JP2006500352A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヘテロビアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を抑制し、したがってMMP媒介性組織破壊に起因する疾患、例えば心疾患、心不全、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節炎および慢性関節リウマチ、変形性関節炎または慢性関節リウマチ以外の関節炎、心不全、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症および骨粗鬆症を治療するために有用であるヘテロビアリール誘導体に関する。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(時としてMMPと呼ばれる)は、ほとんどの哺乳類に見出される天然酵素である。MMPの過剰発現および活性化、あるいはMMPとMMPの阻害剤との間の不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊により特性化される疾患の病因における因子として示唆されてきた。
本発明は、式Iにより限定されるヘテロビアリール誘導化合物を提供する。
したがって本発明の実施形態は、以下のものを包含する:
1. 以下の式I:
H;
C1〜C6アルキル;
置換C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
置換C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;
置換C2〜C6アルキニル;
C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
3−〜6員へテロシクロアルキル;
置換3−〜6員へテロシクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
置換3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル(C1〜C6アルキレニル);
ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
置換ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール;
R3O−(C1〜C6アルキレニル);
置換R3O−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−または6員へテロアリール;
置換5−または6員へテロアリール;
8−〜10員へテロビアリール;
置換8−〜10員へテロビアリール;
フェニル−O−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−O−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−S−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S(O)−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−S(O)−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル);および
置換フェニル−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)
から選択され;
H;
C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;および
C3〜C6シクロアルキル
から一緒には選択されず;
H;
C1〜C6アルキル;
置換C1〜C6アルキル;
C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
フェニル(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル(C1〜C6アルキレニル);
ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
置換ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール;
から選択され;
S、T、UおよびWのうちの1つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の3つがC−R4であり;あるいは
S、T、UおよびWのうちの2つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の2つがC−R4であり;あるいは
TがC−R4であり、そしてS、UおよびWが各々Nであるか;あるいは
UがC−R4であり、そしてS、TおよびWが各々Nであるか;あるいは
SがC−R4であり、そしてT、UおよびWが各々Nであり;
H;
F;
CH3;
CF3;
C(O)H;
CN;
HO;
CH3O;
C(F)H2O;
C(H)F2O;および
CF3O
から選択され;
Qは以下の:
OCH2;
N(R6)CH2;
OC(O);
CH(R6)C(O);
OC(NR6);
CH(R6)C(NR6);
N(R6)C(O);
N(R6)C(S);
N(R6)C(NR6);
N(R6)CH2;
SC(O);
CH(R6)C(S);
SC(NR6);
トランス−(H)C=C(H);
シス−(H)C=C(H);
C≡C;
CH2C≡C;
C≡CCH2;
CF2C≡C;
C≡CCF2;
Qは、以下の:
OCH2;
N(R6)CH2;
CH(R6)C(O);
OC(NR6);
CH(R6)C(NR6);
N(R6)C(NR6);
N(R6)CH2;
CH(R6)C(S);
SC(NR6);
トランス−(H)C=C(H);
シス−(H)C=C(H);
C≡CCH2;
C≡CCF2;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル;3−〜6員へテロシクロアルキル;フェニル;ベンジル;または5−または6員へテロアリールであり;
Xは、O、S、N(H)またはN(C1〜C6アルキル)であり;
V1は、各々独立して、C(H)またはNであり;
C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;
C3〜C6シクロアルキル;
C3〜C6シクロアルキルメチル;
フェニル;
フェニルメチル;
3−〜6員へテロシクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキルメチル;
シアノ;
CF3;
(C1〜C6アルキル)−OC(O);
HOCH2;
(C1〜C6アルキル)−OCH2;
H2NCH2;
(C1〜C6アルキル)−N(H)CH2;
(C1〜C6アルキル)2−NCH2;
N(H)2C(O);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O);
N(H)2C(O)N(H);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(H);
N(H)2C(O)N(C1〜C6アルキル);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(C1〜C6アルキル);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(H);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(C1〜C6アルキル);
N(H)2C(O)O;
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)O;
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)O;
HO;
CF3O;
CF2(H)O;
CF(H)2O;
H2N;
(C1〜C6アルキル)−N(H);
(C1〜C6アルキル)2−N;
O2N;
(C1〜C6アルキル)−S;
(C1〜C6アルキル)−S(O);
(C1〜C6アルキル)−S(O)2;
(C1〜C6アルキル)2−NS(O)2;
(C1〜C6アルキル)−S(O)2−N(H)−C(O)−(C1〜C8アルキレニル)m;および
(C1〜C6アルキル)−C(O)−N(H)−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)m
から独立して選択される炭素または窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し;
ハロ;
HO2C;および
OCH2O(ここで、Oは各々、隣接炭素原子と結合されて、5員環を形成する)
から独立して選択され得るし;
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基C=Oを形成し;
2つの隣接する実質的にsp2の炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の:
mは0または1の整数であり;
5員へテロアリーレニルは、各々独立して、炭素原子ならびに1個のO、1個のS、1個のNH、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから選択される1〜4個の異種原子を含有する5員環であって、この場合、OおよびS原子はともに存在するというわけではなく、そしてヘテロアリーレニルは任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で置換されないかまたは置換され得るし;
5員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして6員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびにN、N(H)およびN(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1または2個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり;そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず;
ここで、任意の(C1〜C6アルキル)2−N基を用いる場合、C1〜C6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−または6員へテロシクロアルキルを形成し;そして
上記の各基および各置換基は独立して選択される)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
10. QがC≡C、CH2C≡CまたはCF2C≡Cである実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
11. QがOC(O)である実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
12. QがN(R6)C(O)である実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
13. QがN(H)C(O)である実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
14. QがN(H)CH2またはN(CH3)CH2である実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
16. R1およびR2のうちの少なくとも1つが、以下の:
フェニル−(C1〜C6アルキレニル);および
置換フェニル−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
17. R1およびR2が、各々独立して、以下の:
フェニル−(C1〜C6アルキレニル);および
置換フェニル−(C1〜C6アルキレニル)
から選択され、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキニレル);および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり、そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキニレル);および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり、そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
5−、6−および9員へテロアリール−(C1〜C6アルキニレル);および
置換5−、6−および9員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり、そして9員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態1〜15、18および19のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキニレル);および
置換3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各へテロシクロアルキルが各々、炭素原子、ならびに2個のO、1個のS、1個のS(O)、1個のS(O)2、1個のN、2個のN(H)および2個のN(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のO原子または1個のO原子および1個のS原子が存在する場合、2個のO原子または1個のO原子および1個のS原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し;
そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
C2〜C6アルケニル;および
置換C2〜C6アルケニル
から独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
C1〜C6アルキル;および
置換C1〜C6アルキル
から独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
24. R1およびR2のうちの1つが、以下の:
C2〜C6アルキニル;および
置換C2〜C6アルキニル
から独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);および
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
26. R1およびR2のうちの1つが、以下の:
C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキル;
置換3−〜6員へテロシクロアルキル;
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール
から独立して選択される実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
28. C1〜C6アルキレニルが各々、CH2、C(CH3)2、C(=O)またはCF2である実施形態1〜27のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
29. C1〜C6アルキレニルが各々、CH2である実施形態1〜28のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
30. 少なくとも1つの置換基が、以下の群:
CO2H;
CO2CH3;
CH3O;
F;
Cl;
CN;
CF3;
CH3S(O)2;
CH3
から選択され、あるいは
少なくとも2つの置換基がClおよびF、2FまたはOCH2Oであって、ここで、Oは各々隣接炭素原子に結合されて、5員環を形成する
実施形態1〜29のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
32. SがC−OCH3でありそしてT、UおよびWが各々CHである実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
H;
C1〜C6アルキル;
置換C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
置換C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;
置換C2〜C6アルキニル;
C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
3−〜6員へテロシクロアルキル;
置換3−〜6員へテロシクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
置換3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル(C1〜C6アルキレニル);
ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
置換ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール;
R3O−(C1〜C6アルキレニル);
置換R3O−(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−または6員へテロアリール;
置換5−または6員へテロアリール;
8−〜10員へテロビアリール;
置換8−〜10員へテロビアリール;
フェニル−O−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−O−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−S−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S(O)−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−S(O)−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル);および
置換フェニル−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)
から選択され;
H;
C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;および
C3〜C6シクロアルキル
から一緒には選択されず;
H;
C1〜C6アルキル;
置換C1〜C6アルキル;
C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
フェニル(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル(C1〜C6アルキレニル);
ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
置換ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール;
から選択され;
S、TおよびUは各々、C−R4であるか、または
S、TおよびUのうちの1つがNでありそしてS、TおよびUのうちの他の2つがC−R4であり;あるいは
S、TおよびUのうちの2つがNでありそしてS、TおよびUのうちの他の1つがC−R4であり;
H;
F;
CH3;
CF3;
C(O)H;
CN;
HO;
CH3O;
C(F)H2O;
C(H)F2O;および
CF3O
から選択され;
OCH2;
N(R6)CH2;
OC(O);
CH(R6)C(O);
OC(NR6);
CH(R6)C(NR6);
N(R6)C(O);
N(R6)C(NR6);
N(R6)CH2;
SC(O);
CH(R6)C(S);
SC(NR6);
トランス−(H)C=C(H);
シス−(H)C=C(H);
C≡C;
CH2C≡C;
C≡CCH2;
CF2C≡C;
C≡CCF2;
Xは、O、S、N(H)またはN(C1〜C6アルキル)であり;
V1は、各々独立して、C(H)またはNであり;
C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;
C3〜C6シクロアルキル;
C3〜C6シクロアルキルメチル;
フェニル;
フェニルメチル;
3−〜6員へテロシクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキルメチル;
シアノ;
CF3;
(C1〜C6アルキル)−OC(O);
HOCH2;
(C1〜C6アルキル)−OCH2;
H2NCH2;
(C1〜C6アルキル)−N(H)CH2;
(C1〜C6アルキル)2−NCH2;
N(H)2C(O);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O);
N(H)2C(O)N(H);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(H);
N(H)2C(O)N(C1〜C6アルキル);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(C1〜C6アルキル);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(H);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(C1〜C6アルキル);
N(H)2C(O)O;
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)O;
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)O;
HO;
(C1〜C6アルキル)−O;
CF3O;
CF2(H)O;
CF(H)2O;
H2N;
(C1〜C6アルキル)−N(H);
(C1〜C6アルキル)2−N;
O2N;
(C1〜C6アルキル)−S;
(C1〜C6アルキル)−S(O);
(C1〜C6アルキル)−S(O)2;
(C1〜C6アルキル)2−NS(O)2;
(C1〜C6アルキル)−S(O)2−N(H)−C(O)−(C1〜C8アルキレニル)m;および
(C1〜C6アルキル)−C(O)−N(H)−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)m
から独立して選択される炭素または窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し;
ハロ;
HO2C;および
OCH2O(ここで、Oは各々、隣接炭素原子と結合されて、5員環を形成する)
から独立して選択され得るし;
5員へテロアリーレニルは、各々独立して、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のNH、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから選択される1〜4個の異種原子を含有する5員環であって、この場合、OおよびS原子はともに存在するというわけではなく、そしてヘテロアリーレニルは任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で置換されないかまたは置換され得るし;
ここで、任意の(C1〜C6アルキル)2−N基を用いる場合、C1〜C6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−または6員へテロシクロアルキルを形成し;そして
上記の各基および各置換基は独立して選択される)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
35. QがOCH2である実施形態33記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
36. QがN(R6)C(O)である実施形態33記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
38. QがN(R6)CH2である実施形態33記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
39. QがN(H)CH2である実施形態33記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
40. QがN(CH3)CH2である実施形態33記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
42. R1およびR2のうちの少なくとも1つが、以下の:
フェニル−(C1〜C6アルキレニル);および
置換フェニル−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
43. R1およびR2が、各々独立して、以下の:
フェニル−(C1〜C6アルキレニル);および
置換フェニル−(C1〜C6アルキレニル)
から選択され、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキニレル);および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり、そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキニレル);および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり、そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
5−、6−および9員へテロアリール−(C1〜C6アルキニレル);および
置換5−、6−および9員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり、そして9員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態33〜41、44および45のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキニレル);および
置換3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択され、そして各へテロシクロアルキルが、炭素原子、ならびに2個のO、1個のS、1個のS(O)、1個のS(O)2、1個のN、2個のN(H)および2個のN(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のO原子または1個のO原子および1個のS原子が存在する場合、2個のO原子または1個のO原子および1個のS原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し;
そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
C2〜C6アルケニル;および
置換C2〜C6アルケニル
から独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
49. R1およびR2のうちの1つが、以下の:
C1〜C6アルキル;および
置換C1〜C6アルキル
から独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
C2〜C6アルキニル;および
置換C2〜C6アルキニル
から独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
51. R1およびR2のうちの少なくとも1つが、以下の:
C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);および
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル)
から独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキル;
置換3−〜6員へテロシクロアルキル;
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール
から独立して選択される実施形態33〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
54. C1〜C6アルキレニルが各々、CH2、C(CH3)2、C(=O)またはCF2である実施形態33〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
55. C1〜C6アルキレニルが各々、CH2である実施形態33〜54のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
CO2H;
CO2CH3;
CH3O;
F;
Cl;
CN;
CF3;
CH3S(O)2;
CH3
から選択され、あるいは
少なくとも2つの置換基がClおよびF、2FまたはOCH2Oであって、ここで、Oは各々隣接炭素原子に結合されて、5員環を形成する
実施形態33〜55のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
57. S、TおよびUが各々CHである実施形態33〜56のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
58. SがC−OCH3でありそしてTおよびUが各々CHである実施形態33〜57のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
4−({3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル;
4−({3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
4−({3−[2−(3−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル;
4−({3−[2−(3−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−(4−モルホリン−4−イルメチルベンジル)−ベンズアミド;
3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド;
N−ベンジル−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド;
3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド;および
N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
4−({3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル;
4−({3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
4−({3−[2−(3−フルオロ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル;
4−({3−[2−(3−フルオロ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド;
N−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド;および
N−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メトキシ−5−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
61. N−ベンジル−3−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミドと呼ばれる実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
63. 以下の:
4−{[3−(2−ブト−2−エニル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル;
N−ベンジル−3−(2−ブト−2−エニル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;および
3−(2−ブト−2−エニル−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(3−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−チアゾール−2−イルメチル−ベンズアミド;
N−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド;
3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド;
3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド;および
N−フラン−2−−イルメチル−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド;
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
4−(5−{3−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(5−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;および
4−(5−{3−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
66. 3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミドと呼ばれる実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
68. 3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミドと呼ばれる実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
69. 4−(5−{3−[(メチル−ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸と呼ばれる実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
4−({2−メトキシ−5−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
4−({2−メトキシ−5−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;および
2−メトキシ−5−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
71. 塩酸ベンジル{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンジル}−アミンと呼ばれる実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンジル}−アミン;および
4−({3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンジルアミノ}−メチル)−安息香酸
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
73. 以下の:
4−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンジルオキシメチル}−安息香酸;および
4−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンジルオキシ}−安息香酸
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
4−{5−[3−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸;および
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸
から選択される実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
75. 4−{5−[3−(3−メチル−3−フェニル−ブト−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸と呼ばれる実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
76. 4−{5−[3−(3−イミダゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸と呼ばれる実施形態33の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸;
1−[4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−ベンズアミド;
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−2−メチル−安息香酸;
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキサンカルボン酸
から選択される式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
2−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸;および
2−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−チアゾール−4−カルボン酸
から選択される式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
4−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸;
4−{5−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸;
4−{5−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸;および
4−(5−{2−[(2,3−ジフルオロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−4−イル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
から選択される式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸;
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(2−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−オキサゾール−5−イル)−安息香酸;
4−(2−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−オキサゾール−5−イル)−安息香酸;
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−安息香酸;
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−安息香酸;
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−安息香酸;
4−(2−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェニル}−オキサゾール−5−イル)−安息香酸;
から選択される式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
78. 製薬上許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混和された実施形態2〜76のいずれか1つに記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む実施形態77記載の製剤組成物。
79. MMP−13抑制量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を動物に投与することを包含する動物におけるMMP−13酵素の抑制方法。
80. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態79記載の方法。
82. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態81記載の方法。
83. 関節炎の治療方法であって、関節炎疾患に罹患している患者に非毒性抗関節炎有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
84. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態83記載の方法。
85. 変形性関節炎の治療方法であって、変形性関節炎疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
87. 慢性関節リウマチの治療方法であって、慢性関節リウマチに罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
88. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態87記載の方法。
89. 乾癬性関節炎の治療方法であって、乾癬性関節炎に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
91. 癌の治療方法であって、癌に罹患している患者に非毒性抗癌有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
92. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態91記載の方法。
93. 乳癌の治療方法であって、乳癌に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
94. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態93記載の方法。
95. アテローム硬化症の治療方法であって、アテローム硬化症に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
97. 炎症の治療方法であって、炎症に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
98. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態97記載の方法。
99. 心不全の治療方法であって、心不全に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
100. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態99記載の方法。
102. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態101記載の方法。
103. 慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
104. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態103記載の方法。
105. 心疾患の治療方法であって、心疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
106. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態105記載の方法。
108. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態107記載の方法。
109. 乾癬の治療方法であって、乾癬に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
110. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態109記載の方法。
111. 喘息の治療方法であって、喘息に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
113. 心不全の治療方法であって、心不全に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
114. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態113記載の方法。
115. 炎症性腸疾患の治療方法であって、炎症性腸疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
116. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態115記載の方法。
117. 骨粗鬆症の治療方法であって、骨粗鬆症に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
119. 歯周病の治療方法であって、歯周病に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
120. 式Iの化合物が実施形態2〜76のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態119記載の方法。
121. 実施形態1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩が実施形態77または78記載の製剤組成物として投与される実施形態79〜120のいずれか1つに記載の方法。
122. SがNであり、そしてQがN(H)C(O)である実施形態1記載の化合物。
本発明の別の態様は、下記の方法に従って式Iの化合物を合成する方法である。
S、T、UおよびWは各々、C−R4であるか、または
S、T、UおよびWのうちの1つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の3つがC−R4であり;あるいは
S、T、UおよびWのうちの2つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の2つがC−R4であり;あるいは
TがC−R4であり、そしてS、UおよびWが各々Nであるか;あるいは
UがC−R4であり、そしてS、TおよびWが各々Nであるか;あるいは
SがC−R4であり、そしてT、UおよびWが各々Nであり;
R4は、各々独立して、以下の:H、F、CH3、CF3、C(O)H、CN、HO、CH3O、C(F)H2O、C(H)F2OおよびCF3Oから選択され;
Vは5員へテロアリーレニルであり;そして
Qは、以下の:OCH2、N(R6)CH2、CH(R6)C(O)、OC(NR6)、CH(R6)C(NR6)、N(R6)C(NR6)、N(R6)CH2、CH(R6)C(S)、SC(NR6)、トランス−(H)C=C(H)、シス−(H)C=C(H)、C≡CCH2、C≡CCF2、
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル;3−〜6員へテロシクロアルキル;フェニル;ベンジル;あるいは5−または6員へテロアリールであり;
Xは、O、S、N(H)またはN(C1〜C6アルキル)であり;
V1は、各々独立して、C(H)またはNであり;
C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル、フェニル、フェニルメチル、3−〜6員へテロシクロアルキル、3−〜6員へテロシクロアルキルメチル、シアノ、CF3、(C1〜C6アルキル)−OC(O)、HOCH2、(C1〜C6アルキル)−OCH2、H2NCH2、(C1〜C6アルキル)−N(H)CH2、(C1〜C6アルキル)2−NCH2、N(H)2C(O)、(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)、(C1〜C6アルキル)2−NC(O)、N(H)2C(O)N(H)、(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(H)、N(H)2C(O)N(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(H)、(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(C1〜C6アルキル)、N(H)2C(O)O、(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)O、(C1〜C6アルキル)2−NC(O)O、HO、(C1〜C6アルキル)−O、CF3O、CF2(H)O、CF(H)2O、H2N、(C1〜C6アルキル)−N(H)、(C1〜C6アルキル)2−N、O2N、(C1〜C6アルキル)−S、(C1〜C6アルキル)−S(O)、(C1〜C6アルキル)−S(O)2、(C1〜C6アルキル)2−NS(O)、(C1〜C6アルキル)−S(O)2−N(H)−C(O)−(C1〜C8アルキレニル)m、(C1〜C6アルキル)−C(O)−N(H)−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)m、HO−C(=O)−(C1〜C3アルキレニル)、HO−C(=O)−(C3〜C6シクロアルキレン−1−イル);F、Cl、OH、OCH3、C≡N、COOH、COOCH3、C(=O)CH3およびCF3から選択される1または2個の置換基で置換されるフェニル、5−または6員へテロアリール、F、Cl、OH、OCH3、C≡N、COOH、COOCH3、C(=O)CH3およびCF3から選択される1個の置換基で置換される5−または6員へテロアリール;SO3H、PO3H2、ならびにR7R7a−(J)m−N(H)CH2(ここで、mは0または1の整数であり;JはN−C(=O)であり;そしてR7およびR7aは独立して、水素、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)−C(=O)、1または2個のOHで置換されるC1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−O−(C1〜C3アルキレニル)、5−または6員へテロアリール−C(=O)および(C1〜C6アルキル)−S(O)2から選択されるか;あるいはR7およびR7aは、それらが一緒に結合される窒素原子と一緒になって(i)窒素原子、0または1個のOまたはS原子および炭素原子を含有するCH3またはオキソ(即ち=O)で任意に置換される3−〜6員へテロシクロアルキル、あるいは(ii)窒素原子、0または1個の付加的N原子および炭素原子を含有する5−または6員へテロアリールを形成し得る)
から独立して選択される炭素または窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し;
ハロ;
HO2C;および
OCH2O(ここで、Oは各々、隣接炭素原子と結合されて、5員環を形成する)
から独立して選択され得るし;
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基C=Oを形成し;
2つの隣接する実質的にsp2の炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の:
mは0または1の整数であり;
5員へテロアリーレニルは、各々独立して、炭素原子ならびに1個のO、1個のS、1個のNH、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから選択される1〜4個の異種原子を含有する5員環であって、この場合、OおよびS原子はともに存在するというわけではなく、そしてヘテロアリーレニルは任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で置換されないかまたは置換され得るし;
上記の各基および各置換基は独立して選択される)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル−(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から選択され、この場合、ヘテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり;そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず;そして
各基および各置換基は独立して選択される)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル−(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から選択され、この場合、ヘテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり、そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず;そして
各基および各置換基は独立して選択される)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−チアジアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸(B5);および
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸
から選択される式Iaの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
「置換C3〜C6シクロアルキル」という語句は、上記の一覧から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される上記のようなC3〜C6シクロアルキルを意味する。置換C3〜C6シクロアルキル基の例示的例としては、1−ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブタノン−3−イル、3−(3−フェニル−ウレイド)−シクロペント−1−イルおよび4−カルボキシ−シクロヘキシルが挙げられる。
「置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル)−(C1〜C6アルキレニル)」という語句は、上記のようなC1〜C6アルキレニルにより結合された上記のような置換C3〜C6シクロアルキルを意味する。
「置換3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル)」という語句は、上記のようなC1〜C6アルキレニルにより結合された上記のような置換3−〜6員へテロシクロアルキルを意味する。
「ナフチル」という用語は、1−ナフチルおよび2−ナフチルを含む。
特に好ましい置換基は、1,2−メチレンジオキシ、メトキシ、エトキシ、−O−C(O)CH3、カルボキシ、カルボメトキシおよびカルボエトキシである。
基へテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、原子が酸素および/またはイオウ原子である互いに結合された2個の環原子を含有し得ない、と理解されるべきである。
「オキソ」という用語は、=Oを意味する。オキソは、別記しない限り、炭素原子に結合される。オキソは、それが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニル基(即ちC=O)を形成する。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
「アミノ」という用語は、NH2を意味する。
「混合された」という用語および「混合物中の」という語句は同義的であり、そして均質または不均質混合物中に存在しているという状態を意味する。
「患者」という用語は、哺乳類を意味する。好ましい患者は、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジである。
「哺乳類」という用語は、ヒト、コンパニオンアニマル、例えばネコおよびイヌ、霊長類、例えばサルおよびチンパンジー、ならびに家畜動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジを含む。
「有効量」および「治療的有効量」という語句は同義的であり、そしてMMP−13および任意に0〜12の付加的MMP酵素により媒介される疾患に罹患している患者に投与する場合、治療される症状の改善を実行するのに十分な本発明の化合物、その製薬上許容可能な塩またはその溶媒和物の量を意味する。
特にS1’チャンネルは、S1’部位の特定部分であり、そしてLeu218、Val219、His222により大いに、およびLeu239〜Tyr244の残基により形成される。新たに発見されたS1“結合部位は、Tyr246〜Pro255の残基により限定される。S1”部位は、少なくとも2つの水素結合供与体および本発明の化合物と相互作用する芳香族基を含有する。
「Thour247」という用語は、MMP−13酵素のトレオニン247を意味する。
「Met253」という用語は、MMP−13酵素のメチオニン253を意味する。
「His251」という用語は、MMP−13酵素のヒスチジン251を意味する。
MMP−1、間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−1または繊維芽細胞型コラゲナーゼとしても既知である;
MMP−2、ゲラチナーゼAまたは72 kDaIV型コラゲナーゼ;
MMP−3、ストロメリシンまたはストロメリシン−1としても既知である;
MMP−7、マトリリシンまたはPUMP−1としても既知である;
MMP−8、コラゲナーゼ−2、好中球コラゲナーゼまたは多形核型(「PMN型」)コラゲナーゼとしても既知である;
MMP−10、ストロメリシン−2としても既知である;
MMP−11、ストロメリシン−3としても既知である;
MMP−12、メタロエラスターゼとしても既知である;
MMP−13、コラゲナーゼ−3としても既知である;
MMP−14、膜型(「MT」)1−MMPまたはMT1−MMPとしても既知である;
MMP−15、MT2−MMPとしても既知である;
MMP−16、MT3−MMPとしても既知である;
MMP−17、MT4−MMPとしても既知である;
MMP−18;および
MMP−19。
本発明の目的のために、「関節炎」(「関節炎症状」という語句と同義語である)という用語は、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節症、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎を含む。抗関節炎作用を有するMMP−13のアロステリック阻害剤は、上に列挙した関節炎性疾患および障害のうちのいずれか1つの任意の1つまたは複数の症状の、一部または全部の、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆にする上記のような化合物である。
「ED40」という用語は、患者群の約40%において疾患を治療するために必要とされる、通常はマイクロモルまたはナノモルとして表される、化合物の濃度を意味する。
「ED30」という用語は、患者群の約30%において疾患を治療するために必要とされる、通常はマイクロモルまたはナノモルとして表される、化合物の濃度を意味する。
「医薬組成物」という語句は、医学的または獣医学的使用における投与に適した組成物を意味する。
本明細書中で用いる場合、「軟骨損傷」という語句は、関与する関節中および周囲の組織の肥厚により特性化される硝子軟骨および肋軟骨下骨の障害を意味し、これは硝子軟骨表面の変質を伴うこともあり得る。
「本発明の化合物」という語句は、上に詳述したような式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を意味する。
「セレコキシブ」という用語は、4−(5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホンアミドと呼ばれる化合物を意味する。セレコキシブは、変形性関節炎、慢性関節リウマチおよび家族性腺腫様ポリープ症の治療のためのFDAにより近年認可された選択的シクロオキシゲナーゼ−2(「COX−2」)阻害剤である。セレコキシブは、「セレブレックス」の商品名で市販されている。セレコキシブは現在、膀胱癌、化学予防性肺癌および術後痛の治療のための臨床試験中であり、そして月経困難症の治療のために登録されている。セレコキシブは、下記の構造を有する:
同様に、疼痛軽減特性を有する本発明の化合物は、疼痛の多数のin vivo動物モデルのうちのいずれかを用いて同定され得る。
さらに同様に、抗関節炎特性を有する本発明の化合物は、関節炎の多数のin vivo動物モデルのうちのいずれかを用いて同定され得る。例えば炎症モデルの一例に関しては、米国特許第6,329,429号を参照されたい。
本発明のさらにその他の態様は、2、3、4、5、6または7つのその他のMMP酵素に対する、あるいはTACEおよび1、2、3、4、5、6または7つのその他のMMP酵素に対するMMP−13の選択的阻害剤である式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩の選択性は、例えば他のMMP酵素またはTACEの抑制のための化合物のマイクロモル濃度でのIC50をMMP−13の抑制のための化合物のマイクロモル濃度でのIC50で割ることにより測定した場合の、MMP−13抑制に関する選択性が存在するものを上回る他のMMP酵素およびTACEの数、ならびに別の特定のMMPまたはTACEを上回るMMP−13の抑制の選択性の程度を含む多次元的特徴である、と理解されるべきである。
ある種の本発明の化合物は1つまたは複数のキラル中心を保有し、そして各中心はRまたはS立体配置で存在し得る。本発明の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー形態の化合物ならびにその混合物を含む。
ある種の本発明の化合物は、2つまたはそれ以上の互変異性体形態として存在し得る。本発明の化合物の互変異性体形態は、例えばエノール化/脱エノール化により、1,2−水素化物、1,3−水素化物または1,4−水素化物シフト等を交換し得る。本発明の化合物は、任意の互変異性体形態の化合物ならびにその混合物を含む。
本発明のいくつかの化合物は、1個より多い炭素原子で置換され得るシクロアルキル基を有し、この場合、その幾何形体は全て、シスおよびトランスならびにその混合物は、本発明の範囲内である。
慢性関節リウマチの治療のために、本発明の化合物は、TNF−α阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体およびTNF受容体免疫グロブリン分子(例えばエンブレル(商標))、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、アウラノフィン、あるいは非経口または経口金のような作用物質と併用され得る。
本発明は、炎症過程および疾患を治療するための方法または製剤組成物であって、哺乳類、例えばヒト、ネコ、家畜またはイヌに本発明の化合物を投与することを包含する方法または製剤組成物にも関するが、この場合、上記の炎症過程および疾患は上記のように限定され、そして上記の抑制化合物は以下の条件下で1つまたは複数のその他の治療的活性作用物質と組合せて用いられる:
(1)NSAID;
(2)H1−受容体アンタゴニスト;
(3)キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;
(4)PGD−、PGF−PGI2−およびPGE−受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤;
(5)トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;
(6);5−、12−および15−リポキシゲナーゼ阻害剤;
(7)ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−およびLTB4−阻害剤;
(8)PAF−受容体アンタゴニスト;
(9)1つまたは複数の親水性基を伴う金チオ基の形態の金;
(10)シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制薬;
(12)ペニシラミン;
(13)ヒドロキシクロロキン;
(14)抗痛風薬、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、例えばアロプリノール;ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄促進薬;
(1)記憶損失および減損に反対作用するための認知治療薬;
(2)アテローム硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の結果を相殺するよう意図された、以下のものからなる群から選択される抗高血圧薬およびその他の心臓血管薬:
a.利尿薬;
b.血管拡張薬;
c.β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト;
d.アンギオテンシンII変換酵素阻害薬(ACE阻害薬)単独で、または任意に中性エンドペプチダーゼ阻害薬とともに;
e.アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト;
f.レニン阻害薬;
g.カルシウムチャンネル遮断薬;
h.交感神経遮断薬;
i.α2−アドレナリン作動性アゴニスト;
j.α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト;および
k.HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(抗高コレステロール血症薬);
a.以下から選択される抗有糸分裂薬:
i.以下から選択されるビンカアルカロイド:
[1]ビンブラスチン、および
[2]ビンクリスチン;
(4)成長ホルモン分泌促進薬;
(5)強鎮痛薬;
(6)局部および全身麻酔薬;ならびに
(7)H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害薬およびその他の胃保護薬。
本発明の化合物は、CNS薬、例えば抗うつ薬(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばL−ドーパ、レクイップ、ミラペックス、MAOB阻害薬、例えばセレギンおよびラサギリン、comP阻害薬、例えばタスマール、A−2阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経細胞一酸化窒素シンターゼ)および抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、COX−2阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組合せても用いられ得る。
上記組成物中の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩の活性成分のパーセンテージは、広範な限度内で変更され得るが、しかし実際的目的のためには、好ましくは、固体組成物中に少なくとも10%、一次液体組成物中に少なくとも2%の全濃度で存在する。最も申し分のない組成物は、非常に高比率の、例えば約95%までの活性成分が存在するものである。
異なる投与経路は、異なる投薬量を要し得る、と理解されるべきである。例えば有用な静脈内(「IV」)用量は、式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩5〜50 mgであり、そして有用な経口投薬量は20〜800 mgである。投薬量は、上記の疾患の治療に用いられる、あるいは医者により処方される場合に患者の必要性により確定されるような、投与範囲内である。
別の重要な利点は、本発明の化合物が、本発明の化合物でないMMP−13を抑制する同様の化合物より少ない有害副作用でMMP−13の抑制に応答する特定の疾患をより有効に標的にすることである。これは、式Iの本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩が、直接的に、または架橋水分子により間接的に、MMP−13の触媒亜鉛陽イオンと結繋し、配位結合しまたは結合しないが、しかし代わりに天然基質がMMP−13と結合するのとは異なる位置で結合するためである。アロステリックMMP−13結合部位の結合要件はMMP−13に独特であり、任意のその他のMMP酵素を上回るMMP−13を抑制するための本発明の化合物の特異性を説明する。実際、MMP−13の従来技術の阻害剤は、他のMMP酵素の触媒亜鉛陽イオンと、ならびにMMP−13の触媒亜鉛陽イオンと結合し、そしてその結果としてMMP−13酵素の有意に低選択性の阻害剤である。
当該化合物のこの利点は、新規の薬剤認可を取り締まる機関、例えば米国食品医薬品局が、2つの化合物が臨床試験において同様に行動したという思いもよらない事象においてさえ、上記のようなMMP−13とアロステリックに結合しない競合する類似化合物に対して当該化合物を認可する、という見込みを有意に増大する。これらの取締り機関は、限定集団群で薬剤を試験する臨床試験が薬剤に伴う安全性問題を常に暴くわけではない、ということに次第に気づいてきており、したがって全てのその他の事柄が等しい場合、当該機関は望ましくない副作用を生じることについて最低の公算を有する薬剤のほうを選ぶ。
任意の本発明の化合物は、商業的に、または有機化学の分野での当業者に周知の合成方法により、容易に利用可能である。特定の合成に関しては、下記の実施例ならびに下記のスキームに略記された本発明の化合物の調製を参照されたい。
あるいはスキーム6に関して上記された手法後、式(7)の化合物は硫化され、その中間体は酸性脱水条件下で環化されて、上記のように式(12)の化合物を生じる。
あるいはスキーム9aでは、式(5)または(9)の化合物は、スキーム9における式(6)の化合物の代わりにスキーム9aにおける式(14)の化合物に置き換えることにより式(17)、(18)、(19)および(20)の化合物に転化され、そしてスキーム9に関して記載されたようにその結果生じた化合物を転化する。
スキーム10では、式(1)のイソフタル酸モノメチルエステルは、前記のような慣用的条件を用いて式(2)の4−メトキシベンジルアミンと結合されて、式(3)のケト−アミドを生じる。式(3)のエステル−ケト−アミドは、スキーム9における式(4)のエステル−ビスアシルヒドラジンと構造的に関連する。式(8)、(11)、(12)および(13)の化合物への式(4)のエステル−ビスアシルヒドラジンの転化に関してスキーム9に上記したものと同様の方法で、スキーム10におけるそれぞれ式(4)、(5)、(6)および(7)の化合物が調製され得る。
イソフタル酸モノメチルエステルの合成
N−[2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]イソフタル酸メチルエステルの合成
3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルの合成
3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−安息香酸の合成
N’−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−ベンゾイル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−安息香酸ヒドラジドの合成
4−カルボキシメチル−安息香酸メチルエステルの合成
4−[2−(N’−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−ベンゾイル}−ヒドラジノ)−2−オキソ−エチル]−安息香酸メチルエステルの合成
4−(N’−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−ベンゾイル}−ヒドラジノカルボニル)−安息香酸メチルエステルの合成
3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−−安息香酸メチルエステルの合成
3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−安息香酸の合成
N’−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ベンゾイル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの合成
塩酸3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−安息香酸ヒドラジドの合成
過程(a):3−(2H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル
トルエン(300 mL)中の3−シアノ安息香酸(12.3 g, 0.083 mol)の溶液に、アジ化ナトリウム(16 g, 0.25 mol)および塩酸トリエチルアミン(34 g, 0.25 mol)をそれぞれ付加した。反応混合物を4時間還流し、室温に冷却して、水(300 mL)で希釈した。有機相を分離し、濃塩酸を用いて水性部分を酸性化(pH=1)した。濾過して沈殿物を収集し、炉で乾燥して、14 g(89%)のテトラゾールを白色固体として得た。CI−MS:C8H6N4O2[M+1]191.0。得られた生成物(14 g, 0.074 mol)を無水メタノール中に懸濁し、その後、20分間に亘って気体HClを付加した。温溶液を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮した。その結果生じた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集して、12.1 g(81%)のメチルエステル中間体2を得た。CI−MS:C9H8N4O2[M+1]205.2。
過程(a)で合成されたメチルエステル(12.1 g, 0.059 mol)をアセトニトリル(300 mL)およびトリエチルアミン(6.6 g, 0.060 mol)で希釈した。室温で5分間撹拌後に溶解が生じた。溶液を塩化4−メトキシベンジル(6.6 g, 0.065 mol)で処理し、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却すると、沈殿が生じた。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルで粉砕して、濾過した。濾液を水性HCl(1 M, 50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタンで溶離)を用いて2異性体を分析的に単離、精製して、表題化合物(10.5 g, 55%)を白色固体として得た。
過程(b)で調製されたエステル(10.4 g, 0.032 mol)を水性テトラヒドロフラン(20 mL, 1:1)中に懸濁し、その後、水酸化リチウム一水和物(4 g, 0.096 mol)を一部ずつ付加した。室温で30分間撹拌後に溶解が生じた。溶液をさらに16時間撹拌した。THFを真空濃縮し、濃塩酸を用いて水性溶液をpH=1に酸性化した。その結果生じた沈殿を濾過により収集し、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物(10 g, 100%)を白色固体として得た。
過程(c)からのカルボン酸中間体(10 g, 0.032 mol)をジクロロメタン中に懸濁し、その後、塩化オキサリル(20.4 g, 0.16 mol)および触媒的DMFを付加した。反応混合物を室温で3時間撹拌すると、この時点で溶解がほぼ完了した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過により収集して、表題化合物(9.5 g, 90%)を白色固体として得た。
4−({3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸
4−{[3−(2−ブト−2−エニル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル。融点107〜108℃。
N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド。融点159〜160℃。
3−(2−ブト−2−エニル−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(3−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド。
N−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メトキシ−5−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンズアミド
過程(a):5−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−2H−テトラゾール
実施例1の過程(a)に記載されたのと同じ手法を用いて、テトラゾールを生成した。収量:9.9 g、97%。
実施例1の過程(b)に記載された実験条件を用いて、過程(a)で合成されたテトラゾールをアルキル化した。収量:8.6 g、59%。
過程(b)で調製されたテトラゾール(4 g, 0.011 mol)を、トリエチルアミン(0.73 g, 0.03 mol)、ジフェニルホスフィニルプロパン(0.66 g, 1.6 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.24 g, 1.1 mmol)および無水メタノール(70 mL)を含入する目盛り付き硝子反応器に付加した。500 psi一酸化炭素下で12時間、反応混合物を100℃に加熱した。反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。濾液を真空濃縮して、残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶化して、白色針状結晶(1.6 g, 43%)を得た。
過程(c)で得られたエステル(0.91 g, 2.57 mmol)を、実施例1の過程cに記載された反応条件を利用して、対応するカルボン酸に転化した。収量:0.57 g、65%。
実施例1の過程dに関して前記された反応条件を用いて、カルボン酸(0.52 g, 1.54 mmol、工程(d))から酸塩化物を調製した。粗製物質(0.57 g、 褐色固体)を、さらに特性化せずに用いた。
塩酸ベンジル{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンジル}−アミン
過程(a):{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−フェニル}−メタノール
実施例1の過程(d)で調製された酸塩化物(2.5 g, 7.6 mmol)を、0℃に冷却したテトラヒドロフラン(10 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(「LAH」)(0.58 g, 25 mmol)の懸濁液に付加した。反応混合物を2時間かけて漸次室温に暖めた。水性HClを滴下して、過剰LAHをクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、濃縮した。その結果生じた粘性液をヘキサン/ジエチルエーテルで粉砕して、淡黄色固体(1.9 g, 84%)得た。融点70〜72℃。
過程(a)のアルコール(1 g, 3.37 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、ジクロロメタン(75 mL)中の三臭化リン(1 g, 3.7 mmol)の溶液に室温で滴下した。溶液を16時間撹拌し、その後、真空濃縮した。得られた残渣をヘキサンで粉砕して、濾過により収集し、白色固体(1.17 g, 92%)を得た。
実施例38の過程(c)におけるベンジルアミンが適切に置換されたアミンまたはアルコールで置換されると、以下の化合物が得られる。
4−{5−[3−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸
実施例1の過程(a)に上記した反応条件を利用して、3−ヨードベンゾニトリル(3.6 g, 16.6 mmol)を対応するテトラゾール(4.1 g, 91%)に転化した。CI−MS:C7H5IN2[M+1]273.0。
過程(a)で調製されたテトラゾール(4 g, 14.7 mmol)を、実施例1の過程(b)に上記した反応条件を用いてアルキル化して、分析的に純粋な2−位置異性体(3 g, 44%)および1−位置異性体(0.54 g, 8%)をそれぞれ得た。
過程(b)で調製されたエステル(2.5 g, 5.41 mmol)をジクロロメタン(20 mL)中に懸濁し、その後、トリフルオロ酢酸(5 mL)を付加した。溶液を25℃で16時間撹拌し、次に真空濃縮した。その結果生じた白色固体をヘキサン/ジエチルエーテルで粉砕して、濾過によりカルボン酸(2.1 g, 100%)を収集した。融点241〜242℃。
過程(c)で調製されたヨード誘導体(1 g, 2.46 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)中に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン(1.3 g, 9.8 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.17 g, 0.89 mmol)、3−フェニル−1−プロピン(0.40 g, 3.4 mmol)および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.34 g, 0.49 mmol)を付加した。反応混合物を、N2の雰囲気下で50℃で4時間撹拌した。暗色反応混合物を室温に冷却し、等容積の酢酸エチルおよび水性HClで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥して(MgSO4)、真空濃縮した。得られた液体を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/テトラヒドロフランで溶離)を用いて精製して、クリーム色固体(0.37 g, 38%)を得た。
4−{5−[3−(3−メチル−3−フェニル−ブト−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸
4−{5−[3−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(A1);
4−{5−[3−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(A2);
4−{5−[3−(5−フェニル−オキサゾール−2−イル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸第三ブチルエステル(A3);
4−{5−[3−(5−フェニル−オキサゾール−2−イル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(A4);
2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−[3−(5−フェニル−オキサゾール−2−イル)−フェニル]−2H−テトラゾール(A5);
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸第三ブチルエステル(A6);
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(A7);
2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−2H−テトラゾール(A8);
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(A9);および
4−(5−{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(A10)。
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステルの合成
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸の合成
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸メチルエステルの合成
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸の合成
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸メチルエステルの合成
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸の合成
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸メチルエステルの合成
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸の合成
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸(B1);
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸(B2);
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸(B3);および
4−(5−{3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸(B4)。
スキーム6〜10またはスキーム1〜5に上記した方法に従って、以下の実施例表Cの化合物を調製した。
4−{5−[3−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−安息香酸(B1);
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸(C2);
4−{5−[3−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル}−安息香酸(C3);および
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(C4)。
実施例表Dの化合物を下記のように調製した。
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−ベンゼンスルホン酸の合成
過程(a):5−(3−ブロモフェニル)−2H−テトラゾール
トルエン(300 mL)中の3−ブロモベンゾニトリル(30.00 g, 164.8 mmol)の混合物を、塩酸トリエチルアミン(68.05 g, 494.4 mmol)およびアジ化ナトリウム(32.14 g, 494.4 mmol)で処理し、反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却して、水(300 mL)で希釈し、層を分離し、濃塩酸を用いて水性部分を酸性化(pH=1)した。濾過して沈殿固体を収集し、水で洗浄して、乾燥し、34.96 gの生成物を得た(収率94.3%)。
DMF(15 mL)中の5−(3−ブロモフェニル)−2H−テトラゾール(0.8 g, 3.55 mmol)の溶液をトリエチルアミン(0.6 mL, 4.25 mmol)で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。これに、4−ブロモメトキシベンゼンスルホン酸ナトリウム(1.17 g, 4.27 mmol)を付加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発、乾燥し、酢酸で処理して、再び蒸発、乾燥した。白色固体を酢酸エチル/メタノール4:1で粉砕して、濾過により固体を収集し、酢酸エチル/メタノール4:1で洗浄し、家庭用真空機下で乾燥して、1.10 gの白色固体を得た(収率78.3%)。
DMF(15 mL)中の4−[5−(3−ブロモフェニル)テトラゾール−2−イルメチル]ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩(0.50 g, 1.27 mmol)の懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.88 mL, 5.1 mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(「Pd(PPh3)4」、0.29 g, 0.25 mmol)、CuI(触媒量)および1−フルオロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン(0.42 g, 3.1 mmol)で処理し、混合物を窒素で脱気した。反応混合物を100℃で15分間、電子レンジで加熱し、室温に冷却して、1 NHCl中に注ぎ入れて、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄して、MgSO4上で乾燥し、シリカゲル上で蒸発させた。メッシュを3.5×15 cmシリカゲルカラム上で精製し、1%酢酸(「AcOH」)を含有する酢酸エチル(「EtOAc」)−メタノール(「MeOH」)4:1で溶離した。蒸発させて、エーテルで粉砕し、0.052 gの橙色固体(収率8.26%)を得た。
[4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]フェニル}テトラゾール−2−イルメチル)−フェニル]−ホスホン酸の合成
過程(a):{4−[5−(3−ブロモフェニル)テトラゾール−2−イルメチル]ベンジル}ホスホン酸ジメチルエステル
DMF(15 mL)中の5−(3−ブロモフェニル)−2H−テトラゾール(0.5 g, 2.22 mmol)の溶液に炭酸セシウム(0.94 g, 2.89)を付加し、混合物を室温で15分間撹拌した。これに、(4−ブロモ−メチルベンジル)ホスホン酸ジメチルエステル(0.85 g, 3.05 mmol)を付加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、MgSO4上で乾燥し、濾過して、蒸発、乾燥した。
淡黄色油をクロロホルム中に溶解し、シリカゲル上で蒸発させた。シリカゲルメッシュを3.5×15 cmシリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル/メタノール9:1で溶離した。適切な分画を蒸発させた後、乾燥し、0.85 gのゴム状油(収率90.4%)を得た。淡黄色油を5×15 cmシリカゲルカラム上で再び精製し、酢酸エチルで溶離した。乾燥して、0.64 gの無色油を得た。
4−[5−(3−ブロモフェニル)テトラゾール−2−イルメチル]ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩の代わりに{4−[5−(3−ブロモフェニル)テトラゾール−2−イルメチル]ベンジル}ホスホン酸ジメチルエステル(0.61 g, 1.33 mmol)を用いて、実施例D1、過程(c)に記載したのと同様に、この反応を実行した。これは、0.27 gの黄色油を生じた(収率42.6%)。
塩化メチレン(15 mL)中の[4−(5−{3−[3−(4−フルオロフェニル)プロプ−1−イニル]フェニル}テトラゾール−2−イルメチル)−ベンジル]−ホスホン酸ジメチルエステル(0.25 g, 0.53 mmol)の溶液を0℃に冷却し、次にヨウ化トリエチルシリル(0.23 mL, 1.33 mmol)で処理した。反応混合物を冷却浴から取り出して、室温で1時間撹拌した。反応混合物を加熱せずに回転蒸発器で濃縮し、残渣をクロロホルムで処理した。その結果生じた固体を濾過により収集し、クロロホルムで洗浄して、熱エーテルで粉砕し、濾過により収集して、乾燥した。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)は、この固体が純度65%であることを示した。
固体をヘキサン/酢酸エチル1:1中で加熱し、室温に冷却して、濾過により収集し、乾燥した。不純固体を少量のメタノールで洗浄し、収集し、メタノールで洗浄して、乾燥した。これにより、0.0766 gの黄色固体を得た。
[4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]フェニル}テトラゾール−2−イルメチル)−フェノキシ]−酢酸の合成
過程(a):{4−[5−(3−ブロモフェニル)テトラゾール−2−イルメチル]フェノキシ}酢酸tert−ブチルエステル
(4−ブロモ−メチルベンジル)ホスホン酸ジメチルエステルの代わりに5−(3−ブロモフェニル)−2H−テトラゾール(0.87 g, 2.89 mmol)および(4−ブロモメチルフェノキシ)酢酸tert−ブチルエステル(0.50 g, 2.22 mmol)を用いて、実施例D2、過程(a)に記載したのと同様に、この反応を実行した。これは、0.85 gの明色油を生じた(収率84.6%)。
4−[5−(3−ブロモフェニル)テトラゾール−2−イルメチル]ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩の代わりに1−フルオロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン(0.23 g, 1.7 mmol)および{4−[5−(3−ブロモフェニル)テトラゾール−2−イルメチル]フェノキシ}酢酸tert−ブチルエステル(0.30 g, 0.67 mmol)を用いて、実施例D1、過程(c)に記載したのと同様に、この反応を実行した。これは、0.23 gの物質を生じた(収率68.5%)。
トリフルオロ酢酸(「TFA」)(6 mL)中の[4−(5−{3−[3−(4−フルオロフェニル)プロプ−1−イニル]フェニル}テトラゾール−2−イルメチル)フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(0.19 g, 0.38 mmol)の溶液を室温で75分間撹拌し、次に蒸発、乾燥させた。残渣をエーテルで粉砕し、蒸発させて、エーテル/ヘキサンで再び粉砕し、蒸発させた後、ヘキサン/酢酸エチル3:1で粉砕した。固体を濾過により収集し、ヘキサン/酢酸エチル3:1で洗浄して、乾燥し、0.1047 gの橙色固体(収率59.11%)を得た。
4−{5−[3−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−フェニルテトラゾール−2−イルメチル}ベンゼンスルホンアミド(D4);
5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール(D5);
4−{5−[3−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−ベンジルアミン(D6);
N−(4−{5−[3−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−ベンジル)−ブチルアミド(D7);および
N−(4−{5−[3−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−ベンジル)−アセトアミド(D8)。
上記の方法を適合することにより、実施例E1の化合物を調製した。
4−({3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸トリフルオロ酢酸塩(融点202〜205℃)
4−(5−{3−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;トリフルオロ酢酸と混合(F1);
4−(5−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;トリフルオロ酢酸と混合(F2);
4−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド(F3);
4−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸(ピリミジン−5−イルメチル)−アミド(F4);
4−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド(F5);
4−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸−4−メトキシ−ベンジルアミド(F6);
4−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド(F7);
4−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸4−フェノキシ−ベンジルアミド(F8);
4−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸インダン−1−イルアミド(F9);
4−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルアミド(F10);
4−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸4−ピラゾール−1−イル−ベンジルアミド(F11);および
4−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(F12)。
上記の方法を適合することにより、本発明のさらに別の化合物を調製した。それらを下記の実施例表Gに示す。
4−[5−(3−フェニルエチニル−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル]−安息香酸(G1);
以下の化学名(実施例番号)を有する:
4−{5−[3−(4−フェニル−ブト−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(G2);
4−{5−[3−(4−メチル−ペント−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(G3);
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(G4)。
4−{5−[3−(3−イミダゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(G5)。
4−(5−{3−[3−(4−オキソ−4H−ピリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(G6)。
4−(5−{3−[3−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(G7);および
4−{5−[3−(3−フェニル−ブト−1−イニル)−フェニル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(G8)。
上記の方法を適合することにより、本発明のさらに別の化合物を調製した。それらを下記の実施例表Gに示す。
4−{5−[5−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−ピリジン−3−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(H1);
4−(5−{5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(H2);
4−{5−[5−(3−イミダゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ピリジン−3−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸(H3);および
4−(5−{5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸(H4)。
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキサンカルボン酸
実施例K1〜K3の以下の化合物は、上記の手法に従って合成される式Iの化合物である。
4−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸
実施例表Bの化合物に関するMMP−13触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表B1の「MMP−13CD IC50(μM)」と明示した欄に示す。
本発明の化合物はさらに、MMP−13対その他のMMP酵素に関する阻害剤の選択性を確定するために、全長MMP−2、全長MMP−7、全長MMP−9およびMMP−14触媒ドメインを用いてスクリーニングされ得る。MMP−触媒ドメイン対別のMMP酵素(全長または触媒ドメイン)に関する本発明の化合物の選択性は、コンパレーターMMP酵素に関する阻害剤に関するIC50をMMP−13触媒ドメインに関する阻害剤のIC50で割ることにより確定した場合、5〜50,000倍の範囲であると予測される。
式Iのある種の化合物は、MMP−1全長、MMP−3触媒ドメイン、MMP−7全長、MMP−8全長、MMP−9全長、MMP−12触媒ドメイン、MMP−14触媒ドメインおよびMMP−17触媒ドメインに関して検定されている。実施例番号(「Ex.No.」)C2、C4、F12およびH4の化合物に関するIC50を、以下の生物学的表1の「MMP−3CD IC50(μM)」、「MMP−12CD IC50(μM)」、「MMP−14CD IC50(μM)」および/または「MMP−17CD IC50(μM)」と明示した欄に示す。
検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を試験化合物が低減する量を測定する.このような検定は、Ye等によりBiochemistry, 1992; 31(45): 11231-11235に詳細に記載されている(この記載内容は、参照により本明細書中で援用される)。このような検定の1つが、以下の生物学的方法1に記載される。
チオペプトリド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下で、中性またはそれより低いpHで、分解または加水分解を事実上示さない。検定のために一般的に利用される典型的チオペプトリド基質は、Ac−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。100 μLの検定混合物は、50 mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N−2−エタンスルホン酸緩衝液(「HEPES」、pH7.0)、10 mMのCaCl2、100 μMのチオペプトリド基質、および1 mMの5,5−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含有する。チオペプトリド基質濃度は、KmおよびKcat値を得るために、例えば10から800 μMまで変化し得る。405 nmでの吸光度の変化は、室温(22℃)でサーモマックスマイクロプレート読取器(Molecular Devices, Menlo Park, CA)でモニタリングされる。チオペプトリド基質の加水分解の量の算定は、DTNB由来物質3−カルボキシ−4−ニトロチオフェノキシドに関してはE=13600 M-1cm-1に基づいている。検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を用いた場合と用いない場合とで実行され、そして加水分解の量は、試験化合物の抑制活性の確定に関して比較される。
MMP−3CDとともに用いられる検定緩衝液は、上記のHEPES緩衝液(pH7.0)よりむしろ50 mMのN−モルホリノエタンスルホネート(「MES」)(pH6.0)であった、と理解されるべきである。
MMP−13の抑制に関して上記した試験は、マトリックスメタロプロテイナーゼMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12およびMMP−14を抑制する式Iの化合物の能力を確定するためにも適合され、用いられ得る。
式Iのいくつかの代表的化合物は、MMP−13を抑制するそれらの能力に関して評価された。化合物に伴う阻害剤活性対その他のMMPは、例えばMMP−1FL(全長間質性コラゲナーゼを示す);MMP−2FL(全長ゲラチナーゼを示す);MMP−3CD(ストロメリシンの触媒ドメインを示す);MMP−7FL(全長マトリリシンを示す);MMP−9FL(全長ゲラチナーゼBを示す);MMP−13CD(コラゲナーゼ3の触媒ドメインを示す);ならびにMMP−14CD(MMP−14の触媒ドメインを示す)を用いて確定され得る。試験化合物は、それぞれの酵素の加水分解活性の50%抑制を引き起こすために必要な化合物のマイクロモル濃度であるそれらのそれぞれのIC50値を確定するために、種々の濃度で評価され得る。
他のMMPに関する上記検定の結果は、式Iの化合物がMMP酵素の強力な阻害剤であり、そしてMMP−13のそれらの選択的抑制のために特に有用である、ということを確定する。この強力で且つ選択的な抑制活性のため、本化合物はMMP酵素により媒介される疾患を治療するために特に有用である。
式Iの化合物であるMMP−13のアロステリック阻害剤は、以下の生物学的方法3および4に記載された方法に従ってMMP−13の抑制に関して試験化合物を検定することにより、容易に同定され得る。
MMP−13のアロステリック阻害剤としての式Iの化合物を同定するための蛍光原性ペプチド−1基質ベースの検定:
50 mMHEPES緩衝液(pH7.0)
10 mMCaCl2
10 μM蛍光原性ペプチド−1(「FP1」)基質
0または15 mMアセトヒドロキサム酸(AcNHOH)=1 Kd
2%DMSO(阻害剤試験化合物を用いてまたは用いずに)
0.5 nMMMP−13CD酵素
1)10X検定緩衝液:500 mMHEPES緩衝液(pH7.0)+100 mMCaCl2
2)10 mMFPI基質:(Mca)−Pro−Leu−Gly−Leu−(Dnp)−Dpa−Ala−Arg−NH2(Bachem, M-1895; “A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases,” Knight C.G., Willenbrock F., and Murphy, G., FEBS Lett., 1992; 296: 263-266)。0.457 mLのDMSO中に5 mgのFP1を溶解することにより、10 mMストックを調製する。
3)3 MAcNHOH:2.25 gのAcNHOHに、4 mLのH2Oおよび1 mLの10X検定緩衝液を付加することにより調製する(Aldrich 15,903-4)。NaOHでpHを7.0に調整する。H2Oで希釈して、容積を10 mLにする。最終溶液は、3 MAcNHOH、50 mMHEPES緩衝液(pH7.0)および10 mMCaCl2を含有する。
4)AcNHOH希釈緩衝液:50 mMHEPES緩衝液(pH7.0)+10 mMCaCl2
5)MMP−13CD酵素:ストック濃度=250 nM
6)酵素希釈緩衝液:50 mMHEPES緩衝液(pH7.0)、10 mMCaCl2および0.005%BRIJ35洗剤(Calbiochem 203728;タンパク質等級10%)
A.検定混合物を調製:
1100 μLの10X検定緩衝液
11Μlの10 mMFP1
55μLの3 MAcNHOHまたは55μLのAcNHOH希釈緩衝液
8500μLのH2O
B.MMP−13CDを希釈して5 nM作業ストックとする:
22μLのMMP−13CD(250 nM)
1078μLの酵素希釈緩衝液
C.動力学検定を実施:
1.ウエル中に2μLの阻害剤試験試料を分散する(100%DMSO中)。
2.88μLの検定混合物を付加し、発泡しないよう十分に混合する。
3.10μLの5 nMMMP−13CDを用いて反応を開始する;十分に混合し、発泡しないようにする。
蛍光計:Fmax蛍光マイクロプレート読取器&SOFTMAX PROバージョン1.1ソフトウェア(Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089)。
プロトコルメニュー:
励起:320 nm 放射:405 nm
実行時間:15分 間隔:29秒
RFUmin:-10 RFUmax:200
Vmax点:32/32
蛍光原性ペプチド−1基質[(Mca)Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2;Bachem カタログ番号M-1895](ここで、「Mca」は(7−メトキシ−クマリン−4−イル)アセチルであり、そして「Dpa」は(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)である)の加水分解を用いて、MMP−13触媒ドメイン(CD)阻害剤に関してスクリーニングする(Dpaは「Dnp」とも略され得る)。反応物(100 μL)は、0.05 MHepes緩衝液(pH7)、0.01 M塩化カルシウム、0.005%ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(「Brij 35」)、0または15 mMアセトヒドロキサム酸、10 μMFP1および0.1 mM〜0.5 mM阻害剤をDMSO中に含有する(最終2%)。
マトリックスメタロプロテイナーゼ−13触媒ドメイン(「MMP−13CD」)のアロステリック阻害剤を同定するための蛍光原性ペプチド−1ベースの検定:
生物学的方法3と同様の方法で、式Iの化合物を同定するために1,10−フェナントウロリンがアセトヒドロキサム酸に取って代る検定が実行される。
動物モデルを用いて、本発明の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩は軟骨損傷を予防し、治療しそして抑制するために、したがって例えば変形性関節炎を治療するために有用である、ということを確立し得る。このような動物モデルの例は以下の生物学的方法5および6に記載されている。
軟骨損傷のラットモデル(「MIAラット」)におけるヨード酢酸一ナトリウム誘導性変形性関節炎:
このモデルにおける変形性関節炎の誘導の一最終結果は、組織学的分析により確定した場合、トルイジンブルー染色の損失および骨棘の形成により特性化される罹患関節内の変形性関節炎症状の発症である。組織学的変化と関連するのは、罹患関節を含有する四肢の後ろ足重量分布に及ぼす作用、生化学的分析時のプロテオグリカンまたはヒドロキシプロリンの量増大の存在、あるいは変形性関節炎病変の組織病理学的分析により立証されるような、関節軟骨の濃度依存性分解である。
ΔWGは、14日目に測定した場合の、本発明の化合物を投与された動物の健常左足と関節炎足との間の後足重量差である)。
軟骨損傷および炎症および/または疼痛に及ぼす本発明の化合物の作用を測定するための別の動物モデルを、以下の生物学的方法6に記載する。
ウサギにおける実験的変形性関節炎(「ウサギにおけるEOA」)の誘導:
正常ウサギに麻酔をして、右膝の前内側切開を実施する。前十字靭帯を可視化して、切断する。創傷を閉じて、動物を個々のケージに収容し、随意に運動、食餌させる。30 mg/kg/投与または10 mg/kg/投与で1日3回、ビヒクル(水)または本発明の化合物をウサギに与える。本発明の化合物は、試験される本発明の化合物の要件に従って、別の用量で、例えば20 mg/kg/日を3回または60 mg/kg/日を3回、投与し得る。術後8週間でウサギを安楽死させて、脛骨の近位端および大腿骨の遠位端を各動物から取り出す。
大腿骨関節顆および脛骨プラトー上の軟骨変化を、解剖顕微鏡(Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY)下で別々に等級分けする。糜爛の深さは、以下のように0〜4のスケールで等級分けする:等級0=正常表面;等級1=表面の最小度の微小繊維化またはわずかに黄色味がかった変色;等級2=表在層または中間層にのみ広がる糜爛;等級3=深層に広がる糜爛;等級4=軟骨下骨に広がる糜爛。表面積変化を測定し、mm2で表す。代表的検体は、組織学的等級分けのためにも用い得る(下記参照)。
大腿骨関節顆および脛骨プラトーの病変域からの軟骨の矢状切片で、組織学的評価を実施する。連続切片(5 um)を調製し、サフラニン−Oで染色する。Mankin等の組織学的−組織化学的スケールを用いて、2名の別個の観察者により、0〜14のスケールで、OA病変の重症度を等級分けする。このスケールは、サフラニン−O染色の損失(スケール0〜4)、細胞変化(スケール0〜3)、血管による最高到達点の侵襲(スケール0〜1)および構造的変化(スケール0〜6)に基づいたOA病変の重症度を評価する。この後者のスケールに関しては、0は正常軟骨構造を示し、そして6は軟骨下骨にまで下降した軟骨の糜爛を示す。スコアリング系は、多数の切片における最重症組織学的変化を基礎にしている。
平均値およびSEMを算定し、マン・ホィットニーU検定を用いて統計学的分析を実行した。
これらの試験の結果は、本発明の化合物が脛骨プラトー上の病変のサイズを、そしておそらくは脛骨中のまたは大腿骨関節顆の損傷を低減するということを示す、と予測される。要するにこれらの結果は、本発明の化合物が軟骨に対する損傷に及ぼす有意の抑制作用を有する、ということを示す。
前記の試験は、本発明の化合物が軟骨損傷および炎症の抑制および/または疼痛の軽減のために有効であり、したがってヒトにおける変形性関節炎または慢性関節リウマチ、ならびに他の哺乳類の障害の治療のために有用である、ということを確定した。このような治療は、疼痛または炎症および/または他の二次的症状を修飾するだけである既存の治療を上回る明白な利点を提供する。このモデルにおける本発明の化合物の有効性は、本発明の化合物が軟骨損傷、疼痛および/または炎症を予防しおよび/または治療するに際して臨床的に有用な作用を有する、ということを示す。
式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、広範な種々の経口または非経口製剤剤形で、本発明に従って調製され、投与され得る。したがって式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、注入により、即ち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与され得る。さらにまた式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、吸入により、例えば鼻腔内に投与され得る。さらに式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、経皮的に投与され得る。以下の剤形が、活性成分として本発明の化合物を含み得る、ということは当業者には明らかである。本発明の化合物は一般に、処方物の約5重量%〜約95重量%の濃度で存在する。
錠剤の場合、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズで圧縮される。
座薬を調製するためには、低融点蝋、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物が先ず融解され、そして撹拌によりその中に活性構成成分が均質に分散される。溶融均質混合物は次に、便利な大きさの金型に注ぎいれられて、冷却され、それにより固化される。
経口使用に適した水溶液は、水中に活性構成成分を溶解し、そして適切な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を所望により付加することにより調製され得る。
経口使用に適した水性懸濁液は、粘性物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の沈殿防止剤とともに、水中に微粉砕活性構成成分を分散することにより製造され得る。
経口投与のために使用直前に液体形態製剤に変換されるよう意図された固体形態製剤も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性構成成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
単位用量製剤中の活性構成成分の量は、特定の用途および活性構成成分の効力によって、0.01〜1000 mg、好ましくは1〜500 mgまで変更または調整され得る。組成物は、所望により、他の相溶性治療薬も含有する。
被覆錠剤:
処方物例1の錠剤を、慣行的方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤のコーティングを用いて被覆する。
注射液バイアル:
500 gの本発明の化合物および5 gのリン酸水素二ナトリウムの溶液のpHを、2 M塩酸を用いて3 Lの二重蒸留水中でpH6.5に調整する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射液バイアル中に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、無菌密封する。各注射液バイアルは、25 mgの本発明の化合物を含有する。
座薬:
25 gの本発明の化合物、100 gのダイズレシチンおよび1400 gのココアバターの混合物を融合し、金型に注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、25 mgの本発明の化合物を含有する。
溶液:
940 mLの二重蒸留水中の1 gの本発明の化合物、9.38 gのNaH2PO4・12H2O、28.48 gのNaHPO4・12H2Oおよび0.1 gの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。2 M塩酸を用いて、溶液のpHをpH6.8に調整する。溶液を、二重蒸留水で1.0 Lに希釈し、放射線照射により滅菌する。25 mL容積の溶液は、25 mgの本発明の化合物を含有する。
軟膏:
500 mgの本発明の化合物を、無菌条件下で99.5 gの石油ゼリーと混合する。5 gの軟膏は、25 mgの本発明の化合物を含有する。
カプセル:
各カプセルが25 mgの本発明の化合物を含有するよう、慣行的方法で、2 kgの本発明の化合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
アンプル:
2.5 kgの本発明の化合物の溶液は、60 Lの二重蒸留水中に溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは、25 mgの本発明の化合物を含有する。
以下の処方物例9〜16は、製薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とともに単一処方物中に本発明の組合せを含有する本発明の製剤組成物を例示する。実施例は代表的であるに過ぎず、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
被覆錠剤:
処方物例9の錠剤を、慣行的方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤のコーティングを用いて被覆する。
注射液バイアル:
250 gのCOX−2阻害剤、500 gの本発明の化合物および5 gのリン酸水素二ナトリウムの溶液のpHを、2 M塩酸を用いて3 Lの二重蒸留水中でpH6.5に調整する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射液バイアル中に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、無菌密封する。各注射液バイアルは、12.5 mgのCOX−2阻害剤および25 mgの本発明の化合物を含有する。
座薬:
50 gのCOX−2阻害剤、25 gの本発明の化合物、100 gのダイズレシチンおよび1400 gのココアバターの混合物を融合し、金型に注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、50 mgのCOX−2阻害剤および25 mgの本発明の化合物を含有する。
溶液:
940 mLの二重蒸留水中の0.5 gのCOX−2阻害剤、1 gの本発明の化合物、9.38 gのNaH2PO4・12H2O、28.48 gのNaHPO4・12H2Oおよび0.1 gの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。2 M塩酸を用いて、溶液のpHをpH6.8に調整する。溶液を、二重蒸留水で1.0 Lに希釈し、放射線照射により滅菌する。25 mL容積の溶液は、12.5 mgのCOX−2阻害剤および25 mgの本発明の化合物を含有する。
軟膏:
100 mgのCOX−2阻害剤、500 mgの本発明の化合物を、無菌条件下で99.4 gの石油ゼリーと混合する。5 gの軟膏は、5 mgのCOX−2阻害剤および25 mgの本発明の化合物を含有する。
カプセル:
各カプセルが25 mgのCOX−2阻害剤および250 mgの本発明の化合物を含有するよう、慣行的方法で、2 kgのCOX−2阻害剤および20 kgの本発明の化合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
アンプル:
2.5 kgのCOX−2阻害剤および2.5 kgの本発明の化合物の溶液を、60 Lの二重蒸留水中に溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは、各々25 mgのCOX−2阻害剤および本発明の化合物を含有する。
以下の実施例は、本発明の組合せの活性構成成分および製薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の別個の処方物を含有する本発明の製剤組成物を例示する。実施例は代表であるに過ぎず、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
500 gのCOX−2阻害剤および5 gのリン酸水素二ナトリウムの溶液のpHを、2 M塩酸を用いて3 Lの二重蒸留水中でpH6.5に調整する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射液バイアル中に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、無菌的に密封する。各注射液バイアルは、25 mgのCOX−2阻害剤を含有する。
本発明の化合物を含有するこのような錠剤を、上記の疾患の治療のために1日1〜4回ヒトに投与し、そしてCOX−2阻害剤を含有する注射溶液を1日1または2回ヒトに投与し得るが、この場合、上記の疾患のうちの1つの治療のために、注入による投与は任意に錠剤の投与と同時であるかまたは異なる時点である。
本発明の化合物を含有する被覆錠剤:
処方物例17の錠剤を、慣行的方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤のコーティングで被覆する。
各カプセルが25 mgのCOX−2阻害剤を含入するように、慣行的方法で、2 kgのCOX−2阻害剤を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
本発明の化合物を含有するこのような被覆錠剤を、上記の疾患の治療のために1日1〜4回ヒトに投与し、そしてCOX−2阻害剤を含有するカプセルを1日1または2回ヒトに投与し得るが、この場合、上記の疾患のうちの1つの治療のために、カプセルの投与は任意に錠剤の投与と同時であるかまたは異なる時点である。
本発明を、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明し、例示してきたが、本発明の本質および範囲を逸脱しない限り、手法およびプロトコールの種々の適合、変更、修正、置換、欠失または付加がなされ得る、と当業者は理解する。したがって本発明は、下記の特許請求の範囲により限定され、そしてこのような特許請求の範囲は合理的で有る場合は広範に解釈される、と意図される。
本発明の方法を説明してきたが、本発明の種々の実施形態をここで特許請求する。
Claims (10)
- 以下の式I:
H;
C1〜C6アルキル;
置換C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
置換C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;
置換C2〜C6アルキニル;
C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
3−〜6員へテロシクロアルキル;
置換3−〜6員へテロシクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
置換3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル(C1〜C6アルキレニル);
ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
置換ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール;
R3O−(C1〜C6アルキレニル);
置換R3O−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−または6員へテロアリール;
置換5−または6員へテロアリール;
8−〜10員へテロビアリール;
置換8−〜10員へテロビアリール;
フェニル−O−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−O−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−S−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S(O)−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−S(O)−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル);および
置換フェニル−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)
から選択され;
R1およびR2は、以下の:
H;
C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;および
C3〜C6シクロアルキル
から一緒には選択されず;
R3は、各々独立して、以下の:
H;
C1〜C6アルキル;
置換C1〜C6アルキル;
C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
フェニル(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル(C1〜C6アルキレニル);
ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
置換ナフチル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール;
から選択され;
S、T、UおよびWは各々、C−R4であるか、または
S、T、UおよびWのうちの1つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の3つがC−R4であり;あるいは
S、T、UおよびWのうちの2つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の2つがC−R4であり;あるいは
TがC−R4であり、そしてS、UおよびWが各々Nであるか;あるいは
UがC−R4であり、そしてS、TおよびWが各々Nであるか;あるいは
SがC−R4であり、そしてT、UおよびWが各々Nであり;
R4は、各々独立して、以下の:
H;
F;
CH3;
CF3;
C(O)H;
CN;
HO;
CH3O;
C(F)H2O;
C(H)F2O;および
CF3O
から選択され;
Vは5員へテロアリーレニルであり;そして
Qは以下の:
OCH2;
N(R6)CH2;
OC(O);
CH(R6)C(O);
OC(NR6);
CH(R6)C(NR6);
N(R6)C(O);
N(R6)C(S);
N(R6)C(NR6);
N(R6)CH2;
SC(O);
CH(R6)C(S);
SC(NR6);
トランス−(H)C=C(H);
シス−(H)C=C(H);
C C;
CH2C C;
C CCH2;
CF2C C;
C CCF2;
VはC(O)O、C(S)O、C(O)N(R5)またはC(S)N(R5)であり;そして
Qは、以下の:
OCH2;
N(R6)CH2;
CH(R6)C(O);
OC(NR6);
CH(R6)C(NR6);
N(R6)C(NR6);
N(R6)CH2;
CH(R6)C(S);
SC(NR6);
トランス−(H)C=C(H);
シス−(H)C=C(H);
C CCH2;
C CCF2;
R5は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル;3−〜6員へテロシクロアルキル;フェニル;ベンジル;あるいは5−または6員へテロアリールであり;
Xは、O、S、N(H)またはN(C1〜C6アルキル)であり;
V1は、各々独立して、C(H)またはNであり;
各「置換」基は、以下の:
C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;
C3〜C6シクロアルキル;
C3〜C6シクロアルキルメチル;
フェニル;
フェニルメチル;
3−〜6員へテロシクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキルメチル;
シアノ;
CF3;
(C1〜C6アルキル)−OC(O);
HOCH2;
(C1〜C6アルキル)−OCH2;
H2NCH2;
(C1〜C6アルキル)−N(H)CH2;
(C1〜C6アルキル)2−NCH2;
N(H)2C(O);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O);
N(H)2C(O)N(H);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(H);
N(H)2C(O)N(C1〜C6アルキル);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(C1〜C6アルキル);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(H);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(C1〜C6アルキル);
N(H)2C(O)O;
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)O;
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)O;
HO;
(C1〜C6アルキル)−O;
CF3O;
CF2(H)O;
CF(H)2O;
H2N;
(C1〜C6アルキル)−N(H);
(C1〜C6アルキル)2−N;
O2N;
(C1〜C6アルキル)−S;
(C1〜C6アルキル)−S(O);
(C1〜C6アルキル)−S(O)2;
(C1〜C6アルキル)2−NS(O)2;
(C1〜C6アルキル)−S(O)2−N(H)−C(O)−(C1〜C8アルキレニル)m;および
(C1〜C6アルキル)−C(O)−N(H)−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)m
から独立して選択される炭素または窒素原子上におのおの独立して1〜4個の置換基を含有し;
炭素原子上の各置換基はさらに、以下の:
ハロ;
HO2C;および
OCH2O(ここで、Oは各々、隣接炭素原子と結合されて、5員環を形成する)
から独立して選択され得るし;
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基C=Oを形成し;
2つの隣接する実質的sp2炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の:
RはHまたはC1〜C6アルキルであり;
mは0または1の整数であり;
5員へテロアリーレニルは、各々独立して、炭素原子ならびに1個のO、1個のS、1個のNH、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから選択される1〜4個の異種原子を含有する5員環であって、この場合、OおよびS原子はともに存在するというわけではなく、そしてヘテロアリーレニルは任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で置換されないかまたは置換され得るし;
ヘテロシクロアルキルは各々、炭素原子、ならびに2個のO、1個のS、1個のS(O)、1個のS(O)2、1個のN、2個のN(H)および2個のN(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のO原子または1個のO原子および1個のS原子が存在する場合、2個のO原子または1個のO原子および1個のS原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し;
5員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして6員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびにN、N(H)およびN(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1または2個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり;そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず;
ここで、任意の(C1〜C6アルキル)2−N基を用いる場合、C1〜C6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−または6員へテロシクロアルキルを形成し;そして
上記の各基および各置換基は独立して選択される。}で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。 - 以下の式Ia:
置換C1〜C6アルキル;
置換C2〜C6アルケニル;
置換C2〜C6アルキニル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
置換3−〜6員へテロシクロアルキル;
置換3−〜6員へテロシクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール;
R3O−(C1〜C6アルキレニル);
置換R3O−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
ナフチル;
置換ナフチル;
5−または6員へテロアリール;
置換5−または6員へテロアリール;
8−〜10員へテロビアリール;
置換8−〜10員へテロビアリール;
フェニル−O−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−O−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−S−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S(O)−(C1〜C8アルキレニル);
置換フェニル−S(O)−(C1〜C8アルキレニル);
フェニル−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル);および
置換フェニル−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)
から選択され;
R3は、各々独立して、以下の:
置換C1〜C6アルキル;
置換C3〜C6シクロアルキル;
フェニル(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル;
置換フェニル;
5−、6−、9−および10員へテロアリール;
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール;
から選択され;
S、T、UおよびWは各々、C−R4であるか、または
S、T、UおよびWのうちの1つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の3つがC−R4であり;あるいは
S、T、UおよびWのうちの2つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の2つがC−R4であり;あるいは
TがC−R4であり、そしてS、UおよびWが各々Nであるか;あるいは
UがC−R4であり、そしてS、TおよびWが各々Nであるか;あるいは
SがC−R4であり、そしてT、UおよびWが各々Nであり;
R4は、各々独立して、以下の:H、F、CH3、CF3、C(O)H、CN、HO、CH3O、C(F)H2O、C(H)F2OおよびCF3Oから選択され;
Vは5員へテロアリーレニルであり;そして
Qは以下の:OCH2、N(R6)CH2、OC(O)、CH(R6)C(O)、OC(NR6)、CH(R6)C(NR6)、N(R6)C(O)、N(R6)C(S)、N(R6)C(NR6)、N(R6)CH2、SC(O)、CH(R6)C(S)、SC(NR6)、トランス−(H)C=C(H)、シス−(H)C=C(H)、C C、CH2C C、C CCH2、CF2C C、C CCF2、
VはC(O)O、C(S)O、C(O)N(R5)またはC(S)N(R5)であり;そして
Qは、以下の:OCH2、N(R6)CH2、CH(R6)C(O)、OC(NR6)、CH(R6)C(NR6)、N(R6)C(NR6)、N(R6)CH2、CH(R6)C(S)、SC(NR6)、トランス−(H)C=C(H)、シス−(H)C=C(H)、C CCH2、C CCF2、
R5は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル;3−〜6員へテロシクロアルキル;フェニル;ベンジル;あるいは5−または6員へテロアリールであり;
Xは、O、S、N(H)またはN(C1〜C6アルキル)であり;
V1は、各々独立して、C(H)またはNであり;
「置換」基は、以下の:
C1〜C6アルキル;
C2〜C6アルケニル;
C2〜C6アルキニル;
C3〜C6シクロアルキル;
C3〜C6シクロアルキルメチル;
フェニル;
フェニルメチル;
3−〜6員へテロシクロアルキル;
3−〜6員へテロシクロアルキルメチル;
シアノ;
CF3;
(C1〜C6アルキル)−OC(O);
HOCH2;
(C1〜C6アルキル)−OCH2;
H2NCH2;
(C1〜C6アルキル)−N(H)CH2;
(C1〜C6アルキル)2−NCH2;
N(H)2C(O);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O);
N(H)2C(O)N(H);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(H);
N(H)2C(O)N(C1〜C6アルキル);
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)N(C1〜C6アルキル);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(H);
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)N(C1〜C6アルキル);
N(H)2C(O)O;
(C1〜C6アルキル)−N(H)C(O)O;
(C1〜C6アルキル)2−NC(O)O;
HO;
(C1〜C6アルキル)−O;
CF3O;
CF2(H)O;
CF(H)2O;
H2N;
(C1〜C6アルキル)−N(H);
(C1〜C6アルキル)2−N;
O2N;
(C1〜C6アルキル)−S;
(C1〜C6アルキル)−S(O);
(C1〜C6アルキル)−S(O)2;
(C1〜C6アルキル)2−NS(O)2;
(C1〜C6アルキル)−S(O)2−N(H)−C(O)−(C1〜C8アルキレニル)m;
(C1〜C6アルキル)−C(O)−N(H)−S(O)2−(C1〜C8アルキレニル)m
HO−C(=O)−(C1〜C3アルキレニル);
HO−C(=O)−(C3〜C6シクロアルキレン−1−イル);
F、Cl、OH、OCH3、C≡N、COOH、COOCH3、C(=O)CH3およびCF3から選択される1または2個の置換基で置換されるフェニル;
5−または6員へテロアリール;
F、Cl、OH、OCH3、C≡N、COOH、COOCH3、C(=O)CH3およびCF3から選択される1個の置換基で置換される5−または6員へテロアリール;
SO3H;
PO3H2;ならびに
R7R7a−(J)m−N(H)CH2(ここで、mは0または1の整数であり;JはN−C(=O)であり;そしてR7およびR7aは独立して、水素、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)−C(=O)、1または2個のOHで置換されるC1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−O−(C1〜C3アルキレニル)、5−または6員へテロアリール−C(=O)および(C1〜C6アルキル)−S(O)2から選択されるか;あるいはR7およびR7aは、それらが一緒に結合される窒素原子と一緒になって(i)窒素原子、0または1個のOまたはS原子および炭素原子を含有するCH3またはオキソ(即ち=O)で任意に置換される3−〜6員へテロシクロアルキル、あるいは(ii)窒素原子、0または1個の付加的N原子および炭素原子を含有する5−または6員へテロアリールを形成し得る)
から独立して選択される炭素または窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し;
炭素原子上の各置換基はさらに、以下の:
ハロ;
HO2C;および
OCH2O(ここで、Oは各々、隣接炭素原子と結合されて、5員環を形成する)
から独立して選択され得るし;
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基C=Oを形成し;
2つの隣接する実質的にsp2の炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の:
RはHまたはC1〜C6アルキルであり;
mは0または1の整数であり;
5員へテロアリーレニルは、各々独立して、炭素原子ならびに1個のO、1個のS、1個のNH、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから選択される1〜4個の異種原子を含有する5員環であって、この場合、OおよびS原子はともに存在するというわけではなく、そしてヘテロアリーレニルは任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で置換されないかまたは置換され得るし;
ヘテロシクロアルキルは各々、炭素原子、ならびに2個のO、1個のS、1個のS(O)、1個のS(O)2、1個のN、2個のN(H)および2個のN(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のO原子または1個のO原子および1個のS原子が存在する場合、2個のO原子または1個のO原子および1個のS原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し;
5員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして6員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびにN、N(H)およびN(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1または2個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり;そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず;
ここで、任意の(C1〜C6アルキル)2−N基を用いる場合、C1〜C6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−または6員へテロシクロアルキルを形成し;そして
上記の各基および各置換基は独立して選択される。}で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。 - S、T、UおよびWが各々CHであるか、あるいはS、T、UおよびWのうちの1つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の3つが各々CHであり、そしてQがC CまたはN(R6)C(O)である、請求項2又は3に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
- S、T、UおよびWが各々CHであるか、あるいはS、T、UおよびWのうちの1つがNでありそしてS、T、UおよびWのうちの他の3つが各々CHであり、そしてR1およびR2は、各々独立して、以下の:
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル−(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から選択され、この場合、ヘテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり;そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず;そして
各基および各置換基は独立して選択される、請求項2又は3に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。 - 式IIa、III、IV、V、VI、VIIまたはVIII:
置換C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C6アルキレニル);
フェニル−(C1〜C6アルキレニル);
置換フェニル−(C1〜C6アルキレニル);
5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル);および
置換5−、6−、9−および10員へテロアリール−(C1〜C6アルキレニル)
から選択され、この場合、ヘテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のO、1個のS、1個のN(H)、1個のN(C1〜C6アルキル)および4個のNから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして5−および6員へテロアリールは一環式環であり;そして9−および10員へテロアリールはそれぞれ6,5−縮合および6,6−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてOおよびS原子がともに存在する場合、OおよびS原子は互いに結合されず;そして
各基および各置換基は独立して選択される。}で表される、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。 - 以下の:
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(5−{5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸;
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−安息香酸;
4−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸;および
4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキサンカルボン酸;
1−4−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチル)−安息香酸;および
4−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−安息香酸
から選択される化合物またはその製薬上許容可能な塩。 - 製薬上許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混和された、請求項1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
- 変形性関節炎または慢性関節リウマチの治療方法であって、非毒性有効量の請求項1記載の式Iの化合物またはその製薬上許容可能な塩を変形性関節炎または慢性関節リウマチに罹患した患者に投与することを包含する方法。
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