CN102821763A - 用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抑制(或减缓)由抗癌剂诱导的外周神经障碍而引起的各种神经症状的药物。

Description

用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的化合物
技术领域
本发明涉及一种抑制(或减轻)由抗癌剂引起的外周神经障碍的各种神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)的药物。
背景技术
与癌症化疗相关的神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)一直以来都是癌症治疗中的难题。例如，多种副作用诸如恶心(呕吐)、脱发、厌食、腹泻、便秘、四肢麻木、疼痛、口炎、白血球缺少症等都已经是在使用例如紫杉醇等抗癌剂时常见的副作用。在这些副作用中，由于外周神经障碍引起的神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)缺少有效的改善方法。
这些外周神经障碍的急性症状包括肌肉疼痛和神经性疼痛，且在治疗过程中，这些症状常常伴随着手指和脚趾的麻木和疼痛。随着这些症状的不断恶化，由于手指不能灵活使用或者因脚趾麻痹而引起行动不便而导致跌倒风险增加等，患者的生活质量(QOL)会明显下降。
目前，并没有可以临床上有效治疗这些神经症状的药物，因此每当这些神经症状在使用抗癌剂的治疗过程中不断发展时，抗癌剂的剂量会不断被降低，给药被中止，或者停止用药。甚至在停止治疗后，这些持续神经症状的后遗症诸如麻痹等往往会依然存在。
基于以上原因，由于给药抗癌剂而引起的外周神经障碍的神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)成为各种抗癌剂的给药限制因素，并且一种用于减缓这些与用抗癌剂治疗相关的神经症状的治疗药物亟待开发(非专利文献1和非专利文献2)。
尽管疼痛在生物防御中占据了最为重要的作用，但是众所周知，以神经性疼痛为代表的入侵性严重疼痛往往是超出了其作用水平且对机体是非必需的。神经性疼痛是一种非常严重的疼痛，甚至在包括外周和中枢神经系统在内的受伤组织完全治愈后，其仍然会持续，所述神经性疼痛包括即使是温和痛觉刺激也会被感觉为剧烈的疼痛的痛觉过敏、伴随不愉快的感觉迟钝的自发疼痛、即使本来自身不会发展成疼痛的轻微触觉刺激也会引起疼痛的异常性疼痛等。
长时间以来人们还不清楚所述神经性疼痛在何种位点、以何种机理表达。但是最近几年已经有一些神经性疼痛的动物模型建立起来，并且其发作机理的阐述也正在进行。代表性的模型包括Kim和Chung建立的脊髓神经结扎模型(非专利文献3)、Seltzer等人建立的坐骨神经部分结扎模型(非专利文献4)、Bennett等人建立的坐骨神经多位点温和结扎模型(非专利文献5)、Decosterd和Woolf建立的结扎和切断胫神经和完整腓肠神经并留下腓肠神经的模型(非专利文献6)等等，这些模型都建立了与由于外周神经障碍引起的人类慢性神经性疼痛相似的病理。
通过分析这些动物模型已经清楚地知道，神经性疼痛的发展包括由外周神经的变化所引起的神经性疼痛，所述外周神经的变化诸如以外周神经障碍为起点的持续的外周神经敏感性增加或自发放电(firing)增加等(非专利文献7)，以及由脊髓或最高中枢的病变所引起的神经性疼痛(非专利文献8)。脊髓中的病变主要由于小神经胶质细胞的激活造成的，并且由活化的小神经胶质细胞产生并释放的细胞因子等因素被认为是刺激次级神经元并增强疼痛敏感性。
此外，据报道，与上述神经性疼痛模型同样的现象也存在于具有由于给药抗癌剂而引起的神经症状的动物模型中。也就是说，在给药抗癌剂诸如紫杉醇、长春碱等的过程中，痛觉过敏常常伴随着外周神经障碍而发生(非专利文献9)，并且小神经胶质细胞在脊髓中被激活(非专利文献10)。从以上内容可以看出，这种类似于在神经性疼痛中的表达机制被认为也发生于人体中的由于给药抗癌剂而造成的外周神经障碍引起的神经症状中。
专利文献1公开了：
(i)以下式表示的化合物或其盐或其前药：
Figure BDA00002186382800021
其中，
R为任选具有取代基的脂族烃基、任选具有取代基的芳族烃基、任选具有取代基的杂环基、由式-OR1表示的基团(其中R1表示氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基)或者由式
Figure BDA00002186382800031
表示的基团(其中R1b为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基，R1c与R1b相同或不同，其为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基)；
R0为氢原子或者任选脂族烃基；或者R和R0组合在一起形成键；
环A表示环烯基，其被1到4个取代基取代，所述取代基选自：(1)任选具有取代基的脂族烃基,(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR11表示的基团，其中R11为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基，和(4)卤素原子；
Ar是任选具有取代基的芳族烃基；
式
Figure BDA00002186382800032
表示的基团为式
Figure BDA00002186382800033
或者
Figure BDA00002186382800034
表示的基团，n为1到4的整数；以及
(ii)以下式表示的化合物或其盐或其前药，
Figure BDA00002186382800035
其中，
Ra为任选具有取代基的脂族烃基、任选具有取代基的芳族烃基、任选具有取代基的杂环基、由式-OR1a表示的基团(其中R1a表示氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基)或者由式
Figure BDA00002186382800036
表示的基团(其中R4a与R5a相同或不同，各自为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基)；
R0a是氢原子或者脂族烃基；或者Ra与R0a组合在一起形成键；
Ara是任选具有取代基的芳族烃基；
Figure BDA00002186382800037
表示的基团为式
Figure BDA00002186382800038
或
Figure BDA00002186382800039
表示的基团，其中n为1-4的整数；
上述化合物具有抑制氧化氮(NO)产生的活性、抑制炎症细胞因子(诸如TNF-α、IL-1、IL-6等)产生的活性，并且可以作为用于预防或者治疗包括心脏疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、中枢神经系统疾病、感染性疾病、脓毒病、脓毒病性休克等疾病的药物。
专利文献2公开了由下式表示的化合物或其盐及其前药，：
其中，
R1为任选具有取代基的脂族烃基、任选具有取代基的芳族烃基、任选具有取代基的杂环基、式-OR1a表示的基团(其中R1a为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)或者式
Figure BDA00002186382800042
表示的基团(其中R1b和R1c相同或者不同，并且各自独立地为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基)；
X为亚甲基、NH、S或O原子，
Y为任选具有取代基的亚甲基，或者任选具有取代基的NH，
环A是5-8元环，其任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR2表示的基团，其中R2为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，和(4)卤素原子；
Ar为任选具有取代基的芳族烃基；
式
Figure BDA00002186382800043
表示的基团为式
Figure BDA00002186382800044
或
Figure BDA00002186382800045
表示的基团；
m为0-2的整数；
n为1-3的整数；
m与n之和为4以下；
条件是，当X为亚甲基时，Y是任选具有取代基的亚甲基；
上述化合物具有抑制氧化氮(NO)产生的活性、抑制炎症细胞因子(诸如TNF-α、IL-1、IL-6等)产生的活性，并且可以作为用于预防或者治疗包括心脏疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、中枢神经系统疾病、感染性疾病、脓毒病、脓毒病性休克等疾病的药物。
专利文献11公开了上面提及的专利文献1和/或专利文献2中所述的化合物具有TLR(特别是TLR4)信号抑制活性，并且可以作为用于抑制选自下述的因子的产生或表达的药物：IL-2(白细胞介素-2)、IL-3、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、MIP-2(巨噬细胞炎性蛋白-2)、KC(角质细胞衍生趋化因子)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)、IFN(干扰素)-γ和前列腺素E2等。
专利文献3-13公开了上面提及的专利文献1和/或专利文献2中所述的化合物能用于治疗疼痛。
然而专利文献1-13并没有公开上面提及的专利文献1和/或专利文献2中所述的化合物可以用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经系统障碍。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1:WO99/46242
专利文献2:WO01/10826
专利文献3:WO01/56562
专利文献4:WO02/13816
专利文献5:WO02/32859
专利文献6:WO03/013513
专利文献7:WO02/45750
专利文献8:WO03/084527
专利文献9:WO2006/118329
专利文献10:WO2007/114296
专利文献11:WO2007/123186
专利文献12:WO2007/132825
专利文献13:WO2008/004673
[非专利文献]
非专利文献1:Beinert T，Masuhr F，Mwela E,Schweigert M,Flath B,Harder H,et al.Neuropathy under chemotherapy.Eur J Med Res 2000;5:415-23.
非专利文献2:Cavaliere R,Schiff D.Neurologic toxicities of cancertherapies.Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6:218-26.
非专利文献3:Kim SH,Chung JM.An experimental model for peripheralneuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 1992;50:355-363.
非专利文献4:Seltzer Z,Dubner R,Shir Y.A novel behavioral model ofneuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury.Pain1990;43:205-218.
非专利文献5:Bennett GJ,Xei Y-K.A peripheral mononeuropathy in ratthat produces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain 1988;33:87-107.
非专利文献6:Decosterd I,Woolf CJ.Spared nerve injury:an animal modelof persistent peripheral neuropathic pain.Pain 2000;87:149-158.
非专利文献7:Campbell,J.N.&Meyer，R.A.Mechanisms of neuropathicpain.Neuron 2006;52,77-92.
非专利文献8:Scholz,J.&Woolf，C.J.The neuropathic pain triad:neurons,immunocytes,and glia.Nature Neurosci.2007;10:1361-1368.
非专利文献9:Siau C,Xiao WH,Bennett GJ.Paclitaxel-andvincristine-evoked painful peripheral neuropathies:loss of epidermal innervationand activation of Langerhans cells.Exptl Neurol 2006;201:507-514.
非专利文献10:Norikazu Kiguchi,Takehiko Maeda,Yuka Kobayashi,Shiroh Kishioka.Up-regulation of tumor necrosis factor-alpha in spinal cordcontributes to vincristine-induced mechanical allodynia in mice.NeuroscienceLetters 2008;445:140-143.
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于抑制(或减轻)由于给药抗癌剂引起的副作用中的一种的外周神经障碍造成的神经症状(例如感觉迟钝，包括麻痹、疼痛等)的药物。
本发明的发明人对尝试解决上述问题付出了艰辛的研究，并出乎意料地发现下式(I)、(II)和(III)表示的化合物可以抑制(或减轻)由抗癌剂引起的外周神经障碍造成的神经症状。之后，本发明的发明人基于这些发现进行了更深入的研究，从而得到了本发明。
相应地，本发明涉及：
[1]一种药物，其用于抑制由抗癌剂引起的外周神经障碍，其中包含：
一种由式(I)表示的化合物或者其盐或者其前药：
Figure BDA00002186382800071
其中，R为(1)任选具有取代基的脂族烃基，
(2)任选具有取代基的芳族烃基，
(3)任选具有取代基的杂环基，
(4)式-OR1表示的基团，其中R1为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基，
(5)式
Figure BDA00002186382800072
表示的基团，其中R1b和R1c可以相同或者不同，每一个为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基；
R0为氢原子或者脂族烃基，或者R和R0组合在一起形成键；
环A1为任选被1-4个取代基取代的环烯基，所述取代基选自：
(i)任选具有取代基的脂族烃基；
(ii)任选具有取代基的芳族烃基；
(iii)-OR11表示的基团，其中R11为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基；
(iv)卤素原子；
Ar为任选具有取代基的芳族烃基；
Figure BDA00002186382800073
表示的基团可以为：
式
Figure BDA00002186382800074
或
Figure BDA00002186382800075
表示的基团，n为1-4的整数；
一种式(II)表示的化合物或者其盐或者其前药：
其中R1’为：
(1)任选具有取代基的脂族烃基；
(2)任选具有取代基的芳族烃基；
(3)任选具有取代基的杂环基；
(4)式-OR1a’表示的基团，其中R1a’为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基；
(5)式
Figure BDA00002186382800081
表示的基团，其中，R1b’与R1c’可以相同或者不同，每一个为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基；
X为亚甲基、NH、S原子或O原子；
Y为任选具有取代基的亚甲基或者任选具有取代基的NH；
环A’为任选具有1-4个取代基的5-8元环，所述取代基选自：
(i)任选具有取代基的脂族烃基；
(ii)任选具有取代基的芳族烃基；
(iii)式-OR2’表示的基团，其中R2’为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基；
(iv)卤素原子；
Ar’为任选具有取代基的芳族烃基；
式表示的基团可以为式
Figure BDA00002186382800083
或
Figure BDA00002186382800084
表示的基团，s为0-2的整数，t为1-3的整数，s和t之和为4以下；
条件是如果X为亚甲基，则Y为任选具有取代基的亚甲基；
[2]一种药物，其用于抑制由抗癌剂引起的外周神经障碍，其中包含：
一种由式(III)表示的化合物或者其盐或者其前药：
Figure BDA00002186382800085
其中R1aa为C1-6烷基；
Xaa为亚甲基或O原子；
Araa为任选具有1-2个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基的苯基；
[3][1]或[2]所述的药物或者其盐或者其前药，包含(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯；
[4][1]或[2]所述的药物或者其盐或者其前药，包含(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯；
[5][1]或[2]所述的药物或者其盐或者其前药，其中的抗癌剂选自紫杉醇、多烯紫杉醇、长春新碱、顺铂、卡铂和硼替佐米；
[5a][1]或[2]所述的药物，其中的抗癌剂选自紫杉醇、长春新碱、顺铂、卡铂和硼替佐米；
[6][5]所述的药物，其中的抗癌剂为紫杉醇。
技术效果
根据本发明，可以抑制(或减轻)由于给药抗癌剂引起的副作用中的一种的外周神经障碍造成的神经症状(例如感觉迟钝，包括麻痹、疼痛等)。
除此之外，根据本发明，可以避免由于给药抗癌剂引起的副作用造成的剂量减少。
此外，根据本发明，可以通过控制由于给药抗癌剂引起的副作用而使得迄今为止不可能的在高剂量治疗变为可能。
此外，根据本发明，可以通过控制由于给药抗癌剂引起的副作用而使得用抗癌剂进行长期治疗且同时维持患者的QOL变为可能。
具体实施方式
下面说明式(I)表示的化合物：
Figure BDA00002186382800091
其中，R为
(1)任选具有取代基的脂族烃基,
(2)任选具有取代基的芳族烃基,
(3)任选具有取代基的杂环基,
(4)式-OR1表示的基团，其中R1为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基,或
(5)式表示的基团，其中，R1b与R1c可以相同或者不同，每一个为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，
或者R和R0组合在一起形成键，特别优选的是式-OR1表示的基团，其中R1如上所定义；
R0为氢原子或脂族烃基。
当R和R0组合在一起形成键时，式(I)表示的化合物可为下式表示的化合物：
Figure BDA00002186382800102
其中，每一个符号如上所述；
特别优选地为下式表示的化合物：
Figure BDA00002186382800103
其中，每一个符号如上所述；
或者下式表示的化合物：
Figure BDA00002186382800104
其中，每一个符号如上所述。
当R为式-OR1表示的基团，其中R1如上定义时，式(I)表示的化合物可以为下式表示的化合物：
Figure BDA00002186382800105
其中，R2为氢原子或脂族烃基，其它符号如上所定义，特别优选为下式表示的化合物：
Figure BDA00002186382800111
其中，每一个符号如上所述，
或者
Figure BDA00002186382800112
其中，每一个符号如上所述。
式(I)表示的化合物优选为式(Icc)或(Inn)表示的化合物。
R、R1、R11、R1b或R1c定义中“任选具有取代基的脂族烃基”中的“脂族烃基”，以及R0或R2定义中的“脂族烃基”优选为例如烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基等。
所述烷基优选为例如具有1至20个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基)等，特别优选为例如具有1至6个碳原子的低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)等。
所述的环烷基优选为例如具有3至10个碳原子的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)等，特别优选为例如具有3至6个碳原子的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)等。
所述的环烷基烷基优选为例如具有4至12个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)等，特别优选为例如具有4至8(特别是4至7)个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基)等。
所述的烯基优选为例如具有3至6个碳原子的低级烯基(例如丙烯基、丁烯基、戊烯基)等，特别优选为例如具有3至4个碳原子的低级烯基(例如丙烯基、丁烯基)等。
所述的炔基优选为例如具有3至6个碳原子的低级炔基(例如丙炔基、丁炔基、戊炔基)等，特别优选为例如具有3至4个碳原子的低级炔基(例如丙炔基、丁炔基)等。
所述的“任选具有取代基的脂族烃基”中的“取代基”可以使用例如：
(1)杂环基,
(2)氧代基团(oxo group),
(3)羟基,
(4)C1-6烷氧基,
(5)C3-10(特别是C3-6)环烷基氧基,
(6)C6-10芳基氧基,
(7)C7-19(特别是C7-12)芳烷基氧基,
(8)杂环基氧基,
(9)C1-6烷基硫基(硫原子任选被氧化),
(10)C3-10(特别是C3-6)环烷基硫基(硫原子任选被氧化),
(11)C6-10芳基硫基(硫原子任选被氧化),
(12)C7-19(特别是C7-12)芳烷基硫基(硫原子任选被氧化),
(13)杂环基硫基,
(14)杂环基亚硫酰基,
(15)杂环基磺酰基,
(16)硝基,
(17)卤素原子,
(18)氰基,
(19)羧基,
(20)C1-10(特别是C1-6)烷氧基羰基,
(21)C3-6环烷基氧基羰基,
(22)C6-10芳基氧基羰基,
(23)C7-19(特别是C7-12)芳烷基氧基羰基,
(24)杂环基氧基羰基,
(25)C6-10芳基羰基,
(26)C1-6烷酰基,
(27)C3-5烯酰基,
(28)C6-10芳基羰基氧基,
(29)C2-6烷酰基氧基,
(30)C3-5烯酰基氧基,
(31)任选具有取代基的氨基甲酰基,
(32)任选具有取代基的硫代氨基甲酰基,
(33)任选具有取代基的氨基甲酰基氧基,
(34)C1-6烷酰基氨基,
(35)C6-10芳基羰基氨基,
(36)C1-10(特别是C1-6)烷氧基甲酰氨基,
(37)C6-10芳基氧基甲酰氨基,
(38)C7-19(特别是C7-12)芳烷基氧基甲酰氨基,
(39)C1-10(特别是C1-6)烷氧基羰基氧基,
(40)C6-10芳基氧基羰基氧基,
(41)C7-19(特别是C7-12)芳烷基氧基羰基氧基,
(42)C3-10(特别是C3-6)环烷基氧基羰基氧基,
(43)任选具有取代基的脲基,
(44)任选具有取代基的C6-10芳基等。
这些取代基可以在上述“脂族烃基”的可取代的位置取代。它们不限于单取代，可以使用多于一个(优选2-4个)的取代基，同时可以相同或者不同。
C1-6烷氧基可以为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基等。
C3-10环烷基氧基可以为例如环丙基氧基、环己基氧基等。
C6-10芳基氧基可以为例如苯氧基、萘基氧基等。
C7-19芳烷基氧基可以为例如苄基氧基、1-苯基乙基氧基、2-苯基乙基氧基、二苯甲基氧基、1-萘基甲基氧基等。
C1-6烷基硫基(硫原子任选被氧化)可以为例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、正丁基硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基等。
C3-10环烷基硫基(硫原子任选被氧化)可以为例如环丙基硫基、环己基硫基、环戊基亚硫酰基、环己基磺酰基等。
C6-10芳基硫基(硫原子任选被氧化)可以为例如苯基硫基、萘基硫基、苯基亚硫酰基、苯基磺酰基等。
C7-19芳烷基硫基(硫原子任选被氧化)可以为例如苄基硫基、苯基乙基硫基、二苯甲基硫基、苄基亚硫酰基、苄基磺酰基等。
卤素原子为例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
C1-10烷氧基羰基可以为例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
C3-6环烷基氧基羰基可以为例如环丙基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基等。
C6-10芳基氧基羰基可以为例如苯氧基羰基、萘基氧基羰基等。
C7-19芳烷基氧基羰基可以为例如苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、2-苯乙基氧基羰基等。
C6-10芳基羰基可以为例如苯甲酰基、萘甲酰基等。
C1-6烷酰基可以为例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、特戊酰基等。
C3-5烯酰基可以为例如丙烯酰基、丁烯酰基等。
C6-10芳基羰基氧基可以为例如苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基等。
C2-6烷酰基氧基可以为例如乙酰氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、戊酰基氧基、特戊酰基氧基等。
C3-5烯酰基氧基可以为例如丙烯酰基氧基、丁烯酰基氧基等。
所述的“任选具有取代基的氨基甲酰基”中，例如氨基甲酰基或者环氨基(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基)羰基等可以任选被一个或被相同或不同的两个取代基取代，所述取代基选自：(i)C1-4烷基(例如甲基、乙基)，(ii)苯基，(iii)C1-7酰基(例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)，(iv)C1-4烷氧基苯基(例如甲氧基苯基)等；并且所述的“任选具有取代基的氨基甲酰基”具体地为例如氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-乙酰基氨基甲酰基、N-苯甲酰基氨基甲酰基、N-(对甲氧基苯基)氨基甲酰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、1-哌嗪基羰基、吗啉代羰基等。
所述的“任选具有取代基的硫代氨基甲酰基”中的硫代氨基甲酰基任选被一个或者相同或不同的两个取代基取代，所述取代基选自：(i)C1-4烷基(例如甲基、乙基)，(ii)苯基等；并且所述的“任选具有取代基的硫代氨基甲酰基”具体地为例如硫代氨基甲酰基、N-甲基硫代氨基甲酰基、N-苯基硫代氨基甲酰基等。
所述的“任选具有取代基的氨基甲酰基氧基”中的氨基甲酰基氧基任选被一个或者相同或不同的两个取代基取代，所述取代基选自：(i)C1-4烷基(例如甲基、乙基)，(ii)苯基等；并且所述的“任选具有取代基的氨基甲酰基氧基”具体地为例如氨基甲酰基氧基、N-甲基氨基甲酰基氧基、N,N-二甲基氨基甲酰基氧基、N-乙基氨基甲酰基氧基、N-苯基氨基甲酰基氧基等。
所述的“C1-6烷酰基氨基”可以为例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、特戊酰氨基等。
所述的“C6-10芳基羰基氨基”可以为例如苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、苯二甲酰亚氨基等。
所述的“C1-10烷氧基甲酰氨基”可以为例如甲氧基甲酰氨基(CH3OCONH-)、乙氧基甲酰氨基、叔丁氧基甲酰氨基等。
所述的“C6-10芳基氧基甲酰氨基”可以为例如苯氧基甲酰氨基(C6H5OCONH-)等。
所述的“C7-19芳烷基氧基甲酰氨基”可以为例如苄基氧基甲酰氨基(C6H5CH2OCONH-)、二甲苯基氧基甲酰氨基等。
所述的“C1-10烷氧基羰基氧基”可以为例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、正丙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、正丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、正戊氧基羰基氧基、正己基氧基羰基氧基等。
所述的“C6-10芳基氧基羰基氧基”可以为例如苯氧基羰基氧基、萘基氧基羰基氧基等。
所述的“C7-19芳烷基氧基羰基氧基”可以为例如苄基氧基羰基氧基、1-苯基乙基氧基羰基氧基、2-苯基乙基氧基羰基氧基、二甲苯基氧基羰基氧基等。
所述的“C3-10环烷基氧基羰基氧基”可以为例如环丙基氧基羰基氧基、环己基氧基羰基氧基等。
所述的“任选具有取代基的脲基”可以任选被1-3(特别是1或2)个取代基取代，所述取代基选自：(i)C1-4烷基(例如甲基、乙基)，(ii)苯基等；所述的“任选具有取代基的脲基”可以为例如脲基、1-甲基脲基、3-甲基脲基、3,3-二甲基脲基、1,3-二甲基脲基、3-苯基脲基。当被两个或者更多个取代基取代时，二者可以相同或者不同。
当杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基亚硫酰基、杂环基磺酰基或杂环基氧基羰基被用作“任选具有取代基的脂族烃基”的取代基时，所述杂环基指的是通过去除连接在杂环上的一个氢原子所得到的基团，其为例如包括1到若干个、优选1-4个杂原子诸如N原子(任选被氧化)、O原子、S原子等的5-8元(优选5或6元)环基，或者其稠合环基。这些杂环基可以为吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二氧杂环己烯基、间二氧杂环戊烯基、喹啉基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘啶基、噻吩并[2,3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基等。
这些杂环基可以在可被取代的位置被1-3个取代基取代，所述取代基选自：(i)C1-4烷基(例如甲基、乙基)，(ii)羟基，(iii)氧代，(iv)C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)。当被两个或更多个取代基取代时，它们可以相同或者不同。
所述的“任选具有取代基的C6-10芳基”中的“C6-10芳基”可以为例如苯基、萘基等。所述的C6-10芳基可以在任意可取代的位置被取代，所述取代基选自上述“任选具有取代基的脂族烃基”中“取代基”的示例(除任选具有取代基的芳族烃基)。这些取代基不被限制为一个取代基，可以相同或者不同，可以为多于一个(优选2-4个)的取代基。
在“任选具有取代基的脂族烃基”中，其中的取代基可以与脂族烃基一起形成任选取代的稠合环基，所述稠合环基可以为例如茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等。所述稠合的环可以在可被取代的位置被上述“任选具有取代基的脂族烃基”中的取代基的示例所取代。这些取代基在稠合环基可取代的位置进行取代，其中所述取代基不限于单取代基，且可以相同或者不同，可以为多于一个(优选2-4个)的取代基。
在前述的“任选具有取代基的脂族烃基”中，R、R1、R11、R1b和R1c的优选实施例包括具有1至6个碳原子的低级烷基，其上可以被取代基取代，所述取代基可以为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟基乙基、苯基甲基、羧基甲基等。具体地，优选为C1-6烷基诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，且更优选为甲基、乙基、正丙基等，特别优选为乙基等。
R中所述的“任选具有取代基的芳族烃基”中的“芳族烃基”优选为具有6到14个碳原子的芳族烃基，例如苯基、萘基、蒽基、茚基等。具体地，优选为具有6到10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等；特别优选为苯基等。
R中所述的“任选具有取代基的芳族烃基”中的“取代基”可以为：(1)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；(2)低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)；(3)低级(C1-4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)；(4)低级(C1-4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基)；(5)羧基；(6)硝基；(7)氰基；(8)羟基；(9)酰基氨基(例如具有1至4个碳原子的烷酰基氨基，诸如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等)；(10)具有3到6个碳原子的环烷基(例如环丙基、环戊基)；(11)具有6到10个碳原子的芳基(例如苯基、萘基、茚基)；(12)卤代的低级(C1-4)烷基，例如三氟甲基、三氟乙基；(13)卤代低级(C1-4)烷氧基，例如三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基；(14)低级(C1-4)烷基硫基，例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基；(15)低级(C1-4)烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基；(16)低级(C1-4)烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基；(17)五元芳族杂环基，例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基；(18)氨基甲酰基，低级(C1-4)烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基；(19)低级(C1-4)烷氧基羰基低级(C1-4)烷基氨基甲酰基，例如丁氧基羰基甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基甲基氨基甲酰基；(20)1,3-二酰基胍基低级(C1-4)烷基，例如1,3-二乙酰基胍基甲基、1,3-(二叔丁氧基羰基)胍基甲基等。优选为卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)。更优选为氟原子、氯原子和甲基。
这些取代基在芳族烃基可取代的位置进行取代，取代基的个数优选为1-5个，更优选为1-3个，最优选为1-2个。当取代基为两个或更多个时，其可以相同或者不同。
R中“任选具有取代基的杂环基”中的“杂环基”可以为例如5-8元的环(特别是5或6元环)基，其含有1个到若干个、优选1到4个杂原子诸如N原子(任选被氧化)、O原子、S原子等，或者稠合环基。所述的杂环基可以为吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二氧杂环己烯基、间二氧杂环戊烯基、喹啉基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘啶基、噻吩并[2,3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基等。
这些杂环基可以在可被取代的位置优选被1-3个取代基取代，所述取代基选自：C1-4烷基(例如甲基、乙基)、羟基、氧代、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)等；当被两个或更多个取代基取代时，它们可以相同或者不同。
R0或R2中所述的“脂族烃基”的优选实例包括具有1到6个碳原子的低级烷烃(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟基乙基)等。其例如优选为C1-6烷基诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，且更优选为甲基、乙基、正丙基等，特别优选为甲基等。
R0或R2优选为氢原子或甲基。
Ar中所述的“任选具有取代基的芳族烃基”中的“芳族烃基”，优选为具有6-14个碳原子的芳族烃基(例如苯基、萘基、蒽基、茚基)等。具体地，其优选为例如具有6-10个碳原子的芳基(例如苯基、萘基)等，特别优选为苯基等。
对于Ar中所述的“任选具有取代基的芳族烃基”中的取代基，其可以为
(1)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；
(2)低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)；
(3)低级(C1-4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)；
(4)低级(C1-4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基)；
(5)羧基；
(6)硝基；
(7)氰基；
(8)羟基；
(9)酰基氨基(例如具有1至4个碳原子的烷酰基氨基，诸如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等)；
(10)具有3到6个碳原子的环烷基(例如环丙基、环戊基)；
(11)具有6到10个碳原子的芳基(例如苯基、萘基、茚基)；
(12)卤代的低级(C1-4)烷基，例如三氟甲基、三氟乙基；
(13)卤代低级(C1-4)烷氧基，例如三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基；
(14)低级(C1-4)烷基硫基，例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基；
(15)低级(C1-4)烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基；
(16)低级(C1-4)烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基；
(17)五元芳族杂环基，例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基；
(18)氨基甲酰基；
(19)低级(C1-4)烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)；
(20)低级(C1-4)烷氧基羰基低级(C1-4)烷基氨基甲酰基，例如丁氧基羰基甲基氨基甲酰基、叔丁氧基碳基甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基甲基氨基甲酰基；
(21)1,3-二酰基胍基低级(C1-4)烷基，例如1,3-二乙酰基胍基甲基、1,3-二(叔丁氧基羰基)胍基甲基等。优选卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)等；更优选氟原子、氯原子、甲基。
这些取代基在芳族烃基可取代的位置进行取代，取代基的个数优选1-5个，更优选1-3个，最优选1-2个。当取代基为两个或更多个时，可以相同或者不同。
对于Ar，具体地，可以为例如苯基、卤代苯基、低级(C1-4)烷基苯基、低级(C1-4)烷氧基苯基、低级(C1-4)烷氧基羰基苯基、羧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、卤代低级(C1-4)烷基苯基、卤代低级(C1-4)烷氧基苯基、卤代低级(C1-4)烷酰基苯基、5元芳族杂环基取代的苯基、低级(C1-4)烷氧基羰基低级(C1-4)烷基氨基甲酰基苯基、1,3-二乙酰基胍基低级(C1-4)烷基苯基、卤素原子和低级(C1-4)烷基取代的苯基、卤素原子和低级(C1-4)烷氧基羰基取代的苯基、卤素原子和氰基取代的苯基、卤素原子和5元芳族杂环基取代的苯基、卤素原子和低级(C1-4)烷氧基羰基低级(C1-4)烷基氨基甲酰基取代的苯基。
对于Ar，优选为任选具有取代基的苯基。特别优选为卤代苯基、低级(C1-4)烷基苯基、卤素原子和低级(C1-4)烷基取代的苯基、卤素原子和低级(C1-4)烷氧基羰基取代的苯基等。
对于Ar，更优选为下式表示的化合物：
Figure BDA00002186382800201
其中R4和R5可以相同或者不同，每一个为卤素原子或低级(C1-4)烷基，n为0-2的整数；进一步优选为其中R4和R5中的至少一个为卤素原子。
对于R4或者R5的所述卤素原子优选为氟原子或氯原子。
对于卤代苯基，可以为例如2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基等。
所述的低级(C1-4)烷基苯基优选为例如2-乙基苯基、2,6-二异丙基苯基等。所述的低级(C1-4)烷氧基苯基优选为例如4-甲氧基苯基等。
所述的低级(C1-4)烷氧基羰基苯基优选为例如2-乙氧基羰基苯基、2-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基等。所述的卤代低级(C1-4)烷基苯基优选为例如2-三氟甲基苯基等。所述的卤代低级(C1-4)烷氧基苯基优选为例如2-三氟甲氧基苯基、4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基等。
所述的低级(C1-4)烷酰基苯基优选为例如2-乙酰基苯基等。所述5元芳族杂环基取代的苯基优选为例如4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基等。所述的低级(C1-4)烷氧基羰基低级(C1-4)烷基氨基甲酰基苯基优选为例如4-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基等。所述的1,3-二酰基胍基低级(C1-4)烷基苯基优选为例如4-(1,3-二叔丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。
所述的卤素原子和低级(C1-4)烷基取代的苯基优选为例如2-氟-4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等。所述的被卤素原子和低级(C1-4)烷氧基羰基取代的苯基优选为例如2-氯-4-甲氧基羰基苯基等。所述的被卤素原子和氰基取代的苯基优选为2-氯-4-氰基苯基。所述的被卤素原子和5元芳族杂环基取代的苯基优选为例如2-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基等。所述的卤素原子和低级(C1-4)烷氧基羰基低级(C1-4)烷基氨基甲酰基优选为例如2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基、2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基等。
更特别地，所述的Ar优选为苯基、被1-3(特别是1或2)个卤素原子取代的苯基(当其被多个卤素原子取代时，这些卤素原子可以相同或者不同；例如2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基)、被卤素原子和低级(C1-4)烷基取代的苯基(例如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基)等。其中，优选为被1-3(特别是1或2)个卤素原子取代的苯基(当其被多个卤素原子取代时，这些卤素原子可以相同或者不同；例如2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,4,5-三氟苯基)、被卤素原子和低级(C1-4)烷基取代的苯基(例如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基)等。特别优选为2,4-二氟苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基等。更优选的是2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基等。
在本申请中，环A1优选为任选被1到4个取代基取代的环烯基，所述取代基选自：
(i)任选具有取代基的脂族烃基；
(ii)任选具有取代基的芳族烃基；
(iii)由-OR11表示的基团，其中R11为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基；
(iv)卤素原子。优选为被1到4个取代基取代的环烯基，所述取代基选自：
(i)任选具有取代基的脂族烃基；
(ii)任选具有取代基的芳族烃基；
(iv)卤素原子。
这些取代基(i)到(iv)可以在环A1可取代的碳原子上取代，且当环A1被两个或更多个取代基取代时，所述取代基可以相同或者不同。一个碳原子可以被两个取代基取代，不同的碳原子可以被两个或更多个取代基取代。
所述的环A1上的取代基“任选具有取代基的脂族烃基”可为例如类似于前述R上的取代基“任选具有取代基的脂族烃基”等。
所述的环A1上的取代基“任选具有取代基的芳族烃基”可为例如类似于前述Ar上的取代基“任选具有取代基的脂族烃基”等。
所述环A1上的取代基，优选为1或2个C1-6烷基(例如甲基、叔丁基)、苯基、卤素原子(例如氟、氯、溴、碘原子)等。当被两个取代基取代时，它们可以相同或者不同。
所述的n为1到4的整数，优选为1-3，特别优选为2。
对于所述的式(I)化合物，优选为式(Ibb’)表示的化合物，更优选为式(Inn)表示的化合物。
此外，优选为式(Ibb’)或式(Inn)表示的化合物，其中R1为任选具有取代基的低级烷基(更优选R1为C1-6烷基)；R2为氢原子或者低级(C1-6)烷基；Ar为任选具有取代基的苯基(更优选Ar为任选被1或2个卤素原子取代的苯基)；并且n为1、2或3(更优选n为2)。
式
Figure BDA00002186382800221
表示的化合物为式
Figure BDA00002186382800222
或式表示的化合物。
所述的式(I)表示的化合物，优选为例如如下化合物等：
(1)式
Figure BDA00002186382800224
表示的化合物，其中R1a为烷基，R2a为氢原子或C1-6烷基，Ara为被1或2个卤素原子取代的苯基。
(2)参考如下实施例A所述的化合物(1)-(85)。
(3)以下化合物：
d-6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物20)
6-[N-(2-氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物28)
6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物45)
(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)。
下面说明如式(II)所述的化合物：
Figure BDA00002186382800231
对于R1’的“任选具有取代基的脂族烃基”、“任选具有取代基的芳族烃基”、“任选具有取代基的杂环基”，可以为类似于R中的这些取代基。
对于R1b’和R1c’的“任选具有取代基的脂族烃基”，可以为类似于上述R中的“任选具有取代基的脂族烃基”。所述的R1b’和R1c’，优选为例如任选具有取代基的具有1到6个碳原子的低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟基乙基)等。其中优选为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。具体地，优选为例如甲基、乙基、正丙基等，且特别优选为乙基。
对于R1’，优选式-OR1a’表示的化合物，其中R1a’为前述所定义。对于R1a’的“任选具有取代基的脂族烃基”，其可为类似于前述R中“任选具有取代基的脂族烃基”的定义。其中优选具有1到6个碳原子的可被取代的低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟基乙基)等。其中优选为例如C1-6烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。具体地，优选为例如甲基、乙基、正丙基等，且特别优选为乙基。
对于Y的“任选具有取代基的亚甲基”中的取代基，可以为例如1个或者相同或不同的两个取代基，其选自：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(2)羟基取代的C1-6烷基(例如羟基甲基、羟基乙基)；
(3)C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基(例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基)等；其中优选甲基。所述Y特别优选未被取代的亚甲基。
对于Y的“任选具有取代基的NH”中的取代基，可以为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(2)羟基取代的C1-6烷基(例如羟基甲基、羟基乙基)；
(3)C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基(例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基)；其中优选甲基。所述Y特别优选未被取代的NH。
对于Ar’的“任选具有取代基的芳族烃基”，其可为类似于上述Ar中的“任选具有取代基的芳族烃基”。
特别地，对于Ar’，优选类似于Ar。
另外，优选为式(c)表示的基团：
Figure BDA00002186382800241
其中R3’为卤素原子或低级烷基；环B’优选进一步被1或2个卤素原子取代。更优选为式(c1)表示的基团：其中R3a’和R3b’可以相同或者不同，且每一个为卤素原子。
在式(c)中，对于R3’的卤素原子以及分别对于式(c1)中的R3a’和R3b’的作为环B’的取代基的卤素原子和卤素原子，优选为F原子或Cl原子。所述的式(c)中对于R3’的低级烷基，可以为例如C1-4烷基，诸如甲基、乙基、丙基等。在式(c)所表示的基团中，优选2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基等。在式(c1)所表示的基团中，优选2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基等。
X为亚甲基、NH、S原子或者O原子，其中特别优选为亚甲基或O原子。
环A’为被式-CO-R1’表示的基团(其中R1’为如上所定义)和式-SO2-Y-Ar’表示的基团(其中Y和Ar’为如上所定义)所取代的5-8元的环，并且任选进一步被1到4个选自如下的取代基取代：
(i)任选具有取代基的脂族烃基；
(ii)任选具有取代基的芳族烃基；
(iii)式-OR2’表示的基团，其中R2’如上所定义；
(iv)卤素原子。其中优选5-8元的环，其任选被选自如下的取代基取代：
(i)任选具有取代基的脂族烃基；
(ii)任选具有取代基的芳族烃基；
(iv)卤素原子。
这些取代基可以在环A’可取代的碳原子上存在。当组成环的X为NH或者亚甲基时，它们可取代上述NH和亚甲基。当环A’被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或者不同。此外，两个取代基取代可以在相同碳原子上取代。
作为A’的取代基“任选具有取代基的脂族烃基”和“任选具有取代基的芳族烃基”可以为例如类似于上述在R中的基团。
对于R2’的“任选具有取代基的脂族烃基”可以为例如类似于上述在R中的基团。
对于环A’上的取代基，优选1或2个C1-6烷基(例如甲基、叔丁基)、苯基、卤素原子(例如F、Cl、Br、I)等。当被两个取代基取代时，它们可以相同或者不同。
所述s为0-2的整数，t为1-3的整数，并且s与t之和为4以下。优选s为1，t为1。
式
Figure BDA00002186382800251
表示的基团，可以为式
Figure BDA00002186382800252
或者
Figure BDA00002186382800253
表示的基团。
如式(II)表示的化合物，优选为例如以下化合物等：
(1)化合物(II)，其中R1’为-OR1a’表示的基团，其中R1a’为C1-6烷基；
式表示的基团为式
Figure BDA00002186382800255
表示的基团，
X为亚甲基或者O原子，
Y为亚甲基或者-NH-，并且
Ar’为任选具有1或2个选自卤素原子和C1-4烷氧基的苯基，
也就是式(IIa)表示的化合物：其中R1a”为C1-6烷基，Xa为亚甲基或O原子，Ya为亚甲基或-NH-，Ara’为任选具有1或2个选自卤素原子和C1-4烷氧基的苯基，条件是当Xa为亚甲基时，Ya为任选具有取代基的亚甲基；
(2)化合物(II)，其中R1’是-OR1a’表示的基团(R1a’为C1-6烷基)，
式表示的基团为式
Figure BDA00002186382800262
表示的基团，
X和Y都为亚甲基，或者X为O原子，Y为-NH-，
并且Ar’为任选具有两个卤素原子的苯基(例如2-氯-4-氟苯基)；
(3)下面提及的参考例B中所描述的化合物(1’)-(10’)；
(4)如下化合物：
6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物4’)，
(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物6’)，
3-[(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8’)，
和(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)
式(III)表示的化合物：
Figure BDA00002186382800263
其中，
R1aa为C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等)、其中优选为乙基；
Xaa为亚甲基或O原子；
Araa为任选具有1或2个选自如下取代基的苯基：卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等)和C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等)。对于Araa，其中优选任选具有1或者2个选自卤素原子(特别是氟原子、氯原子)和C1-6烷基(特别是甲基、乙基、异丙基)的取代基的苯基。当取代基为两个时，它们可以相同或者不同。
对于所述式(III)表示的化合物，其优选例如以下化合物：
(1)这样的化合物，其中R1aa为乙基，Xaa为亚甲基或O原子，Araa为任选具有1或2个选自卤素原子(特别是氟原子、氯原子)和C1-6烷基(特别是甲基、乙基、异丙基)的取代基的苯基；
(2)参考实施例A中的化合物1、3、4、6、7、10-17、19、20、27-30、34、35、37-39、41、45–47和71-74，以及参考实施例B中的化合物7’-9’；
(3)如下化合物：
d-6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物20)，
6-[N-(2-氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物28)，
6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物45)，
(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)
3-[(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8’)，
(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)；
(4)如下化合物：
(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)和
(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)；
(5)如下化合物：
(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)；
(6)如下化合物：
(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)。
当式(I)、(II)和(III)表示的化合物存在立体异构体时，每一个立体异构体以及其混合物都被纳入本发明。
另外，当式(I)表示的化合物为式(Icc)或式(Inn)表示的化合物，以及式(II)表示的化合物为式(b)为式(b1)，s和t为1，以及对于式(III)表示的化合物，其各自都基于在环烯烃或环己烯环上的不对称碳而具有光学异构体。这些光学异构体及其混合物都被纳入本发明。
式(I)、(II)和(III)表示的化合物可以与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、碱性或酸性氨基酸等结合而转化为盐。所述的无机碱的盐可以为例如碱金属盐如钠盐和钾盐等；碱土金属盐如钙盐和镁盐等；铝盐；铵盐等。所述的有机碱的盐可以为例如与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺等所成的盐。所述的无机酸的盐可以为例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。所述的有机酸的盐可以为例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。所述的与碱性氨基酸所形成盐可以为例如精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。所述的与酸性氨基酸所形成的盐可以为例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
式(I)、(II)和(III)表示的化合物的前药或其盐是指可以在体内生理条件下与酶和胃酸等的反应所导致的转化为母体化合物(也就是式(I)、(II)和(III)表示的化合物)的化合物。因此，这些化合物可以在酶氧化、还原或者水解等以及在胃酸灯的水解作用下，转化为母体化合物。所述的母体化合物的前药可以为通过使母体化合物上的氨基进行酰化、烷基化或者磷酸化得到的化合物(例如通过使母体化合物的氨基进行花生酸酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、2-羟基丙酰化、2-乙酰氧基丙酰化、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷甲基化、特戊酰氧基甲基化、叔丁基化等得到的化合物)；可以为通过使母体化合物上的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或者硼酸化得到的化合物(例如通过使母体化合物的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基酰基化等得到的化合物)；可以为通过使母体化合物上的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如通过使母体化合物上的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、特戊酰氧基甲酯化、乙氧基酰氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化和甲酰胺化得到的化合物)等。这些化合物可以利用本身已知的方法，由母体化合物制得。
式(I)、(II)和(III)表示的化合物的前药也可以是在"IYAKUHIN noKAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)",Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)中描述的可以在生理条件下转化成母体化合物(即式(I)、(II)和(III)表示的化合物)的化合物。
式(I)表示的化合物、其盐以及其前药可以通过就其本身的方法制备得到，例如在WO99/46242和WO02/32859中描述的方法，或者通过类似的方法制得。
式(II)表示的化合物、其盐以及其前药可以通过就其本身的方法制备得到，例如在WO01/10826中描述的方法，或者通过类似的方法制得。
式(III)表示的化合物、其盐以及其前药可以通过就其本身的方法制备得到。例如当式(III)中的Xaa为亚甲基时，它可以通过在WO99/46242和WO02/32859中描述的方法或者类似方法制得，且当Xaa为O原子时，其可以通过WO01/10826、下述参考实施例1和参考实施例2中或者类似的方法制得。
当光学活性的化合物或其盐具有对映异构体时，可采用一般分离方法，诸如非对映异构体盐的方法(其中与光学活性酸例如樟脑磺酸或光学活性碱例如1-甲基苄胺形成盐)、使用光学活性主分子(例如1,6-二(2-氯苯基)-1,6-二苯己-2,4-二炔-1,6-二醇)的包埋化合物方法、各种色谱法(例如使用光学活性柱的液相色谱)、分级重结晶等，由此制备得到光学纯的化合物。
式(I)、(II)和(III)表示的化合物、其盐或前药(后面统称为“化合物A”)可以为水合物、非水合物、溶剂化物和非溶剂化物中的任意一种。
除此之外，化合物A可以被同位素(例如3H、14C、35S、125I)标记。
更进一步，化合物A可以为氘代化合物，其中将1H转化为2H(D)。
化合物A用于抑制(或减轻)与由于给药化疗剂诸如抗癌剂等可发展为副作用而引起的外周神经障碍相关的各种神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛(例如肌肉痛、神经痛)、麻醉、局部疼痛等)。
化合物A用于抑制(或减轻)上述神经症状中的麻木。
化合物A用于抑制(或减轻)上述神经症状中的疼痛。
本发明的抗癌剂的实例包括预防和治疗肺癌(例如非小细胞性肺癌、小细胞性肺癌、恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如胰管癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、结肠直肠癌(例如结肠直肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉性结肠直肠癌、胃肠道间质瘤)、乳腺癌(例如乳腺浸润性导管癌、导管原位癌、炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性卵巢肿瘤)、睾丸癌、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌)、肝癌(例如肝细胞癌、原发性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、肾癌(例如肾细胞癌、肾盂移行细胞癌)、子宫癌(例如子宫癌、子宫体癌、子宫肉瘤)、脑肿瘤(例如髓母细胞瘤、神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、垂体腺瘤)、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(例如基底细胞癌、恶性黑色素瘤)、肉瘤(例如横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血液肿瘤(例如多发性骨髓瘤、白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金病、慢性骨髓增生性疾病)、不明原发癌等的药物，这些药物可以引起外周神经障碍等副作用。
这些抗癌剂的实例包括紫杉烷类抗癌剂(例如紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇)、长春花生物碱类抗癌剂(例如长春新碱、长春碱)、铂制剂(例如顺铂、卡铂(Carboplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin))、分子靶向性药物(例如硼替佐米)等。
在上述抗癌剂中，紫杉醇、长春新碱、顺铂、卡铂和硼替佐米被认为引发麻木和/或者疼痛(例如肌肉痛、神经痛)的明显的副作用(J.Clin Oncol.24:1633-1642,2006;Neurotoxicology,27:992-1002,2006;British Journal ofHaematology,127,165-172,2004)。
因此，化合物A专门用于抑制(或减轻)由紫杉醇、长春新碱、顺铂、卡铂和/或者硼替佐米引起的感觉迟钝诸如麻痹和/或者疼痛(例如肌肉痛、神经痛)等。具体地，化合物A用于抑制(或减轻)由紫杉醇引起的感觉迟钝诸如麻痹和/或者疼痛(例如肌肉痛、神经痛)等。
上述抗癌剂的剂量适当地基于各个治疗剂的临床剂量来确定。只要化合物A能发挥副作用，也可以给药高于常规剂量的抗癌剂。
以紫杉醇的例子作为代表性实例，根据如下的给药时间表通过点滴输注来给药所述剂量：60-70mg/m2每三周一次，或210mg/m2每周一次，给药3周和停药1周。
这样的制剂可通过本技术领域中常规使用的制备方法获得，例如日本药典等中记载的方法等。
化合物A的剂量适当地基于考虑上述抗癌剂的剂量和给药期、给药受试者的年龄、体重和症状、剂型、给药方法等来确定。
代表性地，供成年患者使用(体重60kg)的游离形式的化合物A的剂量，例如，一般为0.1–10mg/kg/天，优选为0.6-2.4mg/kg/天。每天以一至若干次(例如，1-3次)口服或肠胃外给药该剂量。无需赘述的是，小于上述剂量的量可为足量的或者高于上述水平的给药是必须的，这是因为所述剂量随上述各种条件而变化。
化合物A可以安全地口服或肠胃外给药于哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)。
化合物A的剂型的例子包括：口服制剂，诸如片剂(包括糖衣片剂、薄膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂)、胶囊剂(包括软胶囊剂、微囊剂)、颗粒剂、粉末剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、薄膜(例如、口服崩解性的薄膜)等、肠胃外制剂如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹腔注射剂、滴注剂)、外用制剂(例如皮肤制剂、软膏剂)、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、滴鼻剂、呼吸制剂(吸入剂)、眼药水等。除此之外，这些制剂可作为控释制剂(例如持续释放微囊剂)、诸如立即释放制剂、持续释放制剂等。这样的制剂可通过本技术领域中常规使用的制备方法获得，例如日本药典等中记载的方法等。
化合物A可与上述抗癌剂一起使用，用于抑制(或减轻)由给药上述抗癌剂可发展为副作用而引起的外周神经障碍的各种神经症状。
在一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，用于抑制一种包含化合物A和抗癌剂的抗癌剂引起的外周神经障碍。
在另外一个实施方案中，本发明涉及一种包含化合物A和抗癌剂的药物。
本发明中，多种上述抗癌剂可以组合。例如，紫杉醇可以和顺铂和/或者卡铂组合并给药。
对于化合物A和上述抗癌剂的组合使用，给药化合物A和抗癌剂的定时没有特别的限制。化合物A(或它们的药物组合物)和抗癌剂(或它们的药物组合物)，可以同时或以交错方式向给药受试者给药。
类似地，当一种或多种抗癌剂给药时，每一个化合物A(或它们的药物组合物)和一种或多种抗癌剂(或它们的药物组合物)可以同时或以交错方式向给药受试者给药。
只要化合物A和抗癌剂组合，则它们的给药方式就不受特别限制。
给药方式的实例包括以下方式
(1)单一制剂给药，所述制剂通过将化合物A(或它们的药物组合物)和一种或多种抗癌剂(或它们的药物组合物)(有时缩写为“本发明的组合药物”)同时加工而获得。
(2)化合物A(或它们的药物组合物)和一种或多种抗癌剂(或它们的药物组合物)的两种或多种制剂通过相同的给药途径的同时给药，所述制剂分别制备。
(3)化合物A(或它们的药物组合物)和一种或多种抗癌剂(或它们的药物组合物)的两种或多种制剂通过相同的给药途径的交错给药，所述制剂分别制备。
(4)化合物A(或它们的药物组合物)和一种或多种抗癌剂(或它们的药物组合物)的两种或多种制剂通过不同的给药途径的同时给药，所述制剂分别制备。
(5)化合物A(或它们的药物组合物)和一种或多种抗癌剂(或它们的药物组合物)的两种或多种制剂通过不同的给药途径的以交错(例如以先给药化合物A(或它们的药物组合物)再给药一种或多种抗癌剂(或它们的药物组合物)的次序，或者相反的顺序)等方式的给药，所述制剂分别制备。
本发明中组合药物中化合物A和上述抗癌剂的混合比例可以根据给药受试者、给药途径、疾病等适当地确定。
例如，本发明中化合物A在组合药物中的含量因制剂形式的不同而不同，通常为制剂总重量的0.01wt％至99.8wt％，优选为制剂总重量的0.1wt％至50wt％，进一步优选为制剂总重量的0.5wt％至20wt％。
本发明中抗癌剂在组合药物中的含量因制剂形式的不同而不同，通常为制剂总重量的0.01wt％至99.8wt％，优选为制剂总重量的0.1wt％至50wt％，进一步优选为制剂总重量的0.5wt％至20wt％。
当一种或多种抗癌剂给药时，每一种抗癌剂的含量从上述含量的范围中确定。本发明中，每种抗癌剂的混合比例根据给药受试者、给药途径、疾病等适当地确定。
本发明中，添加剂诸如载体在组合药物中的含量根据制剂的形式不同而不同，通常为制剂总重量的1wt％至99.8wt％，优选为制剂总重量的10wt％至90wt％。
当化合物A和抗癌剂分别制备时，它们的含量可以和上述相同。
当化合物A向人类给药时，可以如原样或者在与合适的药理学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的混合物中、在药物组合物诸如口服给药制剂(例如粉末、颗粒、片剂、胶囊等)、肠胃外给药制剂(例如注射剂、外用制剂(例如，经鼻给药制剂、经皮给药制剂等)和栓剂(例如直肠栓剂和阴道栓剂等)中进行安全地口服或肠胃外给药。
任何这些制剂可以通过采用本身已知的通常用于制备药物制剂的方法制备。掺入制剂中化合物A的量可能由于剂型的不同而不同，在上述口服给药制剂中约优选为重量的10wt％-95wt％，在上述肠胃外给药制剂中约优选为重量的0.001wt％至约95wt％。
例如，化合物A可以根据常规方法与增溶剂(例如β-环糊精等)、分散剂(例如吐温80(由ATLASPOWDER USA生产)、HCO 60(由Nikko Chemicals生产)、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇等)、等渗剂(例如，氯化钠、甘油、山梨糖醇、葡萄糖等)等一起制备成水溶性注射剂，或使用植物油(如橄榄油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等)和丙烯乙二醇等通过适当地溶解、悬浮或乳化制成一种油基的注射液。
口服给药制剂可以通过例如将化合物A与赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(例如淀粉、碳酸钙等)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙烯醇6000等)等挤压到一起、然后如果需要的话，为了遮蔽味觉而进行本身已知的包衣方法，形成肠溶包衣，或者实现持续释放的目的。
对于所述的包衣剂可以为例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、乙酸纤维素酚酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酚酞酸酯、乙酸羟甲基纤维素琥珀酸酯、丙烯酸树脂(ROHM制造，德国，甲基丙烯酸和丙烯酸的聚合物)、染料(例如二氧化钛、氧化铁等)等。
化合物A也可以制成外用制剂，以固体、半固体或液体形式存在。
固体外用制剂可以是化合物A本身，或者通过混合化合物A和赋形剂(例如乙二醇、甘露醇、淀粉、微晶纤维素等)、增稠剂(例如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)，然后转化为粉末状组合物。半固体形式的外用制剂可以利用标准的方法来制备，优选一种水溶性基质或油基的胶或者膏剂。液体外用制剂可以通过制备注射制剂的方法，或者制备油基或含水混悬液的类似方法来制备。
所述的固体、半固体或液体外用制剂适当时还可以补充加入pH值调节剂(例如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)、杀菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵等)等。典型地，在软膏剂中，化合物A以相对于每1g凡士林或羊毛脂(作为制剂基质)大约0.1到大约100mg的量使用。
化合物A也可以在适当时制成油性、水性固体或半固体或液体栓剂。对于制备栓剂的油基，可以为例如高级脂肪酸甘油酯(例如可可豆脂、WITEPSOL(DYNAMIT NOBEL制造)等)、中级脂肪酸(例如MYGLYOL(DYNAMIT NOBEL制造)等)、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水溶性基质可以为例如聚乙烯乙二醇或者丙烯乙二醇，且水溶性胶基质可以为例如天然胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
在本发明中，化合物A(特别是(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)和(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’))可以用作为乳剂组合物(调节pH值在大约3.7到大约5.5之间)，其含有上述化合物以及缓冲剂(之后成为乳状液组合物A)。
所述的乳状液组合物A中，化合物A可以有效地用作为包含乳化剂的乳状液中的一种成分。
化合物A可以在油相中以液体或固体形式存在，且乳化剂组合物A可以以水包油型(O/W型)或者S/O/W型乳状液组合物存在。
乳状液组合物A可以例如利用乳化剂来进行制备。
乳化剂组合物A为包含如下成分的组合物：包含油性成分、乳化剂以及化合物A的分散相颗粒，和包含缓冲剂的水相，其中分散相颗粒分散于其中。分散相颗粒是指这样的分散相，其中两种不相混溶的液体中的一种作为精细颗粒分散于另一种中。
所述的油性成分，可以为在药物技术领域通常用来制备脂肪乳剂的任何药用脂肪和油类。所述脂肪和油类的实例包括植物油、部分氢化的植物油、酯交换反应获得脂肪和油类(单酸甘油酯或者混合酸甘油脂)，以及中等链长的脂肪酸甘油脂等。
上述的脂肪和油类包括具有约6到30(优选约6-22)个碳原子的脂肪酸甘油脂。前述脂肪酸的实例包括饱和脂肪酸诸如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、萮树酸等，不饱和脂肪酸诸如棕榈油酸、油酸、亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等。
在植物油中，优选的油性成分包括例如植物油诸如大豆油、棉籽油、葡萄籽油、花生油、红花油、芝麻油、米糠油、玉米胚芽油、向日葵油、罂粟油、橄榄油等。在这些植物油中，优选大豆油等。
所述的脂肪和油类，可以为具有约6到14(优选约8到12)个碳原子的中等链长的脂肪酸甘油三酯。优选的中等链长的脂肪酸甘油酯包括例如辛酸/癸酸三甘油酯诸如“miglyol810”、“miglyol 812”(二者都由Huls制造，可以从Mitsuba Trading Co.,Ltd.购得)等，辛酸三甘油酯(甘油三辛酸酯)诸如“Panacete 800”(由NOF Corporation制造)等。
在整个组合物中，油性成分在乳状液组合物A中的用量为约1到约30wt%，优选约2到约25wt%，更优选约2.5到约22.5wt%。
前述的乳化剂，可以为任何药用乳化剂。特别优选药用磷脂和非离子表面活性剂。这些乳化剂可以单独使用，也可以以两个或更多个混合物使用。
磷脂包括例如天然存在磷脂(例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等)、天然存在磷脂的氢化产品或者合成得到的磷脂(例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油等)等。在这些磷脂中，优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂以及由蛋黄和大豆卵磷脂衍生的磷脂酰胆碱。特别优选的磷脂是卵磷脂。在合成的磷脂中，优选阳离子磷脂。所述的阳离子合成磷脂，具体地可以为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、油酰棕榈酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二十七烷酰基磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸、二油酰磷脂酸、花生酰硬脂酰磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸等，且特别优选为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。
这些阳离子合成磷脂可以通过在本身已知的方法合成得到，或者可以通过纯化得到。
所述的非离子表面活性剂，可以为例如分子量在约800到20000的聚合物表面活性剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯芳基醚、氢化蓖麻油聚氧乙烯衍生物、去山梨糖醇聚氧乙烯衍生物、聚氧乙烯山梨醇衍生物、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐等。
所述的磷脂和非离子表面活性剂的乳化剂可以单独使用，也可以两者或多者混合物使用。可选择地，可以使用可购得的磷脂。
在乳状液组合物A中，相对于整个组合物而言，乳化剂的总量通常为约0.1到约10%(W/V)，优选约0.2到7%(W/V)，更优选约0.5到约5%(W/V)。阳离子合成磷脂在整个组合物中占有的比例为约0.0001到约5%(W/V)。
在乳状液组合物A中，乳化剂相对于油性成分的比例为例如约0.1到约150wt％，优选约0.5到约125%，更优选约1到100wt%。乳化剂通常以相对于油性成分约1到约15wt%，特别是约1到约10wt%的比例使用。
只要其可以用于药用产品，在乳状液组合物A中使用的水不受具体限制，且例如可以使用纯净水、注射用水(注射用蒸馏水)。对于除药物产品外的产品，水不受具体限制。
在乳状液组合物A中，相对于整个组合物而言，水的量通常占有约40到约99%(W/V)，优选为约55到约99.8%(W/V)。
乳状液组合物A可以通过如下制备：将含有化合物A(主药)的分散相成分、油性成分、乳化剂以及水进行混合，然后乳化上述混合物，并在乳化前将缓冲剂加入至水相中，或者在乳化后将缓冲剂加入至乳状液组合物中。如果需要，可以加入添加剂诸如用于改善前述主药的稳定性的稳定剂、调节渗透压的等渗剂、有助于提高乳化能力的乳状液助剂、提高乳化剂稳定性的乳化稳定剂等。
稳定剂的实例包括抗氧化剂(例如抗坏血酸、维生素E、山梨酸、视黄醇等)、鳌合剂(例如乙二胺四乙酸、柠檬酸、酒石酸等以及其盐)等。稳定剂在整个乳状液组合物A中的通常用量为约0.00001到约10%(W/V)，优选约0.0001到约5%(W/V)。
等渗剂包括例如甘油、糖醇、单糖、二糖、氨基酸、葡聚糖、白蛋白等。这些等渗剂可以单独使用，也可以两种或多种混合使用。
乳状液助剂的实例包括具有约6到30个碳原子的脂肪酸以及其盐、上述脂肪酸的单酸甘油酯等。前述的脂肪酸包括例如己酸、癸酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、萮树酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等、以及上述脂肪酸的盐、包括例如钠盐、钾盐等的碱金属盐、钙盐等。
所述的乳化稳定剂，可以为例如胆固醇、胆固醇酯、维生素E、白蛋白、脂肪酰胺衍生物、多糖、多糖的脂肪酸酯衍生物等。
由于化合物A在乳状液组合物A中的浓度取决于化合物的药理活性或者血液动力学而变化，其通常为约0.001到约5%(W/V)，优选约0.01到约2%(W/V)，更优选约0.1到约1.5%(W/V)。除此之外，化合物A在乳状液组合物A中的含量可以设定为在100mL组合物中约1到约5000mg，优选10到2000mg，更优选100到1500mg。另外，化合物A的含量也可以调节至在整个组合物中约0.001到约95wt%，优选约0.01到约30wt%，更优选0.1到3wt%。
化合物A与分散相(由油性成分和乳化剂组成)的比例(wt%)通常在约0.0047到约24%，优选约0.047到约9.4%。
乳状液组合物A的pH值调节到约3.7到约5.5，优选约3.7到约5.0，更优选约4.0到约5.0。
作为pH调节剂，可以为例如磷酸、碳酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等，其中特别优选盐酸、氢氧化钠等。
前述的缓冲剂，可以为任何药用缓冲剂。例如包含乙酸、冰醋酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、碳酸、组氨酸、甘氨酸、巴比妥、邻苯二甲酸、脂肪酸、抗坏血酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、谷氨酸、苯甲酸、天冬氨酸以及它的盐(例如钾、钠等)的缓冲剂，特别优选乙酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、盐酸、氢氧化钠等作为组成成分。此外，各个缓冲剂可组合使用。特别地优选一种或多种缓冲液，其选自乙酸盐缓冲液、冰醋酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。
所述缓冲液，优选(i)乙酸或冰醋酸与乙酸钠(乙酸盐缓冲液或冰乙酸盐缓冲液)组成的缓冲液；或者(ii)乳酸和乳酸钠组成的缓冲溶液(乳酸盐缓冲液)。
缓冲液的浓度通常不大于约100mM，特别地为约0.1mM-100mM，优选约0.2mM-50mM，更优选5mM-40mM。
pH值调节剂是一种酸性或碱性的化合物，可以将其加入以调节溶液到达期望的pH值。
通常加入到注射溶液里面的pH调节剂为痕量。在日本可以购买到的脂肪乳状液中的pH调节剂中的氢氧化钠的量不超过约0.5mM。尽管pH值可以在制备溶液的过程中达到期望的pH，但是酸或碱的加入容易造成溶液pH的变化，且保持pH是困难的。
缓冲剂是一种可以在加入酸或碱时降低pH变化(即缓冲作用)的化合物。在很多情况下，其是弱酸及其盐，或弱碱及其盐的混合溶液。
通过加入缓冲剂，乳状液组合物A不受游离脂肪酸加入的影响，同时可以在高压蒸汽灭菌和长期储存过程中保持乳状液组合物的稳定的pH值。
缓冲剂在一般注射中的作用主要在于缓冲作用。例如在日本可购得的注射溶液中的乙酸盐缓冲液的量为约0.2mM到约100mM。
乳状液组合物A优选用作例如注射用组合物。
乳状液组合物A可以基本上利用现有的方法制得。特别是传统使用的乳化技术可以用于乳状液的制备时，化合物A优选首先溶于或分散于油性成分中。精确地讲，可以制备O/W型或S/O/W型的乳状液组合物，其通过将包含油性成分和乳化剂的分散相混合物(1)和化合物A(2)分散到水中。缓冲剂可以在乳化前加入水相，也可以在乳化后加入到乳状液中。
更优选的方法包括制备水包油型的组合物的方法，其中包括使用乳化机器将由主药、油性成分、乳化剂的混合物以及如果需要的话等渗剂等添加剂以及包含缓冲剂的水组成的非均一的混合物进行均质化以制得粗乳状液，必要的情况下，加入水，再使用上述乳化机器将所述乳状液进行进一步均质化，并且通过过滤装置诸如滤器等来除去大颗粒。前述的混合物往往需要温热到例如约30-90℃、优选约40-80℃的温度，来溶解或分散主药。当利用乳化机器来乳化上述混合物和水的非均一混合物时，可使用常规的仪器例如均质器诸如挤压注射型均质器、超声粉碎均质器等、均匀混合器诸如高速旋转型混合器等。要除去具有不小于5μm的粒度的颗粒，均质后的乳状液常常会经过过滤装置诸如滤器等。
在乳状液组合物A中，溶解有化合物A的分散相的分散粒度通常为例如约0.01-7μm，优选约0.02-5μm。考虑到乳状液的稳定性和给药后在体内的分布，溶解有化合物A的分散相颗粒的平均粒度为例如约0.025到0.7μm，优选约0.05到0.4μm。
在本说明书中的平均粒度是指基于容量分布且通过激光衍射粒径分布测定仪测得的平均粒度，该仪器具有激光衍射散射法的测量原理。
热原可以通过本身已知的方法从乳状液组合物A中移除。
在需要的情况下，在冲入氮气后，乳状液组合物A可以进行灭菌并密封。
由于乳状液组合物A的pH值通过加入缓冲液调节至约3.7-5.5，即使在高压灭菌器进行灭菌后或者在长时间保存后，组合物的pH值和分散相颗粒的平均粒度都几乎不会改变，且组合物依然稳定。因此化合物A及其乳状液组合物A具有优良的稳定性。同时即使在高压灭菌器灭菌或者长时间保存后，乳状液组合物A仍然可以观测到自由存在油滴，且因此分散相以及分散相分散其中的水相并没有发生相分离，且组合物是稳定的。
另外，乳状液组合物A可以增加化合物A的浓度，同时控制分散相颗粒的粒度。因此，其可以增强血液中的持久性，血管的渗透性和到达炎症部位的可传递性。因此，化合物A在体内的动力学和分布可以得到提高，同时靶向性成为可能，这就使得给予具有抑制副作用的有效量的药物成为可能。所以乳状液组合物A特别适用于通过静脉内给药来治疗目标疾病。
化合物A也可以与可抑制抗癌剂副作用的其它药物联用，所述抗癌剂诸如抗抑郁药(例如阿米替林、米帕明、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、去甲替林、度洛西汀、米那普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰)；抗惊厥剂(例如卡马西平、普加巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪、苯妥英、丙戊酸)；消炎止痛剂(例如氯索洛芬钠、萘普生、吲哚美辛、优洛芬、布洛芬、双氯芬酸、塞来考昔、扑热息痛、乙酰水杨酸)；肾上腺皮质激素(例如地塞米松、泼尼松)；麻醉剂(例如吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮、可待因、曲蚂多)；局部麻醉剂(例如美西律、托卡胺、利多卡西)；α-2-肾上腺激动剂(可乐定)；中草药(例如牛车肾气丸、甘草麻黄汤)；维生素等。
给药期间，化合物A以及其它可以抑制抗癌剂副作用的药物的给药剂量和形式不受限制，可以适当根据给药受试者的年龄、体重和症状、剂型、给药方式、副作用、药物的组合等方面来确定。
实施例
通过参照下述的参考实施例和试验实施例中来详细描述本发明，但其并不应理解为限制。
1H-NMR谱以四甲基甲硅烷作为内标物，并在Varian Mercury 300(300MHz)或Varian Gemini 200(200MHz)光谱仪上测得，总的δ值的单位为ppm。在混合溶剂中，括号里面的数值表示每一种溶剂的体积混合比。除特别说明外，%表示重量百分比。在硅胶色谱中的溶剂比率为混合溶剂的体积比。
高极性的非对映异构体是指在相同条件(例如乙酸乙酯/己烷等可用作溶剂)下比较正相薄层色谱的Rf值时，具有较小的Rf值的非对映异构体，而低极性的非对映异构体是指具有较大的Rf值的非对映异构体。
下述参考实施例A的化合物可以根据WO99/46242中的实施例进行制备。在参考实施例A中，旋光化合物可以根据WO02/32859中的实施例进行制备。例如，化合物72可以根据WO02/32859中的实施例1和2，或者实施例3和4进行制备。
[参考实施例A]
(化合物1)6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物2)6-[N-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物3)6-[N-(2,4-二氟苯基)-氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物4)6-[N-(2,6-二异丙基苯基)-氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物5)6-[N-(4-硝基苯基)-氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物6)6-(N-苯基氨基磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物7)2-(N-苯基氨基磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物8)2-[N-(4-甲氧基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物9)2-[N-(4-氯-2氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物10)6-[N-(2-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物11)6-[N-(3-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物12)6-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物13)6-[N-(2,6-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物14)6-[N-(2,3-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物15)6-[N-(2,5-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物16)6-[N-(3,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物17)6-[N-(3,5-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物18)2-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物19)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸l-乙酯
(化合物20)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸d-乙酯
(化合物21)6-[N-(2-乙氧基羰基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物22)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸甲酯
(化合物23)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸丙酯
(化合物24)6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸甲酯
(化合物25)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸异丙酯
(化合物26)6-[N-(2-甲氧基羰基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物27)6-[N-(2-氟-4-甲基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物28)6-[N-(2-氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物29)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物30)6-[N-(4-氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物31)6-[N-(2,3,4-三氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物32)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸异丁酯
(化合物33)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸丁酯
(化合物34)6-[N-(4-溴-2-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物35)6-[N-(2,4-二氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物36)6-[N-(2-乙酰氧基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物37)6-[N-(3-氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物38)6-[N-(2,3-二氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物39)6-[N-(2-乙基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物40)6-[N-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物41)6-[N-(2,5-二氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物42)6-[N-(2-三氟甲氧基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物43)6-[N-(2,4,5-三氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物44)6-[N-[4-(2H-四唑-2-基)苯基]氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物45)6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物46)6-[N-(4-氟-2-甲基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物47)6-[N-(2,6-二氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物48)6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物49)6-[N-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物50)6-[N-(2-三氟甲基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物51)6-[N-(4-甲氧基羰基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物52)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸苄酯
(化合物53)6-[N-[4-[2,3-二(叔丁氧基羰基)胍基甲基]苯基]氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物54)6-[N-(2-氯-4-甲氧基羰基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物55)6-[N-(2-氯-4-氰基苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物56)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸-2-羟基乙酯
(化合物57)6-[N-[2-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物58)5-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物59)[6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-基]羰基氧基乙酸叔丁酯
(化合物60)[6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-基]羰基氧基乙酸
(化合物61)7-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物62)6-[N-[2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基]氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物63)6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基]氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物64)5-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物65)7-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物66)2-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物67)2-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
(化合物68)2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
(化合物69)2-[4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
(化合物70)2-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,7a-四氢-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
(化合物71)(6S)-6-[(2-氯-4-氟苯胺基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(也指的是6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸l-乙酯)
(化合物72)(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(也指的是(6R)-6-[(2-氯-4-氟苯胺基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯)
(化合物73)6-[N-(2-溴-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物74)6-[N-(4-溴-2-氯苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物75)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯高极性非对映异构体
(化合物76)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯低极性非对映异构体
(化合物77)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯高极性非对映异构体
(化合物78)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯低极性非对映异构体
(化合物79)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-3-叔丁基-1-环己烯-1-羧酸乙酯高极性非对映异构体
(化合物80)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-3-叔丁基-1-环己烯-1-羧酸乙酯低极性非对映异构体
(化合物81)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3-叔丁基-1-环己烯-1-羧酸乙酯高极性非对映异构体
(化合物82)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3-叔丁基-1-环己烯-1-羧酸乙酯低极性非对映异构体
(化合物83)6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-3,3-二甲基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物84)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,3-二甲基-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物85)3-溴-6-[N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
化合物1–85的化学结构示于表1-表12中。
[表1]
Figure BDA00002186382800441
Figure BDA00002186382800442
[表2]
Figure BDA00002186382800451
[表3]
[表4]
Figure BDA00002186382800471
Figure BDA00002186382800481
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
Figure BDA00002186382800511
Figure BDA00002186382800512
[表9]
Figure BDA00002186382800522
[表10]
Figure BDA00002186382800531
Figure BDA00002186382800532
[表11]
[表12]
Figure BDA00002186382800542
参考实施例B中的化合物1’-8’可以根据WO01/10826中的实施例进行制备。化合物9’可以根据下述的参考实施例1或2进行制备。化合物10’可以根据下述的参考实施例1来制备。
[参考实施例B]
(化合物1’)6-(苄基磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物2’)6-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物3’)6-[(2,4-二氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物4’)6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物5’)(-)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物6’)(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯
(化合物7’)3-[(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
(化合物8’)3-[(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
(化合物9’)(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
(化合物10’)(3R)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯。
化合物1’-10’的化学结构式示于表13和表14。
[表13]
Figure BDA00002186382800561
Figure BDA00002186382800562
[表14]
Figure BDA00002186382800571
Figure BDA00002186382800572
参考实施例1：(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(参考实施例B;化合物9’)和(3R)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4羧酸乙酯(参考实施例B;化合物10’)的合成
将根据WO01/10826中实施例7得到的3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(参考实施例B;化合物8’,11.4g)通过高效液相色谱法(CHIRALCEL OD，洗脱液：己烷/乙醇/三氟乙酸=80/20/0.01)拆分得到两种旋光异构体：(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’,5.53g)和(3R)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物10’，5.59g)，其均为油状物。
上述化合物9’(4.07g)从乙醇和己烷的混合溶液结晶得到化合物9’的无色的粉末晶体(3.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.70(1H,dd,J=13,3.0Hz),4.21-4.50(5H,m),4.65(1H,d,J=13Hz),6.92-7.15(4H,m),7.72(1H,dd,J=9.3,5.4Hz).
元素分析:C14H15ClFNO5S
计算值(%):C,46.22;H,4.16;N,3.85
实测值(%):C,46.18;H,4.02;N,3.87。
比旋光度：+94.3°(c=1.0,甲醇;20℃)。
上述化合物10’(5.59g)从乙醇和己烷的混合溶液结晶得到化合物10’的无色的粉末晶体(5.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.0Hz),3.70(1H,dd,J=13,2.8Hz),4.19-4.48(5H,m),4.65(1H,d,J=13Hz),6.92-7.16(4H,m),7.72(1H,dd,J=9.2,5.6Hz)。
元素分析:C14H15ClFNO5S
计算值(%):C,46.22;H,4.16;N,3.85
实测值(%):C,46.19;H,3.95;N,3.84。
比旋光度:-96.0°(c=1.0,甲醇;20℃)。
参考实施例2：(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(参考实施例B;化合物9’)的合成
3-羟基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的合成
在0℃向(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二醇(100g)的水溶液(400mL)中加入高碘酸钠(225g)，并将混合物在室温搅拌一小时。在室温加入碳酸钾(13.2g)的水溶液(50mL)，并历时2小时逐滴加入二乙基膦酰基乙酸乙酯(322g)的水溶液(100mL)。然后，历时2小时逐滴加入碳酸钾(384g)的水溶液(800mL)。将反应混合物在室温搅拌24小时，用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残留物减压(110-130℃/3-4mmHg)蒸馏。将获得的粗品经硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=1：1)纯化得到标题化合物(66.5g,40%)，为无色液体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.0Hz),2.85(1H,J=5.0Hz),3.67-3.75(1H,m),3.91-3.98(1H,m),4.10-4.45(5H,m),7.07(1H,d,J=2.6Hz).
(3R)-3-羟基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的合成
向3-羟基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(91.2g)在二异丙醚中的溶液(380mL)中加入己酸乙烯酯(150mL)和Lipozyme IM(4.8g)。将反应混合物在35℃搅拌24小时，并将不溶物质滤出。将得到的滤液减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=6：1到1：1)纯化得到标题化合物(45.9g,50%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.0Hz),2.85(1H,J=5.0Hz),3.67-3.75(1H,m),3.91-3.98(1H,m),4.10-4.45(5H,m),7.07(1H,d,J=2.6Hz)。
对映异构体过量：>99%ee，[柱：CHIRALCEL OD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES,LTD.生产)流动相：己烷/2-丙醇=95/5]。
(3S)-3-(乙酰基硫烷基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的合成
在氮气气氛下在-70℃向(3R)-3-羟基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(23.5g)在四氢呋喃中的溶液(500mL)中逐滴加入N,N-二异丙基乙基胺(35.7mL)。然后逐滴加入甲基磺酰氯(13.7mL)，将混合物在-45℃搅拌2个小时。再次将混合物冷却至-70℃，分别加入N,N-二异丙基乙基胺(14.6mL)和硫代乙酸(35.7mL)，并将混合物在-45℃搅拌2小时。将反应混合物用1N的盐酸溶液(300mL)处理，用二异丙醚(300mL×2)萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和水溶液(300mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残留物经硅胶柱纯化(己烷/乙酸乙酯=6：1到4：1)得到标题化合物(19.5g,62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.34(3H,s),3.81-4.03(2H,m),4.10-4.52(5H,m),7.05-7.08(1H,m)。
对映异构体过量：>98.0%ee，[柱：CHIRALCEL OD-H(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES,LTD.生产)，流动相：己烷/2-丙醇=90/10]。
(3S)-3-硫烷基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的合成
在0℃向(3S)-3-(乙酰基硫烷基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(19.5g)在乙醇中的溶液(100mL)中逐滴加入盐酸-乙醇溶液(24%w/w，100mL)。将反应混合物在室温搅拌40小时，并冷却至0℃。逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液(750mL)。将反应混合物保持在10℃或以下，调节最终PH值到7至8。用乙酸乙酯(500mL×2)萃取后，将萃取物用水(300mL×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=5：1)纯化得到标题化合物(14.5g,91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.23(1H,d,J=9.6Hz),3.64-4.48(7H,m),6.83-6.86(1H,m)。
对映异构体过量：>97.2%ee，[柱：CHIRALPAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES,LTD.生产)，流动相：己烷/2-丙醇=98/2]。
(3S)-3-{[(2-氯-4-氟苯基)氨基]硫烷基}-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的合成
在-78℃向(3S)-3-硫烷基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(14.5g)在二氯甲烷中的溶液(400mL)中逐滴加入次氯酸叔丁酯(10mL)。搅拌30分钟后，在-78℃逐滴加入2-氯-4-氟苯胺(23mL)。将反应混合物搅拌1小时，经5%亚硫酸钠水溶液(300mL)淬灭。用二氯甲烷(300mL)萃取后，将萃取物经水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物经硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=15：1到5：1)纯化得到粗品标题化合物(20.0g,96.3%ee)。粗品经二异丙醚/己烷(120mL,1:5)结晶得到白色晶体的标题化合物(12.3g,62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),3.72-3.79(2H,m),4.20-4.46(5H,m),5.53(1H,br s),6.90-7.03(3H,m),7.54-7.59(1H,m)。
对映异构体过量：>99%ee，[柱：CHIRALPAK AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES,LTD.生产)流动相：己烷/2-丙醇=97.5/2.5]。
(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的合成(化合物9’)
在0℃向(3S)-3-{[(2-氯-4-氟苯基)氨基]硫烷基}-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(12.3g)在乙酸乙酯中的溶液(200mL)中加入间氯过氧苯甲酸(24.5g)。在室温搅拌2小时后，将混合物再次冷却至0℃，并逐滴加入5%亚硫酸钠水溶液(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和水(200mL)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物经硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=2：1)纯化得到粗品(13.8g)。粗品经乙酸乙酯/二异丙醚/己烷(115mL,5:100:10)结晶得到标题化合物(12.0g,90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.66-3.74(1H,m),4.19-4.48(5H,m),4.65(1H,d,J=12.8Hz),6.92-7.16(4H,m),7.68-7.75(1H,m)。
对映异构体过量：>99%ee，[柱：CHIRALPAK OD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES,LTD.生产)流动相：己烷/乙醇/三氟乙酸=80/20/0.1，流速：0.5mL/min，检测：UV 254nm，温度：30℃]。
试验实施例1：
小鼠(C57BL/6N,雄性,7周龄)分成A、B、C三组，每组6只。B组和C组向腹膜内给药紫杉醇(溶解于乙醇：克列莫佛EL(Cremphor EL)：盐水=0.5:0.5:9;4mg/kg体重)。A组使用未处理的动物。C组向静脉内给药参考实施例A的化合物72(10mg/kg体重)，所述化合物72在含有豆油、蛋黄卵磷脂、甘油等的乳剂中溶解，其在腹膜内给药紫杉醇前以及1周和2周后给药(共3次)。在向B组和C组在给药紫杉醇三周后测量每组的疼痛阈值。当通过用平衡型加压装置(Ugo Basile)给右后肢的足底加压而观察到假逃避反应时，所述疼痛阈值为此时的加权值(g)。结果如表15所示。表中的值显示加权值的平均值±标准误差。
[表15]
  疼痛阈值(g)
  组A   443.3±32.8
  组B   185.0±19.3
  组C   441.7±28.6
从以上结果看出，化合物A对于由于给药紫杉醇而引起的外周神经障碍相关的神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)具有抑制(或减轻)作用。
试验实施例2：
小鼠(C57BL/6N,雄性,8周龄)分成A、B、C三组。A组使用未处理的动物。对于B组和C组，任何抗癌剂(多西紫杉醇、长春新碱、顺铂、卡铂、硼替佐米(Bortezomib))用盐水稀释为给定的浓度，腹膜内给药(多西紫杉醇3mg/kg体重，长春新碱0.1mg/kg体重，顺铂3mg/kg，卡铂40mg/kg体重，硼替佐米0.4mg/kg体重)。对于C组，静脉内给药参考实施例A的化合物72(3mg/kg体重)，所述化合物72在含有豆油、蛋黄卵磷脂、甘油等的乳剂中溶解，其在腹膜内给药各种抗癌剂之前给药。各组在给药抗癌剂1周后测量疼痛阈值。当通过用平衡型加压装置(Ugo Basile)给右后肢的足底加压而观察到假逃避反应时，所述疼痛阈值为此时的加权值(g)。结果如表16所示。表中的值显示加权值的平均值±标准误差，n是各组小鼠的数目。
[表16]
未处理组
  疼痛阈值(g)
  A组(n=6)   365.0±17.8
多西紫杉醇给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   123.3±8.0
  C组(n=6)   276.7±17.4**
长春新碱给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=12)   160.8±16.0
  C组(n=12)   289.2±44.6**
顺铂给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=12)   118.3±6.7
  C组(n=12)   166.7±18.5*
卡铂给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   110.0±6.8
  C组(n=6)   213.3±13.3**
硼替佐米给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   126.7±17.6
  C组(n=6)   306.7±24.0**
*p<0.025,**p<0.001;t检验
从以上结果看出，化合物A对于由于给药各种抗癌剂而引起的外周神经障碍相关的神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)具有抑制(或减轻)作用。
试验实施例3：
大鼠(Wistar,雄性,5周龄)分成A、B、C三组。A组使用未处理的动物。对于B组和C组，紫杉醇用盐水稀释为给定的浓度，以6mg/kg体重的每隔1或2天腹膜内给药，总计3次。对于C组，静脉内给药参考实施例A的化合物72(3mg/kg体重)，所述化合物72在含有豆油、蛋黄卵磷脂、甘油等的乳剂中溶解，其在腹膜内给药紫杉醇前给药，共3次。各组在首次紫杉醇给药2周后测量疼痛阈值。当通过用Electronic von Frey(IITC Life Science)给右后肢的足底加压而观察到假逃避反应时，所述疼痛阈值为此时的加权值(g)。结果如表17所示。表中的值显示加权值的平均值±标准误差，n是各组老鼠的数目。
[表17]
  疼痛阈值(g)
  A组(n=8)   25.8±0.7
  B组(n=9)   15.4±2.6
  C组(n=8)   24.9±0.9**
**p<0.001;t检验
从以上结果看出，化合物A对于由于给药紫杉醇而引起的外周神经障碍相关的神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)具有抑制(或减轻)作用。
试验实施例4：
小鼠(C57BL/6N,雄性,8周龄)分成B、D 2组。对于B组和D组，任何抗癌剂(紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、顺铂、卡铂、硼替佐米)用盐水稀释为给定的浓度，腹膜内给药(紫杉醇10mg/kg体重，多西紫杉醇3mg/kg体重，长春新碱0.1mg/kg体重，顺铂3mg/kg，卡铂40mg/kg体重，硼替佐米0.4mg/kg体重)。对于D组，静脉内给药参考实施例B的化合物9'(1mg/kg体重)，所述化合物9'在含有N-甲基-D(-)-葡萄糖胺(0.01mol/L)的溶液中溶解，其在腹膜内给药各种抗癌剂前给药。各组在给药紫杉醇3周后以及给药紫杉醇之外的其它抗癌剂1周后测量疼痛阈值。当用平衡型加压装置(Ugo Basile)给右后肢的足底加压而观察到假逃避反应时，所述疼痛阈值为此时的加权值(g)。结果如表18所示。表中的值显示加权值的平均值±标准误差，n是各组老鼠的数目。
[表18]
紫杉醇给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   130.0±13.4
  D组(n=6)   406.7±61.2**
多西紫杉醇给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   123.3±8.0
  D组(n=6)   276.7±38.1**
长春新碱给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   140.0±18.6
  D组(n=6)   306.7±73.5**
顺铂给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   113.3±9.9
  D组(n=6)   193.3±26.2*
卡铂给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   110.0±6.8
  D组(n=6)   176.7±16.7**
硼替佐米给药组
  疼痛阈值(g)
  B组(n=6)   133.3±12.3
  D组(n=6)   256.7±26.5**
*p<0.025,**p<0.001;t检验
从以上结果看出，化合物A对于由于给药各种抗癌剂而引起的外周神经障碍相关的神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)具有抑制(或减轻)作用。
实用性
本发明用于抑制由给药抗癌剂引起的副作用中的一种的外周神经障碍的神经症状(例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等)。除此之外，本发明用于避免由于给药抗癌剂产生的副作用而导致剂量的减少。
本申请基于在日本提交的专利申请2010-015935，其全部内容引入本发明。

Claims (6)

1.用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的药物，该药物包含式(I)表示的化合物或其盐或其前药：
Figure FDA00002186382700011
其中,
R为：
(1)任选具有取代基的脂族烃基，
(2)任选具有取代基的芳族烃基，
(3)任选具有取代基的杂环基，
(4)式-OR1表示的基团，其中R1为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，或
(5)下式表示的基团：
Figure FDA00002186382700012
其中R1b和R1c可以相同或不同，每一个为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基，
R0是氢原子或者脂族烃基，或者R0与R可以组合在一起形成键，
环A1是任选被1-4个选自以下的取代基取代的环烯基：
(i)任选具有取代基的脂族烃基，
(ii)任选具有取代基的芳族烃基，
(iii)式-OR11表示的基团，其中R11为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，和
(iv)卤素原子，
Ar是任选具有取代基的芳族烃基，
下式表示的基团：
为式
Figure FDA00002186382700022
或
Figure FDA00002186382700023
表示的基团，
n是1~4的整数；
或者该药物包含式(II)表示的化合物或其盐或其前药：
其中，
R1’为：
(1)任选具有取代基的脂族烃基，
(2)任选具有取代基的芳族烃基，
(3)任选具有取代基的杂环基，
(4)式-OR1a’表示的基团，其中R1a’为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，或
(5)下式表示的基团：
Figure FDA00002186382700025
其中R1b’和R1c’可以相同或不同，每一个为氢原子或者是任选具有取代基的脂族烃基，
X是亚甲基、NH、硫原子或氧原子，
Y是任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，
环A’是任选具有1-4个选自以下的取代基的5-8元环：
(i)任选具有取代基的脂族烃基，
(ii)任选具有取代基的芳族烃基，
(iii)式-OR2’表示的基团，其中R2’为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，和
(iv)卤素原子，
Ar’是任选具有取代基的芳族烃基，
下式表示的基团：
Figure FDA00002186382700031
为式
Figure FDA00002186382700032
或
Figure FDA00002186382700033
表示的基团，
s是0~2的整数，
t是1~3的整数，并且s和t的总和为4以下，
条件是，当X是亚甲基时，Y为任选具有取代基的亚甲基。
2.用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的药物，该药物包含式(III)表示的化合物或其盐或其前药：
其中，
R1aa是C1-6烷基，
Xaa是亚甲基或氧原子，和
Araa是任选具有1或2个选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的取代基的苯基。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其包含(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯或其盐或其前药。
4.根据权利要求1或2所述的药物，其包含(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨基磺酰基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯或其盐或其前药。
5.根据权利要求1或2所述的药物，其中所述的抗癌剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、顺铂、卡铂和硼替佐米。
6.根据权利要求5所述的药物，其中所述的抗癌剂为紫杉醇。
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