EA007721B1 - Гетеробиарильные производные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ - Google Patents

Гетеробиарильные производные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ Download PDF

Info

Publication number
EA007721B1
EA007721B1 EA200500096A EA200500096A EA007721B1 EA 007721 B1 EA007721 B1 EA 007721B1 EA 200500096 A EA200500096 A EA 200500096A EA 200500096 A EA200500096 A EA 200500096A EA 007721 B1 EA007721 B1 EA 007721B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
alkylenyl
phenyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
EA200500096A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500096A1 (ru
Inventor
Эми Мэй Банкер
Марк Энтони Моррис
Патрик Майкл О'Брайен
Майкл Уильям Уилсон
Original Assignee
УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си filed Critical УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Publication of EA200500096A1 publication Critical patent/EA200500096A1/ru
Publication of EA007721B1 publication Critical patent/EA007721B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В данном изобретении предложены соединения, определенные формулой I, или их фармацевтически приемлемая соль, где R, Q, S, T, U, V и Rтакие, как определено в описании изобретения. В данном изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в описании изобретения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. В данном изобретении также предложены способы ингибирования фермента ММР-13 у животного, включающие введение данному животному соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В данном изобретении также предложены способы лечения у пациента заболевания, опосредованного ферментом ММР-13, включающие введение этому пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли как таковых или в составе фармацевтической композиции. В данном изобретении также предложены способы лечения у пациента заболеваний, таких как болезнь сердца, рассеянный склероз, остео- и ревматоидный артрит, артрит, отличный от остео- и ревматоидного артрита, сердечная недостаточность, воспалительная болезнь кишечника, слабость миокарда, возрастная дегенерация желтого пятна, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, периодонтальные заболевания, псориаз, атеросклероз и остеопороз, включающие введение пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли как таковых или в составе фармацевтической композиции. В данном изобретении также предложены комбинации, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим фармацевтически активным компонентом, как раскрыто в описании изобретения.

Description

Данное изобретение относится к гетеробиарильным производным, которые ингибируют ферменты матриксные металлопротеиназы и поэтому полезны при лечении заболеваний, являющихся следствием ММР-опосредованного разрушения ткани, таких как болезнь сердца, сердечная недостаточность, воспалительная болезнь кишечника, рассеянный склероз, остео- и ревматоидный артрит, артрит, отличный от остео- или ревматоидного артрита, слабость миокарда, возрастная дегенерация желтого пятна, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, периодонтальные заболевания, псориаз, атеросклероз и остеопороз.
Предшествующий уровень техники
Матриксные металлопротеиназы (иногда называемые как ММР) представляют собой ферменты природного происхождения, обнаруженные у большинства млекопитающих. Сверхэкспрессия и активация ММР или дисбаланс между ММР и ингибиторами ММР рассматривались в качестве факторов в патогенезе заболеваний, характеризующихся разрушением внеклеточного матрикса или соединительных тканей.
Стромелизин-1 и желатиназа А являются членами семейства ММР. Другие члены включают в себя коллагеназу фибробластов (ММР-1), коллагеназу нейтрофилов (ММР-8), желатиназу В (желатиназу 92 кДа) (ММР-9), стромелизин-2 (ММР-10), стромелизин-3 (ММР-11), матрилизин (ММР-7), коллагеназу 3 (ММР-13), ΤΝΕ-альфа-конвертирующий фермент (ТАСЕ) и другие недавно открытые мембраноассоциированные матриксные металлопротеиназы (8а1о Н., Такто Т., Окаба Υ., Сао к. 8Ыиада^а А., УататоЮ Е., аиб 8с1к1 Μ., ΝηΙυΓΟ, 1994; 370:61-65). Эти ферменты вовлечены во множество заболеваний, которые являются следствием разрушения соединительной ткани, включая такие заболевания, как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, периодонтит, рассеянный склероз, гингивит, изъязвление эпидермиса роговицы и язва желудка, атеросклероз, неоинтимальная пролиферация, которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недостаточности, и метастазы опухолей. В настоящее время общепризнано, что способ предупреждения и лечения этих и других заболеваний заключается в ингибировании ферментов матриксных металлопротеиназ и, таким образом, в уменьшении и/или устранении разрушения соединительных тканей, которое приводит к болезненным состояниям.
В матриксных металлопротеиназах имеется каталитический цинковый домен, который является фокусной точкой при конструировании ингибиторов. Модификация субстратов посредством введения цинк-хелатирующих групп привела к созданию сильнодействующих ингибиторов, таких как гидроксаматы пептидов и тиолсодержащие пептиды. Гидроксаматы пептидов и природные эндогенные ингибиторы ММР (ΤΙΜΡ) были успешно использованы в лечении животных моделей рака и воспаления. Кроме того, ингибиторы ММР были применены для предупреждения и лечения застойной сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний (патент И8 5948780).
Главным ограничением в применении известных в настоящее время ингибиторов ММР является отсутствие у них специфичности в отношении какого-либо конкретного фермента. В результате последних исследований установлено, что специфические ферменты ММР ассоциированы с некоторыми заболеваниями, но не оказывают никакого влияния на другие заболевания. Как правило, ММР классифицируют на основании их субстратной специфичности, и действительно, подсемейство коллагеназ ММР-1, ММР-8 и ММР-13 селективно расщепляет природные интерстициальные коллагены и, таким образом, ассоциировано только с заболеваниями, связанными с такой интерстициальной коллагеновой тканью. Недавнее открытие продемонстрировало, что при раке молочной железы наблюдается сверхэкспрессия только ММР-13, тогда как при папиллярной карциноме наблюдается сверхэкспрессия только ММР-1 (см. Сйеп е1 а1., 1. Ат. Сйет. 8ое., 2000; 122:9648-9654).
Селективные ингибиторы ММР-13 включают в себя соединение под названием ^АУ-170523, которое было описано Сйеп с соавт. (см. выше, 2000), и другие соединения, которые описаны в публикациях международных патентных заявок согласно РСТ XVО 01/63244, XVО 00/09485, XVО 01/12611, XVО 02/34726 и XVО 02/34753, и в патентах ЕР 935963 и ЕР 1138680. Кроме того, ингибиторы ММР-13 раскрыты в патенте И8 6008243. Тем не менее, ни один селективный или неселективный ингибитор ММР-13 не был одобрен и не поступил в продажу для лечения какого-либо заболевания у какого-либо млекопитающего. В связи с этим существует необходимость в открытии новых низкомолекулярных соединений, которые являются сильнодействующими и селективными ингибиторами ММР и имеют приемлемый терапевтический индекс токсичности/эффективности, что делает их подходящими для клинического применения в профилактике и лечении ассоциированных болезненных состояний. Задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить группу соединений, селективно ингибирующих ММР-13, и охарактеризованных как гетеробиарильные производные.
Краткое изложение сущности изобретения
В данном изобретении предложено соединение гетеробиарильное производное, определенное формулой Ι.
Соответственно воплощения данного изобретения включают в себя:
- 1 007721
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
К1 и К2 независимо выбраны из
Н;
С1-С6алкила;
замещенного С1-С6алкила;
С2-С6алкенила;
замещенного С2-С6алкенила;
С3-С6циклоалкила;
замещенного С3-С6циклоалкила;
С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил);
замещенного С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил);
3-6-членного гетероциклоалкила;
замещенного 3-6-членного гетероциклоалкила;
3-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил);
замещенного 3-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил); фенил-(С1-С6алкиленил);
замещенного фенил-(С 1 -С6алкиленил);
нафтил-(С 1 -С6алкиленил);
замещенного нафтил-(С 1 -С6алкиленил);
5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарил-(С1-С6алкиленил);
замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарил-(С1-С6алкиленил); фенила;
замещенного фенила;
нафтила;
замещенного нафтила;
5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила;
замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила;
К3 О-(С1-С6алкиленил); замещенного К3О-(С1-С6алкиленил);
5- или 6-членного гетероарила;
замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
8-10-членного гетеробиарила;
замещенного 8-10-членного гетеробиарила; фенил-О-(С1-С8алкиленил);
замещенного фенил-О-(С 1 -С8алкиленил); фенил-8-(С1-С8алкиленил);
замещенного фенил-8-(С1-С8алкиленил); где К1 и К2 оба не выбраны из
Н;
С1-С6алкила;
С2-С6алкенила и
С3-С6циклоалкила;
каждый К3 независимо выбран из
Н;
С1-С6алкила;
замещенного С1-С6алкила;
фенила;
замещенного фенила;
представляет собой Ν;
Т, и и каждый представляет собой С-К4;
каждый К4 независимо выбран из
Н;
СН3 и
СН3О;
V представляет собой 5-членный гетероариленил и
- 2 007721
О представляет собой Ν(Η)Ό(Ο);
каждая «замещенная» группа содержит от 1 до 4 заместителей, каждый независимо по атому углерода или азота, независимо выбранных из С1-С6алкила;
С2-С6алкенила;
Сз-Сбциклоалкила;
Сз-Сбциклоалкилметила;
фенила;
фенилметила;
3-6-членного гетероциклоалкила;
3-6-членного гетероциклоалкилметила;
циано;
СРз;
(С1-Сбалкил)-ОС(О);
(С 1-С6алкил)-ОСН2;
Н^СН2;
(СгС6алкил)-^Н)СН2;
(С ι-(’63.ιικι.ι)2-Ν(Ί 12;
Ν(Η)2€(Ο);
ЖНДС(О)О;
(С1-С6алкил)-О;
Η2Ν;
(СгС6алкил)-^Н);
(С1-С6алкил)2^ и (С1-С6алкил)-8(О)2;
где каждый заместитель по атому углерода дополнительно может быть независимо выбран из галогено;
НО2С и
ОСН2О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца;
где 2 заместителя могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием группы С=О;
где каждый 5-членный гетероариленил независимо представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из 1 О, 1 8, 1 ΝΗ, 1 ^СгС6алкил) и 4 Ν, где атомы О и 8 не присутствуют вместе, и где гетероариленил может быть возможно незамещен или замещен 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила;
где каждый гетероциклоалкил представляет собой кольцо, которое содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из 2 О, 1 Ν, 2 Ν(Η) и 2 ^СрСбалкил), и где, в том случае, когда присутствуют два атома О, эти два атома О не связаны друг с другом, и где данное кольцо является насыщенным или возможно содержит одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь;
где каждый 5-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбранных из 1 О, 1 8, 1 Ν(Η), 1 ^СрСбалкил) и 4 Ν, и каждый 6-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, Ν(Η) и ^СрСбалкил), и 5-членный гетероарил и 6-членный гетероарил представляют собой моноциклические кольца, и 9-членный гетероарил и 10-членный гетероарил представляют собой 6,5-конденсированные и 6,6-конденсированные бициклические кольца соответственно, где по меньшей мере 1 из 2 конденсированных колец бициклического кольца является ароматическим;
где, что касается любой группы (С1-Сбалкил)2-№ указанные С1-С6алкильные группы могут быть возможно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероциклоалкила; и где каждая группа и каждый заместитель, упомянутые выше, выбраны независимо.
2. Соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп
3. Соединение по воплощению 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из К1 и К2 независимо выбран из
- 3 007721
С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил); и замещенного С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил).
4. Соединение по воплощению 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый С1С6алкиленил представляет собой СН2.
5. Соединение по воплощению 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один заместитель выбран из групп:
СО2Н;
СО2СН3;
СН3О;
Г;
С1;
ΟΝ;
СГз;
СНз8(О)2;
СН3 или где по меньшей мере два заместителя представляют собой С1 и Г, 2 Г или ОСН2О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца.
или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 и К2 независимо выбраны из Н; С1-С6алкила; замещенного С1-С6алкила; С2-С6алкенила; замещенного С2-С6алкенила; С3-С6циклоалкила; замещенного С3-С6циклоалкила; С3-С6циклоалкил-(С1С6алкиленил); замещенного С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил); 3-6-членного гетероциклоалкила; замещенного 3-6-членного гетероциклоалкила; 3-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил); замещенного 3-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил); фенил-(С1-С6алкиленил); замещенного фенил(С1-С6алкиленил); нафтил-(С1-С6алкиленил); замещенного нафтил-(С1-С6алкиленил); 5-, 6-, 9- и 10членного гетероарил-(С1-С6алкиленил); замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарил-(С1С6алкиленил); фенила; замещенного фенила; нафтила; замещенного нафтила; 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила; замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила; К3О-(С1-С6алкиленил); замещенного К3О(С1-С6алкиленил); 5- или 6-членного гетероарила; замещенного 5- или 6-членного гетероарила; 8-10членного гетеробиарила; замещенного 8-10-членного гетеробиарила; фенил-О-(С1-С8алкиленил); замещенного фенил-О-(С1-С8алкиленил); фенил-8-(С1-С8алкиленил); замещенного фенил-8-(С1-С8алкиленил);
где по меньшей мере один из К1 и К2 независимо выбран из С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил) и замещенного С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил); где каждый К3 независимо выбран из Н; С1-С6алкила; замещенного С1-С6алкила; фенила; замещенного фенила;
8, Т и и каждый представляет собой С-К4; или один из 8, Т и и представляет собой Ν, а остальные два из 8, Т и и представляют собой С-К4; каждый К4 независимо выбран из
Н;
СН3 и
СН3О;
() представляет собой ^Н)С(О);
каждая замещенная группа содержит от 1 до 4 заместителей, каждый независимо по атому углерода или азота, независимо выбранных из
С1-С6алкила; С2-С6алкенила; С3-С6циклоалкила; С3-С6циклоалкилметила; фенила; фенилметила; 3-
6-членного гетероциклоалкила; 3-6-членного гетероциклоалкилметила; циано; СГ3; (С1-С6алкил)-ОС(О); (С1-С6алкил)-ОСН2; Н^СН2; (СгС6алкил)^(Н)СН2; (СгС6алкил)2^СН2; МКЩО); ХНЬС(О)О; (С1С6алкил)-О; Н^; (СгС6алкил)-ХН); (С^алкил^ и (СгС6алкил)-8(ОЬ;
где каждый заместитель по атому углерода дополнительно может быть независимо выбран из галогено;
НО2С и
ОСН2О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца;
где 2 заместителя могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием группы С=О;
где каждый гетероциклоалкил представляет собой кольцо, которое содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из 2 О, 1 Ν, 2 ^Н) и 2 ^С1-С6алкил), и где, в том случае, когда присутствуют два атома О, эти два атома О не связаны друг с другом, и где данное кольцо является
- 4 007721 насыщенным или возможно содержит одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь;
где каждый 5-членный гетероарил содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из 1 О, 1 8, 1 Ν(Η), 1 МСрС/алкил) и 4 Ν, и каждый 6-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, Ν(Η) и Ы(С1-С6алкил), и 5-членный гетероарил и 6-членный гетероарил представляют собой моноциклические кольца, и 9-членный гетероарил и 10-членный гетероарил представляют собой 6,5-конденсированные и 6,6-конденсированные бициклические кольца соответственно, где по меньшей мере 1 из 2 конденсированных колец бициклического кольца является ароматическим;
где, что касается любой группы (С1-С6алкил)2-Ы указанные С1-С6алкильные группы могут быть возможно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероциклоалкила; и где каждая группа и каждый заместитель, упомянутые выше, выбраны независимо.
7. Соединение по воплощению 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый С1С6алкиленил представляет собой СН2.
8. Соединение по воплощению 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один заместитель выбран из групп
СО2Н;
СО2СН3;
СН3О;
Р;
С1;
СЫ;
СРз;
СНз8(О)2;
СН3 или где по меньшей мере два заместителя представляют собой С1 и Р, 2 Р или ОСН2О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из воплощений 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
10. Способ лечения остеоартрита или ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, страдающему от остеоартрита или ревматоидного артрита, нетоксичного эффективного количества соединения, соединение по любому из воплощений 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Соединение, выбранное из
4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1 -инил ]фенил }тетразол-2-илметил)бензойной кислоты;
4-(5-{5-[3-(4-метоксифенил)проп-1-инил]пиридин-3-ил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты; [4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенил]уксусной кислоты; 4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1 -инил] фенил }-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил)бензойной кислоты;
4-{5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)пиридин-4-ил]тетразол-2-илметил}бензойной кислоты и 4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1 -инил ]фенил }тетразол-2-илметил)циклогексанкарбоновой кислоты;
1-[4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты;
3- (5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1 -инил ]фенил }тетразол-2-илметил)бензойной кислоты и
4- {5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)-6-метилпиридин-4-ил]тетразол-2-илметил } бензойной кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ синтеза соединения формулы I согласно описанным ниже способам.
Подробное описание изобретения
В данном изобретении предложены соединения, определенные формулой I
или их фармацевтически приемлемая соль, где К1, С, 8, Т, и, V и К2 такие, как определено выше.
Одним аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп
- 5 007721
где X представляет собой О, 8, Ν(Η) или Ы(С1-С6алкил), и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) или Ν(Η) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила.
где X представляет собой О, 8, Ν(Η) или ^СгС6алкил), К4 представляет собой Н или С1-С6алкил, и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) или Ν(Η) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила.
Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп:
- 6 007721
где X представляет собой О, 8, Ν(Η) или ЭДС1-Сбалкил), Υ представляет собой О, 8 или Ν, и К4 представляет собой Н или С1-Сбалкил, и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) или Ν(Η) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила.
Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп
Ν—Ν
Ν.
где X представляет собой О, 8, Ν(Η) или Х(С1-Сбалкил), и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила.
Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп
где X представляет собой О, 8, Ν(Η) или ^С1-Сбалкил), и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила.
Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп
Ν=Ν Ν—N
Одним аспектом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из 4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты; [4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенил]уксусной кислоты;
1-[4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты;
4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензамида;
- 7 007721
4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)-2-метилбензойной кислоты и
4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)циклогексанкарбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из
2-(5-{3-[3 -(4-фторфенил)проп-1 -инил] фенил}тетразол-2-илметил)оксазол-4-карбоновой кислоты и
2- (5-{3-[3 -(4-фторфенил)проп-1 -инил] фенил}тетразол-2-илметил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из
4-{5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)-6-метилпиридин-4-ил]тетразол-2-илметил}бензойной кислоты; 4-{5-[2-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-4-ил]тетразол-2-илметил}бензойной кислоты;
4-{5-[2-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-6-метилпиридин-4-ил]тетразол-2-илметил}бензойной кислоты и
4-(5-{2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)карбамоил]пиридин-4-ил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из
4-(5-{3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты;
4-(5-{3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)бензойной кислоты;
4-(2-{3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил}оксазол-5-ил)бензойной кислоты;
4-(2-{3-[5 -(4-хлорфенил)оксазол-2-ил] фенил}оксазол-5 -ил)бензойной кислоты;
4-(5-{3-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)бензойной кислоты;
4-(5-{3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты;
4-(5-{3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил)бензойной кислоты;
4-(5-{3-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты; 4-(5-{3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты;
4-(2-{3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}оксазол-5-ил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще одним аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из
4-({3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты метилового эфира;
4-({3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты;
4-({3-[2-(3-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты метилового эфира;
4-({3-[2-(3-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты;
3- [2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-(4-морфолин-4-илметилбензил)бензамида;
3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-(3-трифторметилбензил)бензамида; Ы-бензил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамида;
3- [2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-(2-трифторметилбензил)бензамида и Ы-(4-метоксибензил)-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из
4- ({3-[2-(4-фторбензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты метилового эфира;
4-({3-[2-(4-фторбензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты;
4-({3-[2-(3-фторбензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты метилового эфира;
4-({3-[2-(3-фторбензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино }метил)бензойной кислоты;
Ы-(3-хлор-4-фторбензил)-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамида;
Ы-(2,3-дифторбензил)-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамида и Ы-(4-фторбензил)-2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из
М-бензил-3-[2-(4-цианобензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид;или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из
4-{[3-(2-тиазол-2-илметил-2Н-тетразол-5-ил)бензоиламино]метил}бензойной кислоты метиловый эфир; или его фармацевтически приемлемая соль.
- 8 007721
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-{[3-(2-бут-2-енил-2Н-тетразол-5-ил)бензоиламино]метил}бензойной кислоты метилового эфира; М-бензил-3-(2-бут-2-енил-2Н-тетразол-5-ил)бензамида и 3-(2-бут-2-енил-2Н-тетразол-5-ил)-Ы-(3-метоксибензил)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-тиазол-2-илметилбензамида;
М-2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамида; 3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-(2-метоксипиридин-4-илметил)бензамида;
3- [2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-пиридин-4-илметилбензамида;
М-1,3-бензодиоксол-5-илметил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамида; и М-фуран-2-илметил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из:
4- (5-{3-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-(5-{3-[(пиридин-3-илметил)карбамоил] фенил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты и 4-(5-{3-[(2-метоксипиридин-4-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)бензамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из Ы-изопропил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из
3- [2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-(1-фенилэтил)бензамид;или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из
4- (5-{3-[(метилпиридин-3-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-({2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты; 4-({2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты и 2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-(4-трифторметилбензил)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из бензил{3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензил}амина гидрохлорид; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы И, выбранное из (4-метансульфонилбензил)-{3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензил}амина и 4-({3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензиламино}метил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-{3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензилоксиметил}бензойной кислоты и 4-{3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензилокси}бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из:
4-{5-[3-(3-фенил-проп-1 -инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензойной кислоты и
4-(5-{3-[3 -(4-фторфенил)проп-1 -инил] фенил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-{5-[3-(3-метил-3-фенил-бут-1 -инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензойная кислота; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из:
4-{5-[3-(3-имидазол-1 -ил-проп-1 -инил)фенил]тетразол-2-илметил}-бензойная кислота; или его фармацевтически приемлемая соль.
В данном изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В данном изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтиче
- 9 007721 ски приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В данном изобретении также предложены способы ингибирования фермента ММР-13 у животного, включающие введение этому животному соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном изобретении также предложены способы ингибирования фермента ММР-13 у животного, включающие введение этому животному соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном изобретении также предложены способы лечения заболевания, опосредованного ферментом ММР-13, у пациента, включающие введение этому пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо по отдельности, либо в фармацевтической композиции.
Предпочтительным аспектом данного изобретения является способ лечения заболевания, опосредованного ферментом ММР-13, включающий введение пациенту, страдающему от такого заболевания, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном изобретении также предложены способы лечения заболеваний, таких как болезнь сердца, рассеянный склероз, остео- и ревматоидный артрит, артрит, отличный от остео- и ревматоидного артрита, сердечная недостаточность, воспалительная болезнь кишечника, слабость миокарда, возрастная дегенерация желтого пятна, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, периодонтальные заболевания, псориаз, атеросклероз и остеопороз, у пациента, включающие введение этому пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо по отдельности, либо в фармацевтической композиции.
Одним аспектом данного изобретения является способ лечения артрита, включающий введение пациенту, страдающему от артрита, нетоксичного эффективного против артрита количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения остеоартрита, включающий введение пациенту, страдающему от остеоартрита, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, страдающему от ревматоидного артрита, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения псориатического артрита, включающий введение пациенту, страдающему от псориатического артрита, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения рака, включающий введение пациенту, страдающему от рака, нетоксичного эффективного против рака количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, страдающему от рака молочной железы, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по ввоплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения атеросклероза, включающий введение пациенту, страдающему от атеросклероза, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения воспаления, включающий введение пациенту, страдающему от воспаления, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения слабости миокарда, включающий введение пациенту, страдающему от слабости миокарда, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения возрастной дегенерации желтого пятна, включающий введение пациенту, страдающему от возрастной дегенерации желтого пятна, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение пациенту, страдающему от хронического обструктивного заболевания легких, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения болезни сердца, включающий введение пациенту, страдающему от болезни сердца, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения рассеянного склероза, включающий введение пациенту, страдающему от рассеянного склероза, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения псориаза, включающий введение
- 10 007721 пациенту, страдающему от псориаза, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения астмы, включающий введение пациенту, страдающему от астмы, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение пациенту, страдающему от сердечной недостаточности, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения воспалительной болезни кишечника, включающий введение пациенту, страдающему от воспалительной болезни кишечника, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения остеопороза, включающий введение пациенту, страдающему от остеопороза, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения периодонтальных заболеваний, включающий введение пациенту, страдающему от периодонтальных заболеваний, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном изобретении также предложены комбинации, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим фармацевтически активным компонентом, как описано.
Как показано выше, группы формулы I включают в себя С1-Сбалкильные группы. С1-Сбалкильные группы представляют собой прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры С1-С6алкильных групп включают в себя метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2бутил, 2,2-диметилэтил, 1-пентил, 2-пентил, 2,2-диметилпропил и 1-гексил.
Выражение замещенный С1-С6алкил означает С1-С6алкильную группу, как она определена выше, которая замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных С1-С6алкильных групп включают в себя СН2ОН, СР2ОН, СН2С(СНз)2СО2СНз, СРз, С(О)СРз, С(О)-СНз, (СЩЦ-З-СНз, СН(СО;Н)СН;СН;С(О)\Мс;. (СН;),\НС(О)-ПН2, СН2СН2С(Н)-(4-фторфенил), СН(ОСНз)СЩСНз, С11;8ОЛ'Н; и СН(СНз)СН2СЩОС(О)СНз.
Термин С2-С6алкенил означает прямую или разветвленную незамещенную углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи, и включает в себя алленильные группы. Типичные примеры С2-С6алкенильных групп включают в себя этенил, 1-пропен-1ил, 1-пропен-2-ил, 2-пропен-1-ил, 1-бутен-з-ил, 2-пентен-2-ил и 1-гексен-6-ил.
Выражение замещенный С2-С6алкенил означает С2-С6алкенил, как определено выше, который замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных С2-С6алкенильных групп включают в себя С(Н)=С(Н)СН2ОН, СН=СР2, СН2С(Н)=С(Н)-(СН2)2СР2ОН, СН2С(=СН2)СО2СНз, С(Н)=С(Н)-СРз, СН2-СН2-С(Н)=С(Н)-С(О)-СНз, С(Н)=С(СНз)-8-СНз, С(Н)=С(Н)-С(Н)=С(СНз)-СО2Ме и С(Н)=С=С(Н)ОС(О)СНз.
Термин С2-С6алкинил означает прямую или разветвленную незамещенную углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 углерод-углеродные тройные связи. Типичные примеры С2-С6алкинильных групп включают в себя этинил, 1-пропин-1-ил, 1-пропин-з-ил, 1-бутин-з-ил, 2пентин-1-ил и 1-гексин-6-ил.
Выражение замещенный С2-С6алкинил означает С2-С6алкинил, как определено выше, который замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных С2-С6алкинильных групп включают в себя С=ССН2ОН, С^СР, СН2С=С-(СН2)2СР2ОН, С С-СН.-СО.-СНСН;С С-С1;. СН.-СН.-С С-С(О)-СН;. С С-8-СН; и С С-С(О)ОС(О)СН;.
Термин Сз-С6циклоалкил означает незамещенную циклическую углеводородную группу, имеющую от з до 6 атомов углерода. Сз-С6циклоалкил может возможно содержать одну углерод-углеродную двойную связь. Сз-С6циклоалкильная группа включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентен-1-ил, циклопентен-4-ил и циклогексил.
Выражение замещенный Сз-С6циклоалкил означает Сз-С6циклоалкил, как определено выше, который замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных Сз-С6циклоалкильных групп включают в себя 1-гидроксициклопропил, циклобутанон-з-ил, з-(з-фенилуреидо)циклопент-1-ил и 4-карбоксициклогексил.
Выражение з-6-членный гетероциклоалкил означает незамещенную насыщенную циклическую группу, имеющую атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из 2 О, 1 8, 1 8(О), 1 8(О)2, 1 Ν, 2 N(4) и 2 Ы(С1-С6алкил), где, в том случае, когда присутствуют два атома О или один атом О и один атом 8, эти два атома О или один атом О и один атом 8 не связаны друг с другом. Возможно, з-6членный гетероциклоалкил может содержать одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную
- 11 007721 связь. Пояснительные примеры 3-6-членного гетероциклоалкила включают в себя азиридин-1-ил, 1-оксациклобутан-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, морфолин-4-ил, 2-тиациклогекс-1-ил, 2-оксо-2-тиациклогекс-1ил, 2,2-диоксо-2-тиациклогекс-1-ил и 4-метилпиперазин-2-ил.
Выражение замещенный 3-6-членный гетероциклоалкил означает 3-6-членный гетероциклоалкил, как определено выше, который замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенного 3-6-членного гетероциклоалкила включают в себя 2-гидроксиазиридин-1 -ил, 3-оксо-1-оксациклобутан-2-ил, 2,2-диметилтетрагидрофуран-3 -ил, 3-карбоксиморфолин-4-ил и 1-циклопропил-4-метилпиперазин-2-ил.
Термин НО-С(=О)-(С3-С6циклоалкилен-1-ил) означает группу радикала формулы (А)
Термин С1-С6алкиленил означает насыщенный углеводородный дирадикал, который является прямым или разветвленным и имеет от 1 до 6 атомов углерода. С1-С6алкиленил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, может возможно содержать одну углерод-углеродную двойную связь. Пояснительные примеры С1-С6алкиленила включают в себя СН2, СН2СН2, С(СН3)Н, С(Н)(СН3)СН2СН2 и СН2С(Н)=С(Н)СН2. Аналогичным образом С1-С3алкиленил означает насыщенный углеводородный дирадикал, который является прямым или разветвленным и имеет от 1 до 3 атомов углерода.
Выражение С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил) означает С3-С6циклоалкил, как он определен выше, связанный через С1-С6алкиленил, как он определен выше.
Выражение замещенный С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил)-(С1-С6алкиленил) означает замещенный С3-С6циклоалкил, как он определен выше, связанный через С1-С6алкиленил, как он определен выше.
Выражение 3-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил) означает 3-6-членный гетероциклоалкил, как он определен выше, связанный через С1-С6алкиленил, как он определен выше.
Выражение замещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил) означает замещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, как он определен выше, связанный через С1-С6алкиленил, как он определен выше.
Выражение фенил-(С1-С6алкиленил) означает фенильную группу, связанную через С1С6алкиленильный дирадикал, где С1-С6алкиленил такой, как определено выше. Пояснительные примеры фенил-(С1-С6алкиленил) включают в себя бензил, 2-фенетил, 1-фенил-проп-1-ил и 3-фенилпентил.
Выражение замещенный фенил-(С1-С6алкиленил) означает фенил-(С1-С6алкиленил), как он определен выше, который замещен по фенилу и/или С1С6алкиленилу 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенного фенил-(С1-С6алкиленил) включают в себя 4-фторфенилметил, 2-(4-карбоксифенил)этил, 1-(2,4-диметоксифенил)-2-оксопропил и 1-фенил-5,5-дифторпентил.
Термин нафтил включает в себя 1-нафтил и 2-нафтил.
Выражение нафтил-(С1-С6алкиленил) означает нафтильную группу, как определено выше, связанную через С1-С6алкиленильный дирадикал, где С1-С6алкиленил такой, как определено выше. Пояснительные примеры нафтил-(С1-С6алкиленил) включают в себя нафт-1-илметил, 2-(нафт-1-ил)этил и 3(нафт-2-ил)-1-пентил.
Выражение замещенный нафтил-(С1-С6алкиленил) означает нафтил-(С1-С6алкиленил), как он определен выше, который замещен по нафтилу и/или С1С6алкиленилу 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенного фенил-(С1-С6алкиленил) включают в себя 4-фтор-(нафт-1-ил)метил, 2-(4карбокси-(нафт-1-ил))этил, 1-(2,4-диметокси-(нафт-1-ил))-2-оксопропил и 1-(нафт-2-ил)-5,5дифторпентил.
Выражение 5-, 6-, 9- и 10-членный гетероарил означает 5-членный моноциклический гетероарил,
6-членный моноциклический гетероарил, 9-членный 6,5-конденсированный бициклический гетероарил или 10-членный
6,6-конденсированный бициклический гетероарил, имеющий атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из 1 О, 1 8, 1 Ν(Η), 1 ^СгС6алкил) и 4 Ν, где по меньшей мере одно из 2 конденсированных колец является ароматическим, и где, в том случае, когда присутствуют оба атома О и 8, эти атомы О и 8 не связаны друг с другом, которые определены ниже:
(1) выражение 5-членный моноциклический гетероарил означает 5-членную моноциклическую ароматическую кольцевую группу, как она определена выше, имеющую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 1 О, 1 8, 1 Ν(Η), 1 ^СгС6алкил) и 4 Ν. Пояснительные примеры 5-членного моноциклического гетероарила включают в себя тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пиррол-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-4-ил, изоксазол-3-ил, оксазол-2-ил, тиазол-4-ил, тетразол-1-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4триазол-1-ил и пиразол-3-ил;
(2) выражение 6-членный моноциклический гетероарил означает 6-членную моноциклическую
- 12 007721 ароматическую кольцевую группу, как она определена выше, имеющую атомы углерода и 1 или 2Ν. Пояснительные примеры 6-членного моноциклического гетероарила включают в себя пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиридазин-4-ил и пиразин-2-ил;
(3) выражение 9-членный 6,5-конденсированный бициклический гетероарил означает 9-членную ароматическую конденсированную бициклическую кольцевую группу, как она определена выше, имеющую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 1 О, 1 8, 1 Ν(Η), Ш(С1-С6алкил) и 4Ν. Пояснительные примеры 9-членного конденсированного бициклического гетероарила включают в себя индол-2-ил, индол-6-ил, изо-индол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-1-ил, бензтриазол-1-ил, бензтриазол-5-ил, бензоксазол-2-ил, бензотиофен-5-ил, бензофуран-3-ил и индан-1-ил; и (4) выражение 10-членный 6,5-конденсированный бициклический гетероарил означает 10членную ароматическую конденсированную бициклическую кольцевую группу, как она определена выше, имеющую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 1 О, 1 8, 1 Ν(Η), Ш(С1-С6алкил) и 4Ν. Пояснительные примеры 10-членного конденсированного бициклического гетероарила включают в себя хинолин-2-ил, изохинолин-7-ил и бензпиримидин-2-ил.
Выражение замещенный 5-, 6-, 9- и 10-членный гетероарил означает 5-, 6-, 9- и 10-членный гетероарил, как определено выше, который замещен по атому углерода (СН) и/или атому азота [Ν(Η)] в случае 5-, 9- и 10-членного гетероарила 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня.
Пояснительные примеры замещенных 5-членных моноциклических гетероарильных групп включают в себя 2-гидроксиоксазол-4-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-пропилпиррол-2-ил, 1ацетилпиразол-4-ил, 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил и 2-гексилтетразол-5-ил.
Пояснительные примеры замещенных 6-членных моноциклических гетероарильных групп включают в себя 4-ацетилпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 5-карбоксипиримидин-2-ил, 6-трет-бутилпиридазин-4-ил, 5-гидроксиметилпиразин-2-ил и 1Н-пиридин-4-он-1-ил.
Пояснительные примеры замещенного 9-членного конденсированного бициклического гетероарила включают в себя 3-(2-аминометил)индол-2-ил, 2-карбоксииндол-6-ил, 1-(метансульфонил)изоиндол-2-ил, 5трифторметил-6,7-дифтор-4-гидроксиметилбензимидазол-2-ил, 4-(3-метилуреидо)-2-цианобензимидазол-1 -ил, 1метилбензимидазол-6-ил, 1-ацетилбензтриазол-7-ил, 1-метансульфонилиндол-3-ил, 1-циано-6-азаиндол-5-ил и 1(2,6-дихлорфенилметил)бензпиразол-3-ил.
Пояснительные примеры замещенного 10-членного конденсированного бициклического гетероарила включают в себя 5,7-дихлор-хинолин-2-ил, изохинолин-7-ил-1-карбоновой кислоты этиловый эфир и 3-бром-бензпиримидин-2-ил.
Выражение 5-членный гетероариленил означает 5-членную моноциклическую ароматическую кольцевую дирадикальную группу, имеющую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 1 О, 1 8, 1 Ν(Η), 1 МС|-С6алкил) и 4 Ν. Возможно, гетероариленил может быть незамещен или замещен по атому углерода (СН) или атому азота [Ν(Η)] 1 заместителем, выбранным из фторо, метила, гидрокси, трифторметила, циано и ацетила. Пояснительные примеры 5-членного гетероариленила включают в себя тиофен-2,5-диил, фуран-2,3-диил, пиррол-1,3-диил, имидазол-1,4-диил, тетразол-2,5-диил, тетразол-1,5диил, оксадиазол-3,5-диил, тиазол-2,4-диил и пиразол-1,3-диил.
Предпочтительными заместителями для замещенного фенила, замещенного нафтила (т.е. замещенного 1-нафтила или замещенного 2-нафтила) и предпочтительные заместители по углеродным атомам для замещенного 5-членного моноциклического гетероарила, замещенного 6-членного моноциклического гетероарила и замещенного 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетероарила являются С1-С4алкил, галогено, ОН, О-С1-С4алкил, оксо (=О), 1,2-метилендиокси, СИ ΝΟ2, Ν3, ΝΗ2, Ν(Η^Η3, Ν^Η3)2, С(О)С1 Ρ, ОС(О)-С1-С4алкил, С(О)-И, СОИ, СО2-С1-С4алкил, ^Ο)-Ν(Η)ΟΗ, ^Ο)ΝΗ2, С(О)ИИМе, С(О^(Ме)2, НИС^ОД, Ν^^^ΝΗ,, 8Η, 8-СгС4алкил, С СИ, С(=^И)-И, С(=КОИ)ОД, (ΊΙΌΙΙ, ^2ΝΗ2, СΗ2N(Η)СΗз, СИ^ОДЪ, С(И)Р-ОИ, (Т-ОИ, 8(Ο)2ΝΗ2, 8(Ο)2Ν(Η)^,
8(Ο)2Ν^Η3)2, 8(О)-СИ3, 8(О)2СИ3, 8(О)2С?3 или ΝΗ8(Ο)^Η3.
Особенно предпочтительными заместителями являются 1,2-метилендиокси, метокси, этокси, -ОС(О)СН3, карбокси, карбометокси и карбоэтокси.
Термин 1,2-метилендиокси означает дирадикальную группу -О-СН2-О-, причем заместитель 1,2метилендиокси связан с соседними углеродными атомами группы, которая замещена с образованием 5членного кольца. Пояснительные примеры групп, замещенных 1,2-метилендиокси, включают в себя 1,3бензоксазол-5-ил формулы В
который представляет собой фенильную группу, замещенную 1,2-метилендиокси.
Конденсированной бициклической группой является группа, где две кольцевые системы имеют общие два и только два атома.
Следует понимать, что группы гетероарил или гетероциклоалкил могут не содержать два кольцевых
- 13 007721 атома, связанных друг с другом, причем эти атомы представляют собой атомы кислорода и/или серы.
Термин оксо означает =О. Оксо присоединен к атому углерода, если не указано особо. Оксо вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует карбонильную группу (т.е. С=О).
Термин гетероатом включает в себя О, 8, 8(О), 8(О)2, Ν, Ν(Η) и ^С1-С6алкил).
Термин галогено включает в себя фторо, хлоро, бромо и йодо.
Термин амино означает ΝΗ2.
Выражение два соседних по существу кр2-углеродных атома означают атомы углерода, которые содержат углерод-углеродную двойную связь, способную к замещению по каждому атому углерода, причем углерод-углеродная двойная связь содержится в ароматической или неароматической, циклической или ациклической либо карбоциклической или гетероциклической группе.
Выражение третичный органический амин означает группу тризамещенного азота, где 3 заместителя независимо выбраны из С1-С12алкила, С3-С12циклоалкила, бензила, или где два из этих заместителей взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего один атом азота и атомы углерода, а третий заместитель выбран из С1-С12алкила и бензила, или где три заместителя взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 7-12-членного бициклического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота и атомы углерода и возможно двойную связь Ο=Ν, когда присутствуют 2 атома азота. Пояснительные примеры третичного органического амина включают в себя триэтиламин, диизопропилэтиламин, бензилдиэтиламино, дициклогексилметил-амин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ), 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (ΤΕΌ) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен.
Выражение фармацевтическая композиция означает композицию, подходящую для введения при медицинском или ветеринарном применении.
Термин смешанный и выражение в смеси являются синонимами и означают состояние пребывания в виде гетерогенной или гомогенной смеси. Предпочтительной является гомогенная смесь.
Термин пациент означает млекопитающее. Предпочтительными пациентами являются люди, кошки, собаки, крупный рогатый скот, лошади, свиньи и овцы.
Термин животное означает млекопитающее, как определено выше. Предпочтительные животные включают в себя людей, кошек, собак, лошадей, свиней, овец, крупный рогатый скот, обезьян, крыс, мышей, морских свинок и кроликов.
Термин млекопитающее включает в себя людей, сопутствующих животных, таких как кошки и собаки, приматов, таких как обезьяны и шимпанзе, домашний скот, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы.
Выражение домашний скот, как оно использовано здесь, относится к одомашненным четвероногим животным и включает в себя животных, выращиваемых на мясо и различные побочные продукты, например корову (быка), в том числе крупный рогатый скот и других членов рода Вок, свиноподобное животное, в том числе домашнюю свинью и других членов рода 8ик, овцеподобное животное, в том числе овцу и других членов рода О\35. домашних коз и других членов рода Сарга; к одомашненным четвероногим животным, выращиваемым для специальных нужд, например, для применения в качестве вьючных животных, например лошадеподобным животным, в том числе домашним лошадям и другим членам семейства Едшбае, рода Едиик, или для поисковых и охранных обязанностей, например животным, относящимся к семейству псовых, в том числе домашним собакам и другим членам рода Сашк; и к одомашненным четвероногим животным, выращиваемым для развлекательных целей, например членам Есцшк и Сашк, а также животноому из семейства кошачьих, в том числе домашним кошкам и другим членам семейства Еейбае, рода Еейк.
Выражение эффективное количество против рака означает количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или их таутомера, достаточное для того, чтобы заингибировать, остановить или вызвать регрессию рака, подлежащего лечению у конкретного пациента или группы пациентов. Например, для людей или других млекопитающих эффективное количество против рака может быть определено экспериментально в лабораторных или клинических условиях или может представлять собой количество, требуемое в соответствии с указаниями Департамента США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств или равноценного иностранного ведомства для конкретного вида рака и пациента, подвергаемого лечению.
Выражение эффективное количество против артрита означает количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или их таутомера, достаточное для того, чтобы заингибировать, остановить или вызвать регрессию артрита, подлежащего лечению у конкретного пациента или группы пациентов. Например, для людей или других млекопитающих эффективное количество против артрита может быть определено экспериментально в лабораторных или клинических условиях или может представлять собой количество, требуемое в соответствии с указаниями Департамента США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств или равноценного иностранного ведомства для конкретного вида артрита и пациента, подвергаемого лечению.
Выражение количество, ингибирующее ММР-13 означает количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или их таутомера, достаточное для ингибирования фермента
- 14 007721 матриксной металлопротеиназы-13, включая его укороченную форму, в том числе его каталитический домен, у конкретного животного или группы животных. Например, для человека или другого млекопитающего количество, ингибирующее ММР-13, может быть определено экспериментально в лабораторных или клинических условиях или может представлять собой количество, требуемое в соответствии с указаниями Департамента США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств или равноценного иностранного ведомства для конкретного фермента ММР-13 и пациента, подвергаемого лечению.
Следует понимать, что определение надлежащих лекарственных форм, дозировок и способов введения находится в пределах уровня обычной квалификации в фармацевтической и медицинской областях и описано ниже.
Выражения эффективное количество и терапевтически эффективное количество являются синонимами и означают количество соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, достаточное для улучшения состояния, подлежащего лечению, при введении пациенту, страдающему от заболевания, опосредованного ММР-13 и возможно дополнительными от 0 до 12 ферментами ММР.
Термин таутомер означает форму соединения по изобретению, существующую в состоянии равновесия с изомерной формой соединения по изобретению, причем это соединение по изобретению может участвовать в реакции в любой форме благодаря способности данных форм к взаимопревращению путем изомеризации ίπ 8йи, в том числе в реакционной смеси, в биологическом анализе ίπ νίΐΓΟ или ίπ νίνο.
Термин (Е) означает напротив (еп!§е§еп) и указывает на то, что конформация вокруг двойной связи, к которой относится данный термин, представляет собой конформацию, имеющую две более старшие замещающие группы, как определено по системе старшинства Кана-Ингольда-Прелога, на противоположных сторонах от двойной связи. (Е)-двойная связь проиллюстрирована ниже с помощью соединения формулы (\С)
где двумя более старшими заместителями являются группы А и Ό.
Термин (Ζ) означает вместе (/цзашшеп) и указывает на то, что конформация вокруг двойной связи, к которой относится данный термин, представляет собой конформацию, имеющую две более старшие замещающие группы, как определено по системе старшинства Кана-Ингольда-Прелога, на одной и той же стороне от двойной связи. ^-двойная связь проиллюстрирована ниже с помощью соединения формулы (X)
где двумя более старшими заместителями являются группы А и Ό.
Следует принимать во внимание, что 81'-сайт ММР-13, как ранее предполагали, представляет собой в значительной степени линейный канал, который содержит отверстие сверху, что позволяет аминокислотной боковой цепи от молекулы субстрата проникать во время связывания, и закрыт в нижней части. Авторы изобретения обнаружили, что в действительности 81'-сайт состоит из 81'-канала, присоединенного под углом к недавно открытому карману, который авторы изобретения называют 81''-сайт. 81''-сайт открыт для растворителя в нижней части, что способствует экспонированию функциональной группы соединений по изобретению в растворитель. В качестве иллюстрации, 81'-сайт фермента ММР-13 теперь можно представить похожим на носок с дыркой на большом пальце ноги, где 81'-канал представляет собой область приблизительно от отверстия до лодыжки и 81''-сайт представляет собой область ноги ниже лодыжки, при этом данная область ноги присоединена под углом к области лодыжки.
Более конкретно, 81'-канал представляет собой специфическую часть 81'-сайта и в значительной степени образован Ьеи218, Уа1219, ΗΪ8222 и остатками от Ьеи239 до Туг244. Открытый недавно 81связывающий сайт ограничен остатками от Туг246 до Рго255. 81''-сайт содержит по меньшей мере два донора водородной связи и ароматические группы, которые взаимодействуют с соединением по изобретению.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, авторы изобретения предполагают, что 81''-сайт может представлять собой сайт узнавания для тройной спирали коллагена - природного субстрата для ММР-13. Возможно, что конформация 81-сайта модифицируется только при связывании соответствующего соединения с ММР-13, что препятствует процессу распознавания коллагена. Эта открытая недавно модель связывания обеспечивает возможность для более высокой специфичности по сравнению с той, которая достигается в случае примера связывания известных селективных ингибиторов ММР-13, где
- 15 007721 известные примеры связывания требуют связывания каталитического атома цинка в активном центре и занятия 81' -канала, но не 81-сайта.
Термин Т1юиг245 означает треонин 245 фермента ММР-13.
Термин Ткоиг247 означает треонин 247 фермента ММР-13.
Термин Ме!253 означает метионин 253 фермента ММР-13.
Термин Η18251 означает гистидин 251 фермента ММР-13.
Следует понимать, что матриксные металлопротеиназы включают в себя, но не ограничиваются ими, следующие ферменты:
ММР-1, также известный как интерстициальная коллагеназа, коллагеназа-1, или коллагеназа фибробластного типа;
ММР-2, также известный как желатиназа А или коллагеназа IV типа (72 кДа);
ММР-3, также известный как стромелизин или стромелизин-1;
ММР-7, также известный как матрилизин или РИМР-1;
ММР-8, также известный как коллагеназа-2, коллагеназа нейтрофилов или коллагеназа полиморфонуклеарного типа (ΡΜΝ''-типа);
ММР-9, также известный как желатиназа В или коллагеназа IV типа (92 кДа);
ММР-10, также известный как стромелизин-2;
ММР-11, также известный как стромелизин-3;
ММР-12, также известный как металлоэластаза;
ММР-13, также известный как коллагеназа-3;
ММР-14, также известный как 1-ММР мембранного типа (МТ) или МТ1-ММР;
ММР-15, также известный как МТ2-ММР;
ММР-16, также известный как МТ3-ММР;
ММР-17, также известный как МТ4-ММР;
ММР-18 и
ММР-19.
Другие известные ММР включают в себя ММР-2б (матрилизин-2).
В целях данного изобретения термин артрит, который является синонимом выражения артритное состояние, включает в себя остеоартрит, ревматоидный артрит, дегенеративное поражение суставов, спондилоартропатии, подагрический артрит, системную красную волчанку, ювенильный артрит и псориатический артрит. Аллостерический ингибитор ММР-13, обладающий противоартритным действием, представляет собой соединение, как оно определено выше, которое ингибирует развитие, предотвращает дальнейшее развитие или реверсирует прогрессию, частично или полностью, какого-либо одного или более симптомов какого-либо одного из артритных заболеваний и расстройств, перечисленных выше.
Термин 1С50 означает концентрацию соединения, обычно выраженную в виде микромолярной или наномолярной концентрации, необходимую для ингибирования каталитической активности фермента на 50%.
Термин ΕΌ40 означает концентрацию соединения, обычно выраженную в виде микромолярной или наномолярной концентрации, необходимую для того, чтобы вылечить заболевание у примерно 40% пациентов группы.
Термин ΕΌ30 означает концентрацию соединения, обычно выраженную в виде микромолярной или наномолярной концентрации, необходимую для того, чтобы вылечить заболевание у 30% пациентов группы.
Выражение фармацевтическая композиция означает композицию, подходящую для введения при медицинском или ветеринарном применении.
Термин смешанный и выражение в смеси являются синонимами и означают состояние пребывания в виде гомогенной или гетерогенной смеси. Предпочтительной является гомогенная смесь.
Выражение хрящевое повреждение, как оно использовано в этом описании, означает поражение гиалинового хряща и субхондральной кости, характеризующееся гипертрофией тканей внутри и вокруг вовлеченных суставов, которая может сопровождаться или не сопровождаться разрушением поверхности гиалинового хряща.
Выражение лечение, которое относится к терминам лечить и подвергаемый лечению, означает введение комбинации по изобретению, как она определена выше, которая ингибирует развитие, предотвращает дальнейшее развитие или реверсирует прогрессию, частично или полностью, какого-либо одного или более симптомов какого-либо одного из заболеваний и расстройств, перечисленных выше.
Выражение соединение по изобретению означает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, которые во всей полноте определены выше.
Термин нетоксический означает эффективную дозу, которая в 10 или более раз превышает дозу, при которой токсический эффект наблюдается у 10% или более пациентов группы.
Термин целекоксиб означает соединение под названием 4-(5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид. Целекоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы2 (СОХ-2), в настоящее время одобренным ΕΌΆ для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и
- 1б 007721 семейного полипозного аденоматоза. Целекоксиб продают под торговым названием Целебрекс. В настоящее время целекоксиб проходит клинические испытания на предмет лечения рака мочевого пузыря, рака легкого после химиопрофилактики, и послеоперационной боли, и зарегистрирован для лечения дисменореи. Структура целекоксиба представлена ниже
н3с
Термин валдекоксиб означает соединение под названием 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонамид. Валдекоксиб является селективным ингибитором СОХ-2, который был одобрен ΡΏΑ для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, дисменореи и генерализованной боли, и продается под торговым названием Бекстра.
Валдекоксиб проходит клинические испытания на предмет лечения мигрени. Структура валдекоксиба представлена ниже:
Следует помнить, что СОХ-2 также известна как простагландинсинтаза-2 и простагландии-РОН2синтаза.
Под селективным ингибитором СОХ-2 понимают соединения, которые селективно ингибируют СОХ-2 при сравнении с СОХ-1, так что величина 1С50 для соединения с СОХ-1, деленная на величину 1С50 для соединения с СОХ-2, оказывается больше или равной 5, причем эти величины определяют в одном или более чем одном анализе. Все, что требуется для того, чтобы определить, является ли соединение селективным ингибитором СОХ-2, это изучить соединение с помощью одного из множества хорошо известных в данной области техники анализов.
Термин Ν8ΑΙΏ (НСПВС) является абревиатурой выражения нестероидное противовоспалительное средство, которое означает любое соединение, ингибирующее циклооксигеназу-1 (СОХ-1) и циклооксигеназу-2. Большинство Ν8ΑΙΏ попадают в один из следующих пяти структурных классов: (1) производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, напрозин, диклофенак и кетопрофен; (2) производные уксусной кислоты, такие как толметин и сулиндак; (3) производные фенаминовой кислоты, такие как мефенаминовая кислота и меклофенаминовая кислота; (4) производные бифенилкарбоновых кислот, такие как дифлунизал и флуфенизал; и (5) оксикамы, такие как пироксим, пероксикам, судоксикам и изоксикам. Другие полезные Ν8ΑΙΏ включают в себя аспирин, ацетоминофен, индометацин и фенилбутазон. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, которые описаны выше, также могут рассматриваться в качестве Ν8ΑΙΏ.
Термин лекарственные средства, который является синонимом выражения активные компоненты, активные соединения и активные ингредиенты, включает в себя целекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль, валдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль, и аллостерический ингибитор ММР-13, и может дополнительно включать в себя один или два других терапевтических агента, описанных выше.
Следует понимать, что в приведенном выше кратком описании сущности изобретения термин Воплощение относится к аспекту данного изобретения. Воплощения в кратком описании сущности изобретения пронумерованы для удобства обращения к ним.
Соединения формулы Ι или их фармацевтически приемлемые соли, или их таутомеры включают в себя соединения, которые представляют собой соединения по изобретению. Аллостерический ингибитор ММР-13 представляет собой любое соединение формулы Ι, которое аллостерически связывается в 81 'сайте фермента ММР-13, включая 81'-канал и недавно открытый 81''-сайт, без лигирования, координирования или связывания каталитического цинка ММР-13.
Соединение по изобретению, которое представляет собой аллостерический ингибитор ММР-13, легко может быть идентифицировано обыкновенным специалистом в фармацевтической или медицинской областях путем проведения анализа алкинового тест-соединения на ингибирование ММР-13, как
- 17 007721 описано ниже в разделе Биологические методы 1 или 2, и на аллостерическое ингибирование ММР-13 путем анализа тест-соединения по изобретению на ингибирование ММР-13 в присутствии ингибитора каталитического цинка ММР-13, как описано ниже в биологических методах 3 или 4.
Кроме того, соединения по изобретению, обладающие противовоспалительным, аналгезирующим, противоартритным или ингибирующим хрящевое повреждение эффектом или любой комбинацией этих эффектов, могут быть легко идентифицированы средним специалистом в фармацевтической и медицинской областях техники путем анализа соединения по изобретению в любом количестве хорошо известных анализов для определения эффектов соединения по изобретению в отношении хрящевого повреждения, артрита, воспаления или боли. Эти анализы включают в себя анализы ίη νίίτο, где используют образцы хряща, и анализы ίη νίνο на целых животных, в которых оценивают хрящевую деградацию, ингибирование воспаления или ослабление боли.
Например, что касается анализа хрящевого повреждения ίη νίίτο, то количество соединения по изобретению или контрольный растворитель могут быть введены в хрящ вместе с агентом, повреждающим хрящи, и ингибирующие хрящевое повреждение эффекты в обоих тестах могут быть изучены путем макроскопического исследования или гистопатологического исследования хряща или путем количественного определения биологических маркеров хрящевого повреждения, таких как, например, содержание протеогликана или содержание гидроксипролина. Кроме того, анализы ίη νίνο для изучения хрящевого повреждения могут быть выполнены следующим образом: количество соединения по изобретению или контрольный растворитель могут быть введены животному вместе с агентом, повреждающим хрящи, и эффекты соединения по изобретению, изучаемые в отношении хряща у животного, могут быть оценены путем макроскопического исследования или гистопатологического исследования хряща, путем наблюдения эффектов в острой модели на функциональное ограничение пораженного сустава в результате хрящевого повреждения либо путем измерения биологических маркеров хрящевого повреждения, таких как, например, содержание протеогликана или содержание гидроксипролина.
Ниже описаны некоторые способы идентификации соединения по изобретению, обладающего ингибирующими хрящевое повреждение свойствами. Количество, которое вводят в анализ, зависит от конкретного используемого вида анализа, но в любом случае оно не превышает хорошо известное максимальное количество соединения, которое может быть эффективно использовано в конкретном анализе.
Аналогично, соединения по изобретению, обладающие болеутоляющими свойствами, могут быть идентифицированы с использованием любой из множества животных моделей боли ίη νίνο.
Аналогично также, соединения по изобретению, обладающие противовоспалительными свойствами, могут быть идентифицированы с использованием любой из множества животных моделей воспаления ίη νίνο. Например, для примера моделей воспаления см. патент И8 6329429, который включен в данное описание посредством ссылки.
Аналогично также, соединения по изобретению, обладающие противоартритными свойствами, могут быть идентифицированы с использованием любой из множества животных моделей артрита ίη νίνο. Например, для примера моделей артрита также см. патент И8 6329429.
Другие заболевания и расстройства млекопитающих, которые поддаются лечению посредством введения комбинации по изобретению как таковой или в составе фармацевтической композиции, которая определена ниже, включают в себя: лихорадочное состояние (в том числе ревматическую атаку и лихорадку, ассоциированную с гриппом или другими вирусными инфекциями), насморк, дисменорею, спазмы при менструации, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, эмфизему, острый респираторный дистресс-синдром, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь Альцгеймера, токсичность трансплантируемых органов, кахексию, аллергические реакции, аллергическую контактную гиперчувствительность, рак (например солидную раковую опухоль, включая рак толстой кишки, рак молочной железы, рак легкого и рак предстательной железы; злокачественное перерождение кроветворной системы, включая лейкемии и лимфомы; болезнь Ходжкина; апластическую анемию, рак кожи и семейный аденоматозный полипоз), изъязвление тканей, пептическую язву, гастрит, регионарный энтерит, язвенный колит, дивертикулит, рецидивирующее желудочно-кишечное поражение, желудочно-кишечное кровотечение, коагуляцию, анемию, синовит, подагру, анкилозирующий спондилит, рестеноз, периодонтальное заболевание, буллезный эпидермолиз, остеопороз, расшатывание искусственных суставных протезов, атеросклероз (включая разрыв атеросклеротических бляшек), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму аорты головного мозга), нодозный периартериит, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, удар, церебральную ишемию, травму головы, повреждение спинного мозга, невралгию, нейродегенеративные расстройства (острые и хронические), аутоиммунные заболевания, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую невропатию, боль (включая боль в пояснице и шее, головную боль и зубную боль), гингивит, церебральную амилоидную ангиопатию, ноотропное или когнитивное усиление, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, глазной ангиогенез, повреждение роговицы, дегенерацию желтого пятна, конъюнктивит, неправильное заживление ран, мышечные или суставные растяжения или повреждения, тендинит, поражения кожи (такие как псориаз, экзема, склеродерма и дерматит), миастению дгау15. полимиозит, миозит, бурсит, ожоги, диабет (включая диабет I и II типа, диабетическую
- 18 007721 ретинопатию, невропатию и нефропатию), опухолевую инвазию, опухолевый рост, метастаз опухолей, рубцевание роговицы, склерит, иммунодефицитные заболевания (такие как СПИД у людей и ЕЬУ, Р1У у кошек), сепсис, преждевременные роды, гипопротромбинемию, гемофилию, тиреоидит, саркоидоз, синдром Бехчета, гиперчувствительность, почечную болезнь, риккетсиозные инфекции (такие как болезнь Лима, эрлихиоз), протозойные заболевания (такие как малярия, лямблиоз, кокцидиоз), репродуктивные расстройства (предпочтительно у крупного рогатого скота), эпилепсию, судороги и септический шок.
Согласно другим аспектам в настоящем изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль, которые не менее чем в 10 раз, не менее чем в 20 раз, не менее чем в 50 раз, не менее чем в 100 раз или не менее чем в 1000 раз эффективнее против ММР-13, чем против по меньшей мере двух любых других ферментов ММР или ТАСЕ.
Кроме того, согласно другим аспектам в настоящем изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль, которые являются селективными ингибиторами ММР-13 в сравнении с другими ферментами ММР-2, -3, -4, -5, -6 или -7, или в сравнении с ТАСЕ и другими ферментами ММР-1, -2, -3, -4, -5, -6 или -7.
Следует понимать, что селективность соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой многомерный признак, который включает в себя наличие селективности в отношении ингибирования ММР-13, превышающей селективность в отношении ряда других ферментов ММР и ТАСЕ, и степень селективности ингибирования ММР-13, превышающую таковую для другой конкретной ММР или ТАСЕ, что оценивается, например по 1С50 (в микромолярной концентрации) соединения для ингибирования другого фермента ММР или ТАСЕ, деленной на 1С50 (в микромолярной концентрации) соединения для ингибирования ММР-13.
Как обсуждалось выше, в одном аспекте настоящего изобретения предложены новые соединения, которые являются селективными ингибиторами фермента ММР-13. Селективный ингибитор ММР-13, использованный в настоящем изобретении, представляет собой соединение, которое не менее чем в 5 раз эффективнее ίη νίΐτο против ММР-13, чем против по меньшей мере одного другого фермента матриксной металлопротеиназы, такой как, например ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9 или ММР14, или против конвертазы фактора некроза опухоли альфа (ТАСЕ). Согласно предпочтительному аспекту в настоящем изобретении предложены новые соединения, которые являются селективными ингибиторами ММР-13 в сравнении с ММР-1.
В данном изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, которые имеют Κ'50 в отношении любого фермента ММР меньше или равно 50 мкмоль. Предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль, которые имеют Κ’50 в отношении человеческой полноразмерной ММР-13 (11ММР-13ББ) или каталитического домена человеческой ММР-13 (11ММР-13СО) меньше или равно 50 мкмоль. Более предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль, которые имеют Κ'50 в отношении человеческой полноразмерной ММР-13 (11ММР-13ББ) или каталитического домена человеческой ММР-13 (11ММР-13СО) меньше или равно 10 мкмоль. Примеры биологических методов, полезных для определения КД, в отношении ММР для соединений по изобретению, описаны ниже в биологических методах 1-4. Любое соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, или любая его форма, как определено выше, которые не имеют Κ'50 меньше или равно 10 мкмоль в отношении любого фермента ММР, исключены из данного изобретения.
Некоторые соединения по изобретению способны дополнительно образовывать нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, включая, но не ограничиваясь ими, соли присоединения кислоты и/или основания. Соли присоединения кислоты образуются из основных соединений по изобретению, тогда как соли присоединения основания образуются из кислотных соединений по изобретению. Все эти формы находятся в пределах объема соединений, полезных в данном изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты для основных соединений по изобретению включают в себя соли, образованные из неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, фосфористая и тому подобное, а также нетоксичные соли, образованные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, оксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д. Поэтому такие соли включают в себя сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и глюконат, галактуронат (см., например Вегде 8.М. е1 а1., Рйаттасеи11са1 8аШ, 1. о£ Рйатта. 8сг, 1977; 66:1).
Соль присоединения кислоты для основного соединения по изобретению получают путем приведения в контакт соединения в форме свободного основания с достаточным количеством требуемой кислоты для приготовления нетоксичной соли стандартным способом. Соединение в форме свободного осно
- 19 007721 вания может быть восстановлено путем приведения в контакт образованной с основанием соли присоединения кислоты и выделения соединения в форме свободного основания стандартным способом. Соединения в форме свободного основания, полученные согласно способу по настоящему изобретению, несколько отличаются от их соответствующих форм солей присоединения кислоты в том, что касается некоторых физических свойств, таких как растворимость, кристаллическая структура, гигроскопичность и тому подобное, но в остальном соединения по изобретению в форме свободного основания эквивалентны их соответствующим формам солей присоединения кислоты в соответствии с задачами настоящего изобретения.
Нетоксичную фармацевтически приемлемую соль присоединения основания для кислотного соединения по изобретению получают путем приведения в контакт соединения в форме свободной кислоты с катионом металла, таким как катион щелочных или щелочно-земельных металлов, или с амином, в особенности с органическим амином. Примеры подходящих катионов металлов включают в себя катион натрия (Να'), катион калия (К+), катион магния (Мд2+), катион кальция (Са2+) и тому подобное. Примерами подходящих аминов представляют собой Ν,Ν'-днбензнлэтнленднамнн, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этнленднамнн, Ν-метнлглюкамнн н проканн (см., напрнмер Вс где, выше, 1977).
Соль присоединения основания для кислотного соединения по изобретению может быть получена путем приведения в контакт соединения в форме свободной кислоты с достаточным количеством требуемого основания для приготовления соли стандартным способом. Соединение в форме свободной кислоты может быть восстановлено путем приведения в контакт образованной таким образом солевой формы с кислотой и выделения соединения в форме свободной кислоты стандартным способом. Соединения по изобретению в форме свободной кислоты несколько отличаются от их соответствующих солевых форм в том, что касается некоторых физических свойств, таких как растворимость, кристаллическая структура, гигроскопичность и тому подобное, но в остальном эти соли эквивалентны их соответствующей свободной кислоте в соответствии с задачами настоящего изобретения.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы, в том числе гидратированные формы, эквивалентны несольватнрованным формам н включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по изобретению обладают одним или более чем одним хиральным центром, и каждый хиральный центр может существовать в К- или 8-конфигурации. Соединение по изобретению включает любую диастереомерную, энантиомерную или эпимерную форму соединения, а также их смесн.
Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров, таких как еп1дедеи-(Е-) н ζι.ΐ5αιηιηοη-(Ζ-) изомеры 1,2-днзамещенных алкенильных групп нлн цис- и транс-изомеры дизамещенных циклических групп. Соединение по изобретению включает любой цнс-, транс-, снн-, антн-, еИдедеи (Е)- нлн ζιΐδαιηιικη ^)-нзомер указанного соединения, а также нх смеси.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде двух или более таутомерных форм. Таутомерные формы соединений по изобретению могут взанмозамещаться, напрнмер посредством енолнзацнн/деенолнзацнн, 1,2-гндрндных, 1,3-гндрндных нлн 1,4-гндрндных сдвигов н тому подобного. Соединение по изобретению включает любую таутомерную форму указанного соединения, а также их смеси.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют алкенильные группы, которые могут существовать в виде еп1дедеп- нлн ζи8аттеη-конформацнй, в этом случае все нх геометрические формы, как ейдедеп-, так н ζи8аттеη-, цнс- н транс-, н нх смеси находятся в пределах объема настоящего нзобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют цнклоалкнльные группы, которые могут быть замещены более чем по одному атому углерода, в этом случае все нх геометрические формы, как цнс-, так н транс-, н нх смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Соединения по изобретению также включают изотопно меченные соединения, которые идентичны соединениям, прнведенным выше, но с той разницей, что один нлн более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу нлн массовое число, отличное от атомной массы нлн массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора н хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р н 36С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, например такие, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как 3Н 14С, полезны в анализах по распределению лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Особенно предпочтительными являются меченные тритием, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, изотопы вследствие легкости их получения и обнаружения. Кроме того, заме
- 20 007721 щение более тяжелыми изотопами, например дейтерием, т.е. 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся следствием большей метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения ίη νίνο или уменьшенные дозовые потребности, и поэтому в некоторых случаях может оказаться предпочтительным. Как правило, изотопно меченные соединения вышеописанных в данном изобретении соединений могут быть получены путем выполнения процедур, включенных выше посредством ссылки или раскрытых на схемах и/или ниже в примерах и подготовительных примерах, путем замещения немеченного изотопом реагента на легко доступный изотопно меченный реагент.
Все вышеописанные формы соединения по изобретению обозначены фразой соединение по изобретению, соединение формулы I, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или любой их названной разновидностью, если они не исключены специально.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения по изобретению полезны в лечении множества разных заболеваний. Специалистам в данной области техники также будет понятно, что при использовании соединений по изобретению для лечения конкретного заболевания, данные соединения по изобретению можно комбинировать с различными уже существующими терапевтическими агентами, применяемыми для лечения этого заболевания.
При лечении ревматоидного артрита, соединения по изобретению можно комбинировать с такими агентами, как ингибиторы ΤΝΡ-α, например анти-ЮТ-моноклональные антитела и молекулы иммуноглобулиновых рецепторов ΤΝΡ (такие как ЕпЬге1®), метотрексат в низкой дозе, лефунимид, гидроксихлорохин, б-пеницилламин, ауранофин или парентерально либо перорально вводимое золото.
Соединения по изобретению также могут быть использованы в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения остеоартрита. Подходящие агенты для применения в комбинации включают обычные нестероидные противовоспалительные агенты (здесь и далее Ν8ΆΙΌ), такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы СОХ-2, такие как эторикоксиб и рофекоксиб, аналгетики и внутрисуставные терапевтические средства, такие как кортикостероиды и гиалуроновые кислоты, такие как гиалган и синвиск.
Данное изобретение относится также к способу или фармацевтической композиции для лечения воспалительных процессов и заболеваний, включающему введение соединения по данному изобретению млекопитающему, включая человека, кошку, крупный рогатый скот или собаку, причем указанные воспалительные процессы или заболевания такие, как они определены выше, и указанное ингибирующее соединение применяют в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом в следующих условиях:
A) при тяжелом воспалении суставов, а также одновременном инфицировании бактериями, грибками, простейшими и/или вирусом указанное ингибирующее соединение вводят в комбинации с одним или более чем одним антибиотическим, противогрибковым, антипротозойным и/или противовирусным терапевтическим агентом;
Б) при желании многократно лечить боль и воспаление указанное ингибирующее соединение вводят в комбинации с ингибиторами других медиаторов воспаления, включающими один или более чем один член, независимо выбранный из группы, по существу состоящей из:
(1) Ν8ΑΙΌ;
(2) антагонистов Н1-рецепторов;
(3) антагонистов кинин-В1- и -В2-рецепторов;
(4) ингибиторов простагландинов, выбранных из группы, состоящей из антагонистов ΡΟΌ-, ΡΟΡ-, ΡΟΙ2- и РОЕ-рецепторов;
(5) ингибиторов тромбоксана А2 (ТХА2-ингибиторов);
(6) ингибиторов 5-, 12- и 15-липоксигеназы;
(7) ингибиторов лейкотриенов ЬТС4, ЬТП4/ШЕ4 и ЬТВ4;
(8) антагонистов ΡΑΡ-рецепторов;
(9) золота в форме ауротиогруппы вместе с одной или более чем одной гидрофильной группой;
(10) иммуносупрессивных агентов, выбранных из группы, состоящей из циклоспорина, азатиоприна и метотрексата;
(11) противовоспалительных глюкокортикоидов;
(12) пеницилламина;
(13) гидроксихлорохина;
(14) антиподагрических агентов, включая колхицин; ингибиторов ксантиноксидазы, включая аллопуринол; и урикозурических агентов, выбранных из пробенецида, сульфинпиразона и бензбромарона;
B) при лечении соответствующих млекопитающих от болезненных состояний, синдромов или симптомов, обнаруживаемых у млекопитающих в пожилом и старческом возрасте, указанное ингибирующее соединение вводят в комбинации с одним или более чем одним членом, независимо выбранным из группы, по существу состоящей из:
(1) когнитивных терапевтических средств для противодействия потере и ухудшению памяти;
- 21 007721 (2) антигипертензивных средств и других сердечно-сосудистых лекарств, предназначенных для компенсации последствий атеросклероза, гипертензии, миокардиальной ишемии, стенокардии, застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, выбранных из группы, состоящей из:
а) мочегонных средств;
б) вазодилататоров;
в) антагонистов β-адренергических рецепторов;
г) ингибиторов ангиотензин-11-превращающего фермента (АСЕ-ингибиторов) как таковых или возможно вместе с ингибиторами нейтральной эндопептидазы;
д) антагонистов рецепторов ангиотензина II;
е) ингибиторов ренина;
ж) блокаторов кальциевых каналов;
з) симпатолитических агентов;
и) а2-адренергических агонистов;
к) агонистов α-адренергических рецепторов; и
л) ингибиторов ΗΜΟ-СоА-редуктазы (антигиперхолестеринемических средств);
(3) противоопухолевых агентов, выбранных из:
а) антимитотических лекарственных средств, выбранных из:
1. алкалоидов барвинка (ушса а1ка1о1Й8), выбранных из:
[1] винбластина и [2] винкристина;
(4) средств, усиливающих секрецию гормона роста;
(5) сильных аналгетиков;
(6) местных и системных анестетиков; и (7) антагонистов Н2-рецепторов, ингибиторов протонной помпы и других гастрозащитных агентов.
Активный ингредиент по настоящему изобретению может быть введен в комбинации с ингибиторами других медиаторов воспаления, включающими один или более чем один член, выбранный из группы, по существу состоящей из классов таких ингибиторов и их примеров, которые включают в себя ингибиторы матриксных металлопротеиназ, ингибиторы аггреканазы, ингибиторы ТАСЕ, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы процессинга и высвобождения 1Ь-1, 1Ьга, антагонисты рецепторов; антагонисты кинин-В!- и -В2-рецепторов; ингибиторы простагландинов, такие как антагонисты ΡΟΌ-, РСЕ-, РС12- и РСЕ-рецепторов; ингибиторы тромбоксана А2 (ТХА2-ингибиторы); ингибиторы
5- и 12-липоксигеназы; ингибиторы лейкотриенов ЬТС4, ΕΤΌ4/ΕΤΈ4 и ЬТВ4; антагонисты РАЕрецепторов; золото в форме ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами; иммуносупрессивные агенты, например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат;
противовоспалительные глюкокортикоиды; пеницилламин; гидроксихлорохин; антиподагрические агенты, например колхицин, ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол, и урикозурические агенты, например пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в комбинации с противораковыми агентами, такими как эндостатин и ангиостатин, или цитотоксическими лекарствами, такими как адриамицин, дауномицин, цисплатин, этопозид, таксол, таксотер, и алкалоидами, такими как винкристин, и антиметаболитами, такими как метотрексат.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в комбинации с антигипертензивными средствами и другими сердечно-сосудистыми лекарствами, предназначенными для компенсации последствий атеросклероза, включая гипертензию, миокардиальной ишемии, включая стенокардию, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда, выбранными из группы, состоящей из вазодилататоров, таких как гидралазин, антагонистов β-адренергических рецепторов, таких как пропранолол, блокаторов кальциевых каналов, таких как нифедипин, а2-адренергических агонистов, таких как клонидин, агонистов α-адренергических рецепторов, таких как празозин, и ингибиторов ΗΜΟ-СоАредуктазы (антигиперхолестеринемических средств), таких как ловастатин или аторвастатин.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены в комбинации с одним или более чем одним антибиотическим, противогрибковым, антипротозойным, противовирусным или подобным терапевтическим агентом.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в комбинации с ЦНС агентами, такими как антидепрессанты (например сертралин), антипаркинсонические лекарства (например Ь-допа, реквип (гсс.|шр). мирапекс, ингибиторы МАОВ, такие как селегин и разагилин (гакадШпе), ингибиторы сотР, такие как Тактаг, А-2 ингибиторы, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты ΝΜΌΑ, антагонисты никотина, антагонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота) и лекарства против болезни Альцгеймера, например донепезил, такрин, ингибиторы СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в комбинации с противоостеопорозными агентами, такими как ролоксифен (го1ох1£епе), лазофоксифен, дролоксифен или фосо
- 22 007721 макс, и иммуносупрессантами, такими как ЕК-506 и рапамицин.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с селективным ингибитором СОХ-2, более предпочтительно с целекоксибом (например СЕЬЕВКЕХ®), валдекоксибом (например ВЕХТКА®), парекоксибом, лумиракоксибом (например РВЕХЮЕ®) или рофекоксибом (например VIОХХ®), или с такими соединениями, как этанерсепт (например ЕХВКЕЬ®). инфликсимаб (например КЕМЮАЭЕ®), лефлуномид (например ΑΚΑνΑ®) или метотрексат и тому подобное.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с биологическими терапевтическими средствами, полезными при лечении артритных состояний, включая СР-870, этанерсепт (молекула иммуноглобулинового рецептора фактора некроза опухоли альфа (ТЫЕ-альфа); торговые названия ЕЫВКЕЬ® и ЕЫВКЕЕ ЕЫТАЫЕКСЕРТ®, производимые Iттиηеx Согрогайоп, 8еай1е, ^акЫпдкп), инфликсимаб (анти-ТЫЕ-альфа химерное моноклональное антитело 1К; торговое название
КЕМЮАЭЕ®, производимый СеШосог, Шс., Макет, Репину 1уаша), метотрексат (торговое название КЕиМАТКЕХ®, производимый Ашепсап Суапапиб Сотрапу, ^аупе, Ые\г 1егаеу) и адалимумаб (человеческое моноклональное анти-ТЫЕ-альфа-антитело; торговое название НИМГРА®, производимый АЬЬоИ ЬаЬога1ог1е8, АЬЬоН Рагк, Шток).
Настоящее изобретение также относится к изготовлению препарата соединения по настоящему изобретению как такового или с одним или более чем одним терапевтическим агентом, который необходим для образования намеченной комбинации, в том числе когда указанные различные лекарственные средства имеют различные периоды полувыведения, путем создания форм с контролируемым высвобождением указанных лекарственных средств с разными временами высвобождения, посредством чего добиваются относительно унифицированного дозирования; или в случае пациентов, не являющихся людьми, лекарственной формы в виде лечебного корма, в которой указанные лекарственные средства, используемые в данной комбинации, представлены вместе в смеси с пищевой композицией. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено совместное введение, при котором образование комбинации лекарственных средств достигается посредством одновременного введения указанных лекарственных средств, которые нужно давать в комбинации; включая совместное введение с использованием различных лекарственных форм и путей введения; применение комбинаций в соответствии с разными, но постоянными и непрерывными режимами дозирования, посредством чего поддерживаются желательные уровни указанных включенных лекарственных средств в плазме у пациента, подвергаемого лечению, даже если индивидуальные лекарственные средства, составляющие указанную комбинацию, не вводят указанному пациенту одновременно.
Способ по изобретению полезен в терапии людей и в ветеринарии для лечения млекопитающих, страдающих от одного или более чем одного из вышеперечисленных заболеваний и расстройств.
Все, что требуется для внедрения способа по данному изобретению в практику, это введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является терапевтически эффективным для предупреждения, ингибирования или реверсирования подвергаемого лечению состояния. Соединение по изобретению может быть введено непосредственно или в виде фармацевтической композиции, как она описана ниже.
Обычно терапевтически эффективное количество или просто эффективное количество соединения по изобретению будет составлять от примерно 1 до примерно 300 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли на кг массы тела субъекта. Типичные дозы для каждого компонента комбинации будут составлять от примерно 10 до примерно 5000 мг/сутки для взрослого субъекта нормальной массы. В клинических условиях регулирующие ведомства, такие как, например, Департамент США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (ЕРА), могут требовать конкретного терапевтически эффективного количества.
При определении, что такое нетоксичное эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения по изобретению для лечения, предупреждения или реверсирования одного или более симптомов любого из заболеваний и расстройств, описанных выше, которые подвергают лечению согласно способам по изобретению, практикующим врачом или ветеринаром, как правило, будет учитываться ряд факторов с учетом их соответствующего опыта, включая рекомендации Департамента по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств или рекомендации равнозначного ведомства, опубликованные клинические исследования, возраст, пол, массу и общее состояние субъекта (например млекопитающего), а также тип и тяжесть заболевания, расстройства или состояния, подвергаемого лечению, и использование субъектом других лекарств, если это имеет место. Сама по себе вводимая доза может находиться в процитированных выше пределах или концентрациях, или может выходить за эти пределы, то есть быть либо ниже, либо выше этих диапазонов, в зависимости от потребностей конкретного субъекта, тяжести состояния, подвергаемого лечению, и конкретного используемого терапевтического препарата. Определение подходящей дозы для конкретной ситуации находится в пределах квалификации специалистов медицинской или ветеринарной области техники. Как правило, лечение может быть начато с использования меньших доз соединения по изобретению, которые меньше оптимальной дозы для конкретного субъекта. После этого доза может увеличиваться путем небольших приращений до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный для данного случая эффект. Для удобства
- 23 007721 суммарная суточная доза может быть разделена и введена по частям в течение суток, при желании.
Фармацевтические композиции комбинации по изобретению, кратко описанные здесь и более полно ниже, могут быть получены путем приготовления комбинации по изобретению в стандартной лекарственной форме с фармацевтическим носителем. Некоторые примеры стандартных лекарственных форм представляют собой таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные и неводные пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в контейнеры, содержащие либо одну, либо несколько большее количество стандартных доз, и способные разделяться на индивидуальные дозы. Альтернативно, соединения по изобретению могут быть приготовлены в форме препаратов по отдельности.
Некоторые примеры подходящих фармацевтических носителей, в том числе фармацевтических разбавителей, представляют собой желатиновые капсулы; сахара, такие как лактоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ацетатфталат целлюлозы; желатин; тальк; стеариновая кислота; стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; пропиленгликоль, глицерин; сорбит; полиэтиленгликоль; вода; агар; альгиновая кислота; изотонический раствор и фосфатные буферные растворы; а также другие совместимые вещества, обычно присутствующие в фармацевтических препаратах.
Композиции, предназначенные для использования в данном изобретениии, могут содержать также другие компоненты, такие как окрашивающие агенты, корригенты и/или консерванты. Эти материалы, если присутствуют, обычно используются в относительно небольших количествах. При желании данные композиции также могут содержать другие терапевтические агенты, обычно используемые для лечения любого из вышеперечисленных заболеваний и расстройств.
Доля активных ингредиентов соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли в упомянутых выше композициях может варьировать в широких пределах, но для практических целей предпочтительно составляет в суммарной концентрации по меньшей мере 10% в твердой композиции и по меньшей мере 2% в первоначальной жидкой композиции. Наиболее удовлетворительными композициями являются композиции, в которых активные ингредиенты присутствуют в значительно большей пропорции, например, вплоть до 95%.
Предпочтительными путями введения соединения по изобретению являются пероральный или парентеральный. Однако и другой путь введения может быть предпочтительным в зависимости от состояния, подвергаемого лечению. Например, местное введение или введение путем инъекции может быть предпочтительным для лечения состояний, локализованных на коже или в суставе. Применение трансдермального пластыря может быть предпочтительным, когда желательно, например, осуществлять непрерывное введение.
Следует понимать, что разные пути введения могут требовать разных дозировок. Например, полезная внутривенная (в/в) доза лежит в диапазоне от 5 до 50 мг, а полезная пероральная дозировка лежит в диапазоне от 20 до 800 мг соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли. Данная дозировка находится в пределах диапазона доз, используемого при лечении вышеперечисленных заболеваний, или могла бы определяться потребностями пациента, как описано врачом.
Соединения по изобретению могут быть введены в любой форме. Предпочтительно введение в стандартной лекарственной форме. Стандартная лекарственная форма соединения по изобретению для применения в данном изобретении также может содержать другие соединения, полезные в терапии описанных выше заболеваний. Дальнейшее описание фармацевтических препаратов, полезных для введения соединений по изобретению и комбинаций по изобретению, дано ниже.
Активные компоненты комбинаций по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата вместе или по отдельности и могут быть введены вместе или по отдельности. Конкретный препарат и используемые схемы введения могут быть приспособлены к конкретному пациенту и состоянию, подвергаемому лечению врачом обычной квалификации медицинской и фармацевтической областей техники.
Преимущества использования соединения по изобретению в способе по настоящему изобретению включают в себя нетоксичную природу соединений в дозах, значительно превышающих терапевтически эффективную, легкость их получения, тот факт, что данные соединения хорошо переносятся, и легкость местного, внутривенного или перорального введения лекарств.
Другим важным преимуществом является то, что соединения по настоящему изобретению более эффективно воздействуют на конкретное заболевание, которое отвечает на ингибирование ММР-13 меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, чем похожие соединения, ингибирующие ММР-13, но не являющиеся соединениями по изобретению. Это происходит потому, что соединения формулы Ι по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемая соль не напрямую или опосредованно через мостиковую молекулу воды лигируются, координируются или связываются с каталитическим катионом цинка ММР-13, а вместо этого связываются в месте, отличном от того, где природный субстрат связывается с ММР-13. Условия связывания для аллостерического сайта связывания ММР13 уникальны для ММР-13 и объясняют специфичность соединений по изобретению в отношении ингибирования ММР-13 по сравнению с любым другим ферментом ММР. О таком виде связывания не сооб
- 24 007721 щалось в данной области техники. Действительно, ингибиторы ММР-13 предшествующего уровня техники связываются с каталитическими катионами цинка других ферментов ММР, а также с каталитическим катионом цинка ММР-13, и поэтому они являются значительно менее селективными ингибиторами фермента ММР-13.
Таким образом, соединения по изобретению, которые представляют собой соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, в терапевтическом плане превосходят другие ингибиторы ММР-13 или даже фермент, конвертирующий фактор некроза опухоли альфа (ТАСЕ), благодаря меньшему количеству нежелательных побочных эффектов, вызываемых ингибированием других ферментов ММР-13 или ТАСЕ. Например, фактически все ингибиторы ММР из предшествующего уровня техники, клинически протестированные к настоящему времени, демонстрировали нежелательный побочный эффект, известный как мышечно-скелетный синдром (М88). М88 ассоциируется с введением ингибитора многих ферментов ММР или ингибитора конкретного фермента ММР, например ММР-1. М88 будет значительно уменьшен по типу и тяжести в результате введения соединения по изобретению вместо любого ингибитора ММР-13 из предшествующего уровня техники или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по изобретению превосходят похожие соединения, которые взаимодействуют с каталитическим катионом цинка фермента ММР-13, как описано выше, даже если похожие соединения демонстрируют некоторую селективность в отношении ММР-13.
Ожидается, что почти все, если не все, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемые соли представляют собой соединения по изобретению.
Кроме того, данное преимущество настоящих соединений будет значительно увеличивать вероятность того, что ведомства, регулирующие утверждение новых лекарств, такие как Департамент США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств, одобрят настоящие соединения в противоположность конкурирующему похожему соединению, не связывающемуся аллостерически с ММР-13, как указано выше, даже в маловероятном случае, когда оба эти соединения будут вести себя одинаково в клинических испытаниях. Эти регулирующие ведомства все больше и больше осознают, что клинические испытания, в которых лекарство тестируют на ограниченных группах населения, не всегда раскрывают проблемы безвредности лекарства, и поэтому при прочих равных условиях, данные ведомства будут отдавать предпочтение лекарству с минимальной вероятностью возникновения нежелательных побочных эффектов.
Другое важное преимущество состоит в том, что свойства соединений по изобретению, проявляющиеся в модификации заболевания, облегчают симптомы у пациентов, страдающих от хрящевого повреждения, артрита, предпочтительно остеоартрита, воспаления и/или боли, а также предупреждают или ингибируют лежащую в основе заболевания патологию, такую как хрящевая деградация. В настоящее время нет апробированного лекарства для модификации заболевания хрящевого повреждения, вовлеченного в остеоартрит.
Любое соединение по изобретению является легко доступным, либо имеется в продаже, либо благодаря методологии синтеза хорошо известно специалистам в области органической химии. Для специфических видов синтеза см. примеры ниже и подготовительные примеры соединения по изобретению, приведенные на схемах ниже.
Промежуточные соединения для синтеза соединения формулы I или его фармацетически приемлемой соли могут быть получены специалистом обычной квалификации в области органической химии посредством адаптации различных процедур синтеза, введенных выше посредством ссылки или хорошо известных в области органической химии. Эти процедуры синтеза могут быть найдены в литературе, например в КеадеШк Гог Огдашс 8уп1йек1к, Ьу Иекег апб Иекег, Ιοίιη \Убеу & 8опк, 1пс, Ыете Уогк, 2000; СошргейепкЕе Огдашс ТгапкГогтабопк, Ьу Кюйагб С. Ьагоск, УСН РиЬНкйегк, 1пс, Ыете Уогк, 1989; в серии Сошрепбшш оГ Огдашс 8уп1йейс МеШобк, 1989, Ьу \Убеу-1п1егкс1епсе; в учебнике Аб\гапсеб Огдашс Сйет1к1гу, 4'1' ебйюп, Ьу 1еггу Магсй, ^11еу-1п1егкс1епсе, Ыете Уогк, 1992; или в НапбЬоок оГ Не!егосусйс СйетМгу Ьу А1ап К. Ка1пЩку, Регдатоп Ргекк Ь1б, Ьопбоп, 1985, при этом названы лишь некоторые литературные источники. Альтернативно, специалист в данной области техники может найти способы, полезные для получения промежуточных соединений, в литературе по химии путем просмотра широко доступных баз данных, таких как, например базы данных из Сйет1са1 АЬк1гас!к 8етсе (Со1итЬик, ОЫо) или МОЬ 1пГогта1юп 8ук1ет СтЬН (ранее ВебкЮт 1пГогтабоп 8ук1ет СтЬН) (ЕгапкГий, Сегтапу).
Для получения соединений по изобретению можно использовать исходные материалы, реагенты, растворители и катализаторы, которые могут быть приобретены из коммерческих источников или могут быть легко получены путем адаптации процедур из процитированных выше ссылок или источников. Коммерческие источники исходных материалов, реагентов, растворителей и катализаторов, полезных при получении соединений по изобретению, включают в себя, например А1бпс11 Сйет1са1 Сотрапу и другие дочерние компании 8|дта-А1бпс11 Согрогабоп (8ΐ. Ьошк, М1ккоип), ВАСНЕМ, ВАСНЕМ А. С. (8\\Я/ег1апб) или БапсакЮг 8уп1Нек1к Ь1б (Ипйеб Ктдбот).
Для синтеза некоторых соединений по изобретению можно использовать исходные материалы, промежуточные соединения или продукты реакции, содержащие реакционноспособную функциональную группу. Во время химических реакций реакционноспособная функциональная группа может быть
- 25 007721 защищена от взаимодействия защитной группой, которая делает реакционноспособную функциональную группу по существу инертной в используемых реакционных условиях. Защитную группу вводят в исходный материал перед осуществлением реакционной стадии, для которой нужна защитная группа. Когда защитная группа больше не нужна, ее можно удалить. Введение защитных групп в процессе синтеза соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и последующее их удаление хорошо известны специалисту в данной области техники. Процедуры введения и удаления защитных групп известны и приводятся в виде ссылок, таких как, например в Рго1ес1Ае Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йе818, 2'1 еб., бтееие Т.А. апб Аи1к Р.С., ίοΐιη Абеу & 8оик, Νο\ν Уотк: №\ν Уотк, 1991, которая тем самым введена посредством ссылки.
Так, например, защитные группы, которые приведены ниже, могут быть использованы для защиты амино-, гидроксильных и других групп: ацильные группы карбоновых кислот, такие как, например, формил, ацетил и трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как, например, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил (ВОС), β,β,β-трихлорэтоксикарбонил (ТСЕС) и β-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, такие как, например, бензилоксикарбонил (ΕΒΖ), пара-метоксибензилоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (ЕМОС); триалкилсилильные группы, такие как, например, триметилсилил (ТМ8) и трет-бутилдиметилсилил (ТВБМ8); и другие группы, такие как, например, трифенилметил (тритил), тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, ортонитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил, пара-толуолсульфонил (Тк), мезил, трифторметансульфонил и бензил. Примеры процедур удаления защитных групп включают в себя гидрогенолиз групп СВΖ с использованием, например газообразного водорода при 50 ф/кв. дюйм (344,75 кПа) в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на угле, ацидолиз групп ВОС с использованием, например хлористого водорода в дихлорметане, трифторуксусной кислоты (ТЕА) в дихлорметане и тому подобного, взаимодействие силильных групп с ионами фтора и восстановительное отщепление групп ТСЕС металлическим цинком.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с синтетическим путем, представленным на схеме 1. На схеме 1 имеющуюся в продаже 3-цианобензойную кислоту 1 подвергают реакции циклоприсоединения 3+2 с азидами, выбранными из азида натрия, азида трибутилолова или триметилсилилазида, в подходящем растворителе, таком как толуол или парадиоксан, и в присутствии триэтиламина гидрохлорида или хлорида аммония с образованием соответствующего тетразольного производного. Функциональные группы карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с НС1 в метаноле при комнатной температуре или в условиях дефлегмации с получением промежуточного сложного эфира 2. Соединение 2 на схеме 1 оставляют взаимодействовать с рядом алкилгалогенидов или мезилатов имеющихся в продаже спиртов в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия или карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид.
Полученные 1- и 2-замещенные региоизомеры разделяют с аналитической чистотой, используя методы очистки, известные в данной области техники, например хроматографию на силикагелях или перекристаллизацию из растворителей, таких как гексан/этилацетат или петролейный эфир/диэтиловый эфир. Эфирные функциональные группы промежуточного соединения 3 превращают в группы соответствующей кислоты 5 в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или лития, в протонном растворителе, таком как этанол, метанол или вода. Подкисление соли карбоновой кислоты такой кислотой, как соляная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, дает промежуточное кислоту 5. Эту кислоту превращают в хлорангидрид с помощью оксалилхлорида или оставляют взаимодействовать с агентом сочетания, таким как БСС или ЕБС, в присутствии НОВТ в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид. Эти реакционноспособные промежуточные соединения подвергают сочетанию с некоторыми нуклеофилами первичными и вторичными аминами, включая бензиламин, изопропиламин и 3-пиколилметиламин, при этом названы лишь некоторые из них.
Соединения формулы I, где 8, Т или и представляют собой С-ОСН3, получают, как показано на схеме 2. 3-Бром-4-метоксибензонитрил 7 превращают в тетразол и алкилируют до соединений 9 и 10, используя условия реакции, описанные для промежуточных соединений 2, 3 и 4 на схеме 1. Промежуточное соединение 9 карбонилируют в присутствии подходящего реагента сочетания, такого как палладиевый катализатор, включая бис(трифенилфосфинил)хлорид, ацетат палладия или тетракистрифенилфосфин палладия, в присутствии основания, такого как третичный органический амин, включая триэтиламин или диизопропилэтиламин, в протонном растворителе, таком как метанол, и в атмосфере монооксида углерода, для чего может потребоваться давление до 500 ф/кв. дюйм (3447,5 кПа) и температура до 100°С. Соединение 11 затем может быть превращено в ряд амидов 13 при использовании экспериментальных условий, описанных ранее на схеме 1.
Соединение 7 на схеме 2 может быть заменено имеющимися в продаже нитрилами 14 на основе пиридина, как показано на схеме 3. Эти соединения превращают в соответствующие тетразоламиды 20, используя условия реакции, описанные на схеме 2 для соединения 14.
Альтернативно на схеме 4, хлорангидрид, полученный на схеме 1, может быть превращен в соответствующий первичный спирт 22 в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как алюмогидрид лития или боргидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале между 0 и 60°С. Спирт 22 превращают в соответствующий
- 26 007721 бромид 23, используя трибромид фосфора в галогенированном растворителе, включая дихлорметан, четыреххлористый углерод или хлороформ. Промежуточное соединение 23 можно подвергнуть сочетанию с рядом первичных и вторичных аминов в присутствии третичного амина, включая диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением тетразоламина 24. Сочетание алкилгалогенида 23 с рядом спиртов, включая бензиловый спирт или фенол, и в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, дает соответствующее тетразол-эфирное производное 25.
Синтез алкиновых производных представлен на схеме 5. Иод-замещенное промежуточное соединение 28 подвергают сочетанию с соответствующим образом замещенным алкином, таким как 3-фенил-1-пропин или (1,1-дифтор-проп-2-инил)бензол, в присутствии йодида медиП) и третичного органического основания, включая диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию катализируют с помощью палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид с получением соответствующих алкиновых производных 30.
Синтез соединений формулы I, где V представляет собой 5-членный гетероариленил, такой как оксазоленил или тиазоленил, проиллюстрирован ниже на схеме 6. На схеме 6 3-йод-бензойную кислоту (1) оставляют взаимодействовать с альфа-аминокетон гидрохлоридом формулы (2) (полученным, например путем взаимодействия аммиака с альфа-(С1, Вг или ПЖкарбоксиметилацетофеноном в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТНЕ), при температуре от примерно -33°С до комнатной температуры) с получением кето-амидного соединения формулы (3). Соединение формулы (3) подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях, например в присутствии кислотного катализатора, выбранного из полифосфорной кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, смолы амберлист-15, метансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, четыреххлористого титана и тому подобного, в присутствии подходящего дегидратирующего реагента, выбранного из ловушки ДинаСтарка, активированных молекулярных сит (3А), безводного сульфата магния, пятиокиси фосфора и тому подобного, в подходящем растворителе, таком как толуол, дихлорметан (ИСМ), ТНЕ, ксилены и тому подобное, при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 200°С, с получением оксазол-сложного эфира формулы (4). Оксазол-сложный эфир формулы (4) омыляют с получением соответствующей оксазол-кислоты, которую далее подвергают сочетанию с 3-замещенным пропиленом формулы (5), используя условия, описанные выше в предыдущих примерах, или палладий, йодид меди(1) и основание Хюнига или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, с получением оксазольного соединения формулы (6).
Альтернативно на схеме 6 кето-амидное соединение формулы (3) сульфируют с помощью, например Р2§5, с получением соответствующего кето-тиоамида, который подвергают циклизации, как описано ранее для циклизации кето-амида формулы (3), с получением тиазол-сложного эфира формулы (7). Тиазол-сложный эфир формулы (7) далее превращают в несколько стадий в тиазольное соединение по настоящему изобретению формулы (8) согласно способам, описанным выше для превращения оксазолсложного эфира формулы (4) в соединение формулы (6).
Другой синтез соединений формулы I, где V представляет собой 5-членный гетероариленил, такой как оксадиазоленил или тиадиазоленил, проиллюстрирован ниже на схеме 7. На схеме 7 3-йодбензойную кислоту (1) подвергают сочетанию с Ν-трет-бутилоксикарбонилгидразином (Ν-ВОСгидразин) в присутствии подходящего агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕИС, ЕЭСТ1 или ЕИАС), Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СИГ') или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ИСС), с 1-гидроксибензотриазолом (НОВ!), в подходящем растворителе, таком как ТНЕ, ИСМ и тому подобное, при подходящей температуре, например от примерно -30 до примерно 100°С, с последующим отщеплением ВОС-группы, катализируемым кислотой (например под действием газообразного НС1 в ИСМ или этилацетате), с получением ацил-гидразина, который далее аналогичным образом подвергают сочетанию с 4-карбометоксибензойной кислотой (2) с получением бисацил-гидразин-сложного эфира формулы (3). Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным выше для схемы 6, бисацил-гидразин-сложный эфир формулы (3) затем подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением оксадиазол-сложного эфира формулы (4), который омыляют, и полученную оксадиазол-кислоту подвергают сочетанию с 3-замещенным пропином формулы (5) с получением оксадиазольного соединения формулы (6).
Альтернативно, следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным выше для схемы 6, бисацил-гидразин-сложный эфир формулы (3) сульфируют с помощью Р285 или тому подобного и подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением оксадиазол-сложного эфира формулы (7), который омыляют, и полученную оксадиазол-кислоту подвергают сочетанию с 3замещенным пропином формулы (5) с получением тиадиазольного соединения формулы (8).
Синтез соединений формулы I, где С представляет собой
- 27 007721
Υ-ν1 такой как оксазоленил или тиазоленил, проиллюстрирован ниже на схемах 8-10. На схеме 8 3-цианобензойную кислоту (1) оставляют взаимодействовать с альфа-аминокетон гидрохлоридом формулы (2) (полученным, например путем взаимодействия аммиака с альфа-(С1, Вг или ЦЧ-метоксиацетофеноном в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ΤΗΕ), при температуре от примерно -33°С до комнатной температуры), с получением кетоамидного соединения формулы (3). Соединение формулы (3) подвергают конденсации с азидом натрия в типичных условиях образования тетразольного кольца, например, в присутствии слабой кислоты, такой как триэтиламина гидрохлорид, в подходящем растворителе, таком как ΤΗΕ и тому подобное, при температуре от примерно 0 до примерно 120°С с получением тетразолкетоамида формулы (4). Азид три-(н-бутил)олова также может быть использован для синтеза тетразолкетоамида формулы (4). Следуя процедурам, описанным выше для схемы б, кетоамид формулы (4) затем подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением оксазолтетразола формулы (5). Оксазолтетразол формулы (5) алкилируют с помощью подходящего алкилирующего агента, такого как бром-сложный эфир формулы (б), и полученный оксазолтетразол-сложный эфир гидролизуют в кислотных условиях с получением оксазол-кислотного соединения формулы (7).
Альтернативно, следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным выше для схемы б, кетоамид формулы (4) сульфируют с помощью Р285 или тому подобного и подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением тиазолтетразола формулы (8). Тиазолтетразол формулы (8) далее алкилируют с помощью подходящего алкилирующего агента, такого как бром-сложный эфир формулы (б), и полученный тиазолтетразол-сложный эфир гидролизуют в кислотных условиях с получением тиазол-кислотного соединения формулы (9).
На схеме 9 монометиловый эфир изофталевой кислоты формулы (1) подвергают сочетанию с ΝВОС-гидразином, и ВОС-группу отщепляют, как описано выше для схемы 7, с получением сложного эфир-ацилгидразина гидрохлорида формулы (2). Сложный эфир-ацилгидразина гидрохлорид (2) подвергают сочетанию с метиловым эфиром 4-карбоксиметилбензойной кислоты формулы (3), используя стандартные условия, такие как ΕΌΑΟΗΟ, ΗΟΒΐ, Ν,Ν'-диметилформамид (ΌΜΕ), как описано выше с получением сложного эфир-бисацилгидразина формулы (4). Сложный эфир-бисацилгидразин формулы (4) подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях, таких как описано выше для схемы 7, с получением сложного эфир-оксадиазола формулы (5). Сложный эфир-оксадиазол формулы (5) затем омыляют с получением соответствующей оксадиазол-кислоты, которую подвергают сочетанию с альфааминокетон гидрохлоридом формулы (б) в стандартных условиях, как описано выше для схемы 8, с получением кетоамидоксадиазол-сложного эфира формулы (7). Кетоамидоксадиазол-сложный эфир формулы (7) подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях, как описано выше, и этот сложный эфир омыляют с получением оксазолоксадиазол-сложного эфира формулы (8).
Альтернативно, следуя процедурам, описанным выше для схемы 7, сложный эфир-бисацилгидразин формулы (4) сульфируют, и промежуточное соединение подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением соединения формулы (9), которое превращают в соединение формулы (10), как описано выше, которое превращают в соединение формулы (11), как описано выше.
Альтернативно, следуя процедурам, описанным выше для схемы б, соединение формулы (7) сульфируют, и промежуточное соединение подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением соединения формулы (12), как описано выше.
Альтернативно, следуя процедурам, описанным выше для схем б и 7, соединение формулы (10) сульфируют, и промежуточное соединение подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением соединения формулы (13), как описано выше.
Альтернативно, на схеме 9а, соединения формул (5) или (9) могут быть превращены в соединения формул (17), (18), (19) или (20) путем замещения соединения формулы (14) на схеме 9а на соединение формулы (б) на схеме 9, и превращения полученных соединений, как описано для схемы 9.
На схеме 10 монометиловый эфир изофталевой кислоты формулы (1) подвергают сочетанию с 4метоксибензиламином формулы (2), используя стандартные условия, как описано ранее, с получением кетоамида формулы (3). Сложный эфир-кетоамид формулы (3) структурно связан с эфирбисацилгидразином формулы (4) на схеме 9. Аналогично способу, который проиллюстрирован выше на схеме 9 превращения сложный эфир-бисацилгидразина формулы (4) в соединения формул (8), (11), (12) и (13), могут быть получены соединения формул (4), (5), (б) и (7), соответственно на схеме 10.
Альтернативно, на схеме 10 соединение формулы (3) может быть превращено в соединения формул (8), (9), (10) или (11) путем замены 4-метоксибензоилгидразин гидрохлорида на альфа-аминокетон гидрохлорид формулы (б) на схеме 9 и превращения полученных соединений, как описано для схемы 9.
- 28 007721
и где К1 и К3 такие, как определено выше для формулы I, группы К2 формулы I.
К2аСН2 представляет собой подгруппу
- 29 007721
Схема 2
где К1 и К3 такие, как определено выше для формулы I, и К2аСН2 представляет собой подгруппу группы К2 формулы I.
- 30 007721
Схема 3
1) ΝαΝ3, ΝΕί3 НВг
Толуол, кипячение с обратным холодильником
ЬЮН
ТНР/Н2О
1) (СОС1)2, ϋΜΡ
2) Ε*Β.3ΝΗ, ΝΕί3, СН2С12 где К1 и К3 такие, как определено выше для формулы I, и К2аСН2 представляет собой подгруппу группы К2 формулы I.
СН3СЫ, кипячение с обратным холодильником
Рс1(ОАс)2, ϋΡΡΡ
СО, ϋΙΡΕΑ, СН3ОН 500 ф/кв. дюйм (3447,
- 31 007721
где К1 и К3 такие, как определено выше для формулы I, и К2аСН2 представляет собой подгруппу группы К2 формулы I.
Схема 5
ΝαΝ3, ΝΕί3 НС1
Толуол, кипячение с обратным холодильником
где К1 и К3 такие, как определено выше для формулы I, и К2аСН2 представляет собой подгруппу группы К2 формулы I.
- 32 007721
Схема 6
Схема 7
1)ΝΗ2ΝΗ2
- 33 007721
Схема 8
- 34 007721
Схема 9
СО2Н
1.ΝΗ2ΝΗΒΟΟ
2) ΕϋΑΟ НС1 НОВТ/ ϋΜΡ
ΕϋΑΟΉΟΙ ΗΟΒΤ/ϋΜΡ
ЕЭАС НС1/ ΗΟΒΤ
2. НС1 (газ)/ЕЮАс
4-(МеО2С)-РЬСН2СО2Н (3)
1) ΝηΟΗ, ΤΗΡ, МеОН, Η2Ο
Схема 9а
1) ΝαΟΗ, ΤΗΡ, МеОН, Η2Ο
2) ΕΠΑΟΉΟΙ НОВТ/ ОМР
- 35 007721
Схема 10
Следует понимать, что когда 9 представляет собой транс-(Н)С=С(Н), цис-(Н)С=С(Н), С^С, СН2СС или СР2С=С и связан с кр2-углеродным атомом в формуле I, катализируемое палладием сочетание соответствующего терминального олефина или алкина формул К2-(транс-(Н)С=СН2), К1-(цис-(Н)С=СН2), К1С=СН, Н'-СН: С или кЗ-СТ^С^С, где К1 такой, как определено выше, с бром- или йод-замещенным кр2углеродным атомом формулы:
в присутствии подходящего основания будет давать соединение формулы I, где 9 представляет собой транс-(Н)С=С(Н), цис-(Н)С=С(Н), С = С, СН2С = С или СР2С = С, и Э представляет собой группу, связанную с по кр2-углеродному атому, и К1, V и К2 такие, как определено выше для формулы I. Пояснительные примеры реагентов сочетания и катализаторов включают в себя тетракис(трифенилфосфин) палладия или ацетат палладия(П) в качестве катализатора, основание третичный органический амин, такой как триэтиламин или диизопропилэтиламин, подходящий растворитель, такой как диметилфомамид (ЭМР) или тетрагидрофуран (ТНР), и возможно сокатализатор, такой как йодид медиЦ), при подходящей температуре, например от 0 до 100°С, в течение подходящего периода времени, например от 30 мин до 2 дней, и в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота или аргона. Альтернативно, соответствующий альдегид формулы
полученный, как описано ниже, может быть подвергнут сочетанию с илидом фосфония в условиях олефинизации Виттига или олефинизации Хорнера-Эммонса (Ногпег-Еттопк) с получением соединения формулы I, где 9 представляет собой транс-(Н)С=С(Н).
Описанные выше бром- и йодсодержащие промежуточные соединения могут быть превращены стандартным способом в соответствующую карбоновую кислоту формулы
- 36 007721
и эта карбоновая кислота может быть стандартным способом превращена в соединения формулы I, где О представляет собой ОС(О), СН(К6)С(О), ΘΟ(ΝΚ6), ΟΗ(Κ6)Ο(ΝΚ6), Ы(К6)С(О), Ы(К6)С(8), Ν ΙΑίΟΝΙΑ), 8С(О), СН(К6)С(8) или 8С(Нк6). Пояснительные примеры включают в себя сочетание карбоновой кислоты с амином с получением соединения формулы I, где О представляет собой Ν(Κ6)^Θ), и возможно сульфирование полученного амида с помощью Р285 с получением соединения формулы I, где О представляет собой Ν(Κ6)^8). Альтернативно, карбоновая кислота может быть подвергнута сочетанию со спиртом с получением соединения формулы I, где О представляет собой ОС(О).
Альтернативно, карбоновая кислота может быть восстановлена до соответствующего гидроксиметильного соединения формулы
и этот гидроксиметил может быть стандартным способом превращен в соединение формулы I, где О представляет собой ОСН2 или ^К6)СН2.
Альтернативно, гидроксиметильное соединение может быть окислено до соответствующего альдегида формулы
и этот альдегид подвергнут сочетанию с гидроксиламином с получением соответствующего оксима. Этот оксим может быть хлорирован, и хлороксим может быть подвергнут циклизации с олефином или алкином с получением соединения формулы I, где О представляет собой 5-членный гетероарилен.
Альтернативно, альдегид может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты путем сочетания этой карбоновой кислоты с Ν,Θ-диметилгидроксиламином и восстановления полученного диметилгидроксамида подходящим восстанавливающим агентом гидридом, таким как боргидрид натрия или алюмогидрид лития.
Альтернативно, вышеописанная промежуточная карбоновая кислота может быть превращена стандартным способом в соответствующий метилкетон формулы
СН3С(О)
и этот метилкетон может быть галогенирован по метилу и подвергнут сочетанию с разными аминами, спиртами и другими галогенированными соединениями с получением соединения формулы I, где О представляет собой СН(К6)С(О).
Альтернативно, вышеописанная промежуточная карбоновая кислота или бром- или йодсодержащие промежуточные соединения могут быть превращены стандартным способом в соответствующий нитрил формулы
и этот нитрил подвергают конденсации с амином или спиртом в ненуклеофильных основных условиях (например 1,8-диазаундекан) с получением соединения формулы I, где О представляет собой Ν(Κ6)ΟΝΚ6) или ОС(Ж6) соответственно.
Альтернативно, соединения формулы I, где О представляет собой лактамный дирадикал, могут быть получены стандартными способами путем циклизации соответствующих гамма-аминокислот.
Синтез некоторых промежуточных соединений описан ниже в подготовительных примерах. Подготовительный пример 1. Синтез монометилового эфира изофталевой кислоты
О О
В сосуд помещали следующее: 10,0 г (40,3 ммоль) метил-3-бромбензоата, 2,5 г (ммоль) 1,3
- 37 007721 бис(дифеиилфосфиио)пропаиа (ΌΡΡΡ), 14 мл триэтиламина, 0,905 г ацетата палладия и 140 мл метанола. Сосуд герметично закрывали и создавали в нем давление монооксида углерода 500 ф/кв. дюйм (3447,5 кПа). Сосуд нагревали до 100°С в течение 15 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали на роторном испарителе перед тем, как распределять между ЕЮАс и 2М НС1. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (1х). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором №С1 и сушили (Мд8О4). Концентрирование давало твердое вещество, которое суспендировали в гексане и фильтровали. Материал высушивали в вакуум-сушильном шкафу при примерно 10 мм рт. ст. (1,333 кПа) при 70°С; выход 5,9 г (82%).
ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) 3,54 (3Н, 8); 7,18-7,21 (1Н, т); 7,34-7,40 (1Н, т); 7,46-7,49 (1Н, т); 7,877,89 (1Н, т).
Подготовительный пример 2. Синтез N[2(4метоксифеиил)2оксоэтил]изофталамовой кислоты метилового эфира
1,8 г (5,5 ммоль) монометилового эфира изофталевой кислоты из подготовительного примера 1, 3,5 г (18,5 ммоль) ΕΠΑΟ^Ι, 2,5 г (18,5 ммоль) НОВ! и 3,1 г (15,4 ммоль) 2амиио1(4 метоксифенил)этанона гидрохлорида растворяли в 20 мл диметилформамида. Затем добавляли 1,9 г (15,4 ммоль) диизопропилэтиламина. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (60 мл) и продукт фильтровали, промывали водой. Полученное твердое вещество растирали в горячем метаноле, фильтровали и высушивали в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи при 70°С с получением 3,5 г (69%) целевого продукта. МС (масс-спектрометрия): т/ζ (ХИАД (химическая ионизация при атмосферном давлении), АД+) 328 [М-]+. ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн1) 3.84 (3Н, 8); 3,88 (3Н, §); 4,73 (2Н, б, 1= 5,6 Гц); 7,04-7,08 (2Н, т); 7,63-7,66 (1Н, !, 1= 7,8 Гц); 7,99-8,027 (2Н, т); 8,097-8,16 (2Н, т); 8,47-8,48 (1Н, т), 9,00-9,03 (1Н, !, 1= 5,8 Гц).
Подготовительный пример 3. Синтез 3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]бензойной кислоты метилового эфира
0,5 г (1,5 ммоль) №[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]изофталамовой кислоты метилового эфира из подготовительного примера 2 растворяли в примерно 15 мл полифосфорной кислоты. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч перед тем, как оставить ее охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду (60 мл), и продукт выпадал в осадок при перемешивании. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Твердый продукт суспендировали в горячем метаноле и фильтровали. Высушивали в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи с получением 0,38 г (80%) целевого продукта.
Подготовительный пример 4. Синтез 3[5(4метоксифенил)оксазол2ил]бензойной кислоты
К раствору 1,7 г (5,5 ммоль) №[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]изофталамовой кислоты метилового эфира из подготовительного примера 3 в смеси ТНР/метанол/вода (3:1:1) добавляли 10 мл (10 ммоль) 1 н. №ОН. Смесь перемешивали 4 ч при комнатной температуре перед тем, как концентрировать на роторном испарителе. Остаток обрабатывали 6М НС1, затем фильтровали, промывали водой (1 х) и высушивали в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи при 70°С с получением 1,5 г (91%) целевого продукта.
МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 296 [М-]+.
ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) 3,79 (3Н, 8); 7,03-7,07 (2Н, т); 7,65-7,79 (4Н, т); 8,03-8,06 (1Н, т); 8,268,28 (1Н, т), 8,54-8,55 (1Н, т).
Подготовительный пример 5. Синтез Х-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]бензоил}гидразинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира
- 38 007721
1,5 г (5,0 ммоль) 3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]бензойной кислоты из подготовительного примера 4, 1,3 г (6,6 ммоль) ЕПЛС-НС1, 0,89 г (6,6 ммоль) НОВТ и 0,87 г (6,6 ммоль) гидразинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира растворяли в 20 мл диметилформамида. Перемешивание продолжали в течение 48 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (60 мл), и продукт экстрагировали смесью ТНБ/ЕЮЛс (1:1) (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором ЫаС1 (3х), сушили (Мд8О4). Высушивали в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи с получением
1,6 г (82%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 410 [М-]+. ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) 1,48 (9Н, з); 3,84 (3Н, т); 6,93-6,96 (2Н, т); 7,25-7,29 (2Н, т); 7,36-7,53 (2Н, т); 7,60-7,63 (1Н, т); 7,69-7,92; 8,00 (1Н, з), 8,16-8,48 (1Н,т).
Подготовительный пример 6. Синтез 3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил] бензойной кислоты гидразида
Охлажденную до 0°С суспензию 2,0 г (5,0 ммоль) Ы'-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2ил] бензоил} гидразинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира из подготовительного примера 5 в 30 мл ЕЮАс барботировали газообразным НС1 в течение 3 мин. Поток газа останавливали и смесь перемешивали в течение 2 ч. Твердый продукт фильтровали и промывали ЕЮАс. Высушивали в вакуумсушильном шкафу при 70°С в течение ночи с получением 1,5 г (96%) целевого твердого вещества белого цвета.
МС: т/ζ (ХИАД, АД+) [М-]+.
ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) (9Н, з); (3Н, з); (2Н, т); (2Н, т); (2Н, т); (1Н, т); 8 (1Н, з).
Подготовительный пример 7. Синтез 4-карбоксиметилбензойной кислоты метилового эфира
30,0 г (139 ммоль) (4-бромфенил )уксусной кислоты, 5,7 г (14 ммоль) БРРР, 32,4 мл триэтиламина, 2,08 г ацетата палладия и 300 мл метанола помещали в сосуд. Сосуд герметично закрывали и создавали в нем давление монооксида углерода 500 ф/кв. дюйм (3447,5 кПа). Сосуд нагревали при 100°С в течение 15 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали на роторном испарителе перед тем, как распределять между ЕЮАс и 2М НС1. Водный слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс (1х). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором ЫаС1 и сушили (Мд8О4). Концентрирование давало твердое вещество, которое суспендировали в гексане и фильтровали. Материал высушивали в вакуум-сушильном шкафу при примерно 10 мм рт. ст. (1,333 кПа) при 70°С; выход 24 г (88%).
МС: т/ζ (ХИАД, АД-) 179 [М·]-.
ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) 3.86 (3Н, з); 7,63-7,67 (1Н, т); 8,15-8,18 (2Н, т); 8,45-8,46 (1Н, т).
Подготовительный пример 8. Синтез 4-[2-(К'-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]бензоил}гидразино)2-оксоэтил] бензойной кислоты метилового эфира
0,7 г (2,0 ммоль) 3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]бензойной кислоты гидразида гидрохлорида из подготовительного примера 6, 0,49 г (2,6 ммоль) ЕБЛС^НС1, 0,35 г (2,6 ммоль) НОВТ и 0,50 г (2,6 ммоль)
- 39 007721
4-карбоксиметилбензойной кислоты метилового эфира из подготовительного примера 7 растворяли в 20 мл диметилформамида. Затем добавляли 0,33 г (2,6 ммоль) диизопропилэтиламина. Перемешивание продолжали в течение 14 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (60 мл), и продукт экстрагировали смесью Е12О/ЕЮАс (1:1) (2х). Объединяли органические экстракты и промывали насыщенным водным раствором №С1 (4х), сушили (Мд8О4). Полученное твердое вещество растирали в ЕЮАс и фильтровали. Высушивали в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи при 70°С с получением 0,48 г (49%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 486 [Μ·]+.
ЯМР: ДМСО !Н δ (млн’1) 3,66 (2Н, к); 3,79 (3Н, к); 3,83 (3Н, к); 7,04-7,08 (2Н, т); 7,48-7,50 (2Н, т); 7,53-7,98 (9Н, т); 7,99-8,24 (1Η, т); 8,52-8,53 (1Н, т).
Подготовительный пример 9. Синтез 4-(№-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]бензоил}гидразинокарбонил)бензойной кислоты метилового эфира
Используя процедуру для подготовительного примера 8 и терефталевой кислоты монометиловый эфир вместо 4-карбоксиметилбензойной кислоты метилового эфира из подготовительного примера 7, получали 0,48 г (50%) целевого твердого вещества белого цвета. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 472 [М]+.
ЯМР: ДМСО !Η δ (млн-1) 3,77 (3Н, к); 3,85 (3Н, к); 7,03-7,05 (2Н, ά); 7,66-7,78 (4Н, т); 8,00-8,07 (5Н, т); 8,23-8,25 (1Н, ά); 8,56 (1Η, к); 10,77-10,81 (2Н, уширенный т).
Подготовительный пример 10. Синтез 3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты метилового эфира
К суспензии 1,4 г (4,3 ммоль) ^2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]изофталамовой кислоты метилового эфира из подготовительного примера 2 в 30 мл сухого диоксана добавляли 1,1 г (5,2 ммоль) Р285 одной порцией. Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч перед тем, как охладить до комнатной температуры и добавить примерно 60 мл воды. Перемешивали 2 ч и затем отфильтровывали твердый продукт. Растирали в горячем МеОН и фильтровали. Растворяли в ΤΗΕ и фильтровали через слой флэшсиликагеля ΤΗΕ элюентом. Концентрирование давало 1,4 г (100%) целевого продукта. Использовали непосредственно в процедуре подготовительного примера 11 без характеристики.
Подготовительный пример 11. Синтез 3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты
ОН
К раствору 1,4 г (4,3 ммоль) 3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты метилового эфира из подготовительного примера 10 в смеси ΤΗΕ/метанол/вода (3:1:1) добавляли 10 мл (10 ммоль) 1 н №О11. Смесь перемешивали 14 ч при комнатной температуре перед тем, как концентрировать на роторном испарителе. Остаток обрабатывали 6М НС1, затем фильтровали, промывали водой (1х) и высушивали в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи при 70°С с получением 1,2 г (88%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 312 [М-]+. ЯМР: ДМСО !Η δ (млн-1) 3,79 (3Н, к); 7,00-7,07 (2Н, т); 7,61-7,67 (3Н, т); 7,99-8,02 (1Η, т); 8,14-8,17 (1Η, т), 8,22 (1Η, к); 8,44-8,45 (1Н, т).
Подготовительный пример 12. Синтез №-{3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензоил}гидразинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира
Используя процедуру из примера В2 и 1,2 г (3,8 ммоль) 3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2
- 40 007721 ил]бензойной кислоты из подготовительного примера 11 в качестве исходного материала, получали целевой продукт.
Подготовительный пример 13. Синтез 3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты гидразида гидрохлорида
Используя процедуру из подготовительного примера 6 и 0,85 г (2,0 ммоль) Х-;3-|5-(4-\1етоксифенил)тиазол-2-ил]бензоил}гидразинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира из подготовительного примера 12, получали 0,68 г (45%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 326 [М]+. ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) 3,79 (3Н, §); 7,01-7,05 (2Н, т); 7,64-7,74 (3Н, т); 8,00-8,01 (1Н, т); 8,03-8,18 (1Н, т), 8,24 (1Н, 8); 8,45-8,46 (1Н, т).
Подготовительный пример 14. Синтез 4-[2-(N'-{3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2ил]бензоил}гидразино)-2-оксоэтил]бензойной кислоты метилового эфира
Используя процедуру из подготовительного примера 8 и 0,67 (2,1 ммоль) 3-[5-(4метоксифенил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты гидразида гидрохлорида из подготовительного примера 13, получали 0,35 (33%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 502 [М]+.
ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) 3,65 (2Н, 8); 3,79 (3Н, 8); 3,83 (3Н, 8); 7,00-7,04 (2Н, т); 7,48-7,67 (5Н, т); 7,90-7,95 (3Н, т); 8,11-8.13 (1Н, т), 8,24 (1Н, 8); 8,40-8,41 (1Н, т).
Пояснительные примеры синтезов соединений формулы I описаны ниже в примерах.
Пример 1.
Стадия (а): 3-(2Н-Тетразол-5-ил)бензойной кислоты метиловый эфир
К раствору 3-цианобензойной кислоты (12,3 г; 0,083 моль) в толуоле (300 мл) добавляли азид натрия (16 г; 0,25 моль) и триэтиламина гидрохлорид (34 г; 0,25 моль) соответственно. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, и водную порцию подкисляли до рН, равного 1, используя концентрированную НС1. Осадок собирали фильтрацией и сушили в сушильном шкафу с получением 14 г (89%) тетразола в виде твердого вещества белого цвета. ХИ-МС: С8ЩИ4О2 [М+1] 191,0. Полученный продукт (14 г; 0,074 моль) суспендировали в сухом метаноле с последующим добавлением газообразного НС1 в течение 20 мин. Теплый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и собирали фильтрацией с получением 12,1 г (81%) метилового эфира промежуточного соединения 2. ХИ-МС: С9Н8К4О2 [М+1] 205,2.
Стадия (Ь): 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензойной кислоты метиловый эфир Метиловый эфир, синтезированный на стадии (а) (12,1 г; 0,059 моль), разбавляли ацетонитрилом (300 мл) и триэтиламином (6,6 г; 0,060 моль). Растворение происходило после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор обрабатывали 4-метоксибензилхлоридом (6,6 г; 0,065 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. В результате охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры выпадал осадок. Растворитель концентрировали, остаток растирали с этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали водным НС1 (1М, 50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. 2-Изомер выделяли в аналитически чистом виде, используя гель-хроматографию на силикагеле (элюция дихлорметаном) с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г; 55%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,8 (8, 1Н), 8,3 (ά, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,5 (ΐ, 1Н), 7,2 (ά, 2Н), 6,9 (ά, 2Н), 5,7 (8, 2Н), 3,9 (8, 3Н), 3,8 (8, 3Н) млн-1. Т.пл=105-106°С.
Стадия (с): 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензойная кислота
Эфир, полученный на стадии (Ь) (10,4 г; 0,032 моль), суспендировали в водном тетрагидрофуране (20 мл, 1:1) с последующим добавлением гидроксида лития моногидрата (4 г; 0,096 моль) одной порцией. Растворение происходило после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор перемешивали в течение еще 16 ч. ТНР концентрировали в вакууме, и водный раствор подкисляли до рН, равного 1, используя концентрированную НС1. Полученный осадок собирали фильтрацией и перекри
- 41 007721 сталлизовывали из смеси гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ 8,6 (δ, 1Н), 8,з (ά, 1Н), 8,1 (ά, 1Н),
7,7 (ΐ, 1Н), 7,4 (ά, 2Н), 6,9 (ά, 2Н), 6,9 (δ, 2Н), з,7 (δ, ЭН) млн-1.
Стадия (ά): з-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоилхлорид
Промежуточную карбоновую кислоту (10 г; 0,0з2 моль) со стадии (с) суспендировали в дихлорметане с последующим добавлением оксалилхлорида (20,4 г; 0,16 моль) и каталитического БМР. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение з ч, за это время растворение почти полностью завершалось. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с петролейным эфиром и собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (9,5 г; 90%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н-ЯМР (СБС1) δ 8,9 (δ, 1Н), 8,5 (ά, 1Н), 8,2 (ά, 1Н), 8,6 (ΐ, 1Н), 7,4 (ά, 2Н), 6,9 (ά, 2Н), з,8 (δ, зН) млн-1. Тпл=122-124°С.
Стадия (е): 4-({з-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты метиловый эфир
О
К раствору метил-4-(аминометил)бензоата гидрохлорида (0,22 г; 1,1 ммоль) и триэтиламина (0,22 г; 2,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли хлорангидрид (0,зз г; 1,01 ммоль), полученный на стадии (е). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли водным НС1 (1М, 20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат с получением твердого вещества белого цвета (0,з8 г, 8з%). 1Н-ЯМР (ДМСО^6) δ 9,4 (ΐ, 1Н), 8,5 (δ, 1Н), 8,2 (ά, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,9 (ά, 2Н), 7,8 (ΐ, 1Н), 7,5 (ά, 2Н), 7,4 (ά, 2Н), 6,9 (ά, 2Н), 5,9 (δ, 2Н), 4,5 (ά, 2Н), з,8 (δ, зН), з,7 (δ, зН) млн-1. Т.пл. = 167-168°С.
Пример 2. 4-({з-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойная кислота
Сложный эфир (0,065 г; 0,14 ммоль), полученный в примере 1, стадия (е), разбавляли водным тетрагидрофураном с последующим добавлением гидроксида лития моногидрата (0,018 г; 0,4 ммоль). Следуя экспериментальным условиям, описанным в (ά), получали свободную кислоту (0,045 г; 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (ДМСО^6) δ 12,8 (Ъз, 1Н), 9,4 (ΐ, 1Н), 8,5 (δ, 1Н), 8,2 (ά, 1Н), 8,0 (ά, 1Н), 7,9 (ά, 2Н), 7,7 (ΐ, 1Н), 7,4 (άά, 4Н), 6,9 (ά, 2Н), 5,9 (δ, 2Н), 4,5 (ά, 2Н), з,7 (δ, зН) млн-1. Т.пл =202-205°С.
Замена 4-метоксибензилхлорида на стадии (Ъ) примера 1 на соответствующим образом замещенный алкилгалогенид и использование экспериментальных условий, описанных для примера 1 и примера 2, приводили к получению следующих соединений:
Пример з. 4-({з-[2-(з-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Т.пл=15з-154°С.
Пример 4. 4-({з-[2-(з-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойная кислота.
Т.пл.=204-206°С.
- 42 007721
Пример 5. 4-({3-[2-(4-Фторбензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Т.пл.=179-178°С.
Пример 6. 4-({3-[2-(4-Фторбензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойная кислота.
Т.пл.= 222-224°С.
Пример 7. 4-({3-[2-(3-Фторбензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Т.пл.=157-155°С.
Пример 8. 4-({3-[2-(3-Фторбензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойная сислота.
Т.пл.=217-219°С.
Пример 9. 4-{[3-(2-Тиазол-2-илметил-2Н-тетразол-5-ил)бензоиламино]метил}бензойной кислоты метиловый эфир.
Т.пл.=158-160°С.
- 43 007721
Пример 10. 4-{[3-(2-Бут-2-енил-2Н-тетразол-5-ил)бензоиламино]метил}бензойной кислоты метиловый эфир.
Т.пл.=107-108°С.
Замена метил-4-(аминометил)бензоата гидрохлорида на стадии (е) примера 1 на соответствующим образом замещенный амин и использование экспериментальных условий, описанных для примера 1, приводили к получению следующих соединений:
Пример 11. 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-тиазол-2-илметилбензамид.
Т.пл.=143-145°С.
Пример 12. 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Х-(4-морфолин-4-илметилбензил)бензамид.
Т.пл.=161-162°С.
Пример 13. №(3-Хлор-4-фторбензил)-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
Т.пл.=150-151°С.
Пример 14. 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Х-(3-трифторметилбензил)бензамид.
Т.пл.=162-163°С.
- 44 007721
Пример 15. №2,1,3-Бензотиадиазол-5-илметил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил] бензамид.
Т.пл.=207-208°С.
Пример 16. 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-№-(2-метоксипиридин-4-илметил)бензамид.
Т.пл.=166-169°С.
Пример 17. №Бензил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
Пример 18. 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-№-пиридин-4-илметилбензамид.
Т.пл.=163-164°С.
Пример 19. №1,3-Бензодиоксол-5-илметил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
Н3СО
ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия): м.м. 443,46; чистота 94,69%.
Пример 20. 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-№-(2-пиридин-4-ил-этил)бензамид.
ЖХ/МС: м.м. 414,46; чистота 100%.
- 45 007721
Пример 21. 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-№-(2-трифторметилбензил)бензамид.
ЖХ/МС: м.м. 467,45; чистота 94,93%.
Пример 22. №Изопропил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
Н3СО
ЖХ/МС: м.м. 351,41; чистота 9б,37%.
Пример 23. №(2,3-Дифторбензил)-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
ЖХ/МС: м.м. 435,43; чистота 100%.
Пример 24. №Фуран-2-илметил-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
ЖХ/МС: м.м. 389,41; чистота 100%.
Пример 25. 3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-№-(1-фенилэтил)бензамид.
ЖХ/МС: м.м. 427,51; чистота 100%.
Пример 2б. №(4-Метоксибензил)-3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
Замена 4-метоксибензилхлорида и метил-4-(аминометил)бензоата гидрохлорида на стадиях (Ъ) и (е), соответственно, примера 1 на соответствующим образом замещенный алкилгалогенид и амин и использование экспериментальных условий, описанных для примера 1, приводили к получению следующих соединений:
Пример 27. №Бензил-3-(2-бут-2-енил-2Н-тетразол-5-ил)бензамид.
Т.пл.=100-101°С.
- 4б 007721
Пример 28. 3-(2-Бут-2-енил-2Н-тетразол-5-ил)-№(3-метоксибензил)бензамид.
Элементный анализ. Рассчитано для С20Н21№;О2: С, 66,10%; Н, 5,82%; Ν, 19,27%. Найдено: С, 66,00%; Н, 5,78%; Ν, 19,23%.
Пример 29. №Бензил-3-[2-(4-цианобензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
Т.пл.=191-192°С.
Пример 30. 4-(5-{3-[(Пиридин-4-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота.
Соль ТРА. Т.пл.=222°С (разл.).
Пример 31. 4-(5-{3-[(Пиридин-3-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота.
Соль ТРА. Т.пл.=253°С (разл.).
Пример 32. 4-(5-{3-[(Метилпиридин-3-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота.
Соль ТРА. Т.пл.=235°С (разл.).
4-(5-{3-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илмеПример 33. тил)бензойная кислота.
Соль ТРА. Т.пл.=228°С (разл.).
Пример 34. №(4-Фторбензил)-2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
Стадия (а): 5-(3-Бром-4-метоксифенил)-2Н-тетразол
Для образования тетразола использовали ту же процедуру, которая описана на стадии (а) примера 1. Выход: 9,9 г; 97%. 1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 7,8 (к, 1Н), 7,6 (ά, 1Н), 6,9 (ά, 1Н), 3,5(8, 3Н) млн-1.
- 47 007721
Стадия (Ъ): 5-(3-Бром-4-метоксифенил)-2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол
Тетразол, синтезированный на стадии (а), алкилировали, используя экспериментальные условия, описанные на стадии (Ъ) примера 1. Выход: 8,6 г; 59%. 1И-ЯМР (СЭС13) δ 8,3 (δ, 1Н), 8,0 (ά, 1И), 7,4 (ά, 2И), 7,0 (ά, 1И), 6,9 (ά, 2И), 5,7 (δ, 2И), 3,9 (δ, 3И),3,7 (δ, 3Н)млн-1.
Стадия (с): 2-Метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензойной кислоты метиловый эфир
Тетразол (4 г; 0,011 моль), полученный на стадии (Ъ), добавляли в футерованный стеклом реактор, содержащий триэтиламин (0,73 г; 0,03 моль), дифенилфосфинилпропан (0,66 г; 1,6 ммоль), ацетат палладия (II) (0,24 г; 1,1 ммоль) и сухой метанол (70 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в атмосфере монооксида углерода при давлении 500 ф/кв. дюйм (3447,5 кПа) в течение 12 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат с получением игольчатых кристаллов белого цвета (1,6 г; 43%). Т.пл.=110-111°С. 1И-ЯМР (СЭС13) δ 8,5 (δ, 1И), 8,2 (ά, 1И), 7,8 (т, 1И), 7,3-7,5 (т, 3И), 7,1 (ά, 1И), 6,9 (ά, 2И), 5,7 (δ, 2И), 4,0 (δ, 3И), 3,9 (δ, 3И), 3,8 (δ, 3Н) млн-1.
Стадия (ά): 2-Метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензойная кислота.
Сложный эфир (0,91 г; 2,57 ммоль), полученный на стадии (с), превращали в соответствующую карбоновую кислоту, используя условия реакции, описанные на стадии (с) примера 1. Выход: 0,57 г; 65%. 1НЯМР (СЭС13) δ 8,9 (δ, 1И), 8,3 (ά, 1И), 7,4 (ά, 2И), 7,2 (ά, 1И), 6,9 (ά, 2И), 5,7 (δ, 2И), 4,1 (δ, 3И), 3,8 (δ, 3Н) млн-1.
Стадия (е): 2-Метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоилхлорид.
Хлорангидрид получали из карбоновой кислоты (0,52 г; 1,54 ммоль; стадия (ά)), используя условия реакции, описанные ранее для стадии (ά) примера 1. Неочищенный продукт (0,57 г; твердое вещество рыжевато-коричневого цвета) использовали без дальнейшей характеристики.
Стадия (ί): N-(4-Фторбензил)-2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензамид.
ОСН3
Неочищенный хлорангидрид (0,2 г; 0,56 ммоль), полученный на стадии (е), переносили в дихлорметан (2 мл) и по каплям добавляли к раствору 4-фторбензиламина (0,07 г; 0,56 ммоль) и триэтиламина (0,062 г; 0,61 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли водным НС1 (1М, 5 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали со смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир (1:1) с получением твердого вещества бледно-желтого цвета (0,18 г; 72%). 1НЯМР (СЭС13) δ 8,9 (δ, 1И), 8,3 (ά, 1И), 8,1 (ϋδ, 1И), 7,4 (ά, 2И), 7,3 (т, 2И), 7,1 (т, 3И), 6,9 (ά, 2И), 5,7 (δ, 2И), 4,7 (ά, 2И), 4,0 (δ, 3И), 3,8 (δ, 3Н) млн-1. Т.пл.=156-158°С.
Замена 4-фторбензиламина на стадии (ί) примера 27 на соответствующим образом замещенный амин приводила к получению соответствующих тетразоламидных производных:
Пример 35. 4-({2-Метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойная кислота.
Пример 36. 4-( {2-Метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино} метил)бензойная кислота.
Т.пл.=207-209°С.
- 48 007721
Пример 37. 2-Метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]-Ы-(4-трифторметилбензил)бензамид.
Т.пл=188-190°С.
Пример 38. Бензил {3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензил} амина гидрохлорид.
Стадия (а): {3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}метанол.
Хлорангидрид (2,5 г; 7,6 ммоль), полученный на стадии (ά) примера 1, добавляли к суспензии алюмогидрида лития (ЬАН) (0,58 г; 25 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), охлажденном до 0°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли по каплям водный НС1 для гашения избытка ЬАН. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали рассолом, сушили (М§804) и концентрировали. Полученную вязкую жидкость растирали со смесью гексан/диэтиловый эфир с получением твердого вещества бледно-желтого цвета (1,9 г; 84%). Т.пл.=70-72°С.
Стадия (Ь): 5-(3-Бромметилфенил)-2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол.
Спирт (1 г; 3,37 ммоль) со стадии (а) растворяли в дихлорметане (25 мл) и добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору трибромида фосфора (1 г; 3,7 ммоль) в дихлорметане (75 мл). Раствор перемешивали в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с гексаном и собирали фильтрацией с получением твердого вещества белого цвета (1,17 г; 92%).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,2 (ά, 1Н), 7,7 (т, 2Н), 7,5 (т, 1Н), 7,4 (ά, 2Н), 6,8 (ά, 2Н), 5,8 (з, 2Н), 4,5 (з, 2Н), 3,7 (з, 3Н) млн-1.
Стадия (с): Бензил {3-[2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензил}амина гидрохлорид
НС1
Алкилгалогенид (0,42 г; 1,06 ммоль), полученный на стадии (Ь), растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), затем добавляли бензиламин (0,24 г; 2,2 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с этилацетатом, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Свободное основание выделяли чистым в виде бесцветной жидкости, используя гель-хроматографию (элюция смесью дихлорметан/ТНЕ). Соединение переносили в диэтиловый эфир и осаждали в виде соли НС1 путем обработки газообразным НС1. Твердое вещество (0,25 г; 57%) собирали фильтрацией. Т.пл .=159-161°С.
Если бензиламин на стадии (с) примера 38 заменить на соответствующим образом замещенный амин или спирт, то будут получены следующие соединения:
- 49 007721
Пример 40. 4-({3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензиламино}метил)бензойная кислота.
Стадия (а): 5-(3-Иодфенил)-2Н-тетразол
3-Иодбензонитрил (3,6 г; 16,6 ммоль) превращали в соответствующий тетразол (4,1 г; 91%), используя условия реакции, описанные ранее на стадии (а) примера 1.
ХИ-МС: С7Н5Ш2 [М+1] 273,0.
Стадия (Ь): 4-[5-(3-Йодфенил)тетразол-2-илметил]бензойной кислоты трет-бутиловый эфир Тетразол (4 г; 14,7 ммоль), полученный на стадии (а), алкилировали, используя условия реакции, описанные ранее на стадии (Ь) примера 1, с получением аналитически чистого 2-региоизомера (3 г, 44%) и 1региоизомера (0,54 г; 8%) соответственно. 1Н-ЯМР (СЭС13) 2-региоизомер δ 8,5 (8, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 8,0 (ά, 2Н), 7,8 (ά, 1н), 7,4 (ά, 2Н), 7,2 (т, 2Н), 5,8 (8, 2Н), 1,6 (8, 9Н) млн-1. 1Н-ЯМР (СЭС13) 1-региоизомер δ 8,0 (ά, 2н), 7,9 (ά, 2н), 7,5 (ά, 1н), 7,3-7,1 (т, 3Н), 5,6 (8, 2Н), 1,6 (8, 9Н) млн-1.
Стадия (с): 4-[5-(3-Иодфенил)тетразол-2-илметил]бензойная кислота.
Сложный эфир (2,5 г; 5,41 ммоль), полученный на стадии (Ь), суспендировали в дихлорметане (20 мл) с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (5 мл). Раствор перемешивали в течение 16 ч при 25°С, затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество белого цвета растирали со смесью гексан/диэтиловый эфир, и карбоновую кислоту (2,1 г; 100%) собирали фильтрацией. Т.пл.=241242°С.
Стадия (ά): 4-{5-[3-(3-Фенилпроп-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензойная кислота.
Иодсодержащее производное (1 г; 2,46 ммоль), полученное на стадии (с), растворяли в диметилформамиде (10 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (1,3 г; 9,8 ммоль), иодида медиЦ) (0,17 г; 0,89 ммоль), 3-фенил-1-пропина (0,40 г; 3,4 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида (0,34 г; 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч в атмосфере Ы2. Темную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли равными объемами этилацетата и водной НС1. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученную жидкость очищали, используя хроматографию на силикагеле (элюция смесью дихлорметан/тетрагидрофуран) с получением твердого вещества кремового цвета (0,37
- 50 007721 г; 38%). Т.пл.=195-198°С. 1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ 13,0 (Ьз, 1Η), 8,0-7,9 (т, 4Η), 7,7-7,2 (т, 9Η), 6,1 (δ, 2Η), 3,9 (з, 2η) млн-1.
Если 3-фенил-1-пропин на стадии (б) примера 43 заменить на соответствующим образом 3замещенный пропин, то будут получены следующие соединения:
Пример 44. 4-{5-[3-(3-Имидазол-1-ил-проп-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензойная кислота.
Пример 45. 4-(5-{3-[3-(4-Фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота.
Соединения из представленной ниже таблицы А примеров получали согласно способам, проиллюстрированным выше на схемах 6-10.
- 51 007721
Пример № К1 Ω В21 в22 Характерист. данные
А1 Бензил (“Вп”) Ν-Ν соон н МС: ш/ζ (ХИАД, АД+) 439 [М-]+
А2 Фенил (“Рй”) Ν-Ν А-К соон н МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 425 [М-]+
АЗ Рй ЛА СООС(СНз)з н МС: ш/ζ (ХИАД, АД+) 479 [М-]+
А4 Рй ЛА соон н МС: ш/ζ (ХИАД, АД+) 424 [М-]+
А5 Рй ЛА Р Р МС: т/ζ (ХИАД, АД+)416[М-]+
А6 4-СНзОРй ЛА СООС(СНз)з н МС: т/ζ (ХИАД, АД+)510[М-]+
А7 4-СНзОРй ЛА соон н МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 454 [М-]+
А8 4-СНзОРй ЛА Р Р МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 446 [М-]+
А9 4-СНзОРй ЛА соон н МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 470 [М-]+
А10 4-С1-РЙ ЛА соон н МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 490 [М-]+
Соединения из таблицы А примеров имеют следующие химические названия (пример №): 4-{5-[3-(5-бензил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)фенил ]тетразол-2-илметил } бензойная кислота (А 1); 4-{5-[3-(5-фенил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)фенил]тетразол-2-илметил} бензойная кислота (А2); 4-{5-[3-(5-фенилоксазол-2-ил)фенил]тетразол-2-илметил}бензойной кислоты трет-бутиловый эфир (А3);
4-{5-[3-(5-фенилоксазол-2-ил)фенил]тетразол-2-илметил}бензойная кислота (А4); 2-(3,4-дифторбензил)-5-[3-(5-фенилоксазол-2-ил)фенил]-2Н-тетразол (А5);
4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты третбутиловый эфир (А6);
4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (А7);
2-(3,4-дифторбензил)-5 -{3-[5 -(4-метоксифенил)оксазол-2-ил] фенил }-2Н-тетразол (А8);
4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (А9) и 4-(5-{3-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (А10).
Пример В1а. Синтез 4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2ил)бензойной кислоты метилового эфира.
Используя процедуру из примера В2а ниже и 4-(Ы'-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2ил] бензоил }гидразинокарбонил)бензойной кислоты метиловый эфир из подготовительного примера 9 в качестве исходного материала, получали 0,21 г (48%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 454 [М]+.
Пример В1. Синтез 4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2ил)бензойной кислоты.
- 52 007721
Используя процедуру из примера В2 ниже и 4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2ил]фенил}[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты метиловый эфир из примера В1а в качестве исходного материала, получали 0,09 г (45%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 440 [М-]+. ЯМР: ДМСО Ή δ (млн-1) 3,81 (3Н, з); 7,07-7,09 (2Н, т); 7,68-7,83 (5Н, т); 8,15-8,17 (2Н, т); 8,25-8,33 (4Н, т); 8,71-8,2 (1Н, т).
Пример В2а. Синтез 4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2илметил)-бензойной кислоты метилового эфира.
О
0,24 г (0,49 ммоль) 4-[2-(№-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]бензоил}гидразино)-2оксоэтил]бензойной кислоты метилового эфира из подготовительного примера 8 растворяли в примерно 10 мл полифосфорной кислоты. Смесь перемешивали при 90-100°С в течение 1 ч перед тем, как оставить охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду и продукт экстрагировали смесью ЕЮАс/ТНЕ/Е12О (1:1:1) (2х). Экстракты объединяли и промывали насыщенным водным раствором №С1, затем сушили (М§8О4). Суспендировали твердый продукт в горячем ЕЮАс и фильтровали. Высушивали в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи при 70°С с получением 0,13 г (57%) целевого продукта.
МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 468 [М-]+.
ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) 3,80 (3Н, з); 3,3-3,83 (3Н, з); 7,04-7,07 (2Н, т); 7,54-7,56 (2Н, т); 7,57-7,79 (4Н, т); 7,91-7,96 (2Н, т); 8,05-8,08 (1Н, т); 8,25-8,27 (1Н, т); 8,52-8,53 (1Н, т).
Пример В2. Синтез 4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2илметил)бензойной кислоты
К раствору 0,25 г (0,53 ммоль) 4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол2-илметил)бензойной кислоты метилового эфира из примера В2а в смеси ТНЕ/метанол/вода (5:2:1) добавляли 1,0 мл (1,0 ммоль) 1н. №О11. Смесь перемешивали 14 ч при комнатной температуре перед концентрированием на роторном испарителе. Распределяли между эфиром и водой. Слои разделяли, и водный слой подкисляли 6М НС1. Водный слой экстрагировали смесью Е12О/ЕЮАс (1:1) (2х), органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором №С1 и сушили (МдО4). Получали твердое вещество из МеОН. Фильтрование и высушивание в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи при комнатной температуре давали 0,068 г (28%) целевого продукта.
МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 454 [М-]+.
ЯМР: ДМСО 1Н δ (млн-1) 3,81 (3Н, з); 4,49 (2Н, з); 7,04-7,08 (2Н, т); 7,72-7,79 (3Н, т); 7,88-7,99 (2Н, т); 8,05-8,08 (1Н, т); 8,22-8,28 (1Н, т); 8,53-8,54 (1Н, т).
К суспензии 0,25 г (0,51 ммоль) 4-[2-(№-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]бензоил}гидразино)-2- 53 007721 оксоэтил] бензойной кислоты метилового эфира из подготовительного примера 8 в 10 мл сухого диоксана добавляли Р285 одной порцией. Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч перед тем, как охладить до комнатной температуры и добавить примерно 20 мл воды. Перемешивали в течение 2 ч и затем отфильтровывали твердый продукт. Растирали в горячем МеОН и фильтровали. Растворяли в ТНР и фильтровали через слой флэш-силикагеля ТНР элюентом. Концентрирование давало 0,18 г (7з%) целевого продукта. Использовали непосредственно в процедуре примера Вз без характеристики.
Пример Вз. Синтез 4-(5-{з-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}-[1,з,4]тиадиазол-2илметил)бензойной кислоты.
ОН
Используя процедуру из примера В2 и 0,18 г (0,з7 ммоль) 4-(5-{з-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2ил]фенил}-[1,з,4]тиадиазол-2-илметил)бензойной кислоты метилового эфира из примера Вза в качестве исходного материала, получали 0,079 г (46%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 470 [М-]+. ЯМР: ДМСО 2Н δ (млн-1) з,79 (зН, δ); 4,6з (2Н, δ); 7,05-7,08 (2Н, т); 7,50-7,52 (2Н, т); 7,67-7,79 (4Н,т); 7,818,02 (2Н, т); 8,02-8,04 (2Н, т); 8,17-8,19 (1Н, т); 8,20-8,21 (1Н, т); 8,52-8,5з (1Н, т).
Пример В4а. Синтез 4-(5-{з-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]фенил}-[1,з,4]тиадиазол-2илметил)бензойной кислоты метилового эфира.
Используя процедуру из примера Вза и 0,зз (0,65 ммоль) 4-[2-(№-{з-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2ил]бензоил}гидразино)-2-оксоэтил]бензойной кислоты метилового эфира из подготовительного примера 14 в качестве исходного материала, получали 0,18 г (55%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 500 [М-]+. ЯМР: ДМСО 2Н δ (млн-1) з,79 (зН, δ); з,8з (зН, δ); 4,64 (2Н, δ); 7,01-7,0з (2Н, т); 7,з7-7,67 (5Н, т); 7,91-8,22 (4Н, т); 8,2з (1Н, δ); 8,4з-8,44 (1Н, т).
Пример В4. Синтез 4-(5-{з-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]фенил}-[1,з,4]тиадиазол-2илметил)бензойной кислоты.
ОН
Используя процедуру из примера Вз и 0,16 г (0,з2 ммоль) 4-(5-{з-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2ил]фенил}-[1,з,4]тиадиазол-2-илметил)бензойной кислоты метилового эфира из примера В4а в качестве исходного материала, получали 0,02з г (16%) целевого продукта. МС: т/ζ (ХИАД, АД-) 487 [М·]-. ЯМР: ДМСО 2Н δ (млн-1) з,79 (зН, δ); 4,62 (2Н, δ); 7,01-7,0з (2Н, т); 7,45-7,88 (5Н, т); 7,90-8,22 (4Н, т); 8,24 (1Н, δ); 8,4з-8,44 (1Н, т).
Соединения из представленной ниже таблицы В примеров получали согласно способам, проиллюстрированным выше на схемах 6-10, подготовительным примерам и процедурам.
- 54 007721
Таблица В примеров
Пример № В23 X V к2 Характерист. данные
В1 СН3О О Ν-Ν ^О^соон Смотри выше
В2 СН3О О Ν-Ν лк —СН2-^ соон Смотри выше
ВЗ СН3О О Ν-Ν —сн2-<^ соон Смотри выше
В4 СН3О 8 Ν-Ν —ΟΗ2-<ζ соон Смотри выше
Соединения из таблицы В примеров имеют следующие химические названия (Пример №):
4-(5-{3- [5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил] фенил }-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойная кислота (В 1);
4-(5-{3- [5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил] фенил }-[1,3,4] оксадиазол-2-илметил)бензойная кислота (В2); 4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)оксазол-2-ил]фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил)бензойная кислота (В3) и 4-(5-{3-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил ] фенил }-[1,3,4] тиадиазол-2-илметил)бензойная кислота (В4). Соединения из представленной ниже таблицы С примеров получали согласно способам, проиллюстрированным выше на схемах 6-10 или схемах 1-5.
Таблица С примеров
Пример № К23 V К2 Характерист. данные
С1 н Ν-Ν АК ^Ьсоон МС: т/ζ (ХИАД, АД+)381 [М-]+
С2 Р Ν-Ν — ΟΗ2-<ζ соон МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 429 [М ]+
СЗ н Ν-Ν АК — ΟΗ2-ζ соон МС: т/ζ (ХИАД, АД+) 395 [М-]+
С4 Р Ν—Ν А+ —ΟΗ2-<ζ — соон Т. пл. 210-212°С
Соединения из таблицы С примеров имеют следующие химические названия (пример №): 4-{5-[3-(3-фенилпроп-1-инил)фенил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота (С1);
4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил)бензойная кислота (С2); 4-{5-[3-(3-фенилпроп-1-инил)фенил]-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил}бензойная кислота (С3) и 4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (С4). Соединения из таблицы Ό примеров получали, как описано ниже.
- 55 007721
Таблица Ό примеров
Пример № Κ23 κ21 Характеристические данные
ϋΐ Ε 8Ο3Η Смотри ниже
Ό2 Ε ΡΟ3Η2 Смотри ниже
ϋ3 Γ ОСН2СООН Смотри ниже
ϋ4 Η 8(Ο)2ΝΗ2 Т. пл. 158-159°С
ϋ5 Γ 8(О)2СНз Т. пл. 101-104°С
ϋ6 Η ΓΗ2ΝΗ2 *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ϋ) δ млн4 8.08 (8, Ьг, 2Н), 8.00 (т, 2Н), 7.56 (т, 2Н), 7.46 (8,4Н), 7.37 (т, 4Н), 7.25 (т, 1Н), 6.00 (з, 2Н), 4.01 (з, 2Н), 3.91 (в, 2Н).
ϋ7 Η СН2М(Н)С(О)(СН2)2СН3 *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э) δ млн1 8.25 (!, Ьг, 1Н), 8.00 (т, 2Н), 7.55 (т, 2Н), 7.37 (т, 6Н), 7.24 (т, ЗН), 5.94 (з, 2Н), 4.22 (й, 2Н), 3.91 (з, 2Н), 2.07 (1, 2Н), 1.50 (т, 2Н), 0.82 (ΐ, ЗН).
ϋ8 Η СН2Х(Н)С(О)СН3 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ϋ) δ млн'1 8.29 (ΐ, Ьг, 1Н), 8.00 (т, 2Н), 7.55 (т, 2Н), 7.37 (т, 6Н), 7.24 (т, ЗН), 5.94 (з, 2Н), 4.20 (й, 2Н), 3.91 (з, 2Н), 1.82 (з, ЗН).
Пример Ό1. Синтез 4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензолсульфоновой кислоты
Стадия (а): 5-(3-Бромфенил)-2Н-тетразол
Смесь 3-бромбензонитрила (30,00 г; 164,8 ммоль) в толуоле (300 мл) обрабатывали триэтиламина гидрохлоридом (68,05 г; 494,4 ммоль) и азидом натрия (32,14 г; 494,4 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (300 мл), слои разделяли, и водный слой подкисляли до рН 1, используя концентрированную НС1. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением 34,96 г продукта (выход 94,3%).
ЯМР (ДМСО-06) 9,19-8,18 (т, 1Н), 8,04-8,02 (άά, 1Н), 7,79-7,76 (т, 1Н), 7,57-7,53 (ΐ, 1Н).
МС (ХИАД) М+1 - 224,9.
Т.пл.=151,0-152,0°С.
Стадия (Ъ): 4-[5-(3-Бромфенил)тетразол-2-илметил]бензолсульфоновая кислота, натриевая соль
Раствор 5-(3-бромфенил)-2Н-тетразола (0,8 г; 3,55 ммоль) в ΌΜΤ (15 мл) обрабатывали триэтиламином (0,6 мл; 4,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этому добавляли 4-бромметилбензолсульфонат натрия (1,17 г; 4,27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали досуха, обрабатывали уксусной кислотой и вновь упаривали досуха. Твердое вещество белого цвета растирали со смесью этилацетат/метанол (4:1), твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью этилацетат/метанол (4:1) и высушивали в вакуумном шкафу с получением 1,10 г твердого вещества белого цвета (выход 78,3%).
ЯМР (ДМСО-06) 8,14 (т, 1Н), 8,04-8,01 (ά, 1Н), 7,74-7,71 (т, 1Н), 7,62-7,60 (ά, 2Н), 7,51-7,48 (ΐ, 1Н), 7,36-7,34 (ά, 2Н), 5,99 (8, 2Н).
МС (ХИАД) М-1 = 395,0.
Т.пл. более 250,0°С.
Стадия (с): 4-(5- { 3 - [3 -(4-Фторфенил)проп-1-инил] фенил } тетразол-2-илметил] бензолсульфоновая кислота
Суспензию натриевой соли 4-[5-(3-бромфенил)тетразол-2-илметил]бензолсульфоновой кислоты (0,50 г; 1,27 ммоль) в ΌΜΤ (3 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,88 мл; 5,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием (Ρά(ΡΡΗ3)4, 0,29 г; 0,25 ммоль), Си (кат.) и 1-фтор-4-проп-2-инилбензолом (0,42 г; 3,1 ммоль) и смесь дегазировали азотом. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 15 мин при 100°С, охлаждали до комнатной температуры, вливали в 1н. НС1, экстрагировали ЕЮ Ас, промывали рассолом, сушили над М§8О4 и упаривали на силикагель. Этот силикагель очищали на колонке силикагеля 3,5x15 см, элюируя смесью этилацетат (ЕЮАс)/метанол (МеОН) (4:1) с 1% уксусной кислотой (АсОН). Упаривание и растирание с эфиром давало 0,052 г твердого ве
- 56 007721 щества оранжевого цвета (выход 8,26%).
ЯМР (ДМСО-б6): 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,61-7,51 (т, 6Н), 7,46-7,42 (бб, 1Н), 7,36-7,33 (б, 2Н), 7,19-7,15 (!, 2Н), 5,98 (8, 2Н),3,90 (8, 2Н).
МС (ХИАД) небольшой Μ+1 = 449,0.
Пример Ό2. Синтез [4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенил]фосфоновой кислоты.
Стадия (а): {4-[5-(3-Бромфенил)тетразол-2-илметил]бензил}фосфоновой кислоты диметиловый эфир
К раствору 5-(3-бромфенил)-2Н-тетразола (0,5 г; 2,22 ммоль) в ΌΜΕ (15 мл) добавляли карбонат цезия (0,94 г; 2,89), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этому добавляли (4-бром-метилбензил)фосфоновой кислоты диметиловый эфир (0,85 г; 3,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили над Μд8О4, фильтровали и упаривали досуха.
Светло-желтое масло растворяли в хлороформе и упаривали на силикагель. Этот силикагель очищали на колонке силикагеля 3,5x15 см, элюируя смесью этилацетат/метанол (9:1). Упаривание соответствующих фракций с последующим высушиванием давало 0,85 г вязкого масла (выход 90,4%). Светложелтое масло снова очищали на колонке силикагеля 5x15 см, элюируя этилацетатом. Высушивание давало 0,64 г бесцветного масла.
ЯМР (СЦС13): 8,28-8,27 (т, 1Н), 8,07-8,05 (бб, 1Н), 7,58-7,56 (т, 1Н), 7,38-7,30 (т, 6Н), 5,77 (8, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 3,66 (8, 3Н).
ΜС (ХИАД): пик Μ+1 отсутствует.
Стадия (Ь): [4-(5-{3-[3-(4-Фторфенил)проп-1 -инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензил]фосфоновой кислоты диметиловый эфир
Эту реакцию проводили, как описано в примере Ό1, стадия (с), используя {4-[5-(3бромфенил)тетразол-2-илметил]бензил}фосфоновой кислоты диметиловый эфир (0,61 г; 1,33 ммоль) вместо натриевой соли 4-[5-(3-бромфенил)тетразол-2-илметил]бензолсульфоновой кислоты. Это давало 0,27 г желтого масла (выход 42,6%).
ЯМР (СБС13): 8,21 (8, 1Н), 8,07-8,04 (бб, 1Н), 7,67-7,64 (т, 1Н), 7,42-7,29 (т, 8Н), 7,05-7,00 (!, 1Н), 5,77 (8, 2Н), 3,80 (8, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 3,65 (8, 3Н).
ΜС (ХИАД): пик Μ+1 или М-1 отсутствует.
Стадия (с): [4-(5-{3-[3-(4-Фторфенил)проп-1 -инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензил]фосфоновая кислота
Раствор [4-(5-{ 3-[3 -(4-фторфенил)проп-1-инил] фенил}тетразол-2-илметил)бензил] фосфоновой кислоты диметилового эфира (0,25 г; 0,53 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) охлаждали до 0°С, затем обрабатывали триметилсилилйодидом (0,23 мл; 1,33 ммоль). Реакционную смесь удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе без нагревания, и остаток обрабатывали хлороформом. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали хлороформом, растирали с горячим эфиром, собирали фильтрацией и сушили. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) показывает, что чистота этого твердого вещества составляет 65%.
Твердое вещество нагревали в смеси гексан/этилацетат (1:1), охлаждали до комнатной температуры, собирали фильтрацией и сушили. Неочищенное твердое вещество промывали небольшим количеством метанола, собирали, промывали метанолом и сушили. Это давало 0,0766 г твердого вещества желтого цвета.
ЯМР (ДМСО-б6): 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,59-7,51 (т, 2Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,33-7,31 (б, 2Н), 7,26-7,24 (т, 2Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 5,93 (8, 2Н), 3,90 (8, 2Н), 2,96-2,90 (б, 2Н).
МС (ХИАД): М+1 = 463,1.
Пример Ό3. Синтез [4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенокси]уксусной кислоты.
Стадия (а): {4-[5-(3-Бромфенил)тетразол-2-илметил]фенокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир
Эту реакцию проводили, как описано в примере Ό2, стадия (а), используя 5-(3-бромфенил)-2Нтетразол (0,87 г; 2,89 ммоль) и 4-(бромметилфенокси)уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (0,50 г; 2,22 ммоль) вместо (4-бромметилбензил)фосфоновой кислоты диметилового эфира. Это давало 0,85 г светлого масла (выход 84,6%).
ЯМР (СОС13): 8,28 (8, 1Н), 8,07-8,05 (б, 1Н), 7,58-7,55 (б, 1Н), 7,38-7,31 (т, 3Н), 6,90-6,88 (б, 2Н), 5,72 (8, 2Н), 4,50 (8, 2Н), 1,48 (8, 9Н).
МС (ХИАД): Μ+1 = 445,0.
Стадия (Ь): [4-(5-{ 3-[3 -(4-Фторфенил)проп-1-инил] фенил}тетразол-2-илметил)фенокси]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир
Эту реакцию проводили, как описано в примере Ό1, стадия (с), используя 1-фтор-4-проп-2-инилбензол (0,23 г; 1,7 ммоль) и {4-[5-(3-бромфенил)тетразол-2-илметил]фенокси}уксусной кислоты трет
- 57 007721 бутиловый эфир (0,30 г; 0,67 ммоль) вместо натриевой соли 4-[5-(3-бромфенил)тетразол-2-илметил]бензолсульфоновой кислоты. Это давало 0,23 г продукта (выход 68,5%).
ЯМР (СЭС13): 8.21 (δ, 1Н), 8.07-8.05 (ά, 1Н), 7.52-7.49 (т, 1Н), 7.42-7.35 (т, 4Н), 7.05-6.90 (ΐ, 2Н), 6.89-6.87 (ά, 3Н), 5.72 (з, 2Н), 4.49 (δ, 2Н), 3.81 (δ, 2Н), 1.48 (δ, 9Н).
МС (ХИАД): М+1 (-трет-Ви) = 443,1.
Стадия (с): [4-(5-{3-[3-(4-Фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенокси]уксусная кислота
Раствор [4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенокси]уксусной кислоты трет-бутилового эфира (0,19 г; 0,38 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ΤΡΑ) (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, затем упаривали досуха. Остаток растирали с эфиром, упаривали, растирали снова со смесью эфир/гексаны, упаривали, затем растирали со смесью гексаны/этилацетат (3:1). Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью гексаны/этилацетат (3:1) и сушили с получением 0,1047 г твердого вещества оранжевого цвета (выход 59,11%).
ЯМР (ДМСО-Й6): 12,99 (Ьз, 1Н), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,56-7,51 (т, 2Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,37-7,36 (ά, 2Н), 7,19-7,17 (ΐ, 2Н), 6,92-6,90 (ά, 2Н), 5,89 (δ, 2Н), 4,64 (Ьз, 2Н), 3,90 (δ, 2Н).
МС (ХИАД): М-1= 441,0.
Тпл=158,2-159,6°С.
Некоторые соединения из таблицы I) примеров имеют следующие химические названия (пример №):
4- {5-[3-(3-фенилпроп-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензолсульфонамид (Ώ4);
5- {3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}-2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол (Ώ5);
4-{5-[3-(3-фенилпроп-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензиламин (Ώ6); №(4-{5-[3-(3-фенилпроп-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензил)бутирамид (Ώ7) и №(4-{5-[3-(3-фенилпроп-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензил)ацетамид (Ώ8).
Соединение примера Е1 получали адаптацией описанных выше способов.
Пример Е1. 4-({3-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил]бензоиламино}метил)бензойная кислота, трифторуксусной кислоты соль (Т.пл..=202-205°С).
О
Дополнительные соединения по данному изобретению получали адаптацией описанных выше способов, и они показаны ниже в табл. Ρ примеров.
- 58 007721
Пример № К23 8 К21 Характерист. данные
Р11 «а- СН СООН Т. пл. 222°С (разл.)
Р21 с- СН СООН Т. пл. 253°С (разл.)
РЗ «о N 8(О)2СНз Т. пл. 143-144°С
Р4 N §(О)2СНз Т. пл. 178-179°С
Р5 О- N -Ο=Ν Т. пл. 178-179°С
Р6 N 8(О)2СН3 Т. пл. 145-146°С
Р7 ν=α о- N 8(О)2СН3 Т. пл. 174-175°С
Р8 N 8(О)2СН3 Т. пл. 100-103°С
Р9 оЗ N 8(О)2СНз Т. пл. 147-150°С
РЮ С1 N 8(О)2СНз Т. пл. 150-152°С
Р11 N 8(О)2СНз Т. пл. 173-174°С
Р12 N СООН Т. пл. 193-194°С
(1) соль трифторуксусной кислоты
Соединения из таблицы Р примеров имеют следующие химические названия (пример №):
4-(5-{3-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота; соединение с трифторуксусной кислотой (Р1);
4-(5-{3-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота; соединение с трифторуксусной кислотой (Р2);
4-[2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-4илметил)амид (Р3);
4-[2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (пиримидин-5илметил)амид (Р4);
4-[2-(4-цианобензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид (Р5);
4-[2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой бензиламид (Р6);
4-[2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой илметил)-амид (Р7);
4-[2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой бензиламид (Р8);
4-[2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой (Р9);
4-[2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой бензиламид (Р10);
4-[2-(4-метансульфонилбензил)-2Н-тетразол-5-ил]пиридин-2-карбоновой бензиламид (Р11) и
4-{5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)пиридин-4-ил]тетразол-2-илметил}бензойная кислота (Р12).
кислоты кислоты кислоты
4-метокси(пиридин-34-феноксикислоты индан-1-иламид кислоты 3,4-дихлоркислоты 4-пиразол-1-ил- 59 007721
Дополнительные соединения по данному изобретению получали адаптацией описанных выше способов, и они показаны ниже в табл. С примеров.
Таблица С примеров
СООН
Пример № К23 Характеристические данные
О1 Рй Т. пл. 226-228°С
02 Рй-СН2СН2- Т. пл. 198-199°С
03 (СНз)2СНСН2- Т. пл. 192-193°С
04 Е^О^°-СН2 “'иЯМР (400МГц,ХЛОРОФОРМ-О) δ млн1 4.8 (8, 2Н), 5.8 (8, 2Н), 6.9 (т, 4Н), 7.4 (т,4Н), 8.0 (т, ЗН),8.1 (8, 1Н)
05 Ν^\ Ι^Ν-СНг— *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ млн1 5.4 (8, 2Н), 6.1 (8, 2Н), 7.5 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.6 (1,1=7.7 Гц, 1Н), 7.7 (6ΐ, >1.5 Гц, 2Н), 7.9 (8,1Н), 7.9 (б, 6=8.3 Гц, 2Н), 8.1 (т, 2Н), 9.2 (8, 1Н)
06 СН2— ‘н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) δ млн1 5.0 (8, 2Н), 5.8 (з, 2Н), 6.9 (б, 1=7.1 Гц, 2Н), 7.4 (т, 4Н), 7.9 (бб, >7.9 Гц, 6Н), 8.0 (б, >7.6 Гц, 1Н), 8.1 (з, 1Н)
07 №=\ _ СН2-- *Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ϋ) δ млн'1 5.1 (з, 2Н), 5.7 (з, 2Н), 7.2 (з, 1Н), 7.2 (б, >7.3 Гц, 1Н), 7.3 (т, 4Н), 7.4 (б, >7.8 Гц, 2Н), 7.6 (8, 2Н), 7.9 (б, >8.1 Гц, 2Н), 8.0 (б, >7.8 Гц, 1Н), 8.1 (з, 1Н), 8.5 (з, 1Н)
08 Рй-С(СН3)Н-
Соединения из таблицы С примеров имеют следующие химические названия (пример №):
4-[5-(3-фенилэтинилфенил)тетразол-2-илметил]бензойная кислота (С1); 4-{5-[3-(4-фенил-бут-2-инил)фенил]тетразол-2-илметил} бензойная кислота (С2); 4-{5-[3-(4-метил-пент-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил} бензойная кислота (С3); 4-(5-{3-[3-(4-фторфенокси)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (С4); 4-{5-[3-(3-имидазол-1 -ил)проп-1 -инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензойная кислота (С5); 4-(5-{3-[3-(4-оксо-4Н-пиридин-1-ил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (С6); 4-(5-{3-[3-(4-фенилимидазол-1-ил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (С7) и
4-{5-[3-(3-фенил-бут-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил}бензойная кислота (С8).
Дополнительные соединения по данному изобретению получали адаптацией описанных выше способов, и они показаны ниже в табл. Н примеров.
- 60 007721
Таблица Н примеров
СООН
Пример № К23 Характеристические данные
Н1 РЬ-СН2- Т. пл. 211-213°С
Н2 4-фтор-бензил
НЗ Ν^\ Ι^Ν-СНг— Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ϋό) δ млн'1 5.5 (8,2Н), 6.1 (8,2Н), 7.5 (ф 1=8.1 Гц, ЗН), 7.9 (ф 1=7.6 Гц, ЗН), 8.5 (8,1Н), 8.9 (8,1Н), 9.2 (8,2Н)
Н4 4-метокси-бензил Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ϋ) δ млн’1 3.8 (8, 2Н), 3.8 (8, ЗН), 5.8 (δ, 2Н), 6.9 (ф 1=8.5 Гц, 2Н), 7.3 (8, 1Н), 7.3 (ф 1=8.8 Гц, 2Н), 7.4 (ф 1=8.1 Гц, 2Н), 8.1 (ф 1=8.1 Гц, 2Н), 8.4 (ф 1=1.7 Гц, 1Н), 8.7 (з, 1Н), 9.2 (8, 1Н)
Соединения из табл. Н примеров имеют следующие химические названия (пример №):
4-{5-[5-(3 - фенилпроп-1 -инил)пиридин-3-ил] тетразол-2-илметил } бензойная кислота (Н1); 4-(5-{5-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]пиридин-3-ил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (Н2); 4-{5-[5-(3-имидазол-1-ил-проп-1-инил)пиридин-3-ил]тетразол-2-илметил}бензойная кислота (Н3) и 4-(5-{5-[3-(4-метоксифенил)проп-1-инил]пиридин-3-ил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота (Н4).
Пример 11. [4-(5-{3-[3-(4-Фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенил]уксусная кислота
Пример 12. 4-(5- { 3 - [3 -(4-Фторфенил)проп-1 -инил] фенил } тетразол-2-илметил)циклогексанкарбоновая кислота
Т.пл.=172-173°С.
Следующие соединения из примеров К1-К3 представляют собой соединения формулы I, которые будут синтезированы согласно описанным выше процедурам.
Пример К1. 1-[4-(5-{3-[3-(4-Фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)фенил]цикло-
- 61 007721
Пример К2. 3-(5-{3-[3-(4-Фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойная кислота.
Пример К3. 4-{5-[2-(4-Фторбензилкарбамоил)-6-метилпиридин-4-ил]тетразол-2-илметил} бензойная кислота.
Соединения формулы I могут быть оценены в стандартных анализах на их способность ингибировать каталитическую активность ферментов ММР. Анализы, используемые для оценки биологической активности соединений по изобретению в отношении ММР, хорошо известны и обычно используются специалистами в изучении ингибиторов ММР и их применении для лечения клинических состояний. Например, соединения формулы I могут быть легко идентифицированы путем анализа тестируемого соединения на ингибирование ММР-13 в соответствии с биологическими методами 1 или 2 и дальнейшего исследования тестируемого соединения на аллостерическое ингибирование ММР-13 в соответствии с биологическими методами 3 или 4, как описано ниже.
Было показано, что соединения формулы I, как проиллюстрировано с помощью соединений примеров 1-37, являются сильнодействующими ингибиторами каталитического домена ММР-13. Эффективность, оцениваемая с помощью ТС50, в отношении каталитического домена ММР-13 (ММР-13 са!а1уБс с1оташ, ММР-13С1)) для соединений по изобретению обычно лежит в интервале от примерно 0,039 мкМ до примерно 46 мкМ. Например, 1С50 для соединения примера 4 составляла 0,039 мкМ, а 1С50 для соединения примера 2 составляла 0,0589 мкМ.
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединений примеров 1-37 представлены ниже в табл. 1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-13С1) ΚΡ0 (мкМ).
Таблица 1 биологических данных
Пример № ММР-13СО Ю50 (мкМ) Пример №
1 2
4 5
7 8
10 11
13 14
16 17
19 20
22 23
25 26
28 29
31 32
34 35
37
ММР-13СЭ 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ)
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединений из табл. А примеров представлены ниже в табл. А1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-13С1) ΚΡ0 (мкМ).
- 62 007721
Таблица А1 биологических данных
Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ)
А1 0,44 А2 >3 АЗ 1,4
А4 0,4 А5 1,8 А6 1,0
А7 0,018 А8 1,3 А9 0,0036
А10 д/о
д/о означает данные отсутствуют
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединений из табл. В примеров представлены ниже в табл. В1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-13СЭ КС·, (мкМ).
Таблица В1 биологических данных
Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО Ю50 (мкМ)
В1 49 В2 0,2 ВЗ 0,014
В4 д/о В5 д/о В6 д/о
д/о означает данные отсутствуют
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединений из табл. С примеров представлены ниже в табл. С1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-13СЭ КС·, (мкМ).
Таблица С1 биологических данных
Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ)
С1 3,4 С2 0,0011 СЗ д/о
С4 0,0015
д/о означает данные отсутствуют
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединений из табл. Ό примеров представлены ниже в табл. Ό1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-13СО Κδ0ι (мкМ).
Таблица Ό1 биологических данных
Пример № ММР-13СЭ 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С5о (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С5о (мкМ)
ϋΐ 0,0045 02 0,013 ϋ3 0,007
ϋ4 0,15 05 0,15 ϋ6 2,8
ϋ7 1,3 08 0,33
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединения примера Е1 представлены ниже в табл. Е1 биологических данных в колонке, помеченной как ММР-13СЭ КС·, (мкМ).
Таблица Е1 биологических данных
Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С5о (мкМ) Пример № ММР-13СИ 1С5о (мкМ)
Е1 0,058
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединений из табл. Р примеров представлены ниже в табл. Р1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-13СЭ КС·, (мкМ).
- б3 007721
Таблица 1'1 биологических данных
Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ)
Р1 0,099 Р2 0,28 РЗ 0,022
Р4 0,21 Р5 0,024 Р6 0,024
Р7 0,11 Р8 0,19 Р9 16
Р10 0,047 Р11 И Р12 0,0017
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединений из табл. О примеров представлены ниже в табл. О1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-13СО !С50 (мкМ).
Таблица О1 биологических данных
Пример № ΜΜΡ-13ΟΌ 1С50 (мкМ) Пример № ММР-130ϋ 1С50 (мкМ) Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ)
О1 0,69 02 0,28 ОЗ д/о
04 0,086 05 0,0068 Об 0,0064
ОР7 0,029 08 1,8
д/о означает данные отсутствуют
Данные ингибирования каталитического домена ММР-13 для соединений из табл. Н примеров представлены ниже в табл. Н1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-13СО !С50 (мкМ).
Таблица Н1 биологических данных
Пример № ММР-13СО 1С50 (мкМ) Пример № ММР-130ϋ 1С50 (мкМ) Пример № ММР-130ϋ 1С50 (мкМ)
Н1 0,0101 Н2 0,0083 ИЗ 0,16
Н4 0,0027
1) среднее двух данных
Κ\0 в отношении ММР-13СЭ для соединения примера И составила 0,0026 мкМ. !(\0 в отношении ММР-13СЭ для соединения примера Σ2 составила 0,0012 мкМ.
Соединения по изобретению могут быть дополнительно исследованы с полноразмерной ММР-2 (Ти11-1еиц111 ММР-2, ММР-21'Ι), полноразмерной ММР-7, полноразмерной ММР-9 и каталитическим доменом ММР-14 для определения селективности данных ингибиторов в отношении ММР-13 по сравнению с другими ферментами ММР. Ожидается, что селективность соединений по изобретению в отношении каталитического домена ММР-13 по сравнению с другим ферментом ММР (полноразмерным ферментом или каталитическим доменом), которая определяется путем деления величины !С50 для ингибитора в отношении сравниваемого фермента ММР на величину !С50 для ингибитора в отношении каталитического домена ММР-13, изменяется в интервале от 5 до 50000 раз.
Некоторые соединения формулы I были проанализированы с полноразмерной ММР-1, каталитическим доменом ММР-3, полноразмерной ММР-7, полноразмерной ММР-8, полноразмерной ММР-9, каталитическим доменом ММР-12, каталитическим доменом ММР-14 и каталитическим доменома ММР-17. Величины Юзо для соединений примеров №№ (Пр. №) С2, С4, Р12 и Н4 показаны ниже в табл. 1 биологических данных в колонках, обозначенных как ММР-3СЭ Κ\0 (мкМ), ММР-12СЭ Κ\0 (мкМ), ММР-14СЭ Юзо (мкМ) и/или ММР-17СО (мкМ).
- 64 007721
Таблица 1 биологических данных
Пр. № ММР- 1РЬ 1С50 (мкМ) ММР- зсо 1С5О (мкМ) ММР-7 1С50 (мкМ) ММР- 8РЬ 1С50 (мкМ) ММР- 9РЬ 1С5о (мкМ) ММР- 12СО 1С50 (мкМ) ММР- 14СО 1С50 (мкМ) ММР17СО 1С5О (мкМ)
С2 >30 100 7,9 >100 >30 д/о1 27 >100
С4 д/о 4,7 д/о >100 >100 18 >30 30
Р12 >100 100 >100 >100 >100 Д/о >100 д/о
Н4 >100 4,3 >30 >100 >30 д/о >30 >100
Для определения ингибиторных профилей, соединения формулы I оценивали в стандартных анализах на их способность ингибировать каталитическую активность различных ферментов ММР. Анализы, используемые для оценки биологической активности соединений по изобретению в отношении ММР, хорошо известны и обычно используются специалистами для изучения ингибиторов ММР и их применения для лечения клинических состояний.
В таких анализах измеряют количество тестируемого соединения, которое уменьшает гидролиз тиопептолидного субстрата, катализируемый ферментом матриксной металлопротеиназой. Такие анализы подробно описаны в статье Уе с соавт. в ВюсРет1к1ту, 1992; 31(45): 11231-11235, включенной в данное описание посредством ссылки. Один такой анализ описан ниже в биологическом методе 1.
В некоторых конкретных методах, описанных ниже, предпочтительнее использовать каталитический домен фермента ММР-13, т.е. каталитический домен матриксной металлопротеиназы-13 (ММР13СЭ), а не соответствующий полноразмерный фермент ММР-13. Ранее Уе Ε)ί-/Ιιιι;ηιμ, Нире Ό. и 1оЬпкоп Ь. показали (Сиггеп1 МеШета1 СРет1к1гу, 1996; 3: 407-418), что на основе ингибиторной активности в отношении каталитического домена ММР можно предсказать ингибиторную активность в отношении соответствующего полноразмерного фермента ММР.
Биологический метод 1
Тиопептолидные субстраты демострируют фактически отсутствие какого-либо расщепления или гидролиза при нейтральных значениях рН или значениях рН ниже нейтральных в отсутствие фермента матриксной металлопротеиназы. Типичным тиопептолидным субстратом, обычно используемым для анализов, является Лс-Рго-Ееи-61у-тиоэфир-Ееи-Ееи-61у-ОЕ1. 100 мкл смеси для анализа будут содержать буфер: 50 мМ №2-гидроксиэтилпиперазин^-2-этансульфоновая кислота (НЕРЕ8, рН 7,0), 10 мМ СаС12, 100 мкМ тиопептолидный субстрат и 1 мМ 5,5-дитио-бис-(2-нитробензойная кислота) (1)Т\В). Для получения величин Кт и Кса1 концентрация тиопептолидного субстрата может варьировать, например от 10 до 800 мкМ. Изменение в поглощении при 405 нМ регистрируют на микропланшет-ридере ТРегто Мах (то1еси1аг Веучсек, Меп1о Рагк, СА) при комнатной температуре (22°С). Расчет степени гидролиза тиопептолидного субстрата основан на формуле Е412=13600 М-1см-1 для 1)Т\В-производного продукта 3-карбокси-4-нитротиофеноксида. Анализы проводят в присутствии и в отсутствие соединений ингибиторов матриксных протеиназ, и для определения ингибиторной активности тестируемого соединения производят сравнение степени гидролиза.
Тестируемые соединения оценивали в различных концентрациях для того, чтобы определить их относительные величины КУ··,, т.е. микромолярную концентрацию соединения, необходимую для того, чтобы вызвать 50% ингибирование каталитической активности соответствующего фермента.
Следует принять во внимание, что буфер для анализа, используемый для ММР-3СЭ, представлял собой 50 мМ Ν-морфолинэтансульфонат (МЕ8) с рН 6,0, а не НЕРЕ8 буфер с рН 7,0, как описано выше.
Кроме того, описанный выше тест для ингибирования ММР-13 может быть адаптирован и использован для определения способности соединений формулы I ингибировать матриксные металлопротеиназы ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-9, ММР-12 и ММР-14.
Биологический метод 2
Некоторые типичные соединения формулы I были оценены на их способность ингибировать ММР13. Ингибиторная активность соединений в отношении других ММР может быть определена с использованием, например, ММР-1РЬ, что означает интерстициальную полноразмерную коллагеназу; ММР-2РЬ, что означает полноразмерную желатиназу А; ММР-3СЭ, что означает каталитический домен стромелизина; ММР-7РЬ, что означает полноразмерный матрилизин; ММР-9РЬ, что означает полноразмерную желатиназу В; ММР-13СЭ, что означает каталитический домен коллагеназы 3; и ММР-14СЭ, что означает каталитический домен ММР-14. Тестируемые соединения могут быть оценены в различных концентрациях для того, чтобы определить их относительные величины КУ··,, т.е. микромолярную концентрацию соединения, необходимую для того, чтобы вызвать 50% ингибирование гидролитической активности соответствующего фермента.
- 65 007721
По результатам указанных выше анализов с другими ММР будет установлено, что соединения формулы I являются эффективными ингибиторами ферментов ММР и особенно полезны вследствие их селективного ингибирования ММР-13. Благодаря их эффективной и селективной ингибиторной активности, эти соединения особенно полезны для лечения заболеваний, опосредованных ферментами ММР.
Аллостерические ингибиторы ММР-13, представляющие собой соединения формулы I, легко могут быть идентифицированы путем анализа тестируемого соединения на предмет ингибирования ММР-13 в соответствии со способами, описанными ниже в биологических методах 3 и 4.
Биологический метод 3
Анализ основан на субстрате флуорогенном пептиде-1 для идентификации соединений формулы I в качестве аллостерических ингибиторов ММР-13. Конечные условия анализа:
мМ ИЕРЕ8-буфер (рН 7,0) мМ СаС12 мкМ субстрат флуорогеный пептид-1 (ЕР1) или 15 мМ ацетогидроксамовая кислота (ΑοΝΗΘΗ) = 1 Κά
2% ДМСО (в присутствии или в отсутствие ингибитора - тестируемого соединения)
0,5 нМ фермент ММР-13СИ.
Концентрированные растворы:
1) 10х буфер для анализа: 500 мМ ИЕРЕ8-буфер (рН 7,0) плюс 100 мМ СаС12.
2) 10 мМ субстрат ЕР1: (Мса)-Рго-Ееи-61у-Ееи-(Ппр)-Ора-А1а-Агд-ЫИ2 (Васйет, М-1895; А поуе1 соитапп-1аЬе1еб рерйбе Гог δеηδ^ΐ^νе сопГтиош аδδауδ оГ Гйе таГпх теΐа11οр^οΐетаδеδ, КпфЫ С.6., ПП1епЬгоск Е., апб Мигрйу, 6., ЕЕВ8 ЬеГГ., 1992; 296: 263-266). Готовят 10 мМ концентрированный раствор, растворяя 5 мг ЕР1 в 0,457 мл ДМСО.
3) 3М АсИИОИ: готовят, добавляя 4 мл Н2О и 1 мл 10х буфера для анализа к 2,25 г АсИИОИ (А1бпсй 15903-4); подводят рН до 7,0 с помощью №1ОИ; разбавляют до объема 10 мл с помощью Н2О. Конечный раствор будет содержать 3М АсИИОИ. 50 мМ ИЕРЕ8-буфер (рН 7,0) и 10 мМ СаС12.
4) буфер для разбавления АсИИОИ: 50 мМ ИЕРЕ8-буфер (рН 7,0) плюс 10 мМ СаС12.
5) фермент ММР-13СЭ: исходная концентрация равна 250 нМ.
6) буфер для разбавления фермента: 50 мМ ИЕРЕ8-буфер (рН 7,0), 10 мМ СаС12 и 0,005% детергента ВКЛ 35 (Са1Ьюсйет 203728; РгоГет Сгабе, 10%).
Процедура (для одного 96-луночного микропланшета):
Α. Готовят смесь для анализа:
1100 мкл 10х буфера для анализа мкл 10мМ ЕР1 мкл 3М АсИИОИ или 55 мкл буфера АсИИОИ для разбавления 8500 мкл Н2О Б. Разбавляют ММР-13СЭ до 5 нМ рабочего раствора:
мкл ММР-13СИ (250 нМ)
1078 мкл буфера для разбавления фермента
В. Кинетический анализ:
1. Разлить по 2 мкл тестируемого образца ингибитора (в 100% ДМСО) в лунку.
2. Добавить по 88 мкл смеси для анализа и хорошо перемешать, избегая образования пузырей.
3. Инициировать реакции добавлением 10 мкл 5 нМ ММР-13СИ; хорошо перемешать, избегая образования пузырей.
4. Немедленно измерить кинетику реакций при комнатной температуре. Флуориметр: Етах Ε1^κδсепсе Мюгор1аГе Кеабег & 8ОЕТМАХ РКО Уегаюп 1.1 δοΠ\νа^е (Мо1еси1аг ^еν^сеδ СогрогаГюп; 8иппууа1е, СА 94089). Протокол:
возбуждение: 320 нМ испускание: 405 нМ время регистрации: 15 мин интервал: 29 с КЕИ шп: -10 КЕИ тах: 200
Утах точки: 32/32
Г. Сравнивают % контрольной активности и/или КУ, с ингибирующим тестируемым соединением ± АсИИОИ.
Для скрининга ингибиторов каталитического домена (СИ) ММР-13 используют гидролиз субстрата - флуорогенного пептида-1 [(Мса)Рго-Ееи-61у-Ееи-Пра-А1а-Агд-ΝΗ^ Васйет, номер по каталогу М1895], где Мса представляет собой (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил, и Ира представляет собой (3-[2,4динитрофенил]-Ь-2,3-диаминопропионил). (Ира может также иметь аббревиатуру Ипр). Реакционные смеси (100 мкл) содержат 0,05М ИЕРЕ8-буфер (рН 7), 0,01М хлорид кальция, 0,005% полиоксиэтилен(23) лауриловый эфир (ВгЦ 35), 0 или 15 мМ ацетогидроксамовую кислоту, 10 мкМ ЕР1 и 0,1 мМ 0,5 нМ ингибитор в ДМСО (конечная концентрация 2%).
После добавления рекомбинантной ММР-13СИ человека (конечная концентрация 0,5 нМ) для инициации реакции, определяют начальную скорость гидролиза ЕР1 путем непрерывной регистрирации увеличения флуоресценции при 405 нМ (при возбуждении при 320 нМ) в течение периода вплоть до 30 мин на микропланшет-ридере при комнатной температуре. В качестве альтернативы, для определения скоро
- 66 007721 сти реакции может быть также использована конечная точка считывания, при условии, что начальную флуоресценцию раствора, зарегистрированную перед добавлением фермента, вычитают из конечной флуоресценции реакционной смеси. Ингибитор анализируют при различных значениях концентрации, таких как, например, 100, 10, 1 мкМ, 100, 10 и 1 нМ. Затем для определения величин ΚΑ0 концентрацию ингибитора наносят на ось X в зависимости от процента контрольной активности, наблюдаемой в экспериментах по ингибированию в сравнении с экспериментами без ингибирования (т.е. (скорость с ингибитором), деленная на (скорость без ингибитора), х 100) на оси Υ. Эти измерения производят для экспериментов, проведенных в присутствии, и экспериментов, проведенных в отсутствие ацетогидроксамовой кислоты. Используя нелинейную регрессию наименьших квадратов, производят подгонку данных к уравнению: процент контрольной активности = 100^1+((^/1^5^^^^)] где [I] представляет собой концентрацию ингибитора, Κ50 представляет собой концентрацию ингибитора, при которой скорость реакции уменьшается на 50% относительно контроля, и наклон представляет собой наклон кривой ΚΑ0 в точке изгиба кривой.
Результаты могут быть выражены как отношение КД, (+/-) отношение, что означает отношение Κ.'50 ингибитора с ММР-13 и ингибитора каталитического цинка ММР-13, деленное на КД, ингибитора с ММР-13 без ингибитора каталитического цинка ММР-13. Ожидается, что соединения формулы I, которые являются аллостерическими ингибиторами ММР-13, будут иметь отношение ΚΑ0 (+/-) отношение меньше 1, и ожидается, что они будут обладать синергическим действием с ингибитором каталитического цинка ММР-13, таким как, например АсХНОН. Соединения формулы I, которые не являются аллостерическими ингибиторами ММР-13, будут неактивными в анализе или будут иметь Отношение ΚΑ0 (+/-) больше 1, если не оговорено особо. Результаты могут быть подтверждены кинетическими экспериментами, хорошо известными специалистам в области биохимии.
Биологический метод 4
Анализ для идентификации аллостерических ингибиторов каталитического домена матриксной металлопротеиназы-13 (ММР-13СЭ). основанный на использовании флуорогенного пептида-1.
Аналогично биологическому методу 3 проводят анализ, заменяя ацетогидроксамовую кислоту на 1,10-фенантролин для идентификации соединений формулы I.
Для установления, могут ли настоящие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль быть полезными для предупреждения, лечения и ингибирования хрящевого повреждения и таким образом для лечения, например остеоартрита, могут быть использованы животные модели. Примеры таких животных моделей описаны ниже в биологических методах 5 и 6.
Биологический метод 5
Индуцированный мононатрий йодацетатом остеоартрит в крысиной модели хрящевого повреждения ('МА Ка1)
Одним из конечных результатов индуцирования остеоартрита в этой модели, как определяется с помощью гистологического анализа, является развитие остеоартритного состояния в пораженном суставе, что характеризуется потерей окрашивания толуидином голубым и образованием остеофитов. Ассоциированной с гистологическими изменениями является зависимая от концентрации деградация соединительного хряща, что подтверждается влиянием на распределение массы в задних конечностях, имеющих пораженный сустав, наличием в суставе повышенных количеств протеогликана или гидроксипролина по результатам биохимического анализа или гистопатологического анализа остеоартритных поражений.
Как правило, в модели М!А Ка1 в 0 сутки у самцов крыс \Х1з1аг (150 г) с помощью тестера нетрудоспособности, модели 2КС (Ьт!ои ШзйитеШайоп, ΝογΓοΙΚ, Иийей Ктдйот), определяют разницу в массе задних лап: между правой с пораженным артритом суставом и левой со здоровым суставом. Тестер нетрудоспособности имеет наверху камеру со скошенной наружу передней стенкой, которая служит опорой для передних конечностей крысы, и две чувствительные к массе подушечки, одна для каждой задней лапы, что облегчает данное определение. Затем крыс анестезируют изофлуорином, и в коленный сустав правой задней лапы через инфрапателлярную связку инъецируют 1,0 мг монойодацетата ('АИА). Инъекция М!А в сустав приводит к ингибированию гликолиза и возможной гибели окружающих хондроцитов. Крысам затем вводят либо соединение по изобретению, либо растворитель (в данном случае воду) ежесуточно в течение 14 суток или 28 суток. Соединение по изобретению обычно вводят в дозе 30 мг на килограмм массы крысы в сутки (30 мг/кг/сутки), однако соединение по изобретению можно вводить в других дозах, таких как, например 10 мг/кг/сутки, 60 мг/кг/сутки, 90 мг/кг/сутки или 100 мг/кг/сутки, в соответствии с требованиями к исследуемому соединению. Обычному специалисту в области фармакологии это хорошо известно для определения подходящей дозы соединения по изобретению в данной модели. Введение соединения по изобретению в этой модели может осуществляться пероральным путем или внутривенным путем с помощью осмотического насоса. Через 7 и 14 суток в течение двухнедельного исследования, или через 7, 14 и 28 суток в течение четырехнедельного исследования опять определяют распределение массы задних лап. Как правило, животные, которым вводили только растворитель, дают большие значения массы для их непораженной левой задней лапы, чем для их правой задней лапы, в то время как животные, которым вводили соединение по изобретению, демонстрируют более нормальное
- 67 007721 (т.е. более похожее на здоровое животное) распределение массы между их задними лапами. Это изменение в распределении массы было пропорционально степени повреждения суставного хряща. Процент ингибирования изменения в функции сустава задней лапы рассчитывают как процент изменения в распределении массы задних лап для подвергнутых обработке животных по сравнению с контрольными животными. Например, для двухнедельных исследований процент ингибирования изменения в распреде лении массы задних лап
где ААС представляет собой распределение массы задних лап между здоровой левой конечностью и пораженной артритом конечностью контрольного животного, которому вводили только растворитель, как измерено на 14 сутки; и
АА'(, представляет собой распределение массы задних лап между здоровой левой конечностью и пораженной артритом конечностью животного, которому вводили соединение по изобретению, как измерено на 14 сутки.
Для измерения конечных биохимических или гистопатологических результатов в модели МПА Еа1 некоторые животные в описанном выше исследовании могут быть умерщвлены, и количество свободно го протеогликана как в пораженном артритом правом коленном суставе, так и в контралатеральном левом коленном суставе может быть определено с помощью биохимического анализа. Количество свободного протеогликана в контралатеральном левом коленном суставе служит в качестве исходного уровня для количества свободного протеогликана в здоровом суставе. Количество протеогликана в пораженном остеоартритом правом коленном суставе у животных, которым вводили соединение по изобретению, и количество протеогликана в пораженном остеоартритом правом коленном суставе у животных, которым вводили только растворитель, независимо сравнивают с количеством протеогликана в контралатеральном левом коленном суставе. Количественные потери протеогликана в пораженных остеоартритом правых коленных суставах выражают как процент потери протеогликана по сравнению с контрольным контралатеральным левым коленным суставом. Процент ингибирования потери протеогликана может быть рассчитан как: {[(потеря протеогликана из сустава (%) с растворителем) - (потеря протеогликана из сустава с соединением по изобретению)]/(потеря протеогликана из сустава (%) с растворителем)}х100.
Данные, которые ожидаются из анализа потери протеогликана в МПА Ка-модели, установят, что соединение по изобретению является эффективным для ингибирования хрящевого повреждения и воспаления и/или смягчения боли у млекопитающих пациентов, включая человека.
Результаты этих исследований с пероральным введением доз могут быть представлены в табличном формате в колонках, обозначенных ПРЬ (%+/-8ЕМ), где ПРЬ означает ингибирование ограничения функции сустава (шЫЪйюи οί ίοίηΐ ίΐιηυΐίοη Ιίιιιίΐαΐίοη'), 81)СЕ8, где 81)СЕ8 означает значительное уменьшение тяжести хрящевой эрозии (δίρηίί'ίυαηΐ (Ιουιχ'ίΐδο ΐη сагШаде οτοδΐοη зсусгйу), и 8ΕΙ\\Ί 1ЕЕ, где 8ΕΙ\\Ί 1ЕЕ означает значительное увеличение суставов без эрозии задней конечности (δίΰηίίϊυαηΐ ^ηс^еаδе ΐη _ίοίηΙδ χνίΐΐιοιιΐ Εΐηά НтЪ е^οδ^οη).
Доля субъектов без эрозий в задней конечности может быть проанализирована с помощью теста Е\ас1 8еч]ие1111а1 Сοсйοи^аη-А^т^ΐаде Тгеис1 (8А8® ΕίδΟιι^, 1999). Тест Сοсйοи^аη-А^т^ΐаде Тгеис1 применяют, когда хотят определить увеличение или уменьшение доли отвечающих положительно или Да организмов с увеличением уровней обработки. Для данного конкретного исследования ожидается, что число животных без эрозии суставов увеличивается с увеличением дозы.
Для определения различий в тяжести общей эрозии может быть использован πάϊΐ-анализ. Этот параметр одновременно учитывает как степень эрозии (0 - нет эрозии, I - эрозия, распространяющаяся в поверхностные или средние слои, или II - эрозия глубоких слоев), так и площадь (маленькая, средняя и большая, количественно определяемая путем деления площади наибольшей эрозии в каждом счете на трети). Данный вид анализа показывает, что каждая единица тяжести отличается, но не предполагает математической связи между единицами.
Другая животная модель для измерения эффектов соединения по изобретению на хрящевое повреждение и воспаление и/или боль описана ниже в биологическом методе 6.
Биологический метод 6
Индукция экспериментального остеоартрита у кролика (ЕОА у кролика).
Здоровых кроликов анестезируют и делают переднемедиальные разрезы правых колен. Передние крестообразные связки визуализируют и рассекают. Закрывают раны, и животных размещают в индивидуальных клетках, тренируют и кормят вволю. Кроликам дают либо растворитель (воду), либо соединение по изобретению три раза в сутки по з0 или 10 мг/кг/доза. Соединение по изобретению может быть введено в других дозах, таких как, например, з раза по 20 мг/кг/сутки или з раза по 60 мг/кг/сутки в соответствии с требованиями, предъявляемыми к изучаемому соединению по изобретению. Кроликов подвергают эвтаназии через 8 недель после операции, и из каждого животного извлекают проксимальный конец большеберцовой кости и дистальный конец бедренной кости.
- 68 007721
Макроскопическая оценка
Хрящевые изменения на бедренных мыщелках и верхних суставных поверхностях большеберцовых костей по отдельности оценивают под препаровальной лупой (8!е^еоζоот, Ваи8с11 & ЬотЬ, Косйе8!ег, ΝΥ). Глубину эрозии оценивают по шкале от 0 до 4 следующим образом: степень 0 - нормальная поверхность; степень 1 - минимальная фибриллярность или слегка желтоватое обесцвечивание поверхности; степень 2 - эрозия, распространяющаяся только в поверхностные или средние слои, степень 3 - эрозия, распространяющаяся в глубокие слои; степень 4 - эрозия, распространяющаяся в субхондральную кость. Измеряют изменения площади поверхности и выражают в мм2. Типичные образцы также могут быть использованы для гистологической оценки (см. ниже).
Гистологическая оценка
Гистологическую оценку проводят на сагиттальных срезах хряща из зон поражения бедренного мыщелка и верхней суставной поверхности большеберцовой кости. Готовят серийные срезы (5 мкм) и окрашивают сафранином-О. Два независимых наблюдателя оценивают тяжесть ОА-поражений по шкале от 0 до 14, используя гистологическую-гистохимическую шкалу Манкина с соавт. (ΜηηΚίη е! а1). По этой шкале тяжесть ОА-поражений оценивают на основании потери окрашивания сафранином-О (шкала 0-4), клеточных изменений (шкала 0-3), уровня инвазии кровеносными сосудами (шкала 0-1) и структурных изменений (шкала 0-6). По этой последней шкале 0 означает нормальную хрящевую структуру, а 6 означает эрозию хряща в субхондральной кости. Система баллов базируется на наиболее глубоких гистологических изменениях во множественных срезах.
Типичные образцы синовиальной оболочки из медиальных и латеральных отделов коленного сустава иссекают из нижележащих тканей. Образцы фиксируют, заливают и делают срезы (5 мкм), как описано выше, и окрашивают гематоксилинэозином. Для каждого отдела анализируют два образца синовиальной оболочки для определения количества баллов, и наибольший балл для каждого отдела запоминают. Рассчитывают средний балл и его рассматривают в качестве единицы для всего коленного сустава. Два независимых наблюдателя оценивают тяжесть синовита по шкале от 1 до 10, добавляя баллы от 3 гистологических критериев: гиперплазия синовиальных выстилающих клеток (шкала 0-2); ворсинчатая гиперплазия (шкала 0-3) и степень клеточной инфильтрации мононуклеарными и полиморфно-ядерными клетками (шкала 0-5): 0 означает нормальную структуру.
Статистический анализ
Рассчитывают средние величины и 8ΕΜ и проводят статистический анализ с использованием Икритерия Манна-Уитни (Μаηη-VЫ!ηеу).
Следует ожидать, что результаты этих исследований покажут, что соединение по изобретению будет уменьшать размер поражения на верхних суставных поверхностях большеберцовой кости и, возможно, повреждения в большеберцовой кости или на бедренных мыщелках. В заключение, следует ожидать, что эти результаты покажут, что соединение по изобретению будет обладать значительными ингибиторными эффектами в отношении хрящевого повреждения.
Следует ожидать, что вышеприведенные исследования установят, что соединение по изобретению является эффективным для ингибирования хрящевого повреждения и воспаления и/или облегчения боли и поэтому полезным для лечения остеоартрита или ревматоидного артрита у людей и других расстройств у млекопитающих. Такое лечение обеспечивает явное преимущество по сравнению с существующими способами лечения, которые только модифицируют боль или воспаление и/или другие вторичные симптомы. Следует ожидать, что эффективность соединения по изобретению в этой модели покажет, что соединение по изобретению обладает полезными с клинической точки зрения эффектами в предупреждении и/или лечении хрящевого повреждения, боли и/или воспаления.
Введение согласно способу по изобретению соединения по изобретению млекопитающему для лечения перечисленных выше заболеваний предпочтительно, однако не обязательно, завершается введением данного соединения или его соли в фармацевтической лекарственной форме.
Соединения формулы Ι или их фармацевтически приемлемая соль могут быть получены и введены в соответствии со способом по изобретению в разнообразных пероральных и парентеральных фармацевтических лекарственных формах. Так, соединения формулы Ι или их фармацевтически приемлемая соль могут быть введены посредством инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Соединения формулы Ι или их фармацевтически приемлемая соль могут быть также введены посредством ингаляции, например интраназально. Кроме того, соединения формулы Ι или их фармацевтически приемлемая соль могут быть введены трансдермально. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента соединение по изобретению. Соединение по изобретению обычно представлено в концентрации от примерно 5 до примерно 95% от массы препарата.
Для получения фармацевтических композиций из соединений формулы Ι или их фармацевтически приемлемой соли (то есть активного соединения) фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Предпочтительны препараты в твердой форме. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и дисперсные гра
- 69 007721 нулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое также может действовать как разбавитель, корригент, солюбилизатор, смазывающее вещество, суспендирующий агент, связующее, консервант, разрыхлитель для таблеток или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. Порошки, подходящие для внутривенного введения или введения посредством инъекции, могут быть лиофилизированы.
В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, в подходящих пропорциях и прессуют в таблетки с желаемой формой и размером.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат в итоге от 5 до примерно 70% активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Подразумевается, что термин препарат включает в себя препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим образование капсулы, в которой активный компонент с или без других носителей окружен носителем, таким образом находясь в связи с ним. Аналогично включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть использованы в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют, и активный компонент диспергируют в нем до гомогенного состояния, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем вливают в формы подходящего размера, оставляют охлаждаться и при этом затвердевать.
Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолиевые растворы. Жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть приготовлены растворением в водном растворе полиэтиленгликоля.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей, по желанию.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Кроме того, включены препараты в твердой форме, предназначенные для превращения непосредственно перед применением в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, кроме активного компонента, красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, разрыхлители, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Фармацевтический препарат предпочтительно находится в дозированной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Дозированная лекарственная форма может представлять собой фасованный препарат, при этом упаковка содержит отдельные количества препарата, как например упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Кроме того, дозированная лекарственная форма может представлять сама по себе капсулу, таблетку, облатку или лепешку, либо она может представлять собой соответствующее количество любой из этих упакованных форм.
Количество активного компонента в стандартном дозированном препарате может изменяться или подбираться в интервале от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг в соответствии с конкретным введением и эффективностью активных компонентов. При желании композиция может содержать также другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом применении в качестве агентов для лечения вышеперечисленных заболеваний, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, которая эффективна для лечения по меньшей мере одного симптома заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Эффективной будет первоначальная дозировка от примерно 1 до примерно 100 мг/кг в сутки. Предпочтительно суточная доза активного компонента находится в интервале от примерно 25 до примерно 75 мг/кг. Однако дозировки могут варьировать в зависимости от потребностей пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, и конкретного соединения по изобретению, используемого в комбинации по изобретению. Определение подходящей дозировки для конкретной ситуации находится в пределах квалификации специалиста в данной области техники, как описано выше. Типичные дозировки будут составлять от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг и в идеальном случае от примерно 25 до примерно 250 мг/кг, так что это будет количество, эффективное для лечения конкретного заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
Предпочтительная композиция для собак включает в себя жидкую пероральную лекарственную форму для приема внутрь, выбранную из группы, состоящей из раствора, суспензии, эмульсии, обратной эмульсии, эликсира, экстракта, настойки и концентрата, возможно добавляемую в питьевую воду для
- 70 007721 собаки, подвергаемой лечению. Любая из этих жидких лекарственных форм при изготовлении в форме препарата в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники, может либо непосредственно вводиться собаке, подвергаемой лечению, либо добавляться в питьевую воду для собаки, подвергаемой лечению. С другой стороны, концентрированную жидкую форму приготавливают в форме препарата таким образом, чтобы сначала добавлять к определенному количеству воды, откуда аликвотное количество может быть извлечено для непосредственного введения собаке или добавления в питьевую воду для этой собаки.
Предпочтительная композиция обеспечивает замедленное, непрерывное и/или контролируемое высвобождение соединения по изобретению. Такие предпочтительные композиции включают в себя все такие лекарственные формы, которые вызывают не менее чем 40% ингибирование хрящевого разрушения и обеспечивают концентрацию активного компонента в плазме, по меньшей мере в 3 раза превышающую ЕО40 активного компонента, в течение по меньшей мере 2 ч; предпочтительно в течение по меньшей мере 4 ч; предпочтительно в течение по меньшей мере 8 ч; более предпочтительно в течение по меньшей мере 12 ч; еще более предпочтительно в течение по меньшей мере 16 ч; еще более предпочтительно в течение по меньшей мере 20 ч; и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч. Предпочтительно в вышеописанные лекарственные формы включены такие, которые вызывают не менее чем 40% ингибирование хрящевого разрушения и обеспечивают концентрацию активного компонента в плазме, по меньшей мере в 5 раз превышающую ЕЭ40 активного компонента, в течение по меньшей мере 2 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 4 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно в течение по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно в течение по меньшей мере 20 ч и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч. Более предпочтительно в вышеописанные лекарственные формы включены такие, которые вызывают не менее чем 50% ингибирование хрящевого разрушения и обеспечивают концентрацию активного компонента в плазме, по меньшей мере в 5 раз превышающую ЕЭ40 активного компонента, в течение по меньшей мере 2 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 4 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно в течение по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно в течение по меньшей мере 20 ч и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч.
Следующие примеры препаратов 1-8 иллюстрируют фармацевтические композиции по изобретению. Когда данные препараты содержат соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, они содержат эффективное или терапевтически эффективное количество для лечения хрящевого повреждения, как например эффективное количество соединения по изобретению против остеоартрита. Данные примеры приведены только в качестве образцов, и их не следует истолковывать как ограничивающие данное изобретение каким-либо аспектом.
Пример препарата 1
Пропись таблетки:
Ингредиент Количество (мг)
Соединение по изобретению25
Лактоза50
Кукурузный крахмал (для смеси)10
Кукурузный крахмал (для пасты)10
Стеарат магния (1%)5
Всего100
Соединение по изобретению, лактозу и кукурузный крахмал (для смеси) перемешивают до гомогенного состояния. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 200 мл воды и нагревают при перемешивании с образованием пасты. Пасту применяют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через ручное сито № 8 и высушивают при 80°С. Сухие гранулы делают скользкими с помощью 1% стеарата магния и прессуют в таблетку. Такие таблетки могут быть введены человеку от одного до четырех раз в сутки для ингибирования хрящевого повреждения или лечения остеоартрита.
Пример препарата 2
Таблетки с покрытием
На таблетки из примера препарата 1 стандартным способом наносят покрытие из сахарозы, кукурузного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример препарата 3
Флаконы для инъекций рН раствора, содержащего 500 г соединения по изобретению и 5 г динатрийгидрофосфата, подводят до рН 6,5 в 3 л дважды дистиллированной воды, используя 2М соляную кислоту. Раствор стерильно фильтруют и фильтрат вносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждый флакон для инъекций содержит 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 4
Суппозитории
Смесь 25 г соединения по изобретению, 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют,
- 71 007721 вливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждый суппозиторий содержит 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 5
Раствор
Раствор готовят из 1 г соединения по изобретению, 9,38 г ХаН2РО4-12Н2О, 28,48 г Ха2НРО4-12Н2О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. рН раствора подводят до рН 6,8, используя 2М соляную кислоту. Раствор разбавляют до 1,0 л дважды дистиллированной водой и стерилизуют облучением. В 25 мл объема раствора содержится 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 6
Мазь
500 мг соединения по изобретению смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Порция мази 5 г содержит 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 7
Капсулы
Твердые желатиновые капсулы заполняют 2 кг соединения по изобретению стандартным способом, так что каждая капсула содержит 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 8
Ампулы
Раствор 2,5 кг соединения по изобретению растворяют в 60 л дважды дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют и фильтратом заполняют ампулы. Ампулы лиофилизируют в стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждая ампула содержит 25 мг соединения по изобретению.
Следующие примеры препаратов 9-16 иллюстрируют фармацевтические композиции по изобретению, содержащие комбинацию по изобретению в одном препарате с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Данные примеры приведены только в качестве образцов, и их не следует истолковывать как ограничивающие данное изобретение каким-либо аспектом.
Пример препарата 9
Пропись таблетки:
Ингредиент Количество (мг)
Соединение по изобретению 25
Ингибитор СОХ-2 20
Лактоза 50
Кукурузный крахмал (для смеси) 10
Кукурузный крахмал (для пасты) 10
Стеарат магния (1%) 5
Всего 120
Соединение по изобретению или ингибитор СОХ-2, лактозу и кукурузный крахмал (для смеси) перемешивают до гомогенного состояния. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 200 мл воды и нагревают при перемешивании с образованием пасты. Пасту применяют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через ручное сито № 8 и высушивают при 80°С. Сухие гранулы делают скользкими с помощью 1% стеарата магния и прессуют в таблетку. Такие таблетки могут быть введены человеку от одного до четырех раз в сутки для лечения одного из вышеперечисленных заболеваний.
Пример препарата 10
Таблетки с покрытием
На таблетки из примера препарата 9 стандартным способом наносят покрытие из сахарозы, кукурузного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример препарата 11
Флаконы для инъекций рН раствора, содержащего 250 г ингибитора СОХ-2, 500 г соединения по изобретению и 5 г динатрий гидрофосфата, подводят до рН 6,5 в 3 л дважды дистиллированной воды, используя 2М соляную кислоту. Раствор стерильно фильтруют и фильтрат вносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждый флакон для инъекций содержит 12,5 мг ингибитора СОХ-2 и 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 12
Суппозитории
Смесь 50 г ингибитора СОХ-2, 25 г соединения по изобретению, 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, вливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждый суппозиторий содержит
- 72 007721 мг ингибитора СОХ-2 и 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 13
Раствор
Раствор приготавливают из 0,5 г ингибитора СОХ-2, 1 г соединения по изобретению, 9,38 г ЫаН2РО4-12Н2О, 28,48 г Ыа2НРО4-12Н2О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. рН раствора подводят до рН 6,8, используя 2М соляную кислоту. Раствор разбавляют до 1,0 л дважды дистиллированной водой и стерилизуют облучением. В 25 мл объема раствора содержится 12,5 мг ингибитора СОХ-2 и 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 14
Мазь
100 мг ингибитора СОХ-2, 500 мг соединения по изобретению смешивают с 99,4 г вазелина в асептических условиях. Порция мази 5 г содержит 5 мг ингибитора СОХ-2 и 25 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 15
Капсулы кг ингибитора СОХ-2 и 20 кг соединения по изобретению стандартным способом вносят в твердые желатиновые капсулы, так что каждая капсула содержит 25 мг ингибитора СОХ-2 и 250 мг соединения по изобретению.
Пример препарата 16
Ампулы
Раствор 2,5 кг ингибитора СОХ-2 и 2,5 кг соединения по изобретению растворяют в 60 л дважды дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, и фильтратом заполняют ампулы. Ампулы лиофилизируют в стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждая ампула содержит по 25 мг ингибитора СОХ-2 и соединения по изобретению.
Хотя может быть желательно приготовить совместный препарат ингибитора СОХ-2 и соединения по изобретению в одной капсуле, таблетке, ампуле, растворе и тому подобном для одновременного введения, для задач внедрения в практику способов по изобретению это не обязательно. В качестве альтернативы, ингибитор СОХ-2 и соединение по изобретению могут быть независимо приготовлены в виде препарата в любой форме, такой как, например, любая из форм примеров препарата 1-16, и введены пациенту либо одновременно, либо в разные промежутки времени.
Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические композиции по изобретению, содержащие отдельные препараты активных компонентов комбинации по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Данные примеры приведены только в качестве иллюстрации, и их не следует истолковывать как ограничивающие данное изобретение каким-либо аспектом.
Пример препарата 17
Пропись таблетки, содержащей соединение по изобретению
Ингредиент Количество (мг)
Соединение по изобретению 25
Лактоза 50
Кукурузный крахмал (для смеси) 10
Кукурузный крахмал (для пасты) 10
Стеарат магния (1%) 5
Всего 100
Соединение по изобретению, лактозу и кукурузный крахмал (для смеси) перемешивают до гомогенного состояния. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 200 мл воды и нагревают при перемешивании с образованием пасты. Пасту используют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через ручное сито № 8 и высушивают при 80°С. Сухие гранулы делают скользкими с помощью 1% стеарата магния и прессуют в таблетку. Препарат ингибитора СОХ-2 в виде флаконов для инъекций рН раствора, содержащего 500 г ингибитора СОХ-2 и 5 г динатрий гидрофосфата, подводят до рН 6,5 в 3 л дважды дистиллированной воды, используя 2М соляную кислоту. Раствор стерильно фильтруют, и фильтрат вносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждый флакон для инъекций содержит 25 мг ингибитора СОХ-2.
Такие таблетки, содержащие соединение по изобретению, могут быть введены человеку от одного до четырех раз в сутки для лечения вышеперечисленных заболеваний, а растворы для инъекций, содержащие ингибитор СОХ-2, могут быть введены человеку 1 или 2 раза в сутки, при этом введение посредством инъекции возможно осуществляют одновременно с введением таблеток или в разные промежутки времени для лечения одного из вышеперечисленных заболеваний.
- 73 007721
Пример препарата 18
Таблетки с покрытием, содержащие соединение по изобретению
На таблетки из примера препарата 17 стандартным способом наносят покрытие из сахарозы, кукурузного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Капсулы, содержащие валдекоксиб или целекоксиб
Твердые желатиновые капсулы заполняют стандартным способом 2 кг ингибитора СОХ-2, так что каждая капсула содержит 25 мг ингибитора СОХ-2.
Такие таблетки с покрытием, содержащие соединение по изобретению, могут быть введены человеку от одного до четырех раз в сутки для лечения вышеперечисленных заболеваний, а капсулы, содержащие ингибитор СОХ-2, могут быть введены человеку 1 или 2 раза в сутки, при этом введение капсул возможно осуществляют одновременно с введением таблеток или в разные промежутки времени для лечения одного из вышеперечисленных заболеваний.
Более того, следует понимать, что способы по изобретению, включающие введение млекопитающему комбинации по изобретению для лечения заболеваний или расстройств, перечисленных выше, могут быть использованы для одновременного лечения разных заболеваний. Например, введение ингибитора СОХ-2 согласно комбинации по изобретению может быть осуществлено, как описано выше, для лечения воспаления, артритной боли, ассоциированной с менструальными спазмами, и мигреней, тогда как соединение по изобретению может быть введено для лечения остеоартрита (ОА) или ингибирования хрящевого повреждения.
Как показано выше, способы по изобретению, включающие введение соединения по изобретению, обеспечивают явное преимущество по сравнению с существующими способами лечения заболеваний, таких как ОА, которые включают в себя хрящевое повреждение, при этом существующие способы лечения модифицируют болевые или вторичные симптомы, но не оказывают модифицирующего воздействия на заболевание.
Несмотря на то, что данное изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на некоторые его конкретные воплощения, специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть сделаны различные адаптации, изменения, модификации, замены, исключения или дополнения к процедурам и протоколам без отклонения от сущности и объема изобретения. Поэтому следует понимать, что данное изобретение определяется объемом формулы изобретения, которая приведена ниже, и что такая формула изобретения интерпретируется настолько широко, насколько это приемлемо.
Все упомянутые выше ссылки тем самым включены в данное описание посредством ссылки.
Вслед за описанием способа по изобретению заявлены различные воплощения данного изобретения.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 и К2 независимо выбраны из
    Н;
    С1-С6алкила;
    замещенного С1-С6алкила;
    С2-С6алкенила;
    замещенного С2-С6алкенила;
    С3-С6циклоалкила;
    замещенного С3-С6циклоалкила;
    С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил);
    замещенного С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил);
    3-6-членного гетероциклоалкила;
    замещенного 3-6-членного гетероциклоалкила;
    3-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил);
    замещенного 3-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил); фенил-(С1-С6алкиленил);
    замещенного фенил-(С1-С6алкиленил);
    - 74 007721 нафтил-(С1-С6алкиленил);
    замещенного нафтил-(С1-С6алкиленил);
    5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарил-(С1-С6алкиленил); замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарил-(С1-С6алкиленил); фенила;
    замещенного фенила;
    нафтила;
    замещенного нафтила;
    5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила; замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила;
    К3О-(С1-С6алкиленил); замещенного К3О-(С1-С6алкиленил);
    5- или 6-членного гетероарила; замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
    8-10-членного гетеробиарила; замещенного 8-10-членного гетеробиарила;
    фенил-О-(С1-С8алкиленил);
    замещенного фенил-О-(С1-С8алкиленил);
    фенил-8-(С1-С8алкиленил);
    замещенного фенил-8-(С1-С8алкиленил);
    где К1 и К2 оба не выбраны из
    Н;
    С1-С6алкила;
    С2-С6алкенила;
    С2-С6алкинила; и
    С3-С6циклоалкила; каждый К независимо выбран из
    Н;
    С1-С6алкила; замещенного С1-С6алкила;
    фенила;
    замещенного фенила; 8 представляет собой Ν; Т, и и каждый представляет собой С-К4; каждый
    К4 независимо выбран из
    Н;
    СН3; и
    СН3О;
    V представляет собой 5-членный гетероариленил; и О представляет собой ^ЩСЩ);
    каждая «замещенная» группа содержит от 1 до 4 заместителей, каждый независимо по атому углерода или азота, независимо выбранных из
    С1-С6алкила;
    С2-С6алкенила;
    С3-С6циклоалкила;
    С3-С6циклоалкилметила;
    фенила;
    фенилметила;
    3-6-членного гетероциклоалкила;
    3-6-членного гетероциклоалкилметила;
    циано;
    СР3;
    (С1 -С6алкил)-ОС(О);
    (С1 -С6алкил)-ОСН2;
    Н^СЩ;
    (С1-С6алкил)-И(Н)СН2;
    (С-Сщлкилк-ИСЩ;
    ЖН^ОД;
    ^Н)2С(О)О;
    (С1-С6алкил)-О;
    НтИ;
    (С-СщлкилУ^Н);
    (С-СщлкилХ-И; и (С1-С6алкил)-8(О)2;
    где каждый заместитель по атому углерода дополнительно может быть независимо выбран из галогено;
    - 75 007721
    НО2С; и
    ОСН2О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца;
    где 2 заместителя могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием группы С=О;
    где каждый 5-членный гетероариленил независимо представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из 1 О, 1 8, 1 N4 и 4 Ν, где атомы О и 8 не присутствуют вместе, и где гетероариленил может быть возможно незамещен или замещен 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила;
    где каждый гетероциклоалкил представляет собой кольцо, которое содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из 2 О и 1 Ν, и где, в том случае, когда присутствуют два атома О, эти два атома О не связаны друг с другом, и где данное кольцо является насыщенным или возможно содержит одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь;
    где каждый 5-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбранных из 1 О, 1 8, 1 N(4) и 4 Ν, и каждый 6-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N,N(4) и ^С1-С6алкил), и 5-членный гетероарил и 6-членный гетероарил представляют собой моноциклические кольца, и 9-членный гетероарил и 10-членный гетероарил представляют собой б^-конденсированные и б^-конденсированные бициклические кольца соответственно, где по меньшей мере 1 из 2 конденсированных колец бициклического кольца является ароматическим, и где, в том случае, когда присутствуют оба атома О и 8, указанные атомы О и 8 не связаны друг с другом;
    где, что касается любой группы (С|-С6а.лки.л)2-\', указанные С1-С6алкильные группы могут быть возможно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероциклоалкила; и где каждая группа и каждый заместитель, упомянутые выше, выбраны независимо.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из К1 и К2 независимо выбран из
    С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил) и замещенного С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил).
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый С1-С6алкиленил представляет собой СН2.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один заместитель выбран из групп
    СО2Н;
    СО2СН3;
    СН3О;
    Е;
    С1;
    С^
    СБ3; СН38(О)2;
    СН3; или где по меньшей мере два заместителя представляют собой С1 и Е, 2Е или ОСН2О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца.
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 и К2 независимо выбраны из
    - 76 007721
    Н;
    С1-С
  6. 6алкила;
    замещенного С1-С6алкила;
    С2-С6алкенила;
    замещенного С2-С6алкенила;
    С3-С6циклоалкила;
    замещенного С3-С6циклоалкила;
    С3-С6циклоалкил-(С1 -С6алкиленил);
    замещенного С3-С6циклоалкил-(С1 -С6алкиленил);
    3-6-членного гетероциклоалкила;
    замещенного 3-6-членного гетероциклоалкила;
    3-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил);
    замещенного 3-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6алкиленил);
    фенил-(С1 -С6алкиленил);
    замещенного фенил-(С1 -С6алкиленил);
    нафтил-(С1 -С6алкиленил);
    замещенного нафтил-(С1 -С6алкиленил);
    5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарил-(С1-С6алкиленил);
    замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарил-(С1-С6алкиленил);
    фенила;
    замещенного фенила;
    нафтила;
    замещенного нафтила;
    5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила;
    замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила;
    3ЯО-(С1 -С6алкиленил);
    замещенного Я3О-(С1-С6алкиленил);
    5- или 6-членного гетероарила;
    замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
    8-10-членного гетеробиарила;
    замещенного 8-10-членного гетеробиарила;
    фенил-О-(С1 -С8алкиленил);
    замещенного фенил-О-(С1 -С8алкиленил);
    фенил-8-(С1-С8алкиленил);
    замещенного фенил-8-(С1-С8алкиленил);
    где по меньшей мере один из Я1 и Я2 независимо выбран из
    С3-С6циклоалкил-(С1-С6алкиленил) и замещенного С3-С6циклоалкил-(С1 -С6алкиленил);
    где каждый Я3 независимо выбран из
    Н;
    С1-С6алкила;
    замещенного С1-С6алкила;
    фенила;
    замещенного фенила; 8, Т и и каждый представляет собой С-Я4; или один из 8, Т и и представляет собой Ν, а остальные два из 8, Т и и представляют собой С-Я4;
    каждый Я независимо выбран из
    Н;
    СН3; и
    СН3О; О представляет собой МН)С(О);
    каждая замещенная группа содержит от 1 до 4 заместителей, каждый независимо по атому углерода или азота, независимо выбранных из
    С1-С6алкила;
    С2-С6алкенила;
    С3-С6циклоалкила;
    С3-С6циклоалкилметила;
    фенила;
    фенилметила;
    3-6-членного гетероциклоалкила;
    3-6-членного гетероциклоалкилметила;
    циано;
    сг3;
    (С1-С6алкил)-ОС(О);
    - 77 007721 (С1 -С6алкил)-ОСН2;
    Н^СН2;
    (С1-С6алкил)-Ы(Н)СН2;
    (С1-С6алкил)2^СН2;
    Ы(Н)2С(О);
    МНЦС(О)О;
    (С1-С6алкил)-О;
    Н2Ы;
    (СгС^алкил+^Н);
    (С1-С6алкил)2-^ и (С1-С6алкил)-8(О)2;
    где каждый заместитель по атому углерода дополнительно может быть независимо выбран из галогено;
    НО2С; и
    ОСН2О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца;
    где 2 заместителя могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием группы С=О;
    где каждый гетероциклоалкил представляет собой кольцо, которое содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из 2О, 1Ν, 2МН) и 2МС1-С6алкил), и где, в том случае, когда присутствуют два атома О, эти два атома О не связаны друг с другом, и где данное кольцо является насыщенным или возможно содержит одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь;
    где каждый 5-членный гетероарил содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из 1О, 18, Ш(Н) и 4Ν, и каждый 6-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, МН) и МС'|-С'6алкил). и 5-членный гетероарил и 6-членный гетероарил представляют собой моноциклические кольца, и 9-членный гетероарил и 10-членный гетероарил представляют собой 6,5-конденсированные и 6,6-конденсированные бициклические кольца соответственно, где по меньшей мере 1 из 2 конденсированных колец бициклического кольца является аромагическим, и где, в случае присутствия обоих атомов О и 8, указанные атомы О и 8 не связаны друг с другом;
    где, что касается любой группы (С1-С6алкил)2-Ы, указанные С1-С6алкилъные группы могут быть возможно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероциклоалкила; и где каждая группа и каждый заместитель, упомянутые выше, выбраны независимо.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый С1-С6алкиленил представляет собой СН2.
  8. 8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один заместитель выбран из групп
    СО2Н;
    СО2СН3;
    СН3О;
    Е;
    С1;
    ϋΝ;
    се3;
    СН38(О)2;
    СН3; или где по меньшей мере два заместителя представляют собой С1 и Е, 2 Е или ОСН2О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
  10. 10. Способ лечения остеоартрита или ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, страдающему от остеоартрита или ревматоидного артрита, нетоксичного эффективного количества соединения соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Соединение, выбранное из
    4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1 -инил] фенил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-(5-{5-[3-(4-метоксифенил)проп-1-инил]пиридин-3-ил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты; [4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1 -инил] фенил}тетразол-2-илметил)фенил]уксусной кислоты; 4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1 -инил]фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-{5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)пиридин-4-ил]тетразол-2-илметил}бензойной кислоты; и 4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)циклогексанкарбоновой кислоты; 1-[4-(5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил] фенил}тетразол-2-илметил)фенил] циклопропанкарбоновой
    - 78 007721 кислоты;
    3- (5-{3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил}тетразол-2-илметил)бензойной кислоты; и
    4- {5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)-6-метилпиридин-4-ил]тетразол-2-илметил}бензойной или его фармацевтически приемлемой соли.
    кислоты;
EA200500096A 2002-08-13 2003-08-03 Гетеробиарильные производные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ EA007721B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40316202P 2002-08-13 2002-08-13
PCT/IB2003/003616 WO2004014366A1 (en) 2002-08-13 2003-08-03 Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500096A1 EA200500096A1 (ru) 2005-08-25
EA007721B1 true EA007721B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=31715953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500096A EA007721B1 (ru) 2002-08-13 2003-08-03 Гетеробиарильные производные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7179822B2 (ru)
EP (1) EP1536784A1 (ru)
JP (2) JP3889761B2 (ru)
KR (1) KR100645681B1 (ru)
CN (1) CN100379415C (ru)
AP (1) AP2005003225A0 (ru)
AR (1) AR040851A1 (ru)
AU (1) AU2003250496B2 (ru)
BR (1) BR0313464A (ru)
CA (1) CA2494067C (ru)
CR (1) CR7684A (ru)
DO (1) DOP2003000678A (ru)
EA (1) EA007721B1 (ru)
EC (1) ECSP055595A (ru)
GE (2) GEP20074021B (ru)
GT (1) GT200300171A (ru)
HK (1) HK1078770A1 (ru)
HN (1) HN2003000243A (ru)
HR (1) HRP20050137A2 (ru)
IL (1) IL166414A0 (ru)
IS (1) IS7644A (ru)
MA (1) MA27380A1 (ru)
MX (1) MXPA05001340A (ru)
NO (1) NO322624B1 (ru)
NZ (1) NZ538078A (ru)
OA (1) OA12895A (ru)
PA (1) PA8578101A1 (ru)
PE (1) PE20040864A1 (ru)
PL (1) PL375341A1 (ru)
RS (1) RS20050099A (ru)
SG (1) SG148040A1 (ru)
TN (1) TNSN05037A1 (ru)
TW (1) TWI256890B (ru)
UY (1) UY27926A1 (ru)
WO (1) WO2004014366A1 (ru)
ZA (1) ZA200501136B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
EP1815206B1 (en) * 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
WO2006061706A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Warner-Lambert Company Llc Tetrazolyl-methylene amino acid derivatives
JP2008523046A (ja) * 2004-12-08 2008-07-03 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー メチレン誘導体
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
WO2007052479A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Ngk Insulators, Ltd. ハニカム構造体及びハニカム触媒体
US20070155739A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
WO2007149395A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Amphora Discovery Corporation 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN102702185A (zh) 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
CN101815710A (zh) * 2007-08-02 2010-08-25 美国辉瑞有限公司 嘧啶和吡啶衍生物及其药物应用和组合物
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
US9056832B2 (en) * 2010-09-17 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the users thereof
WO2014089364A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc Histone demethylase inhibitors
CN104496920A (zh) * 2014-12-04 2015-04-08 北京理工大学 一种n-烯丙基-二取代四唑及其制备方法和检测方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0286364A2 (en) * 1987-04-06 1988-10-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted Di-t-Butylphenols
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
US6150394A (en) * 1996-01-23 2000-11-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2001012612A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Astrazeneca Ab Benzoic acid derivatives for the treatment of diabetes mellitus

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049572A (en) * 1987-04-06 1991-09-17 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5425289A (en) 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3931432A1 (de) 1989-09-21 1991-04-04 Hoechst Ag Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5260323A (en) 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
EP0541042A1 (de) 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6008243A (en) 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JPH11199512A (ja) 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
AU736511B2 (en) * 1998-01-09 2001-07-26 Pfizer Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
AUPP285898A0 (en) 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
UA59453C2 (ru) 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные гидроксипипеколат гидроксамовой кислоты как ингибиторы матричных металлопротеиназ
HN2000000137A (es) 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
NZ519781A (en) * 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
US6934639B1 (en) 2000-02-25 2005-08-23 Wyeth Methods for designing agents that interact with MMP-13
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
SK4872003A3 (en) 2000-10-26 2004-08-03 Pfizer Prod Inc Metaloproteinase pyrimidine-2,4,6-trione inhibitors
CA2425283A1 (en) 2000-10-26 2002-05-02 Pfizer Products Inc. Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
JP2004518732A (ja) 2001-02-14 2004-06-24 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのチエノ’２，３−ｄピリミジンジオン誘導体
PA8539401A1 (es) 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
ES2231708T3 (es) 2001-02-14 2005-05-16 Warner-Lambert Company Llc Benzotiadicinas inhibidoras de metaloproteinasa de matriz.
EP1368323B1 (en) 2001-02-14 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000334A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
PA8539301A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
FR2827286A1 (fr) 2001-07-11 2003-01-17 Aventis Cropscience Sa Nouveaux composes fongicides
MXPA04001400A (es) 2001-08-13 2004-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tiazolilo 2,4,5-tri-substituidos y su actividad anti-inflamatoria.
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2458533C (en) * 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
JP2005509626A (ja) 2001-10-12 2005-04-14 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害剤としてのアルキニル化縮合環ピリミジン化合物
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US7057573B2 (en) * 2001-11-07 2006-06-06 Advanced Telecommuications Research Institute International Method for controlling array antenna equipped with a plurality of antenna elements, method for calculating signal to noise ratio of received signal, and method for adaptively controlling radio receiver
US6933298B2 (en) 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
WO2003076416A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Warner-Lambert Company Llc Oxo azabicyclic compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
AU2002333256A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Warner-Lambert Company Llc Thiazine and oxazine derivatives as mmp-13 inhibitors for treating arthritis
US7078423B2 (en) * 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
AU2003249535A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1553949B1 (en) * 2002-08-13 2007-04-18 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006503008A (ja) * 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
BR0313724A (pt) * 2002-08-13 2005-06-28 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inibidores de metaloproteinase de matriz
AU2003249477A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
WO2004014388A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003253149A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250470A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
WO2004014916A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
WO2004014378A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
WO2004014869A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014375A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003249539A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250465A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001785A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de cromona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
WO2004014892A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1530472A1 (en) * 2002-08-13 2005-05-18 Warner-Lambert Company LLC Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0286364A2 (en) * 1987-04-06 1988-10-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted Di-t-Butylphenols
US6150394A (en) * 1996-01-23 2000-11-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2001012612A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Astrazeneca Ab Benzoic acid derivatives for the treatment of diabetes mellitus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; NAKAYAMA, ATSUSHI ET AL.: "Preparation of 2-ethynylthiazole derivatives as leukotriene antagonists" retrieved from STN Database accession no. 129:189329, XP002263965 & JP 10 195063 A (DAIICHI SEIYAKU CO., LTD., JAPAN), 28 July 1998 (1998-07-28) *

Also Published As

Publication number Publication date
MA27380A1 (fr) 2005-06-01
GEP20064021B (en) 2007-01-10
IL166414A0 (en) 2006-01-15
GT200300171A (es) 2004-03-29
TW200408390A (en) 2004-06-01
NO322624B1 (no) 2006-11-06
HK1078770A1 (en) 2006-03-24
CN1674892A (zh) 2005-09-28
ZA200501136B (en) 2006-04-26
ECSP055595A (es) 2005-04-18
IS7644A (is) 2005-01-12
EA200500096A1 (ru) 2005-08-25
US20040048863A1 (en) 2004-03-11
MXPA05001340A (es) 2005-10-18
AU2003250496A1 (en) 2004-02-25
KR100645681B1 (ko) 2006-11-15
GEP20074021B (en) 2007-01-10
CN100379415C (zh) 2008-04-09
TWI256890B (en) 2006-06-21
AP2005003225A0 (en) 2005-03-31
US7179822B2 (en) 2007-02-20
PA8578101A1 (es) 2004-05-07
EP1536784A1 (en) 2005-06-08
DOP2003000678A (es) 2004-02-15
RS20050099A (en) 2007-11-15
NO20051236L (no) 2005-04-08
PE20040864A1 (es) 2004-11-25
HN2003000243A (es) 2005-11-02
JP2006500352A (ja) 2006-01-05
WO2004014366A1 (en) 2004-02-19
PL375341A1 (en) 2005-11-28
SG148040A1 (en) 2008-12-31
HRP20050137A2 (en) 2005-10-31
AU2003250496B2 (en) 2006-06-29
NZ538078A (en) 2006-09-29
CR7684A (es) 2007-12-04
BR0313464A (pt) 2005-07-05
JP2006298942A (ja) 2006-11-02
US20090029995A1 (en) 2009-01-29
CA2494067C (en) 2010-04-20
KR20050042158A (ko) 2005-05-04
TNSN05037A1 (fr) 2007-05-14
OA12895A (en) 2006-10-13
JP3889761B2 (ja) 2007-03-07
AR040851A1 (es) 2005-04-20
CA2494067A1 (en) 2004-02-19
UY27926A1 (es) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007721B1 (ru) Гетеробиарильные производные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ
US6977261B2 (en) Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001642A (es) Derivados de naftaleno como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
US20040044000A1 (en) Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040043985A1 (en) 6,6-Fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7132424B2 (en) Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040053952A1 (en) Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001785A (es) Derivados de cromona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
US6974822B2 (en) 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU