NO322624B1 - Heterobiarylderivater, et farmasoytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et preparat. - Google Patents

Heterobiarylderivater, et farmasoytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO322624B1
NO322624B1 NO20051236A NO20051236A NO322624B1 NO 322624 B1 NO322624 B1 NO 322624B1 NO 20051236 A NO20051236 A NO 20051236A NO 20051236 A NO20051236 A NO 20051236A NO 322624 B1 NO322624 B1 NO 322624B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmp
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
phenyl
Prior art date
Application number
NO20051236A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20051236L (no
Inventor
Patrick Michael O'brien
Michael William Wilson
Amy Mae Bunker
Mark Anthony Morris
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO20051236L publication Critical patent/NO20051236L/no
Publication of NO322624B1 publication Critical patent/NO322624B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser definert ved formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R1, Q, S, T, U, V og R2 er som definert i beskrivelsen. Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i beskrivelsen, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient. Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for å inhibere et MMP- 13 -enzym hos et dyr, som innbefatter administrering til pattedyret av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for behandling av en sykdom formidlet av et MMP-13-enzym hos en pasient, som innbefatter administrering til pasienten av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, enten alene eller i en farmasøytisk sammensetning. Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for å behandle sykdommer, slik som hjertesykdom, multippel sklerose, osteo- og reumatoid artritt, artritt forskjellig fra osteo- eller reumatoid artritt, hjerteutilstrekkelighet, inflammasjonsbowelsykdom, hjertesvikt, aldersrelatert makular degenerering, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, astma, periodontale sykdommer, psoriasis, aterosklerose og osteoporose hos en pasient, som innbefatter administrering til pasienten av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, enten alene eller i en farmasøytisk sammensetning. Oppfinnelsen tilveiebringer også kombinasjoner som innbefatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med andre farmasøytisk aktive komponenter som beskrevet i beskrivelsen.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår heterobiarylderivater disse kan inhibere matriksmetallo-proteinaseenzymer og kan således være anvendelige for behandling av sykdommer som resultat av MMP-formidlet vevsnedbrytning slik som hjertesykdom, hjerteutilstrekkelighet, inflammasjonsbowelsykdom, multippel sklerose, osteo- og reumatoid artritt, artritt forskjellig fra osteo- eller reumatoid artritt, hjertesvikt, aldersrelatert makulær degenerering, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, astma, periodontale sykdommer, psoriasis, aterosklerose og osteoporose. Oppfinnelsn angår også farmasøytiske preparater og anvendelse av derivatene.
Matriksmetalloproteinaser (til tider referert til som MMP-er) er naturlig forekommende enzymer som finnes hos de fleste pattedyr. Overekspresjon og aktivering av MMP-er eller ubalanse mellom MMP-er og inhibitorer av MMP-er, har vært antatt som faktorer i patogenese av sykdommer kjennetegnet ved nedbrytning av ekstracellulær matriks- eller bindevev.
Stromelysin-1 og gelatinase A er medlemmer av MMP-familien. Andre medlemmer inkluderer fibroblastkollagenase (MMP-1), neutrofil kollagenase (MMP-8), gelatinase B (92 kDa gelatinase) (MMP-9), stromelysin-2 (MMP-10), stromelysin-3 (MMP-11), matrilysin (MMP-7), kollagenase 3 (MMP-13), TNF-alfa-omdannende enzym (TACE) og andre nylig oppdagede membranassosierte matriksmetalloproteinaser (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E. og Seiki M., Nature, 1994; 370:61-65). Disse enzymene har blitt implisert med et antall sykdommer som resultat av nedbrytning av bindevev, som inkluderer sykdommer som reumatoid artritt, osteoartritt, osteoporose, periodontitt, multippel sklerose, gingivitt, korneal epidermal og gastrisk ulcerasjon, aterosklerose, neointimal proliferasjon som fører til restenose og iskemisk hjertesvikt og tumormetastaser. En fremgangsmåte for å hindre og behandle disse omtalte sykdommer er nå kjent for å kunne gjøres ved å inhibere matriksmetallo-proteinaseenzymer, som derved demper og/eller eliminerer nedbrytning av bindevev som resultat av disse sykdomstilstandene.
Det er et katalytisk sinkdomene i matriksmetalloproteinaser som er typisk fokuspunkt for inhibitordesign. Modifikasjonen av substrater ved å introdusere sinkchelaterende grupper har generert potente inhibitorer, slik som peptidhydroksamater og tiolinne-holdende peptider. Peptidhydroksamater og de naturlige, endogene inhibitorene av MMP-er (TIMP-er) har blitt anvendt med suksess for å behandle dyremodeller med cancer og inflammasjon. MMP-inhibitorer har også vært anvendt for å hindre og behandle kongestiv hjertesvikt og andre kardiovaskulære sykdommer, US-patent nr. 5 948 780.
En viktig begrensning når det gjelder anvendelse av tidligere kjente MMP-inhibitorer er deres mangel på spesifisitet for noe bestemt enzym. Nylige data har etablert at spesifikke MMP-enzymer er assosiert med noen sykdommer, med ingen effekt på andre. MMP-er blir generelt kategorisert basert på deres substratspesifisitet, og kollagenase-underfamilien til MMP-1, MMP-8 og MMP-13 spalter helt klart selektivt naturlige, interstitiale kollagenaser, og er således assosiert kun med sykdommer benyttet til slikt interstitialt kollagent vev. Dette er klart ved nylige funn om at MMP-13 alene er over-uttrykt i brystkarsinom, mens MMP-1 alene er uttrykt i kapillar karsinom (se Chen et al., J. Am. Chem. Soc, 2000;122:9648-9654).
Selektive inhibitorer av MMP-13 inkluderer en forbindelse navngitt WAY-170523, som har blitt rapportert av Chen et al., ovenfor, 2000 og andre forbindelser er rapporterte i PCT internasjonal patentsøknad publikasjonsnummer WO 01/63244; WO 00/09485; WO 01/12611; WO 02/34726; og WO 02/34753 og europeisk patentsøknad nr. EP
935 963 og EP 1 138 680. Videre beskriver US-patent nr. 6 008 243 inhibitorer av MMP-13. Imidlertid har ingen selektiv eller ikke-selektiv inhibitor av MMP-13 blitt godkjent for markedsføring for behandling av noen sykdom hos noen pattedyr. Følgelig er det et kontinuerlig behov for å finne nye lavmolekylvektforbindelser som er potente og selektive MMP-inhibitorer og som har en akseptabel terapeutisk indeks når det gjelder toksisitet/potens for å gjøre dem egnet for anvendelse klinisk for å hindre og behandle assosierte sykdomstilstander. Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en gruppe av selektive MMP-13-inbibitorforbindelser kjennetegnet ved at de er heterobiarylderivater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en heterobiarylavledet forbindelse definert med formel I.
Følgelig inkluderer utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse:
1. Forbindelse kjennetegnet ved at den er av formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R<1> er -Ci-Ce-alkylenyl-X eller Ci-C6-alkyl,
X er valgt blant pyridyl eventuelt substituert med Q-C6 alkoksy; pyrimidinyl,
benzotiadiazolyl, tiazolyl, benzodiaoksolyl, indan, pyrazol, furan eller fenyl eventuelt substituert en eller flere ganger med halogen, COOH, COO-Ci-6 alkyl,
trifluormetyl, Ci ^-alkoksy, Ci-6-alkylenyl-morfolinyl eller fenoksy;
R<2> er C2-C6-alkenyl eller -Ci-C6-alkylenyl-Y;
Y er valgt blant tiazol, C3-C6-cykloalkyl eller fenyl, hvor fenyl eller C3-C6-cykloalkyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-C6-alkoksy, cyano, COOH, -S(0)2-Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkylenyl-COOH;
hvor minst en av R<1> og R<2> respektivt er Ci-C6-alkylenyl-X eller Ci-C6-alkylenyl-Y;
S, T, W og U er hver C-R<4> eller
en av S og T er N og de andre tre av S, T, W og U er C-R<4>;
hver R<4> er uavhengig valgt blant: H, CH3 og CH3O;
V er tetrazol eller tiadiazol;
QerN(H)C(0) eller C = C;
hvor hver gruppe og hver substituent anført over er valgt uavhengig.
2. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at
R<1> er Ci-6-alkylenyl-X hvor X er valgt blant pyridyl, pyrimidinyl, indan og fenyl substituert 1-4 ganger med halogen, Ci.6 alkoksy, fenoksy eller pyrazol;
R<2> er Ci^-alkylenyl-Y hvor Y er fenyl substituert med S(0)2-Ci-C6-alkyl, cyano, C1-C6-alkylenyl-COOH eller COOH;
SerN;
T, U og W er C-R<4>;
hver R<4> er uavhengig valgt blant H og CH3;
V er tetrazol og
QerN(H)C(0);
hvor hver gruppe og hver substituert anført over er valgt uavhengig.
3. Forbindelse ifølge utførelsesform 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at V er valgt blant gruppene: 4. Forbindelse ifølge utførelsesform 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at R<1> og R<2> henholdsvis er Ci-Q-alkylenyl-X og Ci-Ce alkylenyl-Y. 5. Forbindelse ifølge utførelsesform 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at hver Cj-Cé-alkylenyl er CH2. 6. Forbindelse ifølge utførelsesform 5, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at X er fenyl substituert med minst en substituent valgt blant gruppene CH^O, F, Cl, og Y er fenyl substituert med CO2H, cyano eller CH3S(0)2. 7. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at hver Ci-Cg-alkylenyl er CH2. 8. Forbindelse ifølge utførelsesform 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at X er fenyl substituert med minst en substituent valgt blant gruppene: C02H, C02CH3, CH3O, F, Cl og CF3 eller X er benzodioksol, og hvor Y er fenyl substituert med minst en substituent valgt blant gruppene: CN, CH3 S(0)2, C02H, CH3O, F og Cl. 9. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at Y er C3-C6 cykloalkyl eventuelt substituert med halogen, C1-C6-alkoksy, cyan, COOH, -S(02)-(Ci-C6alkyl) eller (Ci-C6alkylenyl) -COOH. 10. Forbindelse ifølge utførelsesform 1 kjennetegnet ved at den er valgt blant: 4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)benzosyre; 4-(5- {5-[3-(4-metoksyfenyl)-prop-1 -ynyl]-pyridin-3-yl} -tetrazol-2-ylmetyl)-benzosyre; [4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)fenyl]-eddiksyre; 4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl)-benzosyre; 4-{5-[2-(4-fluorberizylkarbamoyl)-pyridin-4-yl]-tetrazol-2-ylmetyl}benzosyre; og 4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)sykloheksan-karboksylsyre; l-[4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)-fenyl]-syklo-propankarboksylsyre; 3- (5- {3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l -ynyl]-fenyl} -tetrazol-2-ylmetyl)benzosyre; og 4- {5-[2-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-6-metylpyridin-4-yl]-tetrazol-2-ylmetyl}-benzosyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 11. Farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel I ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller diluent. 12. Anvendelse av en ikke-toksisk, effektiv mengde av en forbindelse med formel I ifølge utførelsesform I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et preparat for behandling av osteoartritt eller reumatoid artritt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av psoriatisk artritt, kreft, bryst karsinom, aterosklerose, inflammasjon, hjertesvikt, aldersrelatert makular degenerering, kronisk, obstruktiv, pulmonær sykdom, hjertesykdom, multiple sklerose, psoriasis, astma, hjerteutilstrekkelighet, inflammasjonstarmsykdom, osteoporose, periodontale sykdommer, som innbefatter administrering til en pasient som lider av en av de nevnte sykdommene en ikke-toksisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fortrinnsvis er forbindelsen med formel I en forbindelse er ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 2 til 10, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser definert ved formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvori R<1>, Q, S, T, U, V og R<2> er som definert ovenfor.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved fremgangsmåter for å inhibere et MMP-13-enzym hos et dyr, som innbefatter administrering til dyret av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved fremgangsmåter for å behandle en sykdom formidlet av et MMP-13-enzym hos en pasient, som innbefatter administrering til pasienten av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, enten alene eller i en farmasøytisk sammensetning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved fremgangsmåter for å behandle sykdommer slik som hjertesykdom, multippel sklerose, osteo- og reumatoid artritt, artritt forskjellig fra osteo- eller reumatoid artritt, hjerteutilstrekkelighet, inflammasjonstarmsykdom, hjertesvikt, aldersrelatert makular degenerering, kronisk, obstruktiv, pulmonær sykdom, astma, periodontale sykdommer, psoriasis, aterosklerose og osteoporose hos en pasient, som innbefatter administrering til pasienten av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, enten alene eller i en farmasøytisk sammensetning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjoner som innbefatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med annen farmasøytisk aktiv komponent som beskrevet.
Som det fremgår ovenfor inkluderer gruppene med formel I "Ci-C6-alkyl"-grupper. Ci-C6-alkylgrupper er rette og forgrenede karbonkjeder som har fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på Ci-C6-alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2,2-dimetyletyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 2,2-dimetylpropyl og 1-heksyl.
Uttrykket "substituert Ci-C6-alkyl" betyr en Ci-C6-alkylgruppe som definert ovenfor som er substituert med fra 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra listen ovenfor. Illustrative eksempler på substituerte Ci-C6-alkylgrupper inkluderer CH2OH, CF2OH, CH2C(CH3)2C02CH3, CF3, C(0)CF3, C(0)CH3, (CH2)4-S-CH3, CH(C02H)CH2CH2C-(0)NMe2, (CH2)5NH-C(0)-NH2, CH2-CH2-C(H)-(4-fluorfenyl), CH(OCH3)CH2CH3, CH2SO2NH2 og CH(CH3)CH2CH2OC(0)CH3.
Begrepet "C2-C6-alkenyl" betyr en rett eller forgrenet, usubstituert hydrokarbongruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer og 1 eller 2 karbon-karbon-dobbeltbindinger og inkluderer allenylgrupper. Typiske eksempler på C2-C6-alkenylgrupper inkluderer etenyl, 1-propen-l-yl, l-propen-2-yl, 2-propen-l-yl, l-buten-3-yl, 2-penten-2-yl og 1-heksen-6-yl.
Uttrykket "substituert C2-C6-alkenyl" betyr et C2-C6-alkenyl som definert ovenfor, som er substituert med fra 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra listen ovenfor. Illustrative eksempler på substituerte C2-C6-alkenylgrupper inkluderer C(H)=C(H)CH20H, CH=CF2, CH2C(H)=C(H)-(CH2)2CF2OH, CH2C(=CH2)C02CH3, C(H)=C(H)-CF3, CH2-CH2-C(H)=C(H)-C(0)-CH3, C(H)=C(CH3)-S-CH3, C(H)=C(H)-C(H)=C(CH3)-C02Me og C(H)=C=C(H)OC(0)CH3.
Begrepet "C2-C6-alkynyl" betyr rett eller forgrenet, usubstituert hydrokarbongruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer og 1 eller 2 karbon-karbon-trippeltbindinger. Typiske eksempler på C2-C6-alkynylgrupper inkluderer etenyl, 1-propyn-l-yl, l-propyn-3-yl, 1-butyn-3-yl, 2-pentyn-l-yl og l-heksyn-6-yl.
Uttrykket "substituert C2-C6-alkynyl" betyr et C2-C6-alkynyl som definert ovenfor, som er substituert med fra 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra listen ovenfor. Illustrative eksempler på substituerte C2-C6-alkynylgrupper inkluderer C3CCH2OH, CsCF, CH2OC-(CH2)2CF2OH, C=C-CH2C02CH3, CH2OC-CF3, CH2-CH2-C^C-C(0)-CH3, C=C-S-CH3 og C=C-C(0)OC(0)CH3.
Begrepet "C3-C6-sykloalkyl" betyr en usubstituert syklisk hydrokarbongruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer. C3-C6-sykloalkyl kan eventuelt inneholde én karbon-karbon-dobbeltbinding. Gruppen C3-C6-sykloalkyl inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklo-pentyl, syklopenten-l-yl, syklopenten-4-yl og sykloheksyl.
Uttrykket "substituert C3-C6-sykloalkyl" betyr et C3-C6-sykloalkyl som definert ovenfor, som er substituert med fra 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra listen ovenfor. Illustrative eksempler på substituert C3-C6-sykloalkylgrupper inkluderer 1-hydroksy-syklopropyl, syklobutanon-3-yl, 3-(3-fenylureido)syklopent-l-yl og 4-karboksysyklo-heksyl.
Uttrykket "3- til 6-leddet heterosykloalkyl" betyr en usubstituert, mettet, syklisk gruppe som har karbonatomer og 1 eller 2 heteroatomer uavhengig utvalgt fra 2 0,1 S, 1 S(O), 1 S(0)2,1 N, 2 N(H) og 2 N(Ci-C6-alkyl), hvori når to O-atomer eller ett O-atom og ett S-atom er til stede, er de to O-atomene eller ett O-atom og ett S-atom ikke bundet til hverandre. Eventuelt kan et 3- til 6-leddet heterosykloalkyl inneholde én karbon-karbon- eller karbon-nitrogen-dobbeltbinding. Illustrative eksempler på 3- til 6-leddet heterosykloalkyl inkluderer aziridin-l-yl, l-oksa-syklobutan-2-yl, tetrahyrdofuran-3-yl, morfolin-4-yl, 2-tiasykloheks-l-yl, 2-okso-2-tiasyklohe-l-yl, 2,2-diokso-2-tiasykloheks-1-yl og 4-metylpiperazin-2-yl.
Uttrykket "substituert 3- til 6-leddet heterosykloalkyl" betyr et 3- til 6-leddet heterosykloalkyl som definert ovenfor, som er substituert med fra 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra listen ovenfor. Illustrative eksempler på substituert 3- til 6-leddet heterosykloalkyl inkluderer 2-hydroksyaziridin-l-yl, 3-okso-l-oksasyklobutan-2-yl, 2,2-dimetyl-tetrahydrofuran-3-yl, 3-karboksymorfolin-4-yl og l-syklopropyl-4-metyl-piperazin-2-yl.
Begrepet "HO-C(=0)-(C3-C6-sykloalkylen-l-yl)" betyr en radikal gruppe med formel
(A)
Uttrykket "Ci-C6-alkylenyl" betyr et mettet hydrokarbondiradikal som er rett eller forgrenet og har fra 1 til 6 karbonatomer. Ci-C6-alkylenyl som har fra 2 til 6 karbonatomer, kan eventuelt inneholde én karbon-karbon-dobbeltbinding. Illustrativ eksempler på C-Ce-alkylenyl inkluderer CH2, CH2CH2, C(CH3)H, C(H)(CH3)CH2CH2 og CH2C(H)=C(H)CH2. Analogt betyr Ci-C3-alkylenyl et mettet hydrokarbondiradikal som er rett eller forgrenet og har fra 1 til 3 karbonatomer.
Uttrykket "C3-C6-sykloalkyl-(Ci-C6-alkylenyl)" betyr et C3-C6-sykloalkyl, som definert ovenfor, bundet gjennom et Ci-C6-alkylenyl, som definert ovenfor.
Uttrykket "substituert C3-C6-sykloalkyl-(Ci-C6-alkylenyl)" betyr et substituert C3-C6-sykloalkyl, som definert ovenfor, bundet gjennom et Ci-C6-alkylenyl, som definert ovenfor.
Uttrykket "3- til 6-leddet heterosykloalkyl-(Ci-C6-alkylenyl)" betyr et 3- til 6-leddet heterosykloalkyl, som definert ovenfor, bundet gjennom et Ci-C6-alkylenyl, som definert ovenfor.
Uttrykket "substituert 3- til 6-leddet heterosykloalkyl-(Ci-C6-alkylenyl)" betyr et substituert 3- til 6-leddet heterosykloalkyl, som definert ovenfor, bundet gjennom et Ci-C6-alkylenyl, som definert ovenfor.
Uttrykket "fenyl-(Ci-C6-alkylenyl)" betyr en fenylgruppe bundet gjennom et C1-C6-alkylenyldiradikal, hvori Ci-C6-alkylenyl er som definert ovenfor. Illustrative eksempler på fenyl-(Ci-C6-alkylenyl) inkluderer benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyl-prop-l-yl og 3-fenyl-pentyl.
Uttrykket "substituert fenyl-(Ci-C6-alkylenyl)" betyr et fenyl-(Cl-C6-alkylenyl) som definert ovenfor, som er substituert på fenyl og/eller Ci-C6-alkylenyl med fra 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra listen ovenfor. Illustrative eksempler på substituert fenyl-(Ci-C6-alkylenyl) inkluderer 4-fluorfenylmetyl, 2-(4-karboksyfenyl)-etyl, l-(2,4-dimetoksyfenyl)-2-oksopropyl og l-fenyl-5,5-difluorpentyl.
Uttrykket "naftyl" inkluderer 1-naftyl og 2-naftyl.
Uttrykket "naftyl-(Ci-C6-alkylenyl)" betyr en naftylgruppe som definert ovenfor, bundet gjennom et Ci-C6-alkylenyldiradikal, hvori Ci-C6-alkylenyl er som definert ovenfor. Illustrative eksempler på naftyHCi-Cc-alkylenyl) inkluderer naft-l-ylmetyl, 2-(naft-l-yl)etyl og 3-(naft-2-yl)-l-pentyl.
Uttrykket "substituert nattyl-(Ci-C6-a]kylenyl)" betyr et naftyl(Ci-C6-alkylenyl) som definert ovenfor, som er substituert på naftyl og/eller Ci-C6-alkylenyl med fra 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra listen ovenfor. Illustrative eksempler på substituert fenyl-(C|-C6-aIkylenyl) inkluderer 4-fluor(naft-l-yl)metyl> 2-(4-karboksy-(naft-l-yl))-etyl, l-(2,4-dimetoksy-(nafM-yl))-2-oksopropyl og l-(naft-2-yl)-5,5-difluorpentyl.
Uttrykket "5-, 6-, 9- og 10-leddet heteroaryl" betyr et 5-leddet, monosyklisk heteroaryl, et 6-leddet, monosyklisk heteroaryl, et 9-leddet, 6,5-sammensmeltet bisyklisk heteroaryl, eller et 10-leddet, 6,6-sammensmeltet bisyklisk heteroaryl, som har karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig utvalgt fra 1 0,1 S, 1 N(H), 1 N(C|-C6-alkyl) og 4 N, hvori minst én av de 2 sammensmeltede ringene er aromatiske og hvori når O- og S-atomene begge er til stede, er O- og S-atomene ikke bundet til hverandre, som er som definert nedenfor: (i) uttrykket "5-leddet, monosyklisk heteroaryl" betyr en 5-leddet, monosyklisk, aromatisk ringgruppe som definert ovenfor, som har karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer utvalgt fra 1 0,1 S, 1 N(H), 1 N(0-C6-alkyl) og 4 N. Illustrative eksempler på et 5-leddet, monosyklisk heteroaryl inkluderer tiofen-2-yl, furan-2-yl, pyrrol-3-yl, pyrrol-l-yl, imidazol-4-yl, isoksazol-3-yl, oksazol-2-yl, tiazol-4-yl, tetrazol-l-yl, l,2,4-oksadiazol-3-yl, l,2,4-triazol-l-ylogpyrazol-3-yl; (ii) uttrykket "6-leddet, monosyklisk heteroaryl" betyr en 6-leddet, monosyklisk, aromatisk ringgruppe som definert ovenfor, som har karbonatomer og 1 eller 2 N. Illustrative eksempler på et 6-leddet, monosyklisk heteroaryl inkluderer pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl og pyrazin-2-yl; (iii) uttrykket "9-leddet, 6,5-sammensmeltet, bisyklisk heteroaryl" betyr en 9-leddet, aromatisk, sammensmeltet, bisyklisk ringgruppe som definert ovenfor, som har karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer utvalgt fra 1 0,1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-Cé-alkyl) og 4 N. Illustrative eksempler på et 9-leddet, sammensmeltet, bisyklisk heteroaryl inkluderer indol-2-yl, indol-6-yl, isoindol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-l-yl, benztriazol-l-yl, benztriazol-5-yl, benzoksa-zol-2-yl, benzotiofen-5-yl, benzofuran-3-yl og indan-l-yl; og (iv) uttrykket "10-leddet, 6,5-sammensmeltet, bisyklisk heteroaryl" betyr en 10-leddet, aromatisk, sammensmeltet, bisyklisk ringgruppe som definert ovenfor, som har karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer utvalgt fra 1 0,1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6-aIkyl) og 4 N. Illustrative eksempler på et 10-leddet, sammensmeltet,
bisyklisk heteroaryl inkluderer kinolin-2-yl, isokinolin-7-yl og benzopyrimidin-2-yl.
Uttrykket "substituert 5-, 6-, 9- og 10-leddet heteroaryl" betyr et 5-, 6-, 9- og 10-leddet heteroaryl som definert ovenfor, som er substituert på et karbon(CH)atom og/eller nitrogen[N(H)]atom i tilfellet 5-, 9- og 10-leddet heteroaryl, med fra 1 til 4 substituenter uavhengig utvalgt fra listen ovenfor.
Illustrative eksempler på substituerte 5-leddede, monosykliske heteroarylgrupper inkluderer 2-hydroksyoksoazol-4-yl, 5-klortiofen-2-yl, l-metylimidazol-5-yl, 1-propyl-pyrrol-2-yl, l-acetylpyrazol-4-yl, l-metyl-l,2,4-triazol-3-yl og 2-heksyltetrazol-5-yl.
Illustrative eksempler på substituerte 6-leddede, monosykliske heteroarylgrupper inkluderer 4-acetylpyirdin-2-yl, 3-fluorpyridin-4-yl, 5-karboksypyirmidin-2-yl, 6-tertiærbutylpyridazin-4-yl, 5-hydroksymetylpyrazin-2-yl og lH-pyridin-4-on-l-yl.
Illustrative eksempler på substituert 9-leddet, sammensmeltet bisyklisk heteroaryl inkluderer 3-(2-aminometyl)-indol-2-yl, 2-karboksy-indol-6-yl, l-(metansulfonyl)iso-indol-2-yl, 5-trifluoimetyl-6,7-difluor-4-hydto^ 4-(3-metyl-ureido)-2-cyano-benzimidazol- 1-yl, 1 -metylbenzimidazol-6-yl, 1 -acetylbenztriazol-7-yl, l-metansulfonyl-indpl-3-yl, l-cyano-6-aza-indol-5-yl og l-(2,6-diklorfenylmetyl)-benzpyrazol-3-yl.
Illustrative eksempler på substituert 10-leddet, sammensmeltet, bisyklisk heteroaryl inkluderer 5,7-diklorkinolin-2-yl, isokinolin-7-yl-l-karboksylsyre-etylester og 3-brom-benzopyrimidin-2-yl.
Uttrykket "5-leddet heteroarylenyl" betyr en 5-leddet, monosyklisk, aromatisk ring-diradikal gruppe som har karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer utvalgt fra 1 0,1 S, 1 N(H), 1 N(d-C6-alkyl) og 4 N. Eventuelt kan heteroarylenyl være usubstituert eller substituert på et karbonatom (CH) eller nitrogenatom [N(H)] med 1 substituent utvalgt fra fluor, metyl, hydroksy, trifluormetyl, cyano og acetyl. Illustrative eksempler på et 5-leddet heteroarylenyl inkluderer tiofen-2,5-diyl, furan-2,3-di-yl, pyrroI-l,3-di-yl, inidazol-l,4-diyl, tetrazol-2,5-diyl, tetrazol-l,5-dicyl, oksadiazol-3,5-diyl, tiazol-2,4-diyl og pyrazol-1,3-diyl.
Foretrukne substituenter for substituert fenyl, substituert naftyl (det vil si substituert 1-naftyl eller substituert 2-naftyl) og foretrukne substituenter på karbonatomer for substituert 5-leddet, monosyklisk heteroaryl, substituert 6-leddet, monosyklisk heteroaryl og substituert 9- eller 10-leddet, sammensmeltet, bisyklisk heteroaryl er Ci-C4-alkyl, halo, OH, 0-Ci-C4-alkyl, okso ("=0"), 1,2-metylendioksy, CN, N02, N3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)CH3, OC(0)-Ci-C4-alkyl, C(0)-H, C02H, C02-(Ci-C4-alkyl), C(0)-N(H)OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C(0)N(Me)2, NHC(0)CH3, N(H)C(0)NH2, SH, S-Ci-C4-alkyl, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, C(H)F-OH, CF2-OH, S(0)2NH2, S(0)2N(H)CH3, S(0)2N(CH3)2, S(O)-CH3, S(0)2CH3, S(0)2CF3 eller NHS(0)2CH3.
Særlig foretrukne substituenter er 1,2-metylendioksy, metoksy, etoksy, -0-C(0)CH3, karboksy, karbometoksy og karboetoksy.
Uttrykket "1,2-metylendioksy" betyr en diradikal gruppe -0-CH2-0-, hvori substituenten 1,2-metylendioksy er bundet til tilstøtende karbonatomer til gruppen som er substituert for å danne en 5-leddet ring. Illustrative eksempler på grupper substituert med 1,2-metylendioksy inkluderer l,3-benzoksazol-5-yl med formel B
som er en fenylgruppe substituert med 1,2-metylendioksy.
En sammensmeltet, bisyklisk gruppe er en gruppe hvori to ringsystemer deler to, og kun to, atomer.
Det er å forstå at gruppene heteroaryl eller heterosykloalkyl kan inneholde to ringatomer bundet til hverandre, hvilke atomer er oksygen- og/eller svovelatomer.
Begrepet "okso" betyr =0. Okso er bundet til et karbonatom med mindre annet er angitt. Okso, sammen med karbonatomet til hvilket det er bundet, danner en karbonylgruppe (det vil si C=0).
Begrepet "heteroatom" inkluderer 0, S, S(0), S(0)2, N, N(H) og N(CrC6-alkyl).
Begrepet "halo" inkluderer fluor, klor, brom og jod. Begrepet "amino" betyr NH2.
Begrepet "to tilstøtende, i det vesentlige sp<2->karbonatomer" betyr karbonatomer som innbefatter en karbon-karbon-dobbeltbinding som er i stand til å bli substituert på hvert karbonatom, hvori karbon-karbon-dobbeltbindingen er innbefattet i en aromatisk eller ikke-aromatisk, syklisk eller asyklisk, eller karbosyklisk eller heterosyklisk gruppe.
Begrepet "tertiært organisk amin" betyr en trisubstituert nitrogengruppe, hvori de 3 substituentene er uavhengig utvalgt fra Ci-Ci2-alkyl, C3-Ci2-sykloalkyl, benzyl eller hvori to av substituentene tas sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne et 5- eller 6-leddet, monosyklisk heterosykel som inneholder ett nitrogenatom og karbonatomer og den trede substituenten er utvalgt fra Ci-Ci2-alkyl og benzyl, eller hvori de tre substituentene sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner ett 7- til 12-leddet, bisyklisk heterosykel som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer og karbonatomer og eventuelt en C=N-dobbeltbinding når 2 nitrogenatomer er til stede. Illustrative eksempler på tertiær organisk amin inkluderer trietylamin, diisopropyletylamin, benzyldietylamino, disykloheksylmetylamin, l,8-diazabisykel[5.4.0]undec-7-en (DBU), l,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan(TED) og l,5-diazabisykel[4.3.0]non-5-en.
Begrepet "farmasøytisk sammensetning" betyr en sammensetning egnet for administrasjon innen medisin eller veterinær anvendelse.
Begrepet "sammenblandet" og uttrykket "i sammenblanding" er synonymer og betyr i en tilstand hvor de er i en homogen eller heterogen blanding. Foretrukket er en homogen blanding.
Begrepet "pasient" betyr et pattedyr. Foretrukne pasienter er mennesker, katter, hunder, kyr, hester, griser og sauer.
Begrepet "dyr" betyr et pattedyr, som definert ovenfor. Foretrukne dyr inkluderer mennesker, katter, hunder, hester, griser, sauer, kyr, aper, rotter, mus, hamster og kaniner.
Begrepet "pattedyr" inkluderer mennesker, husdyr slik som katter og hunder, primater slik som aper og sjimpanser, og bondegårdsdyr, slik som hester, kyr, griser og sauer. Uttrykket "bondegårdsdyr" slik det anvendes heri, refererer til domestikerte kvadro-peder, inklusiv de som avles opp for kjøtt og forskjellige biprodukter, for eksempel bovine dyr inklusiv kveg og andre medlemmer av slekten Bos, et svinedyr inklusiv svin og andre medlemmer av slekten Sus, et fåredyr som inkluderer sauer og andre medlemmer av slekten Ovis, geiter og andre medlemmer av slekten Capra; firebeinte husdyr avlet for spesialiserte formål, slik som anvendelse som lastedyr, for eksempel ekvinedyi som inkluderer hester og andre medlemmer av familien Equidae, slekten Equus, eller for søk- og vakttjeneste, for eksempel et hundedyr som inkluderer hunder og andre medlemmer av slekten Canis; og firebeinte husdyr som avles for rekreasjonsformål, for eksempel medlemmer av slekten equus og Canis, så vel som felinedyr og som inkluderer katter og andre medlemmer av familien Felidae, slekten Felis.
Uttrykket "antikretfeffektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en tautomer derav, tilstrekkelig til å inhibere, stoppe eller forårsake regresjon av kreften som behandles hos en bestemt pasient eller pasientpopulasjon. For eksempel hos mennesker og andre pattedyr kan en antikrefteffektiv mengde bestemmes eksperimentelt i en laboratorie- eller klinisk setting, eller kan være mengden som kreves ved retningslinjene i henhold til "the Unitec States Food and Drug Administration", eller ekvivalent byrå, for den bestemte kreft-formen og pasienten som behandles.
Uttrykket "antiartrittisk effektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabel salt derav, eller en tautomer derav, tilstrekkelig til å inhibere, stoppe eller forårsake regresjon av artritten som behandles hos en bestemt pasient eller pasientpopulasjon. For eksempel hos mennesker eller andre pattedyr kan en antiartrittisk effektiv mengde bestemmes eksperimentelt i en laboratorie-eller klinisk setting, eller kan være den mengden som kreves ifølge retningslinjene til "the United States Food and Drug Administration", eller ekvivalent byrå, for den bestemte artritten og pasienten som behandles.
Uttrykket "MMP-13-inhiberende mengde" betyr en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en tautomer derav, tilstrekkelig til å inhibere en enzymmatriksmetalloproteinase-13, som inkluderer en trunkert form derav, som inkluderer katalytisk domene derav hos et bestemt dyr eller dyrepopulasjon. For eksempel hos et menneske eller annet pattedyr kan en MMP-13-inhiberende mengde bestemmes eksperimentelt i en laboratorie- eller klinisk setting, eller kan være den mengden som kreves ifølge retningslinjene til "the United States Food and Drug Administration", eller ekvivalent byrå, for det bestemte MMP-13-enzymet og pasienten som behandles.
Det er å forstå at bestemmelse av passende doseringsformer, doseringsmengder og administrasjonsruter, er innenfor fagmannens kunnskap innen farmasøytisk og medisinsk litteratur, som beskrevet nedenfor.
Uttrykkene "effektiv mengde" og "terapeutisk effektiv mengde" er synonymer og betyr en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav, tilstrekkelig til å bevirke en forbedring av tilstanden som behandles når administrert til en pasient som lider av en sykdom som er formidlet av en MMP-13 og eventuelt fra 0 til 12 ytterligere MMP-enzymer.
Uttrykket "tautomer" betyr en form av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som eksisterer i en likevektstilstand med en isomer form av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, hvori forbindelsen ifølge oppfinnelsen er i stand til å reagere i henhold til en av formene ved hjelp av formenes evne til å mellomomdanne ved isomerisering in situ, som inkluderer i en reaksjonsblanding i en in vifro-biologisk undersøkelse eller in vivo.
Uttrykket "(E)" betyr "entgegen#, og angir at konformasjonen om dobbeltbindingen til hvilken begrepet refererer, er konformasjonen som har to høyere-rangerende substitu-entgrupper, som bestemmes i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-rangeringssystem, på motsatt side av dobbeltbindingen. En (E)-dobbeltbinding er illustrert nedenfor ved forbindelse med formel (W)
hvori de to høyere-rangerende substituentene er gruppene A og D.
Begrepet "(Z)" betyr "zusammen" og angir at konformasjonen om dobbeltbindingen til hvilken den refererer, er konformasjonen som har to høyere-rangerende substituent-grupper, som bestemmes i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-rangeringssystemet, på samme side av dobbeltbindingen. En (Z)-dobbeltbinding er illustrert nedenfor ved forbindelse med formel (X)
hvori de to høyere-rangerende substituenter er gruppene A og D.
Det er å forstå at ST-setet til MMP-13 tidligere ble antatt å være en tilnærmet lineær kanal som inneholdt en åpning ved toppen som muliggjorde at en aminosidekjede fra et substratmolekyl kan komme inn i løpet av binding, og var lukket ved bunnen. Søkerne har funnet at ST-setet i virkeligheten består av en Sl-kanal angulær forbundet til en nylig funnet lomme som søkerne kaller Sl"-setet. Sl "-setet er åpent for løsemiddel ved bunnen, som kan eksponere en funksjonell gruppe av forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot løsemiddel. Som illustrasjon kan Sl-setet til MMP-13-enzymet nå antas å være som en sokk med hull på tåen, hvori Sl'-kanalen er i området fra ca. åpningen til ankelen, og Sl "-setet er fotområdet under ankelen, hvilket fotområde er angulært forbundet til ankelregionen.
Mer bestemt er ST-kanalen en spesifikk del av Sl'-setet og er først og fremst dannet av Leu218, Val219, His222 og residuene fra Leu239 til Tyr244. Sl"-bindingssetet som nylig har blitt funnet, er definert av restene fra Tyr246 til Pro255. Sl "-setet inneholder minst to hydrogenbindingsdonorer og aromatiske grupper som reagerer innbyrdes med forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Uten ønsket om å være bundet til noen bestemt teori, antar oppfinnerne at Sl"-setet kan være et gjenkjenningssete for trippel helikskollagen, det naturlige substratet for MMP-13. Det er mulig at konformasjonen til Sl "-setet modifiseres kun når en passende forbindelse binder til MMP-13, og derved interferer med kollagengjenkjenningsprosessen. Dette nylig funnede mønsteret når det gjelder binding, gir mulighet for større selektivitet enn hva som oppnås med bindingsmønsteret til kjente selektive inhibitorer av MMP-13, hvori det kjente bindingsmønsteret krever ligatering av det katalytiske sinkatomet ved det aktive setet og okkupering av Sl-kanalen, men ikke Sl"-setet.
Begrepet "Thour245" betyr treonin 245 til et MMP-13-enzym.
Begrepet "Tour247" betyr treonin 247 til et MMP-13-enzym.
Begrepet "Met253" betyr metionin 253 til et MMP-13-enzym.
Begrepet "1118251" betyr histidin 251 til et MMP-13-enzym.
Det er å forstå at matriksmetalloproteinasen inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende enzymer: MMP-1, også kjent som interstitial kollagenase, kollagenase-1 eller fibroblast-type kollagenase;
MMP-2, også kjent som gelatinase A eller 72 kDa type IV-kollagenase;
MMP-3, også kjent som stromelysin eller stromelysin-1;
MMP-7, også kjent som matrilysin eller PUMP-1;
MMP-8, også kjent som kollagenase-2, neutrofil kollagenase eller polymorfo-nukleærtype ("PMN-type") kollagenase;
MMP-9, også kjent som gelatinase B eller 92 kDa type IV kollagenase;
MMP-10, også kjent som stromelysin-2;
MMP-11, også kjent som stromelysin-3;
MMP-12, også kjent som metalloelastase;
MMP-13, også kjent som kollagenase-3;
MMP-14, også kjent som membrantype ("MT") 1-MMP eller MT 1-MMP;
MMP-15, også kjent som MT2-MMP;
MMP-16, også kjent som MT3-MMP;
MMP-17, også kjent som MT4-MMP;
MMP-18; og
MMP-19.
Andre kjente MMP-er inkluderer MMP-26 (Matrilysin-2).
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse inkluderer begrepet "artritt", som er synonymt med uttrykket "artritt-tilstand", osteoartritt, reumatoid artritt, degenerativ leddsykdom, spondyloartropatier, giktartritt, systemisk lupus erytematose, juvenil artritt og psoriatisk artritt. En allosterisk inhibitor av MMP-13 som har en anti-artrittisk effekt, er en forbindelse som definert ovenfor, som inhiberer progresjon, hindrer ytterligere fremskritt eller reverserer progresjon, i del eller hele av én eller flere symptomer av en hvilken som helst av artrittsykdommene og forstyrrelsene listet ovenfor.
Begrepet "IC50" betyr konsentrasjon av en forbindelse, vanligvis uttrykt som mikromolar eller nanomolar, som kreves for å inhibere enzymets katalytiske aktivitet med 50 %.
Begrepet "ED40" betyr konsentrasjon av en forbindelse, vanligvis uttrykt som mikromolar eller nanomolar, som kreves for å behandle en sykdom hos ca. 40 % av en pasientgruppe.
Begrepet "ED30" betyr konsentrasjon av en forbindelse, vanligvis uttrykt som mikromolar eller nanomolar, som kreves for å behandle en sykdom hos 30 % av en pasientgruppe.
Begrepet "farmasøytisk sammensetning" betyr en sammensetning egnet for administrasjon innen medisin eller veterinær anvendelse.
Begrepet "sammenblandet" og uttrykket "i blanding" er synonyme og betyr i en tilstand værende i en homogen eller heterogen blanding. Foretrukket er en homogen blanding.
Slik det anvendes heri betyr "bruskskade" en forstyrrelse av hyalinbrusk og subkondral-bein kjennetegnet ved hypertrofl i vev i og rundt involverte ledd, som kan eller kan ikke ledsages av nedbrytning av hyalinbruskoverflaten.
Uttrykket "behandling" som er relatert til begrepene "behandle" og "behandlet", betyr administrasjon av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som definert ovenfor, som inhiberer progresjon, hindrer ytterligere fremskritt eller reverserer progresjon, delvis eller helt, av et hvilket som helst av symptomene i en hvilken som helst av sykdommene eller forstyrrelsene listet ovenfor.
Uttrykket "forbindelse ifølge oppfinnelsen" betyr en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som fullt definert ovenfor.
Begrepet "ikke-toksisk" betyr at den effektive dosen er 10 ganger eller mer høyere enn dosen hvorved en toksisk effekt observeres hos 10 % eller mer av pasientpopulasjonen.
Begrepet "celecoxib" betyr forbindelsen navngitt 4-(5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid. Celecoxib er en selektiv syklooksygenase-2-("COX-2")-inhibitor pr. i dag godkjent av FD A for behandling av osteoartritt, reuamtoid artritt og polyposis-familiær adenomatus. Celecoxib markedsføres under varemerkenavnet "Celebrex". Celecoxib er pr. i dag under kliniske forsøk for behandling av blære-kreft, kemopreventiv lungekreft og postoperativ smerte, og er registrert for behandling av dysmenoré. Celecoxib har strukturen nedenfor:
Begrepet "valdecoxib" betyr forbindelsen navngitt 4-(5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl)-benzensulfonamid. Valdecoxib er en selektiv COX-2-inhibitor som har blitt godkjent av FDA for behandling av osteoartritt, reumatoid artritt, dysmenoré og generell smerte og markedsføres under varemerkenavnet "Bextra". Valdecoxib er under kliniske forsøk for behandling av migrene. Valdecoxib har strukturen nedenfor:
Det er å forstå at COX-2 også er kjent som prostaglandinsyntase-2 og prostaglandin PGH2-syntase.
En selektiv inhibitor av COX-2 betyr at forbindelsene inhiberer COX-2 selektivt versus COX-l, slik at en andel av IC5o for en forbindelse med COX-l delt på en andel av IC$o for forbindelsen med COX-2 er større enn eller lik med 5, hvor forholdene bestemmes i én eller flere undersøkelser. Alt som kreves for å bestemme om en forbindelse er en selektiv COX-2-inhibitor, er å undersøke en forbindelse i én eller flere av godt kjente undersøkelser i litteraturen.
Begrepet "NSAED" er et akronym for uttrykket "ikke-steroidal antiinflammasjons-legemiddel", som betyr en hvilken som helst forbindelse som inhiberer syklooksygenase-1 ("COX-l") og syklooksygenase-2. De fleste NSAID-er er innenfor foreliggende fem strukturklasser: (1) propionsyrederivater, slik som ibuprofen, naproxen, naprosyn, diclofenac og ketoprofen; (2) eddiksyrederivater, slik som tolmetin og sulindac; (3) fenaminsyrederivater, slik som mefenaminsyre og meclofenaminsyre; (4) bifenylkarboksylsyrederivater, slik som diflunisal og flufenisal; og (5) oksicamer, slik som piroxim, peroxicam, sudoxicam og isoxicam. Andre anvendelige NSAID-er inkluderer aspirin, acetominofen, indometacin og fenylbutazon. Selektive inhibitorer av syklooksygenase-2 som beskrevet ovenfor, kan anses også som NSAID-er.
Begrepet "legemidler" som er synonymt med uttrykket "aktive komponenter", "aktive forbindelser" og "aktive ingredienser", inkluderer celecoxib eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, valdecoxib eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en allosterisk inhibitor av MMP-13, og kan ytterligere inkludere én eller flere andre terapeutiske midler beskrevet ovenfor.
Det er å forstå at i sammendraget av oppfinnelsen refererer begrepet "utførelsesform" til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Utførelsesformene i sammendraget av oppfinnelsen er nummerert for enkel referanse.
Forbindelsene med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller tautomerer derav, inkluderer forbindelser som er forbindelser ifølge oppfinnelsen. En allosterisk inhibitor av MMP-13 er en hvilken som helst forbindelse med formel I som binder allosterisk til Sl'-setet til MMP-13-enzymet, som inkluderer Sl-kanalen, og et nylig funnet Sl "-sete, uten ligatering, koordinering eller binding av det katalytiske sinket til MMP-13.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er en allosterisk inhibitor av MMP-13, kan enkelt identifiseres av fagmannen innen farmasi og medisin ved å analysere en alkyntestfor-bindelse for inhibering av MMP-13 som beskrevet nedenfor, i biologiske fremgangsmåter 1 eller 2, og for allosterisk inhibering av MMP-13 ved å bestemme i testen for forbindelser ifølge oppfinnelsen for inhibering av MMP-13 under nærvær av en inhibitor til katalytisk sink av MMP-13 som beskrevet nedenfor i biologiske fremgangsmåter 3 eller 4.
Videre kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen som har en antiinflammasjon, en anal-gesisk, antiartrittisk eller bruskskadende, inhiberende effekt, eller en hvilken som helst kombinasjon av disse effektene, lett identifiseres av fagmannen innen farmasi eller medisin ved å bestemme forbindelsen ifølge oppfinnelsen i et antall godt kjente under-søkelser for å måle og bestemme forbindelsen ifølge oppfinnelsen sin effekt på bruskskade, artritt, inflammasjon eller smerte. Disse undersøkelsene inkluderer in vitro-undersøkelser som anvender bruskprøver og in vivo-undersøkelser på hele dyr som måler brusknedbrytning, inhibering av inflammasjon eller smertelindring.
For eksempel med hensyn til undersøkelse av bruskskade in vitro, kan en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller kontrollvehikkel administreres med et bruskskadende middel til brusk, og bruskskadeinhiberende effekter i begge testene studeres ved total undersøkelse eller histopatologisk undersøkelse av brusk eller ved å måle en biologisk markør for bruskskader, slik som for eksempel proteoglykaninnhold eller hydroksyprolininnhold. Videre kan in vivø-undersøkelser for å bestemme bruskskade utføres som følger: en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller kontrollvehikkel kan administreres med et bruskskadende middel til et dyr og effektene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bestemmes på brusk i dyret ved evaluering ved totalundersøkelse eller histopatologisk undersøkelse av brusk, ved observasjon av effektene i en akuttmodell på funksjonelle begrensinger av berørt vev som resultat av bruskskade eller ved å måle biologiske markører for bruskskade, slik som for eksempel proteoglykaninnhold eller hydroksyprolininnhold.
Flere fremgangsmåter for å identifisere en forbindelse ifølge oppfinnelsen med bruskskadeinhiberende egenskaper er beskrevet nedenfor. Mengden som administreres i en undersøkelse er avhengig av den bestemte undersøkelsen som anvendes, men uansett er den ikke høyere enn godt kjente maksimumsnivåer av en forbindelse som den bestemte undersøkelsen effektivt kan anvende.
Tilsvarende kan forbindelser ifølge oppfinnelsen som har smertelindrende egenskaper, identifiseres ved anvendelse av en hvilken som helst av et antall in viw-dyremodeller for smerte.
Tilsvarende kan forbindelser ifølge oppfinnelsen som har antiinflammasjonsegenskaper, identifiseres ved anvendelse av en hvilken som helst av et antall in vivo-dyremodeller for inflammasjon. For eksempel er et eksempel på inflammasjonsmodeller angitt i US-patent nr. 6 329 429, som er innbefattet heri ved referanse.
Tilsvarende kan forbindelser ifølge oppfinnelsen som har antiartrittegenskaper, identifiseres ved anvendelse av en hvilken som helst av antall in vivo-dyremodeller for artritt. For eksempel kan artrittmodeller også studeres i US-patent nr. 6 329 429.
Andre pattedyrsykdommer og forstyrrelser som kan behandles ved administrasjon av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen alene, eller inneholdt i en farmasøytisk sammensetning som definert nedenfor, inkluderer feber (som inkluderer reumatoid feber og feber assosiert med influensa eller annen viral infeksjon), forkjølelse, dysmenoré, menstruelle kramper, inflammasjonsbowelsykdom, Crohns sykdom, emfysem, akutt respirasjons-stress-syndrom, astma, bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, Alzheimers sykdom, organ transplantat toksisitet, kakeksi, allergiske reaksjoner, allergisk kontakt-hypersensitivitet, kreft (slik som fasttumorkreft som inkluderer kolonkreft, brystkreft, lungekreft og prostatakreft; hematopoietiske malignanser som inkluderer leukemi og lymfoma; Hodgkins sykdom; aplastisk anemi, hudkreft og familiær adenomatous polyposis), vevsulcerasjon, peptisk ulcer, gastritt, regional enterititt, ulcerativ kolitt, diverticulititt, tilbakevendende gastrointestinale lesjoner, gastrointestinal blødning, koagulasjon, anemi, synovititt, gikt, ankylosing spondylititt, restenose, periodontal sykdom, epidermolyse bullosa, osteoporose, tap av kunstige leddimplantater, aterosklerose (som inkluderer aterosklerotisk plakkbrudd), aortisk aneurysme (som inkluderer abdominal aortisk aneurysme og hjerneaortisk aneurysme), periarterititt nodosa, kongestiv hjertesvikt, myokardiskt infarkt, slag, cerebral iskemi, hodetraume, ryggrad-skade, neuralgi, neurodegenerative forstyrrelser (akutte og kroniske), autoimmune forstyrrelser, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, migrene, depresjon, periferal neuropati, smerte (som inkluderer lav rygg og nakkesmerte, hodepine og tannpine), gingivititt, cerebral amyloid angiopati, nootropisk eller kognitiv forsterkning, amyo-trofisk lateral sklerose, multippel sklerose, okulær angiogenese, korneal skade, makulær degenerering, konjunktivitt, abnormal sårhelbreding, muskelleddforstuing eller over-belastning, tendonitt, hudforstyrrelser (slik som psoriasis, eksem, skleroderma og dermatitt), myastenia gravis, polymyosititt, myosititt, bursititt, brannskader, diabetes (som inkluderer type I- og II-diabetes, diabetisk retinopati, neuropati og nefropati), tumorinvasjon, tumorvekst, tumormetastase, korneal arr, sklerititt, immunsvikt-sykdommer (slik som AIDS hos mennesker og FL V, FIV hos katter), sepsis, for tidlig fødsel, hypoprotrombinemi, hemofili, tyroiditt, sarkoidose, Behcets syndrom, hyper-sensitivitet, nyresykdom, Rickettsiale infeksjoner (slik som Lym sykdom, Erlichiose), Protozoan-sykdommer (slik som malaria, giardia, coccidia), reproduktive forstyrrelser (foretrukket hos buskap), epilepsi, konvulsjoner og septisk sjokk.
Andre aspekter av foreliggende oppfinnelse er forbindelser av formel I eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, som er >10, >20, >50, >100 eller >1 000 ganger mer potent versus MMP-13 enn versus minst to av hvilke som helst annen MMP-enzym eller TACE.
Ytterligere andre aspekter ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er selektive inhibitorer av MMP-13 versus 2, 3,4,5, 6 eller 7 andre MMP-enzymer eller versus TACE og 1,2, 3,4, 5, 6 eller 7 andre MMP-enzymer.
Det er å forstå at selektiviteten til en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er en multidimensjonal karakteristikk som inkluderer antallet andre MMP-enzymer og TACE over hvilke selektiviteten for MMP-13-inhibering er til stede og grad av selektivitet av inhibering av MMP-13 over andre bestemte MMP eller TACE, som for eksempel måles ved IC50 i mikromolar konsentrasjon av forbindelsen for inhibering av andre MMP-enzym eller TACE delt med IC50 i mikromolar konsentrasjon av forbindelsen for inhibering av MMP-13.
Som diskutert ovenfor er ett aspekt av foreliggende oppfinnelse nye forbindelser som er selektive inhibitorer av enzymet MMP-13. En selektiv inhibitor av MMP-13, slik det anvendes i foreliggende oppfinnelse, er en forbindelse som er S 5 X mer potent in vitro versus MMP-13 enn versus minst ett annet matriksmetalloproteinaseenzym, slik som for eksempel MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 eller MMP-14, eller versus tumornekrosefaktor alfa konvertase ("TACE"). Et foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser som er selektive inhibitorer av MMP-13 versus MMP-1.
Forbindelsen tilveiebringer en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som har en IC50 med et hvilket som helst MMP-enzym som er mindre enn eller lik 50 mikromolar. Foretrukket er forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har en IC50 med et human full-lengde MMP-13 ("hMMP-13FL") eller et human MMP-13-katalytisk domene ("hMMP-13CD") som er mindre eller lik 50 mikromolar. Mer foretrukket er forbindelser med formel I eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav som har IC50 med et full-lengde MMP-13 ("tiMMP-13FL") eller et human MMP-13-katalytisk domene ("hMMP-13CD") som er mindre eller lik 10 mikromolar. Eksempler på biologiske fremgangsmåter anvendelige for å bestemme ICso-er for forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en MMP, er beskrevet nedenfor i biologiske fremgangsmåter 1 til 4. En hvilken som helst forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en hvilken som helst form derav som definert ovenfor, som ikke har en IC30 med et hvilket som helst MMP-enzym som er mindre eller lik 10 mikromolar, er ekskludert fra denne oppfinnelsen.
Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til ytterligere å danne ikke-toksisk farmasøytisk akseptable salter som inkluderer, men ikke er begrenset til, syreaddisjons-og/eller basesalter. Syreaddisjonssaltene dannes fra basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen, mens baseaddisjonssaltene dannes fra sure forbindelser ifølge oppfinnelsen. Alle disse formene er innenfor omfanget av forbindelsene anvendt ifølge oppfinnelsen.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer ikke-toksiske salter avledet fra uorganiske syrer, slik som saltsyre, salpeter-syre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, hydroflussyre, fosforsyre og lignende, så vel som ikke-toksiske salter avledet fra organiske syrer, slik som alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkansyrer, hydroksyalkansyrer, alkan-disyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, etc. Slike salter inkluderer således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogen-fosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, trifluor-acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også tiltenkt er salter av aminosyrer, slik som arginat og lignende og gluconat, galacturonat (se for eksempel Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sei., 1977;66:1).
Et syreaddisjonssalt av en basisk forbindelse ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å bringe den frie baseformen av forbindelsen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av en ønsket syre for å gi et ikke-toksisk salt på vanlig måte. Den frie baseformen av forbindelsen kan regenereres ved å bringe syreaddisjonssaltet således dannet, i kontakt med en base og isolere den frie baseformen av forbindelsen på vanlig måte. De frie baseformene av forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er forskjellig fra deres respektive syreaddisjonssaltformer i noen grad når det gjelder visse fysiske egenskaper, slik som løselighet, krystallstruktur, hygroskopisitet og lignende, men ellers er de frie baseformene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og deres respektive syreaddisjonssaltformer ekvivalente i sammenheng med foreliggende oppfinnelse.
Et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt av en sur forbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å bringe den frie syreformen av forbindelsen i kontakt med et metallkation, slik som et alkali- eller jordalkalimetallkation, slik som et amin, særlig et organisk amin. Eksempler på egnede metallkationer inkluderer natriumkation (Na<4>), kaliumkation (K<*>), magneisumkation (Mg<24>), kalsiumkation (Ca<2+>) og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, disykloheksylamin, etylendiamin, N-metylglucamin og prokain (se for eksempel Berge, ovenfor, 1977).
Et baseaddisjonssalt av en sur forbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å bringe den frie syreformen av forbindelsen i kontakt med en passende mengde av en ønsket base for å gi saltet på vanlig måte. Den frie syreformen av forbindelsen kan regenereres ved å bringe saltformen således dannet, i kontakt med en syre og isolere den frie syren av forbindelsen på vanlig måte. De frie syreformene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er forskjellige fra deres respektive saltformer i noen grad når det gjelder visse fysiske karakteirstikker, slik som løselighet, krystallstruktur, hygroskopisitet og lignende, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie syre i sammenheng med foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser ifølge opprinnelsen kan eksistere i ikke-solvatiserte former, så vel som solvatiserte former, som inkluderer hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene som inkluderer hydratiserte former, ekvivalente med ikke-solvatiserte former og er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser én eller flere kirale sentre, og hvert senter kan eksistere i R- eller S-konfigurasjonen. En forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer en hvilken som helst diastereomer, enantiomer eller epimer form av forbindelsen, så vel som blandinger derav.
I tillegg kan visse forbindelser ifølge oppfinnelsen eksistere som geometriske isomerer, slik som entgegen(E)- og zusammen(Z)-isomerer av 1,2-disubstituerte alkenylgrupper eller cis- og trans-isomerer av disubstituerte, sykliske grupper. En forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer en hvilken som helst cis-, trans-, syn-, anti-, entgegen(E)- eller zusammen(Z)-isomer av forbindelsen, så vel som blandinger derav.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere som to eller flere tautomere former. Tautomere former av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan forandres innbyrdes, for eksempel via enolisering/deenolisering, 1,2-hydrid-, 1,3-hydrid- eller 1,4-hydridskift og lignende. En forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer en hvilken som helst tautomer form av forbindelsen, så vel som blandinger derav.
Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen har alkenylgrupper som kan eksistere som entgegen- og zusammen-konformasjoner, hvor alle geometriske former derav, både entgegen og zusammen, cis og trans og blandinger derav, er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen har sykloalkylgrupper som kan være substituerte ved mer enn ett karbonatom, hvor alle geometriske former derav, både cis og trans og blandinger derav, er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer også isotopisk merkede forbindelser, som er identiske med de som er angitt ovenfor, bortsett fra det faktum at ett eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommas-sen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan in-korporeres i forbindelser ifølge oppfinnelsen, inkluderer disse isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, slik som <2>H,3H, ,3C, 1<4>C, <1>5N,'<8>0,1<7>0, <31>P, <32>P, 35S, l8F og <36>C1, respektivt. Forbindelser ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser som inneholder ovenfor nevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer, er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Visse isotopisk merkede forbindelser ifølge opprinnelsen, for eksempel de hvori radio-aktive isotoper slik som <3>H og <l4>C er inkorporert, er anvendelige i legemiddel og/eller substratvevsfordelingsundersøkelser. Tritiert, det vil si <3>H og karbon-14, det vil si <14>C, isotoper er særlig foretrukket for deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Videre kan substitusjon med tyngre isotoper slik som deuterium, det vil si <2>H, gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolittisk stabilitet, for eksempel økt in vivo-halveringstid eller reduserte dosekrav og kan således være foretrukket under noen omstendigheter. Isotopisk merkede forbindelser av de som er beskrevet ovenfor ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved å utføres fremgangsmåtene inkorporert med referanse ovenfor eller beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene og fremstillingene nedenfor, ved å anvende et lett tilgjengelig isotopisk merket reagens med et ikke-isotopisk merket reagens.
Alle de ovenfor beskrevne formene av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er inkludert med uttrykket "forbindelsen ifølge oppfinnelsen", en "forbindelse med formel I", en "forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav", eller en hvilken som helst navngitt bestanddel derav, med mindre spesifikt ekskludert derfra.
Fagmannen vil se at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for behandling av diverse typer sykdommer. Fagmannen vil også se at ved anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen for behandling av en spesifikk sykdom, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen kombineres med forskjellige eksisterende terapeutiske midler anvendt for å behandle sykdommen.
For behandling av reumatoid artritt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen kombineres med midler, slik som TNF-a-inhibitorer, slik som anti-TNF-monoklonale antistoffer og TNF-reseptorirnmunoglobulinmolekyler (slik som Enbrel<®>), lavdose metotreksat, lefunimid, hydroksyklorquin, d-pencillamin, auranofin eller parenteralt eller oralt gull.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med eksisterende terapeutiske midler for behandling av osteoartritt. Egnede midler for anvendelse i kombinasjon, inkluderer standard ikke-steroidale antiinflammasjonsmidler (heretter NSAID-er) slik som piroxicam, diclofenac, propionsyrer, slik som naproxen, flurbi-profen, fenoprofen, ketoprofen og ibuprofen; fenamater, slik som mefenamsyre, indometacin, sulindac, apazon; pyrazoloner, slik som fenylbutazon; salicylater, slik som aspirin; COX-2-inhibitorer, slik som etoricoxib og rofecoxib, smertestillende midler og intraartikulære behandlinger, slik som kortikosteroider og hyaluronsyrer, slik som hyalgan og synvisc.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte eller en farmasøytisk sammensetning for behandling av inflammasjonsprosesser og sykdommer som innbefatter administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr, som inkluderer et menneske, katt, buskap eller hund, hvori nevnte inflammasjonsprosesser og sykdommer er definert som ovenfor og nevnte inhiberende forbindelse anvendes i kombinasjon med én eller flere andre terapeutisk aktive midler under følgende betingelser: A) hvor et ledd har blitt alvorlig inflammert så vel som infisert samtidig med bakterier, fungi, protozoa og/eller virus, nevnte inhiberende forbindelse administreres i kombinasjon med én eller flere antibiotiske, antifungale, antiprotozoale og/eller antivirale, terapeutiske midler; B) hvor en flergangsbehandling av smerte og inflammasjon er ønskelig, nevnte inhiberende forbindelse administreres i kombinasjon med inhibitorer av andre formidlere av inflammasjon, som innbefatter én eller flere medlemmer uavhengig utvalgt fra gruppen som i det vesentlige består av: (1) NSAID-er; (2) Hi-reseptorantagonister; (3) kinin-Bi- og B2-reseptorantagonister; (4) prostaglandininhibitorer utvalgt fra gruppen som består av PGD-, PGF-, PGI2- og PGE-reseptorantagonister; (5) tromboksan-A2-(TXA2-)inhibitorer; (6) 5-, 12- og 15-lipoksygenaseinhibitorer; (7) leukotrien LTC4-, LTD4/LTE4- og LTB4-inhibitorer; (8) PAF-reseptorantagonister; (9) gull i form av en aurotiogruppe sammen med én eller flere hydrofile grupper; (10) immunosuppressive midler utvalgt fra gruppen som består av syklosporin, azatioprin og metotreksat; (11) antiinflammasjonsglukokortikoider; (12) pencillamin; (13) hydroksyklorquin; (14) antigiktmidler som inkluderer kolchicin; xantinoksidaseinhibitorer som inkluderer allopurinol; og uricosuriske midler utvalgt fra probenecid, sulfinpyrazon og benzbromaron; C. hvor eldre pattedyr behandles for sykdomstilstander, syndromer og symptomer funnet hos geriatriske pattedyr, nevnte inhiberende forbindelse administreres i kombinasjon med én eller flere medlemmer uavhengig utvalgt fra gruppen som består i det vesentlig av: (1) kognitive, terapeutiske midler for å motvirke hukommelsestap og svekkelse; (2) antihypertensive og andre kardiovaskulære legemidler tiltenkt for å motvirke konsekvensen av aterosklerose, hypertensjon, myokardisk iskemi, angina, kongestiv hjertesvikt og myokardiskt infarkt, utvalgt fra gruppen som består av: (a) diuretiske midler; (b) vasodilatorer; (c) (3-adrenergiske reseptorantagonister; (d) angiotensin II-omdannende enzyminhibitorer (ACE-inhibitorer), alene eller eventuelt sammen med nøytrale endopeptidase-inhibitorer; (e) angiotensin II-reseptorantagonister; (f) renininhibitorer; (g) kalsiumkanalblokkerere; (h) sympatolytiske midler; (i) a2-adrenergiske agonister;
(j) a-adrenergiske reseptorantagonister; og
(k) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (antihyperkolesterolemiske midler);
(3) anti-neoplastiske midler utvalgt fra:
a. antimitotiske legemidler utvalgt fra:
i. vincaalkaloider utvalgt fra:
[1] vinblastinog
[2] vincristine; (4) veksthormonutskillende forbindelser; (5) sterke smertestillende midler;
(6) lokale og systemiske, smertestillende midler; og
(7) H2-reseptorantagonister, protonpumpeinhibitorer og andre gastro-beskyttende midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med inhibitorer av andre formidlere av inflammasjon, som innbefatter én eller flere medlemmer utvalgt fra gruppen som består av t det vesentlige klassene av slike inhibitorer og eksempler derav som inkluderer matriksmetalloproteinaseinhibitorer, aggrecanaseinhibitorer, TACE-inhibitorer, leukotrienreseptorantagonister, IL-1-prosesserende og frigivende inhibitorer, ILra, Hi-reseptorantagonister; kinin-Bi- og B2-reseptorantagonister; prostaglandininhibitorer, slik som PGD-, PGF-PGI2- og PGE-reseptorantagonister; tromboksan A2-(TXA2-)inhibitorer; 5- og 12-lipoksygenaseinhibitorer; leukotrien LTC4-, LTD4/LTE4-og LTB4-inhibitorer; PAF-reseptorantagonister; gull i form av en aurotiogruppe sammen med forskjellige hydrofile grupper; immunosuppressive midler, for eksempel syklosporin, azatioprin og metotreksat; antiinflammasjonsglukokotrikoider; pencillamin; hydroksyklorquin; anti-giktmidler, for eksempel colchicin, xantinoksidaseinhibitorer, for eksempel allopurinol og uricosuriske midler, for eksempel probenecid, sulfinpyrazon og benzbromaron.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med antikreft-midler, slik som endostatin og angiostatin eller cytotoksiske legemidler slik som adria-mycin, daunomycin, cis-platinum, etoposid, taxol, taxoter og alkaloider, slik som vincristine og antimetabolitter, slik som metotreksat.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med antihypertensive midler og andre kardiovaskulære legemidler tiltenkt motvirking av konsekvensen av aterosklerose, som inkluderer hypertensjon, myokardisk iskemi som inkluderer angina, kongestiv hjertesvikt og myokardiskt infarkt, utvalgt fra vasodilatorer, slik som hydralazin, p-adrenergiske reseptorantagonister, slik som propranolol, kalsiumkanalblokkerere, slik som nifedipin, a2-adrenergiske agonister, slik som klonidin, a-adrenergiske reseptorantagonister, slik som prazosin og HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (antihyperkolesterolemiske midler) slik som lovastatin eller atorvastatin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i kombinasjon med ett eller flere antibiotiske, antifungale, antiprotozoale, antivirale eller tilsvarende terapeutiske midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med CNS-midler, slik som antidepressanter (slik som sertralin), anti-Parkinsonlegemidler (slik som L-dopa, requip, mirapex, MAOB-inhibitorer, slik som selegin og rasagilin, comP-inhibitorer, slik som Tasmar, A-2-inhibitorer, dopamin-gjenopptakingsinhibitorer, NMDA-antagonister, nikotinagonister, dopaminagonister og inhibitorer av neuronal nitrogenoksidsyntase) og anti-Alzheimers legemidler, slik som donepezil, tacrin, COX-2-inhibitorer, propentofyllin eller metryfonat.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med osteoporose-midler, slik som roloxifen, lasofoxifen, droloxifen eller fosomax og immunosuppres-sante midler, slik som FK-506 og rapamycin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med en COX-2-selektiv inhibitor, mer foretrukket celecoxib (for eksempel CELEBREX<®>), valdecoxib (for eksempel BEXTRA<®>), parecoxib, lumiracoxib (for eksempel PREXIGE<®>) eller rofecoxib (for eksempel VIOXX<®>) eller med forbindelser slik som etanercept (for eksempel ENBREL<®>), infliximab (for eksempel REMICADE<®>), leflunomid (for eksempel ARA V A®) eller metotreksat og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med biologiske, terapeutiske midler anvendelige for behandling av artrittilstander, som inkluderer CP-870, etanercept (et tumornekrosefaktor-alfa ("TNF-alfa") reseptorimmunoglobulinmolekyl; varemerkenavnene ENBREL<®> og ENBREL ENTANERCEPT<®> fra Immunex Corporation, Seattle, Washington), infliximab (et anti-TNF-alfa kimerisk IgG 1K-monoklonalt antistoff; varmemerkenavn REMICADE<®> fra Centocor, Lic, Malvem, Pennsylvania), metotreksat (varemerkenavn RHEUMATREX<®> fra American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey) og adalimumab (et humant monoklonalt anti-TNF-alfa-antistoff; varemerkenavn HUMIRA<®> fra Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en formulering omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen alene eller med ett eller flere andre terapeutiske midler som danner den tiltenkte kombinasjon, inklusiv hvori nevnte forskjellige legemidler har forskjellige halveringstider ved å danne kontrollerte frigivelsesformer av nevnte legemidler med forskjellige frigivelsestider som oppnår relativt enhetlig dosering; eller i tilfelle ikke-humane pasienter, en medisinert fordoseringsform, hvori nevnte legemidler anvendes i kombinasjon som presenteres sammen i blanding i férsammensetningen. Det er videre tilveiebrakt ifølge foreliggende oppfinnelse koadministrasjon hvori kombinasjon av legemidler oppnås ved simultan administrasjon av nevnte legemidler som gis i kombinasjon; som inkluderer koadministrasjon ved hjelp av forskjellige doseringsformer og administrasjonsruter; anvendelsen av kombinasjonen ifølge forskjellige, men regulære og kontinuerlige doseringsprogrammer, hvori ønskede plasmanivåer av nevnte legemidler involvert, blir opprettholdt hos pasienten som behandles, selv om de individuelle legemidlene som utgjøre nevnte kombinasjon, ikke administreres til pasienten simultant.
Den her angitte fremgangsmåten er anvendelig innen human og veterinærmedisin for behandling av pattedyr som lider av én eller flere av de ovenfor listede sykdommene eller forstyrrelsene.
Alt som kreves for utøvelse av fremgangsmåten er å administrere en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en mengde som er terapeutisk effektiv for å hindre, inhibere eller reversere tilstanden som behandles. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres direkte eller i en farmasøytisk sammensetning som beskrevet nedenfor.
En terapeutisk effektiv mengde eller ganske enkelt en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen vil generelt være fra ca. 1 til ca. 300 mg/kg av subjektets kroppsvekt av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Typiske doser vil være fra ca. 10 til ca. 5 000 mg/dag for et voksent subjekt med en normalvekt for hver komponent i kombinasjon. I en klinisk setting kan regulerende myndigheter, slik som for eksempel "the Food and Drug Administration" ("FDA") i USA, kreve en bestemt terapeutisk effektiv mengde.
Ved bestemmelse av hva som utgjør en ikke-toksisk effektiv mengde eller en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for behandling, hindring eller reversering av et hvilket som helst av symptomene til en hvilken som helst av sykdommene eller forstyrelsene beskrevet ovenfor som behandles ifølge foreliggende fremgangsmåter, vil et antall faktorer generelt tas hensyn til av det medisinske personalet eller veterinæren i lys av erfaring til det medisinske personalet eller veterinæren, som inkluderer "the Food and Drug Administration guidelines" eller retningslinjer fra et ekvivalent kontor, publisert i kliniske studier, subjektets (for eksempel pattedyrets) alder, kjønn, vekt og generell tilstand, så vel som type og omfang av sykdommen, forstyrrelse eller tilstand som behandles, og anvendelsene av andre medisiner, hvis noen, av subjektet. Som sådan kan den administrerte dosen falle innenfor områdene eller konsentrasjoner angitt ovenfor, eller kan variere utenfor dem, det vil si enten under eller over doseområdene, avhengig av kravene til det individuelle subjektet, alvorligheten til tilstanden som behandles, og den bestemte terapeutiske formuleringen som anvendes. Bestemmelse av passende dose for en bestemt situasjon er innenfor fagmannens kunnskap. Generelt kan behandlingen initieres vanligvis ved anvendelse av mindre doser av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er mindre enn optimale for det bestemte subjektet. Deretter kan doseringen økes ved små økninger til optimal effekt under omstendig-hetene nås. For hensiktsmessighets skyld kan den totale daglige dosen deles og administreres i porsjoner i løpet av dagen, hvis ønskelig.
Farmasøytiske sammensetninger, beskrevet i korthet her og mer inngående nedenfor, av en kombinasjon, kan fremstilles ved å formulere kombinasjonen i doseringsenhets-former med en farmasøytisk bærer. Noen eksempler på enhetsdoseringsformer er tabletter, kapsler, piller, pulvere, vandige og ikke-vandige, orale løsninger og suspensjoner, og parenterale løsninger pakket i beholdere som inneholder enten ett eller noe større antall doseringsenheter og i stand til å bli underoppdelt i individuelle doser. Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres separat.
Noen eksempler på egnede farmasøytiske bærere som inkluderer farmasøytiske fortynningsmidler, er gelatinkapsler; sukker, slik som laktose og sukrose; stivelse, slik som maisstivelse og potetstivelse; cellulosederivater, slik som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose, metylcellulose og celluloseacetatftalat; gelatin; talkum; stearinsyre; magnesiumstearat; vegetabilske oljer, slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og olje fra teobroma; propylenglykol, glyserin; sorbitol; polyetylen-glykol; vann; agar; algininsyre; isotonisk saltvann og fosfatbufrede løsninger; så vel som andre kompatible substanser som normalt anvendes i farmasøytiske formuleringer.
Sammensetningene kan også inneholde andre komponenter, slik som fargestoffer, smaksstoffer og/eller konserveringsmidler. Disse materialene, hvis til stede, blir vanligvis anvendt i relativt små mengder. Sammensetningene kan, hvis ønskelig, også inneholde andre terapeutiske midler som vanligvis anvendes for å behandle en hvilken som helst av de ovenfor listede sykdommene eller forstyrrelsene.
Prosentandel aktive ingredienser av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i de foregående sammensetningene kan variere innenfor brede grenser, men for praktiske formål er den foretrukket til stede i en total konsentrasjon på minst 10 % i en fast sammensetning og minst 2 % i en primært flytende sammensetning. De mest tilfredsstillende sammensetningene er de hvori en langt høyere andel av de aktive ingrediensene er til stede, for eksempel opp til ca. 95 %.
Foretrukne administrasjonsruter av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er oral eller parenteral. Imidlertid kan annen administrasjonsrute være foretrukket avhengig av tilstanden som behandles. For eksempel kan topisk administrasjon eller administrasjon ved injeksjon være foretrukket for behandling av tilstander lokalisert til huden eller et ledd. Administrasjon ved transdermale plastre kan være foretrukket, hvor for eksempel det er ønskelig å bevirke vedvarende dosering.
Det er å forstå at de forskjellige rutene for administrasjon kan kreve forskjellige doseringer. For eksempel er en anvendelig intravenøs ("IV") dose mellom 5 og 50 mg, og en anvendelig oral dosering er mellom 20 og 800 mg, av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Dosen er innenfor doseringsområdet anvendt for behandling av den ovenfor nevnte sykdom, eller vil bestemmes ved behovene til pasienten i henhold til det som foreskrives av legen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i en hvilken som helst form. Foretrukket er administrasjon i en enhetsdoseirngsform. En enhetsdoseringsform av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i foreliggende oppfinnelse, kan også innbefatte andre forbindelser anvendelige ved behandling av sykdommen beskrevet ovenfor. En ytterligere beskrivelse av de farmasøytiske formuleringene anvendelig for administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, er tilveiebrakt nedenfor.
De aktive komponentene i kombinasjonene kan formuleres sammen eller separat og kan administreres sammen eller separat. De bestemte formulerings- og administrasjons-regimer anvendt, kan merkes til den bestemte pasienten og tilstanden som behandles av en lege med fagkunnskaper innen medisinsk og farmasøytisk litteratur.
Fordelene ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en fremgangsmåte inkluderer den ikke-toksiske beskaffenheten til forbindelsene ved, og vesentlig over, de terapeutiske aktive dosene, deres enkle fremstilling, det faktum at forbindelsene er godt tolerert, og enkel topisk, IV eller oral administrasjon av legemidlene.
En annen viktig fordel er at forbindelsene ifølge oppfinnelsen mer effektivt er målrettet mot en bestemt sykdom som responderer på inhibering av MMP-13 med færre uønskede bivirkninger enn tilsvarende forbindelser som inhiberer MMP-13 som ikke er forbindelser ifølge oppfinnelsen. Dette er på grunn av at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ikke direkte eller indirekte via et brodannende vannmolekyl, ligaterer, koordinerer til eller bindinger til det katalytiske sinkkationet til MMP-13, men isteden bindinger til et forskjellig sted fra hvor det naturlige substratet binder til MMP-13. Bindingskravene til et allosterisk MMP-13-bindingssete er unik for MMP-13, og utgjør spesifisiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for inhibering av MMP-13 i forhold til annet MMP-enzym. Denne bindingsmodusen har ikke blitt rapportert i litteraturen. Helt klart binder inhibitorer av MMP-13 ifølge litteraturen til de katalytiske sinkkationene til andre MMP-enzymer så vel som til det katalytiske sinkkationet til MP-13, og som en konsekvens av dette er mindre selektive inhibitorer av MMP-13-enzymer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er forbindelser ifølge oppfinnelsen, og farma-søytisk akseptable salter derav, er således terapeutisk overlegne i forhold til andre inhibitorer av MMP-13 eller til og med tumornekrosefaktor-alfaomdannende enzym ("TACE") på grunn av færre uønskede bivirkninger fra inhibering av andre MMP-enzymer eller TACE. For eksempel har i virkeligheten alle tidligere MMP-inhibitorer som er testet klinisk opp til i dag, fremvist en uønsket bivirkning kjent som muskolo-skjelettsyndrom ("MSS"). MSS er assosiert med administrering av en inhibitor av multiple MMP-enzymer eller en inhibitor av et bestemt MMP-enzym, slik som MMP-1. MSS vil signifikant bli redusert i type og alvorlighet ved å administrere forbindelsen ifølge oppfinnelsen istedenfor MMP-13-inhibitorer ifølge litteraturen eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er overlegne tilsvarende forbindelser som reagerer innbyrdes med det katalytiske sinkkationet til MMP-13-enzymet som diskutert ovenfor, selv hvis tilsvarende forbindelser viser noe selektivitet for MMP-13.
Denne fordelen ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil også signifikant øke sann-synligheten for at myndigheter som regulerer nye legemiddelgodkjenninger, slik som "the United States Food and Drug Administration", vil godkjenne foreliggende oppfinnelse versus en konkurrerende, tilsvarende forbindelse som ikke allosterisk binder til MMP-13 som diskutert ovenfor, selv ved det usannsynlige tilfellet at de to forbindelsene oppfører seg tilsvarende i kliniske tester. Disse reguleringsmyndighetene er i økende grad oppmerksom på at kliniske tester som tester legemidlet i begrensede populasjonsgrupper, ikke alltid avdekker sikkerhetsproblemer med et legemiddel, og således dersom alt annet er likt, vil myndighetene favorisere legemidlet med lavest odds når det gjelder å fremvise uønskede bivirkninger.
En annen viktig fordel er at de sykdomsmodifiserende egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir pasienter som lider av bruskskade, artritt, foretrukket osteoartritt, inflammasjon og/eller smerte, både lindring av symptomene og hindring eller inhibering av den underliggende sykdomspatologien, slik som brusknedbrytning. Det er pr. i dag ikke noe godkjent legemiddel som sykdomsmodifikasjon av bruskskade som inkluderer osteoartritt.
En hvilken som helst forbindelse ifølge oppfinnelsen er lett tilgjengelig, enten kommersielt eller ved syntetisk metodologi, godt kjent for fagmannen innen organisk kjemi. For spesifikke synteser, se eksemplene nedenfor og fremstillingene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen angitt i skjemaene nedenfor.
Intermediater for syntese av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan fremstilles av fagmannen i organisk kjemi ved tilpassing av forskjellige syntesefremgangsmåter innbefattet med referanse ovenfor eller de som er godt kjent i litteraturen innen organisk kjemi. Disse syntesefremgangsmåtene kan finnes i litteraturen i for eksempel "Reagents for Organic Synthesis", av Fieser og Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000; "Comprehensive Organic Transformations", av Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; "the series Compendium of Organic Synthetic Methods", 1989, av Wiley-Interscience; "the text Advanced Organic Chemistry", 4. utgave, av Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992; eller "the Handbook of Heterocyklic Chemistry", av Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, for å navngi noen. Alternativt kan fagmannen finne fremgangsmåter anvendelige for fremstilling av intermediatene i kjemisk litteratur ved å søke i bredt tilgjengelige databaser, slik som for eksempel de som er tilgjengelige fra the Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio eller MDL Information Systems GmbH (tidligere Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Tyskland.
Ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det anvendes utgangsmaterialer, reagenser, løsemidler og katalysatorer som kan kjøpes fra kommersielle kilder eller disse kan lett fremstilles ved å tilpasse fremgangsmåter i referanser eller resurser sitert ovenfor. Kommersielle kilder for utgangsmaterialer, reagenser, løsemidler og katalysatorer anvendelige for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel "The Aldrich Chemical Company" og andre underbruk av Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Sveits, eller Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.
Syntese av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvende utgangsmaterialer, intermediater eller reaksjonsprodukter som inneholder en reaktive funksjonell gruppe. I løpet av de kjemiske reaksjonene kan en reaktiv funksjonell gruppe beskyttes fra reaksjon med en beskyttende gruppe som gjør den reaktive funksjonelle gruppen i stedet vesentlige inert for reaksjonsbetingelsene som anvendes. En beskyttende gruppe introduseres til et utgangsmateriale for utføring av reaksjonstidene for hvilken en beskyttende gruppe er nødvendig. I det den beskyttende gruppen ikke lenger er nødvendig, kan den beskyttende gruppen fjernes. Det er godt innenfor fagmannens kunnskap å introdusere beskyttende grupper i løpet av en syntese av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, deretter senere fjerne dem. Fremgangsmåter for introduksjon og fjerning av beskyttende grupper er kjent og referat til slik som for eksempel i "Protec-tive Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, Greene T. W. og Wuts P. G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, som er innbefattet heri med referanse.
Således kan for eksempel beskyttende grupper som følgende anvendes for å beskytte amino, hydroksyl og andre grupper: karboksyliske acylgrupper, slik som for eksempel formyl, acetyl og trifluoracetyl; alkoksykarbonylgrapper, slik som for eksempel etoksy-karbonyl, tert-butoksykarbonyl (BOC), p,p,P-trikloretoksykarbonyl (TCEC) og p-jod-etoksykarbonyl; aralkyloksykarbonylgrupper, slik som for eksempel benzyloksy-karbonyl (CBZ), parametoksybenzyloksykarbonyl og 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (FMOC); trialkylsilylgrupper, slik som for eksempel trimetylsilyl (TMS) og tertbutyl-dimetylsilyl (TBDMS); og andre grupper slik som for eksempel trifenylmetyl (trityl), tetrahydropyranyl, vinyloksykarbonyl, ortonitrofenylsulfenyl, difenylfosfinyl, para-toluensulfonyl (Ts), mesyl, trifluormetansulfonyl og benzyl. Eksempler på fremgangsmåter for fjerning av beskyttende grupper inkluderer hydrogenolyse av CBZ-grupper for eksempel anvendelse av hydrogengass ved 50 psi under nærvær av en hydrogenerings-katalysator slik som 10 % palladium på karbon, acidolyse av BOC-grupper, for eksempel ved anvendelse av hydrogenklorid i diklormetan, trifluoreddiksyre (TFA) i diklormetan og lignende, reaksjon mellom silylgrupper og fluoridioner og reduktiv spalting av TCEC-rupper med sinkmetall.
Forbindelser med formel I kan fremstilles i henhold til synteseruten angitt i skjema 1.1 skjema 1 gjennomgår kommersielt tilgjengelig 3-cyanobenzosyre 1 en 3 + 2 syklo-addisjonsreaksjon med azider utvalgt fra natriumazid, tributyltinnazid eller trimetyl-silylazid i et passende løsemiddel, slik som toluen eller p-dioksan og under nærvær av trietylaminhydroklorid eller ammoniumklorid for å danne det korresponderende tetra-zolderivåtet. Karboksylsyrefunksjonaliteten omsettes med HC1 i metanol ved romtemperatur eller under refluksbetingelser for å gi esteren intermediatet 2. Forbindelsen 2 i skjema 1 omsettes med et antall alkylhalider eller mesylater av kommersielt tilgjengelige alkoholer under nærvær av en base, slik som trietylamin, cesiumkarbonat eller natriumkarbonat i et passende løsemiddel, slik som acetonitril eller dimetylformamid.
De resulterende 1- og 2-substituerte regioisomerene separeres analytisk rene ved anvendelse av rensingsfremgangsmåter kjent i litteraturen, slik som silikagelkromatografi eller rekrystallisasjon fra løsemidler, slik som heksan/etylacetat eller petroleumseter/dietyleter. Esterfunksjonaliteten til intermediatet 3 omdannes til den korresponderende syren 5 under nærvær av en base, slik som natrium eller Ktiumhydroksid i et protisk løsemiddel, slik som etanol, metanol eller vann. Surgjøring av karboksylatsaltet ved anvendelse av en syre, slik som saltsyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre, gir syre-intermediatet S. Syren omdannes til syrekloridet med oksalylklorid eller omsettes med et koblingsreagens, slik som DCC eller EDC, under nærvær av HOBT i et passende løsemiddel, slik som diklormetan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Disse reaktive intermediatene kobles med et antall primære og sekundære aminnukleofiler som inkluderer benzylamin, isopropylamin og 3-picolylmetylamin for å nevne noen.
Forbindelser med formel I, hvori S, T og U er C-OCH3, fremstilles som vist i skjema 2. 3-brom-4-metoksybenzonitrilet 7 omdannes til tetrazolet og alkyleres til forbindelser 9 og 10 ved anvendelse av reaksjonsbetingelser beskrevet for intermediatene 2,3 og 4 i skjema 1. Intermediat 9 karbonyleres under nærvær av et passende koblingsreagens, slik som en palladiumkatalysator, som inkluderer bis(trifenylfosfmyl)klorid, palladiumacetat eller palladiumtetxaldstrifenylfosfin, under nærvær av en base, slik som et tertiært organisk amin, som inkluderer trietylamin eller diisopropyletylamin, i et protisk løse-middel, slik som metanol og under en atmosfære av karbonmonoksid hvor trykket og temperaturen kan være så høy som 500 psi og 100 °C. Forbindelse 11 kan deretter omdannes til et antall amider 13 ved anvendelse av de eksperimentelle betingelsene tidligere beskrevet i skjema 1.
Forbindelse 7 i skjema 2 kan erstattes med kommersielt tilgjengelige, pyridinbaserte nitriler 14 som vist i skjema 3. Disse forbindelsene omdannes til de korresponderende retrazolamiden 20 ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i skjema 2 for forbindelse 14.
Syntese av alkynderivatene er presentert i skjema 5. Jodsubstituert intermediat 28 kobles med passende substituert alkyn, slik som 3-fenyl-l-propyn eller (1,1-difluor-prop-2-ynyl)-benzen, under nærvær av kobber(I)jodid og en tertiær organisk base, slik som diisopropyletylamin eller trietylamin. Reaksjonen katalyseres med en palladiumkatalysator, slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) eller bis(trifenylfosfin)-palladium(U)diklorid for å gi de korresponderende alkynderivatene 30.
Syntese av forbindelser med formel I hvori V er et 5-leddet heteroarylenyl, slik som oksazolenyl eller tiazolenyl, er illustrert nedenfor i skjema 6.1 skjema 6 blir 3-jodbenzosyre (1) omsatt med alfa-aminoketon-hydroklorid med formel (2) (fremstilt for eksempel ved å omsette ammoniakk med et alfa-(Cl, Br eller I)-4-karboksymetylaceto-fenon i et løsemiddel, slik som tetrahydrofuran ("THF") ved en temperatur på fra ca. -33 °C til romtemperatur) for å gi ketoamidforbindelsen med formel (3). Forbindelsen med formel (3) sykliseres under sure dehydrerende betingelser, slik som en syrekata-lysator utvalgt fra polyfosforsyre, paratoluensulfonsyre, amberlyst-15-harpiks, metan-sulfonsyre, trifluoreddiksyre, trifluormetansulfonsyre, titaniumtetraklorid og lignende, under nærvær av et passende dehydreringsreagens utvalgt fra en Dean-Stark-feHe, aktivert 3-angstrom molekylsikt, vannfri magnesiumsulfat, fosforpentoksid og lignende i et passende løsemiddel, slik som toluen, diklormetan ("DCM"), THF, xylener og lignende ved en passende temperatur, slik som fra ca. 0 °C til ca. 200 °C for å gi oksazolesteren med formel (4). Oksazolesteren med formel (4) forsåpes for å gi den korresponderende oksazolsyren, som deretter kobles med et 3-substituert propylen med formel (5) ved anvendelse av betingelser beskrevet ovenfor i tidligere eksempler eller palladium, kobber(I)jodid og Htinigs base eller l,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en for å gi en oksazolforbindelse med formel (6).
Alternativt i skjema 6 som beskriver fremstilling av forbindelser som ikke utgjør en del av foreliggende oppfinnelse, blir ketoamidforbindelsen med formel (3) behandlet med svovel slik som for eksempel P2S5, for å gi det korresponderende ketotioamidet som sykliseres som tidligere beskrevet, for syklisering av ketoamidet med formel (3) for å gi tiazolesteren med formel (7). Tiazolesteren med formel (7) blir deretter omdannet i flere trinn til tiazolforbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel (8) ifølge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, for anvendelse av oksazolesteren med formel (4) til forbindelsen med formel (6).
En annen syntese av forbindelser med formel I, hvori V er tiadiazolenyl, er illustrert nedenfor i skjema 7.1 skjema 7 blir 3-jodbenzosyre (1) koblet med N-tertbutyloksy-karbonylhydrazin ("N-BOC-hydrazin") under nærvær av et egnet koblingsreagens, slik som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid ("EDC", "EDO" eller "EDAC"), N,N'-karbonyldiimidazol ("CDI") eller N.N-disykloheksylkarbodiimid ("DCC") med l-hydroksybenzotriazol ("HOBt") i et passende løsemiddel slik som THF, DCM og lignende, ved en passende temperatur slik som fra ca. -30 °C til ca. 100 °C, fulgt av syrekatalysert spalting av BOC-gruppen (for eksempel HCl-gass i DCM eller etylacetat) for å gi et acylhydrazin som deretter kobles på tilsvarende måte med 4-karbometoksybenzosyre (2) for å gi bisacylhydrazinesteren med formel (3).
Ved å følge fremgangsmåten analog med de som er beskrevet ovenfor for skjema 6, blir bisacylhydrazinesteren med formel (3) behandlet med svovel med P2S5 eller lignende og sykliseres under sure, dehydrerende betingelser for å gi tiadiazolesteren med formel (7) som deretter forsåpes og den resulterende tiadiazolsyren kobles med et 3-substituert propyn med formel (5) for å gi en tiadiazolforbindelse med formel (8).
hvori R<1> og R<3> er H som definert ovenfor for formel I, og R<2*>CH2 er et undersett av gruppen R<2> i formel I. hvori R<1> og R<3> er H som definert ovenfor for formel I, og R<2>'CH2 er et undersett av gruppen R<2> i formel I. hvori R<1> og R<3> er H som definert ovenfor for formel I, og R<2a>CH2 er et undersett av gruppen R<2> i formel I. hvori R<1> er som definert ovenfor for formel I, og R<2a>CH2 er et undersett av gruppen R<2> i formel I.
Det er å forstå at når Q er C=C og er bundet til et sp -karbonatom i formel I, vil en palladiumkatalysert kobling av det korresponderende terminale olefinet eller alkynet med formel PJ-C^CH, hvori R<1> er som definert ovenfor, med et brom- eller jodsubstituert sp -karbonatom med formel:
under nærvær av en passende base, gi en forbindelse med formel I, hvori Q er C^C, og D er en gruppe som er bundet til Q ved et sp -karbonatom og R , V og R er som definert ovenfor for formel I. Illustrative eksempler på koblingsreagenser og katalysatorer inkluderer palladium-tetrakis(trifenylfosfin) eller palladium(II)acetat som katalysa-tor, en tertiær organisk aminbase, slik som trietylamin eller diisopropyletylamin, et passende løsemiddel, slik som dimetylformamid ("DMF") eller tetrahydrofuran ("THF") og eventuelt en kokatalysator slik som kobber(I)jodid, ved en passende temperatur slik som fra 0 °C til 100 °C, i en passende tid slik som fra 30 min til 2 dager, og under en inert atmosfære slik som en nitrogenatmosfære eller en argongassatmosfære. Brom- eller jodintermediatene beskrevet ovenfor, kan omdannes ved vanlige fremgangsmåter til den korresponderende karboksylsyren med formel
og karboksylsyren omdannes ved vanlige fremgangsmåter til forbindelser med formel I, hvori Q er N(R<6>)C(0). Illustrative eksempler inkluderer kobling av karboksylsyren med et amin for å gi en forbindelse med formel I, hvori Q er N(R<6>)C(0).
Syntese av visse intermediater er beskrevet nedenfor i fremstillingsdelen, disse er illustrative for fremstilling av intermediater og intermediatlignende forbindelser.
FREMSTILLING 1
Syntese av isoftalsyremonometylester
Følgende ble introdusert til en kolbe: 10,0 g (40,3 mmol) metyl-3-brombenzoat, 2,5 g (mmol) l,3-bis(difenylfosfmo)propan ("DPPP"), 14 ml trietylamin, 0,905 g palladiumacetat og 140 ml metanol. Kolben forsegles og trykksettes med karbonmonoksid til et trykk på 500 psi. Kolben varmes til 100 °C i 15 timer. Blandingen blir deretter avkjølt og konsentrert på en rotasjonsfordamper før fordeling mellom EtOAc og 2 M HC1. Sjiktene separeres og det vandige sjiktet ekstraheres med EtOAc (1 x). De organiske ekstraktene kombineres og vaskes med mettet, vandig NaCl-løsning og tørkes (MgS04). Konsentrering gir et faststoff som oppslemmes i heksan og filtreres. Materialet tørkes i en vakuumovn ved ~10 mmHg ved 70 °C, som gir 5,9 g (82 %).
NMR: DMSO <X>H 8 (ppm) 3,54 (3H, s); 7,18-7,21 (1H, m); 7,34-7,40 (1H, m); 7,46-7,49 (1H m); 7,87-7,89 (1H, m).
FREMSTILLING 2
Syntese av N-[2-(4-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-isoftalaminsyre-metylester
1,8 g (5,5 mmol) isoftalsyre-monometylester fra fremstilling 1, 3,5 g (18,5 mmol) EDACHC1,2,5 g (18,5 mmol) HOBt og 3,1 g (15,4 mmol) 2-amino-l-(4-metoksy-fenyl)-etanon-hydroklorid løses i 20 ml dimetylformamid. 1,9 g (15,4 mmol) di-iso-propyletylamin ble deretter tilsatt. Røring fortsetter over natten ved romtemperatur. Vann (60 ml) tilsettes og produktet filtreres og vaskes med vann. Det resulterende faststoffet tritureres med varm metanol, filtreres og tørkes i vakuumovn over natten ved 70 °C som gir 3,5 g (69 %) av ønsket produkt.
MS: m/z (APCI, AP+) 328 [M']<+> NMR: DMSO 'H 8 (ppm) 3,84 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,73 (2H, d, J = 5,6 Hz); 7,04- 7,08 (2H m); 7,63-7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,99- 8,027 (2H, m); 8,097-8,16 (2H, m); 8,47-8,48 (1H, m); 9,00-9,03 (1H, t, J = 5,8 Hz).
FREMSTILLING 3
Syntese av 3-[5-(4-metoksyfenyl)-oksazol-2-yl]-benzosyre-metylester
0,5 g (1,5 mmol) N-[2-(4-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-isoftalamsyre-metylester fra fremstilling 2 løses i 15 ml polyfosforsyre. Blandingen røres ved 80 °C i 2 timer før av-kjøling til romtemperatur. Vann (60 ml) tilsettes og produktet presipiteres etter røring. Faststoffet filtreres og vaskes med vann. Det faste produktet oppslemmes i varm metanol og filtreres. Tørking i vakuumovn over natten gir 0,38 g (80 %) av ønsket produkt.
FREMSTILLING 4
Syntese av 3-[5-(4-metoksyfenyl)-oksazol-2-yl]-benzosyre
En løsning av 1,7 g (5,5 mmol) N-[2-(4-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]isoftalamsyre-metylester fra fremstilling 3 i en 3:l:l-blanding av THF/metanol/vann ble tilsatt 10 ml (10 mmol) IN NaOH. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur før den ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble behandlet med 6 M HC1 og deretter filtrert, vasket med vann (IX) og tørket i en vakuumovn over natten ved 70 °C som ga 1,5 g (91 %) av ønsket produkt.
MS: m/z (APCI, AP+) 296 [M ]+;
NMR: DMSO <!>H 8 (ppm) 3,79 (3H, s); 7,03-7,07 (2H, m); 7,65-7,79 (4H, m); 8,03-8,06 (1H, m); 8,26-8,28 (1H, m); 8,54-8,55 (1H, m).
FREMSTILLING 5
Syntese av N'-{3-[5-(4-metoksyfenyl)-oksazol-2-yI]-benzoyl}-hydrazinkarboksylsyre-tert-butylester
1,5 g (5,0 mmol) 3-[5-(4-metoksyfenyl)-oksazol-2-yl]-benzosyre fra fremstilling 4,
1,3 g (6,6 mmol) EDACHC1,0,89 g (6,6 mmol) HOBT og 0,87 g (6,6 mmol) hydrazinkarboksylsyre-tert-butylester ble løst i 20 ml dimetylformamid. Røring fortsatte i 48 timer ved romtemperatur. Vann (60 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med 1:1 THF/EtOAc (2 x). De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med mettet, vandig NaCl-løsning (3 x) og tørket (MgSCu). Tørking i vakuumovn over natten ved 70 °C ga 1,6 g (82 %) av ønsket produkt.
MS: m/z (APCI, AP+) 410 [M]<+>;
NMR: DMSO 'H 8 (ppm) 1,48 (9H, s); 3,84 (3H, m); 6,93-6,96 (2H, m); 7,25-7,29 (2H, m); 7,36-7,53 (2H, m); 7,60-7,63 (1H, m); 7,69-7,92; 8,00 (1H, s); 8,16-8,48 (1H, m).
FREMSTILLING 6
Syntese av 3- [5-(4-metoksyfenyl)-oksazol-2-yl] -benzosyre-hydrazid
Til en 0 °C suspensjon av 2,0 g (5,0 mmol) N'-{3-[5-(4-metoksyfenyl)oksazol-2-yl]-benzoyl}-hydrazinkarboksylsyre-tert-butylester fra fremstilling 5 i 30 ml EtOAC, ble det boblet HCl-gass i 3 min. Gasstrømmen ble stoppet og blandingen ble rørt i 2 timer.
Det faste produktet ble filtrert fra og vasket med EtOAc. Tørking i vakuumovn ved
70 °C over natten ga 1,5 g (96 %) av ønsket, hvitt faststoff.
MS: m/z (APCI, AP+) [M ]+;
NMR: DMSO 'H 8 (ppm) (9H, s); (3H, m); (2H, m); (2H, m); (2H, m); (1H, m); 8 (1H, s).
FREMSTILLING 7
Syntese av 4-karboksymetyl-benzosyre-metylester
30,0 g (139 mmol) (4-bromfenyl)-eddiksyre, 5,7 g (14 mmol) DPPP, 32,4 ml trietylamin, 2,08 g palladiumacetat og 300 ml metanol ble introdusert til en kolbe. Kolben ble forseglet og trykksatt med karbonmonoksid ved et trykk på 500 psi. Kolben ble varmet til 100 °C i 15 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og konsentrert på en rotasjonsfordamper før fordeling mellom EtOAc og 2 M HC1. Separasjon og ekstraksjon av det vandige sjiktet med EtOAc (1 x). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med mettet, vandig NaCl-løsning og tørket (MgS04). Konsentrering ga et faststoff som ble oppslemmet i heksan og filtrert. Materialet ble tørket i vakuumovn ved ~10 mmHg ved 70 °C som ga 24 g (88 %).
MS: m/z (APCI, AP-) 179 [M]";
NMR: DMSO <l>H 8 (ppm) 3,86 (3H, s); 7,63-7,67 (1H, m); 8,15-8,18 (2H, m); 8,45-8,46 (lH,m).
FREMSTILLING 8
Syntese av4-[2-(N'-{3-[5-(4-metoksyfenyl)-oksazoI-2-yl]-benzoyI}hydrazino)-2-oksoetyl] benzosyre-metylester
0,7 g (2,0 mmol) 3-[5-(4-metoksyfenyl)-oksazol-2-yl]-benzosyre-hydrazid-hydroklorid fra fremstilling 6, 0,49 g (2,6 mmol) EDAC-HC1, 0,35 g (2,6 mmol) HOBT og 0,50 g (2,6 mmol) 4-karboksymetyl-benzosyre-metylester fra fremstilling 7, ble løst i 20 ml dimetylformamid. 0,33 g (2,6 mmol) diisopropyletylamin ble deretter tilsatt. Røring fortsatte i 14 timer ved romtemperatur. Vann (60 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med 1:1 Et20/EtOAc (2 x). De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med mettet, vandig NaCl-løsning (4 x) og tørket (MgSC^). Det resulterende faststoffet ble triturert i EtOAc og filtrert. Tørking i vakuumovn over natten ved 70 °C ga 0,48 g (49 %) av ønsket produkt.
MS: m/z (APCI, AP+) 486 [M]<+>;
NMR: DMSO 'H 8 (ppm) 3,66 (2H, s); 3,79 (3H, s); 3,83 (3H, s); 7,04-7,08 (2H, m); 7,48-7,50 (2H, m); 7,53-7,98 (9H, m); 7,99-8,24 (1H, m); 8,52-8,53 (1H, m).
FREMSTILLING 9
Syntese av4-(N'-{3-[5-(4-metoksyfenyl)-oksazol-2-yl]benzoyl}hydrazinokarbonyl)-benzosyre-metylester)
Ved anvendelse av fremgangsmåten fra fremstilling 8 og tereftalsyre-monometylester istedenfor 4-karboksymetylbenzosyre-metylester fra fremstilling 7, ble det oppnådd 0,48 g (50 %) av ønsket, hvitt faststoff.
MS: m/z (APCI, AP+) 472 [M ]+;
NMR: DMSO <*>H 6 (ppm) 3,77 (3H, s); 3,85 (3H, S); 7,03-7,05 (2H, d); 7,66-7,78 (4H, m); 8,00-8,07 (5H, m); 8,23-8,25 (1H, d); 8,56 (1H, s); 10,77-10,81 (2H, bred m).
FREMSTILLING 10
Syntese av3-[5-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yl]-benzosyre-metylester
Til en suspensjon av 1,4 g (4,3 mmol) N-[2-(4-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-isoftalam-syre-metylester fra fremstilling 2 i 30 ml tørr dioksan ble det tilsatt 1,1 g (5,2 mmol) P2S5 i én porsjon. Den resulterende blandingen ble varmet til 50 °C i 1 time før av-kjøling til romtemperatur og tilsetting av ca. 60 ml vann. Røring i 2 timer og deretter filtrering fra, ga et fast produkt. Triturering i varm MeOH og filtrering. Oppløsning i THF og filtrering gjennom en flashsilikagelplugg med THF-eluent. Konsentrering ga 1,4 g (100 %) av ønsket produkt. Anvendes direkte i fremgangsmåten i fremstilling 11 uten karakterisering.
FREMSTILLING 11
Syntese av 3-[5-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yI]-benzosyre
Til en løsning av 1,4 g (4,3 mmol) 3-[5-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yl]benzosyre-metylester fra fremstilling 10 i en 3:l:l-blanding av THF/metanol/vann ble det tilsatt 10 ml
(10 mmol) 1 N NaOH. Blandingen ble rørt i 14 timer ved romtemperatur før konsentrering på en rotasjonsfordamper. Residuet ble behandlet med 6 M HC1 og deretter filtrert, vasket med vann (IX) og tørket i en vakuumovn over natten ved 70 °C som ga 1,2 g (88 %) av ønsket produkt.
MS: m/z (APCI, AP+) 312 [Mf;
NMR: DMSO <l>H 8 (ppm) 3,79 (3H, s); 7,00-7,07 (2H, m); 7,61-7,67 (3H, m); 7,99-8,02 (1H, m); 8,14-8,17 (1H, m); 8,22 (1H, s); 8,44-8,45 (1H, m).
FREMSTILLING 12
Syutese avN'-{3-[5-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yll-benzoyl}hydrazinkarboksylsyre-tert-butylester
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel B2 og 1,2 g (3,8 mmol) 3-[5-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yl]-benzosyre fra fremstilling 11 som utgangsmateriale, ble det ønskede produktet oppnådd.
FREMSTILLING 13
Syntese av 3-[5-(4-metoksyfenyI)-tiazol-2-yl]-benzosyre-hydrazidhydroklorid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i fremstilling 6 og 0,85 g (2,0 mmol) N'-{3-[5-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yl]-benzoyl}-hydrazinkarboksylsyre-tert-butylester fra fremstilling 12, ble 0,68 g (45 %) av ønsket produkt oppnådd.
MS: m/z (APCI, AP+) 326 [M f;
NMR: DMSO 'H 5 (ppm) 3,79 (3H, s); 7,01-7,05 (2H, m); 7,64-7,74 (3H, m); 8,00-8,01 (1H, m); 8,03-8,18 (1H, m); 8,24 (1H, s); 8,45-8,46 (1H, m).
FREMSTILLING 14
Syntese av 4-[2-(N'-{3-|5-(4-metoksyfettyl)-tlazol-2-yl]-beDzoyl}hydrazino)-2-okso-etylj-benzosyre-metylester
Ved anvendelse av fremgangsmåten fra fremstilling 8 og 0,67 (2,1 mmol) 3-[5-(4-metoksyfenyl)-tiazol-2-yl]-benzosyre-hydrazidhydroklorid fra fremstilling 13, ble 0,35 g (33 %) av ønsket produkt oppnådd.
MS: m/z (APCI, AP+) 502 [M ]+;
NMR: DMSO <*>H 8 (ppm) 3,65 (2H, S); 3,79 (3H, s); 3,83 (3H, s); 7,00-7,04 (2H, m); 7,48-7,67 (5H, m); 7,90-7,95 (3H, m); 8,11-8,13 (1H, m); 8,24 (1H, s); 8,40-8,41 (1H, m).
Illustrative eksempler på synteser av forbindelser med formel I er beskrevet nedenfor i eksemplene.
Eksempel 1
Trinn (a): 3-(2H-tetrazol-5-yl)benzosyre-metylester
Til en løsning av 3-cyanobenzosyre (12,3 g, 0,083 mol) i toluen (300 ml) ble det tilsatt natriumazid (16 g, 0,25 mol) og trietylaminhydroklorid (34 g, 0,25 mol) respektivt. Reaksjonsbtandingen ble refluksert i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (300 ml). Den organiske fasen ble separert og den vandige delen ble surgjort (pH = 1) ved anvendelse av konsentrert HC1. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering og ovnstørking som ga 14 g (89 %) av tetrazolet som et hvitt faststoff. CI-MS: C8H6N402 [M+l] 191,0. Produktet som ble oppnådd (14 g, 0,074 mol) ble suspendert i vannfri metanol, fulgt av tilsetting av HC1 i gassform i løpet av 20 min. Den varme løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble triturert med dietyleter og samlet opp ved filtrering som ga 12,1 g (81 %) av metylesterintermediatet 2. CI-MS: C9H8N402 [M+l] 205,2.
Trinn (b): 3- [2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl] -benzosyre-metylester Metylesteren syntetisert i trinn (a) (12,1 g, 0,059 mol) ble fortynnet med acetonitril (300 ml) og trietylamin (6,6 g, 0,060 mol). Oppløsning fant sted etter røring ved romtemperatur i 5 min. Løsningen ble behandlet med 4-metoksybenzylklorid (6,6 g,
0,065 mol) og refluksert over natten. Presipitering fant sted etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur. Løsemidlet ble konsentrert og residuet triturert med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vandig HC1 (1 M, 50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. 2-isomeren ble isolert analytisk ren ved anvendelse av silikagelkromatografi (eluert med diklormetan) som ga tittelforbindelsen (10,5 g, 55 %) som et hvitt faststoff.
<X>H NMR (CDC13) 8 8,8 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ppm. Smp. 105-106 °C.
Trinn (c): 3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzosyre
Esteren fremstilt i trinn (b) (10,4 g, 0,032 mol) ble suspendert i vandig tetrahydrofuran (20 ml, 1:1), fulgt av tilsetting av litiumhydroksid-monohydrat (4 g, 0,096 mol) i én porsjon. Oppløsning fant sted etter røring ved romtemperatur i 30 min. Løsningen ble rørt i ytterligere 16 timer. THF ble konsentrert i vakuum og den vandige løsningen ble surgjort til pH = 1 ved anvendelse av konsentrert HC1. Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra heksan/etylacetat som ga tittelforbindelsen (10 g, 100 %) som et hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,6 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,9 (s, 2H), 3,7 (s, 3H) ppm.
Trinn (d): 3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzoylklorid Karboksylsyreintermediatet (10 g, 0,032 mol) fra trinn (c) ble suspendert i diklormetan, fulgt av tilsetting av oksalylklorid (20,4 g, 0,16 mol) og katalytisk DMF. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, hvorved oppløsningen var tilnærmet fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble triturert med petroleumseter og samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (9,5 g, 90 %) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (CDCb) 8 8,9 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (t, 1H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H) ppm. Smp. 122-124 °C.
Trinn (e): 4-({3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzoylamino}-metyl)benzosyre-metylester
Til en løsning av metyl-4-(aminometyl)benzoat-hydroklorid (0,22 g, 1,1 mmol) og trietylamin (0,22 g, 2,2 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt syreklorid (0,33 g, 1,01 mmol) fremstilt i (e). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter fortynnet med vandig HC1 (1 M, 20 ml). Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSC^) og konsentrert i vakuum. Residuet ble rekrystallisert fra heksan/etylacetat som ga et hvitt faststoff (0,38 g, 83 %).
'H-NMR (DMSO-d6) 8 9,4 (t, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (t, 1H),7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,9 (s, 2H), 4,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H) ppm. Smp. 167-168 °C.
Eksempel 2
4-({3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzoylamino}metyl)benzosyre
Esteren (0,065 g, 0,14 mmol) fremstilt i eksempel 1, trinn (e), ble fortynnet med vandig tetrahydrofuran, fulgt av tilsetting av litiumhydroksid-monohydrat (0,018 g, 0,4 mmol). Ved å følge de eksperimentelle betingelsene beskrevet i (d), ga dette den frie syren (0,045 g, 71 %) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMS0-d6) 6 12,8 (bs, 1H), 9,4 (t, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,4 (dd, 4H), 6,9 (d, 2H), 5,9 (s, 2H), 4,5 (d, 2H), 3,7 (s, 3H) ppm. Smp. 202-205 °C.
Erstatting av 4-metoksybenzylklorid i trinn (b) i eksempel 1 med et passende substituert alkylhalid og ved anvendelse av de eksperimentelle betingelsene beskrevet i eksempel 1 og eksempel 2, ga dette følgende forbindelser: Eksempel 3
4-({3-[2-(3-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzoylamino}-metyl)-benzosyre-metylester
Smp. 153-154 °C.
Eksempel 4 4-({3-[2-(3-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzoylamino}metyl)benzosyre Smp. 204-206 °C.
Eksempel 5
4-({3-[2-(4-nuorbenzyl)-2H-tetra2ol-5-yl]-benzoylamino}meryl)benzosyre-mety lester
Smp. 179-178 °C.
Eksempel 6 4-({3-[2-(4-nuorbenzyl)-2H-tetrazol-5-yll-benzoylamino}-metyl)-benzosyre Smp. 222-224 °C.
Eksempel 7
4-({3-[2-(3-fluorbenzyl)-2H-tetrazol-5-yll-benzoylamino}-metyl)-benzosyre-metylester
Smp. 157-155 °C.
Eksempel 8 4-({3-[2-(3-fluorbenzyl)-2H-tetrazoI-5-yl]-benzoylamino}metyl)benzosyre Smp. 217-219 °C.
Eksempel 9
4-{[3-(2-tiazol-2-ylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-benzoylamino]metyl}benzosyre-metylester
Smp. 158-160 °C.
Eksempel 10 4-{[3-(2-but-2-enyl-2H-tetrazol-5-yl)-benzoylamino]metyl}benzosyre-metylester Smp. 107-108 °C.
Erstatting av metyl-4-(aminometyl)benzoat-hydroklorid i trinn (e) i eksempel 1, med et passende substituert amin og ved anvendelse av de eksperimentelle betingelsene beskrevet i eksempel 1, ga dette følgende forbindelser:
Eksempel 11 3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-N-tiazol-2-ylmetyl-benzamid Smp. 143-145 °C. Eksempel 12 3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-N-(4-morfolin-4-ylmetylbenzyl)benzamid Smp. 161-162 °C.
Eksempel 13
N-(3-klor-4-fIuorbenzyl)-3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]benzamid Smp. 150-151 °C.
Eksempel 14 3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-N-(3-trifluormetylbenzyl)benzamid Smp. 162-163 °C.
Eksempel 15
N-2,l,3-benzotiadiazol-5-ylmetyl-3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzamid
Smp. 207-208 °C.
Eksempel 16
3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-N-(2-metoksypyridin-4-ylmeryl)-benzamid
Smp. 166-169 °C.
Eksempel 17
N-benzyI-3-[2-(4-metoksybenzyI)-2H-tetrazoI-5-yI]-benzamid Smp. 169-170 °C.
Eksempel 18 3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-N-pyridin-4-ylmetylbenzamid Smp. 163-164 °C. Eksempel 19 N-l,3-benzodioksol-5-ylmetyl-3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]benzamid
LC/MS: MW 443,46,94,69 % renhet.
Eksempel 20
3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-N-(2-pyridin-4-yl-etyl)-benzamid
LC/MS: MW 414,46,100 % renhet.
Eksempel 21
3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-N-(2-trifluormerylbenzyl)benzami
LC/MS: MW 467,45,94,93 % renhet.
Eksempel 22
N-isopropyl-3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzamJd
LC/MS: MW 351,41,96,37 % renhet.
Eksempel 23
N-(2^-dilfuorbenzyl)-3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yll-benzamid
LC/MS: MW 435,43,100 % renhet.
Eksempel 24
N-furan-2-ylmetyl-3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H tetrazol-5-yl]benzamid
LC/MS: MW 389,41,100 % renhet.
Eksempel 26
N-(4-metoksybenzyl)-3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzamid Smp. 159-160 °C.
Erstatting av 4-metoksybenylklorid og metyl-4-(aminometyl)benzoat-hydroklorid i trinn (b) og (e) respektivt i eksempel 1, med et passende substituert alkylhalid og amin og ved anvendelse av de eksperimentelle betingelsene beskrevet i eksempel 1, ga dette følgende forbindelser:
Eksempel 27
N-benzyl-3-(2-but-2-enyl-2H-tetrazol-5-yl)-benzamid
Smp. 100-101 °C.
Eksempel 28 3-(2-but-2-enyl-2H-tetrazoI-5-yl)-N-(3-metoksybenzyl)-benzamid
Elem. anal. beregnet for C20H21N5O2:
C 66,10%; H5,82%; N 19,27%;
Funnet: C 66,00%; H 5,78 %; N 19,23 %.
Eksempel 29
N-benzyl-3-[2-(4-cyanobenzyl)-2H-tetrazoI-5-yl]-benzamid Smp. 191-192 °C.
Eksempel 30 4-(5-{3-[(pyridin-4-ylmetyl)-karbamoyl]-fenyl}-tetrazol-2-yImetyl)-benzosyre TFA-salt. Smp. 222 °C dek. Eksempel 31 4-(5-{3-[(pyridin-3-ylmetyl)-karbamoyl]-fenyl}-tetrazol-2-yImeryl)-benzosyre TFA-salt. Smp. 253 °C dek.
Eksempel 33
4-(5-{3-[(2-metoksypyridin-4-ylmetyl)-karbamoyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)-benzosyre
TFA-salt. Smp. 228 °C dek.
Eksempel 34
N-(4-fluorbenzyl)-2-metoksy-5-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]benzamid
Trinn (a): 5-(3-brom-4-metoksyfenyl)-2H-tetrazol
Samme fremgangsmåte ble anvendt for å danne tetrazolet som den som er beskrevet i trinn (a) i eksempel 1. Utbytte: 9,9 g, 97 %.
'H NMR (DMSO-d6) 8 7,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 3,5 (s, 3H) ppm.
Trinn (b): 5-(3-brom-4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol Tetrazolet syntetisert i trinn (a) ble alkylert ved anvendelse av de eksperimentelle betingelsene beskrevet i trinn (b) i eksempel 1. Utbytte: 8,6 g, 59 %.
<*>H NMR (CDC13) 8 8,3 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H) ppm.
Trinn (c): 2-metoksy-5-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzosyre-metylester
Tetrazolet (4 g, 0,011 mol) fremstilt i trinn (b), ble tilsatt til en glasslinjet reaktor som inneholdt trietylamin (0,73 g, 0,03 mol), difenylfosifnylpropan (0,66 g, 1,6 mmol), palladium(II)acetat (0,24 g, 1,1 mmol) og vannfri metanol (70 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til 100 °C under 500 psi karbonmonoksid i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket godt med tetrahydrofuran. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble rekrystallisert fra heksan/etylacetat som ga hvite, krystallinske nåler (1,6 g, 43%).
Smp. 110-111 °C;
'H NMR (CDC13) 6 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ppm.
Trinn (d): 2-metoksy-5- [2-(4-metoksybenzyi)-2H-tetrazol-5-yl] -benzosyre Esteren (0,91 g, 2,57 mmol) oppnådd i trinn (c), ble omdannet til den korresponderende karboksylsyren ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i trinn c i eksempel 1. Utbytte: 0,57 g, 65%.
<!>H-NMR (CDCI3) 8 8,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ppm.
Trinn (e): 2-metoksy-5- [2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl] -benzoylklorid Syrekloridet ble fremstilt fra karboksylsyren [0,52 g, 1,54 mmol, trinn (d)] ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene tidligere beskrevet for trinn d i eksempel 1. Det urene produktet (0,57 g, gyldenbrunt faststoff) ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Trinn (f): N-(4-fluorbenzyl)-2-metoksy-5-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzamid
Det urene syrekloridet (0,2 g, 0,56 mmol) oppnådd i trinn (e), ble tatt opp i diklormetan (2 ml) og tilsatt dråpevis til en løsning av 4-fluorbenzylamin (0,07 g, 0,56 mmol) og trietylamin (0,062 g, 0,61 mmol) i diklormetan (3 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter fortynnet med vandig HC1 (1 M, 5 ml). Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCy) og konsentrert i vakuum. Det resulterende faststoffet ble triturert med petroleumseter/dietyleter (1:1) som ga et matt, gult faststoff (0,18 g, 72%).
'H-NMR (CDC13) 8 8,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (bs, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 4,7 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ppm.
Smp. 156-158 °C.
Erstatting av 4-fluorbenzylamin i trinn (f) i eksempel 27, med et passende substituert amin ga de korresponderende tetrazolamidderivatene: Eksempel 35
4-({2-metoksy-5-|2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-benzoylamino}metyl)-benzosyre
Smp. 177-178 °C.
Eksempel 36
4-({2-metoksy-5-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-ylJ-benzoylamino}metyl)-benzosyre
Smp. 207-209 °C.
Eksempel 37
2-metoksy-5-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-N-(4-trifluormetylbenzyl)-benzamid
Smp. 188-190 °C.
Forbindelsene i eksempel tabell C nedenfor ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene illustrert ovenfor i skjema 1-3 eller 5-7.
Forbindelsene i eksempel tabell C har følgende kjemiske navn (eksempel nr.): 4-(5- {3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-1 -ynyl]-fenyl}-[ 1,3,4]tiadiazol-2-ytaietyl)-benzosyre
<C2); og
4-(5- {3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-1 -ynyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)benzosyre (C4).
Forbindelsen i eksempel El ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
Eksempel El
4-({3-[2-(4-metoksybenzyl)-2H-tetrazol-5-yll-benzoylamino}-metyl>benzosyre-trifluoreddiksyresalt (smp. 202-205 °C)
Ytterligere forbindelser ifølge opprinnelsen ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor og er vist nedenfor i eksempel tabell F. Forbindelsene i eksempel tabell F har følgende kjemiske navn (eksempel nr.): 4-(5-{3-[(pyridin-4-ylmetyl)4carbamoy forbindelse med trifluoreddiksyre (Fl);
4-(5-{3-[(pyridin-3-ylmetyl)-karbam forbindelse med trifluoreddiksyre (F2);
4-[2-(4-metansulfonylbenzyl)-2H4etr^ ylmetyl)-amid (F3);
4-[2-(4-metansulfonylbenzyl)-2H-tetra^^ ylmetyl)-amid (F4);
4-[2-(4-cyanoberayl)-2H-tetrazol-5-yl]-pyirdin-2-karboksylsyre-(py^ amid (F5);
4-[2-(4-metansulfonylbenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-pyirdin-2-karboksylsyre-4-metoksy-benzylamid (F6);
4-[2-(4-metansulfonylbenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-pyridin-2-karboksylsyre-(pyridin-3-ylmetyl)-amid (F7);
4-[2-(4-metansulfonylbenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-pyirdin-2-karboksylsyre-4-fenoksy-benzylamid (F8);
4-[2-(4-metansulfonylbenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-pyridm-2-karboksylsyre-indan^ ylamid (F9);
4-[2-(4-metansulfonylbenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-pyridin-2-karboksylsyre-3,4-diklor-benzylamid(F10);
4-[2-(4-metansulfonylbenzyl)-2H-tetrazol-5-yl]-pyirdin-2-karboksylsyre-4-pyraz^ yl-benzylamid (Fl 1); og
4-{5-[2-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-pyridin-4-yl]-tetrazol-2-ylmetyl}benzosyre (F12).
Ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor og er vist nedenfor i eksempel tabell G.
Ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor og er vist nedenfor i eksempel tabell H.
Forbindelsene i eksempel tabell H har følgende kjemiske navn (eksempel nr.): 4-(5-{5-[3-(4-metoksyfenyl)-prop-l-ynyl]-pyridin-3-yl}-tetrazol-2-y^
(H4).
Eksempel II
[4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyI}-tetrazol-2-ylmetyl)fenyl]-eddiksyre
Smp. 158-159 °C.
Eksempel 12
4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyI}-tetrazoI-2-ylmetyI)sykloheksan-karboksylsyre
Smp. 172-173 °C.
Følgende forbindelser i eksemplene Kl til K3 er forbindelser med formel I som vil syntetiseres i henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
Eksempel Kl
l-[4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyI}-tetrazol-2-ylmetyl)-fenyll-syklo-propankarboksylsyre
Eksempel K2 3<5-{3-[3-(4-fluorfeiiyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)benzosyre Eksempel K3 4-{5-[2-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-6-metylpyridin-4-yl]-tetrazol-2-ylmetyl}-benzosyre
Forbindelsene med formel I kan evalueres i standardundersøkelser for deres evne til å inhibere katalytisk aktivitet til MMP-enzymer. Undersøkelsene anvendt for å evaluere MMP-biologisk aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er godt kjente og blir rutinemessig anvendt av fagmannen for å studere MMP-inhibitorer og deres anvendelse for å behandle kliniske tilstander. For eksempel kan forbindelser med formel I lett identifiseres ved å undersøke en testforbindelse for inhibering av MMP-13 i henhold til biologiske fremgangsmåter 1 eller 2, og ytterligere undersøke testforbindelsen for allosterisk inhibering av MMP-13 i henhold til biologiske fremgangsmåter 3 eller 4, som beskrevet nedenfor.
Forbindelsene med formel I, som illustrert ved forbindelsene i eksempel 1 til 37, har vist seg å være potente inhibitorer av MMP-13-katalytisk domene. Potensene, som måles ved IC50-verdier med MMP-13-katalytisk domene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, varierer typisk fra ca. 0,039 uM til ca. 46 uM. For eksempel ble ICso-verdien til forbindelsen i eksempel 4 målt til 0,039 uM og ICso-verdien til forbindelsen i eksempel 2 målt til 0,058 uM.
MMP-13-katalytisk domeneinhibering for forbindelsene i eksempel tabell C er vist nedenfor i biologisk tabell Cl i kolonnene merket "MMP-13CD IC50 (uM)"-
N/a betyr ikke tilgjengelig
MMP-13-katalytisk domeneinhibering for forbindelsen i eksempel El er vist nedenfor i biologisk tabell El i kolonnen merket "MMP-13CD IC50 (uM)". MMP-13-katalytisk domeneinhibering for forbindelsene i eksempel tabell F er vist nedenfor i biologisk tabell Fl i kolonnene merket "MMP-13CDIC50 (uM)."
MMP-13-katalytisk domeneinhibering for forbindelsene i eksempel tabell G er vist nedenfor i biologisk tabell Gl i kolonnene merket "MMP-13CD IC50 (uM)". MMP-13-katalytisk domeneinhibering for forbindelsene i eksempel tabell H er vist nedenfor i biologisk tabell Hl i kolonnene merket "MMP-13CDIC50 (uM)".
<]>) gjennomsnitt av to data
ICjo-verdien med MMP-13CD til forbindelsen i eksempel II var 0,0026 uM. IC50-verdien med MMP-13CD til forbindelsen i eksempel 12 var 0,0012 uM.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan ytterligere screenes med full-lengde MMP-2, full-lengde MMP-7, full-lengde MMP-9 og MMP-14-katalytisk domene for å bestemme selektiviteten til inhibitorene med MMP-13 versus de andre MMP-enzymene også. Selektivitetene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for MMP-13-katalytisk domene versus annet MMP-enzym (full-lengde eller katalytisk domene), som bestemmes ved å dele ICso-verdien for inhiberingen med et komparator MMP-enzym med ICso-verdien til inhibitoren med MMP-13-katalytisk domene, er forventet å variere fra 5 til 50 000 ganger.
Visse forbindelser med formel I har blitt undersøkt med MMP-1-full-lengde, MMP-3-katalytisk domene, MMP-7 full-lengde, MMP-8 full-lengde, MMP-9 full-lengde, MMP-12-katalytisk domene, MMP-14-katalytisk domene og MMP-17-katalytisk domene. ICso-verdiene for forbindelsene i eksempelnumrene ("eks. nr.") C2, C4, Fl2 og H4 er vist nedenfor i biologisk tabell 1 i kolonnene merket "MMP-3CDIC50 ("M)", "MMP-12CDIC50 (uM)", "MMP-14CDIC50 (uM)" og/eller "MMP-17CDICS0 (uM)".
For å bestemme inhiberingsprofilene har forbindelsene med formel I blitt evaluert i standardundersøkelser for deres evne til å inhibere den katalytiske aktiviteten til forskjellige MMP-enzymer. Undersøkelsene anvendt for å evaluere MMP-biologisk aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er godt kjent og blir rutinemessig anvendt av fagmannen ved studie av MMP-inhibitorer og deres anvendelse for å behandle kliniske tilstander.
Undersøkelsen måler mengden hvorved en testforbindelse reduserer hydrolysen til et tiopeptolidsubstrat katalysert med et matriksmetalloproteinaseenzym. Slike under-søkelser er beskrevet i detalj av Ye et al., i Biochemistry, 1992; 31(45):11231-11235, som er innbefattet heri med referanse. Én slik undersøkelse er beskrevet nedenfor i biologisk fremgangsmåte 1.
Noen av de bestemte fremgangsmåtene beskrevet nedenfor anvender katalytisk domene til MMP-13 -enzymet, nemlig matriksmetalloproteinase-13-katalytisk domene ("MMP-13CD"), heller enn det korresponderende full-lengdeenzymet, MMP-13. Det har blitt vist tidligere av Ye Qi-Zhuang, Hupe D, og Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996; 3:407-418) at inhibitoraktiviteten overfor et katalytisk domene til et MMP er prediktivt for inhibitoraktiviteten overfor det foreskrevne full-lengde MMP-enzymet.
BIOLOGISK FREMGANGSMÅTE 1
Tiopeptolidsubstrater viser i virkeligheten ingen nedbryting eller hydrolyse ved eller under naturlig pH under fravær av et matriksmetalloproteinaseenzym. Et typisk tiopeptolidsubstrat som ofte anvendes for undersøkelser, er Ac-Pro-Leu-Gly-tioester-Leu-Leu-Gly-OEt. En 100 (il undersøkelsesblanding vil inneholde 50 mM N-2-hydroksy-etylpiperazin-N-etansulfonsyrebuffer ("HEPES", pH 7,0), 10 mM CaCl2,100 uM tiopeptolidsubstrat og 1 mM 5,5-ditio-bis-(2-nitrobenzosyre) (DTNB). Tiopeptolid-substratkonsentrasjonen kan variere, for eksempel fira 10 til 800 uM, for å oppnå Km- og Kiut-verdier. Forandring i absorbansen ved 405 nm overvåkes på en Termo Max-mikro-plateavleser (molecular Devices, Menlo Park, CA) ved romtemperatur (22 °C). Be-regning av mengden av hydrolyse av tiopeptolidsubstratet baseres på E412 =
13600 M"<1> cm<*1> for DTNB-avledet produkt 3-karboksy-4-nitrotiofenoksid. Under-søkelsen utføres med og uten matriksmetalloproteinaseinhibitorforbindelser og mengden hydrolyse sammenlignes for å bestemme en inhiberingsaktivitet av testforbindelsene.
Testforbindelsene ble evaluert ved forskjellige konsentrasjoner for å bestemme deres respektive ICso-verdier, den mikromolare konsentrasjon av forbindelsen som kreves for å forårsake en 50 % inhibering av katalytisk aktivitet til det respektive enzymet.
Det er å forstå at undersøkelsesbufferen anvendt med MMP-3CD, var 50 mM N-morfolinoetansulfonat ("MES") ved pH 6,0 heller enn HEPES-buffer ved pH 7,0 beskrevet ovenfor.
Testen beskrevet ovenfor for inhibering av MMP-13, kan også tilpasses og anvendes for å bestemme evnen forbindelsene med formel I har til å inhibere matriksmetallo-proteasene MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 og MMP-14.
BIOLOGISK FREMGANGSMÅTE 2
Noen representative forbindelser med formel I har blitt evaluert for deres evne til å inhibere MMP-13. Inhiberingsaktivitet versus andre MMP-er med forbindelsene kan bestemmes for eksempel ved anvendelse av MMP-1 FL, som refererer til full-lengde interstitial kollagenase; MMP-2FL, som refererer til full-lengde Gelatinase A; MMP-3CD, som refererer til det katalytiske domenet til stromelysin; MMP-7FL, som refererer til full-lengde matrilysin; MMP-9FL, som refererer til full-lengde Gelatinase B; MMP-13CD, som refererer til det katalytiske domenet til kollagenase 3; og MMP-14CD, som refererer til det katalytiske domenet til MMP-14. Testforbindelser kan evalueres ved forskjellige konsentrasjoner for å bestemme de respektive ICso-verdiene, den mikromolare konsentrasjonen av forbindelsen som kreves for å forårsake 50 % inhibering av den hydrolytiske aktiviteten til de respektive enzymer.
Resultatene i undersøkelsene ovenfor med andre MMP-er vil etablere at forbindelsene
med formel I er potente inhibitorer av MMP-enzymer, og er særlig anvendelig på grunn av deres selektive inhibering av MMP-13. På grunn av den potente og selektive inhiber-ingsaktiviteten er forbindelsene særlig anvendelige for å behandle sykdommer formidlet av MMP-enzymer.
Allosteriske inhibitorer av MMP-13 som er forbindelser med formel I, kan lett identifiseres ved å undersøke en testforbindelse for inhibering av MMP-13 i henhold til fremgangsmåtene beskrevet nedenfor i biologiske fremgangsmåter 3 og 4.
BIOLOGISK FREMGANGSMÅTE 3
Fluorigen peptid-1-substrat-basert undersøkelse for identifisering av forbindelser med formel I som allosteriske inhibitorer av MMP-13:
Endelige undersøkelsesbetin<g>elser:
50 mM HEPES-buffer (pH 7,0)
10mMCaCl2
10 uM fluorigen peptid- l("FPl")-substrat
0 eller 15 mM acetohydroksaminsyre (AcNHOH) = 1 K<j
2 % DMSO (med eller uten inhibitortestforbindelse)
0,5 nM MMP-13CD-enzym
Forrådsløsninger:
1) 10 x undersøkelsesbuffer: 500 mM HEPES-buffer (pH 7,0) pluss 100 mM CaCl2. 2) 10 mM FP1 -substrat: (Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem, M-l895; "A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases," Knight C. G., Willenbrock F. og Murphy, G., FEBS Lett., 1992; 296:263-266). Fremstilles som 10 mM forråd ved å løse opp 5 mg FP1 i 0,457 ml DMSO. 3) 3 M AcNHOH: fremstilles ved å tilsette 4 ml H20 og 1 ml 10 x undersøkelses-buffer til 2,25 g AcNHOH (Aldrich 15,903-4). Justere pH til 7,0 med NaOH. Fortynningsvolum til 10 ml med H20. Endelig løsning vil inneholde 3 M AcNHOH, 50 mM HEPES-buffer (pH 7,0) og 10 mM CaCl2. 4) AcNHOH-fortynningsbuffer: 50 mM HEPES-buffer (pH 7,0) pluss 10 mM CaCl2.
5) MMP-13CD-enzym: forrådskonsentrasjon = 250 nM.
6) Enzymfortynningsbuffer: 50 mM HEPES-buffer (pH 7,0), 10 mM CaCl2 og 0. 005 % BRU 35 detergent (Calbiochem 203728; Protein Grade, 10 %).
Frem<g>angsmåte ( for én 96- brønns mikroplate):
A. Fremstilling av undersøkelsesblanding:
I 100 ul 10 x undersøkelsesbuffer
II ullOmMFPl
55 ul 3 M AcNHOH eller 55 ul AcNHOH-fortynningsbuffer
8 500 ul H20
B. Fortynnet MMP-13CD til 5 nM arbeidsforrådsløsning:
22 ul MMP-13CD (250 nM)
1 078 ul enzymfortynningsbuffer
C. Ran-kinetisk undersøkelse:
1. Disperger 2 ul inhibitortestforbindelse (i 100 % DMSO) i brønnen.
2. Tilsett 88 ul undersøkelsesblanding og bland godt, unngå bobler.
3. Initier reaksjoner 10 ul av 5 nM MMP-13CD; bland godt, unngå bobler. 4. Mål umiddelbart kinetikken til reaksjonene ved romtemperatur.
Fluorimeter: FmaX Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO, versjon 1,1 software (Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089).
Protokollmeny:
eksitasjon: 320 nm emisjon: 405 nm kjøringstid: 15 min intervall: 29 sek RFU min: -10 RFU maks: 200
Vmaks-poeng: 32/32
D. Sammenlignet % av kontrollaktivitet og/eller IC50 med inhibitortestforbindelse
±AcNHOH.
Hydrolyse av fluorigen peptid-1-substrat [(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2; Bachem, katalognummer M-l 895], hvori "Mca" er (7-metoksy-kumarin-4-yl)acetyl og "Dpa" er (3-[2,4-dinitrofenyl]-L-2,3-diaminopropionyl), anvendes for å screene MMP-13-katalytisk domene(CD)inhibitorer. (Dpa kan også forkortes som "Dnp".) Reaksjoner (100 ul) inneholder 0,05 M Hepes-buffer (pH 7), 0,01 M kalsiumklorid, 0,005 % polyoksyetylen(23)-lauryleter ("Brij 35"), 0 eller 15 mM acetohydroksaminsyre, 10 uM FP1 og 0,1 mM til 0,5 nM inhibitor i DMSO (2 % endelig).
Etter at rekombinant, human MMP-13 CD (0,5 nM endelig) tilsettes for å initiere reaksjonen, blir initial hastighet på FP1-hydrolyse bestemt ved å overvåke økning i fluorescens ved 405 nm (etter eksitasjon ved 320 nm) kontinuerlig i opp til 30 min på en mikroavlesningsplate ved romtemperatur. Alternativt kan en sluttpunktavlesning også anvendes for å bestemme reaksjonshastigheten forutsatt initial fluorescens av løsningen, som avleses før tilsetting av enzym som subtraheres fra den endelige fluorescensen til reaksjonsblandingen. Inhibitoren undersøkes ved forskjellige konsentrasjons verdier, slik som for eksempel 100 uM, 10 uM, 1 uM, 100 nM, 10 nM og 1 nM. Deretter ble inhibitorkonsentrasjonen blottet på X-aksen mot prosent av kontrollaktiviteten observert for inhiberte eksperimenter versus ikke-inhiberte eksperimenter [det vil si (hastighet med inhibitor) delt på (hastighet uten inhibitor) x 100] på Y-aksen for å bestemme IC50-verdier. Denne bestemmelsen gjøres for eksperimenter gjort under nærvær av, og eksperimenter gjort under fravær av, acetohydroksaminsyre. Data tilpasses av ligningen; prosent kontrollaktivitet = 100/[l+(([I]/IC50)<s>ti8nin<g>)], hvor [I] er inhibitorkonsentrasjonen, IC50 er konsentrasjonen av inhibitor hvor reaksjonshastigheten er 50 % inhibert relativt til kontroll, og stigning er stigningen til ICso-kurven ved kurvens infleksjons-punkt ved anvendelse av ikke-lineær minste kvadrat kurvetilpasningsligningsregresjon.
Resultatene kan uttrykkes som et ICso-forhold (+/-)-forhold som betyr et forhold for IC50-verdien til inhibitoren med MMP-13 og en inhibitor for det katalytiske sink til MMP-13, delt med IC50 for inhibitoren med MMP-13 uten inhibitoren for katalytisk sink til MMP-13. Forbindelser med formel I som er allosteriske inhibitorer av MMP-13, forventes å ha et ICso-forhold (+/-)-forhold på mindre enn 1, og forventes å være syner-gistiske med inhibitoren for det katalytiske sinket til MMP-13, slik som for eksempel AcNHOH. Forbindelser med formel I som ikke er allosteriske inhibitorer av MMP-13, vil være inaktive i undersøkelsen eller vil ha et ICso-forhold (+/-) større enn 1, med mindre annet er indikert. Resultatene kan bekreftes ved kinetiske eksperimenter som er godt kjent i biokjemisk litteratur.
BIOLOGISK FREMGANGSMÅTE 4
Fluorigenpeptid-1-basert undersøkelse for å identifisere allosteriske inhibitorer av matriksmetalloproteinase-13-katalytisk domene ("MMP-13CD"): På tilsvarende måte som biologisk fremgangsmåte 3, ble en undersøkelse kjørt hvori 1,10-fenantourolin anvendes istedenfor acetohydroksamsyre for å identifisere forbindelser med formel I.
Dyremodeller kan anvendes for å etablere at foreliggende forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, vil være anvendelige for å hindre, behandle og inhibere bruskskade og således for å behandle osteoartritt, for eksempel. Eksempler på slik dyremodeller er beskrevet nedenfor i biologiske fremgangsmåter 5 og 6.
BIOLOGISK FREMGANGSMÅTE 5
Mononatrium-jodacetatindusert osteoartritt i rottemodell med bruskskade ("MIA-rotte"): Ett sluttresultat av induksjon av osteoartritt i denne modellen, som bestemmes ved histologisk analyse, er utvikling av en osteoartritt-tilstand i berørt ledd, som kjenne-tegnes ved tap av toluidinblå beising og dannelse av osteofyter. Assosiert med de histologiske skadene er en konsentrasjonsavhengig nedbryting av leddbrusk, som fremgår av berøring av bakpotevektfordeling av lemmet som innbefatter berørt ledd, og tilstedeværelsen av økte mengder av proteoglykan eller hydroksyprolin i leddet etter biokjemisk analyse eller histopatologisk analyse av osteoartrittiske lesjoner.
Generelt, i MIA-rottemodellen på dag 0, ble bakpotevektforskjell mellom høyre artrittiske ledd og venstre, friske ledd til hann-Wistar-rotter (150 g) bestemt på en inkapasitanstester, modell 2 KG (Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom). Inkapasitanstesten har et kammer på toppen med en utover hellende frontvegg som støtter en rottes forlem og to veide, sensende poter, én for hver bakpote, som letter denne bestemmelsen. Deretter blir rottene anestesibehandlet med isofluorin og høyre bakbeinkneledd initieres med 1,0 mg monojodacetat ("MIA") gjennom infrapatellar ligament. Injeksjon av MIA til leddet resulterer i inhiberingen av glykolyse og eventuell død av omkringliggende kondrocytter. Rottene blir ytterligere administrert enten en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller vehikkel (i foreliggende tilfelle, vann) daglig i
14 dager eller 28 dager. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir typisk administrert ved en dose på 30 mg pr. kg rotte pr. dag (30 mg/kg/dag), men forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres ved andre doser, slik som for eksempel 10 mg/kg/dag, 60 mg/kg/dag, 90 mg/kg/dag eller 100 mg/kg/dag i henhold til kravene til forbindelsen som studeres. Det er klart innenfor fagmannens kunnskap å bestemme passende dosering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i denne modellen. Administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i denne modellen er optimal ved oral administrasjon eller intravenøs administrasjon via en osmotisk pumpe. Etter 7 og 14 dager i en toukers studie, eller 7, 14 og 28 dager i en fireukers studie, blir bakpotevektfordelingen igjen bestemt. Typisk plasserer dyrene administrert vehikkel alene større vekt på deres uberørte venstre bakpote enn deres høyre bakpote, men dyr administrert med en forbindelse ifølge oppfinnelsen viser en mer normal (det vil si mer likt et friskt dyr) vektfordeling mellom deres bakpoter. Denne forandring i vektfordeling er proporsjonal med grad av ledd-bruskskade. Prosent inhibering av en forandring i bakpoteleddfunksjon beregnes som prosent forandring i bakpotevektfordeling for behandlede dyr versus kontrolldyr. For eksempel for en toukers studie er
prosent inhibering av en forandring av bakpotevektfordeling
hvori:
AWc er bakpotevektforskj ellen mellom den friske, venstre lemmen og den artrittiske
lemmen til kontrolldyret administrert vehikkel alene, som måles på dag 14; og
AWg er bakpotevektforskj ellen mellom den friske, venstre lemmen og den artrittiske lemmen til dyret administrert med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som målt på dag 14.
For å måle biologiske eller histopatologiske sluttpunkter i MIA-rottemodellen kan noen av dyrene i studien ovenfor avlives, og mengden av fritt proteoglykan i både osteoartrittisk, høyre kneledd og kontralateral, venstre kneledd bestemmes ved biokjemisk analyse. Mengden fritt proteoglykan i kontralateralt venstre kneledd gir en grunnlinje-verdi for måling av fritt proteoglykan i et friskt ledd. Mengden proteoglykan i osteoartrittisk høyre kneledd hos dyr administrert en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og en mengde proteoglykan i osteoartrittisk høyre kneledd hos dyr administrert vehikkel alene, er uavhengig sammenlignet med mengden proteoglykan i kontralaterale, venstre kneledd. Mengdene av proteoglykan tapt i de osteoartrittiske, høyre kneleddene, ble uttrykt som prosent tap av proteoglykan sammenlignet med kontralateral, venstre kne-leddkontroll. Prosent inhibering av proteoglykantap kan beregnes som {[(preoteo-glykantap fra ledd (%) med vehikkel) - (proteoglykantap fra ledd med en forbindelse ifølge oppfinnelsen)] -5- (proteoglykantap fra ledd (%) med vehikkel)} x 100.
MIA-rottedata som forventes fra analysen av proteoglykantap, vil etablere at en forbindelse ifølge oppfinnelsen er effektiv for inhibering av bruskskade og inflammasjon og/eller lindre smerte hos en pattedyrpasient som inkluderer menneske.
Resultatene av disse studiene med oral dosering kan presenteres i tabellformat i kolonnene merket "IJFL ( %+/- SEM)", hvori IJFL betyr "Inhibition of Joint Function Limitation", "SDCES", hvori SDCES betyr "Significant Decrease In Cartilage Erosion Severity" og "SJJWHLE", hvori SJJWHLE betyr "Significant Increase in Joints Without Hind Limb Erosion".
Andelen subjekter uten baklemerosjoner kan analyseres via en "Exact Sequential Cochouran-Armitage Trend test" (SAS<®> Institute, 1999). "The Cochouran-Armitage Trend"-test anvendes når man ønsker å bestemme om andelen av positive eller "JA"-respondere øker eller blir redusert med økende grad av behandling. For den bestemte studien er det forventet at antallet dyr uten ledderosjoner øker med økende dose.
Riditanalysen kan anvendes for å bestemme forskjeller i total erosjonsalvorlighet. Denne parameteren tar hensyn både til erosjonsgrad (0 = ingen erosjon, I = erosjon som strekker seg inn i det overflatiske eller midtre laget, eller II = dyplagerosjon) og areal (lite, middels og stort, kvantifisert for å dele opp arealet til den største erosjonen i hvert skår i tre) simultant. Analysen viser at hver enhet for alvorlighet er forskjellig, men antar ikke et matematisk forhold mellom enhetene.
En annen dyremodell for å måle effekter av en forbindelse ifølge oppfinnelsen på brusk-skadeinflammasjon og/eller smerte, er beskrevet nedenfor i biologisk fremgangsmåte 6.
BIOLOGISK FREMGANGSMÅTE 6
Induksjon av eksperimentell osteoartritt hos kanin ("EOA hos kanin"):
Normale kaniner ble anestesibehandlet og anteromedisinske insisjoner i høyre kne ble utført. Anterior krusiatligamenter ble visualisert og seksjonert. Sårene ble lukket og dyrene ble inlosjert i individuelle bur, trent og matet ad libitum. Kaniner ble enten gitt vehikkel (vann) eller en forbindelse ifølge oppfinnelsen dosert tre ganger daglig med 30 mg/kg/dose eller 10 mg/kg/dose. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres ved andre doser, slik som for eksempel 3 ganger 20 mg/kg/dag eller 3 ganger 60 mg/kg/dag ifølge kravene til forbindelsen ifølge oppfinnelsen som studeres. Kaninene ble eutanisert 8 uker etter kirurgi og proksimalenden til tibia og den fjerne enden til femuren blir fjernet fra hvert dyr.
Bruskforandringer på femoralkondyler og tibialplatåer ble gradert separert under et dissekerende mikroskop (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY). Erosjons-dybden graderes på en skala fra 0 til 4 som følger: grad 0 = normal overflate; grad 1 = minimal fibrillering eller svakt gulaktig misfarging på overflaten; grad 2 = erosjon som strekker seg kun inn i overflaten eller midtlaget; grad 3 = erosjon strekker seg inn i de dype lag; grad 4 = erosjon strekker seg til subkondralbeinet. Overflatearealforandringer måles og uttrykkes i mm<2>. Representative prøver kan også anvendes for histologisk gradering (se nedenfor).
Histologisk evaluering utføres på sagjttale seksjoner av brusk fra lesjonsarealer til femoral kondyl og tibial platå. Serieseksjoner (5 um) utføres og beises med safranin-O. Alvorligheten til OA-lesjoner graderes på en skala fra 0-14 med to uavhengige observa-sjoner ved anvendelse av histologisk-histokjemisk skala til Mankin et al.. Denne skalaen evaluerer alvorligheten til OA-lesjoner basert på tap av safranin-O-beising (skala 0-4), cellulær forandring (skala 0-3), invasjon av tidemerke av blodkar (skala 0-1) og strukturforandringer (skala 0-6). På den siste skalaen indikerer 0 normal bmskstruktur og 6 indikerer erosjon i brusk ned til det subkondrale bein. Skoringsystemet er basert på de mest alvorlige, histologiske forandringene i multiple seksjoner.
Representative prøver av synovialmembran fra mediale og laterale kneavdelinger dissekeres fra underliggende vev. Prøver fikseres, nedsenkes og seksjoneres (5 um) som ovenfor og beises med hematoksylin-eosin. For hver avdeling blir to synovialmembran-prøver undersøkt for skåringsformål og den høyeste skåren for hver avdeling blir tatt med videre. Gjennomsnittlig skår beregnes og anses som en enhet for hele kneet. Alvorligheten for synovititt graderes på en skala fra 0 til 10 med to uavhengige observa-sjonspersoner, som gir skårene 3 histologiske kriterier: synovial liningcellehyperplasi (skala 0-2); villous hyperplasi (skala 0-3); og grad av cellulær infiltrasjon ved mono-nukleære og polymorfonukleære celler (skala O-S): 0 indikerer normal struktur.
Middelverdier og SEM beregnes og statistisk analyse gjøres ved anvendelse av Mann-Whitney U-test.
Resultatene av disse studiene vil forventes å vise at en forbindelse ifølge oppfinnelsen vil redusere størrelsen på lesjonen på tibialplatået og mulig skade i tibia eller på femorale kondyler. Som konklusjon vil disse resultatene vise at en forbindelse ifølge oppfinnelsen vil ha signifikante effekter på skade på brusk.
De foregående studiene vil etablere at en forbindelse ifølge oppfinnelsen er effektiv for å inhibere bruskskade og inflammasjon og/eller lindre smerte og således anvendelig for behandling av osteoartritt eller reumatoid artritt hos menneske og andre pattedyr-forstyrrelser. Slik behandling gir en klar fordel i forhold til eksisterende behandlinger som bare modifiserer smerte og inflammasjon og/eller andre sekundære symptomer. Effektiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen i denne modellen vil indikere at forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil ha kliniske, anvendelige effekter når det gjelder å hindre og/eller behandle bruskskade, smerte og/eller inflammasjon.
Administrasjon ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr for å behandle sykdommen listet ovenfor, blir foretrukket, men ikke nødvendigvis, utført ved å administrere forbindelsen, eller et salt derav, i en farmasøytisk doseringsform.
Forbindelsene med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan fremstilles og administreres i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i et bredt spekter av orale og parenterale, farmasøytiske doseringsformer. Således kan forbindelsene med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administreres ved injeksjon, det vil si intravenøst, intramuskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intra-peritonealt. I tillegg kan forbindelsene med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administreres ved inhalasjon, for eksempel intranasalt. I tillegg kan forbindelsene med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administreres transdermalt. Det vil være klart for fagmannen at følgende doseringsformer kan innbefatte som aktiv komponent, en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er generelt til stede i en konsentrasjon på fra ca. 5 % til ca. 95 % i forhold til vekten av formuleringen.
For fremstilling av farmasøytiske sammensetninger fra forbindelsene med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (det vil si den aktive komponenten) kan farma-søytisk akseptable bærere enten være faste eller flytende. Fastformpreparater er foretrukket. Fastformpreparater inkluderer pulvere, tabletter, piller, kapsler, cachéer, stikkpiller og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan tjene som fortynningsmidler, smaksstoffer, løselighetsfremmere, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablettdesintegrerende midler eller et innkapslingsmateriale.
I pulveret er bæreren et fint oppdelt faststoff som er i en blanding med en fint oppdelt, aktiv komponent. Pulvere egnet for intravenøs administrasjon eller administrasjon ved injeksjon kan lyofiliseres.
I tabletter blir den aktive komponenten blandet med bæreren som har nødvendige bindingsegenskaper i egnede andeler og sammenpresset i ønsket form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder foretrukket fra ca. 5 % til ca. 70 % totalt av den aktive komponenten. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Begrepet "preparat" er tiltenkt å inkludere dannelsen av den aktive forbindelsen med innkapslingsmateriale, slik som en bærer som tilveiebringer en kapsel hvori den aktive komponenten, med eller uten andre bærere, en omgitt av en bærer, som i sin tur er i assosiasjon med den. Tilsvarende er cachéer og lozenger inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler, piller cachéer og lozenger kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrasjon.
For fremstilling av stikkpiller blir en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fett-syreglyserider eller kakaosmør, først smeltet og den aktive komponenten dispergeres homogent deri som ved røring. Den smeltede homogene blandingen blir deretter helt over i former av vanlig størrelse, avkjøles og størkner deretter.
Væskeformpreparater inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel vann eller vannpropylenglykolløsninger. For parenteral injeksjon kan de flytende preparatene formuleres i løsning i vandig polyetylenglykolløsning.
Vandige løsninger egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å løse opp den aktive komponenten i vann og tilsette egnet fargestoff, smaksstoff, stabiliseringsmiddel og fortykningsmiddel hvis ønskelig.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere den fint oppdelte komponenten i vann med viskøs materiale, slik som naturlig eller syntetisk gummi, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre godt kjente suspenderingsmidler.
Også inkludert er faste preparatformer som er tiltenkt omdannelse kort etter anvendelse, til flytende formpreparater for oral administrasjon. Slike flytende former inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan i tillegg til den aktive komponenten inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, løselighetsfremmende midler og lignende.
Det farmasøytiske preparatet er foretrukket i enhetsdoseringsform. I slik form blir preparatet underoppdelt i enhetsdoser som inneholder en passende mengde av den aktive komponenten. Enhetsdoseirngsformen kan være et pakket preparat, hvor pakken inneholder atskilte mengder av preparatet, slik som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i beger eller ampuller. I tillegg kan enhetsdoseringsformen være en kapsel, tablett, cachet eller lozeng i seg selv, eller den kan være et passende antall av en hvilken som helst av disse i pakket form.
Mengden aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller justeres fra 0,01 til 1 000 mg, foretrukket 1 til 500 mg i henhold til den bestemte anvendelsen og potensen til de aktive komponentene. Sammensetningen kan hvis ønskelig også inneholde andre kompatible, terapeutiske midler.
Ved terapeutisk anvendelse som midler for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer blir forbindelsene med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert ved en dose som er effektiv for behandling av minst ett symptom av sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. Den initiale dose på ca. 1 mg/kg til ca.
100 mg/kg daglig av den aktive komponenten vil være effektiv. Et daglig doseringsområde på ca. 25 mg/kg til ca. 75 mg/kg av den aktive komponenten er foretrukket. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av kravene til pasienten, alvorligheten til tilstanden som behandles og den bestemte forbindelsen ifølge oppfinnelsen som anvendes i oppfinnelseskombinasjonen. Bestemmelse av passende
dosering for en bestemt situasjon er innenfor fagmannens kunnskap. Typiske doseringer vil være på ca. 0,1 mg/kg til ca. 500 mg/kg og ideelt ca. 25 mg/kg til ca. 250 mg/kg, slik at det vil være en mengde som er effektiv til å behandle den bestemte sykdommen eller tilstanden som behandles.
En foretrukket sammensetning for hunder innbefatter en spiselig, flytende, peroral doseringsform utvalgt fra gruppen som består av en løsning, suspensjon, emulsjon, inversløsning, eliksir, ekstrakt, tinktur og konsentrat, eventuelt tilsatt til drikkevannet til hunden som behandles. En hvilken som helst av disse flytende doseringsformene, når de formuleres i henhold til fremgangsmåtene godt kjent i litteraturen, kan enten administreres direkte til hunden som behandles eller kan tilsettes til drikkevannet til hunden som behandles. Den konsentrerte væskeformen, på den annen side, formuleres slik at den først skal tilsettes til en gitt mengde vann, fra hvilket en aliquot mengde kan tas ut for administrasjon direkte til hunden eller tilsettes til drikkevannet til hunden.
En foretrukket sammensetning tilveiebringer forsinket, vedvarende og/eller kontrollert frigivelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Slike foretrukne sammensetninger inkluderer alle slike doseringsformer som gir > 40 % inhibering av brusknedbrytning, og resulterer i en plasmakonsentrasjon av den aktive komponenten som er minst 3 ganger den aktive komponentens ED40 i minst 2 timer; foretrukket i minst 4 timer; foretrukket i minst 8 timer; mer foretrukket i minst 12 timer; enda mer foretrukket i minst 16 timer; ytterligere foretrukket i minst 20 timer; og mest foretrukket i minst 24 timer. Foretrukket er inkludert innenfor de ovenfor beskrevne doseringsformene, de som gir > 40 % inhibering av brusknedbrytning, og resulterer i en plasmakonsentrasjon av den aktive komponenten som er minst 5 ganger den aktive komponentens ED40 i minst 2 timer, foretrukket i minst 2 timer, foretrukket i minst 8 timer, mer foretrukket i minst 12 timer, enda mer foretrukket i minst 20 timer og mest foretrukket i minst 24 timer. Mer foretrukket er det inkludert i de ovenfor beskrevne doseringsformene som gir > 50 % inhibering av brusknedbrytning, og resulterer i en plasmakonsentrasjon av den aktive komponenten på minst 5 ganger den aktive komponentens ED40 i minst 2 timer, foretrukket i minst 4 timer, foretrukket i minst 8 timer, mer foretrukket i minst 12 timer, enda mer foretrukket i minst 20 timer og mest foretrukket i minst 24 timer. Følgende formuleringseksempler 1 til 8 illustrerer de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Når formuleringen innbefatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient, inneholder de en bruskskadebehandlingseffektiv mengde eller en terapeutisk effektiv mengde, slik som for eksempel en anti-osteoartritteffektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Eksemplene er kun representative.
Formuleringseksempel 1
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, laktose og maisstivelse (for blanding) blandes til enhetlig løsning. Maisstivelse (for pasta) suspenderes i 200 ml vann og varmes med røring for å danne en pasta. Pastaen anvendes for å granulere blandingspulveme. De våte granulene passerer gjennom en nr. 8 håndsikt og tørkes ved 80 °C. De tørre granulene smøres med 1 % magnesiumstearat og presses til en tablett. Slike tabletter kan administreres til et menneske fra én til fire ganger pr. dag for inhibering av bruskskade eller behandling av osteoartritt.
Formuleringseksempel 2
Belagte tabletter:
Tablettene i eksempel 1 gis på en vanlig måte med et belegg av sukrose, maisstivelse, talkum, tragakant og fargestoff.
Formuleringseksempel 3
Injiserbare beholdere:
pH til en løsning av 500 g av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og 5 g dinatrium-hydrogenfosfat justeres til pH 6,5 i 3 1 dobbeltdestillert vann ved anvendelse av 2 M saltsyre. Løsningen blir sterilfiltrert og filtratet fylles i injeksjonsbeholdere, lyofiliseres under sterile betingelser og forsegles aseptisk. Hver injeksjonsbeholder inneholder 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 4
Stikkpiller:
En blanding av 25 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, 100 g soyalecitin og 1 400 g kakaosmør sammensmeltes, helles over i støpeformer og avkjøles. Hver stikkpille inneholder 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 5
Løsning:
En løsning fremstilles fra 1 g av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, 9,38 g NaH2P0412 H20, 28,48 g Na2HP0412 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. pH til løsningen justeres til pH 6,8 ved anvendelse av 2 M saltsyre. Løsningen fortynnes til 1,01 med dobbeltdestillert vann og steriliseres ved bestråling. Et 25 ml volum av løsningen inneholder 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 6
Salve:
500 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen blandes med 99,5 g petroleumsgel under aseptiske betingelser. En 5 g porsjon av salven inneholder 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 7
Kapsler:
2 kg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fylles i harde gelatinkapsler på vanlig måte slik at hver kapsel inneholder 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 8
Ampuller:
En løsning av 2,5 kg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen løses i 60 1 dobbeltdestillert vann. Løsningen sterilfiltreres og filtratet fylles i ampuller. Ampullene lyofiliseres under sterile betingelser og forsegles aseptisk. Hver ampulle inneholder 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Følgende formuleringseksempler 9 til 16 illustrerer farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen som inneholder en kombinasjon ifølge oppfinnelsen i en enkel formulering med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient. Eksemplene er kun representative og er ikke ment for å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte.
Formuleringseksempel 9
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og COX-2-inhibitor, laktose og maisstivelse (for blanding) blandes til enhetlig blanding. Maisstivelse (for pasta) suspenderes i 200 ml vann og vannes med røring for å danne en pasta. Pastaen anvendes for å granulere de blandede pulverne. Våtgranulene passeres gjennom en nr. 8 håndsikt og tørkes ved 80 °C. De tørre granulene smøres med 1 % magnesiumstearat og presses til en tablett. Slike tabletter kan administreres til et menneske fra én til fire ganger daglig for behandling av én av de ovenfor angitte sykdommene.
Formuleringseksempel 10
Belagte tabletter:
Tablettene i formuleringseksempel 9 belegges på vanlig måte med et belegg av sukrose, potetstivelse, talkum, tragakant eller fargestoff.
Formuleringseksempel 11
Inj eksj onsbeholdere:
pH til en løsning av 250 g av en COX-2-inhibitor, 500 g av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og 5 g dmatriurnhydrogenfosfat justeres til pH 6,5 i 3 1 av dobbeltdestillert vann ved anvendelse av 2 M saltsyre. Løsningen sterilfiltreres og filtratet fylles i injeksjonsbeholdere, lyofiliseres under sterile betingelser og forsegles aseptisk. Hver injeksjonsbeholder inneholder 12,5 mg av COX-2-inhibitor og 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 12
Stikkpiller:
En blanding av 50 g av en COX-2-inhibitor, 25 g av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, 100 g soyalecitin og 1 400 g kakaosmør sammensmeltes, helles over i støpeformer og avkjøles. Hver stikkpille inneholder 50 mg av COX-2-inhibitoren og 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 13
Løsning:
En løsning fremstilles fra 0,5 g av en COX-2-inhibitor, 1 g av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, 9,38 g av NaH2P04-12 H20,28,48 g Na2HP0412 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. pH til løsningen justeres til pH 6,8 ved anvendelse av 2 M saltsyre. Løsningen fortynnes til 1,01 med dobbeltdestillert vann og steriliseres ved bestråling. Et 25 ml volum av løsningen inneholder 12,5 mg av COX-2-inhibitoren og 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 14
Salve:
100 mg av en COX-2-inhibitor, 500 mg av en forbindelse ifølge opprinnelsen blandes med 99,4 g petroleumsgel under aseptiske betingelser. En 5 g porsjon av salven inneholder 5 mg av COX-2-inhibitoren og 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 15
Kapsler:
2 kg av en COX-2-inhibitor og 20 kg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen fylles i harde gelatinkapsler på vanlig måte slik at hver kapsel inneholder 25 mg av COX-2-inhibitoren og 250 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 16
Ampuller:
En løsning av 2,5 kg av en COX-2-inhibitor og 2,5 g av en forbindelse ifølge oppfinnelsen løses i 601 dobbeltdestillert vann. Løsningen sterilfiltreres og filtratet fylles i ampuller. Ampullene lyofiliseres under sterile betingelser og forsegles aseptisk. Hver ampulle inneholder 25 mg hver av COX-2-inhibitoren og forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Mens det kan være ønskelig å formulere en COX-inhibitor og en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen i én kapsel, tablett, ampulle, løsning og lignende, for simultan administrasjon, er det ikke nødvendig for formålet å utøve fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. En COX-2-inhibitor og en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan alternativt hver formuleres uavhengig i en hvilken som helst form, slik som for eksempel de i et hvilket som helst av formuleringseksemplene 1 til 16, og administreres til en pasient enten simultant eller på forskjellige tidspunkter.
Følgende eksempler illustrerer farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen som inneholder atskilte formuleringer av de aktive komponentene av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient. Eksemplene er kun representative og er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte.
Formuleringseksempel 17
En forbindelse ifølge oppfinnelsen, laktose og maisstivelse (for blanding) blandes til enhetlig blanding. Maisstivelse (for pasta) suspenderes i 200 ml vann og varmes med røring for å danne en pasta. Pastaen anvendes for å granulere det blandede pulveret. De våte granulene passerer gjennom en nr. 8 håndsikt og tørkes ved 80 °C. De tørre granulene smøres med 1 % magnesiumstearat og presses til en tablett.
Injeksjonsbeholderformulering av en COX-2-inhibitor
pH til en løsning av 500 g av en COX-2-inhibitor og 5 g dinatriurnhydrogenfosfat justeres til 6,5 i 3 1 dobbeltdestillert vann ved anvendelse av 2 M saltsyre. Løsningen sterilfiltreres og filtratet fylles i injeksjonsbeholdere, lyofiliseres under sterile betingelser og forsegles aseptisk. Hver injeksjonsbeholder inneholder 25 mg av COX-2-inhibitoren.
Slike tabletter som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen, kan administreres til et menneske fra én til fire ganger daglig ved behandling av de ovenfor listede sykdommene, og injeksjonsløsningene som inneholder COX-2-inhibitoren kan administreres til et menneske 1 eller 2 ganger daglig, hvor administrasjonen ved injeksjon eventuelt er simultant med administrasjonen av tablettene eller på forskjellige tidspunkter, for behandlingen av én av de ovenfor listede sykdommene.
Formuleringseksempel 18
Belagte tabletter som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen:
Tablettene av formuleringseksempel 17 belegges på vanlig måte med et belegg av sukrose, potetstivelse, talkum, tragakant og fargestoff.
Kapsler som inneholder valdecoxib eller celecoxib:
2 kg av en COX-2-inhibitor fylles i harde gelatinkapsler på vanlig måte slik at hver kapsel inneholder 25 mg av COX-2-inhibitoren.
Slike belagte tabletter som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen, kan administreres til et menneske fra én til fire ganger daglig for behandling av de ovenfor listede sykdommene, og kapslene som inneholder COX-2-inhibitoren kan administreres til et menneske 1 eller 2 ganger daglig, hvori administrasjonen av kapslene eventuelt skjer simultant med administrasjon av tablettene eller på forskjellige tidspunkter, for behandling av én av de ovenfor listede sykdommene.
Videre vil det være vektlagt at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som innbefatter administrering av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen til et pattedyr for behandling av sykdommer eller forstyrrelser listet ovenfor, kan anvendes for behandling av forskjellige sykdommer simultant. For eksempel kan administrasjon av en COX-2-inhibitor i henhold til kombinasjonen ifølge oppfinnelsen utføres som beskrevet ovenfor, for behandling av inflammasjon, artrittisk smerte, smerte assosiert med menstruelle kramper og migrene, mens en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres for behandling av OA eller inhibering av bruskskade.
Som vist ovenfor gir fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen som innbefatter administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, en klar fordel i forhold til eksisterende behandlinger for sykdommer, slik som OA som innbefatter bruskskade, hvori de eksisterende behandlingene modifiserer smerte eller sekundære symptomer, men viser ikke noen sykdomsmodifiserende effekt.
Mens oppfinnelsen har blitt beskrevet og illustrert med referanse til visse bestemte utførelsesformer derav, vil fagmannen se at forskjellige tilpasninger, forandringer, modifikasjoner, substitusjoner, strykninger eller utleggelser av fremgangsmåter og protokoller kan gjøres. Det er derfor tiltenkt at foreliggende oppfinnelse er definert av omfanget av kravene som følger

Claims (12)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R<1> er -Ci-C6-alkylenyl-X eller Ci-C6-alkyl, X er valgt blant pyridyl eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy; pyrimidinyl, benzotiadiazolyl, tiazolyl, benzodiaoksolyl, indan, pyrazol, furan eller fenyl eventuelt substituert en eller flere ganger med halogen, COOH, COO-C1-6 alkyl, trifluormetyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkylenyl-morfolinyl eller fenoksy; R<2> er C2-C6-alkenyl eller -Ci-C6-alkylenyl-Y; Y er valgt blant tiazol, C3-C6-cykloalkyl eller fenyl, hvor fenyl eller C3-C6- cykloalkyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-C6-alkoksy, cyano, COOH, -S(0)2-C1-C6-alkyl eller Ci-C6-alkylenyl-COOH; hvor minst en av R<1> og R<2> respektivt er Ci-C6-alkylenyl-X eller Ci-C6-alkylenyl-Y; S, T, W og U er hver C-R<4> eller en av S og T er N og de andre tre av S, T, W og U er C-R<4>; hver R<4> er uavhengig valgt blant: H, CH3 og CH30; V er tetrazol eller tiadiazol; Q er N(H)C(0) eller C = C; hvor hver gruppe og hver substituent anført over er valgt uavhengig.
2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R<1> er Ci-6-alkylenyl-X hvor X er valgt blant pyridyl, pyrimidinyl, indan og fenyl substituert 1-4 ganger med halogen, d-e alkoksy, fenoksy eller pyrazol; R2 er Ci^-alkylenyl-Y hvor Y er fenyl substituert med S(0)2-Ci-C6-alkyl, cyano, C1-C6-alkylenyl-COOH eller COOH; SerN; T,UogWerC-R<4>; hver R<4> er uavhengig valgt blant H og CH3; V er tetrazol og QerN(H)C(0); hvor hver gruppe og hver substituent anført over er valgt uavhengig.
3. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at V er valgt blant gruppene:
4. Forbindelse ifølge krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R<1> og R<2> henholdsvis er Ci-C6-alkylenyl-X og Ci-C6 alkylenyl-Y.
5. Forbindelse ifølge krav 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at hver Ci-C6-alkylenyl er CH2.
6. Forbindelse ifølge krav 5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at X er fenyl substituert med minst en substituent valgt blant gruppene CH3O, F, Cl, og Y er fenyl substituert med CO2H, cyano eller CH3S(0)2.
7. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at hver Ci-C6-alkylenyl er CH2.
8. Forbindelse ifølge krav 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at X er fenyl substituert med minst en substituent valgt blant gruppene: C02H, C02CH3, CH30, F, Cl og CF3 eller X er benzodioksol, og hvor Y er fenyl substituert med minst en substituent valgt blant gruppene: CN, CH3 S(0)2, C02H, CH30, F og Cl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, 3,4 eller 5, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atYer C3-C6 cykloalkyl eventuelt substituert med halogen, Ci-C6-alkoksy, cyan, COOH, -S(02)-(Ci-C6 alkyl) eller (Ci-C6 alkylenyl)-COOH.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant:
4-(5- {3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-1 -ynyl]-fenyl} -tetrazol-2-ylmetyl)benzosyre; 4-(5-{5-[3-(4-metoksyfenyl)-prop-l-ynyl]-pyridin-3-yl}-tetrazol-2-ylmetyl)-benzosyre; [4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)fenyl]-eddiksyre; 4-(5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl)-benzosyre; 4-{5-[2-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-pyridin-4-yl]-tetrazol-2-ylmetyl}benzosyre; og
4-(5- {3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-1 -ynyl]-fenyl} -tetrazol-2-ylmetyl)sykloheksan-karboksylsyre;
1 -[4-(5- {3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-1 -ynyl]-fenyl} -tetrazol-2-ylmetyl)-fenyl] -syklo-propankarboksylsyre;
3- (5-{3-[3-(4-fluorfenyl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-tetrazol-2-ylmetyl)benzosyre; og
4- {5-[2-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-6-metylpyri^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller diluent.
12. Anvendelse av en ikke-toksisk, effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et preparat for behandling av osteoartritt eller reumatoid artritt.
11.
NO20051236A 2002-08-13 2005-03-10 Heterobiarylderivater, et farmasoytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et preparat. NO322624B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40316202P 2002-08-13 2002-08-13
PCT/IB2003/003616 WO2004014366A1 (en) 2002-08-13 2003-08-03 Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20051236L NO20051236L (no) 2005-04-08
NO322624B1 true NO322624B1 (no) 2006-11-06

Family

ID=31715953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051236A NO322624B1 (no) 2002-08-13 2005-03-10 Heterobiarylderivater, et farmasoytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et preparat.

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7179822B2 (no)
EP (1) EP1536784A1 (no)
JP (2) JP3889761B2 (no)
KR (1) KR100645681B1 (no)
CN (1) CN100379415C (no)
AP (1) AP2005003225A0 (no)
AR (1) AR040851A1 (no)
AU (1) AU2003250496B2 (no)
BR (1) BR0313464A (no)
CA (1) CA2494067C (no)
CR (1) CR7684A (no)
DO (1) DOP2003000678A (no)
EA (1) EA007721B1 (no)
EC (1) ECSP055595A (no)
GE (2) GEP20074021B (no)
GT (1) GT200300171A (no)
HK (1) HK1078770A1 (no)
HN (1) HN2003000243A (no)
HR (1) HRP20050137A2 (no)
IL (1) IL166414A0 (no)
IS (1) IS7644A (no)
MA (1) MA27380A1 (no)
MX (1) MXPA05001340A (no)
NO (1) NO322624B1 (no)
NZ (1) NZ538078A (no)
OA (1) OA12895A (no)
PA (1) PA8578101A1 (no)
PE (1) PE20040864A1 (no)
PL (1) PL375341A1 (no)
RS (1) RS20050099A (no)
SG (1) SG148040A1 (no)
TN (1) TNSN05037A1 (no)
TW (1) TWI256890B (no)
UY (1) UY27926A1 (no)
WO (1) WO2004014366A1 (no)
ZA (1) ZA200501136B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0213233A (pt) 2001-10-12 2005-01-04 Warner Lambert Co Alcinos inibidores de metaloproteinase de matriz
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
EP3067053A1 (en) 2004-10-13 2016-09-14 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
EP1828133A2 (en) * 2004-12-08 2007-09-05 Warner-Lambert Company LLC Methylene inhibitors of matrix metalloproteinase
US20090137637A1 (en) * 2004-12-08 2009-05-28 Pfizer Inc. Tetrazolyl-Methylene Amino Acid Derivatives
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP1946840B1 (en) * 2005-11-04 2019-08-21 NGK Insulators, Ltd. Honeycomb structure and honeycomb catalyst
JP2009522295A (ja) * 2005-12-30 2009-06-11 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド 置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害剤
WO2007149395A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Amphora Discovery Corporation 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2008035726A1 (fr) 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR20100015897A (ko) 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
EP2185537A1 (en) * 2007-08-02 2010-05-19 Pfizer Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives and their pharmaceutical use and compositions
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP2616441B1 (en) * 2010-09-17 2019-08-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
MX2015007205A (es) 2012-12-06 2016-03-31 Quanticel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la desmetilasa de histona.
CN104496920A (zh) * 2014-12-04 2015-04-08 北京理工大学 一种n-烯丙基-二取代四唑及其制备方法和检测方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA882251B (en) * 1987-04-06 1989-11-29 Riker Laboratories Inc Substituted di-t-butylphenols
US5049572A (en) * 1987-04-06 1991-09-17 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3931432A1 (de) * 1989-09-21 1991-04-04 Hoechst Ag Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5260323A (en) * 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
EP0541042A1 (de) 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JPH11199512A (ja) 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
WO1999035124A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Pfizer Limited Matrix metalloprotease inhibitors
AUPP285898A0 (en) 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
UA59453C2 (uk) 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
HN2000000137A (es) 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
GB9919413D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003523958A (ja) * 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
US6934639B1 (en) 2000-02-25 2005-08-23 Wyeth Methods for designing agents that interact with MMP-13
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
JP2004512327A (ja) 2000-10-26 2004-04-22 ファイザー・プロダクツ・インク ピリミジン−２，４，６−トリオン・メタロプロテイナーゼ阻害剤
IL154948A0 (en) 2000-10-26 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
PA8539401A1 (es) * 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
DOP2002000328A (es) * 2001-02-14 2003-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
BR0207865A (pt) * 2001-02-14 2004-03-23 Warner Lambert Co Benzotiadiazinas inibidores de metaloproteinases de matriz
WO2002064598A1 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Thieno'2,3-d pyrimidindione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8539301A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
DOP2002000334A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
FR2827286A1 (fr) 2001-07-11 2003-01-17 Aventis Cropscience Sa Nouveaux composes fongicides
CA2451981C (en) 2001-08-13 2012-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP4445262B2 (ja) * 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
US6962922B2 (en) * 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
BR0213233A (pt) * 2001-10-12 2005-01-04 Warner Lambert Co Alcinos inibidores de metaloproteinase de matriz
PE20030541A1 (es) 2001-10-12 2003-08-13 Warner Lambert Co Compuestos pirimidina de anillo fusionado alquinilado como inhibidores de metaloproteasa de matriz tipo 13
US7057573B2 (en) * 2001-11-07 2006-06-06 Advanced Telecommuications Research Institute International Method for controlling array antenna equipped with a plurality of antenna elements, method for calculating signal to noise ratio of received signal, and method for adaptively controlling radio receiver
US6933298B2 (en) * 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
US6894057B2 (en) * 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
AU2002249275A1 (en) 2002-03-08 2003-09-22 Warner-Lambert Company Llc Oxo azabicyclic compounds
US6747147B2 (en) * 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
AU2002333256A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Warner-Lambert Company Llc Thiazine and oxazine derivatives as mmp-13 inhibitors for treating arthritis
US7078423B2 (en) * 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
AU2003250465A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003253150A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250475A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014868A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2492019A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014389A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
BR0313459A (pt) * 2002-08-13 2005-06-21 Warner Lambert Co Derivados monocìclicos como inibidores de metaloproteinases de matriz
AU2003253165A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003249534A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249540A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014377A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003249535A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014384A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250470A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249477A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
AU2003249531A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3889761B2 (ja) 2007-03-07
TNSN05037A1 (fr) 2007-05-14
TW200408390A (en) 2004-06-01
GEP20064021B (en) 2007-01-10
WO2004014366A1 (en) 2004-02-19
HK1078770A1 (en) 2006-03-24
NZ538078A (en) 2006-09-29
AU2003250496B2 (en) 2006-06-29
US20040048863A1 (en) 2004-03-11
IL166414A0 (en) 2006-01-15
EA200500096A1 (ru) 2005-08-25
AR040851A1 (es) 2005-04-20
RS20050099A (en) 2007-11-15
EA007721B1 (ru) 2006-12-29
CA2494067C (en) 2010-04-20
JP2006298942A (ja) 2006-11-02
EP1536784A1 (en) 2005-06-08
BR0313464A (pt) 2005-07-05
DOP2003000678A (es) 2004-02-15
TWI256890B (en) 2006-06-21
PA8578101A1 (es) 2004-05-07
MA27380A1 (fr) 2005-06-01
AP2005003225A0 (en) 2005-03-31
CR7684A (es) 2007-12-04
HRP20050137A2 (en) 2005-10-31
US20090029995A1 (en) 2009-01-29
KR20050042158A (ko) 2005-05-04
IS7644A (is) 2005-01-12
OA12895A (en) 2006-10-13
SG148040A1 (en) 2008-12-31
CN1674892A (zh) 2005-09-28
ECSP055595A (es) 2005-04-18
GT200300171A (es) 2004-03-29
JP2006500352A (ja) 2006-01-05
CA2494067A1 (en) 2004-02-19
UY27926A1 (es) 2004-03-31
ZA200501136B (en) 2006-04-26
GEP20074021B (en) 2007-01-10
US7179822B2 (en) 2007-02-20
CN100379415C (zh) 2008-04-09
MXPA05001340A (es) 2005-10-18
PL375341A1 (en) 2005-11-28
KR100645681B1 (ko) 2006-11-15
NO20051236L (no) 2005-04-08
AU2003250496A1 (en) 2004-02-25
PE20040864A1 (es) 2004-11-25
HN2003000243A (es) 2005-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322624B1 (no) Heterobiarylderivater, et farmasoytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et preparat.
US6977261B2 (en) Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001642A (es) Derivados de naftaleno como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
US20040043985A1 (en) 6,6-Fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7132424B2 (en) Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040044000A1 (en) Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6908917B2 (en) Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040043986A1 (en) 5,6-Fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001783A (es) Derivados de pirimidina-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
US6974822B2 (en) 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees