CN1674892A - 杂联芳基衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I定义的化合物或其药用可接受的盐，其中R1、Q、S、T、U、V和R2按说明书定义。本发明也提供含有根据说明书定义的式I化合物或其药用可接受的盐与药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起的组合物。本发明也提供抑制动物体内MMP－13酶的方法，包括给予动物式I的化合物或其药用可接受的盐。本发明也提供治疗患者MMP－13酶介导的疾病的方法，包括以单独或以药物组合物的形式给予患者式I的化合物或其药用可接受的盐。本发明也提供治疗如下述疾病的方法：心脏疾病，多发性硬化症，骨和类风湿性关节炎，除骨和类风湿性关节炎外的关节炎，心功能不全，炎性肠病，疾病，心力衰竭，老年性黄斑变性，慢性阻塞性肺疾病，哮喘，牙周疾病，干癣，动脉粥样硬化和骨质疏松，该方法包括以单独或以药物组合物的形式给予患者式I的化合物或其药用可接受的盐。本发明也提供含有式I的化合物或其药用可接受的盐与其他如说明书所述的药用活性组分一起的组合物。

Description

杂联芳基衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂
发明领域
本发明涉及杂联芳基衍生物，该衍生物抑制基质金属蛋白酶，因此可用于治疗间质金属蛋白酶(MMP)介导的组织破坏引起的疾病，例如心脏疾病，心功能不全，炎性肠病，多发性硬化症，骨性关节炎和类风湿性关节炎，除骨性关节炎或类风湿性关节炎外的关节炎，心力衰竭，老年性黄斑变性，慢性阻塞性肺疾病，哮喘，牙周疾病，银屑病，动脉粥样硬化和骨质疏松。
发明背景
基质金属蛋白酶(有时以MMP表示)是大多数哺乳动物中能找到的天然存在的酶。MMP的过表达和激活或MMP与MMP抑制剂之间的不平衡，被认为是以细胞外基质或结缔组织破坏为特征的疾病的发病因素。
溶基质素-1和白明胶酶A是MMP家族成员。其它成员包括成纤维细胞胶原酶(MMP-1)，中性粒细胞胶原酶(MMP-8)，白明胶酶B(92kDa白明胶酶)(MMP-9)，溶基质素-2(MMP-10)，溶基质素-3(MMP-11)，基质溶解因子(matrilysin)(MMP-7)，胶原酶3(MMP-13)，TNF-α转化酶(TACE)和其它新近发现的膜结合的基质金属蛋白酶(Sato H.，Takino T.，Okada Y.，Cao J.，Shinagawa A.，Yamamoto E.和Seiki M.，Nature，1994；370：61-65)。这些酶与许多由结缔组织破坏引起的疾病有关，所述疾病包括例如类风湿性关节炎，骨性关节炎，骨质疏松，牙周炎，多发性硬化症，牙龈炎，角膜表皮和胃溃疡，动脉粥样硬化，能导致再狭窄和局部缺血性心力衰竭的新生内膜增生和肿瘤转移。目前认为预防和治疗这些和其它疾病的方法是通过抑制基质金属蛋白酶，从而减少和/或消除引起这些疾病状态的结缔组织破坏。
基质金属蛋白酶中的催化性锌结构域是常见的抑制剂设计的焦点。通过引入螯合锌的基团对底物的修饰能够生成有效的抑制剂，如氧肟酸盐肽和含巯基的肽。氧肟酸盐肽和MMP(TIMP)的天然内源性抑制剂被成功用于治疗癌和炎症的动物模型。MMP抑制剂也被用于预防和治疗充血性心衰和其它心血管疾病，美国专利5,948,780。
现在已知的MMP抑制剂使用的主要限制是其对任何具体的酶缺乏特异性。最近的数据表明具体的MMP酶与某些疾病有关，对其它疾病没有作用。通常根据其底物的特异性对MMP分类，并且MMP-1、MMP-8和MMP-13的胶原酶亚家族确实选择性地切割天然间质胶原，因而只与这些与间质胶原组织相关的疾病有关。这被最近的发现证明，即乳腺癌中只有MMP-13过表达，而乳头状癌中只有MMP-1过表达(参见Chen等人，J.Am.Chem.Soc.，2000；122：9648-9654)。
MMP-13的选择性抑制剂包括名为WAY-170523的化合物，这被Chen等人(supra.，2000)报道，其它化合物在PCT国际专利申请公开WO01/63244、WO00/09485、WO 01/12611、WO 02/34726、WO 02/34753、欧洲专利申请EP 935,963和EP 1,138,680中有报道。更进一步地，美国专利6,008,243公开了MMP-13抑制剂。但是，没有MMP-13的选择性或非选择性抑制剂被批准和上市用于治疗任何哺乳动物的任何疾病。因此，需要继续寻找新的低分子量化合物，它是有效的选择性MMP抑制剂，并具有可接受的毒性/效力的治疗指数，从而能够被接受用于临床预防和治疗相关疾病状态。本发明的一个目的是提供一组以杂联芳基衍生物为特点的选择性MMP-13抑制剂化合物。
发明概述
本发明提供一种如式I所示的杂联芳基衍生化合物。
因此，本发明的实施例包括：
1.式I的化合物或其药用可接受的盐，
Figure A0381951400231
其中：
R1和R2独立地选自：
H；
C1-C6烷基；
取代的C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
取代的C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；
取代的C2-C6炔基；
C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基；
C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
3-至6-元杂环烷基；
取代的3-至6-元杂环烷基；
3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
取代的3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
萘基-(C1-C6亚烷基)；
取代的萘基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
R3O-(C1-C6亚烷基)；
取代的R3O-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-或6-元杂芳基；
取代的5-或6-元杂芳基；
8-至10-元杂联芳基；
取代的8-至10-元杂联芳基；
苯基-O-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-O-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-S-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；和
取代的苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；
其中R1和R2不同时选自：
H；
C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；和
C3-C6环烷基；
每个R3独立地选自：
H；
C1-C6烷基；
取代的C1-C6烷基；
C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
萘基-(C1-C6亚烷基)；
取代的萘基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
S、T、U和W每一个是C-R4；或
S、T、U和W其中之一是N而S、T、U和W中其他三个是C-R4；或
S、T、U和W其中两个是N而S、T、U和W中其他两个是C-R4；或
T是C-R4而S，U和W每一个是N；或
U是C-R4而S，T和W每一个是N；或
S是C-R4而T，U和W每一个是N；
每个R4独立地选自：
H；
F；
CH3；
CF3；
C(O)H；
CN；
HO；
CH3O；
C(F)H2O；
C(H)F2O；和
CF3O；
V是5-元亚杂芳基；和
Q选自：
OCH2；
N(R6)CH2；
OC(O)；
CH(R6)C(O)；
OC(NR6)；
CH(R6)C(NR6)；
N(R6)C(O)；
N(R6)C(S)；
N(R6)C(NR6)；
N(R6)CH2；
SC(O)；
CH(R6)C(S)；
SC(NR6)；
反式-(H)C＝C(H)；
顺式-(H)C＝C(H)；
C≡C；
CH2C≡C；
C≡CCH2；
CF2C≡C；
C≡CCF2；
Figure A0381951400271
Figure A0381951400272
和
Figure A0381951400273
或
V是C(O)O、C(S)O、C(O)N(R5)或C(S)N(R5)；和
Q选自：
OCH2；
N(R6)CH2；
CH(R6)C(O)；
OC(NR6)；
CH(R6)C(NR6)；
N(R6)C(NR6)；
N(R6)CH2；
CH(R6)C(S)；
SC(NR6)；
反式-(H)C＝C(H)；
顺式-(H)C＝C(H)；
C≡CCH2；
C≡CCF2；
Figure A0381951400281
Figure A0381951400282
和
Figure A0381951400283
R5是H或C1-C6烷基；
R6是H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；3-至6-元杂环烷基；苯基；苄基；或5-或6-元杂芳基；
X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)；
每个V1任选地是C(H)或N；
每个“取代的”基团含有1至4个取代基，每个独立地是在碳原子或氮原子上，独立地选自：
C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；
C3-C6环烷基；
C3-C6环烷基甲基；
苯基；
苯甲基；
3-至6-元杂环烷基；
3-至6-元杂环烷基甲基；
氰基；
CF3；
(C1-C6烷基)-OC(O)；
HOCH2；
(C1-C6烷基)-OCH2；
H2NCH2；
(C1-C6烷基)-N(H)CH2；
(C1-C6烷基)2-NCH2；
N(H)2C(O)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)；
N(H)2C(O)N(H)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(H)；
N(H)2C(O)N(C1-C6烷基)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(C1-C6烷基)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)N(H)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)N(C1-C6烷基)；
N(H)2C(O)O；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)O；
(C1-C6烷基)2-NC(O)O；
HO；
(C1-C6烷基)-O；
CF3O；
CF2(H)O；
CF(H)2O；
H2N；
(C1-C6烷基)-N(H)；
(C1-C6烷基)2-N；
O2N；
(C1-C6烷基)-S；
(C1-C6烷基)-S(O)；
(C1-C6烷基)-S(O)2；
(C1-C6烷基)2-NS(O)2；
(C1-C6烷基)-S(O)2-N(H)-C(O)-(C1-C8亚烷基)m；和
(C1-C6烷基)-C(O)-N(H)-S(O)2-(C1-C8亚烷基)m；
其中碳原子上的每个取代基可以进一步地独立地选自：
卤素；
HO2C；和
OCH2O，其中每个O与邻近的碳原子相连以形成5-元的环；
其中2个取代基可以和与之相连的碳原子一起成键以形成基团C＝O；
其中两个相邻的主要为sp2的碳原子可以和双基取代基一起形成选自下述的环状双基：
Figure A0381951400301
R是H或C1-C6烷基；
m是0或1的整数；
其中每个5-元亚杂芳基独立地是含有碳原子和1至4个选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子的5-元环，其中O和S原子不同时存在，并且其中亚杂芳基可以任选地不取代或被1个取代基取代，这个取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基；
其中每个杂环烷基是含有碳原子和1或2个杂原子的环，这些杂原子独立地选自2O、1S、1S(O)、1S(O)2、1N、2N(H)和2N(C1-C6烷基)，并且当2个O原子或1个O原子和1个S原子存在时，这2个O原子或1个O原子和1个S原子彼此不成键，并且其中该环是饱和的或任选地含有1个碳-碳或碳-氮双键；
其中每个5-元杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且每个6-元杂芳基含有碳原子和1或2个独立地选自N、N(H)和N(C1-C6烷基)的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；
其中对任一的(C1-C6烷基)2-N基团，C1-C6烷基团可以和与它们连接的氮原子一起任选地形成5-或6-元杂环烷基；和
其中上述的每个基团和每个取代基独立地进行选择。
2.根据实施方案1的化合物，或其药用可接受的盐，其中V选自基团：
Figure A0381951400321
和
Figure A0381951400323
其中X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)和V可以任选地不取代或用1个取代基在C(H)或N(H)部位取代，取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基。
3.根据实施方案1的化合物，或其药用可接受的盐，其中V选自基团：
和
Figure A0381951400326
其中X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)，R4是H或C1-C6烷基，并且V可以任选地不取代或用1个取代基在C(H)或N(H)部位取代，取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基。
4.根据实施方案1的化合物，或其药用可接受的盐，其中V选自基团：
Figure A0381951400332
和
Figure A0381951400333
其中X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)，Y是O，S或N，并且R4是H或C1-C6烷基，V可以任选地不取代或用1个取代基在C(H)或N(H)部位取代，取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基。
5.根据实施方案1的化合物，或其药用可接受的盐，其中V选自基团：
和
Figure A0381951400335
其中X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)，并且V可以任选地不取代或用1个取代基在C(H)部位取代，取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基。
6.根据实施方案1的化合物，或其药用可接受的盐，其中V选自基团：
和
Figure A0381951400343
其中X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)，并且V可以任选地不取代或用1个取代基在C(H)部位取代，取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基。
7.根据实施方案1的化合物，或其药用可接受的盐，其中V选自基团：
Figure A0381951400344
Figure A0381951400345
和
Figure A0381951400346
8.根据实施方案1的化合物，或其药用可接受的盐，其中V是C(O)N(R5)。
9.根据实施方案1的化合物，或其药用可接受的盐，其中V是C(O)O。
10.根据实施方案1至7任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是C≡C，CH2C≡C或CF2C≡C。
11.根据实施方案1至7任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是OC(O)。
12.根据实施方案1至7任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是N(R6)C(O)。
13.根据实施方案1至7任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是N(H)C(O)。
14.根据实施方案1至9任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是N(H)CH2或N(CH3)CH2。
15.根据实施方案1至9任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是C≡CCH2或C≡CCF2。
16.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
苯基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
17.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的每一个独立地选自：
苯基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
18.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环，9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
19.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的每一个独立地选自：
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环，9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
20.根据实施方案1至15、18和19任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
5-、6-和9-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环，9-元杂芳基是6，5-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
21.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂环烷基是含有碳原子和1或2个杂原子的环，杂原子独立地选自2O、1S、1S(O)、1S(O)2、1N、2N(H)和2N(C1-C6烷基)，并且其中当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在时，这两个O原子或一个O原子和一个S原子彼此不成键，其中该环是饱和的或任选地含有一个碳-碳或碳-氮双键；和
其中上述每个基团和每个取代基独立地进行选择。
22.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个独立地选自：
C2-C6链烯基；和
取代的C2-C6链烯基。
23.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个独立地选自：
C1-C6烷基；和
取代的C1-C6烷基。
24.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个独立地选自：
C2-C6炔基；和
取代的C2-C6炔基。
25.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)。
26.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个独立地选自：
C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基
3-至6-元杂环烷基；
取代的3-至6-元杂环烷基；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
27.根据实施方案1至15任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个是H。
28.根据实施方案1至27任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中每个C1-C6亚烷基是CH2，C(CH3)2，C(＝O)或CF2。
29.根据实施方案1至28任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中每个C1-C6亚烷基是CH2。
30.根据实施方案1至29任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少一个取代基选自下列基团：
CO2H；
CO2CH3；
CH3O；
F；
Cl；
CN；
CF3；
CH3S(O)2；
CH3；或
其中至少两个取代基是Cl和F、2F或OCH2O，其中每个O与邻近的碳原子成键以形成5-元环。
31.根据实施方案1至30任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中S、T、U和W每个都是CH。
32.根据实施方案1至30任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中S是C-OCH3而T、U和W每个都是CH。
33.式II的化合物或其药用可接受的盐，
Figure A0381951400381
其中：
R1和R2独立地选自：
H；
C1-C6烷基；
取代的C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
取代的C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；
取代的C2-C6炔基；
C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基；
C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
3-至6-元杂环烷基；
取代的3-至6-元杂环烷基；
3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
取代的3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
萘基-(C1-C6亚烷基)；
取代的萘基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
R3O-(C1-C6亚烷基)；
取代的R3O-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-或6-元杂芳基；
取代的5-或6-元杂芳基；
8-至10-元杂联芳基；
取代的8-至10-元杂联芳基；
苯基-O-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-O-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-S-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；和
取代的苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；
其中R1和R2不同时选自：
H；
C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；和
C3-C6环烷基；
每个R3独立地选自：
H；
C1-C6烷基；
取代的C1-C6烷基；
C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
萘基-(C1-C6亚烷基)；
取代的萘基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
S、T和U每一个是C-R4；或
S、T和U其中之一是N而S、T和U中其他两个是C-R4；或
S、T和U其中两个是N而S、T和U中其他一个是C-R4；
每个R4独立地选自：
H；
F；
CH3；
CF3；
C(O)H；
CN；
HO；
CH3O；
C(F)H2O；
C(H)F2O；和
CF3O；
Q选自：
OCH2；
N(R6)CH2；
OC(O)；
CH(R6)C(O)；
OC(NR6)；
CH(R6)C(NR6)；
N(R6)C(O)；
N(R6)C(NR6)；
N(R6)CH2；
SC(O)；
CH(R6)C(S)；
SC(NR6)；
反式-(H)C＝C(H)；
顺式-(H)C＝C(H)；
C≡C；
CH2C≡C；
C≡CCH2；
CF2C≡C；
C≡CCF2；
Figure A0381951400421
和
Figure A0381951400423
或
R6是H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；3-至6-元杂环烷基；苯基；苄基；或5-或6-元杂芳基；
X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)；
每个V1任选地是C(H)或N；
每个“取代的”基团含有1至4个取代基，每个独立地是在碳原子或氮原子上，独立地选自：
C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；
C3-C6环烷基；
C3-C6环烷基甲基；
苯基；
苯甲基；
3-至6-元杂环烷基；
3-至6-元杂环烷基甲基；
氰基；
CF3；
(C1-C6烷基)-OC(O)；
HOCH2；
(C1-C6烷基)-OCH2；
H2NCH2；
(C1-C6烷基)-N(H)CH2；
(C1-C6烷基)2-NCH2；
N(H)2C(O)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)；
N(H)2C(O)N(H)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(H)；
N(H)2C(O)N(C1-C6烷基)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(C1-C6烷基)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)N(H)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)N(C1-C6烷基)；
N(H)2C(O)O；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)O；
(C1-C6烷基)2-NC(O)O；
HO；
(C1-C6烷基)-O；
CF3O；
CF2(H)O；
CF(H)2O；
H2N；
(C1-C6烷基)-N(H)；
(C1-C6烷基)2-N；
O2N；
(C1-C6烷基)-S；
(C1-C6烷基)-S(O)；
(C1-C6烷基)-S(O)2；
(C1-C6烷基)2-NS(O)2；
(C1-C6烷基)-S(O)2-N(H)-C(O)-(C1-C8亚烷基)m；和
(C1-C6烷基)-C(O)-N(H)-S(O)2-(C1-C8亚烷基)m；
其中每个碳原子上的取代可以进一步地独立地选自：
卤素；
HO2C；和
OCH2O，其中每个O与邻近的碳原子相连以形成5-元的环；
其中2个取代基可以和与之相连的碳原子一起成键以形成基团C＝O；
其中两个相邻的主要为sp2的碳原子可以和双基取代基一起形成选自下述的环状双基：
Figure A0381951400441
R是H或C1-C6烷基；
其中每个5-元亚杂芳基独立地是含有碳原子和1至4个选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子的5-元环，其中O和S原子不同时存在，并且其中亚杂芳基可以任选地不取代或被1个取代基取代，这个取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基；
其中每个杂环烷基是含有碳原子和1或2个杂原子的环，这些杂原子独立地选自2O、1S、1S(O)、1S(O)2、1N、2N(H)和2N(C1-C6烷基)，并且当2个O原子或1个O原子和1个S原子存在时，这2个O原子或1个O原子和1个S原子彼此不成键，并且其中该环是饱和的或任选地含有1个碳-碳或碳-氮双键；
其中每个5-元杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且每个6-元杂芳基含有碳原子和1或2个独立地选自N、N(H)和N(C1-C6烷基)的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；
其中对于任一(C1-C6烷基)2-N基团，C1-C6烷基团可以和与它们连接的氮原子一起任选地形成5-或6-元杂环烷基；和
其中上述的每个基团和每个取代基独立地进行选择。
34.根据实施方案33的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是OC(O)。
35.根据实施方案33的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是OCH2。
36.根据实施方案33的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是N(R6)C(O)。
37.根据实施方案33的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是N(H)C(O)。
38.根据实施方案33的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是N(R6)CH2。
39.根据实施方案33的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是N(H)CH2。
40.根据实施方案33的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是N(CH3)CH2。
41.根据实施方案33的化合物，或其药用可接受的盐，其中Q是C≡C、CH2C≡C、C≡CCH2、CF2C≡C或C≡CCF2。
42.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个独立地选自：
苯基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
43.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的每一个独立地选自：
苯基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
44.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环，9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
45.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的每一个独立地选自：
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环，9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
46.根据实施方案33至41、44和45任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
5-，6-和9-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-，6-，9-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环，9-元杂芳基任选地是6，5-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
47.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂环烷基是含有碳原子和1或2个杂原子的环，杂原子独立地选自2O，1S，1S(O)，1S(O)2、1N、2N(H)和2N(C1-C6烷基)，并且其中当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在时，这两个O原子或一个O原子和一个S原子彼此不成键，其中该环是饱和的或任选地含有一个碳-碳或碳-氮双键；和
其中上述每个基团和每个取代基独立地进行选择。
48.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个独立地选自：
C2-C6链烯基；和
取代的C2-C6链烯基。
49.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个独立地选自：
C1-C6烷基；和
取代的C1-C6烷基。
50.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个独立地选自：
C2-C6炔基；和
取代的C2-C6炔基。
51.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少R1和R2中的一个独立地选自：
C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)。
52.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个独立地选自：
C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基
3-至6-元杂环烷基；
取代的3-至6-元杂环烷基；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
53.根据实施方案33至41任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R1和R2中的一个是H。
54.根据实施方案33至53任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中每个C1-C6亚烷基是CH2，C(CH3)2，C(＝O)或CF2。
55.根据实施方案33至54任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中每个C1-C6亚烷基是CH2。
56.根据实施方案33至55任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中至少一个取代基选自基团：
CO2H；
CO2CH3；
CH3O；
F；
Cl；
CN；
CF3；
CH3S(O)2；
CH3；或
其中至少两个取代基是Cl和F，2F或OCH2O，其中每个O与邻近的碳原子成键以形成5-元环。
57.根据实施方案33至56任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中S、T和U每个都是CH。
58.根据实施方案33至57任意一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中S是C-OCH3，T和U每个都是CH。
59.根据实施方案33的化合物，选自：
4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲基酯；
4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸；
4-({3-[2-(3-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲基酯；
4-({3-[2-(3-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸；
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-苯甲酰胺；
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺；
N-苄基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺；和
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
60.根据实施方案33的化合物，选自：
4-({3-[2-(4-氟-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基-1-甲基)-苯甲酸甲基酯；
4-({3-[2-(4-氟-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基-1-甲基)-苯甲酸；
4-({3-[2-(3-氟-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲基酯；
4-({3-[2-(3-氟-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸；
N-(3-氯-4-氟-苄基)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；
N-(2，3-二氟-苄基)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；和
N-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
61.根据实施方案33的化合物，命名为：
N-苄基-3-[2-(4-氰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；或其药用可接受的盐。
62.根据实施方案33的化合物，命名为：
4-{[3-(2-噻唑-2-基甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯；或其药用可接受的盐。
63.根据实施方案33的化合物，选自：
4-{[3-(2-丁-2-烯基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰氨基]-甲基}苯甲酸甲基酯；
N-苄基-3-(2-丁-2-烯基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；和
3-(2-丁-2-烯基-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
64.根据实施方案33的化合物，选自：
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-噻唑-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
N-1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；和
N-呋喃-2-基甲基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
65.根据实施方案33的化合物，选自：
4-(5-{3-[(吡啶-4-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；
4-(5-{3-[(吡啶-3-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；和
4-(5-{3-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；
或其药用可接受的盐。
66.根据实施方案33的化合物，命名为：
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
67.根据实施方案33的化合物，命名为：
N-异丙基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺；或其药用可接受的盐。
68.根据实施方案33的化合物，命名为：
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
69.根据实施方案33的化合物，命名为：
4-(5-{3-[(甲基-吡啶-3-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；
或其药用可接受的盐。
70.根据实施方案33的化合物，选自：
4-({2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸；
4-({2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸；和
2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺；
或其药用可接受的盐。
71.根据实施方案33的化合物，命名为：
苄基{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄基}-胺盐酸盐；
或其药用可接受的盐。
72.根据实施方案33的化合物，选自：
(4-甲基磺酰基(methanesulfonyl)-苄基)-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄基}-胺；和
4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5基]-苄基氨基}-甲基)-苯甲酸；
或其药用可接受的盐。
73.根据实施方案33的化合物，选自：
4-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄氧基甲基}-苯甲酸；和
4-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄氧基-苯甲酸；或其药用可接受的盐。
74.根据实施方案33的化合物，选自：
4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸；和
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；
或其药用可接受的盐。
75.根据实施方案33的化合物，命名为：
4-{5-[3-(3-甲基-3-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸；
或其药用可接受的盐。
76.根据实施方案33的化合物，命名为：
4-{5-[3-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸；
或其药用可接受的盐。
本发明的另一方面是选自下列的式I化合物：
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基-1-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；
[4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯基]-乙酸；
1-[4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯基]-环丙烷甲酸；
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酰胺；
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-2-甲基苯甲酸；和
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-环己烷甲酸；
或其药用可接受的盐。
本发明的另一方面是选自下列的式I化合物：
2-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-噁唑-4-羧酸；和
2-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸；
或其药用可接受的盐。
本发明的另一方面是选自下列的式I化合物：
4-{5-[2-(4-氟-苄基甲氨酰)-6-甲基-吡啶-4-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸；
4-{5-[2-(3，4-二氟-苄基甲氨酰)-吡啶-4-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸；
4-{5-[2-(3，4-二氟-苄基甲氨酰)-6-甲基-吡啶-4-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸；和
4-(5-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-甲氨酰]-吡啶-4-基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；或其药用可接受的盐。
本发明的另一方面是选自下列的式I化合物：
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸；
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯甲酸；
4-(2-{3-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-噁唑-5-基)-苯甲酸；
4-(2-{3-[5-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-噁唑-5-基)-苯甲酸；
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯甲酸；
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸；
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸；
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸；
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸；
4-(2-{3-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-噁唑-5-基)-苯甲酸；
或其药用可接受的盐。
77.一种药物组合物，含有根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐，与药用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
78.根据实施方案77的药物组合物，含有根据实施方案2至76任一项的式I的化合物，或其药用可接受的盐，与药用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
79.抑制动物体中MMP-13酶的方法，包括给予动物MMP-13抑制量的根据实施方案1的式I的化合物或其药用可接受的盐。
80.根据实施方案79的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
81.治疗MMP-13酶介导的疾病的方法，包括给予患这种疾病的患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物或其药用可接受的盐。
82.根据实施方案81的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
83.治疗关节炎的方法，包括给予患这种疾病的患者无毒抗关节炎有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
84.根据实施方案83的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
85.治疗骨性关节炎的方法，包括给予患骨性关节炎的患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
86.根据实施方案85的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
87.治疗类风湿性关节炎的方法，包括给予患类风湿性关节炎的患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物或其药用可接受的盐。
88.根据实施方案87的方法，其中式I的化合物是任一的实施方案2至76，或其药用可接受的盐。
89.治疗银屑病关节炎的方法，包括给予患银屑病关节炎的患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
90.根据实施方案89的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
91.治疗癌症的方法，包括给予癌症患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
92.根据实施方案91的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
93.治疗乳腺癌的方法，包括给予乳腺癌患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
94.根据实施方案93的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
95.治疗动脉粥样硬化的方法，包括给予患动脉粥样硬化的患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
96.根据实施方案95的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
97.治疗炎症的方法，包括给予炎症患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
98.根据实施方案97的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
99.治疗心力衰竭的方法，包括给予心力衰竭患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物或其药用可接受的盐。
100.根据实施方案99的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
101.治疗老年性黄斑变性的方法，包括给予患老年性黄斑变性的患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
102.根据实施方案101的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
103.治疗慢性阻塞性肺疾病的方法，包括给予患慢性阻塞性肺疾病的患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
104.根据实施方案103的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
105.治疗心脏疾病的方法，包括给予心脏疾病患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
106.根据实施方案2105的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
107.治疗多发性硬化症的方法，包括给予多发性硬化症患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
108.根据实施方案107的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
109.治疗银屑病的方法，包括给予银屑病患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
110.根据实施方案109的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
111.治疗哮喘的方法，包括给予哮喘患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
112.根据实施方案111的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
113.治疗心功能不全的方法，包括给予心功能不全患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
114.根据实施方案113的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
115.治疗炎性肠病的方法，包括给予炎性肠病患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物或其药用可接受的盐。
116.根据实施方案115的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
117.治疗骨质疏松的方法，包括给予骨质疏松患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
118.根据实施方案117的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
119.治疗牙周疾病的方法，包括给予牙周疾病患者无毒有效剂量的根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐。
120.根据实施方案119的方法，其中式I的化合物是实施方案2至76任一项中的化合物，或其药用可接受的盐。
121.根据实施方案79至120任一项的方法，其中根据实施方案1的式I的化合物，或其药用可接受的盐，作为根据实施方案77或78的药物组合物来给药。
122.根据实施方案1的化合物，其中S是N，Q是N(H)C(O)。
123.根据实施方案1的化合物，其中W是N，Q是N(H)C(O)。
本发明的另一方面是根据下述方法合成式I的化合物的方法。
本发明的另一方面是式Ia的化合物或其药用可接受的盐，
Figure A0381951400561
其中：
R1和R2独立地选自：取代的C1-C6烷基，取代的C2-C6链烯基，取代的C2-C6炔基，取代的C3-C6环烷基，取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)，取代的3-至6-元杂环烷基，取代的3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)，苯基-(C1-C6亚烷基)，取代的苯基-(C1-C6亚烷基)，5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)，取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)，苯基，取代的苯基，5-、6-、9-和10-元杂芳基，取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基，R3O-(C1-C6亚烷基)，取代的R3O-(C1-C6亚烷基)，苯基，取代的苯基，5-或6-元杂芳基，取代的5-或6-元杂芳基，8-至10-元杂联芳基，取代的8-至10-元杂联芳基，苯基-O-(C1-C8亚烷基)，取代的苯基-O-(C1-C8亚烷基)，苯基-S-(C1-C8亚烷基)，取代的苯基-S-(C1-C8亚烷基)，苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)，取代的苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)，苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)和取代的苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；
每个R3独立地选自：取代的C1-C6烷基，取代的C3-C6环烷基，苯基-(C1-C6亚烷基)，取代的苯基-(C1-C6亚烷基)，5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)，取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)，苯基，取代的苯基，5-、6-、9-和10-元杂芳基，取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
每个S、T、U和W是C-R4；或
S、T、U和W其中之一是N而S、T、U和W中其他三个是C-R4；或
S、T、U和W其中两个是N而S、T、U和W中其他两个是C-R4；或
T是C-R4而S，U和W每一个是N；或
U是C-R4而S，T和W每一个是N；或
S是C-R4而T，U和W每一个是N；
每个R4独立地选自：H、F、CH3、CF3、C(O)H、CN、HO、CH3O、C(F)H2O、C(H)F2O和CF3O；
V是5-元亚杂芳基；和
Q选自：OCH2，N(R6)CH2，OC(O)，CH(R6)C(O)，OC(NR6)，CH(R6)C(NR6)，N(R6)C(O)，N(R6)C(S)，N(R6)C(NR6)，N(R6)CH2，SC(O)，CH(R6)C(S)，SC(NR6)，反式-(H)C＝C(H)，顺式-(H)C＝C(H)，C≡C，CH2C≡C，C≡CCH2，CF2C≡C，C≡CCF2，
Figure A0381951400572
和
Figure A0381951400573
或
V是C(O)O、C(S)O、C(O)N(R5)，或C(S)N(R5)；和
Q选自：OCH2，N(R6)CH2，CH(R6)C(O)，OC(NR6)，CH(R6)C(NR6)，N(R6)C(NR6)，N(R6)CH2，CH(R6)C(S)，SC(NR6)，反式-(H)C＝C(H)，顺式-(H)C＝C(H)，C≡CCH2，C≡CCF2；
Figure A0381951400581
和
R5是H或C1-C6烷基；
R6是H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；3-至6-元杂环烷基；苯基；苄基；或5-或6-元杂芳基；
X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)；
每个V1任选地是C(H)或N；
每个“取代的”基团含有1至4个取代基，每个独立地是在碳原子或氮原子上，独立地选自：
C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，苯基，苯甲基，3-至6-元杂环烷基，3-至6-元杂环烷基甲基，氰基，CF3，(C1-C6烷基)-OC(O)，HOCH2，(C1-C6烷基)-OCH2，H2NCH2，(C1-C6烷基)-N(H)CH2，(C1-C6烷基)2-NCH2，N(H)2C(O)，(C1-C6烷基)-N(H)C(O)，(C1-C6烷基)2-NC(O)，N(H)2C(O)N(H)，(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(H)，N(H)2C(O)N(C1-C6烷基)，(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(C1-C6烷基)，(C1-C6烷基)2-NC(O)N(H)，(C1-C6烷基)2-NC(O)N(C1-C6烷基)，N(H)2C(O)O，(C1-C6烷基)-N(H)C(O)O，(C1-C6烷基)2-NC(O)O，HO，(C1-C6烷基)-O，CF3O，CF2(H)O，CF(H)2O，H2N，(C1-C6烷基)-N(H)，(C1-C6烷基)2-N，O2N，(C1-C6烷基)-S，(C1-C6烷基)-S(O)，(C1-C6烷基)-S(O)2，(C1-C6烷基)2-NS(O)，(C1-C6烷基)-S(O)2-N(H)-C(O)-(C1-C8亚烷基)m，(C1-C6烷基)-C(O)-N(H)-S(O)2-(C1-C8亚烷基)m；HO-C(＝O)-(C1-C3亚烷基)，HO-C(＝O)-(C3-C6亚环烷基-1-基)，1或2个选自F、Cl、OH、OCH3、C≡N、COOH、COOCH3、C(＝O)CH3和CF3取代基取代的苯基，5-或6-元杂芳基，1个选自F、Cl、OH、OCH3、C≡N、COOH、COOCH3、C(＝O)CH3和CF3取代基取代的5-或6-元杂芳基，SO3H，PO3H2和R7R7a-(J)m-N(H)CH2，其中m是0或1的整数；J是N-C(＝O)；并且R7和R7a独立地选自氢，C1-C6烷基，(C1-C6烷基)-C(＝O)，用1或2个OH取代的C1-C6烷基，C1-C3烷基-O-(C1-C3亚烷基)，5-或6-元杂芳基-C(＝O)和(C1-C6烷基)-S(O)2；或R7和R7a可以和与之相连的氮原子一起键合形成(i)3-至6-元杂环烷基，任选用CH3或氧(即＝O)取代，其中含有氮原子，0或1个O或S原子和碳原子，或(ii)5-或6-元杂芳基，其中含有氮原子，0或1个附加N原子和碳原子；
其中碳原子上的每个取代基可以进一步地独立地选自：
卤素；
HO2C；和
OCH2O，其中每个O与邻近的碳原子相连以形成5-元的环；
其中2个取代基可以和与之相连的碳原子键合形成基团C＝O；
其中两个相邻的主要为sp2的碳原子可以和双基取代基一起形成选自下述的环状双基：
Figure A0381951400591
R是H或C1-C6烷基；
m是0或1的整数；
其中每个5-元亚杂芳基独立地是含有碳原子和1至4个选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子的5-元环，其中O和S原子不同时存在，并且其中亚杂芳基可以任选地不取代或被1个取代基取代，这个取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基；
其中每个杂环烷基是含有碳原子和1或2个杂原子的环，这些杂原子独立地选自2O、1S、1S(O)、1S(O)2、1N、2N(H)和2N(C1-C6烷基)，并且当2个O原子或1个O原子和1个S原子存在时，这2个O原子或1个O原子和1个S原子彼此不成键，并且其中该环是饱和的或任选地含有1个碳-碳或碳-氮双键；
其中每个5-元杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且每个6-元杂芳基含有碳原子和1或2个独立地选自N、N(H)和N(C1-C6烷基)的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；
其中对任一的(C1-C6烷基)2-N基团，C1-C6烷基团可以和与它们连接的氮原子一起任选地形成5-或6-元杂环烷基；和
其中上述的每个基团和每个取代基独立地进行选择。
本发明的另一方面是式Ia的化合物，或其药用可接受的盐，其中每个S、T、U和W是CH，或S、T、U和W其中之一是N而其他三个每个都是CH，并且V选自基团：
Figure A0381951400611
Figure A0381951400612
和
Figure A0381951400613
其中X是O、S或N(H)。
本发明的另一方面是式Ia的化合物，或其药用可接受的盐，其中S、T、U和W每个都是CH或S、T、U和W中的一个是N而其他三个每个都是CH，并且Q是C≡C或N(R6)C(O)。
本发明的另一方面是式Ia的化合物，或其药用可接受的盐，其中S、T、U和W每个都是CH或S、T、U和W中的一个是N而其他三个每个都是CH，并且Q选自：
和
其中X是O、S或N(H)。
本发明的另一方面是式Ia的化合物，或其药用可接受的盐，其中S、T、U和W每个都是CH或S、T、U和W中的一个是N而其他三个每个都是CH，并且每个R1和R2独立地选自：
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键，和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
本发明的另一方面是式Ia的式IIa、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物
Figure A0381951400631
或它们的药用可接受的盐，
其中T是CH或N，X是O、S或N(H)，并且每个R1和R2独立地选自：
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键，和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
本发明的另一方面是选自下列的式Ia的化合物：
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸(B5)；和
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸；或其药用可接受的盐。
发明详述
本发明提供如式I所示的化合物
Figure A0381951400641
或其药用可接受的盐，
其中R1，Q，S、T、U，V和R2如上所述。
本发明也提供含有如上所述式I化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明也提供抑制动物体内MMP-13酶的方法，包括给予动物式I的化合物，或其药用可接受的盐。
本发明也提供治疗患者体内MMP-13酶介导的疾病的方法，包括给予患者式I的化合物，或其药用可接受的盐，单独或在药物组合物内。
本发明也提供治疗下述疾病的方法，例如心脏疾病(heart disease)，多发性硬化症(multiple scleraosis)，骨和类风湿性关节炎(osteo-or rheumatoidarthritis)，除骨或类风湿性关节炎的关节炎，心功能不全(cardiacinsufficiency)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，心力衰竭(heart failure)，老年性黄斑变性(age-related macular degeneration)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary)，哮喘(asthma)，牙周疾病(periodontal diseases)，银屑病(psoriasis)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)和骨质疏松(osteoporosis)，包括给予患者式I的化合物，或其药用可接受的盐，它们可以单独使用或通过在药物组合物内使用。
本发明也提供含有式I化合物或其药用可接受的盐与另一种本文所述的药用活性成分的组合。
如上看到的，式I组包括“C1-C6烷基”基团。C1-C6烷基团是含有1至6个碳原子的直或支碳链。C1-C6烷基团的例举实例包括甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2，2-二甲基乙基，1-戊基，2-戊基，2，2-二甲基丙基和1-己基。
短语“取代的C1-C6烷基”意思是如上所述的C1-C6烷基团，用独立地选自上述所列的1至4个取代基取代。取代的C1-C6烷基团的例举实例包括CH2OH，CF2OH，CH2C(CH3)2CO2CH3，CF3，C(O)CF3，C(O)-CH3，(CH2)4-S-CH3，CH(CO2H)CH2CH2C(O)NMe2，(CH2)5NH-C(O)-NH2，CH2-CH2-C(H)-(4-氟苯基)，CH(OCH3)CH2CH3，CH2SO2NH2和CH(CH3)CH2CH2OC(O)CH3。
术语“C2-C6链烯基”意思是含有2至6个碳原子和1或2个碳-碳双键的直链或支链的没有取代的烷基团，也包括丙二烯基团(allenyl group)。C2-C6链烯基团的典型实例包括乙烯基，1-丙烯-1-基，1-丙烯-2-基，2-丙烯-1-基，1-丁烯-3-基，2-戊烯-2-基和1-己烯-6-基。
短语“取代的C2-C6链烯基”意思是如上所述的C2-C6链烯基，被独立地选自上述所列的1至4个取代基取代。取代的C2-C6链烯基团的例举实例包括C(H)＝C(H)CH2OH，CH＝CF2，CH2C(H)＝C(H)-(CH2)2CF2OH，CH2C(＝CH2)CO2CH3，C(H)＝C(H)-CF3，CH2-CH2-C(H)＝C(H)-C(O)-CH3，C(H)＝(CH3)-S-CH3，C(H)＝C(H)-C(H)＝C(CH3)-CO2Me和C(H)＝C＝C(H)OC(O)CH3。
术语“C2-C6炔基”意思是含有2至6个碳原子和1或2个碳-碳三键的直链或支链的没有取代的烷基团。C2-C6炔基团的典型实例包括乙炔基，1-丙炔-1-基，1-丙炔-3-基，1-丁炔-3-基，2-戊炔-1-基和1-己炔-6-基。
短语“取代的C2-C6炔基”意思是如上所述的C2-C6炔基，被独立地选自上述所列的1至4个取代基取代。取代的C2-C6炔基团的例举实例包括C≡CCH2OH，C≡CF，CH2C≡C-(CH2)2CF2OH，C≡C-CH2CO2CH3，CH2C≡C-CF3，CH2-CH2-C≡C-C(O)-CH3，C≡C-S-CH3和C≡C-C(O)OC(O)CH3。
术语“C3-C6环烷基”意思是有3至6个碳原子的没有取代的环烃。C3-C6环烷基可以任选地含有碳-碳双键。C3-C6环烷基团包括环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯-1-基，环戊烯-4-基和环己基。
短语“取代的C3-C6环烷基”意思是如上所述的C3-C6环烷基，被独立地选自上述所列的1至4个取代基取代。取代的C3-C6环烷基团的例举实例包括1-羟基-环丙基，环丁酮-3-基，3-(3-苯基-脲基)-环戊-1-基和4-羧基-环己基。
短语“3-至6-元杂环烷基”意思是没有取代的含有碳原子和1或2个杂原子的饱和环基团，杂原子独立地选自2O、1S、1S(O)、1S(O)2、1N、2N(H)和2N(C1-C6烷基)，其中当两个氧原子或一个氧原子与一个硫原子存在时，这两个氧原子或一个氧原子与一个硫原子彼此不成键。任选地，3-至6-元杂环烷基可以含有一个碳-碳或碳-氮双键。3-至6-元杂环烷基的例举实例包括氮丙啶-1-基，1-氧杂-环丁烷-2-基，四氢呋喃-3-基，吗啉基-4-基，2-硫代环己-1-基，2-氧-2-硫代环己烷-1-基，2，2-二氧-2-硫代环己-1-基和4-甲基-哌嗪-2-基。
短语“取代的3-至6-元杂环烷基”意思是如上所述的3-至6-元杂环烷基，被独立地选自上述所列的1至4个取代基取代。取代的3-至6-元杂环烷基团的例举实例包括2-羟基-氮丙啶-1-基，3-氧-1-氧杂环丁烷-2-基，2，2-二甲基-四氢呋喃-3-基，3-羧基-吗啉-4-基和1-环丙基-4-甲基-哌嗪-2-基。
术语“HO-C(＝O)-(C3-C6亚环烷-1-基)”意思是式(A)的基团。
术语“C1-C6亚烷基”意思是有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃的双基。有2至6个碳原子的C1-C6亚烷基可以任选地含有1个碳-碳双键。C1-C6亚烷基的例举实例包括CH2，CH2CH2，C(CH3)H，C(H)(CH3)CH2CH2和CH2C(H)＝C(H)CH2。类似地，C1-C3亚烷基意思是有1至3个碳原子的直链或支链的饱和烃的双基。
短语“C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)”意思是如上所述的C3-C6环烷基，通过如上所述的C1-C6亚烷基成键。
短语“取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6亚烷基)”意思是如上所述取代的C3-C6环烷基，通过如上所述C1-C6亚烷基成键。
短语“3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)”意思是如上所述的3-至6-元杂环烷基，通过如上所述C1-C6亚烷基成键。
短语“取代的3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)”意思是如上所述取代的3-至6-元杂环烷基，通过如上所述的C1-C6亚烷基成键。
短语“苯基-(C1-C6亚烷基)”意思是通过C1-C6亚烷基双基成键的苯基团，其中C1-C6亚烷基如上所述。苯基-(C1-C6亚烷基)的实例包括苄基，2-乙基苯基，1-苯基-丙-1-基和3-苯基-戊基。
短语“取代的苯基-(C1-C6亚烷基)”意思是上述的苯基-(C1-C6亚烷基)，被独立地选自上述所列的1至4个取代基在苯基和/或C1-C6亚烷基上取代。取代的苯基-(C1-C6亚烷基)的实例包括4-氟-苯基甲基，2-(4-羧基-苯基)-乙基，1-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-氧-丙基，和1-苯基-5，5-二氟戊基。
术语“萘基”包括1-萘基和2-萘基。
短语“萘基-(C1-C6亚烷基)”意思是上述的萘基团通过C1-C6亚烷基双基成键，其中C1-C6亚烷基如上所述。萘基-(C1-C6亚烷基)的实例包括萘基-1-甲基，2-(萘-1-基)乙基和3-(萘-2-基)-1-戊基。
短语“取代的萘基-(C1-C6亚烷基)”意思是上述的萘基-(C1-C6亚烷基)，被独立地选自上述所列的1至4个取代基在萘基和/或C1-C6亚烷基上取代。取代的萘基-(C1-C6亚烷基)的例举实例包括4-氟-(萘-1-基)甲基，2-(4-羧基-(萘-1-基))-乙基，1-(2，4-二甲氧基-(萘-1-基))-2-氧-丙基和1-(萘-2-基)-5，5-二氟戊基。
短语“5-、6-、9-和10-元杂芳基”意思是5-元单环杂芳基、6-元单环杂芳基、9-元6，5-稠合的双环杂芳基或10-元6，6-稠合的双环杂芳基，其中具有碳原子和1至4个杂原子，杂原子独立地选自1O、1S、1N(H)、1N(C1-C6烷基)和4N，其中至少2个稠合环中的1个是芳香族，并且其中当氧和硫原子都存在时，氧和硫原子彼此不成键，如下所述：
(i)短语“5-元单环杂芳基”意思是如上所述的5-元单环芳香环基团，其中含有碳原子和1至4个选自1O，1S，1N(H)，1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子。5-元单环杂芳基的例举实例包括噻吩-2-基，呋喃-2-基，吡咯-3-基，吡咯-1-基，咪唑-4-基，异噁唑-3-基，噁唑-2-基，噻唑-4-基，四唑-1-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-三唑-1-基和吡唑-3-基；
(ii)短语“6-元单环杂芳基”意思是如上所述的6-元单环芳香环基团，其中含有碳原子和1或2个N。6-元单环杂芳基的例举实例包括吡啶-2-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，哒嗪-4-基和吡嗪-2-基；
(iii)短语“9-元6，5-稠合的双环杂芳基”意思是9-元芳香族的如上所述的稠合的双环基团，其中含有碳原子和选自1O、1S、1N(H)、1N(C1-C6烷基)和4N的1至4个杂原子。9-元6，5-稠合的双环杂芳基的例举实例包括吲哚-2-基，吲哚-6-基，异吲哚-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-1-基，苯并三唑-1-基，苯并三唑-5-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻吩-5-基，苯并呋喃-3-基和茚满-1-基；和
(iv)短语“10-元6，5-稠合的双环杂芳基”意思是10-元芳香族的如上所述的稠合的双环基团，其中含有碳原子和1至4个选自1O、1S、1N(H)、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子。10-元稠合的双环杂芳基的例举实例包括喹啉-2-基，异喹啉-7-基和苯并嘧啶-2-基。
短语“取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基”意思是如上述的5-、6-、9-和10-元杂芳基，在5-，9-和10-元杂芳基的碳原子(CH)和/或氮原子[N(H)]的部位被独立地选自上述所列的1至4个取代基取代。
取代的5-元单环杂芳基团的例举实例包括2-羟基-噁唑(oxoazol)-4-基，5-氯-噻吩-2-基，1-甲基咪唑-5-基，1-丙基-吡咯-2-基，1-乙酰基-吡唑-4-基，1-甲基-1，2，4-三唑-3-基和2-己基-四唑-5-基。
取代的6-元单环杂芳基团的例举实例包括4-乙酰基-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-4-基，5-羧基-嘧啶-2-基，6-叔丁基-哒嗪-4-基，5-羟甲基-吡嗪-2-基和1H-吡啶-4-酮-1-基。
取代的9-元稠合双环杂芳基团的例举实例包括3-(2-氨基甲基)-吲哚-2-基，2-羧基-吲哚-6-基，1-(甲基磺酰基)-异吲哚-2-基，5-三氟甲基-6，7-二氟-4-羟基甲基-苯并咪唑-2-基，4-(3-甲基脲基)-2-氰基-苯并咪唑-1-基，1-甲基苯并咪唑-6-基，1-乙酰基苯并三唑-7-基，1-甲基磺酰基-吲哚-3-基，1-氰基-6-氮杂吲哚-5-基和1-(2，6-二氯苯基甲基)-苯并吡唑-3-基。
取代的10-元稠合双环杂芳基团的例举实例包括5，7-二氯-喹啉-2-基，异喹啉-7-基-1-羧酸乙酯和3-溴-苯并嘧啶-2-基。
短语“5-元亚杂芳基”意思是5-元单环芳香环的双基，其中含有碳原子和1至4个选自1O、1S、1N(H)、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子。或者，亚杂芳基可以不被取代或用1个取代基在碳原子(CH)或氮原子[N(H)]上取代，这个取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基。5-元亚杂芳基的例举实例包括：噻吩-2，5-二基，呋喃-2，3-二基，吡咯-1，3-二基，咪唑-1，4-二基，四唑-2，5-二基，四唑-1，5-二基，噁二唑-3，5-二基，噻唑-2，4-二基和吡唑-1，3-二基。
取代的苯基、取代的萘基(即取代的1-萘基或取代的2-萘基)的优选的取代基和取代的5-元单环杂芳基、取代的6-元单环杂芳基和取代的9-或10-元稠合的双环杂芳基的碳原子上的优选的取代基是C1-C4烷基，卤素，OH，O-C1-C4烷基，氧(″＝O″)，1，2-亚甲二氧基，CN，NO2，N3，NH2，N(H)CH3，N(CH3)2，C(O)CH3，OC(O)-C1-C4烷基，C(O)-H，CO2H，CO2-(C1-C4烷基)，C(O)-N(H)OH，C(O)NH2，C(O)NHMe，C(O)N(Me)2，NHC(O)CH3，N(H)C(O)NH2，SH，S-C1-C4烷基，C≡CH，C(＝NOH)-H，C(＝NOH)-CH3，CH2OH，CH2NH2，CH2N(H)CH3，CH2N(CH3)2，C(H)F-OH，CF2-OH，S(O)2NH2，S(O)2N(H)CH3，S(O)2N(CH3)2，S(O)-CH3，S(O)2CH3，S(O)2CF3或NHS(O)2CH3。
尤其优选的取代基是1，2-亚甲二氧基，甲氧基，乙氧基，-O-C(O)CH3，羰基，甲酯基(carbomethoxy)和乙酯基(carboethoxy)。
术语“1，2-亚甲二氧基”意思是双基的-O-CH2-O-，其中取代的1，2-亚甲二氧基与被取代的邻近的碳原子基团成键以形成5-元环。被1，2-亚甲二氧基取代的基团的例举实例包括下式B的1，3-苯并噁唑-5-基：
其是被1，2-亚甲二氧基取代的苯基团。
稠合双环基团是其中2个环系统共享两个，并且只有两个碳原子的基团。
应该理解杂芳基或杂环烷基团可以不含2个彼此成键的环原子，该原子是氧和/或硫原子。
术语“氧”意思是＝O，除非另有注释，氧连接于碳原子上。氧和与其连接的碳原子一起形成羰基团(即C＝O)。
术语“杂原子”包括O、S、S(O)、S(O)2、N、N(H)和N(C1-C6烷基)。
术语“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
术语“氨基”意思是NH2。
短语“两个相邻的主要是sp2碳原子”意思是包含能够在碳-碳双键的每个碳原子上被取代的碳-碳双键的碳原子，其中碳-碳双键被包含于芳香族或非芳香族、环或非环、碳环或杂环基团中。
短语“叔有机胺”意思是三取代的氮原子基团，其中三个取代基独立地选自C1-C12烷基，C3-C12环烷基，苄基，或其中两个取代基和与之相连的氮原子键合形成5-或6-元的含有一个氮原子和碳原子的单环杂环，并且第3个取代基选自C1-C12烷基和苄基，或其中的3个取代基和与之相连的氮原子一起成键形成7-至12-元的含有1或2个氮原子和碳原子的双环杂环，以及当2个氮原子存在时任选的C＝N双键。叔有机胺的例举实例包括三乙基胺，二异丙基乙基胺，苄基二乙基胺，二环己基甲基胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(TED)和1，5-二氮杂二环[4.3.0]酮-5-烯。
短语“药物组合物”意思是在医疗或兽医应用中适合给药的组合物。
术语“混合(admixed)”和短语“在混合物中”是同义的并且意思是存在于同种或多种混合物中的状态。优选是同种混合物。
术语“患者”意思是哺乳动物。优选患者是人，猫，狗，牛，马，猪和羊。
术语“动物”意思是如上所述的哺乳动物。优选动物包括人，猫，狗，马，猪，羊，牛，猴子，大鼠，小鼠，豚鼠和兔子。
术语“哺乳动物”包括人，伙伴动物如猫和狗，灵长类如猴子和黑猩猩，以及家畜动物如马，牛，猪和羊。
此处使用的短语“家畜动物”是指家养的四足动物，包括那些为了肉和多种副产品而被饲养的，例如牛类动物包括家牛和牛(Bos)属的其他成员，猪类动物包括家养猪和猪(Sus)属的其他成员，羊类动物包括绵羊和绵羊(Ovis)属的其他成员，家养山羊和山羊(Capra)属其他成员；因为特定目的如作为驮畜使用的被饲养的家养四足动物，例如马类动物包括家养马和马科的其他成员，斑马属(Equus)，或为了搜索和巡逻的目的的例如犬类动物包括家养狗和犬(Canis)属其他成员；和主要为了娱乐目的被饲养的家养四足动物，例如斑马属和犬属动物，也有猫类动物包括家养猫和猫科、猫属其他成员。
短语“抗癌有效量”意思是本发明化合物或其药用可接受的盐或它的互变异构体足够抑制、停止或引起接受治疗的患者或患者人群的癌消退的量。例如在人或其他哺乳动物中，抗癌有效量能够通过实验室或临床试验被确定，或可以是美国食品药品管理局指南要求的量或等量的外来制剂(foreignagent)，用于具体的癌症和接受治疗的患者。
短语“抗关节炎有效量”意思是本发明化合物或其药用可接受的盐或它的互变异构体足够抑制、停止或引起接受治疗的患者或患者人群的关节炎消退的量。例如在人或其他哺乳动物中，抗关节炎有效量能够通过实验室或临床试验被确定，或可以是美国食品药品管理局指南要求的量或等量的外来制剂，用于具体的关节炎和接受治疗的患者。
短语“MMP-13抑制量”意思是本发明化合物或其药用可接受的盐或它的互变异构体足够抑制在具体动物或动物群体中基质金属蛋白酶-13，包括它的截断形式，包括它的催化区的量。例如在人或其他哺乳动物中，MMP-13抑制量能够通过实验室或临床试验被确定，或可以是美国食品药品管理局指南要求的量或等量的外来制剂，用于具体的MMP-13酶和接受治疗的患者。
应该理解的是：适当剂量形式、剂量量和给药途径的确定在制药和医药领域的普通技术水平内，详见下述。
短语“有效量”和“治疗的有效量”是同义的并且意思是本发明化合物或其药用可接受的盐或它的溶剂化物的量，当给予患MMP-13以及任选的0至12的附加MMP酶介导疾病的患者时，足够使所治疗的疾病状况改善。
术语“互变异构体”意思是与本发明化合物异构体形式以平衡状态存在的本发明化合物的形态，其中本发明化合物能够通过就地进行异构化作用而相互转换的能力而以任一种形式反应，“就地”包括在反应混合物中、在体外生物分析中或在体内。
术语“(E)”意思是双键构型的反向(Entgegen)，指的是关于其所指的双键所具有的构型是根据Cahn-Ingold-Prelog级别系统，两个高级取代基在双键的相反方向。(E)双键如下式(W)的化合物所示
其中两个高级取代基是基团A和D。
术语“(Z)”意思是双键构型的同向(Zusammen)，指的是关于其所指的双键所具有的构型是根据Cahn-Ingold-Prelog级别系统，两个高级取代基在双键的同侧方向。(Z)双键如下式(X)的化合物所示
其中两个高级取代基是基团A和D。
可以理解，MMP-13的S1′部位先前被认为是一条顶部有开口的大致线性的通道(在结合时允许来自底物分子的氨基酸侧链进入)，并在底部封闭。申请人发现S1′位实际上由与一个新发现的袋成角度地相连接的S1′通道组成，申请人称该袋为S1″部位。该S1″部位在底部向溶剂开放，能够将申请人发明的化合物的功能性基团暴露于溶剂。为了说明，MMP-13酶的S1′部位现在可以被想成是脚趾上有洞的短袜，其中所述S1’通道是大约从开口到踝的区域，且S1″部位是踝以下的脚区域，这个脚区域呈角度地与踝区域相连接。
更详细地，S1′通道是S1′位的特定部分，并且主要由Leu218，Val219，His222和Leu239至Tyr244的残基形成。新发现的S1″结合部位由Tyr246至Pro255的残基定义。S1″部位含有至少2个氢键供体和与本发明化合物作用的芳族基团。
不希望受任何具体理论的限制，发明者相信S1″部位可能是MMP-13的自然底物即三链螺旋胶原蛋白的识别位点。可能，S1″部位构像只有当合适的化合物与MMP-13连接时才会被改变，因而妨碍了胶原蛋白再识别的过程。相对于已知选择性MMP-13抑制剂的结合模式来说能够实现的选择性而言，这种新发现的结合模式提供了更大选择性的可能，其中已知的结合模式需要催化性锌原子在活性部位的偶联和S1′通道而不是S1″部位的占据。
术语“Thour245”意思是MMP-13酶的苏氨酸245。
术语“Thour247”意思是MMP-13酶的苏氨酸247。
术语“Met253”意思是MMP-13酶的蛋氨酸253。
术语“His251”意思是MMP-13酶的组氨酸251。
应该推知基质金属蛋白酶包括，但不限于，下述酶：
MMP-1，也被认为是间质胶原酶，胶原酶-1，或成纤维细胞-型胶原酶；
MMP-2，也被认为是白明胶酶A或72kDa的IV型胶原酶；
MMP-3，也被认为是溶基质素或溶基质素-1；
MMP-7，也被认为是基质溶解因子或PUMP-1；
MMP-8，也被认为是胶原酶-2，中性粒细胞胶原酶或多形核-型(″PMN-型″)胶原酶；
MMP-9，也被认为是白明胶酶B或92kDa的IV型胶原酶；
MMP-10，也被认为是基质分解素-2；
MMP-11，也被认为是基质分解素-3；
MMP-12，也被认为是含金属弹性蛋白酶(metalloelastase)；
MMP-13，也被认为是胶原酶-3；
MMP-14，也被认为是膜-型(″MT″)1-MMP或MT1-MMP；
MMP-15，也被认为是MT2-MMP；
MMP-16，也被认为是MT3-MMP；
MMP-17，也被认为是MT4-MMP；
MMP-18；和
MMP-19。
其它已知的MMP包括MMP-26(溶基质素-2)。
为了本发明的目的，术语“关节炎”，与短语“关节炎疾病”同义，包括骨性关节炎，类风湿性关节炎，退行性关节疾病，脊柱关节病，痛风性关节炎，系统性红斑狼疮，幼年关节炎，和银屑病关节炎。有抗关节炎作用的MMP-13的变构性抑制剂是如上所述的化合物，所述化合物在局部或整体上抑制上述所列关节炎疾病和病症任意一种的任一或多种症状的发展，防止其进一步发展，或逆转其发展，。
术语″IC50″意思是抑制酶催化活性的50％所需的化合物浓度，通常以微摩或纳摩表示。
术语″ED40″意思治疗患者组的约40％的疾病所需的化合物浓度，通常以微摩或纳摩表示。
术语″ED30″意思治疗患者组的30％的疾病所需的化合物浓度，通常以微摩或纳摩表示。
术语“药物组合物”意思是医疗或兽医使用中适合给药的组合物。
术语“混合的”和术语“在混合物中”是同义的，并且意思是存在于同质或异质混合物中的状态。优选是同质混合物。
本文所用术语“软骨损伤”意思是透明软骨和软骨下骨的病症，其以相关关节内和其周围的组织肥大为特点，伴有或不伴有透明软骨表面的破坏。
术语“治疗中”，与术语“治疗”和“被治疗”有关，意思是给予如上所述的本发明的组合物，所述组合物在局部或整体上抑制上述所列疾病和病症任意一种的任一或多种症状的发展，防止其进一步发展，或逆转其发展。
术语“本发明化合物”意思是式I的化合物，或其可药用的盐，如上所详述。
术语“无毒”意思是有效剂量是在10％或更多患者人群中观察到毒性作用时的剂量的10倍以上。
术语“Celecoxib”意思是命名为4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺的化合物。Celecoxib是选择性的环加氧酶-2(″COX-2″)抑制剂，现在被FDA批准用于治疗骨性关节炎，类风湿性关节炎和家族性-息肉病腺瘤。Celecoxib上市的商品名称是″Celebrex″。Celecoxib现在处于临床试验阶段，用于治疗膀胱癌，肺癌的化学预防，和术后疼痛，并且被注册用于治疗痛经。Celecoxib有如下所示的结构：
Figure A0381951400751
术语“valdecoxib”意思是命名为4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)-苯磺酰胺的化合物。Valdecoxib是选择性COX-2抑制剂，被FDA批准用于治疗骨性关节炎，类风湿性关节炎，痛经，和一般性疼痛，并且上市的商品名称是″Bextra″。Valdecoxib处于治疗偏头痛的临床试验阶段。Valdecoxib有如下所示的结构：
COX-2也已知是前列腺素合酶-2和前列腺素PGH2合酶。
COX-2选择性抑制剂意思是相对于COX-1选择性抑制COX-2的化合物，使得所述化合物对COX-1的IC50比率除以该化合物对COX-2的IC50比率大于或等于5，其中用一种或多种测定法测定所述比率。测定化合物是否是选择性的COX-2抑制剂所需要的全部是用许多已知的现有测定法中的一种来测定化合物。
术语“NSAID”是短语“非甾体抗炎药”的首字母缩写词，意思是抑制环加氧酶-1(″COX-1″)和环加氧酶-2的任何一种化合物。大多数NSAID属于下述5种结构分类之一：(1)丙酸衍生物，例如布洛芬(ibuprofen)，萘普生(naproxen)，甲氧萘丙酸(naprosyn)，双氯酚酸钠(diclofenac)和酮洛芬(ketoprofen)；(2)醋酸衍生物，例如托美汀(tolmetin)和舒林酸(sulindac)；(3)灭酸(fenamic acid)衍生物，例如甲灭酸(mefenamic acid)和甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；(4)二苯基羧酸(biphenylcarboxylic acid)衍生物，例如二氟苯水杨酸(diflunisal)和氟苯沙酸(flufenisal)；和(5)昔康类(oxicams)，例如吡罗昔康(piroxim)，peroxicam，舒多昔康(sudoxicam)和伊索昔康(isoxicam)。其它有用的NSAID包括阿司匹林，对乙酰氨基酚(acetaminophen)，吲哚美辛(indomethacin)，和保泰松(phenylbutazone)。如上所述的环加氧酶-2的选择性抑制剂也可以被认为是NSAID。
术语“药物”，与术语“活性组分”，“活性化合物”，和“活性成分”同义，包括塞来昔布(celecoxib)或其可药用的盐，valdecoxib或其可药用的盐以及MMP-13变构抑制剂，并可以进一步包括如上述的1或2种其它治疗剂。
在上述本发明概要中，术语“实施方案”指本发明的一个方面。对本发明概述中的实施方案进行编号以便参考。
式I化合物，或其可药用的盐，或它的互变异构体，包括本发明的化合物。MMP-13变构抑制剂是与MMP-13酶的S1′部位(包括S1′通道和新发现的S1″部位)变构结合而不与MMP-13的催化性锌偶联，配位，或结合的式I的任何化合物。
本发明的化合物是MMP-3的变构抑制物，其可通过制药或医疗领域的普通技术人员通过以下方法轻易鉴定：如下述生物方法1或2检测炔烃实验化合物对MMP-13的抑制，或者在MMP-13的催化性锌的抑制物存在的条件下，如下生物方法3或4所述检测本发明的实验性化合物对MMP-13的变构抑制。
进一步地，本发明化合物有抗炎，镇痛，抗关节炎，或软骨损伤抑制作用，或这些作用的任意组合，其可以容易地被制药或医疗领域的一种普通技术人员所鉴定，所述鉴定通过使用任何数量的已知测定方法来测定本发明化合物，所述方法用于确定本发明化合物对软骨损伤，关节炎，炎症，或疼痛的作用。这些测定方法包括使用软骨样品的体外实验和在动物整体中的体内实验，所述实验用于测定软骨变性，炎症抑制，或疼痛减轻。
例如关于体外测定软骨损伤，可将一定量的本发明化合物或对照载体与软骨损伤剂一同给予软骨，并且两个实验中的软骨损伤抑制作用通过对软骨的大体检查或组织病理学检查，或通过测定软骨损伤的生物学标志物例如，蛋白多糖含量或羟基脯氨酸含量来研究。进一步地，测定软骨损伤的体内实验方法可以按下述完成：将一定量的本发明化合物或对照载体与软骨损伤剂一同给予动物，并在动物体内评价本发明化合物对软骨的作用，所述评价可通过软骨的大体检查或组织病理学检查，通过在急性模型中观察软骨损伤造成的受影响关节的功能性限制的作用，或通过测定软骨损伤的生物学标志物例如，蛋白多糖含量或羟基脯氨酸含量。
下面详述了几种鉴定具有软骨损伤抑制特性的本发明化合物的方法。测定中即将给予的量取决于所用的具体测定方法，但是无论如何不高于具体实验可有效适应的、化合物的已知最大量。
类似地，有减轻疼痛特性的本发明化合物可以通过使用许多疼痛的体内动物模型中的任一种来确定。
仍然类似地，有抗炎特性的本发明化合物可以通过使用许多炎症的体内动物模型中的任一种来确定。例如炎症模型的实例参见美国专利6,329,429，其内容包含在本文中作为参考。
仍然类似地，有抗关节炎特性的本发明化合物可以通过使用许多关节炎的体内动物模型中的任一种来确定。例如关节炎模型的实例，也参见美国专利6,329,429。
可通过单独给予本发明化合物或含它的下述药用组合物来治疗的其它哺乳动物疾病和病症包括：发热(包括风湿热和与流感和其它病毒性感染有关的发热)，普通感冒，痛经，经期痉挛，炎性肠病，克隆氏病，肺气肿，急性呼吸窘迫综合征，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，阿尔茨海默氏病，器官移植毒性，恶病质，变应性反应，过敏性接触性超敏反应，癌症(例如实体肿瘤癌包括结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌，恶性造血疾病包括白血病和淋巴瘤；何杰金氏病；再生障碍性贫血，皮肤癌和家族性腺瘤样息肉病)，组织溃疡，胃溃疡，胃炎，局限性肠炎，溃疡性结肠炎，憩室炎，复发性胃肠损伤，胃肠出血，凝血(coagulation)，贫血，滑膜炎，痛风，强直性脊柱炎，再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松解症，骨质疏松，人工关节植入物的松弛，动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑块破裂)，主动脉瘤(包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤)，结节性动脉周围炎，充血性心力衰竭，心肌梗死，脑卒中，脑缺血，脑创伤，脊髓损伤，神经痛，神经-变性疾病(急性和慢性)，自身免疫疾病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，偏头痛，抑郁症，周围神经病，疼痛(包括下背部和颈部痛，头痛和牙痛)，牙龈炎，大脑淀粉样血管病，促智或认知增进，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化症，眼血管生成病，角膜损伤，黄斑变性，结膜炎，异常创伤治愈，肌肉或关节扭伤或拉伤，肌腱炎，皮肤疾病(例如银屑病，湿疹，硬皮病和皮炎)，重症肌无力，多发性肌炎，肌炎，滑囊炎，烧伤，糖尿病(包括I型和II型糖尿病，糖尿病性视网膜病，神经病和肾病)，肿瘤侵入，肿瘤生长，肿瘤转移，角膜瘢痕，巩膜炎，免疫缺陷疾病(例如人类的AIDS和猫的FLV，FIV)，脓毒症，早产，低凝血酶原血症，血友病，甲状腺炎，结节病，白塞综合征，超敏反应，肾病，立克次氏体感染，(例如莱姆病，艾利希氏体症(Erlichiosis))，原生动物疾病(例如疟疾，贾第虫病，球虫病)，生殖疾病(优选家畜的)，癫痫，惊厥和脓毒性休克。
本发明的其它方面是式I的化合物，或其可药用的盐，其对MMP-13的效力比对至少两种其它任何MMP酶或TACE的效力高≥10，≥20，≥50，≥100，或≥1000倍。
本发明的其它方面是式I的化合物，或其可药用的盐，其相对于MMP-2，3，4，5，6，或7其它MMP酶，或相对于TACE和MMP-1，2，3，4，5，6，或7其它MMP酶而言，是选择性MMP-13抑制剂。
可以理解式I化合物或其可药用的盐的选择性是多面的特性，包括其它MMP酶和TACE的数量(相对于所述酶存在对MMP-13抑制的选择性)，以及对MMP-13抑制的选择性超过其它具体MMP或TACE的程度，上述内容是，例如用于抑制其它MMP酶或TACE的化合物的IC50(微摩尔浓度)除以抑制MMP-13的化合物的IC50(微摩尔浓度)测定。
如上讨论的，本发明的一个方面是新的化合物，它是MMP-13酶的选择性抑制剂。如本发明中使用的MMP-13的选择性抑制剂是在体外对MMP-13的效力比对至少一种其它基质金属蛋白酶或对肿瘤坏死因子α(″TACE″)的效力≥5X的化合物，所述其它基质金属蛋白酶例如，MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7，MMP-8，MMP-9，或MMP-14。本发明的一个优选方面是新化合物，它是相对MMP-1酶而言的MMP-13选择性抑制剂。
本发明提供式I的化合物或其可药用的盐，其对MMP酶的IC50是少于或等于50微摩尔。优选的式I的化合物或其可药用的盐，其对人全长MMP-13(″hMMP-13FL″)或人MMP-13催化结构域(″hMMP-13CD″)的IC50是少于或等于50微摩尔。更优选的式I的化合物或其可药用的盐，对人全长MMP-13(″hMMP-13FL″)或人MMP-13催化结构域(″hMMP-13CD″)的IC50是少于或等于10微摩尔。测定本发明化合物对MMP的IC50有用的生物学方法的实例是如下描述的生物学方法1至4。对MMP酶的IC50不是少于或等于10微摩尔的任何式I的化合物，或其可药用的盐，或如上述的它的任何形式均排除在本发明之外。
本发明的一些化合物能够进一步形成无毒的药用可接受的盐，包括，但不限于，酸加成和/或碱盐。酸加成盐由本发明的碱性化合物形成，而碱加成盐由酸性的本发明化合物形成。所有这些形式都在本发明使用的化合物范围内。
药用可接受的本发明碱性化合物的酸加成盐包括由无机酸衍生的无毒盐，所述无机酸例如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸，亚磷酸等，也包括有机酸衍生的无毒盐，所述有机酸例如脂肪族的单和双羧酸，苯基-取代的链烷酸，羟基链烷酸，链烷双酸，芳香族酸，脂肪族和芳香族磺酸等。这类盐因而包括硫酸盐，焦硫酸盐，重硫酸盐，亚硫酸盐，重亚硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，单氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，苯二甲酸盐，苯磺酰盐，甲苯磺酰盐，苯基乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐等。也包括氨基酸例如精氨酸等的盐和葡糖酸盐，半乳糖酸盐(参见，例如Berge S.M.等人，″Pharmaceurical Salts″J.of Pharma.Sci.，1977；66：1)。
本发明碱性化合物的酸加成盐通过下述方法制备：用传统方法向游离碱形式的所述化合物中加入足够量的需要的酸，来形成无毒的盐。该游离碱形式化合物可以通过将如此形成的酸加成盐与碱接触而再生，并且用传统方法分离该游离碱形式的化合物。根据本发明的方法制备的游离碱形式的化合物在一些物理性质上与其各自的酸加成盐的形式不同，所述物理性质例如溶解度，晶体结构，吸水性等，但是本发明游离碱形式的化合物和它们各自的酸加成盐的形式对于本发明的目的而言相当。
本发明的酸性化合物的无毒可药用的碱加成盐可以通过下述方法制备：将游离酸形式的该化合物与金属阳离子例如碱或碱土金属阳离子或胺尤其是有机胺接触。合适的金属阳离子的实例包括钠离子(Na+)，钾离子(K+)，镁离子(Mg2+)，钙离子(Ca2+)，等。合适胺的实例是N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，二环己基胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，和普鲁卡因(例如参见Berge，上文，1977)。
本发明酸性化合物的碱加成盐通过下述方法制备：用传统方法将游离酸形式的所述化合物与足够量的需要的碱接触来形成盐。所述游离酸形式的化合物可以通过将如此形成的盐与酸接触而再生，并且用传统方法分离所述游离酸形式的化合物。本发明化合物的游离酸形式与其各自的盐形式在一些物理性质上不同，所述物理性质例如溶解度，晶体结构，吸水性等，但是所述盐和它们各自的游离酸对于本发明的目的而言相当。
一些本发明化合物能够以非溶剂化形式和溶剂化形式包括水合的形式存在。一般来说，溶剂化形式，包括水合形式，与非水合形式相当并且包含在本发明的范围之内。
一些本发明的化合物有1或多个手性中心，并且每个中心可以以R或S构型存在。本发明化合物包括该化合物的任何非对映的，对映的，或差向异构形式，以及它们的混合物。
另外，本发明化合物也可以以几何异构体的形式存在，例如1，2-二取代链烯基基团的E式和Z式异构体或二取代环基团的顺式和反式异构体。本发明化合物包括该化合物的任何顺式(cis)，反式(trans)，顺式(syn)，反式(anti)，E式，Z式异构体和它们的混合物。
本发明化合物能够以两或多种互变异构体的形式存在。本发明化合物的互变异构体形式可以互换，例如通过烯醇化/去-烯醇化，1，2-氢化，1，3-氢化或1，4-氢化转移等。本发明化合物包括任何互变异构形式的该化合物，和它们的混合物。
本发明的一些化合物有链烯基基团，可以以E式或Z式构型存在，它的所有几何形式，E式和Z式，顺式和反式，及其混合物，在本发明的范围之内。
本发明的一些化合物有环烷基基团，可以在一个个以上的碳原子上被取代，其中它的所有几何形式即顺式和反式，及其混合物，在本发明的范围之内。
本发明化合物也包括同位素-标记的化合物，与上述化合物相同，但是其中一个或多个原子被具有的原子量或质量数不同于自然界中通常所见的原子量或质量数的原子所取代。可以掺入本发明的化合物的同位素的实施例，包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，分别例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。含有上述的同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和其可药用的盐在本发明的范围之内。本发明的一些同位素标记化合物，例如掺入了放射性同位素如3H和14C的化合物，在药物和/或底物组织分布测定中有用。氚即3H和碳-14即14C，是因为其容易制备和检测而尤其优选的同位素。进一步地，更重的同位素如氘，即2H的取代，由于较好的代谢的稳定性而能够提供特定治疗优点，例如增加体内半衰期或降低需要的剂量，因而，在一些情况是优选的。上述的本发明同位素标志化合物一般可以通过上述参考文献中包含的方法或下述方案和/或实施例和制备中的公开的方法，通过用易获得的同位素标记的试剂来取代没有同位素标记的试剂来制备。
上述所有形式的本发明化合物都被包含于术语“本发明化合物”，“式I的化合物”，“式I的化合物，或其可药用的盐”，或它的任何命名的种类之中，除非明确被排除。
本领域普通技术人员将意识到本发明化合物对治疗多种系列的疾病有用。本领域普通技术人员也能意识到当使用本发明化合物治疗具体疾病时，本发明化合物可以与多种现有的治疗该疾病的药用制剂联合使用。
对于类风湿性关节炎的治疗，本发明化合物可以与以下药剂联合使用：例如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel_)，低剂量氨甲蝶呤，lefunimide，羟氯喹(hydroxychloroquine)，d-青霉胺(d-penicillamine)，金诺芬(auranofin)，或肠胃外或口服金。
本发明化合物也能与治疗骨性关节炎的现有治疗剂联合使用。联合使用的适宜的制剂包括标准非甾体抗炎剂(此处之后称NSAID)如吡罗昔康(piroxicam)，双氯酚酸钠，丙酸如萘普生，氟比洛尔(flurbiprofen)，非诺洛芬(fenoprofen)，酮洛芬和布洛芬，灭酸酯类如甲灭酸，吲哚美辛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，阿扎丙宗(apazone)，吡唑酮类(pyrazolone)如保泰松(phenylbutazone)，水杨酸盐如阿司匹林，COX-2抑制剂如etoricoxib和rofecoxib，止痛剂和关节内治疗剂如皮质类固醇类和透明质酸如透明蛋白原(hyalgan)和synvisc。
本发明也涉及治疗炎症过程和疾病的方法或药用组合物，包括给予哺乳动物本发明的化合物，所述哺乳动物包括人，猫，家畜或狗，其中所述炎症过程和疾病如上所述，并且该抑制剂化合物在下述情况下与一种或多种其它治疗活性剂联合使用：
A.)关节严重发炎并同时被细菌，真菌，原生动物和/或病毒感染时，将该抑制性化合物与一种或多种抗生素，抗真菌，抗原生动物和/或抗病毒治疗剂联合给药；
B.)需要对疼痛和炎症进行多方面治疗时，将该抑制剂化合物与其它炎性介质抑制剂联合给药，所述其它炎性介质抑制剂包含独立选自基本由下述抑制剂组成的组的一或多个成员：
(1)NSAID；
(2)H1-受体拮抗剂；
(3)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
(4)选自含有PGD-，PGF-PGI2-或PGE-受体拮抗剂的前列腺素抑制剂；
(5)血栓素A2(TXA2-)抑制剂；
(6)5-，12-和15-脂加氧酶抑制剂；
(7)白三烯LTC4-，LTD4/LTE4-和LTB4-抑制剂；
(8)PAF-受体拮抗剂；
(9)具有亚金基硫基基团与一或多个亲水基团的金；
(10)选自含有环孢霉素(cyclosporine)，硫唑嘌呤(azathioprine)或氨甲蝶呤的免疫抑制剂；
(11)抗炎剂糖皮质素；
(12)青霉胺；
(13)羟氯喹；
(14)抗痛风剂包括秋水仙素；黄嘌呤氧化酶抑制剂包括别嘌醇(allopurinol)；和选自丙磺舒(probenecid)，苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和苯溴马隆(benzbromarone)的排尿酸剂；
C.)对于老年哺乳动物的疾病，在老年哺乳动物中观察到的综合征和症状的治疗，该抑制剂化合物与分别选自基本由下述物质组成的组的一或多个药剂联合给药：
(1)用于对抗记忆丧失和损害的认知治疗剂；
(2)选自下组的抗高血压药和其它心血管药，其用于减轻动脉粥样硬化引起的疾病，所述后果包括高血压，心肌缺血，心绞痛，充血性心力衰竭和心肌梗死：
a.利尿剂；
b.血管扩张剂；
c.β-肾上腺素受体拮抗剂；
d.血管紧张素-II转化酶转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，单独或可选与中性内肽酶抑制剂一起；
e.血管紧张素II受体拮抗剂；
f.肾素抑制剂；
g.钙通道阻滞剂；
h.交感神经阻滞剂；
i.α2-肾上腺素能激动剂；
j.α-肾上腺素受体拮抗剂；和
k.HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗-高胆固醇血)；
(3)抗肿瘤剂，选自：
a.抗有丝分裂药物选自：
i.长春花生物碱选自：
[1]长春碱和
[2]长春新碱；
(4)生长激素促分泌剂；
(5)强的止痛剂；
(6)局部和全身麻醉剂；和
(7)H2-受体拮抗剂，质子泵抑制剂和其它胃保护剂。
本发明的活性成分可以与其它炎性介质的抑制剂联合给药，后者包括选自基本由这些类抑制剂及其举例组成的组的一或多种成员，该组包括基质金属蛋白酶抑制剂，软骨聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)抑制剂，TACE抑制剂，白细胞三烯受体拮抗剂，IL-1加工和释放抑制剂，ILra，H1-受体拮抗剂；激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；前列腺素抑制剂例如PGD-，PGF-PGI2-和PGE-受体拮抗剂；血栓素A2(TXA2-)抑制剂；5-和12-脂加氧酶抑制剂；白三烯LTC4-，LTD4/LTE4-和LTB4-抑制剂；PAF-受体拮抗剂；有亚金基硫基基团与多种亲水基团的形式的金；免疫抑制剂，例如环孢霉素，硫唑嘌呤和氨甲蝶呤的组的；抗炎剂糖皮质素；青霉胺；羟氯喹；抗痛风剂例如秋水仙素，黄嘌呤氧化酶抑制剂例如别嘌醇，和排尿酸剂例如丙磺舒，苯磺唑酮和苯溴马隆。
本发明的化合物也可以与抗癌剂或细胞毒药物联合使用，所述抗癌剂如内皮他丁(endostatin)和血管他丁(angiostatin)，所述细胞毒药物如阿霉素(adriamycin)，柔红霉素(daunomycin)，顺铂(cis-platinum)，依托泊甙(etoposide)，紫杉酚(taxol)，泰索帝(taxotere)和生物碱类如长春新碱，以及抗代谢剂如氨甲蝶呤。
本发明的化合物也可以与抗高血压和其它心血管药物联合使用，用于减轻动脉粥样硬化引起的疾病，包括高血压，心肌缺血包括心绞痛，充血性心力衰竭竭和心肌梗死，所述药物选自血管扩张剂如肼屈嗪(hydralazine)，β-肾上腺素能受体拮抗剂如普萘洛尔(propranolol)，钙通道阻滞剂如硝苯地平(nifedipine)，α2-肾上腺素能激动剂如哌唑嗪(prazosin)和HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗-高胆固醇血症)如洛伐他丁(lovastatin)或阿伐他汀(atrovastatin)。
本发明化合物也可以与一或多种抗生素，抗真菌剂，抗原生动物剂，抗病毒剂或相似的治疗剂联合使用。
本发明化合物也可以与CNS药剂联合使用，所述CNS药剂如抗抑郁药(例如舍曲林(Sertraline))，抗震颤麻痹药(例如左旋多巴，requip，mirapex，MAOB抑制剂如selegine和rasagiline，comP抑制剂如Tasmar，A-2抑制剂，多巴胺重摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元氧化一氮合酶的抑制剂)和抗阿尔茨海默氏症药物如donepezil，他克林(tacrine)，COX-2抑制剂，丙戊茶碱(propentofylline)或metryfonate。
本发明化合物也可以与骨质疏松药剂如roloxifene，lasofoxifene，屈洛昔芬(droloxifene)或fosomax以及免疫抑制剂如FK-506和瑞帕霉素联合使用。
本发明化合物也可以与COX-2选择性抑制剂联合使用，更优选celecoxib(例如CELEBREX_)，valdecoxib(例如BEXTRA_)，parecoxib，lumiracoxib(例如PREXIGE_)，或rofecoxib(例如VIOXXO)，或与化合物如etanercept(例如ENBREL_)，infliximab(例如REMICADE_)，来氟米特(leflunomide)，(例如ARAVA_)或氨甲蝶呤等联用。
本发明化合物也可以与用于治疗关节炎的生物治疗剂联合使用，后者包括CP-870，etanercept(肿瘤坏死因子α(″TNF-α″)受体免疫球蛋白分子；商品名称ENBREL_和ENBREL ENTANERCEPT_，Immunex公司，西雅图，华盛顿)，infliximab(抗-TNF-α嵌合IgG 1K单克隆抗体；商品名称REMICADE_Centocor公司，Malvem，宾夕法尼亚)，氨甲蝶呤(商品名称RHEUMATREX_美国Cyanamid公司，Wayne，新泽西)和adalimumab(人单克隆抗-TNF-α抗体；商品名称HUMIRA_Abbott实验室，Abbott Park，伊利诺州)。
本发明也涉及只含有本发明化合物或其与一或多种用于形成目的组合的其它治疗剂的配制，所述配制包括：当其中所述不同药物有不同的半衰期时，所述配制是通过产生有不同释放时间的所述药物的控制-释放形式而实现相对统一的剂型；或对于非人类患者则为药物饲料的剂量形式，其中所述组合使用的药物以与饲料组合物混合的方式存在。本发明进一步提供了联合给药，其中所述药物的联用是通过同时给予即将联合给药的所述药物；包括通过不同药物剂量形式和给药途径的联合给药；根据不同但规律且连续的剂量方案进行联合给药，其中在接受治疗患者的体内维持所述药物的所需血浆水平，即使组成所述组合物的单独药物没有同时给予到所述患者。
本发明方法在人或兽医医学上对治疗患一或多种上述列举疾病和病症的哺乳动物有用。
实践本发明方法所需的全部就是给予式I的化合物或其可药用的盐，其量为预防，抑制，或逆转需要治疗的疾病的治疗有效量。本发明化合物能够直接或以下述药用组合物的形式给予。
本发明化合物的治疗有效量，或，简言之为有效量，一般为从大约1至大约300mg/kg受试者体重的式I的化合物，或其可药用的盐。对于正常体重的成人，组合物的每个组分的常见剂量是从大约10至大约5000mg/天。在临床环境中，调节机构例如美国食品和药品管理局(″FDA″)可以要求具体的治疗有效量。
在本发明化合物用于治疗，预防，或逆转上述根据本发明的方法治疗的疾病和病症的任何一种的一或多种症状时，确定其无毒有效量或治疗有效剂量的构成时医疗从业者或兽医通常要根据经验考虑大量因素，包括食品药品管理局的指导方案(guidline)，或等效的指导方案，公开的临床研究，受试者的(例如哺乳动物的)年龄，性别，体重和一般状况，也包括病症的类型和程度，正在治疗的疾病或病情，和受试者所用的任何其它药物。像这样，给药剂量可能在上述的范围或浓度内，或可以改变而在其之外，也就是低或高出该范围，这有赖于个体受试者的要求，所治疗疾病的严重情况和采用的具体治疗配方。具体情况适宜剂量的确定是在医疗或兽医领域技术人员能力范围内的。一般而言，治疗从使用小剂量的本发明化合物开始，所述剂量对于具体受试者来说小于最佳量。其后，剂量小幅增加，直到达该状况下的最佳效果。为了方便，如果需要日总剂量应当分开并在一天中的几个部分给药。
本发明药用组合物(此处简单描述详见下述)可以通过将本发明的组合和药用载体一同配制成单位剂量形式来制得。单位剂量形式的实例是片剂，胶囊，丸剂，粉末，含水和不含水的口服溶液和悬浮液，和包装于容器中的注射液，所述容器含有一或更大数目的计量单位，并能被再分为单独的剂量。可选地，本发明化合物可以分离配制。
合适的药用载体包括药用稀释剂的一些实例是：明胶胶囊；糖如乳糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素衍生物如纤维素羰基甲基钠，乙基纤维素，甲基纤维素，和乙酸苯二甲酸纤维素；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油如花生油，棉花子油，芝麻油，橄榄油，玉米油，和可可油；丙二醇，甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；琼脂；海藻酸；等渗盐；和磷酸盐缓冲溶液；也包括常用于药物配制剂的其它相容的物质。
本发明采用的组合物也可含有其它组分，如着色剂，调味剂，和/或防腐剂。这些物质，如果存在，通常使用相对较小的量。如果需要，所述组合物也可含有常用于治疗如上所列的疾病和病症中任何一种的其它治疗剂。
前述组合物中式I的化合物或其可药用盐的活性成分的百分比，可以在宽的限制范围内改变，但为了实用目的，优选其总浓度是固体组合物的至少10％和最初的液体组合物的至少2％。最令人满意的组合物是其中活性成分的比例较高，例如达大约95％的那些组合物。
本发明化合物优选的给药途迳是口服或肠胃外给药。但是，可以根据治疗情况优选另外的给药途径。例如，治疗局限于皮肤或关节的疾病优选局部给药或注射给药。通过透皮贴剂给药在例如需要持续的剂量时是优选的。
可以理解不同给药途径需要不同的剂量。例如，式I的化合物或其可药用的盐的静脉内(″IV″)用剂量是在5和50mg之间，其口服用剂量是在20和800mg之间。所述剂量在治疗上述疾病使用的剂量范围内，或由医生根据患者需要进行确定。
本发明化合物可以以任何形式给药。优选，以单位剂量形式给药。本发明使用的本发明化合物的单位剂量形式也可以含有治疗上述疾病用的其它化合物。下面提供了用于给药本发明化合物和组合物的药物配方的进一步描述。
本发明组合物的活性成分，可以一起或单独配制，并可以一起或单独给药。所用的具体配方和给药方案可以由医疗或制药领域普通技术人员调节以适应具体的患者及治疗的疾病。
在本发明的方法中使用本发明化合物的优点包括所述化合物在大于等于治疗有效剂量时无毒的性质，制备的容易性，所述化合物有很好的耐受性，和易于经局部，经静脉内，或口服给药该药物。
另一个重要优点是与不是本发明化合物的抑制MMP-13的相似化合物相比，本发明化合物较有效地靶向一种具体疾病，所述疾病对抑制MMP-13有反应而几乎没有不良的副作用。这是因为本发明式I化合物，或其可药用的盐，不是直接或间接通过水分子搭桥而与MMP-13催化性锌阳离子偶联，配位，或结合，而是在同天然底物与MMP-13结合部位的不同部位进行结合。变构MMP-13结合部位的结合要求是对MMP-13独特的，并解释了本发明化合物对抑制MMP-13的特异性超过其对任何MMP酶的作用。这种结合模型在现有技术中没有报道。的确，现有MMP-13抑制剂与其它MMP酶的催化性锌阳离子结合，也与MMP-13的催化性锌阳离子结合，并且因此显然是较低选择性的MMP-13酶抑制剂。
因而本发明化合物及其可药用盐在治疗上优于其它MMP-13抑制剂，或甚至优于肿瘤坏死因子-α转化酶(″TACE″)，因为其对其它MMP酶或TACE的抑制几乎没有不良的副作用。  例如，事实上所有目前现有的、经过临床测试的MMP抑制剂都显示已知为的肌肉骨骼综合征(musculoskeletalsyndrome)(″MSS″)不良副作用。MSS与给予多种MMP酶抑制剂或具体MMP酶抑制剂如MMP-1有关。通过给予本发明的化合物或其可药用的盐来代替任何现有的MMP-13抑制剂，MSS的类型和严重性将被显著减轻。本发明化合物优于如上所述与MMP-13酶的催化性锌阳离子作用的相似化合物，即使相似化合物显示出对MMP-13的某些选择性。
预期几乎所有式I的化合物或其可药用的盐，是本发明的化合物。
本化合物的这个优点也将显著增加管理新药物批准的机构，例如美国食品和药品管理局，批准本化合物而不是有竞争力的不与MMP-13变构结合的相似化合物，即使在不可能的事件即两种化合物在临床试验中作用相似时也如此。这些管理结构逐渐地意识到用有限人群检验药物的临床试验，不能总是发现该药物的安全性问题，并且因而如果所有其它情况一样，所述机构倾向于产生不良副作用机率最低的药物。
另一个重要优点是本发明化合物的疾病改进特性使得患软骨损伤，关节炎，优选骨性关节炎，炎症和/或疼痛的患者的症状减轻并预防或抑制潜在的疾病病理如软骨退化。现在没有批准的药物用于软骨损伤，包括骨性关节炎的疾病改进。
任何本发明化合物都能够通过对于有机化学的普通技术人员是已知的工业或者合成的方法容易获得。至于具体合成，参见下述实施例和下述说明中提到的本发明化合物的制备。
合成式I的化合物或其药用可接受的盐的中间物，可以由有机化学领域普通技术人员，通过调整其中所含的多种合成的步骤和参考上述或有机化学领域中的已知知识，来制备。这些合成步骤可以根据例如下述文献进行，例如Reagents for Organic Synthesis，by Fieser and Fieser，John Wiley & Sons，Inc，New York，2000；Comprehensive Organic Transformations，by Richard C.Larock，VCH Publishers，Inc，New York，1989；the series Compendium ofOrganic Synthetic Methods，1989，by Wiley-Interscience；the text AdvancedOrganic Chemistry，4th edition，by Jerry March，Wiley-Interscience，New York，1992；或the Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R.Katritzky，Pergamon Press Ltd，London，1985中给出了一些方法。可任选地，普通技术人员可以通过检索广泛的可获得的数据库，在化学文献中找到制备中间物的有用的方法，例如，可以从Chemical Abstracts Service，(Columbus，Ohio)或MDL Information Systems GmbH(formerly Beilstein Information SystemsGmbH，Frankfurt，Germany)得到。
本发明化合物的制备可以使用通过商业来源能买到的原始材料，试剂，溶剂和催化剂，或通过改编参考文献中的步骤由上述来源很容易地制得。对制备本发明化合物有用的原始材料，试剂，溶剂和催化剂的商业来源包括，例如The Aldrich Chemical公司和其他Sigma-Aldrich公司的子公司(St.Louis，Missouri)，BACHEM，BACHEM A.G.，Switzerland或LancasterSynthesis Ltd(英王国)。
本发明某些化合物的合成可以利用含有反应官能基团的原始材料、中间物或反应产物来进行。在化学反应过程中，反应官能团可以被保护不与保护基团反应在采用的提供的反应官能团是基本惰性的反应条件中。保护基团被引入先前的原始材料中来完成保护基团需要的反应步骤。一旦不再需要保护基团，则除去保护基团。在合成式I的化合物或它的药用可接受盐过程中，引入保护基团和之后的除去保护基团都在本领域普通技术人员的技术范围之内。引入和除去保护基团的步骤是已知的，可参考例如参考Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.，Greene T.W.和Wuts P.G.，John Wiley & Sons，New York：New York，1991，引入本文作为参考。
因此，例如如下述的保护基团可以被用来保护氨基、羟基和其他集团：羧酸酰基团如，例如甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基羰基团如，例如乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，β，β，β-三氯乙氧基羰基(TCEC)和β-碘乙氧基羰基；芳烷氧羰基如，例如苄氧羰基(CBZ)，对甲氧基苄氧基羰基和9-芴基甲基氧羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基团如，例如三甲基甲硅烷(TMS)和叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)；和其他基团如，例如三苯甲基(trityl)，四氢吡喃基，乙烯基氧羰基，邻硝基苯基亚氧硫基，二苯基氧膦基，对甲苯磺酰基(Ts)，甲磺酰基，三氟甲磺酰基和苄基。除去保护基团的步骤的实例包括CBZ基团的氢解作用(例如在加氢催化剂如10％钯/碳存在时，使用50psi下的氢气)，BOC基团的酸解(例如使用二氯甲烷中的氯化氢，二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)等)，甲硅烷基团与氟化物离子的反应，以及用金属锌还原分解TCEC基团。
式I的化合物可以根据方案1列出的合成路线制备。在方案1中，商业方法获得的3-氰基苯甲酸1与叠氮化物(azide)发生3+2环化加成反应，叠氮化物选自叠氮化钠，叠氮化三丁基锡或三甲基甲硅烷基叠氮化物，在合适的溶剂中如甲苯或对二噁烷中，以及在盐酸三乙基胺或氯化铵存在下，形成对应的四唑衍生物。羧酸的功能性是在室温或回流条件下与甲醇中的盐酸反应来得到酯中间物2。方案1的化合物2与多种烷基卤化物或商业获得的醇的甲磺酸盐(mesylate)在碱例如三乙基胺、碳酸铯或碳酸钠的存在下，在合适的溶剂中如乙腈或二甲基甲酰胺，进行反应。
得到的1-和2-取代的区域异构体是分离的分析纯物质，它们是使用本领域已知的纯化方法如硅胶层析或用溶剂如己烷/乙酸乙酯或石油醚/二乙基醚重结晶。中间物3的酯功能性在碱如氢氧化钠或氢氧化锂存在下于质子溶剂如乙醇，甲醇或水中转化成对应的酸5。用酸如盐酸，乙酸或三氟乙酸来酸化羧酸盐得到酸中间物5。该酸被草酰氯或能够与偶联剂如DCC或EDC反应转变为酰氯，在HOBT存在时，在合适的溶剂中如二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺。这些活性的中间物与多种初级和次级胺亲核剂结合，这些胺包括苄基胺，异丙基胺和3-吡啶甲基甲基胺等。
式I中S，T或U是C-OCH3的化合物如方案2所示制备。3-溴-4-甲氧基苯基氰7使用方案1中所述的中间物2，3和4的反应条件，被转化为四唑，并经烷基化得到化合物9和10。中间物9被羰基化，反应条件是在合适的偶合试剂如钯催化剂，包括二(三苯基氧膦基)氯、乙酸钯或四(三苯基膦)钯存在时，使用碱如有机叔胺，包括三乙基胺或二异丙基乙基胺，在质子溶剂中如甲醇和一氧化碳气氛下，其压力和温度可以分别为500psi和100℃。化合物11然后使用方案1中所述实验条件能够被转化为多种酰胺13。
方案2中的化合物7能够被商业获得的方案3所示的吡啶基腈14替代。这些化合物使用如方案2中所述化合物14的反应条件，被转化为对应的四唑酰胺20。
任选地在方案4中，方案1中制备的酰氯能够转化为对应的伯醇22，反应是在合适的还原剂如氢化铝锂或硼氢钠，在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃，温度在0℃-60℃范围内进行。该醇22被转化为对应的溴化物23，反应是使用三溴化磷、在卤化溶剂包括二氯甲烷，四氯化碳或氯仿中进行的。中间物23能与多种伯胺和仲胺偶合，反应是在叔胺包括二异丙基乙基胺或三乙基胺存在时，在合适的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，温度范围从低至室温到高至回流的温度条件下进行，得到四唑胺24。将烷基卤化物23与多种醇包括苄醇或苯酚偶合，反应在碱如氢化钠或碳酸铯存在时，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，得到对应的四唑醚衍生物25。
方案5列出了炔衍生物的合成。碘取代的中间物28与适宜取代的炔如3-苯基-1-丙炔或(1，1-二氟-丙-2-炔基)-苯、在碘化铜(I)和叔有机胺包括二异丙基乙基胺或三乙基胺存在时结合。反应用钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或二氯化二(三苯基膦)钯(II)催化，得到对应的炔衍生物30。
其中V是5-元杂亚芳基如亚噁唑基或亚噻唑基的式I化合物的合成在如下方案6中图解。在方案6中，3-碘-苯甲酸(1)与式(2)的α-氨基酮盐酸盐反应(例如通过允许氨水与α-(Cl，Br或I)-4-羧基甲基苯乙酮在溶剂是例如四氢呋喃(″THF″)、约-33℃至室温的温度下进行反应制备的)，获得式(3)的酮-酰胺化合物。式(3)的化合物在酸性脱水条件使用酸催化剂和脱水试剂在合适的溶剂下在适宜的温度如从大约0℃至大约200℃下被环化，酸催化剂选自多磷酸，对甲苯磺酸，大孔树脂(amberlyst)-15树脂，甲磺酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，四氯化钛等，脱水试剂选自迪安-斯达克榻分水器(Dean-Starktrap)，活化的3-埃分子筛，无水的硫酸镁，五氧化磷等，溶剂如甲苯，二氯甲烷(″DCM″)，THF，二甲苯等，得到式(4)的噁唑-酯。式(4)的噁唑-酯被皂化来获得对应的噁唑酸，然后与式(5)的3-取代的丙炔结合，使用上述在前的实例所述的反应条件或钯、碘化铜(I)和Hünig氏碱或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，得到式(6)的噁唑化合物。
或者在方案6中，式(3)的酮-酰胺化合物例如使用P2S5硫化，得到对应的酮-硫代酰胺，按照式(3)所述的酮-酰胺环化法环化，得到式(7)的噻唑酯。式(7)的噻唑酯然后根据上述的式(4)噁唑酯转化为式(6)化合物的方法通过几个步骤转化为本发明式(8)的噻唑化合物。
下述方案7说明了其中V是5-元亚杂芳基如亚噁二唑基或亚噻二唑基的式I化合物的另一种合成方式。在方案7中，3-碘-苯甲酸(1)与N-叔丁基氧羰基-肼(″N-BOC-肼″)，在适当的偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(“EDC”，“EDCI”或″EDAC″)，N，N′-羰基二咪唑(″CDI″)或N，N′-双环己基碳化二亚胺(″DCC″)和1-羟基苯并三唑(″HOBt″)存在下，在合适的溶剂如THF、DCM等中，以合适的温度例如约-30℃至约100℃的温度下结合，接下来酸催化裂解BOC基团(例如在DCM或乙酸乙酯中使用HCl气体)，形成酰基-肼，然后以类似的方式与4-羰甲氧基苯甲酸(2)结合来形成式(3)的双酰基-肼-酯。接下来的步骤与方案6所描述的类似，式(3)的双酰基-肼-酯然后在酸脱水条件下被环化来形成式(4)的噁二唑-酯，将其皂化，得到的噁二唑-酸与式(5)的3-取代丙炔结合，获得式(6)的噁二唑化合物。
或者，按照与方案6所描述的类似的类似的步骤，式(3)的双酰基-肼-酯被P2S5等硫化，并且在酸脱水条件下被环化来获得式(7)的噻二唑-酯，将其皂化，得到的噁二唑-酸与式(5)的3-取代丙炔结合，获得式(6)的噻二唑化合物。
下述方案8-10说明了其中Q是
例如亚噁唑基或亚噻唑基的式I化合物的合成。在方案8中，3-氰基-苯甲酸(1)与式(2)的α-氨基酮盐酸盐反应(例如通过允许氨水与α-(Cl，Br或I)-4-羧基甲基苯乙酮在溶剂是例如四氢呋喃(″THF″)、约-33℃至室温的温度下进行反应制备的)来获得式(3)的酮-酰胺化合物。式(3)的化合物与叠氮化钠缩合，缩合是在常规的四唑环形成条件下如在弱酸如盐酸三乙基胺存在时，在合适的溶剂如THF等中，温度为约0℃至120℃，获得式(4)的四唑-酮-酰胺。三正丁基锡叠氮化物也可被用来合成式(4)的四唑-酮-酰胺。按上述方案6步骤，式(4)的四唑-酮-酰胺然后在酸脱水条件下被环化来获得式(5)的噁唑-四唑。式(5)的噁唑-四唑用合适的烷基化试剂如式(6)的溴-酯烷基化，得到的噁唑-四唑酯在酸性条件下被水解来获得式(7)的噁唑-酸化合物。
或者，按照与方案6所描述方法类似的，将式(4)的酮-酰胺被P2S5等硫化，并且在酸脱水条件下被环化来获得式(8)的噻唑-四唑。式(8)的噻唑-四唑然后被合适的烷基化试剂如式(6)的溴-酯烷基化，得到的噻唑-四唑-酯在酸性条件下被水解来获得式(9)的噻唑-酸化合物。
在方案9中，式(1)的邻苯二甲酸单甲酯与N-BOC-肼结合，BOC基按照方案7所述裂解得到式(2)的酯-酰基肼盐酸盐。式(2)的酯-酰基肼盐酸盐与式(3)的4-羧基甲基苯甲酸甲酯结合，使用常规的条件如EDAC·HCl，HOBt，N，N′-二甲基甲酰胺(″DMF″)，如上所述来获得式(4)的酯-双酰基肼。式(4)的酯-双酰基肼在如那些方案7所述的酸性脱水条件下被环化来获得式(5)的酯-噁二唑。式(5)的酯-噁二唑然后被皂化来获得对应的酸-噁二唑，其与式(6)的盐酸α-氨基酮在如上方案8所示的常规条件下结合，获得式(7)的酮-酰胺-噁二唑-酯。式(7)的酮-酰胺-噁二唑-酯在如上所述的酸性脱水条件下被环化，该酯被皂化来获得噁唑-噁二唑-酯。
或者，按照与方案7所描述的方法类似的方法，将式(4)的酯-双酰基肼硫化，中间物在酸性脱水条件下环化来得到式(9)的化合物，如上所述其被转化为式(10)的化合物，式(10)的化合物如上所述被转化为式(11)的化合物。
或者，按照与方案6所描述的方法类似的方法，式(7)的化合物被硫化，中间物如上所述在酸性脱水条件下被环化来获得式(12)的化合物。
或者，按照与方案6和7所描述的方法类似的方法，式(10)的化合物被硫化，中间物如上所述在酸性脱水条件下被环化来获得式(13)的化合物。
或者在方案9a中，式(5)或(9)的化合物可以被转化为式(17)，(18)，(19)和(20)的化合物，这是通过将方案9a中的式(14)化合物代替方案9中的式(6)化合物，并且按方案9所述转化得到最终化合物而进行的。
在方案10中，式(1)的邻苯二甲酸单甲酯与式(2)的4-甲氧基苄基胺使用前述的常规条件结合，来获得式(3)的酮-酰胺。式(3)的酯-酮-酰胺的结构与方案9中式(4)的酯-二酰基肼相关。利用与上述方案9相似的方式，将式(4)的酯-二酰基肼转化成式(8)，(11)，(12)和(13)化合物，可分别制备方案10中的式(4)，(5)，(6)和(7)。
或者在方案10中，式(3)的化合物可以转化为式(8)，(9)，(10)和(11)的化合物，这是通过用盐酸4-甲氧基-苯甲酰基肼来代替方案9中的式(6)盐酸α-氨基酮，然后将所得到的化合物按方案9所述转化。
方案1
其中R1和R3如上述式I中的定义，R2aCH2是式I的R2基团的子集。
方案2
Figure A0381951400951
其中R1和R3如上述式I中的定义，R2aCH2是式I的R2基团的子集。
方案3
其中R1和R3如上述式I中的定义，R2aCH2是式I的R2基团的子集。
方案4
Figure A0381951400971
其中R1和R3如上述式I中的定义，R2aCH2是式I的R2基团的子集。
方案5
Figure A0381951400981
其中R1和R3如上述式I中的定义，R2aCH2是式I的R2基团的子集。
方案6
方案7
Figure A0381951401001
方案8
Figure A0381951401011
方案9
方案9a
方案10
应该理解当Q是反式-(H)C＝C(H)，顺式-(H)C＝C(H)，C≡C，CH2C≡C或CF2C≡C以及与式I的sp2碳原子成键时，R1-(反式-(H)C＝CH2)，R1-(顺式-(H)C＝CH2)，R1-C≡CH，R1-CH2C≡CH或R1-CF2C≡CH(其中R1如上述所定义)中相应末端烯烃或炔经钯催化与下式所示的溴-或碘-取代的sp2碳原子偶合：
或
反应在合适的碱存在时进行，将得到其中Q是反式-(H)C＝C(H)，顺式-(H)C＝C，C≡C，CH2C≡C或CF2C≡C以及D是在sp2碳原子上与Q成键的基团的式I的化合物，式I中的R1，V和R2按上述定义。偶合剂和催化剂的实例，包括四(三苯基膦)钯或乙酸钯(II)作为催化剂，叔有机胺碱如三乙基胺或二异丙基乙基胺，合适的溶剂如二甲基甲酰胺(″DMF″)或四氢呋喃(″THF″)，任选地使用辅助催化剂如碘化铜(I)，在合适的温度如0℃至100℃以及在惰性气氛中如氮气或氩气下反应合适的时间如30分钟至2天。
或者，如下制备的下式的对应的醛
Figure A0381951401053
可以与磷叶立德(phosphornium ylide)在Wittig烯化作用下，或Horner-Emmons烯化作用条件下结合，得到其中Q是反式-(H)C＝C(H)的式I的化合物。
上述的溴或碘代中间物可以通过常规方法转换为对应的下式的羧酸
Figure A0381951401054
并且羧酸按常规方法转化为其中Q是OC(O)，CH(R6)C(O)，OC(NR6)，CH(R6)C(NR6)，N(R6)C(O)，N(R6)C(S)，N(R6)C(NR6)，SC(O)，CH(R6)C(S)或SC(NR6)的式I的化合物。实例例如包括羧酸和胺结合来提供其中Q是N(R6)C(O)的式I的化合物，任选地用例如P2S5硫化所得的酰胺，提供其中Q是N(R6)C(S)的式I化合物。或者，该羧酸可以与醇结合来提供其中Q是OC(O)的式I的化合物。
或者，羧酸可以被还原为对应的羟甲基化合物，如下式
通过常规方法将羟甲基化合物转化为其中Q是OCH2或N(R6)CH2的式I的化合物。
或者，该羟甲基化合物可以被氧化为对应的醛，如下式
该醛与羟基胺结合来获得对应的肟。该肟可以被氯化，所得到的氯肟与烯烃或炔烃环化来获得其中Q是5-元亚杂芳基的式I的化合物。
或者，该醛可以从对应的羧酸，通过羧酸与N，O-二甲基羟基胺的结合并用合适的氢化还原剂如硼氢化钠或氢化铝锂还原得到的二甲基羟基胺制备而成。
或者，上述羧酸中间物可以通过常规方法被转化为对应的甲基酮，如下式
并且甲基酮可以在甲基位置被卤化并且与多种胺，乙醇，或其他卤化化合物结合来获得式I的化合物，其中Q是CH(R6)C(O)。
或者，上述羧酸中间物或溴-或碘-中间物可以通过常规方法转化为对应的腈，如下式
Figure A0381951401071
并且该腈与胺或醇在非亲核碱性条件下(例如1，8-二氮杂十一烷)缩合分别得到其中Q是N(R6)C(NR6)或OC(NR6)式I化合物。
或者，其中Q是内酰胺双基的式I化合物可以通过常规方法将对应的γ-氨基酸环化而制备。
这些中间物的合成在下述制备中有描述。
制备1
邻苯二甲酸单甲酯的合成
Figure A0381951401072
在容器中加入下述：10.0g(40.3mmol)的3-溴苯甲酸甲酯，2.5g(mmol)的1，3-双(二苯基膦基)丙烷(″DPPP″)，14mL的三乙基胺，0.905g的乙酸钯和140ml的甲醇。容器被密封和一氧化碳加压至压力为500psi。容器加热至100℃持续15小时。混合物然后被冷却，在旋转蒸发仪中浓缩，然后用EtOAc和2M HCl分配。各层被分离，水层用EtOAc(1x)萃取。有机提取物被合并，用饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩提供了一种固体，在己烷中浆化并被滤过。在真空烘箱中～10mmHg和70℃时将所得物质烘干，得到5.9g(82％)。
NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.54(3H，s)；7.18-7.21(1H，m)；7.34-7.40(1H，m)；7.46-7.49(1Hm)；7.87-7.89(1H，m)。
制备2
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-邻氨甲酰苯甲酸甲酯的合成
Figure A0381951401073
1.8g(5.5mmol)的制备1中的邻苯二甲酸单甲酯，3.5g(18.5mmol)的EDAC·HCl，2.5g(18.5mmol)的HOBt和3.1g(15.4mmol)的2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙烯酮盐酸盐溶解在20mL的二甲基甲酰胺中。然后加入1.9g(15.4mmol)的二异丙基乙基氨。室温下持续搅拌过夜。加入水(60ml)，滤过产品，用水洗涤。得到的固体在热甲醇中研制，滤过和在真空烘箱中70℃干燥从而提供3.5g(69％)的需要的产品。
MS：m/z(APCI，AP+)328[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.84(3H，s)；3.88(3H，s)；4.73(2H，d，J＝5.6Hz)；7.04-7.08(2H，m)；7.63-7.66(1H，t，J＝7.8Hz)；7.99-8.027(2H，m)；8.097-8.16(2H，m)；8.47-8.48(1H，m)；9.00-9.03(1H，t，J＝5.8Hz)。
制备3
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯的合成
0.5g(1.5mmol)的制备2中的N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-邻氨甲酰苯甲酸甲酯溶解于～15mL的多磷酸中。混合物在80℃搅拌2小时，然后室温下冷却。加入水(60mL)，随着搅拌，产品沉淀出来。固体被过滤和用水洗涤。混悬溶解固体于热甲醇中并且滤过。在真空烘箱中干燥来获得0.38(80％)需要的产品。
制备4
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸的合成
Figure A0381951401082
制备3中的1.7g(5.5mmol)N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-邻氨甲酰苯甲酸甲酯在3∶1∶1的THF/甲醇/水中的溶液被加入10mL(10mmol)1NNaOH。混合物在室温下搅拌4小时后在旋转蒸发仪中浓缩。残余物用6MHCl处理然后过滤，用水洗涤(1X)和70℃的真空烘箱中干燥过夜来提供1.5g(91％)需要的产品。
MS：m/z(APCI，AP+)296[M·]+
NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.79(3H，s)；7.03-7.07(2H，m)；7.65-7.79(4H，m)；8.03-8.06(1Hm)；8.26-8.28(1Hm)；8.54-8.55(1H，m)。
制备5
N′-{3-[5(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯
Figure A0381951401091
制备4的1.5g(5.0mmol)的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸，1.3g(6.6mmol)EDAC·HCl，0.89g(6.6mmol)HOBT和0.87g(6.6mmol)肼羧酸叔丁基酯溶解于20mL的二甲基甲酰胺中，室温下搅拌持续48小时。加入水(60mL)，产品用1∶1 THF/EtOAc(2x)提取。合并有机提取物，用饱和的NaCl水溶液洗涤(3x)，干燥(MgSO4)。70℃的真空烘箱中干燥整晚来提供1.6g(82％)的干燥产品。MS：m/z(APCI，AP+)410[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)1.48(9H，s)；3.84(3H，m)；6.93-6.96(2H，m)；7.25-7.29(2Hm)；7.36-7.53(2H，m)；7.60-7.63(1H，m)；7.69-7.92；8.00(1H，s)；8.16-8.48(1H，m)。
制备6
3-[5-4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸酰肼的合成
在0℃的制备5的2.0g(5.0mmol)N′-{3-[5-(4-甲氧基苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯在30mL EtOAC中的混悬液中鼓泡通入HCl气体3分钟。气体流动停止并且混合物搅拌2小时。固体产品被过滤出，用EtOAc洗涤。70℃的真空烘箱中干燥整晚来提供1.5g(96％)需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)(9H，s)；(3H，m)；(2H，m)；(2H，m)；(2H，m)；(1H，m)；8(1H，s)。
制备7
4-羧甲基苯甲酸甲酯的合成
30.0g(139mmol)的(4-溴苯基)-乙酸，5.7g(14mmol)的DPPP，32.4mL的三乙基胺，2.08g的乙酸钯和300mL的甲醇被加入容器中。容器被密封和用一氧化碳加压为500psi。容器加热至100℃持续15小时。然后混合物被冷却，在旋转蒸发仪中浓缩，然后在EtOAc和2M HCl之间分配。用EtOAc(1x)分离和提取水层。有机提取物被合并，用饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩提供了一种固体，在己烷中浆化(slurry)并被滤过。在真空烘箱中～10mmHg和70℃时该物质被烘干；得到24g(88％)MS：m/z(APCI，AP-)179[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.86(3H，s)；7.63-7.67(1H，m)；8.15-8.18(2H，m)；8.45-8.46(1Hm)。
制备8
4-[2-(N′-{3-[5-(4-甲氧基苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酰基}-肼基)-2-氧-乙基]-苯甲酸甲酯的合成
Figure A0381951401101
0.7g(2.0mmol)的制备6中的盐酸3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸酰肼，0.49g(2.6mmol)EDAC·HCl，0.35g(2.6mmol)HOBT和0.50g制备7中的(2.6mmol)4-羧甲基苯甲酸甲酯溶解于20mL的二甲基甲酰胺中。0.33g(2.6mmol)二异丙基乙基胺然后被加入。室温下搅拌持续14小时。水(60ml)被加入并且产品用1∶1的Et2O/EtOAc(2x)提取。合并有机提取物，用饱和的NaCl水溶液(4x)洗涤，干燥(MgSO4)。得到的固体在EtOAc中研制(triturate)和过滤。在真空烘箱中70℃时干燥整晚得到0.48g(49％)需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)486[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.66(2H，s)；3.79(3H，s)；3.83(3H，s)；7.04-7.08(2H，m)；7.48-7.50(2H，m)；7.53-7.98(9H，m)；7.99-8.24(1H，m)；8.52-8.53(1H，m)。
制备9
4-(N′-{3-[5-(4-甲氧基苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酰基}-肼羰基)-苯甲酸甲酯的合成
使用制备8中的步骤并且用对苯二甲酸单甲酯代替制备7中的4-羧甲基苯甲酸甲酯得到0.48g(50％)的需要的白色固体。MS：m/z(APCI，AP+)472[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.77(3H，s)；3.85(3H，S)；7.03-7.05(2H，d)；7.66-7.78(4H，m)；8.00-8.07(5H，m)；8.23-8.25(1H，d)；8.56(1H，s)；10.77-10.81(2H，宽m)。
制备10
3-[5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基1-苯甲酸甲酯的合成
Figure A0381951401112
制备2中的1.4g(4.3mmol)N-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧-乙基]-邻氨甲酰苯甲酸甲酯在30mL的干燥二噁烷中的混悬液中一次加入1.1g(5.2mmol)的P2S5。得到的混合物温热至50℃持续1小时，然后冷却至室温，加入约60ml水。搅拌2小时后过滤出固体产品。在热甲醇中研制和过滤。溶解于THF，用THF洗脱液过滤通过闪光硅胶的塞子。浓缩得到1.4g(100％)的需要的产品。直接使用制备11的步骤，没有特别处。
制备11
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸的合成
制备10的1.4g(4.3mmol)的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯在3∶1∶1的THF/甲醇/水混合物中的溶液中加入10mL(10mmol)1NNaOH。混合物室温下搅拌14小时，然后在旋转蒸发仪中浓缩。残余物用6M HCl处理后过滤，用水(1X)洗涤和在真空烘箱中70℃时干燥整晚得到1.2g(88％)的需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)312[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.79(3H，s)；7.00-7.07(2H，m)；7.61-7.67(3H，m)；7.99-8.02(1H，m)；8.14-8.1 7(1H，m)；8.22-(1H，s)；8.44-8.45(1H，m)。
制备12
N′-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酰基}-肼羧酸叔丁酯的合成
使用实施例B2的步骤和1.2g(3.8mmol)制备11的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸作为开始的原料，得到需要的产品。
制备13
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸酰肼盐酸盐的合成
Figure A0381951401122
使用制备6的步骤和0.85g(2.0mmol)制备12的N′-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酰基}-肼羧酸叔丁酯，获得0.68g(45％)需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)326[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.79(3H，s)；7.01-7.05(2H，m)；7.64-7.74(3H，m)；8.00-8.01(1H，m)；8.03-8.18(1H，m)；8.24(1H，s)；8.45-8.46(1H，m)。
制备14
4-[2-(N′-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基1-苯甲酰基}-肼)-2-氧-乙基]-苯甲酸甲酯的合成
Figure A0381951401123
使用制备8的步骤和0.67(2.1mmol)制备13的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-三唑-2-基]-苯甲酸酰肼盐酸盐，得到0.35(33％)的需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)502[M·]+ NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.65(2H，S)；3.79(3H，s)；3.83(3H，s)；7.00-7.04(2H，m)；7.48-7.67(5H，m)；7.90-7.95(3H，m)；8.11-8.13(1H，m)；8.24(1H，s)；8.40-8.41(1H，m)。
下述实施例是合成式I化合物的例举实例。
实施例1
步骤(a)：3-(2H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯
向3-氰基苯甲酸(12.3g，0.083mol)在甲苯(300mL)中的溶液中分别加入叠氮化钠(16g，0.25mol)和盐酸三乙基胺(34g，0.25mol)。反应的混合物被回流4小时，冷却至室温，用水(300mL)稀释。有机相被分离，水性部分用浓盐酸酸化(pH＝1)。通过过滤收集沉淀物，烘箱中干燥来获得14g(89％)的白色固体四唑。CI-MS：C8H6N4O2[M+1]191.0。得到的产品(14g，0.074mol)在无水甲醇中混悬，然后通入气体的HCl持续阶段为20分钟。温的溶液在室温下搅拌整晚，然后真空浓缩。得到的残余物用二乙基醚研制，通过过滤收集得到12.1g(81％)的甲酯中间物2。CI-MS：C9H8N4O2[M+1]205.2
步骤(b)：3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酸甲酯
步骤(a)合成的甲酯(12.1g，0.059mol)用乙腈(300mL)和三乙基胺(6.6g，0.060mol)稀释。室温下搅拌5分钟后溶解。溶液用4-甲氧基苄基氯化物(6.6g，0.065mol)处理并且回流整晚。反应混合物冷却到室温时产生沉淀。溶剂被浓缩并且残余物用乙酸乙酯研制和滤过。滤过物用盐酸水溶液洗涤(1M，50mL)，干燥(MgSO4)，真空浓缩。2-同分异构体用硅胶层析(用二氯甲烷洗脱)被分离为分析纯从而得到白色固体的标题的化合物(10.5g，55％)。1HNMR(CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，7.5(t，1H)，7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，5.7(s，2H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)ppm。Mp 105-106℃。
步骤(c)：3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酸
步骤(b)制备的酯(10.4g，0.032mol)在含水四氢呋喃(20mL，1∶1)中混悬，接下来一次加入氢氧化钾一水化物(4g，0.096mol)。室温下搅拌30分钟后溶解。溶液再额外搅拌16小时。THF真空浓缩并且该含水溶液用浓盐酸酸化至pH＝1。得到的沉淀通过过滤收集并用己烷/乙酸乙酯重结晶来获得白色固体的标题的化合物(10g，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(s，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，7.7(t，1H)，7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，6.9(s，2H)，3.7(s，3H)ppm。
步骤(d)：3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氯化物
步骤(c)的羧酸中间物(10g，0.032mol)在二氯甲烷中混悬，接下来加入草酰氯(20.4g，0.16mol)和催化性DMF。反应混合物室温下搅拌3小时，在这段时间内几乎完全溶解。反应混合物被过滤和真空浓缩。残余物用石油醚研制和过滤收集来获得白色固体的标题的化合物(9.5g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.5(d，1H)，8.2(d，1H)，8.6(t，1H)，7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，3.8(s，3H)ppm。Mp 122-124℃。
步骤(e)：4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨}-甲基)-苯甲酸甲酯
4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.22g，1.1mol)和三乙基胺(0.22g，2.2mol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中加入步骤(e)中制备的酰氯(0.33g，1.01mol)。反应混合物室温下搅拌16小时，然后用含水HCl(1M，2mL)稀释。有机相被分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶来获得白色固体(0.38g，83％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.4(t，1H)，8.5(s，1H)，8.2(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，2H)，7.8(t，1H)，7.5(d，2H)，7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，5.9(s，2H)，4.5(d，2H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)ppm。Mp 167-168℃。
实施例2
4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸
实施例1步骤(e)制备的酯(0.065g，0.14mmol)用含水四氢呋喃稀释，然后加入氢氧化钾一水合物(0.018g，0.4mmol)。按(d)中描述的实验条件得到白色固体的游离酸(0.045g，71％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.8(bs，1H)，9.4(t，1H)，8.5(s，1H)，8.2(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，2H)，7.7(t，1H)，7.4(dd，4H)，6.9(d，2H)，5.9(s，2H)，4.5(d，2H)，3.7(s，3H)ppm。Mp 202-205℃。
用合适的取代的烷基卤化物来代替实施例1步骤(b)中的4-甲氧基苄基氯化物并且使用实施例1和实施例2所述的实验条件得到下述化合物：
实施例3
4-({3-[2-(3-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯。Mp 153-154℃。
Figure A0381951401151
实施例4
4-({3-[2-(3-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸。Mp 204-206℃。
实施例5
4-{3-[2-(4-氟-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯。Mp179-178℃。
Figure A0381951401153
实施例6
4-({3-[2-(4-氟-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸。Mp222-224℃。
Figure A0381951401154
实施例7
4-({3-[2-(3-氟-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯。Mp 157-155℃。
实施例8
4-({3-[2-(3-氟-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸。Mp217-219℃。
Figure A0381951401162
实施例9
4-{[3-(2-噻唑-2-基甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。Mp 158-160℃。
实施例10
4-{[3-(2-丁-2-烯基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰氨基]-甲基}苯甲酸甲酯。Mp107-108℃。
Figure A0381951401164
用合适的取代的胺代替实施例1步骤(e)中的4-(氨甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐并且使用实施例1所述的试验条件得到下述化合物：
实施例11
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-噻唑-2-基甲基-苯甲酰胺Mp143-145℃。
实施例12
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-苯甲酰胺Mp 161-162℃。
Figure A0381951401172
实施例13
N-(3-氯-4-氟-苄基)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺Mp150-151℃。
实施例14
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺Mp 162-163℃。
Figure A0381951401174
实施例15
N-2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺Mp 207-208℃。
实施例16
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺Mp 166-169℃。
Figure A0381951401182
实施例17
N-苄基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺Mp 169-170℃。
实施例18
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺Mp163-164℃。
Figure A0381951401184
实施例19
N-1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺。
Figure A0381951401191
LC/MS：MW 443.46，94.69％纯度
实施例20
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(2-吡啶-4-基乙基)-苯甲酰胺。
Figure A0381951401192
LC/MS：MW 414.46，100％纯度
实施例21
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺。
LC/MS：MW 467.45，94.93％纯度
实施例22
N-异丙基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺。
Figure A0381951401194
LC/MS：MW 351.41，96.37％纯度
实施例23
N-(2，3-二氟-苄基)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺。
Figure A0381951401195
LC/MS：MW 435.43，100％纯度
实施例24
N-呋喃-2-基甲基-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺。
Figure A0381951401201
LC/MS：MW 389.41，100％纯度
实施例25
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
Figure A0381951401202
LC/MS：MW427.51，100％纯度
实施例26
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺。Mp159-160℃。
Figure A0381951401203
用合适的取代的烷基卤化物和胺分别代替实施例1步骤(b)和(e)中的4-甲氧基苄基氯化物和4-(氨甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，并且使用实施例1中所述的试验条件，得到下述化合物：
实施例27
N-苄基-3-(2-丁-2-烯基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺。Mp 100-101℃。
Figure A0381951401204
实施例28
3-(2-丁-2-烯基-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺。
元素分析：C20H21N5O2计算值：C，66.10％；H，5.82％；N，19.27％；实测值：C，66.00％；H，5.78％；N，19.23％。
实施例29
N-苄基-3-[2-(4-氰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺。Mp 191-192℃。
Figure A0381951401212
实施例30
4-(5-{3-[(吡啶-4-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸。TFA盐Mp 222℃分解。
Figure A0381951401213
实施例31
4-(5-{3-[(吡啶-3-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸。TFA-盐Mp 253℃分解。
Figure A0381951401214
实施例32
4-(5-{3-[(甲基吡啶-3-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸。TFA盐Mp 235℃分解。
实施方案33
4-(5-{3-[(2-甲氧基吡啶-4-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸。TFA盐Mp 228℃分解。
Figure A0381951401221
实施例34
N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺。
步骤(a)：5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2H-四唑。
如实施例1步骤(a)中所述的相同的步骤被用于形成四唑。得到：9.9g，97％。1H NMR(DMSO-d6)δ7.8(s，1H)，7.6(d，1H)，6.9(d，1H)，3.5(s，3H)ppm。
步骤(b)：5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑
步骤(a)合成的四唑用实施例1步骤(b)中的实验条件烷基化。得到8.6g，59％。1H NMR(CDCl3)δ8.3(s，1H)，8.0(d，1H)，7.4(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，2H)，5.7(s，2H)，3.9(s，3H)，3.7(s，3H)ppm。
步骤(c)：2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酸甲酯。
步骤(b)制得的四唑(4g，0.011mol)被加入含有三乙基胺(0.73g，0.03mol)，二苯基氧膦基丙烷(0.66g，1.6mmol)，乙酸钯(II)(0.24g，1.1mmol)和无水甲醇(70mL)的玻璃衬的反应容器中。反应混合物在500psi一氧化碳压力下被加热至100℃持续12小时。反应混合物被过滤，用四氢呋喃彻底洗涤。过滤物真空浓缩并且残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶得到针状晶体(1.6g，43％)。Mp 110-111℃。1H NMR(CDCl3)δ8.5(s，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.1(d，1H)，6.9(d，2H)，5.7(s，2H)，4.0(s，3H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)ppm。
步骤(d)：2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酸。
利用实施例1步骤c中的反应条件，将步骤(c)获得的酯(0.91g，2.57mmol)被转化为对应的羧酸。得到：0.57g，65％。1H NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.2(d，1H)，6.9(d，2H)，5.7(s，2H)，4.1(s，3H)，3.8(s，3H)ppm。
步骤(e)：2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰基氯化物。
酰氯由羧酸(0.52g，1.54mmol)使用实施例1中步骤(d)的反应条件，制备而成。粗产品(0.57g，褐色固体)被使用，没有更多的区别。
步骤(f)：N-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰胺。
步骤(e)获得的粗制酰氯(0.2g，0.56mmol)被溶解在二氯甲烷(2mL)中，滴加至4-氟苄基胺(0.07g，0.56mmol)和三乙基胺(0.062g，0.61mmol)在二氯甲烷中的溶液(3mL)中。反应混合物室温下搅拌16小时，被含水HCl(1M，5mL)稀释。有机相被分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩。得到的固体在石油醚/二乙基醚(1∶1)中研制得到灰黄色固体(0.18g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.3(d，1H)，8.1(bs，1H)，7.4(d，2H)，7.3(m，2H)，7.1(m，3H)，6.9(d，2H)，5.7(s，2H)，4.7(d，2H)，4.0(s，3H)，3.8(s，3H)ppm。Mp 156-158℃。
用合适的取代的胺代替实施例27步骤(f)的4-氟苄基胺得到对应的四唑酰胺衍生物：
实施例35
4-({2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸)。Mp 177-178℃。
Figure A0381951401232
实施例36
4-({2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}甲基)-苯甲酸。Mp 207-209℃。
实施例37
2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺Mp 188-190℃。
Figure A0381951401242
实施例38
苄基{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄基}-胺盐酸盐。
步骤(a)：{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-甲醇。
实施例1步骤(d)制备的酰氯(2.5g，7.6mmol)被加入氢化铝锂(″LAH″)(0.58g，25mmol)在四氢呋喃(10mL)中的冷却到0℃的混悬液中。反应混合物逐渐加热到室温超过2小时。含水HCl被滴加入来消除多余的LAH。混合物用乙酸乙酯稀释和通过Celite过滤。过滤物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。得到的粘性液体在石油醚/二乙基醚中研制得到灰黄色(paleyellow)固体(1.9g，84％)。Mp 70-72℃。
步骤(b)：5-(3-溴甲基-苯基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑。
步骤(a)的醇(1g，3.37mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中并且室温下滴加到三溴化磷(1g，3.7mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液中。溶液被搅拌16小时，然后真空浓缩。得到的残余物用己烷研制，过滤收集得到白色固体(1.17g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ8.2(d，1H)，7.7(m，2H)，7.5(m，1H)，7.4(d，2H)，6.8(d，2H)，5.8(s，2H)，4.5(s，2H)，3.7(s，3H)ppm。
步骤(c)：苄基{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄基}-胺盐酸盐。
Figure A0381951401251
步骤(b)制备的烷基卤化物(0.42g，1.06mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，然后加入苄基胺(0.24g，2.2mmol)。溶液回流16小时，冷却到室温，并且真空浓缩。粗产品用乙酸乙酯研制，过滤，将滤过物浓缩。用硅胶层析法(二氯甲烷/THF洗脱)分离得到纯的无色液体的游离碱。化合物用二乙基醚溶解并且用HCl气体处理时作为盐酸盐沉淀。通过过滤收集固体(0.25g，57％)。Mp 159-161℃。
如果实施例38步骤(c)的苄基胺被合适的取代的胺或醇代替，将得到下述化合物。
实施例39
(4-甲基磺酰基-苄基)-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄基}-胺。
Figure A0381951401252
实施例40
4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄基氨基}-甲基)-苯甲酸。
Figure A0381951401253
实施例41
4-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄氧甲基}-苯甲酸。
Figure A0381951401261
实施例42
4-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苄氧基}-苯甲酸。
实施例43
4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸。
Figure A0381951401263
步骤(a)：5-(3-碘-苯基)-2H-四唑。
3-碘苯基氰(3.6g，16.6mmol)使用实施例1步骤(a)的所述的反应条件被转换为对应的四唑(4.1g，91％)。CI-MS：C7H5IN2[M+1]273.0。
步骤(b)：4-[5-(3-碘-苯基)-四唑-2-基甲基]-苯甲酸叔丁酯。
步骤(a)制备的四唑(4g，14.7mmol)，使用实施例1步骤(b)所述的反应条件烷基化，分别得到分析纯的2-区域同分异构体(regioisomer)(3g，44％)和1-区域同分异构体(0.54g，8％)。1H NMR(CDCl3)2-区域同分异构体δ8.5(s，1H)，8.1(d，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，1H)，7.4(d，2H)，7.2(m，2H)，5.8(s，2H)，1.6(s，9H)ppm。1H NMR(CDCl3)1-区域同分异构体δ8.0(d，2H)，7.9(d，2H)，7.5(d，1H)，7.3-7.1(m，3H)，5.6(s，2H)1.6(s，9H)ppm。
步骤(c)：4-[5-(3-碘-苯基)-四唑-2-基甲基]-苯甲酸。
步骤(b)制备的酯(2.5g，5.41mmol)混悬在二氯甲烷(20mL)中，然后加入三氟乙酸(5mL)。溶液在25℃搅拌16小时，然后真空浓缩。得到的白色固体在己烷/二乙基醚和羧酸(2.1g，100％)中研制并且通过过滤收集。Mp 241-242℃。
步骤(d)：4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸。
步骤(c)制备的碘衍生物(1g，2.46mmol)溶解于二甲基甲酰胺中(10mL)，然后加入二异丙基乙基胺(1.3g，9.8mmol)，碘化铜(I)(0.17g，0.89mmol)，3-苯基-1-丙炔(0.40g，3.4mmol)和双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.34g，0.49mmol)。反应混合物在50℃和N2气条件下搅拌4小时。黑色的反应混合物室温下冷却并且用等体积的乙酸乙酯和含水HCl稀释。有机相被分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。得到的液体用硅胶层析法(二氯甲烷/四氢呋喃洗脱)纯化来得到霜膏状有色固体(0.37g，38％)。Mp 195-198℃。1H NMR(DMSO-d6)δ13.0(bs，1H)，8.0-7.9(m，4H)，7.7-7.2(m，9H)，6.1(s，2H)，3.9(s，2H)ppm。
如果实施例43的步骤(d)的3-苯基-1-丙炔被合适的3-取代丙炔代替，得到下述化合物。
实施例44
4-{5-[3-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸。
实施例45
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸。
Figure A0381951401272
实施例46
4-{5-[3-(3-甲基-3-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸。
Figure A0381951401281
根据上述方案6至10中说明的方法，制备下表A实施例的化合物。
实施例表A。
Figure A0381951401282
Figure A0381951401283
表A实施例化合物有下述化学命名(实施例序号)：
4-{5-[3-(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(A1)；
4-{5-[3-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(A2)；
4-{5-[3-(5-苯基-噁唑-2-基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸叔丁酯(A3)；
4-{5-[3-(5-苯基-噁唑-2-基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(A4)；
2-(3，4-二氟-苄基)-5-[3-(5-苯基-噁唑-2-基)-苯基]-2H-四唑(A5)；
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(A6)；
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸(A7)；
2-(3，4-二氟-苄基)-5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-2H-四唑(A8)；
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸(A9)；和
4-(5-{3-[5-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸(A10)。
实施例B1a
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯的合成。
Figure A0381951401291
使用以下实施例B2a的步骤和制备9中的4-(N′-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酰基}-肼基羰基)-苯甲酸甲酯0.21g(48％)作为原料，得到需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)454[M·]+。
实施例B1
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸的合成。
使用以下实施例B2的步骤和实施例B1a的4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯作为原料0.09g(45％)得到需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)440[M·]+。NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.81(3H，s)；7.07-7.09(2H，m)；7.68-7.83(5H，m)；8.15-8.17(2H，m)；8.25-8.33(4H，m)；8.71-8.72(1H，m)。
实施例B2a
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯的合成。
Figure A0381951401301
0.24g(0.49mmol)制备8的4-[2-(N′-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酰基}-肼基)-2-氧-乙基]-苯甲酸甲酯溶解于约10mL的多磷酸中。混合物在90-100℃被搅拌1小时然后冷却至室温。加入水，产品用EtOAC/THF/Et2O(2x)提取。合并提取物后用饱和的NaCl水溶液洗涤后干燥(MgSO4)。在热EtOAc中混悬该固体产品，过滤。70℃真空干燥整晚来获得0.13g(57％)需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)468[M·]+ NMR：DMSO1Hδ(ppm)3.80(3H，s)；3.3.83(3H，s)；7.04-7.07(2H，m)；7.54-7.56(2H，m)；7.57-7.79(4H，m)；7.91-7.96(2H，m)；8.05-8.08(1H，m)；8.25-8.27(1H，m)；8.52-8.53(1H，M)。
实施例B2
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯甲酸的合成。
0.25g(0.53mmol)实施例B2a的4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯在5∶2∶1的THF/甲醇/水中的溶液中加入1.0mL(1.0mmol)1N的NaOH。混合物室温下搅拌14小时后在旋转蒸发仪中浓缩。在乙醚和水之间分配。分离各层并用6M HCL酸化水层。用1∶1 Et2O/EtOAc(2x)提取水层，合并有机层，用饱和的NaCl水溶液洗涤并且干燥(MgSO4)。从甲醇中得到固体。滤过和室温下真空干燥整晚来提供0.068g(28％)需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)454[M·]+ NMR：DMSO1Hδ(ppm)3.81(3H，s)；4.49(2H，S)；7.04-7.08(2H，m)；7.72-7.79(3H，m)；7.88-7.99(2H，m)；8.05-8.08(1H，m)；8.22-8.28(1H m)；8.53-8.54(1H，m)。
实施例B3a
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯的合成。
Figure A0381951401311
0.25g(0.51mmol)制备8中的4-[2-(N′-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酰基}-肼基)-2-氧-乙基]-苯甲酸甲酯在10mL干的二噁烷中的混悬液中加入P2S5。得到的混合物加热至50℃持续1小时后冷却到室温，加入大约20mL水。搅拌2小时然后过滤出固体产品。在热甲醇中研制和滤过。溶解于THF并用THF洗脱过滤通过闪光硅胶塞。浓缩得到0.18g(73％)需要的产品。直接使用实施例B3的步骤，无区别特征。
实施例B3
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸的合成
Figure A0381951401312
使用实施例B2的步骤和0.18g(0.37mmol)实施例B3a中的4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯作为原材料0.079g(46％)获得需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)470[M·]+。NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.79(3H，s)；4.63(2H，s)；7.05-7.08(2H，m)；7.50-7.52(2H，m)；7.67-7.79(4H，M)；7.81-8.02(2H，m)；8.02-8.04(2H，m)；8.17-8.19(1H，m)；8.20-8.21(1H，m)；8.52-8.53(1H，m)。
实施例B4a
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯的合成
Figure A0381951401321
使用实施例B3a的步骤和0.33(0.65mmol)制备14的4-[2-(N′-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酰基}-肼基)-2-氧-乙基]-苯甲酸甲酯作为原料0.18g(55％)获得需要的产品。MS：m/z(APCI，AP+)500[M·]+ NMR：DMSO1Hδ(ppm)3.79(3H，S)；3.83(3H，s)；4.64(2H，s)；7.01-7.03(2H，m)；7.37-7.67(5H，m)；7.91-8.22(4H，m)；8.23(1H，s)；8.43-8.44(1H，m)。
实施例B4
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸的合成
使用实施例B3的步骤和0.16g(0.32mmol)实施例B4a中的4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯获得需要的产品0.023g(16％)。MS：m/z(APCI，AP-)487[M·]+。NMR：DMSO 1Hδ(ppm)3.79(3H，S)；4.62(2H，s)；7.01-7.03(2H，m)；7.45-7.88(5H，m)；7.90-8.22(4H，m)；8.24(1H，s)；8.43-8.44(1H，m)。
根据以上方案6至10中阐述的方法和制备例以及步骤，制备以下表B的实施例化合物。
实施例表B。
实施例的表B的化合物有下述化学命名(实施例序号)：
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸(B1)；
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯甲酸(B2)；
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸(B3)；和
4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸(B4)。
根据以上方案6至10或方案1至5中阐述的方法，制备以下表C的实施例化合物。
实施例表C。
Figure A0381951401333
实施例的表C的化合物有下述化学命名(实施例序号)：
4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸(C1)；
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸(C2)；
4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸(C3)；和
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸(C4)。
如下所述制备表D的实施例化合物。
实施例表D。
   实施例No. R23 R21 特征数据
   D1   F     SO3H     见下文所示
   D2   F     PO3H2     见下文所示
   D3   F     OCH2COOH     见下文所示
   D4   H     S(O)2NH2     Mp 158-159℃
   D5   F     S(O)2CH3     Mp 101-104℃
D6 H CH2NH2     1H NMR(400MHz，DMSO-D)d ppm8.08(s，br，2H)，8.00(m，2H)，7.56(m，2H)，7.46(s，4H)，7.37(m，4H)，7.25(m，1H)，6.00(s，2H)，4.01(8，2H)，3.91(s，2H)
D7 H CH2N(H)C(O)(CH2)2CH3     1H NMR(400MHz，DMSO-D)d ppm 8.25(t，br，1H)，8.00(m，2H)，7.55(m，2H)，7.37(m，6H)，7.24(m，3H)，5.94(s，2H)，4.22(d，2H)，3.91(s，2H)，2.07(t，2H)，1.50(m，2H)，0.82(t，3H).
D8 H CH2N(H)C(O)CH3  1H NMR(400MHz，DMSO-D)d ppm 8.29(t，br，1H)，8.00(m，2H)，7.55(m，2H)，7.37(m，6H)，7.24(m，3H)，5.94(s，2H)，4.20(d，2H)，3.91(s，2H)，1.82(s，3H).
实施例D1
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯磺酸的合成
步骤(a)：5-(3-溴苯基)-2H-四唑
3-溴苄腈(30.00g，164.8mmol)在甲苯(300mL)中的混合物用盐酸三乙基胺(68.05g，494.4mmol)和叠氮化钠(32.14g，494.4mmol)处理并且反应混合物加热回流整晚。冷却到室温，用水(300mL)稀释，各层被分离，并且水部分用浓HCl酸化至pH1。通过过滤收集沉淀固体，用水洗涤，干燥来获得34.96g的产品(94.3％收率)。NMR(DMSO-d6)；9.19-8.18(m，1H)，8.04-8.02(dd，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.57-7.53(t，1H)MS(APCI)M+1＝224.9 Mp151.0-152.0℃
步骤(b)：4-[5-(3-溴苯基)四唑-2-基甲基]苯磺酸，钠盐
5-(3-溴苯基)-2H-四唑(0.8g，3.55mmol)在DMF(15mL)中的溶液用三乙基胺(0.6mL，4.25mmol)处理，反应混合物室温下搅拌30分钟。向其中加入4-溴甲基苯磺酸钠(1.17g，4.27mmol)并且反应混合物室温下搅拌整晚。反应混合物被浓缩至干，用乙酸处理，再次浓缩至干。白色固体用乙酸乙酯/甲醇4∶1研制，通过过滤收集固体，用乙酸乙酯/甲醇4∶1洗涤，真空环境下干燥来得到1.10g白色固体(78.3％收率)。NMR(DMSO-d6)；8.14(m，1H)，8.04-8.01(d，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.62-7.60(d，2H)，7.51-7.48(t，1H)，7.36-7.34(d，2H)，5.99(s，2H)MS(APCI)M-1＝395.0 MP＞250.0℃
步骤(c)：4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)丙-1-炔基]苯基}四唑-2-基甲基)苯磺酸
4-[5-(3-溴苯基)四唑-2-基甲基]苯磺酸的钠盐(0.50g，1.27mmol)在DMF(3mL)中的混悬液用二异丙基乙基胺(0.88mL，5.1mmol)，四(三苯基膦)钯(″Pd(PPh3)4″，0.29g，0.25mmol)，CuI(I)和1-氟-4-丙-2-炔基-苯(0.42g，3.1mmol)处理，并且混合物用氮去气。反应混合物100℃微波加热15分钟，冷却至室温，加入1N HCl，用EtOAc提取，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，在硅胶上蒸发干燥。结合物用3.5×15cm的硅胶柱纯化，用乙酸乙酯(″EtOAc″)-甲醇(″MeOH″)4∶1和1％乙酸(″AcOH″)洗脱。脱水和用乙醚研制得到0.052g的橙色固体(8.26％收率)。NMR(DMSO-d6)；8.03-7.99(m，1H)，7.61-7.51(m，6H)，7.46-7.42(dd，1H)，7.36-7.33(d，2H)，7.19-7.15(t，2H)，5.98(s，2H)，3.90(s，2H)MS(APCI)小M+1＝449.0
实施例D2
[4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯基]-磷酸的合成
步骤(a)：{4-[5-(3-溴苯基)四唑-2-基甲基]苄基}磷酸二甲酯
向5-(3-溴苯基)-2H-四唑(0.5g，2.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.94g，2.89)并且混合物室温下搅拌15分钟。向其中加入(4-溴-甲基苄基)磷酸二甲酯(0.85g，3.05mmol)，反应混合物室温下搅拌整晚。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸发干燥。
浅黄色油溶解于氯仿中，在硅胶(silica gel)上蒸发干燥。硅胶结合物用3.5×15cm的硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脱。蒸干适当部分然后干燥，得到0.85g粘性油(90.4％收率)。浅黄色油再次用5×15cm硅胶柱纯化，用乙酸乙酯洗脱。干燥得到0.64g的无色油。NMR(CDCl3)；8.28-8.27(m，1H)，8.07-8.05(dd，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.38-7.30(m，6H)，5.77(s，2H)，3.68(s，3H)，3.66(s，3H)MS(APCI)没有M+1峰
步骤(b)：[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)丙-1-炔基]苯基}四唑-2-基甲基)苄基]-磷酸二甲酯
按实施例D1步骤(c)所述，使用{4-[5-(3-溴苯基)四唑-2-基甲基]苄基}磷酸二甲酯(0.61g，1.33mmol)代替4-[5-(3-溴苯基)四唑-2-基甲基]苯磺酸的钠盐进行反应，得到0.27g的黄色油(42.6％收率)。NMR(CDCl3)；8.21(s，1H)，8.07-8.04(dd，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.42-7.29(m，8H)，7.05-7.00(t，1H)，5.77(s，2H)，3.80(s，2H)，3.68(s，3H)，3.65(s，3H)MS(APCI)没有M+1或M-1峰
步骤(c)：[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)丙-1-炔基]苯基}四唑-2-基甲基)苄基]-磷酸
[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)丙-1-炔基]苯基}四唑-2-基甲基)苄基]磷酸二甲酯(0.25g，0.53mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液被冷却到0℃，然后用三甲基甲硅烷基碘化物(0.23mL，1.33mmol)处理。反应混合物从冷水浴中取出并且室温下搅拌1小时。反应混合物在不加热的条件下旋转蒸发浓缩，残余物用氯仿处理。得到的固体通过过滤收集，用氯仿洗涤，热乙醚研制，通过过滤收集和干燥。高效液相(″HPLC″)显示固体是65％的纯度。
固体在己烷/乙酸乙酯1∶1中加热，冷却至室温，通过过滤收集和干燥。不纯的固体用小量甲醇洗涤，收集，用甲醇洗涤和干燥。得到0.0766g的黄色固体。NMR(DMSO-d6)；8.03-7.98(m，2H)，7.59-7.51(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.33-7.31(d，2H)，7.26-7.24(m，2H)，7.19-7.15(m，2EI)，5.93(s，2H)，3.90(s，2H)，2.96-2.90(d，2H)MS(APCI)M+1＝463.1
实施例D3
[4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-l-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙酸的合成
步骤(a)：{4-[5-(3-溴苯基)四唑-2-基甲基]苯氧基}乙酸叔丁酯
按实施例D2步骤(a)所述，使用5-(3-溴苯基)-2H-四唑(0.87g，2.89mmol)和(4-溴甲苯氧基)乙酸叔丁酯(0.50g，2.22mmol)代替(4-溴-甲基苄基)磷酸二甲酯进行反应，得到0.85g的浅色油(84.6％收率)。NMR(CDCl3)；8.28(s，1H)，8.07-8.05(d，1H)，7.58-7.55(d，1H)，7.38-7.31(m，3H)，6.90-6.88(d，2H)，5.72(s，2H)，4.50(s，2H)，1.48(s，9H)。MS(APCI)M+1＝445.0
步骤(b)：[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)丙-1-炔基]苯基}四唑-2-基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯
按实施例D1步骤(c)所述，使用1-氟-4-丙-2-炔基苯(0.23g，1.7mol)和{4-[5-(3-溴苯基)四唑-2-基甲基]苯氧基}乙酸叔丁酯(0.30g，0.67mmol)代替4-[5-(3-溴苯基)四唑-2-基甲基]-苯磺酸的钠盐进行反应，得到0.23g的产品(68.5％收率)。NMR(CDCl3)；8.21(s，1H)，8.07-8.05(d，1H)7.52-7.49(m，1H)，7.42-7.35(m，4H)，7.05-6.90(t，2H)，6.89-6.87(d，3H)，5.72(s，2H)，4.49(s，2H)，3.81(s，2H)，1.48(s，9H)。MS(APCI)M+1(-t-Bu)＝443.1
步骤(c)：[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)丙-1-炔基]苯基}四唑-2-基甲基)苯氧基]乙酸
[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)丙-1-炔基]苯基}四唑-2-基甲基)苯氧基]-乙酸叔丁酯(0.19g，0.38mmol)在三氟乙酸(″TFA″)(6mL)中的溶液室温下搅拌75分钟，蒸发干燥。残余物用乙醚研制，蒸发，再次用乙醚/己烷研制，蒸发，然后用己烷/乙酸乙酯3∶1研制。固体通过过滤收集，用己烷/乙酸乙酯3∶1洗涤和干燥得到0.1047g的橙色固体(59.11％收率)。NMR(DMSO-d6)12.99(bs，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.37-7.36(d，2H)，7.19-7.17(t，2H)，6.92-6.90(d，2H)，5.89(s，211)，4.64(bs，2H)，3.90(s，2H)MS(APCI)M-1＝441.0。MP 158.2-159.6℃
表D的某些实施例化合物有下述化学命名(实施例序号)：
4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯磺酰胺(D4)；
5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑(D5)；
4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苄基胺(D6)；
N-(4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苄基)-丁酰胺(D7)；和
N-(4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苄基)-乙酰胺(D8)。
实施例E1的化合物通过适当改变上述方法而被制备。
实施例E1
4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸三氟乙酸盐(熔点202-205℃)
通过适当调整上述方法，制备本发明的其他化合物并且列于以下实施例的表F中。
实施例表F。
Figure A0381951401382
Figure A0381951401391
(1)三氟乙酸盐
表F的实施例化合物有下述化学命名(实施例序号)：
4-(5-{3-[(吡啶-4-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；化合物与三氟-乙酸(F1)；
4-(5-{3-[(吡啶-3-基甲基)-甲氨酰]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；化合物与三氟-乙酸(F2)；
4-[2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(F3)；
4-[2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸(嘧啶-5-基甲基)-酰胺(F4)；
4-[2-(4-氰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(F5)；
4-[2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺(F6)；
4-[2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(F7)；
4-[2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸4-苯氧基-苄基酰胺(F8)；
4-[2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸茚满(indan)-1-基酰胺(F9)；
4-[2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸3，4-二氯-苄基酰胺(F10)；
4-[2-(4-甲基磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸4-吡唑-1-基-苄基酰胺(F11)；和
4-{5-[2-(4-氟-苄基甲氨酰)-吡啶-4-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(F12)。
通过适当调整上述方法，制备本发明的下列化合物，且列于以下实施例的表G中。
实施例表G。
Figure A0381951401401
表G的实施例化合物有下述化学命名(实施例序号)：
4-[5-(3-苯基乙炔基-苯基)-四唑-2-基甲基]-苯甲酸(G1)；
4-{5-[3-(4-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(G2)；
4-{5-[3-(4-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(G3)；
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸(G4)；
4-{5-[3-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(G5)；
4-(5-{3-[3-(4-氧-4H-吡啶-1-基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2基甲基)-苯甲酸(G6)；
4-(5-{3-[3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸(G7)；和
4-{5-[3-(3-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(G8)。
通过适当调整上述方法，制备本发明的其他的化合物，列于以下实施例的表H中。
实施例表H。
Figure A0381951401421
实施例的表H的化合物有下述化学命名(实施例序号)：
4-{5-[5-(3-苯基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(H1)；
4-(5-{5-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-吡啶-3-基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸(H2)；
4-{5-[5-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸(H3)；和
4-(5-{5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-吡啶-3-基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸(H4)。
实施例I1
[4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯基]-乙酸
M.P.158-159℃
实施例I2
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-环己烷羧酸
Figure A0381951401423
MP 172-173℃
下述实施例K1至K3的化合物是可以根据上述步骤合成的式I的化合物。
实施例K1
1-[4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基1-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯基]-环丙烷羧酸
实施例K2
3-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸
Figure A0381951401432
实施例K3
4-{5-[2-(4-氟-苄基甲氨酰)-6-甲基-吡啶-4-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸
Figure A0381951401433
式I化合物能用标准测定法评价其抑制MMP酶的催化活性的能力。用于评价本发明化合物MMP生物活性的测定法是研究MMP抑制剂和其治疗临床疾病的用途的技术人员已知的和惯用的。例如，式I的化合物可以通过根据生物方法1或2测定受试化合物的MMP-13抑制作用而容易地被鉴定，进一步根据如下所述的生物方法3或4，测定受试化合物的对MMP-13的变构抑制作用。
如实施例1至37所述，式I化合物显示为是MMP-13催化结构域的有效抑制剂。通过IC50测定，本发明化合物对MMP-13催化结构域的效力的典型范围是从大约0.039μM至大约46μM。例如，实施例4的化合物的IC50被测定为0.039μM和实施例2的化合物的IC50被测定为0.058μM。
实施例1至37的化合物的MMP-13催化结构域的抑制数据显示于以下生物数据表1中标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。
生物数据表1。
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 1  2  3
 4  5  6
 7  8  9
 10  11  12
 13  14  15
 16  17  18
 19  20  21
 22  23  24
 25  26  27
 28  29  30
 31  32  33
 34  35  36
 37
实施例表A的化合物对MMP-13催化结构域的抑制作用显示于以下生物数据表A1的标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。生物数据表A1。
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 A1  0.44  A2  ＞3  A3  1.4
 A4  0.4  A5  1.8  A6  1.0
 A7  0.018  A8  1.3  A9  0.0036
 A10  N/a
没有提供N/a的平均值
实施例表B的化合物对MMP-13催化结构域的抑制作用显示于以下生物数据表B1的标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。
生物数据表B1
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 B1  49  B2  0.2  B3  0.014
 B4  N/a  B5  N/a  B6  N/a
没有提供N/a的平均值
实施例表C的化合物对MMP-13催化结构域的抑制作用显示于以下生物数据表C1的标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。
生物数据表C1
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM) 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 C1  3.4  C2  0.0011 C3  N/a
 C4  0.0015
没有提供N/a的平均值
实施例表D的化合物对MMP-13催化结构域的抑制作用显示于以下生物数据表D1的标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。
生物数据表D1
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 D1  0.0045  D2  0.013  D3  0.007
 D4  0.15  D5  0.15  D6  2.8
 D7  1.3  D8  0.3.3
实施例E1的化合物对MMP-13催化结构域的抑制作用显示于以下生物数据表E1的标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。
生物数据表E1
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM) 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM) 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 E1  0.058
实施例表F的化合物对MMP-13催化结构域的抑制作用显示于以下生物数据表F1的标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。
生物数据表F1
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 F1  0.099  F2  0.28  F3  0.022
 F4  0.21  F5  0.024  F6  0.024
 F7  0.11  F8  0.19  F9  16
 F10  0.047  F11  11  F12  0.0017
实施例表G的化合物对MMP-13催化结构域的抑制作用显示于以下生物数据表G1的标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。
生物数据表G1
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 G1  0.69  G2  0.28  G3  N/a
 G4  0.086  G5  0.0068  G6  0.0064
 G7  0.029  G8  1.8
没有提供N/a的平均值
实施例表H的化合物对MMP-13催化结构域的抑制作用显示于以下生物数据表H1的标记为″MMP-13CD IC50(μM)″的栏中。
生物数据表H1
 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM) 实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)  实施例序号  MMP-13CD IC50(μM)
 H1  0.0101 H2  0.0083  H3  0.16
 H4  0.0027
1)两个数据的平均值
实施例11的化合物对MMP-13CD的IC50是0.0026μM。实施例12的化合物对MMP-13CD的IC50是0.0012μM。
本发明化合物能进一步用全长MMP-2，全长MMP-7，全长MMP-9和MMP-14催化结构域筛选，来确定抑制剂对MMP-13的选择性(相对其它MMP酶)。相对其它MMP酶(全长或催化结构域)，本发明化合物对MMP-13催化结构域的选择性预期在从5至50,000倍的范围，这是通过用MMP-13催化结构域的抑制剂的IC50除以比较物MMP酶的抑制剂的IC50来确定的。
式I的这些化合物用MMP-1全长，MMP-3催化结构域，MMP-7全长，MMP-8全长，MMP-9全长，MMP-12催化结构域，MMP-14催化结构域和MMP-17催化结构域测定。实施例(″Ex.No″)C2，C4，F12和H4的化合物的IC50显示于生物表1中标记为″MMP-3CD IC50(μM)″，″MMP-12CDIC50(μM)″，″MMP-14CD IC50(μM)″，和/或″MMP-17CD IC50(μM)″栏中。
生物数据表1。
Ex.序号  MMP-1FLIC50(μM)  MMP-3CDIC50(μM) MMP-7 IC50(μM) MMP-8FLIC50(μM)  MMP-9FLIC50(μM)  MMP-12CDIC50(μM)  MMP-14CDIC50(μM)  MMP-17CDIC50(μM)
 C2  ＞30  100  7.9 ＞100  ＞30  N/a  27  ＞100
 C4  N/a  4.7  N/a ＞100  ＞100  18  ＞30  30
 F12  ＞100  100  ＞100 ＞100  ＞100  N/a  ＞100  N/a
 H4  ＞100  4.3  ＞30 ＞100  ＞30  N/a  ＞30  ＞100
为了确定抑制图谱，式I的化合物用标准测定方法来评价其抑制多种MMP酶的催化活性的能力。用于评估本发明化合物的MMP生物活性的测定方法是研究MMP抑制剂和其治疗临床疾病的用途的技术人员已知的和惯用的。
测试方法测定受试化合物减少thiopeptolide底物的水解的量，所述反应由基质金属蛋白酶催化。这些测定方法在Ye等人，Biochemistry，1992；31(45)：11231-11235中有详细描述，其内容包含在本文中作为参考。一种这样的测定方法在以下生物方法1中描述。
以下描述的一些具体方法使用MMP-13酶的催化结构域，即基质金属蛋白酶-13催化结构域(″MMP-13CD″)，而不是对应的全长酶MMP-13。YeQi-Zhuang，Hupe D.和Johnson L.(Current Medicinal Chemistry，1996；3：407-418)中已显示，对于MMP催化结构域的抑制剂活性可预测对各种全长MMP酶的抑制活性。
生物学方法1
在没有基质金属蛋白酶时，thiopeptolide底物在中性pH或低于中性pH时事实上不显示分解作用或水解。一般用于测定的常用thiopeptolide底物是Ac-Pro-Leu-Gly-硫酯-Leu-Leu-Gly-OEt。100μL实验混合物含有50mM的N-2-羟乙基哌嗪-N-2-乙磺酸缓冲液(″HEPES，″pH7.0)，10mM CaCl2，100μM的thiopeptolide底物，和1mM 5，5-二硫代-双-(2-硝基-苯甲酸)(DTNB)。thiopeptolide底物浓度可以变化，例如从10至800μM以获得Km和Kcat值。在405nm的吸收改变于室温(22℃)由Thermo Max板读数器(MolecularDevices，Menlo Park，CA)监测。thiopeptolide底物水解的计算量以DTNB-衍生产品3-羰基-4-硝基苯硫氧化物的E412＝13600M-1cm-1为基础。在有和没有基质金属蛋白酶抑制剂化合物的情况下进行测定，并比较水解的量以确定受试化合物的抑制活性。
为了确定各自的IC50值(需要引起各个酶的催化活性的50％抑制的化合物的微摩尔浓度)，评估不同浓度的受试化合物。
可以理解MMP-3CD使用的测定缓冲液是50mM、pH6.0的N-吗啉基乙烷磺酸盐(″MES″)，而不是上述的pH7.0的HEPES缓冲剂。
上述MMP-13的抑制实验也可以被改编，并用于确定式I化合物抑制基质金属蛋白酶MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7，MMP-9，MMP-12和MMP-14的能力。
生物学方法2
评估了式I的一些代表性的化合物抑制MMP-13的能力。化合物的对其它MMP的抑制活性可以使用如下物质确定：例如MMP-1FL，它指全长间质胶原酶；MMP-2FL，它指全长白明胶酶A；MMP-3CD，它指溶基质素的催化结构域；MMP-7FL，它指全长基质溶解因子；MMP-9FL，它指全长白明胶酶B；MMP-13CD，它指胶原酶3的催化结构域；和MMP-14CD，它指MMP-14的催化结构域。为了确定各自的IC50值(需要引起各个酶的催化活性的50％抑制的化合物的微摩浓度)，评估不同浓度的受试化合物。
以上其它MMP的测定结果将表明式I化合物是MMP酶的有效抑制剂，并且由于其对MMP-13抑制作用的选择性而尤其有效。因为这种有效的选择性抑制活性，该化合物对治疗MMP酶介导的疾病尤其有效。
MMP-13的变构抑制剂是式I化合物，其可根据以下生物学方法3和4所述的方法通过测定受试化合物对MMP-13的抑制而容易地被鉴定。
生物学方法3
基于荧光生成肽-1底物的测定法，其用于鉴定式I化合物为MMP-13的变构抑制剂：
最终测定条件：
50mM HEPES缓冲液(pH7.0)
10mM CaCl2
10μM荧光发生肽-1底物(″FP1″)
0或15mM醋羟胺酸(AcNHOH)＝1Kd
2％DMSO(有或没有抑制剂受试化合物)
0.5nM MMP-13CD酶
贮存液：
1)10X测定缓冲剂：500mM HEPES缓冲液(pH7.0)加100mM CaCl2
2)10mM FP1底物：(Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem，M-1895；″一种新的香豆素标记的肽用于基质金属蛋白酶的敏感性连续性测定″Knight C.G，Willenbrock F.和Murphy，G，FEBS Lett.，1992；296：263-266)。通过将5mg FP1溶解于0.457mL DMSO中制备10mM贮存液。
3)3M AcNHOH：通过添加4mLHxO和1mL 10X测定缓冲液到2.25gAcNHOH中(Aldrich 15，903-4)制备。用NaOH调整pH至7.0。用H2O稀释体积至10mL。最终溶液含有3M AcNHOH，50mM HEPES缓冲液(pH7.0)和10mM CaCl2。
4)AcNHOH稀释缓冲液：50mM HEPES缓冲液(pH7.0)加10mMCaCl2。
5)MMP-13CD酶：贮存浓度＝250nM。
6)酶稀释缓冲液：50mM HEPES缓冲液(pH7.0)，10mM CaCl2和0.005％BRIJ 35去污剂(Calbiochem 203728；蛋白质级，10％)
步骤(对于96-孔板)：
A.制备测定混合物：
1100μL 10X测定缓冲液
11μL 10mM FP1
55μL 3M AcNHOH或55μL AcNHOH稀释缓冲液
8500μL H2O
B.稀释MMP-13CD称为5nM的工作贮存液：
22μL MMP-13CD(250nM)
1078μL酶稀释缓冲液
C.进行动力学测定：
1.将2μL抑制剂测试样品(在100％DMSO中)分配到孔中。
2.加入88μL测定混合物并且混合孔，避免气泡。
3.启动与10μL的5nM MMP-13CD的反应；混合孔内物质，避免气泡。
4.迅速测定室温下反应的动力学。
荧光计：Fmax荧光微量滴定板读数器&SOFTMAX PRO
1.1版本软件(Molecular Devices Corporation；Sunnyvale，CA 94089).
方案菜单(Protocol menu)：
激发：320nm  发射：405nm
运行时间：15min间隔：29sec
RFU min：-10    RFUmax：200
Vmax点：32/32
D.对照组活性和/或与抑制剂测试化合物±AcNHOH的比较％。
荧光发生肽-1底物[(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2；Bachem，catalog number M-1895]的水解，其中″Mca″是(7-甲氧基-香豆素-4-基)乙酰基和″Dpa″是(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酸基)，用于筛选MMP-13催化结构域(CD)抑制剂(Dpa也可以被缩写为″Dnp″)。反应物(100μL)含有0.05M HEPES缓冲液(pH7)，0.01M氯化钙，0.005％聚氧乙烯(23)十二烷基醚(″Brij 35″)，0或15mM醋羟胺酸，10μM FP1和DMSO中的0.1mM至0.5nM的抑制剂(2％终浓度)。
将人重组MMP-13CD(0.5nM终浓度)加入以开始反应后，通过连续30分钟在室温监测微量滴定板读数器上405nm(在320nm激发)的荧光增加来确定开始的FP1水解速度。可选，终点读数也能用于确定反应速度，只要加入酶前所记录的溶液的初始荧光从反应混合物的最终荧光中减去。在不同浓度值测定抑制剂，所述浓度例如，100μM，10μM，1μM，100nM，10nM，和1nM。然后将抑制剂浓度绘图作为X-轴，而将观察到的抑制试验对非抑制试验的对照活性百分比(也就是，(有抑制剂的速度)除以(没有抑制剂的速度)×100)作为Y-轴来确定IC50值。对于醋羟胺酸存在的实验和不存在醋羟胺酸的实验进行所述测定。数据用于等式：百分对照活性＝100/[1+(([I]/IC50)斜率)]，其中[I]是抑制剂浓度，IC50是反应速度相对于对照组有50％抑制时的抑制剂浓度，斜率是IC50曲线在曲线弯曲点的斜率，使用非线性最小二乘法曲线拟和等式回归(nonlinear least-squares curve-fitting equationregression)。
结果可表达为IC50比率(+/-)比率，意思是MMP-13的抑制剂和MMP-13催化性锌的抑制剂的IC50，除以有MMP-13的抑制剂而没有MMP-13催化性锌的抑制剂时的IC50所得的比率。是MMP-13的变构抑制剂的式I的化合物预期有小于1的IC50比率(+/-)比率，并且预期其与MMP-13催化性锌的抑制剂例如，AcNHOH协同作用。不是MMP-13变构抑制剂的式I的化合物在测定中不反应或有大于1的IC50比率(+/-)比率，除非有其它说明。结果能通过生物化学领域已知的动力学实验被确定。
生物学方法4
以荧光发生肽-1为基础的测定方法，所述方法用于鉴定基质金属蛋白酶-13催化结构域(″MMP-13CD″)的变构抑制剂：
与生物学方法3相似进行测定，其中用1，10-phenanthouroline代替醋羟胺酸来鉴定式I的化合物。
动物模型可用于确定式I的该化合物，其可药用的盐，可用于预防，治疗，和抑制软骨损伤，和因此用于治疗骨性关节炎，例如。这些动物模型的实例在以下生物学方法5和6中由描述。
生物学方法5
在软骨损伤的大鼠模型(″MIA大鼠″)中碘乙酸单钠-诱导的的骨性关节炎：
如组织学分析所确定，在该模型中诱导的骨性关节炎的一个最终结果，是受影响关节中骨性关节炎病情的发展，其以甲苯胺蓝染色的缺失和骨赘的形成为特征。与组织学变化有关的是浓度依赖性关节软骨的退化，这可由对包含受影响关节的肢体的后爪重量分布的影响，通过生物化学分析发现关节中蛋白多糖和羟基脯氨酸的量增加，或骨性关节炎损害的组织病理学分析来证实。
一般地，0天的MIA大鼠模型中，雄性Wistar大鼠(150g)右侧关节炎关节与左侧健康关节的后爪负重(hin-paw weight)差用失能检测器(incapacitance tester)，型号2KG(Linton Instrumentation，Norfolk，UnitedKingdom)来测定。失能检测器的上部有一个室，小室顶部具有用以支撑大鼠前肢的外倾前壁和两个重量感应垫(每个对应一只前肢)，以便于测定。然后大鼠被异氟麻醉，并且向其右侧后腿膝关节注射了1.0mg的碘乙酸单钠(″MIA″)使其遍及整个髌骨下韧带。向关节中注射MIA导致糖酵解的抑制和周围软骨细胞的最终死亡。还每天给予大鼠本发明化合物或载体(在此种情况下，水)，持续14天或28天。本发明化合物通常的给药剂量是30mg每公斤大鼠每天(30mg/kg/day)，但是根据被研究化合物的需要本发明化合物可以被给予其它剂量，例如，10mg/kg/day，60mg/kg/day，90-mg/kg/day，或100mg/kg/day。确定该模型中本发明化合物的合适剂量在制药领域普通技术人员水平内的。在该模型中给予本发明化合物可选通过口服给药或经由渗透泵经静脉内给药。对于2星期的研究在7或14天后，或对于4星期的研究在7，14，和28天后，后爪负重分布再次被测定。通常，只给予载体的动物放在其没受影响的左后爪比右后爪的重量更多，然而给予本发明化合物的动物表现出更正常(也就是，更像一个健康动物)的后爪负重分布。这种重量分布上的改变与关节软骨损伤的程度成正比。后爪关节功能改变的抑制百分比计算为治疗后的动物对对照动物的后爪负重分布改变的百分比。例如，用于2星期的研究，后爪负重分布改变的抑制百分比
= { 1 - [ ( Δ W G ) ( Δ W C ) ] } X 100
其中ΔWC是只给予载体的对照动物的健康左肢与关节炎肢体间的后爪负重差别，在第14天时测量；和
ΔWG是给予本发明化合物的动物的健康左肢与关节炎肢体间的后爪负重差别，在第14天时测量。
为了测定MIA大鼠模型中生物化学或组织病理学终点，上述研究中的一些动物可以被处死，通过生物化学分析法可以测定骨性关节炎性右膝关节和对侧的左膝关节中的游离蛋白多糖的量。对侧的左膝关节中的游离蛋白多糖的量提供了健康关节中游离蛋白多糖的量的基线值。给予本发明化合物动物的骨性关节炎性右膝关节中的蛋白多糖的量，和只给予载体的动物骨性关节炎性右膝关节中的蛋白多糖的量，分别与对侧左膝关节中蛋白多糖的量比较。骨性关节炎性右膝关节中损失的蛋白多糖的量表达为与对侧左膝关节对照相比较的蛋白多糖损失百分比。损失的蛋白多糖的抑制百分比，可以按下式计算{[(载体组从关节损失的蛋白多糖(％))-(本发明化合物组从关节损失的蛋白多糖)]-(载体组从关节损失的蛋白多糖(％)}×100。
被期待从损失的蛋白多糖中得到的MIA大鼠数据表明本发明化合物对抑制哺乳动物患者包括人中的软骨损伤和炎症和/或疼痛其减轻有效。
这些口服剂量研究的结果在表格标记为以下名称的栏中：″IJFL(％+/-SEM)″，其中IJFL意思是对关节功能限制的抑制作用，″SDCES″，其中SDCES意思是软骨侵蚀严重性的显著降低，和″SIJWHLE″，其中SIJWHLE意思是没有后肢侵蚀的关节显著增加。
没有后肢侵蚀的受试者的比例可以通过Exact SequentialCochouran-Armitage倾向性测试(SAS_Institute，1999)分析出。当希望确定是否阳性或″Yes″应答者的比率随治疗水平的增加而增加或减少时，所述Cochouran-Armitage倾向性测试可以被采用。对于具体研究，期望没有关节腐烂的动物的数量随着剂量的增加而增加。
ridit分析可用于确定总体侵蚀严重性的差别。该参数需同时考虑侵蚀程度(0＝没有侵蚀，I＝侵蚀延伸到表面或中层，或II＝深层侵蚀)，和面积(小，中和大，通过将每个伤痕的最大侵蚀面积分成三份来定量)。该分析表明严重性的每个单元不同，但是不能推定单元之间呈现数学关系。
测定本发明化合物对软骨损伤和炎症和/或疼痛影响的另一个动物模型如以下生物学方法6所述。
生物学方法6
家兔中实验性骨性关节炎的诱导(″家兔中EOA″)：
正常家兔被麻醉并且在右膝被前中部作切口。前交叉韧带可见并被切断。伤口被关闭并该动物圈养于单独的笼子中，进行锻炼，并任意饲喂。以每天三次、30-mg/kg/剂或10-mg/kg剂的剂量给予家兔载体(水)或本发明化合物。根据被研究的本发明化合物的需要，本发明化合物可以被给予其它剂量如，例如3次20mg/kg/day或3次60mg/kg/day。手术8周后家兔被处以安乐死，并且从每只动物中取出其胫骨近端和股骨的远端。
肉眼分级
股骨髁和胫骨平台的软骨损伤在解剖显微镜(连续变焦立体显微镜(Stereozoom)，Bausch & Lomb，Rochester，NY)下分别被定级。侵蚀的深度被定级为如下的0至4级：等级0＝正常表面；等级1＝最小程度的纤维颤动或表面轻微变黄；等级2＝侵蚀只延伸到表面或中层；等级3＝侵蚀延伸到深层；等级4＝侵蚀延伸到软骨下骨。表面面积改变以mm2测量并表达。代表性的样品也被用来做组织学分级(见下)。
组织学分级
在股骨髁和胫骨平台的损伤区的软骨的矢状切片进行组织学评价。连续的切片(5um)被制备并用番红精-O染色。OA损害的严重性通过两个独立的观察者使用Mankin等的组织学-组织化学分级定级为0-14。这种等级是根据以下指标评价OA损伤的严重性：番红精-O染色的损失(等级0-4)，细胞变化(等级0-3)，血管入侵标志线(tidemark)(等级0-1)和结构性改变(等级0-6)。在所述分级中，0表示正常软骨结构而6表示侵蚀软骨至软骨下骨。这个评分系统是根据多个切片中的最严重的组织学变化。
来自中间和侧面的膝内隔室的滑膜的代表性样品连其下层的组织一同被切出。样品被固定，包埋，和按上述切片(5μm)，并用苏木精-伊红染色。对于每个隔室，检测两个滑膜样品以进行评分并且保留每个区域的最高分值。平均分值被算出并被认为是整个膝部的一个单位。滑膜炎的严重性被两个独立的观察者分为0至10级，其中加了3个组织学标准的分值：滑膜内层细胞增生(范围0-2)；绒毛状增生(范围0-3)；以及单核细胞和多形核细胞的细胞浸润的程度(范围0-5)：0表示正常结构。
统计分析
平均值和SEM被计算出并且用Mann-Whitney U-检验完成统计分析。
这些研究的结果预期表明本发明化合物能减少胫骨平台的损害面积，并可能减轻胫骨中和股骨髁上的损伤。结论是，这些结果表明本发明化合物有显著抑制软骨损伤的作用。
前面的研究将表明本发明化合物对抑制软骨损伤和炎症和/或减轻疼痛有效，并且因此可用于治疗人的骨性关节炎或类风湿性关节炎，和其它哺乳动物的疾病。这种治疗提供相对于现有治疗的明显优点，即只是改变疼痛或炎症或其它次级症状。在该模型中本发明化合物的有效性表明本发明化合物在预防和/或治疗软骨损伤，疼痛和/或炎症中有临床有用的效果。
根据本发明方法给予哺乳动物本发明的化合物来治疗以上所列的疾病优选以药物制剂形式给服该化合物或其盐，但这不是必须的。
式I的化合物或其药用可接受的盐能够被制备和根据本发明方法以各种口服和肠道外药剂形式给药。因此，式I的化合物或其药用可接受的盐能够通过注射(也就是静脉内)，肌肉，皮肤，皮下，十二指肠或腹膜方式给药。而且，式I的化合物或其药用可接受的盐能够通过吸入例如鼻内给药。另外，式I的化合物或其药用可接受的盐能够透皮给药。对于本领域技术人员来说显然下述剂形可以包含本发明化合物作为活性组分。本发明化合物一般地存在浓度是配方的重量的约5％至约95％。
为了制备式I的化合物或其药用可接受的盐(即活性组分)的药物组合物，药用可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂是优选的。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，面囊剂(cachet)，栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂，调味剂，助溶剂，润滑剂，混悬剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包包囊材料料。
在粉末状形式中，载体是细分的固体，它是与细分的活性组分的混合物。适用于静脉内或注射给药的粉末可以被冻干。
在片剂中，活性组分与合适比例的具有结合特性的载体混合，以需要的形状和大小压片。
粉末剂和片剂优选含有从约5％至约70％总的活性组份。适宜的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，低熔点的蜡，可可脂等。术语“制剂”是指包括活性组份与包囊材料作为载体的配方，得到一种胶囊，该胶囊中有或没有其他载体，其中活性组份被载体包围，因此载体与活性组份结合在一起。同样地，也包括面囊剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，面囊剂和锭剂能被用作口服给药的固体制剂形式。
为了制备栓剂，先熔化低熔点的蜡如脂肪酸甘油或可可脂的混合物，接着将活性组份通过搅拌均匀分布于其中。熔化的均质混合物然后被倾入到适宜大小的模型中，冷却，从而固化。
液体形式的制剂包括溶液，混悬液和乳剂，例如水或水丙二醇溶液。对于肠道外注射，液体制剂可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
适合于口服使用的水溶液能通过溶解活性组份于水并添加合适的显色剂，香料，稳定剂和增稠剂而制备。
适合于口服使用的水混悬液能通过分散细分的活性组份到水和粘性材料中，例如天然或合成胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和其他已知的混悬剂而制备。
还包括固体形式的制剂，它们中使用前才被转换为用于口服给药的液体制剂形式。这些液体形式包括溶液，混悬液和乳剂。这些制剂除活性组分外，可以含有显色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人工或天然甜味剂，分散剂，增稠剂，助溶剂等。
药物制剂优选成单位剂量形式。在这种形式中，制剂再被分为含有合适量的活性组份的单元剂形。单元剂形可以是制剂包，该包含有独立量的制剂，例如包装好的片剂，胶囊和在玻璃瓶或安瓿中粉末。或者，单元剂形也可以是胶囊，片剂，面囊剂或锭剂本身，或可以是这些中的任意的合适数量的包装形式。
在单元剂量制剂中活性组份的量可以根据具体使用和活性组份的效力，在下述范围内变化或调整：0.01至1000mg，优选1至500mg。如果需要，组合物也能含有其他兼容的治疗剂。
在作为药剂用于治疗上述疾病的治疗使用中，式I的化合物或其药用可接受的盐的给药量是对治疗疾病或病症的至少一种症状有效的量。最初的剂量大约1mg/kg至大约100mg/kg每天的活性组份是有效的。每天的剂量范围大约25mg/kg至大约75mg/kg的活性组分是优选的。但是剂量可以根据患者的需要、治疗情况的严重性和采用的具体的本发明化合物的不同而不同。确定具体病症的合适剂量是在上述的本领域技术人员的范围内的技术。典型剂量是从大约0.1mg/kg至大约500mg/kg，理想的是大约25mg/kg至大约250mg/kg，这样将是有效治疗具体疾病或病症的量。
对于狗的优选组合物含有可消化的液体经口服的剂量形式(ingestibleliquid peroral dosage form)，选自溶液，混悬液，乳剂，逆向乳剂，酏剂，提取物，酊剂和浓缩液的组，任选地添加到被治疗狗的饮用水。任意一种这些液体剂量形式，根据现有技术已知的方法配制，既可以直接给予被治疗狗也可以添加到被治疗狗的饮用水中。另一方面，浓缩的液体形式配制时先加入到给定量的水中，这样可以得到能整除的量，从而可以直接给予被治疗狗或添加到被治疗狗的饮用水中。
优选的组合物提供延迟的、持续的和/或可控制的本发明的化合物的释放。这些优选的组合物包括以下所有剂量形式，能够产生：对软骨蜕变(cartelage degradeation)有40％的抑制，并且导致活性组份的血浆浓度至少是3倍活性组份的ED40至少是2小时；优选是至少4小时；优选至少8小时；更优选至少12小时，更优选仍然至少16小时；甚至更优选仍然至少20小时；并且最优选至少24小时。优选地，在上述剂量形式中包括的剂量形式能产生≥40％的软骨蜕变的抑制，并且结果是活性组份的血浆浓度至少是5倍活性组份的ED40至少是2小时；优选是至少2小时；优选至少8小时；更优选至少12小时，仍然更优选至少20小时和最优选至少24小时。更优选地，在上述剂量形式中包括的剂量形式能产生≥50％的软骨蜕变的抑制，并且结果是活性组份的血浆浓度至少是5倍活性组份的ED40至少是2小时；优选至少4小时；优选至少8小时；更优选至少12小时，仍然更优选至少20小时和最优选至少24小时。
下述配方实施例1至8描述了本发明的药物组合物。当配方含有本发明化合物和药用可接受的载体，稀释剂或赋形剂时，它们含有软骨损伤治疗有效量或治疗的有效量，例如抗-骨性关节炎有效量的本发明化合物。实施例只是代表性的，在任何方面都不用于解释类限制本发明。
配方实施方案1
片剂配方
成分  量(mg)
本发明化合物乳糖玉米淀粉(用于混合)玉米淀粉(用于成糊)硬脂酸镁  255010105
总计 100
本发明化合物、乳糖和玉米淀粉(用于混合)混合成为一体。玉米淀粉(用于成糊)混悬于200mL水中并且加热同时搅拌来形成一种糊剂。糊剂被用于制备混合粉末的颗粒。湿的颗粒被通过序号8手动筛并且80℃下干燥。干燥的颗粒用1％的硬脂酸镁润滑并且压制成片剂。这种片剂能被给予人用于抑制软骨损伤或治疗骨性关节炎，每天一至四次。
配方实施例2
包衣片剂
配方实施例1中的片剂用常规方式包衣，包衣是蔗糖，马铃薯淀粉，滑石，黄蓍胶和显色剂。
配方实施例3
注射玻璃瓶：
用2M的盐酸在3L双重蒸馏水中将500g本发明化合物和5g磷酸氢二钠的溶液的pH调至pH6.5。溶液进行无菌过滤，过滤物填充到注射玻璃瓶中，无菌条件下冻干，无菌密封。每个注射玻璃瓶含25mg的本发明化合物。
配方实施例4
栓剂：
25g本发明化合物，100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂的混合物被熔化，倾入到模型中，冷却。每个栓剂含有25mg的本发明化合物。
配方实施例5
溶液：
1g本发明化合物，9.38g的NaH2PO4·12H2O，28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的洁尔灭(benzalkonium)在940mL双重蒸馏水中制成溶液。用2M的盐酸调节溶液的pH至pH6.8。溶液用1.0L的双重蒸馏水稀释，无菌照射。25mL体积的溶液含有25mg的本发明化合物。
配方实施例6
软膏剂：
500mg的本发明化合物与99.5g的矿脂在无菌条件下混合。5g的软膏剂含有25mg的本发明化合物。
配方实施例7
胶囊：
2kg的本发明化合物用常规方式被填入硬明胶胶囊中，这样得到的每个胶囊含25mg的本发明化合物。
配方实施例8
安瓿：
2.5kg的本发明化合物的溶液溶解于60L的双重蒸馏水中。溶液无菌过滤，并且过滤物被添加到安瓿中。安瓿在无菌条件下冻干和无菌密封。每个安瓿含有25mg的本发明化合物。
以下配方实施例9至16说明了本发明的药物组合物，该组合物含有本发明的与药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂的结合。这些实施例仅是代表性的，不能在任何一方面用于解释来限制本发明。
配方实施例9
片剂配方：
成分  量(mg)
本发明化合物COX-2抑制剂乳糖玉米淀粉(用于混合)玉米淀粉(用于成糊)硬脂酸镁  25205010105
总计  120
本发明化合物或COX-2抑制剂，乳糖，和玉米淀粉(用于混合)混合成为一体。玉米淀粉(用于成糊)混悬于200mL水中并且加热同时搅拌来形成一种糊剂。糊剂被用于制备混合粉末的颗粒。湿的颗粒被通过序号8手动筛并且80℃下干燥。干燥的颗粒用1％的硬脂酸镁润滑并且压制成片剂。这种片剂能被给予人用于治疗上述所列疾病之一，每天一至四次。
配方实施方案10
包衣片剂：
配方实施例9中的片剂用常规方式包衣，包衣是蔗糖，马铃薯淀粉，滑石，黄蓍胶和显色剂。
配方实施方案11
注射玻璃瓶：
用2M的盐酸在3L双重蒸馏水中将250g的COX-2抑制剂、500g本发明化合物和5g磷酸氢二钠的溶液的pH调至pH6.5。溶液进行无菌过滤，过滤物填充到注射玻璃瓶中，无菌条件下冻干和无菌密封。每个注射玻璃瓶含25mg的本发明化合物。
配方实施方案12
栓剂：
50g的COX-2抑制剂，25g本发明化合物，100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂的混合物被熔化，倾入到模型中，冷却。每个栓剂含有50mg的COX-2抑制剂和25mg的本发明化合物。
配方实施方案13
溶液：
0.5g的COX-2抑制剂，1g本发明化合物，9.38g的NaH2PO4·12H2O，28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的洁尔灭在940mL双重蒸馏水中制成溶液。用2M的盐酸调节溶液的pH至pH6.8。溶液用1.0L的双重蒸馏水稀释，无菌照射。25mL体积的溶液含有12.5mg的COX-2抑制剂和25mg的本发明化合物。
配方实施方案14
软膏剂：
100g的COX-2抑制剂，500mg的本发明化合物与99.5g的矿脂在无菌条件下混合。5g的软膏剂含有5mg的COX-2抑制剂和25mg的本发明化合物。
配方实施方案15
胶囊：
2kg的COX-2抑制剂和20kg的本发明化合物用常规方式被填入硬明胶胶囊中，这样得到的每个胶囊含25mg的COX-2抑制剂和250mg的本发明化合物。
配方实施方案16
安瓿：
2.5kg的COX-2抑制剂和2.5kg的本发明化合物的溶液溶解于60L的双重蒸馏水中。溶液无菌过滤，并且过滤物被添加到安瓿中。安瓿在无菌条件下冻干和无菌密封。每个安瓿含有25mg的COX-2抑制剂和本发明化合物。
虽然为了同时给药，可能需要将COX-2抑制剂和本发明化合物一起配制到胶囊，片剂，安瓿，溶液等中，但没有必要为了这个目的来实践本发明的方法。COX-2抑制剂和本发明化合物可以以任何形式独立配制，例如那些配方实施例1至16中的任何一种，可以同时或不同时间给予患者。
下述实施例说明了本发明的药物组合物，该组合物含有本发明活性组份和药用可接受的载体，稀释剂或赋形剂的分离的配方。这些实施例仅是代表性的，不能在任何一方面用于解释来限制本发明。
配方实施方案17
本发明化合物的片剂配方：
成分  量(mg)
本发明化合物乳糖玉米淀粉(用于混合)玉米淀粉(用于成糊)硬脂酸镁  255010105
总计  100
本发明化合物，乳糖，和玉米淀粉(用于混合)混合成为一体。玉米淀粉(用于成糊)混悬于200mL水中并且加热同时搅拌来形成一种糊剂。糊剂被用于制备混合粉末的颗粒。湿的颗粒被通过序号8手动筛并且80℃下干燥。干燥的颗粒用1％的硬脂酸镁润滑并且压制成片剂。
COX-2抑制剂配方的注射玻璃瓶：
用2M的盐酸在3L双重蒸馏水中将500g的COX-2抑制剂和5g磷酸氢二钠的溶液的pH调至pH6.5。溶液进行无菌过滤，过滤物填充到注射玻璃瓶中，无菌条件下冻干，和无菌密封。每个注射玻璃瓶含25mg的COX-2抑制剂。
含有本发明化合物的这种片剂能被给予人用于治疗上述所列疾病之一，每天一至四次，并且含有COX-2抑制剂的注射溶液能被给予人类每天1或2次，其中注射给药任选与片剂同时或不同时间给药，为了治疗上述所列疾病之一的目的。
配方实施方案18
含有本发明化合物的包衣片剂：
配方实施方案17中的片剂用常规方式包衣，包衣是蔗糖，马铃薯淀粉，滑石，黄蓍胶和显色剂。
含有valdecoxib或celecoxib的胶囊：
2kg的COX-2抑制剂用常规方式被填入硬明胶胶囊中这样得到的每个胶囊含25mg的COX-2抑制剂。
含有本发明化合物的这种包衣片剂能被给予人，每天一至四次，用于治疗上述所列疾病，并且为了治疗上述所列疾病之一的目的，含有COX-2抑制剂的胶囊能被给予人类每天1或2次，其中给予胶囊任选与片剂同时或不同时间给药。
更进一步地，应该理解含有给予哺乳动物本发明组合物来治疗以上所列疾病或病症的本发明的方法，可以同时被用于治疗不同的疾病。例如如上所述根据本发明组合物给予COX-2抑制剂能被实施用于治疗炎症，关节炎疼痛，与月经痉挛有关的疼痛和偏头痛，虽然本发明化合物可以被给药来治疗OA或抑制软骨损伤。
如上所示，含有给予本发明化合物的本发明方法相对于现有疾病治疗，如含软骨损伤的OA，提供了一个显著优点，其中现有治疗消除疼痛或次级症状，但不显示疾病的消除作用(disease modifying effect)。
虽然本发明用它的某些具体实施例进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员将应该理解可以在不离开本发明精神和范围的情况下，多种步骤和协议的改编，变化，修饰，取代，删除或增加也能够实施本发明。因此，本发明是由本发明的权利要求的范围来限定，并且根据说明是合理的是：这些权利要求应被解释的尽可能宽。
上述所有所引用的参考文献在本发明中作为参考引用。
权利要求要求保护含有本发明的方法、多种本发明实施例的方案。

Claims (10)

1.式I的化合物
Figure A038195140002C1
或其药用可接受的盐，
其中：
R1和R2独立地选自：
H；
C1-C6烷基；
取代的C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
取代的C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；
取代的C2-C6炔基；
C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基；
C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
3-至6-元杂环烷基；
取代的3-至6-元杂环烷基；
3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
取代的3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
萘基-(C1-C6亚烷基)；
取代的萘基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
R3O-(C1-C6亚烷基)；
取代的R3O-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-或6-元杂芳基；
取代的5-或6-元杂芳基；
8-至10-元杂联芳基；
取代的8-至10-元杂联芳基；
苯基-O-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-O-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-S-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；和
取代的苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；
其中R1和R2不同时选自：
H；
C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；和
C3-C6环烷基；
每个R3独立地选自：
H；
C1-C6烷基；
取代的C1-C6烷基；
C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
萘基-(C1-C6亚烷基)；
取代的萘基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
S、T、U和W每一个是C-R4；或
S、T、U和W其中之一是N而S、T、U和W中其他三个是C-R4；或
S、T、U和W其中两个是N而S、T、U和W中其他两个是C-R4；或
T是C-R4而S、U和W每一个是N；或
U是C-R4而S、T和W每一个是N；或
S是C-R4而T、U和W每一个是N；
每个R4独立地选自：
H；
F；
CH3；
CF3；
C(O)H；
CN；
HO；
CH3O；
C(F)H2O；
C(H)F2O；和
CF3O；
V是5-元亚杂芳基；和
Q选自：
OCH2；
N(R6)CH2；
OC(O)；
CH(R6)C(O)；
OC(NR6)；
CH(R6)C(NR6)；
N(R6)C(O)；
N(R6)C(S)；
N(R6)C(NR6)；
N(R6)CH2；
SC(O)；
CH(R6)C(S)；
SC(NR6)；
反式-(H)C＝C(H)；
顺式-(H)C＝C(H)；
C≡C；
CH2C≡C；
C≡CCH2；
CF2C≡C；
C≡CCF2；
Figure A038195140006C2
和
Figure A038195140006C3
或
V是C(O)O、C(S)O、C(O)N(R5)或C(S)N(R5)；和
Q选自：
OCH2；
N(R6)CH2；
CH(R6)C(O)；
OC(NR6)；
CH(R6)C(NR6)；
N(R6)C(NR6)；
N(R6)CH2；
CH(R6)C(S)；
SC(NR6)；
反式-(H)C＝C(H)；
顺式-(H)C＝C(H)；
C≡CCH2；
C≡CCF2；
Figure A038195140006C4
和
R5是H或C1-C6烷基；
R6是H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；3-至6-元杂环烷基；苯基；苄基；或5-或6-元杂芳基；
X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)；
每个V1任选地是C(H)或N；
每个“取代的”基团含有1至4个取代基，每个独立地是在碳原子或氮原子上，独立地选自：
C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；
C3-C6环烷基；
C3-C6环烷基甲基；
苯基；
苯甲基；
3-至6-元杂环烷基；
3-至6-元杂环烷基甲基；
氰基；
CF3；
(C1-C6烷基)-OC(O)；
HOCH2；
(C1-C6烷基)-OCH2；
H2NCH2；
(C1-C6烷基)-N(H)CH2；
(C1-C6烷基)2-NCH2；
N(H)2C(O)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)；
N(H)2C(O)N(H)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(H)；
N(H)2C(O)N(C1-C6烷基)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(C1-C6烷基)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)N(H)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)N(C1-C6烷基)；
N(H)2C(O)O；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)O；
(C1-C6烷基)2-NC(O)O；
HO；
(C1-C6烷基)-O；
CF3O；
CF2(H)O；
CF(H)2O；
H2N；
(C1-C6烷基)-N(H)；
(C1-C6烷基)2-N；
O2N；
(C1-C6烷基)-S；
(C1-C6烷基)-S(O)；
(C1-C6烷基)-S(O)2；
(C1-C6烷基)2-NS(O)2；
(C1-C6烷基)-S(O)2-N(H)-C(O)-(C1-C8亚烷基)m；和
(C1-C6烷基)-C(O)-N(H)-S(O)2-(C1-C8亚烷基)m；
其中每个碳原子上的取代基可以进一步地独立地选自：
卤素；
HO2C；和
OCH2O，其中每个O与邻近的碳原子相连以形成5-元的环；
其中2个取代基可以和与之相连的碳原子成键以形成基团C＝O；
其中两个相邻的主要为sp2的碳原子可以和双基取代基一起形成选自下述的环状双基：
R是H或C1-C6烷基；
m是0或1的整数；
其中每个5-元亚杂芳基独立地是含有碳原子和1至4个选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子的5-元环，其中O和S原子不同时存在，并且其中亚杂芳基可以任选地不取代或被1个取代基取代，这个取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基；
其中每个杂环烷基是含有碳原子和1或2个杂原子的环，这些杂原子独立地选自2O、1S、1S(O)、1S(O)2，1N，2N(H)和2N(C1-C6烷基)，并且当2个O原子或1个O原子和1个S原子存在时，这2个O原子或1个O原子和1个S原子彼此不成键，并且其中该环是饱和的或任选地含有1个碳-碳或碳-氮双键；
其中每个5-元杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且每个6-元杂芳基含有碳原子和1或2个独立地选自N、N(H)和N(C1-C6烷基)的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；
其中对任一的(C1-C6烷基)2-N基团，C1-C6烷基可以和与它们连接的氮原子一起任选地形成5-或6-元杂环烷基；和
其中上述的每个基团和每个取代基独立地进行选择。
2.式Ia的化合物
Figure A038195140010C1
或其药用可接受的盐，
其中：
R1和R2独立地选自：
取代的C1-C6烷基；
取代的C2-C6链烯基；
取代的C2-C6炔基；
取代的C3-C6环烷基；
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
取代的3-至6-元杂环烷基；
取代的3-至6-元杂环烷基-(C1-C6亚烷基)；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
R3O-(C1-C6亚烷基)；
取代的R3O-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
萘基；
取代的萘基；
5-或6-元杂芳基；
取代的5-或6-元杂芳基；
8-至10-元杂联芳基；
取代的8-至10-元杂联芳基；
苯基-O-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-O-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-S-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)；
取代的苯基-S(O)-(C1-C8亚烷基)；
苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；和
取代的苯基-S(O)2-(C1-C8亚烷基)；
每个R3独立地选自：
取代的C1-C6烷基；
取代的C3-C6环烷基；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
苯基；
取代的苯基；
5-、6-、9-和10-元杂芳基；
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基；
每个S、T、U和W是C-R4；或
S、T、U和W其中之一是N而S、T、U和W中其他三个是C-R4；或
S、T、U和W其中两个是N而S、T、U和W中其他两个是C-R4；或
T是C-R4而S、U和W每一个是N；或
U是C-R4而S、T和W每一个是N；或
S是C-R4而T、U和W每一个是N；
每个R4独立地选自：H，F，CH3，CF3，C(O)H，CN，HO，CH3O，C(F)H2O，C(H)F2O和CF3O；
V是5-元亚杂芳基；和
Q选自：OCH2，N(R6)CH2，OC(O)，CH(R6)C(O)，OC(NR6)，CH(R6)C(NR6)，N(R6)C(O)，N(R6)C(S)，N(R6)C(NR6)，N(R6)CH2，SC(O)，CH(R6)C(S)，SC(NR6)，反式-(H)C＝C(H)，顺式-(H)C＝C(H)，C≡C，CH2C≡C，C≡CCH2，CF2C≡C，C≡CCF2，
Figure A038195140012C1
和
Figure A038195140012C3
或
V是C(O)O、C(S)O、C(O)N(R5)或C(S)N(R5)；和
Q选自：OCH2，N(R6)CH2，CH(R6)C(O)，OC(NR6)，CH(R6)C(NR6)，N(R6)C(NR6)，N(R6)CH2，CH(R6)C(S)，SC(NR6)，反式-(H)C＝C(H)，顺式-(H)C＝C(H)，C≡CCH2，C≡CCF2；
Figure A038195140013C1
Figure A038195140013C2
和
Figure A038195140013C3
R5是H或C1-C6烷基；
R6是H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；3-至6-元杂环烷基；苯基；苄基；或5-或6-元杂芳基；
X是O、S、N(H)或N(C1-C6烷基)；
每个V1独立地是C(H)或N；
每个“取代的”基团含有1至4个取代基，每个独立地是在碳原子或氮原子上，独立地选自：
C1-C6烷基；
C2-C6链烯基；
C2-C6炔基；
C3-C6环烷基；
C3-C6环烷基甲基；
苯基；
苯甲基；
3-至6-元杂环烷基；
3-至6-元杂环烷基甲基；
氰基；
CF3；
(C1-C6烷基)-OC(O)；
HOCH2；
(C1-C6烷基)-OCH2；
H2NCH2；
(C1-C6烷基)-N(H)CH2；
(C1-C6烷基)2-NCH2；
N(H)2C(O)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)；
N(H)2C(O)N(H)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(H)；
N(H)2C(O)N(C1-C6烷基)；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)N(C1-C6烷基)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)N(H)；
(C1-C6烷基)2-NC(O)N(C1-C6烷基)；
N(H)2C(O)O；
(C1-C6烷基)-N(H)C(O)O；
(C1-C6烷基)2-NC(O)O；
HO；
(C1-C6烷基)-O；
CF3O；
CF2(H)O；
CF(H)2O；
H2N；
(C1-C6烷基)-N(H)；
(C1-C6烷基)2-N；
O2N；
(C1-C6烷基)-S；
(C1-C6烷基)-S(O)；
(C1-C6烷基)-S(O)2；
(C1-C6烷基)2-NS(O)；
(C1-C6烷基)-S(O)2-N(H)-C(O)-(C1-C8亚烷基)m；
(C1-C6烷基)-C(O)-N(H)-S(O)2-(C1-C8亚烷基)m；
HO-C(＝O)-(C1-C3亚烷基)；
HO-C(＝O)-(C3-C6亚环烷-1-基)；
1或2个取代基取代的苯基，取代基选自F，Cl，OH，OCH3，C≡N，COOH，COOCH3，C(＝O)CH3和CF3；
5-或6-元杂芳基；
1个取代基取代的5-或6-元杂芳基，取代基选自F，Cl，OH，OCH3，C≡N，COOH，COOCH3，C(＝O)CH3和CF3；
SO3H；
PO3H2和
R7R7a-(J)m-N(H)CH2，其中m是0或1的整数；J是N-C(＝O)；并且
R7和R7a独立地选自氢，C1-C6烷基，(C1-C6烷基)-C(＝O)，用1或2个OH取代的C1-C6烷基，C1-C3烷基-O-(C1-C3亚烷基)，5-或6-元杂芳基-C(＝O)和(C1-C6烷基)-S(O)2；或R7和R7a可以和与之相连氮原子一起成键形成(i)3-至6-元杂环烷基，任选地用CH3或氧即＝O取代，其中含有氮原子，0或1个O或S原子和碳原子或(ii)5-或6-元杂芳基，其中含有氮原子，0或1个附加N原子和碳原子；
其中碳原子上的每个取代基可以进一步地独立地选自：
卤素；
HO2C；和
OCH2O，其中每个O与邻近的碳原子相连以形成5-元的环；
其中2个取代基可以和与之相连的碳原子成键以形成基团C＝O；
其中两个相邻的主要为sp2的碳原子可以和双基取代基一起形成选自下述的环状双基：
Figure A038195140016C1
R是H或C1-C6烷基；
m是0或1的整数；
其中每个5-元亚杂芳基独立地是含有碳原子和1至4个选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子的5-元环，其中O和S原子不同时存在，并且其中亚杂芳基可以任选地不取代或被1个取代基取代，这个取代基选自氟、甲基、羟基、三氟甲基、氰基和乙酰基；
其中每个杂环烷基是含有碳原子和1或2个杂原子的环，这些杂原子独立地选自2O、1S、1S(O)、1S(O)2、1N、2N(H)和2N(C1-C6烷基)，并且当2个O原子或1个O原子和1个S原子存在时，这2个O原子或1个O原子和1个S原子彼此不成键，并且其中该环是饱和的或任选地含有1个碳-碳或碳-氮双键；
其中每个5-元杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且每个6-元杂芳基含有碳原子和1或2个独立地选自N、N(H)和N(C1-C6烷基)的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键；
其中对任一的(C1-C6烷基)2-N基团，C1-C6烷基基团可以和与它们连接的氮原子一起任选地形成5-或6-元杂环烷基；和
其中上述的每个基团和每个取代基独立地进行选择。
3.根据权利要求2的化合物或其药用可接受的盐，其中每个S、T、U和W是CH或S、T、U和W其中之一是N而其他三个每个都是CH，并且V选自基团：
Figure A038195140017C1
Figure A038195140017C2
和
Figure A038195140017C3
其中X是O、S或N(H)。
4.根据权利要求2和3的任意一项的化合物或其药用可接受的盐，其中S、T、U和W每个都是CH或S、T、U和W中的一个是N而其他三个每个都是CH，并且Q是C≡C或N(R6)C(O)。
5.根据权利要求2和3的任意一项的化合物或其药用可接受的盐，其中S、T、U和W每个都是CH或S、T、U和W中的一个是N而其他三个每个都是CH，并且Q选自：
Figure A038195140018C1
和
其中X是O、S或N(H)。
6.根据权利要求2至5的任意一项的化合物或其药用可接受的盐，其中S、T、U和W每个都是CH或S、T、U和W中的一个是N而其他三个每个都是CH，并且每个R1和R2独立地选自：
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且当其中O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键，和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
7.根据权利要求2的式IIa、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物
Figure A038195140019C1
或它们的药用可接受的盐，
其中T是CH或N，X是O、S或N(H)，并且每个R1和R2独立地选自：
取代的C3-C6环烷基-(C1-C6亚烷基)；
苯基-(C1-C6亚烷基)；
取代的苯基-(C1-C6亚烷基)；
5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；和
取代的5-、6-、9-和10-元杂芳基-(C1-C6亚烷基)；
其中每个杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自1O、1S、1NH、1N(C1-C6烷基)和4N的杂原子，并且5-和6-元杂芳基是单环；9-和10-元杂芳基分别是6，5-稠合的和6，6-稠合的双环，其中2个稠合双环中至少有1个是芳香族的；并且其中当O和S原子都存在时，O和S原子彼此不成键，和
其中每个基团和每个取代基独立地进行选择。
8.一种化合物，选自：
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；
4-(5-{5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-吡啶-3-基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；
[4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯基]-乙酸；
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-苯甲酸；
4-{5-[2-(4-氟-苄基甲氨酰)-吡啶-4-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸；和
4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-环己烷羧酸；
1-[4-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯基]-环丙烷羧酸；
3-(5-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-苯基}-四唑-2-基甲基)-苯甲酸；和
4-{5-[2-(4-氟-苄基甲氨酰)-6-甲基-吡啶-4-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸；
或其药用可接受的盐。
9.一种药物组合物，含有根据权利要求1的式I的化合物或其药用可接受的盐，与药用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
10.一种治疗骨性关节炎或类风湿性关节炎的方法，包括给予患骨性关节炎或类风湿性关节炎的患者根据权利要求1的无毒有效剂量的式I的化合物或其药用可接受的盐。
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