质子泵抑制剂组成的组。
8.权利要求7所述的咀嚼兽药制剂，进一步包括选自甘油单油酸酯、聚氧乙烯、脱水山梨醇酯类、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆组成的组的表面活性剂。
9.权利要求7所述的咀嚼兽药制剂，进一步包括润滑剂且所述的润滑剂选自玉米油、聚乙二醇、矿物油、氢化植物油、花生油或蓖麻油组成的组。
10.权利要求1所述的咀嚼兽药制剂，以制剂的总重量为基准，它包括：
-有效量的药物活性剂，选自除虫菌素、米尔倍霉素、球孢子酸或其酯或酰胺、雌激素、孕激素、雄激素、吡虫啉、苯基吡唑类、COX-2抑制剂、吡喹酮、噻嘧啶和质子泵抑制剂组成的组；
-20-60％的填料，选自大豆蛋白、玉米穗轴或玉米麸质粉组成的组；
-1-20％的崩解剂；
-0.1-20％的含有人造牛肉或山核桃烟熏的非动物产品的调味料或来自非动物来源的人造牛肉或山核桃烟熏的调味料；
-0.5-10％的粘合剂；
-5-20％的湿润剂；和
-5-20％的成粒溶剂。
11.权利要求10所述的咀嚼兽药制剂，进一步包括0.05％-1.0％的抗氧化剂、0.05-1.0％的防腐剂、0.01-20％的润滑剂和0.01-10％的着色剂。
12.权利要求1所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为选自下列物质组成的组的化合物：氟虫腈、吡虫啉、伊维菌素、吡喹酮、阿巴克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、多拉克丁、莫昔克丁、司拉克丁、3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(环丙基乙氧基)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮和奥美拉唑，或者所述化合物的药物上可接受的盐或水合物。
13.权利要求1所述的咀嚼兽药制剂，其进一步包括第二种药物活性剂。
14.权利要求13所述的咀嚼兽药制剂，其中药物活性剂之一为除虫菌素或米尔倍霉素且第二种药物活性剂为吡喹酮或噻嘧啶。
15.权利要求14所述的咀嚼兽药制剂，其中除虫菌素或米尔倍霉素为依立诺克丁或莫昔克丁且第二种药物活性剂为吡喹酮。
16.权利要求1所述的咀嚼兽药制剂，其中
-填料选自大豆蛋白、玉米穗轴或玉米麸质粉组成的组。
17.权利要求16所述的咀嚼兽药制剂，以制剂的总重量为基准，它包括：
-20-60％的选自大豆蛋白、玉米穗轴或玉米麸质粉组成的组的填料；
-1-20％的崩解剂；
-0.1-20％的山核桃烟熏调味料；
-0.5-10％的粘合剂；
-5-20％的湿润剂；和
-5-20％的成粒溶剂；
和任选地，
-0.05％-1.0％的抗氧化剂；
-0.05-1.0％的防腐剂；和
-pH调节剂；
-0.001％-1％的表面活性剂；
-0.01％-20％的润滑剂；
-0.01-10％的着色剂。
18.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为除虫菌素或米尔倍霉素。
19.权利要求18所述的咀嚼兽药制剂，其中除虫菌素或米尔倍霉素为伊维菌素、阿巴克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、多拉克丁、莫昔克丁或司拉克丁。
20.权利要求16所述的咀嚼兽药制剂，进一步包括第二种药物活性剂。
21.权利要求20所述的咀嚼兽药制剂，其中除虫菌素或米尔倍霉素为依立诺克丁或莫昔克丁，第二种药物活性剂为吡喹酮，填料为大豆蛋白，崩解剂为交联聚维酮，粘合剂为聚维酮，湿润剂为聚乙二醇400，pH调节剂为柠檬酸，防腐剂为丙酸钠，表面活性剂为泊洛沙姆，润滑剂为玉米油且含非动物产品的调味料为牛肉调味料。
22.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为COX-2抑制剂。
23.权利要求22所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的COX-2抑制剂为3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或3-(环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或这些化合物的药物上可接受的盐或水合物。
24.权利要求23所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的COX-2抑制剂为3-(环丙基甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基-5，5-二甲基]-5H-呋喃-2-酮的多晶型物B形式。
25.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为吡虫啉或苯基吡唑。
26.权利要求25所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为吡虫啉或氟虫腈。
27.权利要求16所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为NSAID。
28.权利要求27所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为卡洛芬、氟尼辛、酮洛芬、美洛昔康、萘普生或保泰松。
29.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为质子泵抑制剂。
30.权利要求29所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的质子泵抑制剂为奥美拉唑或其盐。
31.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为雌激素、孕激素或雄激素。
32.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为昆虫生长调节剂。
33.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、藻酸、硅酸镁铝、交联聚维酮、膨润土和预胶化淀粉组成的组。
34.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、藻酸钠、黄着胶和阿拉伯胶组成的组。
35.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的湿润剂选自丙二醇、甘油和聚乙二醇400组成的组。
36.权利要求17所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的成粒溶剂为水或山梨醇水溶液。
37.权利要求16所述的咀嚼兽药制剂，包括抗氧化剂且所述的抗氧化剂选自α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸钠、偏硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯或上述任意物质的混合物与一硫代甘油组成的组。
38.权利要求16所述的咀嚼兽药制剂，包括防腐剂且所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、溴烷铵、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸和硫柳汞、对羟基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物和任意上述物质的混合物组成的组。
39.权利要求38所述的咀嚼兽药制剂，其包括pH调节剂和润滑剂且所述的pH调节剂选自柠檬酸、富马酸和苹果酸组成的组且润滑剂选自聚乙二醇、玉米油、矿物油、氢化植物油、花生油和蓖麻油组成的组。
40.制备权利要求1的咀嚼兽药制剂的方法，包括下列步骤：
(a)以制剂的总重量为基准，掺合0.0005％至50％的至少一种药物活性剂、0.5％至10％的至少一种粘合剂、1％至20％的至少一种崩解剂和0.1％至20％的至少一种含有人造牛肉或山核桃烟熏的非动物产品的调味料或来自非动物来源的人造牛肉或山核桃烟熏的调味料；
(b)将水和以制剂的总重量为基准的5％至20％的至少一种湿润剂加入到来自步骤(a)的混合物中并混合该混合物；和
(c)不经干燥挤压出该混合物。
41.不含动物产品的口服兽药制剂，其包含0.1％至20％的含非动物产品的调味料或来自非动物来源的调味料和0.0005％至50％的至少一种药物活性剂，所述调味料为山核桃烟熏调味料，其中所述的药物活性剂为选自除虫菌素、米尔倍霉素、球孢子酸或其酯或酰胺、雌激素、孕激素、雄激素、吡虫啉、苯基吡唑类、COX-2抑制剂、吡喹酮、噻嘧啶和质子泵抑制剂组成的组的化合物。
42.权利要求41所述的口服兽药制剂，其中所述的药物活性剂为氟虫腈或COX-2抑制剂。
43.权利要求41所述的口服兽药制剂，包括两种活性药物活性剂，为依立诺克丁和吡喹酮或莫昔克丁和吡喹酮。
44.权利要求41所述的口服兽药制剂，其中所述的COX-2抑制剂为3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或3-(环丙基乙氧基)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮。
45.权利要求41所述的口服兽药制剂，为片剂形式。
46.权利要求41所述的口服兽药制剂，为液体形式。
47.不含动物产品的片剂，包括：
0.0005％至50％的至少一种药物活性剂；
20％至60％的至少一种填料；
0.1％至20％的至少一种含有人造牛肉或山核桃烟熏的非动物产品的调味料或来自非动物来源的人造牛肉或山核桃烟熏的调味料；
0.01％至20％的至少一种润滑剂；
0.01％至25％的至少一种流动性助剂；和
任选地，0.01％至2.0％的至少一种抗氧化剂、0.5％至10％的至少一种粘合剂、1％至20％的至少一种崩解剂、0.001％至1％的至少一种表面活性剂、0.01％至2.0％的至少一种防腐剂、0.001％至25％的至少一种着色剂，其中上述含量是基于所述组合物的总重量的，以及足以维持所述组合物的pH在4至6.5的至少一种pH调节剂，且
任选地用至少一层包衣给该片剂包衣。
48.权利要求47所述的片剂，其中
所述的填料选自无水乳糖、水合乳糖、喷雾干燥的乳糖、晶体麦芽糖和麦芽糖糊精组成的组；
所述的流动性助剂选自二氧化硅、硅胶、滑石、淀粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸铝镁组成的组；且所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和蜡组成的组。
49.权利要求48所述的片剂，其中
所述的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、藻酸、硅酸镁铝、交联聚维酮、膨润土和预胶化淀粉组成的组；
且所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、藻酸钠、黄着胶和阿拉伯胶组成的组。
50.权利要求49所述的片剂，进一步包括着色剂且所述的着色剂为染料、铝色淀、焦糖、基于氧化铁的着色剂或任意上述物质的混合物。
51.权利要求50所述的片剂，其中所述的氧化物为黄色氧化铁或红氧化铁。
52.权利要求47所述的片剂，其中药物活性剂为选自抗寄生虫药、球孢子酸或其酯或酰胺、雌激素、孕激素、雄激素、吡虫啉、苯基吡唑类、COX-2抑制剂和质子泵抑制剂组成的组的化合物。
53.权利要求49所述的片剂，其中所述的药物活性剂为选自除虫菌素、米尔倍霉素、球孢子酸或其酯或酰胺、雌激素、孕激素、雄激素、吡虫啉、苯基吡唑类、COX-2抑制剂、吡喹酮、噻嘧啶和质子泵抑制剂组成的组的药物治疗剂。
54.权利要求50所述的片剂，其中所述的药物活性剂为COX-2抑制剂。
55.权利要求54所述的片剂，包括微晶纤维素、焦糖、黄色氧化铁、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁和乳糖一水合物。
56.权利要求55所述的片剂，其中所述的COX-2抑制剂为3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(环丙基乙氧基)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮。
57.权利要求53所述的片剂，其中所述的药物活性剂为米尔倍霉素或除虫菌素且选自伊维菌素、阿巴克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、多拉克丁、莫昔克丁和司拉克丁组成的组。
58.权利要求53所述的片剂，包括两种药物活性剂。
59.权利要求58所述的片剂，其中一种药物活性剂为除虫菌素或米尔倍霉素且第二种为吡喹酮或噻嘧啶。
60.权利要求59所述的片剂，其中除虫菌素或米尔倍霉素为依立诺克丁或莫昔克丁。
61.权利要求49的片剂，为包衣片。
62.权利要求61所述的片剂，其中包衣为糖包衣或薄膜包衣。
63.权利要求10所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的药物活性剂为COX-2抑制剂。
64.权利要求63所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的COX-2抑制剂为3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或3-(环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或这些化合物的药物上可接受的盐或水合物。
65.权利要求64所述的咀嚼兽药制剂，其中所述的COX-2抑制剂为3-(环丙基甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基-5，5-二甲基]-5H-呋喃-2-酮的多晶型物B形式。
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