KR100645681B1 - 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제로서의 헤테로 바이아릴유도체 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로티나제 억제제로서의 헤테로 바이아릴유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 의해 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005007694072-pct00207
상기 식에서, R1, Q, S, T, U, V 및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 명세서에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여함을 포함하는, 동물에서 MMP-13 효소를 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 약학 조성물로 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에게서 MMP-13 효소에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 약학 조성물로 심장 질환, 다발성 경화증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 상기 골관절염 및 류마티스성 관절염 이외의 관절염, 심장 부족, 염증장병, 심장부전, 연령-관련 황반변성, 만성 폐쇄폐병, 천식, 치주병, 건선, 죽상경화 증 및 골다공증과 같은 질환을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 명세서에서 기술된 바와 같은 다른 약학적으로 활성인 성분과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.

Description

매트릭스 메탈로프로티나제 억제제로서의 헤테로 바이아릴 유도체{HETERO BIARYL DERIVATIVES AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본 발명은, 매트릭스 메탈로프로티나제(matrix metalloproteinase) 효소를 억제하고 MMP-매개된 조직 붕괴로부터 초래되는 질환, 예컨대 심장 질환, 다발성 경화증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 상기 골관절염 및 류마티스성 관절염 이외의 관절염, 심장 부족, 염증장병, 심장부전, 연령-관련 황반변성(macular degeneration), 만성 폐쇄폐병, 천식, 치주병, 건선, 죽상경화증 및 골다공증에 유용한 헤테로 바이아릴 유도체에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로티나제(종종 MMP로서 지칭됨)는 대부분의 포유동물에서 발견되는 자연 발생 효소이다. MMP의 과발현 및 활성, 또는 MMP와 MMP 억제제 사이의 불균형이 세포외 매트릭스 또는 결합 조직의 붕괴를 특징으로 하는 질환의 발병에서의 요인으로서 제안되어 왔다.
스트로멜리신-1 및 젤라티나제 A는 MMP 패밀리의 맴버이다. 다른 맴버로는 피브로블라스트 콜라게나제(MMP-1), 뉴트로필 콜라게나제(MMP-8), 젤라티나제 B(92kDa 젤라티나제)(MMP-9), 스트로멜리신-2(MMP-10), 스트로멜리신-3(MMP-11), 마트릴리신(MMP-7), 콜라게나제 3(MMP-13), TNF-알파 변환 효소(TACE) 및 다른 새로인 발견된 멤브레인-관련 매트릭스 메탈로프로티나제가 포함된다[사토(Sato H.), 다키노(Takino T.), 오카다(Okada Y.), 가오(Cao J.), 시나가와(Shinagawa A.), 야마모토(Yamamoto E.) 및 세이키(Seiki M.)의 문헌 "Nature, 1994;370:61-65"]. 이들 효소는 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주염, 다발성 경화증, 잇몸염, 각막 상피 및 위 궤양형성, 죽상경화증, 신생혈관내막 증식(이는 재협착증 및 허혈성 심장 부전을 초래한다) 및 종양 전이와 같은 질환을 포함해 결합 조직의 붕괴로부터 초래되는 다수의 질환과 관련되었다. 이들 질환 및 기타 질환을 예방 및 치료 방법은 현재 매트릭스 메탈로프로티나제 효소를 억제하고 이로 인해 질환 상태를 초래하게 되는 결합 조직의 붕괴를 축소 및/또는 제거함으로써 가능한 것으로 인식되고 있다.
억제제 디자인을 위한 전형적인 초점인 매트릭스 메탈로프로티나제 중의 촉매 아연 도메인이 존재한다. 아연-킬레이트화 그룹의 도입에 의한 기질의 변형은 펩타이드 하이드록사메이트 및 티올-함유 펩타이드와 같은 잠재적 억제제를 생성시켰다. 펩타이드 하이드록사메이트 및 MMP의 천연 내인성 억제제(TIMP)가 암 및 염증을 앓는 동물 모델을 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다. MMP 억제제는 또한 충혈성 심장 부전 및 기타 심혈관 질환을 예방 및 치료하는데 사용되어 왔다(미국 특허 제 5,948,780 호).
현재 알려진 MMP 억제제의 사용에 대한 주요 제한사항은 임의의 특정 효소에 대한 이들의 특이성의 부족에 있다. 최근, 특정 MMP 효소가 다른 것에 대한 효과 없이 일부 질환과 관련되어 있다는 데이터가 구축되었다. MMP는 일반적으로 그들의 기질 특이성에 기초하여 분류되며, 사실상 MMP-1, MMP-8 및 MMP-13의 콜라게나제 하위 패밀리는 선택적으로 고유 간질성 콜라겐을 분할시키며, 이로 인해 단지 간질성 콜라겐 조직과 연계된 질환과 관련된다. 이는 MMP-1이 단독으로 유두 암종에서 과발현되는 한편 MMP-13이 단독으로 유방 암종에서 과발현된다는 최근 발견에 의해 증명된다[첸(Chen) 등의 문헌 "J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654" 참조].
MMP-13의 선택적 억제제는 앞선 첸 등의 2000년도 문헌에 의해 보고되었던 화합물(이는 WAY-170523으로 지칭된다)을 포함하며, 다른 화합물들은 PCT 국제특허출원 공개번호 WO 01/63244 호; WO 00/09485 호; WO 01/12611 호; WO 02/34726 호 및 WO 02/34753 호, 및 유럽 특허출원 EP 935,963 호 및 EP 1,138,680 호에 보고되어 있다. 또한, 미국 특허 제 6,008,243 호는 MMP-13의 억제제를 개시하고 있다. 그러나, MMP-13의 비선택적 억제제는 임의의 포유동물에서 임의의 질환을 치료하기 위해 승인 및 판매되어 왔다. 따라서, 잠재적 및 선택적 MMP 억제제이며 관련 질환 상태의 예방 및 치료에 임상적으로 사용가능하게 만들도록 독성/잠재성의 허용가능한 치료 지수를 갖는 신규한 저분자량 화합물을 찾으려는 요구가 계속되고 있다. 본 발명의 목적은 헤테로 바이아릴 유도체임을 특징으로 하는 선태적 MMP-13 억제제 화합물의 그룹을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I에 의해 정의된 헤테로 바이아릴-유도된 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 하기 내용을 포함한다.
1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Figure 112005007694072-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 치환된 C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테 로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; R3O-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 R3O-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원 또는 6원 헤테로아릴; 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 치환된 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐); 및 치환된 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)로부터 선택되고,
R1 및 R2는 모두 H; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되지 않고;
각각의 R3은 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로 아릴; 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
S, T, U 및 W는 각각 C-R4이거나,
S, T, U 및 W 중 하나는 N이고, S, T, U 및 W 중 나머지 3개는 각각 C-R4이거나,
S, T, U 및 W 중 2개는 N이고, S, T, U 및 W 중 나머지 2개는 각각 C-R4이거나,
T는 C-R4이고, S, U 및 W는 각각 N이거나,
U는 C-R4이고, S, T 및 W는 각각 N이거나, 또는
S는 C-R4이고, T, U 및 W는 각각 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H; F; CH3; CF3; C(O)H; CN; HO; CH3O; C(F)H2O; C(H)F2O; 및 CF3O로부터 선택되고;
V는 5원 헤테로아릴레닐이고,
Q는 OCH2; N(R6)CH2; OC(O); CH(R6)C(O); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(O); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); 트랜스-(H)C=C(H); 시스-(H)C=C(H); C≡C; CH2C≡C; C≡CCH2; CF2C≡C; C≡CCF2;
Figure 112005007694072-pct00002
로부터 선택되거나, 또는
V는 C(O)O, C(S)O, C(O)N(R5) 또는 C(S)N(R5)이고,
Q는 OCH2; N(R6)CH2; CH(R6)C(O); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; CH(R6)C(S); SC(NR6); 트랜스-(H)C=C(H); 시스-(H)C=C(H); C≡CCH2; C≡CCF2;
Figure 112005007694072-pct00003
로부터 선택되고;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
각각의 V1은 독립적으로 C(H) 또는 N이고;
각각의 치환된 그룹은, C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬메틸; 페닐; 페닐메틸; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬메틸; 사이아노; CF3; (C1-C6 알킬)-OC(O); HOCH2; (C1-C6 알킬)-OCH2; H2NCH2; (C1-C6 알킬)-N(H)CH2; (C1-C6 알킬)2-NCH2; N(H)2C(O); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O); (C1-C6 알킬)2-NC(O); N(H)2C(O)N(H); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(H); N(H)2C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(H); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(C1-C6 알킬); N(H)2C(O)O; (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)O; (C1-C6 알킬)2-NC(O)O; HO; (C1-C6 알킬)-O; CF3O; CF2(H)O; CF(H)2O; H2N; (C1-C6 알킬)-N(H); (C1-C6 알킬)2-N; O2N; (C1-C6 알킬)-S; (C1-C6 알킬)-S(O); (C1-C6 알킬)-S(0)2; (C1-C6 알킬)2-NS(0)2; (C1-C6 알킬)-S(0)2-N(H)-C(O)-(C1-C8 알킬레닐)m; 및 (C1-C6 알킬)-C(0)-N(H)-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)m으로부터 선택되고, 각각이 탄소원자 또는 질소원자 상에 존재하는 1 내지 4개의 치환기를 함유하되,
여기서 탄소원자 상의 각각의 치환기는 할로; HO2C; 및 OCH2O(여기서, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다)로부터 선택될 수 있고,
2개의 치환기는 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 그룹 C=O를 형성하고,
2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자들은 이중라디칼과 함께
Figure 112006054823912-pct00004
로부터 선택된 사이클릭 이중라디칼을 형성할 수 있고,
R은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
m은 0 또는 1의 정수이고,
각각의 5원 헤테로아릴레닐은 독립적으로 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N(여기서, O 및 S 원자는 둘다 존재하지 않고, 헤테로아릴레닐은 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 5원 고리이고,
각각의 헤테로사이클로알킬은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않고, 고리는 포화되거나 또는 선택적으로 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 고리이고,
각각의 5원 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 각각의 6원 헤테로아릴은 N, N(H) 및 N(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
임의의 (C1-C6 알킬)2-N 그룹에서, C1-C6 알킬 그룹은 선택적으로 이들이 부착되는 질소원자와 함께 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 인용된 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
2. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
V는
Figure 112005007694072-pct00005
(여기서, X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(H) 또는 N(H)에서 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
3. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
V는
Figure 112005007694072-pct00006
(여기서, X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이고, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(H) 또는 N(H)에서 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
4. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
V는
Figure 112005007694072-pct00007
(여기서, X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이고, Y는 O, S 또는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(H) 또는 N(H)에서 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
5. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
V는
Figure 112005007694072-pct00008
(여기서, X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(H)에서 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으 로 치환 또는 비치환될 수 있다.
6. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
V는
Figure 112005007694072-pct00009
(여기서, X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(H)에서 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
7. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
V는
Figure 112005007694072-pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
8. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
V는 C(O)N(R5)이다.
9. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
V는 C(O)O이다.
10. 다음과 같은 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 C≡C, CH2C≡C 또는 CF2C≡C이다.
11. 다음과 같은 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 OC(O)이다.
12. 다음과 같은 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 N(R6)C(O)이다.
13. 다음과 같은 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 N(H)C(O)이다.
14. 다음과 같은 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 N(H)CH2 또는 N(CH3)CH2이다.
15. 다음과 같은 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 C≡CCH2 또는 C≡CCF2이다.
16. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 페닐-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고, 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
17. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 페닐-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고, 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
18. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6- 융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
19. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
20. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15, 18 및 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 5원, 6원 및 9원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 5원, 6원 및 9원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 헤테로아릴은 6,5-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
21. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
각각의 헤테로사이클로알킬은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않고, 고리는 포화되거나 또는 선택적으로 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 고리이고,
각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
22. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 독립적으로 C2-C6 알케닐 및 치환된 C2-C6 알케닐로부터 선택된다.
23. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
24. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 독립적으로 C2-C6 알키닐 및 치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택된다.
25. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택된다.
26. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
27. 다음과 같은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 H이다.
28. 다음과 같은 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
각각의 C1-C6 알킬레닐은 CH2, C(CH3)2, C(=O) 또는 CF2이다.
29. 다음과 같은 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
각각의 C1-C6 알킬레닐은 CH2이다.
30. 다음과 같은 실시양태 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
하나 이상의 치환기는 CO2H; CO2CH3; CH3O; F; Cl; CN; CF3; CH3S(O)2 또는 CH3이거나, 또는
2개 이상의 치환기는 Cl 및 F, 2 F 또는 OCH2O이되, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다.
31. 다음과 같은 실시양태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
S, T, U 및 W는 각각 CH이다.
32. 다음과 같은 실시양태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
S는 C-OCH3이고, T, U 및 W는 각각 CH이다.
33. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Figure 112005007694072-pct00011
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 치환된 C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이 클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; R3O-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 R3O-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원 또는 6원 헤테로아릴; 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 치환된 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐); 및 치환된 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)로부터 선택되고,
R1 및 R2는 모두 H; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되지 않고;
각각의 R3은 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 치 환된 C3-C6 사이클로알킬; 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
S, T 및 U는 각각 C-R4이거나,
S, T 및 U 중 하나는 N이고, S, T 및 U 중 나머지 2개는 C-R4이거나, 또는
S, T 및 U 중 2개는 N이고, S, T 및 U 중 나머지 하나는 C-R4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H; F; CH3; CF3; C(O)H; CN; HO; CH3O; C(F)H2O; C(H)F2O; 및 CF3O로부터 선택되고;
Q는 OCH2; N(R6)CH2; OC(O); CH(R6)C(O); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(O); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); 트랜스-(H)C=C(H); 시스-(H)C=C(H); C≡C; CH2C≡C; C≡CCH2; CF2C≡C; C≡CCF2;
Figure 112005007694072-pct00012
로부터 선택되거나, 또는
R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
각각의 V1은 독립적으로 C(H) 또는 N이고;
각각의 치환된 그룹은, C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬메틸; 페닐; 페닐메틸; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬메틸; 사이아노; CF3; (C1-C6 알킬)-OC(O); HOCH2; (C1-C6 알킬)-OCH2; H2NCH2; (C1-C6 알킬)-N(H)CH2; (C1-C6 알킬)2-NCH2; N(H)2C(O); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O); (C1-C6 알킬)2-NC(O); N(H)2C(O)N(H); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(H); N(H)2C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(H); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(C1-C6 알킬); N(H)2C(O)O; (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)O; (C1-C6 알킬)2-NC(O)O; HO; (C1-C6 알킬)-O; CF3O; CF2(H)O; CF(H)2O; H2N; (C1-C6 알킬)-N(H); (C1-C6 알킬)2-N; O2N; (C1-C6 알킬)-S; (C1-C6 알킬)-S(O); (C1-C6 알킬)-S(0)2; (C1-C6 알킬)2-NS(0)2; (C1-C6 알킬)-S(0)2-N(H)-C(O)-(C1-C8 알킬레닐)m; 및 (C1-C6 알킬)-C(0)-N(H)-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)m으로부터 선택되고, 각각이 탄소원자 또는 질소원자 상에 존재하는 1 내지 4개의 치환기를 함유하되,
여기서 탄소원자 상의 각각의 치환기는 할로; HO2C; 및 OCH2O(여기서, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다)로부터 선택될 수 있고,
2개의 치환기는 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 그룹 C=O를 형성하고,
2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자들은 이중라디칼과 함께
Figure 112006054823912-pct00013
로부터 선택된 사이클릭 이중라디칼을 형성할 수 있고,
R은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
각각의 5원 헤테로아릴레닐은 독립적으로 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N(여기서, O 및 S 원자는 둘다 존재하지 않고, 헤테로아릴레닐은 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 5원 고리이고,
각각의 헤테로사이클로알킬은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않고, 고리는 포화되거나 또는 선택적으로 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 고리이고,
각각의 5원 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 각각의 6원 헤테로아릴은 N, N(H) 및 N(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
임의의 (C1-C6 알킬)2-N 그룹에서, C1-C6 알킬 그룹은 선택적으로 이들이 부착되는 질소원자와 함께 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 인용된 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
34. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 OC(O)이다.
35. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 OCH2이다.
36. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 N(R6)C(O)이다.
37. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 N(H)C(O)이다.
38. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 N(R6)CH2이다.
39. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 N(H)CH2이다.
40. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 N(CH3)CH2이다.
41. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
Q는 C≡C, CH2C≡C, C≡CCH2, CF2C≡C 또는 C≡CCF2이다.
42. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 페닐-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고, 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
43. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 페닐-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고, 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
44. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6- 융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
45. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
46. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41, 44 및 45 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 5원, 6원 및 9원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 5원, 6원 및 9원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 헤테로아릴은 6,5-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
47. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
각각의 헤테로사이클로알킬은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않고, 고리는 포화되거나 또는 선택적으로 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 고리이고,
각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
48. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 독립적으로 C2-C6 알케닐 및 치환된 C2-C6 알케닐로부터 선택된다.
49. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
50. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 독립적으로 C2-C6 알키닐 및 치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택된다.
51. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택된다.
52. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
53. 다음과 같은 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
R1 및 R2 중 하나는 H이다.
54. 다음과 같은 실시양태 33 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
각각의 C1-C6 알킬레닐은 CH2, C(CH3)2, C(=O) 또는 CF2이다.
55. 다음과 같은 실시양태 33 내지 54 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
각각의 C1-C6 알킬레닐은 CH2이다.
56. 다음과 같은 실시양태 33 내지 55 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
하나 이상의 치환기는 CO2H; CO2CH3; CH3O; F; Cl; CN; CF3; CH3S(O)2 또는 CH3이거나, 또는
2개 이상의 치환기는 Cl 및 F, 2 F 또는 OCH2O이되, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다.
57. 다음과 같은 실시양태 33 내지 56 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
S, T, U 및 W는 각각 CH이다.
58. 다음과 같은 실시양태 33 내지 57 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
S는 C-OCH3이고, T, U 및 W는 각각 CH이다.
59. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-({3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터;
4-({3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산;
4-({3-[2-(3-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터;
4-({3-[2-(3-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산;
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(4-모폴린-4-일메틸-벤질)-벤즈아마이드;
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-벤즈아마 이드;
N-벤질-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드;
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-벤즈아마이드; 및
N-(4-메톡시-벤질)-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드.
60. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-({3-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터;
4-({3-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산;
4-({3-[2-(3-플루오로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터;
4-({3-[2-(3-플루오로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산;
N-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드;
N-(2,3-다이플루오로-벤질)-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드; 및
N-(4-플루오로-벤질)-2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드.
61. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능 한 염.
N-벤질-3-[2-(4-사이아노-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드.
62. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-{[3-(2-티아졸-2-일메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터.
63. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-{[3-(2-부트-2-에닐-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}벤조산 메틸 에스터;
N-벤질-3-(2-부트-2-에닐-2H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드; 및
3-(2-부트-2-에닐-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-메톡시-벤질)-벤즈아마이드.
64. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-티아졸-2-일메틸- 벤즈아마이드;
N-2,1,3-벤조티아다이아졸-5-일메틸-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드;
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-벤즈아마이드;
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아마이드;
N-1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마 이드; 및
N-푸란-2-일메틸-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드.
65. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-(5-{3-[(피리딘-4-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산;
4-(5-{3-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산; 및
4-(5-{3-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산.
66. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아마이드.
67. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
N-아이소프로필-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아마이드.
68. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아마이드.
69. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-(5-{3-[(메틸-피리딘-3-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산.
70. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-({2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산;
4-({2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산; 및
2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-벤즈아마이드.
71. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
벤질{3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질}-아민 하이드로클로라이드.
72. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(4-메탄설포닐-벤질)-{3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질}-아민; 및
4-({3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5yl]-벤질아미노}-메틸)- 벤조산.
73. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-{3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질옥시메틸}-벤조산; 및
4-{3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질옥시}-벤조산.
74. 다음 화합물로부터 선택된 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적 으로 허용가능한 염.
4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산; 및
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산.
75. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-{5-[3-(3-메틸-3-페닐-부트-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산.
76. 다음과 같은 실시양태 33에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4-{5-[3-(3-이미다졸-1-일-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산.
본 발명의 다른 양태는 다음 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐 1-테트라졸-2-일메틸)-벤조산;
[4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-페닐]-아세트산;
1-[4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-페닐]-사이클로프로페인카복실산;
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤즈아마이드;
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐l-테트라졸-2-일메틸)-2-메틸-벤조산; 및
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-사이클로헥세인카복실산.
본 발명의 다른 양태는 다음 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
2-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-옥사졸-4-카복실산; 및
2-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-티아졸-4-카복실산.
본 발명의 다른 양태는 다음 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
4-{5-[2-(4-플루오로-벤질카바모일)-6-메틸-피리딘-4-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산;
4-{5-[2-(3,4-다이플루오로-벤질카바모일)-피리딘-4-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산;
4-{5-[2-(3,4-다이플루오로-벤질카바모일)-6-메틸-피리딘-4-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산; 및
4-(5-{2-[(2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일메틸)-카바모일]-피리딘-4-일}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산.
본 발명의 다른 양태는 다음 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤조산;
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]티아다이아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-벤조산;
4-(2-{3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-옥사졸-5-일)-벤조산;
4-{3-[5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-옥사졸-5-일)-벤조산;
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-벤조산;
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-벤조산;
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산;
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-벤조산;
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]티아다이아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-벤조산;
4-(2-{3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]티아다이아졸-2-일]-페닐}-옥사졸-5-일)-벤조산.
77. 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 실시양태 1 에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
78. 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 실시양태 77에 따른 약학 조성물.
79. 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 MMP-13 억제량으로 투여함을 포함하는, 동물에서 MMP-13 효소를 억제하는 방법.
80. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 79에 따른 방법.
81. MMP-13 효소에 의해 매개된 질환을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 MMP-13 효소에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법.
82. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 81에 따른 방법.
83. 관절염을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 관절염-치료효과량으로 투여함을 포함하는, 관절염을 치료하는 방법.
84. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 83에 따른 방법.
85. 골관절염을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 골관절염을 치료하는 방법.
86. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 85에 따른 방법.
87. 류마티스성 관절염을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 류마티스성 관절염을 치료하는 방법.
88. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 87에 따른 방법.
89. 건선 관절염을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 건선 관절염을 치료하는 방법.
90. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 89에 따른 방법.
91. 암을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 암-치료효과량으로 투여함을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
92. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 91에 따른 방법.
93. 유방 암종을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 유방 암종을 치료하는 방법.
94. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 93에 따른 방법.
95. 죽상경화증을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 죽상경화증을 치료하는 방법.
96. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 95에 따른 방법.
97. 염증을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 염증을 치료하는 방법.
98. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 97에 따른 방법.
99. 심장 부전을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 심장 부전을 치료하는 방법.
100. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 99에 따른 방법.
101. 연령-관련 황반변성을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 연령-관련 황반변성을 치료하는 방법.
102. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 101에 따른 방법.
103. 만성 폐쇄폐병을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 만성 폐쇄폐병을 치료하는 방법.
104. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 103에 따른 방법.
105. 심장 질환을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 심장 질환을 치료하는 방법.
106. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 105에 따른 방법.
107. 다발성 경화증을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법.
108. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 107에 따른 방법.
109. 건선을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 건성을 치료하는 방법.
110. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 109에 따른 방법.
111. 천식을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 천식을 치료하는 방법.
112. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 111에 따른 방법.
113. 심장 부족을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 심장 부족을 치료하는 방법.
114. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 113에 따른 방법.
115. 염증장병을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 염증장병을 치료하는 방법.
116. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 115에 따른 방법.
117. 골다공증을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 골다공증을 치료하는 방법.
118. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 117에 따른 방법.
119. 치주병을 앓는 환자에게 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비독성 효과량으로 투여함을 포함하는, 치주병을 치료하는 방법.
120. 화학식 I의 화합물이 실시양태 2 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 실시양태 119에 따른 방법.
121. 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 실시양태 77 또는 78에 따른 약학 조성물로서 투여하는, 실시양태 79 내지 120 중 어느 하나에 따른 방법.
122. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물.
S는 N이고, Q는 N(H)C(O)이다.
122. 다음과 같은 실시양태 1에 따른 화합물.
W는 N이고, Q는 N(H)C(O)이다.
본 발명의 다른 양태는 전술된 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure 112005007694072-pct00014
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬; 치환된 C2-C6 알케닐; 치환된 C2-C6 알키닐; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; R3O-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 R3O-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원 또는 6원 헤테로아릴; 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 치환된 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레 닐); 치환된 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐); 및 치환된 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
S, T, U 및 W는 각각 C-R4이거나,
S, T, U 및 W 중 하나는 N이고, S, T, U 및 W 중 나머지 3개는 각각 C-R4이거나,
S, T, U 및 W 중 2개는 N이고, S, T, U 및 W 중 나머지 2개는 각각 C-R4이거나,
T는 C-R4이고, S, U 및 W는 각각 N이거나,
U는 C-R4이고, S, T 및 W는 각각 N이거나, 또는
S는 C-R4이고, T, U 및 W는 각각 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H; F; CH3; CF3; C(O)H; CN; HO; CH3O; C(F)H2O; C(H)F2O; 및 CF3O로부터 선택되고;
V는 5원 헤테로아릴레닐이고,
Q는 OCH2; N(R6)CH2; OC(O); CH(R6)C(O); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(O); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); 트랜스-(H)C=C(H); 시스-(H)C=C(H); C≡C; CH2C≡C; C≡CCH2; CF2C≡C; C≡CCF2;
Figure 112005007694072-pct00015
로부터 선택되거나, 또는
V는 C(O)O, C(S)O, C(O)N(R5) 또는 C(S)N(R5)이고,
Q는 OCH2; N(R6)CH2; CH(R6)C(O); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; CH(R6)C(S); SC(NR6); 트랜스-(H)C=C(H); 시스-(H)C=C(H); C≡CCH2; C≡CCF2;
Figure 112005007694072-pct00016
로부터 선택되고;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
각각의 V1은 독립적으로 C(H) 또는 N이고;
각각의 치환된 그룹은, C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬메틸; 페닐; 페닐메틸; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬메틸; 사이아노; CF3; (C1-C6 알킬)-OC(O); HOCH2; (C1-C6 알킬)-OCH2; H2NCH2; (C1-C6 알킬)-N(H)CH2; (C1-C6 알킬)2-NCH2; N(H)2C(O); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O); (C1-C6 알킬)2-NC(O); N(H)2C(O)N(H); (C1-C6 알킬)- N(H)C(O)N(H); N(H)2C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(H); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(C1-C6 알킬); N(H)2C(O)O; (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)O; (C1-C6 알킬)2-NC(O)O; HO; (C1-C6 알킬)-O; CF3O; CF2(H)O; CF(H)2O; H2N; (C1-C6 알킬)-N(H); (C1-C6 알킬)2-N; O2N; (C1-C6 알킬)-S; (C1-C6 알킬)-S(O); (C1-C6 알킬)-S(0)2; (C1-C6 알킬)2-NS(0)2; (C1-C6 알킬)-S(0)2-N(H)-C(O)-(C1-C8 알킬레닐)m; (C1-C6 알킬)-C(0)-N(H)-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)m; HO-C(=O)-(C1-C3 알킬레닐); HO-C(=O)-(C3-C6 사이클로알킬렌-1-일); F, Cl, OH, OCH3, C≡N, COOH, COOCH3, C(=O)CH3 및 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 5원 또는 6원 헤테로아릴; F, Cl, OH, OCH3, C≡N, COOH, COOCH3, C(=O)CH3 및 CF3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; SO3H; PO3H2; 및 R7R7a-(J)m-N(H)CH2(여기서, m은 0 또는 1의 정수이고, J는 N-C(=O)이고, R7 및 R7a는 수소, C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)-C(=O), 1 또는 2개의 OH로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 알킬-O-(C1-C3 알킬레닐), 5원 또는 6원 헤테로아릴-C(=O) 및 (C1-C6 알킬)-S(O)2로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R7 및 R7a는 이들 둘다가 결합되는 질소원자와 하께 (i) 질소원자, 0 또는 1개의 O 또는 S 원자, 및 탄소원자들을 함유하는 옥소(즉, =O) 또는 CH3으로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 (ii) 질소원자, 0 또는 1개의 추가 N 원자, 및 탄소원자들을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다)로부터 독립적으로 선택되고, 각각이 탄소원자 또는 질소원자 상에 존재하는 1 내지 4개의 치환기를 함유하되,
여기서 탄소원자 상의 각각의 치환기는 추가로 할로; HO2C; 및 OCH2O(여기서, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다)로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
2개의 치환기는 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 그룹 C=O를 형성하고,
2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자들은 이중라디칼과 함께
Figure 112006054823912-pct00017
로부터 선택된 사이클릭 이중라디칼을 형성할 수 있고,
R은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
m은 0 또는 1의 정수이고,
각각의 5원 헤테로아릴레닐은 독립적으로 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N(여기서, O 및 S 원자는 둘다 존재하지 않고, 헤테로아릴레닐은 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 5원 고리이고,
각각의 헤테로사이클로알킬은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않고, 고리는 포화되거나 또는 선택적으로 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 고리이고,
각각의 5원 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 각각의 6원 헤테로아릴은 N, N(H) 및 N(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9 원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
임의의 (C1-C6 알킬)2-N 그룹에서, C1-C6 알킬 그룹은 선택적으로 이들이 부착되는 질소원자와 함께 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 인용된 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
S, T, U 및 W는 각각 CH이거나, 또는 S, T, U 및 W 중 하나는 N이고,
S, T, U 및 W 중 나머지 3개는 각각 CH이고, V는
Figure 112005007694072-pct00018
(여기서, X는 O, S 또는 N(H)이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
S, T, U 및 W는 각각 CH이거나, 또는 S, T, U 및 W 중 하나는 N이고,
S, T, U 및 W 중 나머지 3개는 각각 CH이고, Q는 C≡C 또는 N(R6)C(O)이다.
본 발명의 다른 양태는 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
S, T, U 및 W는 각각 CH이거나, 또는 S, T, U 및 W 중 하나는 N이고,
S, T, U 및 W 중 나머지 3개는 각각 CH이고, Q는
Figure 112005007694072-pct00019
(여기서, X는 O, S 또는 N(H)이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
S, T, U 및 W는 각각 CH이거나, 또는 S, T, U 및 W 중 하나는 N이고,
S, T, U 및 W 중 나머지 3개는 각각 CH이고,
R1 및 R2는 독립적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
여기서, 각각의 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고, 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 IIa, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure 112005007694072-pct00020
Figure 112005007694072-pct00021
Figure 112005007694072-pct00022
Figure 112005007694072-pct00023
Figure 112005007694072-pct00025
Figure 112005007694072-pct00026
상기 식에서,
T는 CH 또는 N이고,
X는 O, S, N(H) 또는 N(H)이고,
R1 및 R2는 독립적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고,
여기서, 각각의 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고, 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아디아졸-2-일메틸)-벤조산(B5); 및
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아디아졸-2-일메틸)-벤조산.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005007694072-pct00027
상기 식에서,
R1, Q, S, T, U, V 및 R2는 앞서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 MMP-13 억제량으로 투여함을 포함하는, 동물에서 MMP-13 효소를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 MMP-13 효소에 의해 매개된 질환을 앓는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 약학 조성물로 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 MMP-13 효소에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 심장 질환, 다발성 경화증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 상기 골관절염 및 류마티스성 관절염 이외의 관절염, 심장 부족, 염증장병, 심장부전, 연령-관련 황반변성, 만성 폐쇄폐병, 천식, 치주병, 건선, 죽상경화증 및 골다공증과 같은 질환을 앓는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 약학 조성물로 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
또한, 본 발명은, 기술된 바와 같은 다른 약학적 활성 성분과 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
앞서 제시된 바와 같이, 화학식 I의 군은 "C1-C6 알킬" 그룹을 포함한다. C1-C6 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 탄소 쇄이다. C1-C6 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-뷰틸, 2-뷰틸, 2,2-다이메틸에틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 2,2-다이메틸프로필 및 1-헥실이 포함된다.
문구 "치환된 C1-C6 알킬"은 앞서 나열된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 그룹을 의미한다. 치환된 C1-C6 알킬 그룹의 예시적인 예로는 CH2OH, CF2OH, CH2C(CH3)2CO2CH3, CF3, C(O)CF3, C(O)-CH3, (CH2)4-S-CH3, CH(CO2H)CH2CH2C(O)NMe2, (CH2)5NH-C(O)-NH2, CH2-CH2-C(H)-(4-플루오로페닐), CH(OCH3)CH2CH3, CH2SO2NH2 및 CH(CH3)CH2CH2OC(O)CH3이 포함된다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 비치환된 탄화수소 그룹을 의미하며, 알레닐 그룹이 포함된다. C2-C6 알케닐 그룹의 전형적인 예로는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-뷰텐-3-일, 2-펜텐-2-일 및 1-헥센-6-일이 포함된다.
문구 "치환된 C2-C6 알케닐"은 앞서 나열된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 C2-C6 알케닐을 의미한다. 치환된 C2-C6 알케닐 그룹의 예시적인 예로는 C(H)=C(H)CH2OH, CH=CF2, CH2C(H)=C(H)-(CH2)2CF3OH, CH2C(=CH2)CO2CH3, C(H)=C(H)-CF3, CH2-CH2-C(H)=C(H)-C(O)-CH3, C(H)=C(CH3)-S-CH3, C(H)=C(H)-C(H)=C(CH3)CO2Me 및 C(H)=C=C(H)OC(O)CH3이 포함된다.
용어 "C2-C6 알키닐"은 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 비치환된 탄화수소 그룹을 의미한다. C2-C6 알키닐 그룹의 전형적인 예로는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-뷰틴-3-일, 2-펜틴-1-일 및 1-헥신-6-일이 포함된다.
문구 "치환된 C2-C6 알키닐"은 앞서 나열된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 C2-C6 알키닐을 의미한다. 치환된 C2-C6 알키닐 그룹의 예시적인 예로는 C≡CCH2OH, C≡CF, CH2C≡C-(CH2)2CF2OH, C≡C-CH2CO2CH3, CH2C=C-CF3, H2-CH2-C≡C-C(O)-CH3, C≡C-S-CH3 및 C≡C-=C(O)OC(O)CH3이 포함된다.
용어 "C3-C6 사이클로알킬" 그룹은 탄소수 3 내지 6의 비치환된 사이클릭 탄화수소 그룹이다. C3-C6 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐-1-일, 사이클로펜텐-4-일 및 사이클로헥실이 포함된다.
문구 "치환된 C3-C6 사이클로알킬"은 앞서 나열된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 치환된 C3-C6 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예로는 1-하이드록시-사이클로프로필, 사이클로뷰타논-3-일, 3-(3-페닐-유레이도)-사이클로펜트-1-일 및 4-카복시-사이클로헥실이 포함된다.
문구 "3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬"은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않는다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 갖는 비치환된 포화 사이클릭 그룹을 의미한다. 선택적으로, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유할 수 있다. 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬의 예시적인 예로는 아지리딘-1-일, 1-옥사-사이클로뷰탄-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 모폴린-4-일, 2-티아사이클로헥스-1-일, 2-옥소-2-티아사이클로헥스-1-일, 2,2-다이옥소-2-티아사이클로헥스-1-일 및 4-메틸-피페라진-2-일이 포함된다.
문구 "치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬"은 앞서 나열된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬의 예시적인 예로는 2-하이드록시-아지리딘-1-일, 3-옥소-1-옥사사이클로뷰탄-2-일, 2,2-다이메틸-테트라하이드로퓨란-3-일, 3-카복시-모폴린-4-일 및 1-사이클로프로필-4-메틸-피페라진-2-일이 포함된다.
용어 "HO-C(=O)-(C3-C6 사이클로알켄-1-일)"은 하기 화학식 A의 라디칼 그룹을 의미한다.
Figure 112005007694072-pct00028
용어 "C1-C6 알킬레닐"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 이중라디칼을 의미한다. 탄소수 2 내지 6의 C1-C6 알킬레닐은 선택적으로 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유할 수 있다. C1-C6 알킬레닐의 예시적인 예로는 CH2, CH2CH2, C(CH3)H, C(H)(CH3)CH2CH2 및 CH2C(H)=C(H)CH2가 포함된다. 유사하게, C1-C3 알킬레닐은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 이중라디칼을 의미한다.
문구 "C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)"은 앞서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬레닐을 통해 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬을 의미한다.
문구 "치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)-(C1-C6 알킬레닐)"은 앞서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬레닐을 통해 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 의미한다.
문구 "3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)"은 앞서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬레닐을 통해 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 의미한다.
문구 "치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)"은 앞서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬레닐을 통해 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 의미한다.
문구 "페닐-(C1-C6 알킬레닐)"은 C1-C6 알킬레닐 이중라디칼(여기서, C1-C6 알킬레닐은 앞서 정의된 바와 같다)을 통해 결합된 페닐을 의미한다. 페닐-C1-C6 알킬레닐의 예시적인 예로는 페닐, 2-페닐에틸, 1-페닐-프롭-1-일 및 3-페닐-펜틸이 포함된다.
문구 "치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐)"은 앞서 나열된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 페닐 및/또는 C1-C6 알킬레닐 상에서 치환된 앞서 정의된 바와 같은 페닐-C1-C6 알킬레닐을 의미한다. 치환된 페닐-C1-C6 알킬레닐의 예시적인 예로는 4-플루오로-페닐메틸, 2-(4-카복시-페닐)-에틸, 1-(2,4-다이메톡시-페닐)-2-옥소-프로필 및 1-페닐-5,5-다이플루오로펜틸이 포함된다.
용어 "나프틸"은 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다.
문구 "나프틸-(C1-C6 알킬레닐)"은 C1-C6 알킬레닐 이중라디칼(여기서, C1-C6 알킬레닐은 앞서 정의된 바와 같다)을 통해 결합된 앞서 정의된 바와 같은 나프틸을 의미한다. 나프틸-C1-C6 알킬레닐의 예시적인 예로는 나프트-1-일메틸, 2-(나프트-1-일)에틸 및 3-(나프트-2-일)-1-펜틸이 포함된다.
문구 "치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐)"은 앞서 나열된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 나프틸 및/또는 C1-C6 알킬레닐 상에서 치환된 앞서 정의된 바와 같은 나프틸-C1-C6 알킬레닐을 의미한다. 치환된 나프틸-C1-C6 알킬레닐의 예시적인 예로는 4-플루오로-(나프트-1-일)메틸, 2-(4-카복시-(나프트-1-일))-에틸, 1-(2,4-다이메톡시-(나프트-1-일))-2-옥소-프로필 및 1-(나프트-1-일)-5,5-다이플루오로펜틸이 포함된다.
문구 "5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴"은, 독립적으로 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 갖는, 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9원 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 및 10원 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)을 의미하되, 아래 정의되는 바와 같다.
(i) 문구 "5원 모노사이클릭 헤테로아릴"은 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 갖는 앞서 정의된 바와 같은 5원 모노사이클릭 방향족 고리 그룹을 의미하며, 5원 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 피롤-3-일, 피롤-1-일, 이미다졸-4-일, 아이속사졸-3-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일 및 피라졸-3-일이 포함된다.
(ii) 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1 또는 2 N 및 탄소원자를 갖는 앞서 정의된 바와 같은 6원 모노사이클릭 방향족 고리 그룹을 의미하며, 6원 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일 및 피라진-2-일이 포함된다.
(iii) 9원 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 갖는 앞서 정의된 바와 같은 9원 방향족 융합된 바이사이클릭 고리 그룹을 의미하며, 9원 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌-2-일, 인돌-6-일, 아이소-인돌-2-일, 벤즈아미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈트라이아졸-1-일, 벤즈트라이아졸-5-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아펜-5-일, 벤조푸란-3-일 및 인단-1-일이 포함된다.
(iv) 10원 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 갖는 앞서 정의된 바와 같은 10원 방향족 6,6-융합된 바이사이클릭 고리 그룹을 의미하며, 10원 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 퀴놀린-2-일, 아이소퀴놀린-7-일 및 벤조피리미딘-2-일이 포함된다.
문구 "치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴"은 앞서 나열된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 탄소(CH) 원자 및/또는 질소[N(H)]원자 상에서 치환된 앞서 정의된 바와 같은 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴을 의미한다.
치환된 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예시적 예로는 2-하이드록시-옥사졸-4-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-프로필-피롤-2-일, 1-아세틸-피라졸-4-일, 1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일 및 2-헥실-테트라졸-5-일이 포함된다.
치환된 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예시적 예로는 4-아세틸-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 5-카복시-피리미딘-2-일, 6-t 부틸-피리다진-4-일, 5-하이드록시메틸-피라진-2-일 및 1H-피리딘-4-온-1-일이 포함된다.
9원 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예시적 예로는 3-(2-아미노메틸)-인돌-2-일, 2-카복시-인돌-6-일, 1-(메테인설포닐)-아이소-인돌-2-일, 5-트라이플루오로메틸-6,7-다이플루오로-4-하이드록시메틸-벤즈이미다졸-2-일, 4-(3-메틸유레이도)-2-사이아노-벤즈이미다졸-1-일, 1-메틸벤즈이미다졸-6-일, 1-아세틸벤즈트리아졸-7-일, 1-메테인설포닐-인돌-3-일, 1-사이아노-6-아자-인돌-5-일 및 1-(2,6-다이클로로페닐메틸)-벤즈피라졸-3-일이 포함된다.
10원 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예시적 예로는 5,7-다이클로로-퀴놀린-2-일, 아이소퀴놀린-7-일-1-카복실산 에틸 에스터 및 3-브로모-벤조피리미딘-2-일이 포함된다.
문구 "5원 헤테로아릴레닐"은 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기 및 탄소원자를 갖는 5원 모노사이클릭 방향족 고리 이중라디칼 그룹을 의미한다. 선택적으로, 헤테로아릴레닐은 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 1개의 치환기로 탄소(CH) 원자 및/또는 질소[N(H)]원자 상에서 치환 또는 비치환될 수 있다. 5원 헤테로아릴레닐 그룹의 예시적 예로는 티오펜-2,5-다이일, 푸란-2,3-다이-일, 피롤-1,3-다이-일, 이미다졸-1,4-다이일, 테트라졸-2,5-다이일, 테트라졸-1,5-다이실, 옥사디아졸-3,5-다이일, 티아졸-2,4-다이일 및 피라졸-1,3-다이일이 포함된다.
치환된 페닐, 치환된 나프틸(즉, 치환된 1-나프틸 또는 치환된 2-나프틸)에 바람직한 치환기, 및 치환된 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 치환된 9원 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 및 치환된 10원 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴에 바람직한 치환기는, C1-C4 알킬, 할로, OH, O-C1-C4 알킬, 옥소("=O"), 1,2-메틸렌다이옥시, CN, NO2, N3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)CH3, OC(O)-C1-C4 알킬, C(O)-H, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)-N(H)OH, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)N(Me)2, NHC(O)CH3, N(H)C(O)NH2, SH, S-C1-C4 알킬, C≡CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, C(H)F-OH, CF2-OH, S(O)2NH2, S(O)2N(H)CH3, S(O)2N(CH3)2, S(O)-CH3, S(O)2CH3, S(O)2CF3 또는 NHS(O)2CH3이다.
특히 바람직한 치환기는 1,2-메틸렌다이옥시, 메톡시, 에톡시, -O-C(O)CH3, 카복시, 카보메톡시 및 카보에톡시이다.
용어 "1,2-메틸렌다이옥시"는 이중라디칼 그룹 -O-CH2-O-를 의미하며, 여기서 치환된 1,2-메틸렌다이옥시는 치환되는 그룹의 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다. 1,2-메틸렌다이옥시에 의해 치환된 그룹의 예시적인 예로는 1,2-메틸렌다이옥시에 의해 치환된 페닐 그룹인 하기 화학식 B의 1,3-벤족사졸-5-일이 포함된다.
Figure 112005007694072-pct00029
융합된 바이사이클릭 그룹은 2개의 고리 시스템이 2개의 원자들를 공유하고 2개의 원자만을 공유하는 그룹이다.
그룹 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 서로 결합된 2개의 고리 원자(이 원자들은 산소원자 및/또는 황원자이다)를 함유할 수 없음을 이해해야 한다.
용어 "옥소"는 =O를 의미한다. 옥소는 달리 지적되지 않는 한 탄소원자에서 결합된다. 옥소는 결합되는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹(즉, C=O)을 형성한다.
용어 "헤테로원자"는 O, S, S(O), S(O)2, N, N(H) 및 N(C1-C6)을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
용어 "아미노"는 NH2를 의미한다.
문구 "2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자들"은, 방향족 또는 비방향족, 사이클릭 또는 비사이클릭, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹에 포함되어 있고, 각각의 탄소원자 상에서 치환될 수 있는 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 탄소원자들을 의미한다.
문구 "3차 유기 아민"은, 3개의 치환기가 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 벤질로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 상기 치환기들중 2개가 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자 또는 탄소원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 제 3 치환기가 C1-C12 알킬 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 제 3 치환기가 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자 또는 탄소원자를 함유하는 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클, 및 선택적으로 2개의 질소원자가 존재하는 경우 C=N 이중결합을 형성하는 3치환된 질소 그룹을 의미한다. 3차 유기 아민의 예시적인 예로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 벤질 다이에틸아미노, 다이사이클로헥실메틸-아민, 1,8-다이아자바이사이클[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(TED) 및 1,5-다이아자바이사이클[4.3.0]논-5엔이 포함된다.
문구 "약학 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도로 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다.
용어 "혼합된" 및 문구 "혼합물로"는 동의어이며, 균질한 또는 이질적인 혼합물로 존재하는 상태를 의미한다. 균질한 혼합물이 바람직하다.
용어 "환자"는 포유동물을 의미한다. 바람직한 환자는 인간, 고양이, 개, 소, 말, 돼지 및 양이다.
용어 "동물"은 앞서 정의된 바와 같이 포유동물을 의미한다. 바람직한 동물은 인간, 고양이, 개, 말, 돼지, 양, 소, 원숭이, 쥐, 마우스, 기니피그 및 토끼이다.
용어 "포유동물"은 인간, 애완 동물(예컨대, 고양이 및 개), 영장동물(예컨대, 원숭이 및 침팬지) 및 가축동물(예컨대, 말, 소, 돼지 및 양)을 포함한다.
본원에 사용된 문구 "가축동물"은, Bos속의 다른 맴버 및 소를 포함하는 소과 동물, Sus속의 다른 맴버 및 가축 돼지를 포함하는 돼지과 동물, Ovis속의 다른 맴버 및 양을 포함하는 양과 동물, Capra속의 다른 맴버 및 가축 염소와 같이, 고 기 및 다양한 부산물을 위해 사육되는 것들을 포함하는 가축화된 사지동물; Equidae과 Equus속의 다른 맴버 및 가축 말을 포함하는 말과 동물과 같이, 짐을 나르는 짐승으로 사용하는 것과 같이 특수화된 일을 위해 사육되는 가축화된 사지동물, 또는 Canis속의 다른 맴버 및 가축 개를 포함하는 개과 동물과 같이, 탐색 및 보초 임무를 위한 가축화된 사지동물; 및 Felidae과 Felis속의 다른 맴버 및 가축 고양이를 포함하는 고양이과 동물 뿐만 아니라 Equus 및 Canis의 맴버와 같이, 주로 오락 목적을 위해 사육되는 가축화된 사지동물을 지칭한다.
문구 "항암 효과량"은, 특정 환자 또는 환자 집단에서 치료되는 암의 억제, 중지 또는 퇴보를 초래하기에 충분한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 호변이성체의 양을 의미한다. 예를 들면, 인간 또는 다른 포유동물에서, 항암 효과량은 실험적 또는 임상적 설정에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 치료할 특정 암 및 환자를 위해 미국 식약청(United States Food and Drug Administration) 또는 그에 대등한 외국 관청의 안내서에 의해 요구되는 양일 수 있다.
문구 "항관절염 효과량"은, 특정 환자 또는 환자 집단에서 치료되는 관절염의 억제, 중지 또는 퇴보를 초래하기에 충분한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 호변이성체의 양을 의미한다. 예를 들면, 인간 또는 다른 포유동물에서, 항관절염 효과량은 실험적 또는 임상적 설정에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 치료할 특정 암 및 환자를 위해 미국 식약청 또는 그에 대등한 외국 관청의 안내서에 의해 요구되는 양일 수 있다.
문구 "MMP-13 억제량"은, 특정 동물 또는 동물 집단에서 효소 매트릭스 메탈로프로티나제-13을 그의 사절두 형태(truncated form) 및 이들의 촉매 도메인과 함께 억제하기에 충분한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 호변이성체의 양을 의미한다. 예를 들면, 인간 또는 다른 포유동물에서, MMP-13 억제량은 실험적 또는 임상적 설정에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 치료할 특정 MMP-13 효소 및 환자를 위해 미국 식약청 또는 그에 대등한 외국 관청의 안내서에 의해 요구되는 양일 수 있다.
적절한 투여 형태, 투여량 및 투여 경로의 결정은 약학 및 의학 분야에서 숙련자의 수준 내에서 이루어지는 것으로 이해되어야 하며, 아래에 기술되고 있다.
문구 "효과량" 및 "치료 효과량"은 동의어이며, MMP-13에 의해 매개되며 선택적으로는 0 내지 12개의 추가 MMP 효소로부터 고통받는 환자에게 투여하는 경우 치료할 상태를 개선시키기에 충분한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물의 양을 의미한다.
용어 "호변이성체"는, 본 발명의 화합물이 반응 혼합물 형태를 비롯한 동일 반응계에서, 생체 외 생물학적 검정에서 또는 생체 내에서 이성체화에 의해 상호변환되는 형태의 능력에 의한 형태에 따라 반응할 수 있는, 본 발명의 화합물의 이성체 형태와 동등한 상태로 존재하는 본 발명의 화합물의 형태를 의미한다.
용어 "(E)"는 엔트게겐(entgegen)을 의미하며, 상기 용어가 지칭하는 이중결합에 대한 구조가 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 측정할 때 이중결합의 맞은 편에 2개의 고급(higher-ranking) 치환기 그룹을 갖는 구조임을 나타낸다. (E) 이 중결합은 하기 화학식 W의 화합물로 도시된다.
Figure 112005007694072-pct00030
상기 식에서, 2개의 고급 치환기 그룹은 그룹 A 및 D이다.
용어 "(Z)"는 주삼멘(zusammen)을 의미하며, 상기 용어가 지칭하는 이중결합에 대한 구조가 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 측정할 때 이중결합과 동일한 편에 2개의 고급 치환기 그룹을 갖는 구조임을 나타낸다. (Z) 이중결합은 하기 화학식 W의 화합물로 도시된다.
Figure 112005007694072-pct00031
상기 식에서, 2개의 고급 치환기 그룹은 그룹 A 및 D이다.
MMP-13의 S1' 부위는 종래에는 기질 분자로부터 아미노산 측쇄를 결합 도중 유입시키게 하는 상부에서는 개구부를 포함하며 하부에서는 폐쇄되는 조잡한 선형 채널인 것으로 생각되었다고 이해해야 한다. 본 출원인은 S1' 부위가 실제적으로 S1" 부위라고 일컫는 새로이 발견된 포켓에 각을 이루어 연결된 S1' 채널로 구성된다는 것을 발견하였다. S1" 부위는 하부에서 용매에 개방되며, 이는 출원인의 발명의 화합물의 작용기를 용매에 노출시킬 수 있다. 예시적인 목적을 위해, MMP-13 효소의 S1' 부위는 선단 내에 구멍을 갖는 속(sock)과 같은 것으로 생각되며, 여기 서 S1' 채널은 앵클(ankle)에 대해 근접한 개구부로부터의 영역이고, S1" 부위는 앵클 아래의 푸트(foot) 영역이며, 상기 푸트 영역은 앵클 영역에 각을 이루어 연결된다.
더욱 구체적으로는, S1' 채널은 S1' 부위의 특정 부분이고, Leu218, Val219, His222에 의해 및 Leu239로부터 Tyr244까지의 잔기에 의해 크게 형성된다. 새로이 발견된 S1" 결합 부위는 Tyr246으로부터 Pro255까지의 잔기에 의해 정의된다. S1" 부위는 본 발명의 화합물과 상호작용하는 2개 이상의 수소결합 공여체 및 방향족 그룹을 함유한다.
임의의 특정 이론에 구속됨 없이, 본 발명자들은 S1' 부위가 3중 나선형 콜라겐을 위한 인식 부위, MMP-13을 위한 천연 기질인 것으로 생각한다. S1' 부위의 구조는 적합한 화합물이 MMP-13에 결합하는 경우에만 변형되며, 이로 인해 콜라겐 인식 과정을 간섭하게 될 수 있다. 이 새로이 발견된 결합 패턴은 MMP-13의 공지된 선택적 억제제의 결합 패턴에 도달할 수 있는 것보다 큰 선택 가능성을 부여하며, 여기서 상기 공지된 결합 패턴은 활성 부위에서 촉매 아연원자의 결찰, 및 S1" 부위가 아닌 S1' 채널의 점유를 필요로 한다.
용어 "Thour245"는 MMP-13 효소의 트레오닌 245를 의미한다.
용어 "Thour247"은 MMP-13 효소의 트레오닌 247을 의미한다.
용어 "Met253"은 MMP-13 효소의 메티오닌 253을 의미한다.
용어 "His251"은 MMP-13 효소의 히스티딘 251을 의미한다.
매트릭스 메탈로프로티나제는 하기 효소들을 포함하지만 이에 국한되지 않는 것으로 이해해야 한다.
MMP-1, 또한 간질성 콜라게나제, 콜라게나제-1 또는 피브로블라스트-유형 콜라게나제로서도 공지됨;
MMP-2, 또한 젤라티나제 A 또는 72 kDa 유형 IV 콜라게나제로서도 공지됨;
MMP-3, 또한 스트로멜리신 또는 스트로멜리신-1로서도 공지됨;
MMP-7, 또한 마트릴리신 또는 PUMP-1로서도 공지됨;
MMP-8, 또한 콜라게나제-2, 중성구(neutrophil) 콜라게나제 또는 다핵( polymorphonuclear)-유형("PMN-유형") 콜라게나제로서도 공지됨;
MMP-9, 또한 젤라티나제 B 또는 92 kDa 유형 IV 콜라게나제로서도 공지됨;
MMP-10, 또한 스트로멜리신-2로서도 공지됨;
MMP-11, 또한 스트로멜리신-3로서도 공지됨;
MMP-12, 또한 메탈로엘라스타제도 공지됨;
MMP-13, 또한 콜라게나제-3로서도 공지됨;
MMP-14, 또한 멤브레인-유형("MT") 1-MMP 또는 MT1-MMP로서도 공지됨;
MMP-15, 또한 MT2-MMP로서도 공지됨;
MMP-16, 또한 MT3-MMP로서도 공지됨;
MMP-17, 또한 MT4-MMP로서도 공지됨;
MMP-18; 및
MMP-19.
다른 공지된 MMP로는 MMP-26(마트릴리신-2)이 포함된다.
본 발명의 목적을 위해, 문구 "관절염 상태"와 동의어인 용어 "관절염"으로는, 골관절염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절병, 척추관절병증, 통풍관절염, 전신계 루프스 홍반, 연소성 관절염 및 건선 관절염이 포함된다. 항관절염 효과를 갖는 MMP-13의 알로스테릭 억제제는 앞서 정의된 바와 같이 앞서 나열된 관절병 및 장애 중 임의의 하나의 임의의 하나 이상의 징후에 대해 부분적으로 또는 전체적으로 진행을 억제하거나, 추가 진행을 예방하거나, 또는 진행을 역전시키는 화합물이다.
용어 "IC50"은 효소의 촉매 활성을 50%까지 억제시키는데 필요한 화합물의 농도(통상적으로, 마이크로몰 또는 나노몰로서 표기됨)를 의미한다.
용어 "ED40"은 환자 그룹의 약 40%에서의 질환을 치료하는데 필요한 화합물의 농도(통상적으로, 마이크로몰 또는 나노몰로서 표기됨)를 의미한다.
용어 "ED30"은 환자 그룹의 30%에서의 질환을 치료하는데 필요한 화합물의 농도(통상적으로, 마이크로몰 또는 나노몰로서 표기됨)를 의미한다.
문구 "약학 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도로 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다.
용어 "혼합된" 및 문구 "혼합물로"는 동의어이며, 균질한 또는 이질적인 혼합물로 존재하는 상태를 의미한다. 균질한 혼합물이 바람직하다.
문구 "연골 손상"은 관련 관절 내 및 그 주위의 조직의 비대를 특징으로 하는 유리 연골 및 연골하 골의 장애를 의미하며, 이는 유리 연골 표면의 퇴화가 수 반되거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료된"과 관련된 문구 "치료"는, 앞서 정의된 바와 같이 앞서 나열된 질환 및 장애 중 임의의 하나의 임의의 하나 이상의 징후에 대해 부분적으로 또는 전체적으로 진행을 억제하거나, 추가 진행을 예방하거나, 또는 진행을 역전시키는, 본 발명의 조합물의 투여를 의미한다.
문구 "본 발명의 화합물"은 앞서 충분히 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
용어 "비독성"은, 효능 투여량이 환자 집단의 10% 이상에서 독성 효과가 관찰되는 투여량의 10배 이상인 것을 의미한다.
용어 "셀레콕십(celecoxib)"은 4-(5-(4-메틸페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-벤젠설폰아마이드로 명명되는 화합물을 의미한다. 셀레콕십은 골관절염, 류마티스성 관절염 및 가족샘종폴립증(Polyposis-familial adenomatus)의 치료를 위한 FDA에 의해 현재 승인된 선택적 사이클로옥시게나제-2("COX-2") 억제제이다. 셀레콕십은 상표명 "셀레브렉스(Celebrex)"로 시판된다. 셀레콕십은 방광암, 화학예방(chemopreventative)-폐암 및 수술후 통증의 치료를 위해 현재 임상적인 실험 중에 있으며, 월경불순의 치료용으로 등록되어 있다. 셀레콕십은 하기 식의 구조를 갖는다.
Figure 112005007694072-pct00032
용어 "발데콕십(valdecoxib)"은 4-(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)-벤젠설폰아마이드로 명명되는 화합물을 의미한다. 발데콕십은 골관절염, 류마티스성 관절염, 월경불순 및 일반적인 통증의 치료를 위한 FDA에 의해 현재 승인된 선택적 COX-2 억제제이며, 상표명 "벡스트라(Bextra)"로 시판된다. 발데콕십은 편두통의 치료를 위해 현재 임상적인 실험 중에 있다. 발데콕십은 하기 식의 구조를 갖는다.
Figure 112005007694072-pct00033
COX-2는 또한 프로스타글란딘 신타제-2 및 프로스타글란딘 PGH2 신타제로서도 공지되어 있음을 알아야 한다.
COX-2의 선택적 억제제는, 비율을 하나 이상의 검정에서 측정할 때, COX-2을 갖는 화합물에 대한 IC50의 비율로 나눈 COX-1을 갖는 화합물에 대한 IC50의 비율이 5보다 크거나 이와 동일하도록 COX-1에 대해 선택적으로 COX-2를 억제하는 화합물 을 의미한다. 화합물이 선택적 COX-2 억제제인지를 결정하는데 요구되는 것은, 당해 분야의 잘 공지된 다수의 검정들 중 하나에서 화합물을 검정하는 것이 전부이다.
용어 "NSAID"는 문구 "비스테로이드성 소염 약물"의 두문자어이며, 이는 사이클로옥시게나제-1("COX-1") 및 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 임의의 화합물을 의미한다. 대부분의 NSAID는 다음 5개의 구조 부류들 중 하나에 속한다. (1) 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 나프록센, 나프로신, 디클로페낙 및 케토프로펜; (2) 아세트산 유도체, 예컨대 톨메틴 및 설린닥; (3) 페남산 유도체, 예컨대 메펜남산 및 메클로펜남산; (4) 바이페닐카복실산 유도체, 예컨대 다이플루니살 및 플루페니살; 및 (5) 옥시캄, 예컨대 피록심, 페록시캄, 수독시캄 및 아이속시캄. 다른 유용한 NSAID는 아스피린, 아세토미노펜, 인도메타신 및 페닐뷰타존을 포함한다. 전술된 바와 같은 사이클로옥시게나제-2의 선택적 억제제도 또한 NSAID로 간주될 수 있다.
문구 "활성 구성성분", "활성 화합물" 및 "활성 성분"과 동의어인 용어 "약물"은, 셀레콕십 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 발데콕십 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 MMP-13의 알로스테릭 억제제를 포함하며, 전술된 다른 치료제 중 1 또는 2개를 추가로 포함할 수 있다.
앞서 발명의 요약 부분에서, 용어 "실시양태"는 본 발명의 양태를 지칭한다. 발명의 요약에서의 실시양태는 언급하기 용이하게 번호가 매겨져 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 호변이성체는 본 발명의 화합물인 화합물을 포함한다. MMP-13의 알로스테릭 억제제는, MMP-13의 촉매 아연을 결찰하거나 배위결합하거나 또는 결합하지 않고서, S1' 채널 및 새로이 발견된 S1" 부위를 포함하는 MMP-13 효소의 S1' 부위 내로 알로스테릭하게 결합한 화학식 I의 임의의 화합물이다.
MMP-13의 알로스테릭 억제제인 본 발명의 화합물은, 약학 또는 의학 분야의 숙련자에게 있어, 아래 생물학적 방법 1 또는 2에 기술되는 바와 같이 MMP-13의 억제를 위한 알킨 시험 화합물을 검정함으로써, 또는 MMP-13의 알로스테릭 억제제에 대해 아래 생물학적 방법 3 또는 4에 기술되는 바와 같이 MMP-13의 촉매 아연에 대한 억제제의 존재 하에 MMP-13의 억제를 위한 본 발명의 시험 화합물을 검정함으로써 쉽게 정의될 수 있다.
또한, 소염, 마취, 항관절염 또는 연골 손상 억제 효과, 또는 이들 효과의 임의의 조합을 갖는 본 발명의 화합물은, 약학 또는 의학 분야의 숙련자에게 있어, 본 발명의 화합물의 연골 손상, 관절염, 염증 또는 통증에 대한 효과를 측정하기 위한 임의의 잘 공지된 검정에서 본 발명의 화합물을 검정함으로써 쉽게 정의될 수 있다. 이들 검정으로는, 생체 외 검정에서 연골 샘플을 이용하는 것, 및 모든 동물에서의 생체 내 검정에서 연골 퇴화, 염증의 억제 또는 통증 경감을 측정하는 것이 포함된다.
예를 들면, 생체 외 연골 손상의 검정에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 대조 비히클의 양은 연골 손상 제제를 연골에 투여될 수 있고, 시험 모두에서의 연골 손상 억제 효과는 연골의 총체적 시험 또는 조직병리학적 시험에 의해, 또는 프로 테오글라이칸 함량 또는 하이드록시프롤린 함량과 같은 연골 손상의 생물학적 마커(marker)의 측정에 의해 연구되었다. 또한, 연골 손상을 검정하기 위한 생체 내 연골 손상의 검정을 수행하는데 있어서 다음과 같다. 본 발명의 화합물 또는 대조 비히클의 양은 연골 손상 제제를 동물에 투여될 수 있고, 동물에서 연골에 대해 검정되는 본 발명의 화합물의 효과는 연골의 총체적 시험 또는 조직병리학적 시험에 의해, 연골 손상으로부터 초래되어 영향을 받은 관절의 기능적 제한에 대한 만성적인 모델에서의 효과의 관찰에 의해, 또는 프로테오글라이칸 함량 또는 하이드록시프롤린 함량과 같은 연골 손상의 생물학적 마커의 측정에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물을 연골 손상 억제 특성과 함께 정의하는 몇몇 방법은 아래에 기술된다. 검정에서 투여될 양은 사용되는 특정 검정에 따라 달라지지만, 임의의 상황에서는 특정 검정이 효과적으로 적용할 수 있는 화합물의 잘 공지된 최대량보다 높지 않다.
유사하게, 통증-경감 특성을 갖는 본 발명의 화합물은 통증에 대한 다수의 생체 내 동물 모델 중 임의의 하나를 사용하여 정의될 수 있다.
또한 유사하게, 소염 특성을 갖는 본 발명의 화합물은 염증에 대한 다수의 생체 내 동물 모델 중 임의의 하나를 사용하여 정의될 수 있다. 예를 들면, 염증 모델의 예로는 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제 6,329,429 호를 참조한다.
또한 유사하게, 항관절염 특성을 갖는 본 발명의 화합물은 관절염에 대한 다수의 생체 내 동물 모델 중 임의의 하나를 사용하여 정의될 수 있다. 예를 들면, 관절염 모델의 예로는 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제 6,329,429 호를 참조 한다.
아래 정의되는 바와 같이 본 발명의 조합물을 단독으로 또는 약학 조성물 내에 혼합되게 투여함으로써 치료가능한 다른 포유동물의 질환 및 장애는 다음을 포함한다: 열병(류마티스성 열병, 및 인플루엔자 및 다른 바이러스성 감염과 관련된 열병을 포함함), 감기, 월경불순, 월경통, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 기종, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐병, 알쯔하이머 질환(Alzheimer's disease), 기관 이식후 독성, 악액질, 알러지 반응, 알러지성 접촉 과민성, 암(예컨대, 결장암, 유방암, 폐암 및 전립선암과 같은 고형암; 및 백혈병 및 림프종과 같은 조혈성 암; 호지킨병(Hodgkin's disease); 재생불량빈혈, 피부암 및 가족샘종폴립증(familiar adenomatus polyposis)), 조직 궤양화, 소화궤양, 위염, 국소창자염, 궤양결장염, 곁주머니염, 재발 위장관 병터, 위장관 출혈, 응고, 빈혈, 활막염, 통풍, 강직척추염, 재발 협착증, 치주 질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 인공 관절 이식의 해리, 죽상동맥 경화증(죽상동맥 경화성 플라크 파열을 포함함), 대동맥류(복부의 대동맥류 및 뇌의 대동맥류를 포함함), 결절동맥주위염, 충혈성 심장 부족, 심근 경색, 발작, 뇌의 허혈, 두부 외상, 척수 손상, 신경통, 신경-변성 장애(급성 및 만성), 자가면역 장애, 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 편두통, 우울증, 말초성 신경병증, 통증(요통, 경부통, 두통 및 치통을 포함함), 치은염, 뇌의 아밀로이드 맥관장애, 누트로픽(nootropic) 또는 인식 강화, 근위축성 측삭경화증, 다발성경화증, 눈의 혈관형성, 각막의 손상, 반점의 변성, 결막염, 비정상적 상처 치료, 근육 또는 관절 염좌 또는 긴장, 건염, 피부 장애(예컨대, 건선, 습진, 경피증 및 피부염), 중증근육무력증, 다발근육염, 근육염, 활액낭염, 화상, 당뇨병(I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨망막병증, 당뇨병신경병증 및 당뇨병콩팥병증을 포함함), 종양 침입, 종양 증식, 종양 전이, 각막의 반흔, 공막염, 면역결핍병(예컨대, 인간 AIDS, FLV, 고양이 FLV), 패혈증, 조숙산통(premature labor), 저프로트롬빈혈증(hypoprothrombinemia), 혈우병, 갑상선염, 유육종증, 베체트증후군(Behcet's syndrome), 과민증, 콩팥 질환, 리케치아 감염(예컨대, 라임 질환(Lyme disease), 에를리히아증(Ehrlichiosis)), 원충병(예컨대, 말라리아, 편모충, 개각충), 간질, 경련 또는 패혈성 쇼크.
본 발명의 다른 양태는, 임의의 다른 MMP 효소 또는 TACE 중 2개 이상보다 MMP-13에 대해 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상, 100배 이상 또는 1000배 이상의 잠재성을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태는, 2 내지 7개의 다른 MMP 효소에 대해, 또는 TACE 및 1 내지 7개의 다른 MMP 효소에 대한 MMP-13의 선택적 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 선택성은, 예컨대 다른 MMP 효소 또는 TACE의 억제에 대한 화합물의 마이크로몰 농도에서의 IC50을 MMP-13의 억제에 대한 화합물의 마이크로몰 농도에서의 IC50으로 나누어 측정할 때, MMP-13 억제에 대한 선택성이 존재하는 다른 MMP 또는 TACE의 개수, 및 다른 특정 MMP 또는 TACE에 대한 MMP-13의 억제 선택성의 정도를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
앞서 논의된 바와 같이, 본 발명의 한 양태는 효소 MMP-13의 선택적 억제제인 신규한 화합물이다. 본 발명에 사용된 바와 같은 MMP-13의 선택적 억제제는, 하나 이상의 다른 매트릭스 메탈로프로티나제 효소, 예컨대 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 또는 MMP-14에 비해, 또는 종양 괴사 인자 알파 변환효소(tumor necrosis factor alpha convertase, "TACE")에 비해 MMP-13에 대해 5배 이상의 생체 외 잠재성을 갖는 화합물이다. 본 발명의 바람직한 양태는 MMP-1에 대한 MMP-13의 선택적 억제제인 신규한 화합물이다.
본 발명은 50마이크로몰 이하인 MMP 효소와 함께 IC50을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 50마이크로몰 이하인 인간 전장 MMP-13("hMMP-13FL") 또는 인간 MMP-13 촉매 도메인("hMMP-13CD")과 함께 IC50을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 10마이크로몰 이하인 인간 전장 MMP-13("hMMP-13FL") 또는 인간 MMP-13 촉매 도메인("hMMP-13CD")과 함께 IC50을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다. MMP와 함께 본 발명의 화합물에 대한 IC50을 측정하는데 유용한 생물학적 방법의 예는 아래 생물학적 방법 1 내지 4에서 기술된다. 10마이크로몰 이하인 임의의 MMP 효소와 함께 IC50을 갖지 않는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 임의의 형태는 본 발명에서 제외된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 산 부가염 및/또는 염기 염을 포함하지만 이에 국한되지 않는 비독성 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 형성할 수 있다. 산 부가염은 본 발명의 염기성 화합물로부터 형성되는 반면, 염기 부가염은 본 발명의 산성 염으로부터 형성된다. 이들 형태 모두는 본 발명에 유용한 화합물의 범위 내에 속한다.
본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오드산, 불소산, 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 비독성 염; 및 지방족 모노카복실산 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시 알카노산, 알케인다이오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 비독성 염을 포함한다. 따라서, 이러한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 다이하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아이소뷰티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메테인설포네이트 등을 포함한다. 알기네이트 등 과 같은 아미노산 염, 및 글루코네이트, 갈락투로네이트가 또한 고려된다(예컨대, 버지(Berge S.M.) 등의 문헌 ["Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977;66:1]).
본 발명의 염기성 화합물의 산 부가염은 통상적인 방법으로 비독성 염을 제조하는데 충분한 양의 목적하는 산과 자유 염기 형태의 화합물을 접촉시켜 제조된다. 자유 염기 형태의 화합물은 이렇게 형성된 산 부가염을 염기와 접촉시키고, 자유 염기 형태의 화합물을 통상적인 방법으로 단리시켜 재생될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 자유 염기 형태의 화합물은, 그들 각각의 산 부가염 형태와 용해도, 결정 구조, 흡습성 등과 같은 특정 물리적 특성에서 다소 상이하지만, 자유 염기 형태의 본 발명의 화합물 및 그들 각각의 산 부가염 형태는 본 발명의 목적에 부합되는 것이다.
본 발명의 산성 화합물의 비독성 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은, 자유 산 형태의 화합물을 금속 양이온(예컨대, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온) 또는 아민, 특히 유기 아민과 접촉시켜 제조될 수 있다. 적합한 금속 양이온의 예로는 소듐 양이온(Na+), 포타슘 양이온(K+), 마그네슘 양이온(Mg2+), 칼슘 양이온(Ca2+) 등이 포함된다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에타놀아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다(예컨대, 문헌 "Berge, supra., 1977" 참조).
본 발명의 산성 화합물의 염기 부가염은, 자유 산 형태의 화합물을 통상적인 방법에서 염을 제조하기에 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 제조될 수 있다. 자유 산 형태의 화합물은 이렇게 형성된 염기 형태를 산과 접촉시키고, 통상적인 방법으로 자유 산 형태의 화합물을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태의 본 발명의 화합물은, 그들 각각의 산 부가염 형태와 용해도, 결정 구조, 흡습성 등과 같은 특정 물리적 특성에서 다소 상이하지만, 본 발명의 목적을 위한 각각의 산 부가염 형태에 부합되는 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 수소화된 형태를 비롯한 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수있다. 일반적으로, 수소화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는 비용매화된 형태에 부합되며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며 각각의 중심은 R 또는 S 구조로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 부분입체 이성체, 거울상 이성체 또는 에피머(epimer) 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은, 1,2-이치환된 알케닐 그룹의 엔트게겐(E) 및 주삼멘(Z) 이성체, 또는 이치환된 사이클릭 그룹의 시스 및 트랜스 이성체와 같은 기하학적 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 화합물의 임의의 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(E) 또는 주삼멘(Z) 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 2개 이상의 호변이성체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 호변이성체 형태는 예컨대 에놀화/탈에놀화를 통해 1,2-하이드라이드, 1,3-하이드라이드 또는 1,4-하이드라이드 쉬프트(shift) 등으로 상호변환 할 수 있다. 본 발명의 화합물은 화합물의 임의의 호변이성체 형태 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물은 알케닐 그룹을 갖고, 이는 엔트게겐 또는 주삼멘 구조로서 존재할 수 있으며, 이 경우 이의 모든 기하학적 형태, 엔트게겐 및 주삼멘 모두, 시스 및 트랜스 모두 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 일부 화합물은 사이클로알킬 그룹을 갖고, 이는 하나 이상의 탄소원자에서 치환될 수 있으며, 이 경우 이의 모든 기하학적 형태, 엔트게겐 및 주삼멘 모두, 시스 및 트랜스 모두 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한, 본 발명의 화합물은 앞서 인용된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 통상 본래의 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 한 원자에 의해 대체되는 동위원소-표지된 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 본 발명의 화합물, 그 전구체, 및 전술한 동위원소 및/또는 기타 원자의 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예컨대 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 특히 바람직한데, 이는 그들의 제조 및 검출의 용이성 때문이다. 또한, 무거운 동위원소(예컨대 이중수소, 즉 2H)로 치환시키면, 더욱 큰 대사 안정성에 기인하는 치료 이점, 예컨대 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량이 가능하며, 이로 인해 어떠한 상황에서도 바람직할 것이다. 본 발명에서 전술된 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 아래 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 비동위원소-표지된 시약을 대신하여 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 시약을 대체하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 전술된 형태 모두에는 문구 "본 발명의 화합물", "화학식 I의 화합물", "화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염" 또는 이들의 명명된 종류가 달리 특별히 배제되지 않는 한 포함된다.
당해 분야의 숙련자라면 본 발명의 화합물이 다양한 질환을 치료하는데 유용한 것으로 생각할 것이다. 당해 분야의 숙련자는, 또한 특정의 질환의 치료시 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물이 상기 질환을 위해 사용되어 온 다양한 현존 치료제와 혼합될 수 있다고 생각할 것이다.
류마티스성 관절염의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 TNF-α 억제제, 예컨대, 안티-TNF 단핵성 항체 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자(예: 엔브렐(Enbrel, 등록상표)), 저투여량의 메토트렉세이트, 레푸니마이드, 하이드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 비경구용 또는 경구용 금과 같은 제제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골관절염의 치료를 위한 현존 치료제와 혼합하여 사용될 수 있다. 혼합하여 사용하기에 적합한 제제로는 표준 비스테로이드성 소염제(이후 본원에서 NSAID'S로 지칭함), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕십 및 로페콕십, 진통제 및 관절내 치료, 예컨대 코르티스테로이드 및 하이알루론산, 예컨대 하이알간 및 신비스크가 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 인간, 고양이, 가축 또는 개를 비롯한 포유동물에 투여함을 포함하는 염증 진행 또는 질환을 치료하는 방법 및 이를 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 염증 진행 및 질환은 앞서 및 상기 억제제 화합물이 하기 상태 하에서 하나 이상의 다른 치료 활성화제와 함께 사용되는 것으로 정의된다.
A) 관절이 박테리아, 진균류, 원생동물 및/또는 바이러스에 의해 동시에 감염될 뿐만 아니라 점점 염증이 심해지는 경우, 상기 억제제 화합물은 하나 이상의 항생제, 항진균제, 원생동물 치료제 및/또는 항바이러스제와 함께 투여된다.
B) 통증 및 염증의 복합 치료가 요구되는 경우, 상기 억제제 화합물은 (1) NSAID; (2) H1-수용기 길항제; (3) 키닌-B1-수용기 길항제 및 키닌-B2-수용기 길항제; (4) PGD-수용기 길항제, PGF-PGI2-수용기 길항제 및 PGE-수용기 길항제로 이루어진 군으 로부터 선택된 프로스타글란딘 억제제; (5) 트롬복세인-A2(TXA2-) 억제제; (6) 류코트리엔 LTC4-억제제, LTD4/LTE4-억제제 및 LTB4-억제제; (8) PAF-수용기 길항제; (9) 하나 이상의 친수성 그룹과 함께 아우로티오 그룹의 형태로 존재하는 금; (10) 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터의 면역억제제; (11) 소염성 글루코코르티코이드; (12) 페니실라민; (13) 하이드록시클로로퀸; 및 (14) 콜치신를 포함하는 항통풍제; 알로퓨리놀을 포함하는 크산틴 옥시다제 억제제; 및 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론으로부터 선택된 요산배출 촉진제로 본질적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 맴버를 포함하는 다른 염증 매개자의 억제제와 함께 투여된다.
C) 노화된 동물에서 발견되는 질환 상태, 신드롬 및 징후를 위한 더욱 노화된 동물의 치료 경우, 상기 억제제 화합물은 (1) 기억 상실 및 감소에 반작용하는 인식 치료제; (2) (a) 이뇨제; (b) 혈관확장제; (c) β-아드레날린 수용기 길항제; (d) 중성 엔도펩티다제 억제제와 선택적으로 함께 또는 단독적으로 사용되는 안지오텐신-II 변환 효소 억제제(ACE-억제제); (e) 안지오텐신-II 수용기 길항제; (f) 레닌 억제제; (g) 칼슘 채널 차단제; (h) 교감신경억제제; (i) α2-아드레날린 작용제; (j) α-아드레날린 길항제; 및 (k) HMG-CoA-리덕타제 억제제(고콜레스테롤 치료제)로 이루어진 군으로부터 선택된, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심근 국소빈혈; (3) (a) (i) [1] 빈블라스틴 및 [2] 빈크리스틴으로부터 선택된 빈카 알칼로이드로부터 선택된 유산분열억제 약물(antimitotic drug)들로부터 선택된 항신생물제; (4) 성 장 호르몬 분비촉진제; (5) 강력한 마취제; (6) 국지적 및 전신계 마취제; 및 (6) H-수용기 길항제, 양자 펌프 억제제 및 다른 위-보호 제제로 본질적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 맴버와 함께 투여된다.
본 발명의 활성 성분은, 상기한 억제제, 및 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제, 아그레카나제 억제제, TACE 억제제, 류코트리엔 수용기 길항제, IL-1 과정 및 방출 억제제, ILra, H2-수용기 길항제; 키닌-B1-수용기 길항제 및 키닌-B2-수용기 길항제; PGD-수용기 길항제, PGF-PGI2-수용기 길항제 및 PGE-수용기 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 억제제; 트롬복세인-A2(TXA2-) 억제제; 5-리폭시게나제 억제제 및 12-리폭시게나제 억제제; 류코트리엔 LTC4-억제제, LTD4/LTE4-억제제 및 LTB4-억제제; PAF-수용기 길항제; 다양한 친수성 그룹과 함께 아우로티오 그룹의 형태로 존재하는 금; 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 같은 면역억제제; 소염성 글루코코르티코이드; 페니실라민; 하이드록시클로로퀸; 및 항통풍제(예: 콜치신), 크산틴 옥시다제 억제제(예: 알로퓨리놀) 및 요산배출 촉진제(예: 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론)를 포함하는 예의 부류들로 본질적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 맴버를 포함하는 다른 염증 매개자의 억제제와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 항암제(예: 엔도스타틴 및 안지오스타틴) 또는 세포독성 약물(예: 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플래티넘, 에토포사이드, 탁 솔, 탁소테레 및 알칼로이드(예: 빈크리스틴)) 및 항대사물(예: 메토트렉세이트)와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 혈관확장제(예: 하이드랄라진), β-아드레날린 수용기 길항제(예: 프로판올), 칼슘 채널 차단제(예: 니페디핀), α2-아드레날린 작용제(예: 클로니딘), α-아드레날린 길항제(예: 프라조신) 및 HMG-CoA-리덕타제 억제제(고콜레스테롤 치료제)(예: 로바스티탄 또는 아트로바스타틴)로 이루어진 군으로부터 선택된, 아테롬성 동맥경화증(고혈압을 포함함), 심근 국소빈혈(협심증, 충혈성 심장 부족 및 심근 경색을 포함함)의 결과를 상쇄시키려 의도된 고혈압 치료제 및 다른 심혈관 약물과 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항생제, 항진균제, 원생동물 치료제, 항바이러스제와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 항우울제(예: 세르트랄린), 항파킨슨씨병 약물(예: L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제(예: 셀레긴 및 라사길린), comP 억제제(예: 타스마르(Tasmar)), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 및 신경성 산화질소 신테타제), 항알쯔하이머 약물(예: 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 같은 CNS 약물과 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 롤록시펜, 드롤록시펜 또는 포소맥스 및 면역억제제(예: FK-506 및 라파마이신)와 같은 골다공증 약제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 COX-2 선택적 억제제, 더욱 바람직하게는 셀레콕십(예: CELEBREX(등록상표)), 발데콕십(예: BEXTRA(등록상표)), 파레콕십, 루미라콕십(예: PREXIGE(등록상표)) 또는 로페콕십(예: VIOXX(등록상표))와 함께, 또는 에타너셉트(예: ENBREL(등록상표)), 인플릭시맵(예: REMICADE(등록상표)), 레플루노마이드(예: ARAVA(등록상표)) 또는 메토트렉세이트 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, CP-870, 에타너셉트(종양 괴사 인자 알파("TNF-알파") 수용기 면역글로불린 분자; 와싱턴주 시애틀 소재의 이뮤넥스 코포레이션(Immunex Corporation)에 의해 시판중인 상표명 ENBREL(등록상표) 및 ENBREL ENTANERCEPT(등록상표)), 인플릭시맵(안티-TNF-알파 치메릭 IgG 1K 단핵 항체; 펜실베니아주 맬버른 소재의 센토코 인코포레이티드(Centocor, Inc.)에 의해 시판중인 상표명 REMICADE(등록상표)), 메토트렉세이트(뉴져지주 웨인 소재의 어메리칸 시아나미드 캄파니(American Cyanamid Company)에 의해 시판중인 상표명 RHEUMATREX(등록상표)) 및 아달리무맵(인간 단핵성 안티-TNF-알파 항체; 일리노이즈주 애보트 파크 소재의 애보트 래보래토리즈(Abbott Laboratories)에 의해 시판중인 상표명 HUMIRA(등록상표))을 비롯해 관절염 상태를 치료하는데 유용한 생물학적 치료제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은, 의도된 조합을 형성하는 하나 이상의 치료제와 함께 또는 본 발명의 화합물 단독의 제형에 관한 것으로, 이는 여러 방출 시간으로 상기 제어된 방출 형태의 약물을 생성시켜 비교적 균질한 투여를 달성시킴으로써 상기 여러 약물이 여러 반감기를 갖는 것을 포함하거나; 또는 인간이 아닌 환자의 경우, 조합물 내에 사용된 상기 약물이 공급 조성물 내의 혼합물로서 함께 존재하는 조제된 공급 투여 형태를 포함한다. 여러 투여 형태 및 투여 경로에 의한 동시 투여; 상기 조합을 구성하는 개별 약물이 상기 환자에 동시에 투여될지라도, 상이하지만 규칙적이고 연속적인 투여 계획에 따라 관련된 상기 약물의 목적하는 혈장 수준이 치료할 환자에 유지되는 조합의 사용을 포함하는 조합으로 제공되는 상기 약물의 동시 투여에 의해 약물의 조합이 달성되는 동시 투여가 본 발명에 따라 추가로 제공된다.
본 발명의 방법은 앞서 나열된 질환 및 장애 중 하나 이상을 앓는 포유동물의 치료를 위한 인간 및 수의학적 약제에 유용하다.
본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 치료할 상태를 예방, 억제 또는 역전시키는데 치료적으로 효과적인 양으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것이 전적으로 요구된다. 본 발명의 화합물은 아래 기술되는 바와 같이 직접 또는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
치료 효과량 또는 간단하게는 효과량의 본 발명의 화합물은 일반적으로는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 대상 체중 1㎏당 약 1 내지 약 300㎎일 것이다. 전형적인 투여량은 조합된 각 성분에 대해 보통 중량의 성인 대상에 있어 약 10 내지 5000㎎/일일 것이다. 임상적인 환경에서, 예컨대 미국 내의 식약청과 같은 정규 기관에서는 특별한 치료 효과량이 요구될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료되는 전술된 질환 및 장애 중 임의의 하나의 하 나 이상의 징후를 치료, 예방 또는 역전시키기 위한 본 발명의 화합물을 비독성 효과량 또는 치료 효과량으로 구성되는지를 결정하는데 있어서, 식약청의 안내서 또는 그와 대등한 기관의 안내서를 비롯한 의료 시술자 또는 수의사의 경험에 비춰 의료 시술자 또는 수의사에 의해, 일반적으로 다수의 인자, 즉 대상(예: 포유동물)의 연령, 성별, 체중 및 일반적인 상태뿐만 아니라, 치료할 질환, 장애 또는 상태의 유형 및 정도, 및 존재하는 경우 대상에 의한 다른 악제의 사용이 고려될 것이다. 이와 같이, 투여되는 투여량은 앞서 인용된 범위 또는 농도 내에 존재하거나, 또는 개별 대상, 치료할 상태의 위중성 및 사용되는 특정 치료 제형에 따라 상기한 범위 밖에 존재할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의학 또는 수의학 분야의 기술 내에 존재한다. 일반적으로, 치료는 특정 대상에 대한 최적량보다 적은 양인 본 발명의 화합물의 더욱 적은 양의 투여량을 사용하여 개시될 수 있다. 따라서, 투여량은 상기 상황 하의 최적 효과가 달성될 때까지 소량의 증분으로 증가될 수 있다. 편의상, 총 일일 투여량은 필요하다면 하루 동안 부분적으로 나뉘어 투여될 수 있다.
본원에 간략하게 기술되고 아래에 더욱 완벽하게 기술되는 본 발명의 조합물의 약학 조성물은, 투여 단일 형태로 약학 담체와 함께 본 발명의 조합물을 배합하여 제조될 수 있다. 투여 단일 형태의 일부 예로는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 수성 및 비수성 경구 용액 및 현탁제, 및 하나 또는 그 이상의 더 큰 수의 투여 단위 내에 포함되거나 개별 투여로 다시 나뉠 수 있는 콘테이너 내에 패키징된 비경구 용액이 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 개별적으로 배합될 수 있다.
약학 희석제를 비롯한 적합한 약학 담체의 일부 예로는, 젤라틴 캡슐; 당(예: 락토즈 및 수크로즈); 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분); 셀룰로스 유도체(예: 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트); 젤라틴; 활석; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트; 식물성 기름(예: 땅공유, 면실유, 참깨유, 올리브유 및 카카오유(theobroma oil)); 프로필렌 글라이콜, 글라이세린; 소르비톨; 폴리에틸렌 글라이콜; 물; 아가; 알긴산; 등장성 염수 및 포스페이트 완충액; 및 약학 제형에 보통 사용된 다른 상용성 물질이 있다.
본 발명에 사용된 조성물은 또한 다른 성분(예: 착색제, 풍미제 및/또는 보존화제)를 함유할 수 있다. 이들 물질은 존재하다면 통상적으로 비교적 적은 양으로 사용된다. 상기 조성물은 필요하다면 전술된 질환 및 장애 중 임의의 것을 치료하는데 통상 사용된 다른 치료제를 함유할 수 있다.
상기 조성물 내의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 분의 백분율은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 실제적인 목적을 위해, 전체 농도로 고체 조성물 내에 10% 이상으로, 주요 액체 조성물 내에 2% 이상으로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 조성물로는 매우 높은 비율의 활성 성분이 예컨대 95% 이하로 존재하는 것이 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구 또는 비경구이다. 그러나, 투여의 다른 경로는 치료할 상태에 따라 변하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여 또는 주사에 의한 투여는 피부 또는 관절에 국지화된 상태의 치료를 위해 바람직할 수 있다. 경피 패치에 의한 투여는 예컨대 지속된 투여가 요구되는 경우 바람직할 수 있다.
투여의 여러 경로는 여러 투여량을 요구할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 유용한 정맥내("IV") 투여는 5 내지 50㎎이며, 유용한 경구 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 20 내지 800㎎이다. 투여량은 전술된 질환의 치료에 사용된 투여 범위 내에 속하거나, 또는 의사에 의한 진찰에 의해 환자의 요구에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 단일 투여 형태를 취한다. 본 발명에 사용되는 본 발명의 화합물의 단일 투여 형태는 또한 전술된 질환의 치료에 유용한 다른 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조합물을 투여하는데 유용한 약학 제형의 추가 설명은 아래에 제공된다.
본 발명의 조합물의 활성 성분은 함께 또는 개별적으로 배합될 수 있고, 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 사용된 특정 배합 및 투여 치료법은 의학 또는 약학 분야에 숙련자에 의해 치료되는 특정 환자 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 방법에 본 발명의 화합물을 사용하는데 있어서의 이점은, 치료 효과 투여량에서 및 실제적으로 그 이상에서의 화합물의 비독성 속성, 그들의 제조시 용이성, 상기 화합물들이 잘 내성화된다는 사실, 및 약물의 국부, IV 또는 경구 투여의 용이성이 포함된다.
다른 중요한 이점은, 본 발명의 화합물이 본 발명의 화합물이 아닌 MMP-13을 억제하는 유사 화합물보다 적은 원하지 않는 부작용을 갖는 MMP-13의 억제에 반응적인 특정 질환을 더욱 효과적으로 추적한다는 것이다. 이는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 가교 물 분자를 통해 직접 또는 간접적으로 MMP-13의 촉매 아연 양이온에 결찰되지 않거나 배위결합되지 않거나 또는 결합되지 않지만, 그 대신 천연 기질이 MMP-13에 결합하는 곳과 상이한 위치에서 결합한다. 알로스테릭 MMP-13 결합 부위의 결합 요건은 MMP-13에 특이적이며, 임의의 다른 MMP 효소에 비한 MMP-13을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 특이성 탓이기 때문이다. 이 결합 방식은 당해 분야에 보고되어 있지 않다. 사실상, MMP-13의 종래 분야의 억제제는 MMP-13의 촉매 아연 양이온뿐만 아니라 다른 MMP 효소의 촉매 아연 양이온에 결합하며, 결과적으로 MMP-13 효소의 크게 덜한 선택적 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물인 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 MMP-13의 다른 억제제들 또는 심지어 괴사 인자-알파 변환 효소("TACE")에 비해 치료적으로 우수한데, 이는 다른 MMP 효소 또는 TACE의 억제로부터 더욱 적은 원하지 않는 부작용 때문이다. 예를 들면, 현재까지 임상적으로 시험된 실질적으로 모든 종래 기술의 MMP 억제제는 머스콜로스켈레탈 신드롬(muscoloskeletal, "MSS")로서 공지된 원하지 않는 부작용을 나타냈다. MSS는 다수의 MMP 효소의 억제제 또는 특정 MMP 효소의 억제제, 예컨대 MMP-1의 투여와 관련된다. MSS는 임의의 종래 기술의 MMP-13 억제제 대신에 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 유형 및 위중성에서 크게 감소될 것이다. 본 발명의 화 합물은 앞서 논의된 바와 같이 MMP-13 효소의 촉매 아연 양이온과 상호작용하는 유사 화합물에 비해 우수하지만, 유사 화합물들은 MMP-13에 대해 부분적으로 선택성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 거의 모두(전부는 아니지만) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물인 것으로 예측된다.
또한, 본 발명의 화합물의 이 이점은, 새로운 약물 승인을 따르는 기관들, 예컨대 미국 식약청이, 2개의 화합물이 임상적 시도에서 유사하게 거동하는 다른 상황에서도 논의된 바와 같이, MMP-13에 알로스테릭적으로 결합하지 않는 경쟁하는 유사 화합물에 대해 본 발명의 화합물을 입증하는 것과 같이 크게 증가할 것이다. 이들 정규 기관은, 제한된 집단 그룹에서 야물을 시험하는 임상적 시도가 항상 약물과 관련된 안정성 문제들 및 이로 인한 동일한 다른 모든 것들을 밝혀내는 것은 아니다는 것을 크게 인식하고 있으며, 상기 기관들은 원하지 않는 부작용들을 발생하는 가장 낮은 확률을 갖는 약물을 선호할 것이다.
다른 중요한 이점은, 본 발명의 화합물의 질환-변형 특성이 연골 손상, 관절염, 바람직하게는 골관절염, 염증 및/또는 통증을 앓는 환자에게 징후의 구제 및 연골 퇴화와 같은 진행중인 질환 병리의 예방 또는 억제 모두를 제공하는 것이다. 골관절염을 비롯한 연골 손상의 질환-변형을 위한 승인된 약물은 현재 존재하지 않는다.
임의의 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 공지된 합성 방법에 의해 또는 상업적으로 쉽게 입수가능하다. 특정 합성에서, 아래 반응식에서 개략적으로 설명하는 본 발명의 화합물의 제조법 및 하기 실시예를 참조한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 합성에서의 중간체는, 상기 참조문헌에 의해 인용된 여러 합성 절차 또는 유기 화학 분에서 잘 공지된 것에 따라 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다. 이들 합성 절차는 문헌 [Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000]; [Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989]; [the series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, by Wiley-Interscience]; [the text Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992]; 또는 [the Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985] 등에서 찾을 수 있다. 다르게는, 숙련자에게는 예컨대 오하이오주 콜럼버스 소재의 케미칼 애브스트랙츠 서비스(Chemical Abstracts Service), 또는 독일 프랑크푸르트 소재의 MDL 인포메이션 시스템즈 게엠베하(MDL Information Systems GmbH)(종래 회사인 베일스타인 인포메이션 시스템즈 게엠베하(formerly Beilstein Information Systems GmbH))로부터 입수가능한 것과 같은 널리 입수가능한 데이터베이스를 검색함으로써 화학 문헌에서 중간체를 제조하는데 유용한 방법을 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조법은, 상업적인 공급원으로부터 구입할 수 있거나, 또는 앞서 인용된 참고문헌 또는 방책에서의 절차를 채택함으로써 쉽게 제조될 수 있는, 출발 물질, 시약, 용매 및 촉매를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한, 출발 물질, 시약, 용매 및 촉매의 상업적 공급원으로는 예컨대 더 알드리치 케미칼 캄파니(The Aldrich Chemical Company), 및 미져리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma- Aldrich Corporation), 스위스 소재의 바헴 바헴 아게(BACHEM, BACHEM A. G.) 또는 영국 소재의 란캐스터 신데시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)의 다른 자회사가 포함된다.
일부 본 발명의 화합물의 합성에서는 출발 물질, 중간체, 또는 반응성 작용기를 함유하는 반응 생성물이 이용될 수 있다. 화학 반응 동안, 반응성 작용기는 상기 반응성 작용기를 사용된 반응 조건에 대해 실질적으로 불활성이게 하는 보호기에 의해 반응으로부터 보호될 수 있다. 보호기는 이 보호기가 필요한 반응 단계를 실시하기 전에 출발 물질 상에 도입된다. 일단 보호기가 더 이상 필요하지 않게 되면, 보호기는 제거될 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 도중 보호기를 도입한 후, 이들을 제거하는 것이 잘 알려져 있다. 보호기를 도입하고 제거하는 절차들은 공지되어 있으며, 예컨대 본원에 참고로 인용하는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Greene T. W. and Wuts P. G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991]에서 참고한다.
따라서, 예를 들면 하기와 같은 보호기는 아미노, 하이드록실 및 기타 그룹; 카복실릭 그룹, 예컨대 포밀, 아세틸 및 트라이플루오로아세틸; 알콕시카보닐 그 룹, 예컨대 에톡시카보닐, t-뷰톡시카보닐(BOC), β,β,β-트라이클로로에톡시카보닐(TCEC) 및 β-요오도에톡시카보닐; 아르알킬옥시카보닐 그룹, 예컨대 벤질옥시카보닐(CBZ), 파라-메톡시벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC); 트라이알킬실릴 그룹, 예컨대 트라이메틸실릴(TMS) 및 t-뷰틸다이메틸실릴(TBDMS); 및 기타 그룹, 예컨대 트라이페닐메틸(트라이틸), 테트라하이드로피라닐, 바이닐옥시카보닐, 오르쏘-나이트로페닐설페닐, 다이페닐포스피닐, 파라-톨루엔설포닐(Ts), 메실, 트라이플루오로메탄설포닐 및 벤질을 보호하는데 이용될 수 있다. 보호기를 제거하기 위한 절차의 예는, 수소화 촉매, 예컨대 10% 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에 50psi에서 수소 기체를 사용하는 CBZ 그룹의 수소분해(hydrogenolysis); 다이클로로메테인 중의 염화수소, 다이클로로메테인 중의 트라이플루오로아세트산(TFA) 등을 사용하는 BOC 그룹의 산첨가분해(acidolysis); 실릴 그룹과 플루라이드 이온의 반응; 및 아연 금속을 사용하는 TCEC 그룹의 환원 분할을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에서 개략적으로 설명되는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 시판중인 3-사이아노벤조산(1)은 적합한 용매(예: 톨루엔 또는 p-다이옥세인) 중에서 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 또는 암모늄 클로라이드의 존재하에 소듐 아자이드, 트라이뷰틸틴 아자이드 또는 트라이메틸실릴 아자이드로부터 선택된 아자이드를 사용하는 3 + 2 사이클로첨가 반응을 겪어 상응하는 테트라졸 유도체를 형성한다. 카복실산 작용기는 실온에서 또는 환류 조건 하에서 메탄올 중의 HCl과 반응되어 에스터 중간체(2)를 수득한다. 반응식 1에서의 화합물(2)은 적합한 용매(예: 아세토나이트릴 또는 다이메틸포름아마이드) 중 의 염기(예: 트라이텔아민, 세슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트)의 존재 하에서 다양한 시판중인 알코올의 알킬 할라이드 또는 메실레이트와의 반응이 허용된다.
생성된 일치환된 위치이성체 및 이치환된 위치이성체는 당해 분야에 공지된 정제 방법, 예컨대 용매(예: 헥세인/에틸 아세테이트 또는 석유 에터/다이에틸 에터)로부터의 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정화를 사용하여 분석적으로 순수하게 분리된다. 중간체(3)의 에스터 작용기는 양성자성 용매(예: 에탄올, 메탄올 또는 물) 중의 염기(예: 소듐 또는 리튬 하이드록사이드)의 존재 하에서 상응하는 산(5)으로 변환된다. 산(예: 염산, 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산)을 사용하는 카복실레이트 염의 산성화에서는 산 중간체(5)가 수득된다. 상기 산은 옥실릴 클로라이드와의 산 클로라이드로 변환되거나, 또는 적합한 용매(예: 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드) 중의 HOBT의 조재 하에 커플링제(예: DCC 또는 EDC)와 반응하게 허용된다. 이들 반응성 중간체는 벤질아민, 아이소프로필아민 및 3-피콜릴메틸아민 등을 비롯한 다양한 1차 및 2차 아민 친핵물질과 커플링된다.
화학식 I의 화합물(여기서, S, T 또는 U는 C-OCH3이다)은 반응식 2에서 제시된 바와 같이 제조된다. 3-브로모-4-메톡시벤조나이트릴(7)은 반응식 1에서 중간체(2, 3 및 4)에 대해 기술된 반응 조건을 사용하여 테트라졸로 변형되고 화합물(9 및 10)로 알킬화된다. 중간체(9)는, 기압 및 온도가 500psi 및 100℃ 만큼 높게 요구되는 일산화탄소의 대기압 하에서 양성자성 용매(예: 메탄올) 중에서 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필아틸렌아민을 비롯한 3차 유기 아민과 같은 염기의 존재 하에서 비스(트라이페닐포스피닐)클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 테트라키스 트라이페닐포스핀을 비롯한 팔라듐 촉매와 같은 적합한 커플링 시약의 존재 하에서 카보닐화된다. 그 다음, 화합물(11)은 이전에 반응식 1에서 기술된 실험 조건을 이용하여 다양한 아미드(13)로 변환될 수 있다.
반응식 2에서의 화합물(7)은 반응식 3에 제시된 바와 같이 시판중인 피리딘계 나이트릴(14)로 대체될 수 있다. 이들 화합물은 화합물(14)에 대해 반응식 2에서 기술된 반응 조건을 이용하여 상응하는 테트라졸 아미드(20)로 변환된다.
다르게는, 반응식 4에서, 반응식 1에서 제조된 산 클로라이드는, 0 내지 60℃의 온도에서 비양성자성 용매(예: 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란) 중에서 적합한 환원제(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드)의 존재 하에서 상응하는 1차 알코올(22)로 변환될 수 있다. 알코올(22)은 다이클로로메테인, 카본 테트라클로라이드 또는 클로로포름을 비롯한 할로겐화 용매 중에서 포스포러스 트라이브로마이드를 사용하여 상응하는 브로마이드(23)로 변환된다. 중간체(23)는 실온 정도의 낮은 온도로부터 환류 만큼 높은 온도까지의 온도에서 적합한 용매(예: 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란) 중에서 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민을 비롯한 3차 아민의 존재 하에서 다양한 1차 및 2차 아민과 커플링되어 테트라졸 아민(24)을 수득할 수 있다. 적합한 용매(예: 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란) 중에서 염기(예: 소듐 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 벤질 알코올 또는 페놀을 비롯한 다양한 알코올과의 알킬 할라이드(23)의 커플링으로 인해 상응하는 테트라졸 에터 유도체(25)가 수득된다.
알킨 유도체의 합성은 반응식 5에 제시된다. 요오도-치환된 중간체(28)는 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민을 비롯한 3차 유기 염기 및 구리(I) 요오다이드의 존재 하에서 적절하게 치환된 알킨(예: 3-페닐-1-프로핀 또는 (1,1-다이플루오로-프롭-2-이닐)-벤젠) 중에서 커플링된다. 반응은 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매에 의해 촉매되어 상응하는 알킨 유도체(30)가 수득된다.
화학식 I의 화합물(여기서, V는 5원 헤테로아릴렌일, 예컨대 옥사졸레닐 또는 티아졸레닐이다)의 합성은 아래 반응식 6에 제시된다. 반응식 6에서, 3-요오도-벤조산(1)은 화학식 2의 알파-아미노 케톤 하이드로클로라이드(예컨대, 암모니아를 약 -33℃ 내지 실온의 온도에서 테트라하이드로퓨란("THF")과 같은 용매 중에서 알파-(Cl, Br 또는 I)-4-카복시메틸-아세토페논과 반응시켜 제조됨)과 반응되어 화학식 3의 케토-아미드 화합물을 수득한다. 화학식 3의 화합물은 산성 탈수 조건 하에서 예컨대 약 0 내지 약 200℃와 같은 적합한 온도에서 적합한 용매(예: 톨루엔, 다이클로로메테인("DCM"), THF, 자일렌 등) 중에서 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap), 활성화된 3Å 분자체, 무수 마그네슘 설페이트, 포스포러스 펜톡사이드 등으로부터 선택된 적합한 탈수 시약의 존재 하에서 폴리포스포르산, 파라-톨루엔설폰산, 암버리스트-15 수지, 메테인설폰산, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메테인설폰산, 티타늄 테트라클로라이드 등으로부터 선택된 산 촉매를 사용하여 고리화되어 화학식 4의 옥사졸-에스터를 수득한다. 화학식 4의 옥사졸-에스터는 비누화되어 상응하는 옥사졸산이 수득된 후, 상기 실시예에서 기술된 조건을 사용하여 3-치환된 프로필렌과 커플링되거나, 또는 팔라듐, 구리(I) 요오다이드 및 회니그 염기(Hunig's base) 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 커플링되어 화학식 6의 옥사졸 화합물을 수득한다.
다르게는, 반응식 6에서, 화학식 3의 케토-아미드 화합물은 예컨대 P2S5로 황화되어 상응하는 케토-티오아미드를 수득하며, 이는 화학식 3의 케토-아미드 화합물의 고리화에 대해 앞서 기술된 바와 같이 고리화되어 화학식 7의 티아졸-에스터를 수득한다. 그 다음, 화학식 7의 티아졸-에스터는 화학식 4의 옥사졸-에스터의 화학식 6의 화합물로의 변환에 대해 앞서 기술된 방법에 따라 몇몇 단계로 화학식 8의 본 발명의 화합물인 티아졸 화합물로 변환된다.
화학식 I의 화합물(여기서, V는 5원 헤테로아릴렌일, 예컨대 옥사졸레닐 또는 티아졸레닐이다)의 다른 합성은 아래 반응식 7에 제시된다. 반응식 7에서, 3-요오도-벤조산(1)은 약 -30 내지 약 100℃와 같은 적합한 온도에서 적합한 용매(예: THF, DCM 등) 중에서 적합한 커플링제(예: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드("EDC", "EDCI" 또는 "EDAC"), N,N'-카보닐다이이미다졸("CDI") 또는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드("DCC") 및 1-하이드록시벤조트라이졸("HOBt"))의 존재 하에서 N-t-뷰틸옥시카보닐-하이드라진과 커플링된 후, BOC 그룹(예컨대, DCM 또는 에틸 아세테이트 중의 HCl 기체)의 산 촉매된 분할되어 아실-하이드라진을 수득하며, 그 다음 이를 4-카보메톡시벤조산(2)가 유 사한 방식으로 커플링되어 화학식 3의 비스아실-하이드라진-에스터가 수득된다. 그 다음, 앞서 기술된 바와 같이 반응식 6과 유사한 절차에 따라, 화학식 3의 비스아실-하이드라진-에스터는 산 탈수 조건 하에서 고리화되어 화학식 4의 옥사다이아졸-에스터를 수득하며, 이는 고리화되고, 생성된 옥사다이아졸-산은 화학식 5의 3-치환된 프로핀과 커플링되어 화학식 6의 옥사다이아졸 화합물이 수득된다.
다르게는, 앞서 기술된 바와 같이 반응식 6과 유사한 절차에 따라, 화학식 3의 비스아실-하이드라진-에스터는 P2S5 등으로 황화되고 산 탈수 조건 하에서 고리화되어 화학식 7의 옥사다이아졸 에스터를 수득하며, 이는 고리화되고, 생성된 옥사다이아졸-산은 화학식 5의 3-치환된 프로핀과 커플링되어 화학식 8의 티아다이아졸 화합물이 수득된다.
화학식 I의 화합물(여기서, Q는
Figure 112005007694072-pct00034
, 예컨대 옥사졸레닐 또는 티아졸레닐이다)의 합성은 아래 반응식 8 내지 10에 제시된다. 반응식 8에서, 3-사이아노-벤조산(1)은 통상적인 테트라졸-고리 형성 조건 하에서 예컨대 화학식 2의 알파-아미노 케톤 하이드로클로라이드(예컨대, 암모니아를 약 -33℃ 내지 실온의 온도에서 테트라하이드로퓨란("THF")과 같은 용매 중에서 알파-(Cl, Br 또는 I)-4-메톡시-아세토페논과 반응시켜 제조됨)과 반응되어 화학식 3의 케토-아미드 화합물을 수득한다. 화학식 3의 화합물은 약 0 내지 약 120℃에서 적합한 용매(예: THF 등) 중에서 약산(예: 트라이에틸아민 하이드로클로라이드)의 존재 하에서 소듐 아자이드를 사용하여 축합되어 화학식 4의 테트라졸-케토-아미드를 수득한다. 그 다음, 앞서 기술된 바와 같이 반응식 6과 유사한 절차에 따라, 화학식 4의 케토-아미드는 산 탈수 조건 하에서 고리화되어 화학식 5의 옥사졸 테트라졸을 수득한다. 화학식 5의 옥사졸 테트라졸은 화학식 6의 브로모-에스터와 같은 적합한 알킬화제로 알킬화되고, 생성된 옥사졸-테트라졸-에스터는 산 조건 하에서 가수분해되어 화학식 7의 옥사졸-산 화합물이 수득된다.
다르게는, 앞서 기술된 바와 같이 반응식 6과 유사한 절차에 따라, 화학식 4의 케토-아미드는 P2S5 등으로 황화되고 산 탈수 조건 하에서 고리화되어 화학식 8의 티아졸-테트라졸이 수득된다. 그 다음, 화학식 8의 티아졸-테트라졸은 화학식 6의 브로모-에스터와 같은 적합한 알킬화제로 알킬화되고, 생성된 티아졸-테트라졸-에스터는 산 조건 하에서 가수분해되어 화학식 9의 티아졸-산 화합물이 수득된다.
반응식 9에서, 화학식 1의 아이소프탈산 모노메틸은 N-BOC-하이드라진과 커플링되고, BOC 그룹은 앞서 반응식 7에서 기술된 바와 같이 분할되어 화학식 2의 에스터-아실하이드라진 하이드로클로라이드가 수득된다. 화학식 2의 에스터-아실하이드라진 하이드로클로라이드는 앞서 기술된 바와 같이 EDAC-HCl, HOBt, N,N'-다이메틸포름아미드("DMF")와 같은 통상적인 조건을 사용하여 화학식 3의 4-카복시메틸벤조산 메틸 에스터와 커플링되어 화학식 4의 에스터-비스아실하이드라진이 수득된다. 화학식 4의 에스터-비스아실하이드라진은 앞서 기술된 바와 같이 반응식 7에서의 산 탈수 조건 하에서 고리화되어 화학식 5의 에스터-옥사다이아졸이 수득된다. 그 다음, 화학식 5의 에스터-옥사다이아졸은 비누화되어 상응하는 산-옥사다 이아졸을 수득하며, 이는 앞서 반응식 8에서 기술된 바와 같이 통상적인 조건 하에서 화학식 6의 알파-아미노 케톤 하이드로클로라이드와 커플링되어 화학식 7의 케토-아미드-옥사다이아졸-에스터가 수득된다. 화학식 7의 케토-아미드-옥사다이아졸-에스터는 앞서 기술된 바와 같이 산 탈수 조건 하에서 고리화되고, 상기 에스터는 비누화되어 화학식 8의 옥사졸-옥사다이아졸-에스터가 수득된다.
다르게는, 앞서 반응식 7에서 기술된 절차에 따라, 화학식 4의 에스터-비스아실하이드라진은 황화되고, 중간체는 산 탈수 조건 하에서 고리화되어 화학식 9의 화합물을 수득하고, 이는 앞서 기술된 바와 같이 화학식 10의 화합물로 변환되며, 이는 앞서 기술된 바와 같이 화학식 11의 화합물로 변환된다.
다르게는, 앞서 반응식 6에서 기술된 절차에 따라, 화학식 7의 화합물은 황화되고, 중간체는 앞서 기술된 바와 같이 산 탈수 조건 하에서 고리화되어 화학식 12의 화합물이 수득된다.
다르게는, 앞서 반응식 6 및 7에서 기술된 절차에 따라, 화학식 10의 화합물은 황화되고, 중간체는 앞서 기술된 바와 같이 산 탈수 조건 하에서 고리화되어 화학식 13의 화합물이 수득된다.
다르게는, 반응식 9a에서, 화학식 5 또는 9의 화합물은, 반응식 9에서의 화학식 6의 화합물을 반응식 9a에서 화학식 14의 화합물로 치환시키고, 생성된 화합물을 반응식 9에 기술된 바와 같이 변환시켜 화학식 17, 18, 19 및 20의 화합물로 변환될 수 있다.
반응식 10에서, 화학식 1의 아이소프탈산 모노메틸 에스터는 앞서 기술된 바 와 같이 통상적인 조건을 사용하여 화학식 2의 4-메톡시벤질아민과 커플링되어 화학식 3의 케토-아미드가 수득된다. 화학식 3의 케토-아미드는 반응식 9에서 화학식 4의 에스터-비스아실하이드라진과 구조적으로 관련되어 있다. 화학식 4의 에스터-비스아실하이드라진의 화학식 8, 11, 12 및 13의 화합물로의 변환을 위한 앞서 반응식 9에서 제시된 것과 유사한 방식으로, 반응식 10에서 각각의 화학식 4, 5, 6 및 7의 화합물이 제조될 수 있다.
다르게는, 반응식 10에서, 화학식 3의 화합물은, 반응식 9에서의 화학식 6의 알파-아미노 케톤 하이드로클로라이드를 4-메톡시-벤조일하이드라진 하이드로클로라이드로 치환시키고, 생성된 화합물을 반응식 9에 기술된 바와 같이 변환시켜 화학식 8, 9, 10 및 11의 화합물로 변환될 수 있다.
Figure 112005007694072-pct00035
상기 식에서,
R1 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R2aCH2는 화학식 I의 그룹 R2의 하위세트이다.
Figure 112005007694072-pct00036
상기 식에서,
R1 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R2aCH2는 화학식 I의 그룹 R2의 하위세트이다.
Figure 112005007694072-pct00037
상기 식에서,
R1 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R2aCH2는 화학식 I의 그룹 R2의 하위세트이다.
Figure 112005007694072-pct00038
상기 식에서,
R1 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R2aCH2는 화학식 I의 그룹 R2의 하위세트이다.
Figure 112005007694072-pct00039
상기 식에서,
R1 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R2aCH2는 화학식 I의 그룹 R2의 하위세트이다.
Figure 112005007694072-pct00040
Figure 112005007694072-pct00041
Figure 112005007694072-pct00042
Figure 112005007694072-pct00043
Figure 112005007694072-pct00044
Figure 112005007694072-pct00045
화학식 I에서 Q가 트랜스-(H)C=C(H), 시스-(H)C=C(H), C≡C, CH2C≡C 또는 CF2C≡C이고 sp2 탄소원자에 결합되는 경우, 식 R1-(트랜스-(H)C=CH2), R1-(시스-(H)C=CH2), R1-C≡CH, R1-CH2C≡CH 또는 R1-CF2C≡CH(여기서, R1은 앞서 정의된 바와 같다)의 상응하는 종결 올레핀 또는 알킨을, 적합한 염기의 존재 하에서 식
Figure 112005007694072-pct00046
의 브로모-치환된 또는 요오도-치환된 sp2 탄소원자와 팔라듐 촉매된 커플링시키면, 화학식 I(여기서, Q는 트랜스-(H)C=C(H), 시스-(H)C=C(H), C≡C, CH2C≡C 또는 CF2C≡C이고, D는 sp2 탄소원자에서 Q에 결합된 그룹이고, R1, V 및 R2는 앞서 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 화합물이 수득되는 것으로 이해되어야 된다.
커플링 시약 및 촉매의 예시적인 예는, 적합한 시간(예: 30분 내지 2일) 동안 불활성 대기압(예컨대, 질소 또는 아르곤 기체의 대기압) 하에서 적합한 온도(예: 0 내지 100℃)에서 촉매로서 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀) 또는 팔라듐(II) 아세테이트; 3차 유기 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민; 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드("DMF") 또는 테트라하이드로퓨란("THF"); 및 선택적으로 조촉매, 예컨대 구리(I)요오다이드를 포함한다.
다르게는, 아래 기술되는 바와 같이 제조되는 식
Figure 112005007694072-pct00047
의 상응하는 알데하이드는 위티그(Wittig) 올레핀화 또는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 올레핀화 조건 하에서 포스포늄 일라이드와 커플링되어 화학식 I(여기서, Q는 트랜스-(H)C=C(H)이다)의 화합물을 수득한다.
앞서 기술된 브로모 또는 요오도 중간체는 통상적인 수단에 의해 식
Figure 112005007694072-pct00048
의 상응하는 카복실산으로 변환되고, 상기 카복실산은 통상적인 수단에 의해 화학식 I(여기서, Q는 OC(O), CH(R6)C(O), OC(NR6), CH(R6)C(NR6), N(R6)C(O), N(R6)C(S), N(R6)C(NR6), SC(O), CH(R6)C(S) 또는 SC(NR6)이다)의 화합물로 변환될 수 있다. 그의 예시적은 예는 카복실산을 아민과 커플링시켜 화학식 I(여기서, Q는 N(R6)C(O)이다)의 화합물을 수득하고, 선택적으로는 생성된 아미드를 예컨대 P2S5로 황화시켜 화학식 I(여기서, Q는 N(R6)C(S)이다)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다르게는, 카복실산은 알코올과 커플링되어 화학식 I(여기서, Q는 OC(O)이다)의 화합물이 수득된다.
다르게는, 카복실산은 식
Figure 112005007694072-pct00049
의 상응하는 하이드록시메틸 화합물로 환원되고, 상기 하이드록시메틸은 통상적인 수단에 의해 화학식 I(여기서, Q는 OCH2 또는 N(R6)CH2이다)의 화합물이 수득될 수 있다.
다르게는, 하이드록시메틸 화합물은 식
Figure 112005007694072-pct00050
의 상응하는 알데하이드로 산화되고, 상기 알데하이드는 하이드록시아민과 커플링되어 상응하는 옥심이 수 득된다. 상기 옥심은 염화될 수 있으며, 클로로옥심은 올레핀 또는 알킨으로 고리화되어 화학식 I(여기서, Q는 5원 헤테로아릴렌이다)의 화합물이 수득될 수 있다.
다르게는, 알데히드는 카복실산을 N,O-다이메틸하이드록시아민과 커플링시키고 생성된 다이메틸하이드록스아미드를 적합한 하이드라이드 환원제, 예컨대 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 상응하는 카복실산으로부터 제조될 수 있다.
다르게는, 전술된 카복실산 중간체는 통상적인 수단에 의해 식
Figure 112005007694072-pct00051
의 상응하는 메틸 케톤으로 변환되고, 상기 메틸 케톤은 메틸 상에서 할로겐화되고, 다양한 아민, 알코올 또는 다른 할로겐화 화합물과 커플링되어 화학식 I(여기서, Q는 CH(R6)C(O)이다)의 화합물이 수득될 수 있다.
다르게는, 전술된 카복실산 중간체, 브로모-중간체 또는 요오도-중간체는 통상적인 수단에 의해 식
Figure 112005007694072-pct00052
의 상응하는 나이트릴으로 변환되고, 상기 나이트릴은 비친핵성 염기 조건(예: 1,8-다이아자운데케인) 하에서 아민 또는 알코올로 축합되어 화학식 I(여기서, Q는 N(R6)C(NR6) 또는 OC(NR6)이다)의 화합물이 수득될 수 있다.
다르게는, 화학식 I(여기서, Q는 락탐 이중라디칼이다)의 화합물은 통상적인 수단에 의해 상응하는 감마-아미노산을 고리화시켜 제조될 수 있다.
특정 중간체들의 합성은 아래 제조법에서 기술한다.
제조법 1
아이소프탈산 모노메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00053
하기 물질들을 용기 내에 도입시켰다: 메틸 3-브로모벤조에이트 10.Og(40.3밀리몰), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인("DPPP") 2.5g(밀리몰), 트라이에틸아민 14㎖, 팔라듐 아세테이트 0.905g 및 메탄올 140㎖. 용기를 밀봉하고, 일산화탄소로 500psi로 가압하였다. 용기를 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축시킨 후, EtOAc와 2M HC1로 분할시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(1×). 유기 추출물들을 합치고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 헥세인 중에 슬러리화시키고 여과시켰다. 물질을 70℃에서 약 -10mmHg에서 진공 오븐 내에서 건조시킨다; 수율 5.9g(82%).
Figure 112005007694072-pct00054
제조법 2
N-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아이소프탈람산 메틸에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00055
제조법 1로부터의 아이소프탈산 모노메틸 에스터 1.8g(5.5밀리몰), EDAC-HCl 3.5g(18.5밀리몰), HOBt 2.5g(18.5밀리몰), 및 2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-에타논 하이드로클로라이드 3.1g(15.4밀리몰)을 다이메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시켰다. 그 다음, 다이-아이소프로필 에틸아민 1.9g(15.4밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 계속적으로 교반하였다. 물(60㎖)을 첨가하고, 생성물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 생성된 고체를 고온 메탄올 중에서 분쇄시키고, 여과시키고, 70℃에서 밤새도록 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 생성물 3.5g(69%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00056
제조법 3
3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00057
제조법 2로부터의 N-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아이소프탈람산 메틸에스터 0.5g(1.5밀리몰)을 폴리포스포르산 약 15㎖ 중에 용해시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반한 후, 실온을 냉각시켰다. 물(60㎖)을 첨가하고, 진탕시킴에 따라 생성물이 침전되었다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하였다. 고열 메탄올 중에 고체 생성물을 슬러리화시키고, 여과시켰다. 밤새도록 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 생성물 0.38(80%)을 수득하였다.
제조법 4
3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조산의 합성
Figure 112005007694072-pct00058
3:1:1의 THF/메탄올/물 혼합물 중의 제조법 3으로부터의 N-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아이소프탈람산 메틸에스터 1.7g(5.5밀리몰)의 용액을 1N NaOH lO㎖(10밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔여물을 6M HCl로 처리한 후, 여과시키고, 물로 세척하고(1×), 70℃에서 밤새도록 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 생성물 1.5g(91%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00059
제조법 5
N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조일}-하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00060
제조법 4로부터의 3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조산 1.5g(5.0밀리몰), EDAC-HCl 1.3g(6.6밀리몰), HOBT 0.89g(6.6밀리몰), 및 하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터 0.87g(6.6밀리몰)을 다이메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시켰다. 실온에서 48시간 동안 계속적으로 교반하였다. 물(60㎖)을 첨가하고, 생성물을 1:1의 THF/EtOAc로 추출하였다(2×). 유기 추출물들을 합치고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고(3×), 건조시켰다(MgSO4). 70℃에서 밤새도록 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 생성물 1.6g(82%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00061
제조법 6
3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조산 하이드라자이드의 합성
Figure 112005007694072-pct00062
EtOAC 30㎖ 중의 제조법 5로부터의 N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조일}-하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터 2.0g(5.0밀리몰)의 0℃ 현탁액에 3분 동안 HCl 기체를 발포시켰다. 기체 유동을 중지시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반 하였다. 고체 생성물을 여거시키고, EtOAc로 세척하였다. 밤새도록 70℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 백색 고체 1.5g(96%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00063
제조법 7
4-카복시메틸-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00064
(4-브로모-페닐)-아세트산 30.0g(139밀리몰), DPPP 5.7g (14밀리몰), 트라이에틸아민 32.4㎖, 팔라듐 아세테이트 2.08g 및 메탄올 300㎖를 용기 내에 도입시켰다. 용기를 밀봉하고, 일산화탄소로 500psi의 압력까지 가압시켰다. 용기를 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축시킨 후, EtOAc와 2M HC1로 분할시켰다. 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출시켰다(1×). 유기 추출물들을 합치고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이는 헥세인 중에 슬러리화시키고, 여과시켰다. 물질을 70℃에서 약 10mmHg에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다; 수율 24g(88%).
Figure 112005007694072-pct00065
제조법 8
4-[2-(N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조일}-하이드라지노)-2-옥소-에틸]-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00066
제조법 6으로부터의 3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조산 하이드라자이드 하이드로클로라이드 0.7g(2.0밀리몰), EDAC-HC1 0.49g(2.6밀리몰), HOBT 0.35g(2.6밀리몰), 및 제조법 7로부터의 4-카복시메틸-벤조산 메틸 에스터 0.50g(2.6밀리몰)을 다이메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시켰다. 그 다음, 다이-아이소프로필에틸아민 0.33g(2.6밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 계속적으로 교반하였다. 물(60㎖)을 첨가하고, 생성물을 1:1의 Et2O/EtOAc로 추출시켰다(2×). 유기 추출물들을 합치고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고(4×), 건조시켰다(MgS04). 생성된 고체를 EtOAc 중에 분쇄시키고, 여과시켰다. 70℃에서 밤새도록 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 생성물 0.48g(49%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00067
제조법 9
4-(N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조일}-하이드라지노카보닐)-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00068
제조법 8로부터의 절차, 및 제조법 7로부터의 4-카복시메틸-벤조산 메틸 에스터 대신에 테레프탈산 모노메틸 에스터를 사용하여 목적하는 백색 고체 0.48g(50%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00069
제조법 10
3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00070
무수 다이옥세인 30㎖ 중의 제조법 2로부터의 N-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아이소프탈람산 메틸에스터 1.4g(4.3밀리몰)의 현탁액에 P2S5 1.1g(5.2밀리몰)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가온시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물 약 60㎖를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 고체 생성물을 여거시켰다. 고온의 MeOH 중에서 분쇄시키고, 여과시켰다. THF 중에 용해시키고, THF 용출물을 사용하는 플래쉬 실릴카 겔의 플러그를 통해 여과시켰다. 농축시켜 목적하는 생성물 1.4g(100%)을 수득하였다. 아무런 특징없이 제조법 11의 절차를 간 접적으로 사용하였다.
제조법 11
3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산의 합성
Figure 112005007694072-pct00071
3:1:1의 THF/메탄올/물 혼합물 중의 제조법 10으로부터의 3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]- 벤조산 메틸 에스터 1.4g(4.3밀리몰)의 용액을 1N NaOH lO㎖(10밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 회전 증발기 상에서 교반하였다. 잔여물을 6M HCl로 처리한 후, 여과시키고, 물로 세척하고(1×), 70℃에서 밤새도록 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 생성물 1.2g(88%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00072
제조법 12
N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조일}-하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00073
실시예 B2로부터의 절차, 및 제조법 11로부터의 3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아 졸-2-일]-벤조산 1.2g(3.8밀리몰)을 출발 물질로서 사용하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
제조법 13
3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산 하이드라자이드 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112005007694072-pct00074
제조법 6으로부터의 절차, 및 제조법 12로부터의 N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조일}-하이드라진카복실산 t-뷰틸 에스터 0.85g(2.0밀리몰)을 사용하여 목적하는 생성물 0.68g(45%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00075
제조법 14
4-[2-(N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조일}-하이드라지노)-2-옥소-에틸]-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00076
제조법 8로부터의 절차, 및 제조법 13으로부터의 3-[5-(4-메톡시-페닐)티아졸-2-일]-벤조산 하이드라자이드 하이드로클로라이드 0.67(2.1밀리몰)을 사용하여 목적하는 생성물 0.35(33%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00077
화학식 I의 화합물의 합성에 대한 예시적인 예들이 아래 실시예에서 기술되고 있다.
실시예 1
단계 (a): 3-(2H-테트라졸-5-일)벤조산 메틸 에스터
톨루엔(300㎖) 중의 3-사이아노벤조산(12.3g, 0.083몰)의 용액에 각각 소듐 아자이드(16g, 0.25몰) 및 트라이에틸아민 하이드로클로라이드(34g, 0.25몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 물(300㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 농축 HCl을 사용하여 수성 부분을 산성화시켰다(pH = 1). 침전물을 여과에 의해 수거하고, 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 테트라졸 14g(89%)을 수득하였다. CI-MS: C8H6N402[M+1] 191.0. 수득된 생성물(14g, 0.074몰)을 무수 메탄올 중에 현탁시킨 후, 20분에 걸쳐 기체 HCl을 첨가하였다. 따듯한 용액을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 다이에틸 에터로 분쇄시키고, 여과에 의해 수거하여 메틸 에스터 중간체(2) 12.1g(81%)을 수득하였다. CI-MS: C9H8N402[M+1] 205.2
단계 (b): 3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조산 메틸 에스터
단계 (a)에서 합성된 메틸 에스터(12.1g, 0.059몰)를 아세토나이트릴(300㎖) 및 트라이에틸아민(6.6g, 0.060몰)으로 희석시켰다. 5분 동안 실온에서 교반한 후, 용해가 발생하였다. 용액을 4-메톡시벤질 클로라이드(6.6g, 0.065몰)로 처리하고, 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킴에 따라 침전이 발생하였다. 용매를 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고 여과시켰다. 여액을 수성 HCl(1M, 50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 진공 하에서 농축시켰다. 2-이성체를 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인으로 용출시킴)를 사용하여 분석적으로 순수하게 단리시켜 백색 고체로서 표제 화합물(10.5g, 55%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00078
단계 (c): 3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조산
단계 (b)에서 제조된 에스터(10.4g, 0.032몰)를 수성 테트라하이드로퓨란 (20㎖, 1:1) 중에 현탁시킨 후, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(4g, 0.096몰)를 적가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 용해가 발생하였다. 16시간 더 용액을 교반하였다. THF를 진공 하에서 농축시키고, 수용액을 농축 HCl을 사용하여 pH = 1까지 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 헥세인/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 (10g, 100%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00079
단계 (d): 3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일 클로라이드
단계 (c)로부터의 카복실산 중간체(10g, 0.032몰)를 다이클로로메테인 중에 현탁시킨 후, 옥살릴 클로라이드(20.4g, 0.16몰) 및 촉매 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였으며, 이때 용해가 거의 완결되었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 석유 에터로 분쇄시키고, 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(9.5g, 90%).
Figure 112005007694072-pct00080
단계 (e): 4-({3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터
Figure 112005007694072-pct00081
다이클로로메테인(20㎖) 중의 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.22g, 1.1밀리몰)와 트라이에틸아민(0.22g, 2.2밀리몰)의 용액에 단계 (e)에서 제조된 산 클로라이드(0.33g, 1.01밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 수성 HCl(1M, 20㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥세인/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 고체를 수득하였다(0.38g, 83%).
Figure 112005007694072-pct00082
실시예 2
4-({3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산
Figure 112005007694072-pct00083
실시예 1, 단계 (e)에서 제조된 에스터(0.065g, 0.14밀리몰)를 수성 테트라하이드로퓨란으로 희석시킨 후, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.018g, 0.4밀리몰)를 첨가하였다. 단계 (d)에서 기술된 조건에 따라 백색 고체로서 자유 산(0.045 g,71%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00084
실시예 1 단계 (b)의 4-메톡시벤질 클로라이드 대신에 적합하게 치환된 알킬 할라이드를 사용하고 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 실험 조건을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 3
4-({3-[2-(3-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터. 융점 153 내지 154℃.
Figure 112005007694072-pct00085
실시예 4
4-({3-[2-(3-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조이르아미노}-메틸)-벤조산. 융점 204 내지 206℃.
Figure 112005007694072-pct00086
실시예 5
4-{3-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터. 융점 179 내지 178℃.
Figure 112005007694072-pct00087
실시예 6
4-({3-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산. 융점 222 내지 224℃.
Figure 112005007694072-pct00088
실시예 7
4-({3-[2-(3-플루오로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터. 융점 157 내지 155℃.
Figure 112005007694072-pct00089
실시예 8
4-({3-[2-(3-플루오로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산. 융점 217 내지 219℃.
Figure 112005007694072-pct00090
실시예 9
4-{[3-(2-티아졸-2-일메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸{-벤조산 메틸 에스터. 융점 158 내지 160℃.
Figure 112005007694072-pct00091
실시예 10
4-{[3-(2-뷰트-2-에닐-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}벤조산 메틸 에스터. 융점 107 내지 108℃.
Figure 112005007694072-pct00092
실시예 1 단계 (e)의 메틸 4-(아미노메틸) 벤조에이트 하이드로클로라이드 대신에 적합하게 치환된 아민을 사용하고 실시예 1에 기술된 실험 조건을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 11
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-티아졸-2-일메틸-벤즈아미드. 융점 143 내지 145℃.
Figure 112005007694072-pct00093
실시예 12
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(4-모폴린-4-일메틸-벤질)-벤즈아미드. 융점 161 내지 162℃.
Figure 112005007694072-pct00094
실시예 13
N-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드. 융점 150 내지 151℃.
Figure 112005007694072-pct00095
실시예 14
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드. 융점 162 내지 163℃.
Figure 112005007694072-pct00096
실시예 15
N-2,1,3-벤조티아다이아졸-5-일메틸-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드. 융점 207 내지 208℃.
Figure 112005007694072-pct00097
실시예 16
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-벤즈아미드. 융점 166 내지 169℃.
Figure 112005007694072-pct00098
실시예 17
N-벤질-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드. 융점 169 내지 170℃.
Figure 112005007694072-pct00099
실시예 18
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드. 융점 163 내지 164℃.
Figure 112005007694072-pct00100
실시예 19
N-1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00101
LC/MS: MW 443.46, 94.69% 순도
실시예 20
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00102
LC/MS: MW 414.46, 100% 순도
실시예 21
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00103
LC/MS: MW 467.45, 94.93% 순도
실시예 22
N-아이소프로필-3- [2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00104
LC/MS: MW 351.41, 96.37% 순도
실시예 23
N-(2,3-다이플루오로-벤질)-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00105
LC/MS: MW 435.43, 100% 순도
실시예 24
N-퓨란-2-일메틸-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00106
LC/MS: MW 389.41, 100% 순도
실시예 25
3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00107
LC/MS: MW 427.51, 100% 순도
실시예 26
N-(4-메톡시-벤질)-3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드. 융점 159 내지 160℃.
Figure 112005007694072-pct00108
실시예 1 단계 (b) 및 (e)의 4-메톡시벤질 클로라이드 및 메틸 4-(아미노메틸) 벤조에이트 하이드로클로라이드 대신에 적절하게 치환된 알킬 할라이드 및 아민을 사용하고 실시예 1에 기술된 실험 조건을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 27
N-벤질-3-(2-뷰트-2-에닐-2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드. 융점 100 내지 101℃.
Figure 112005007694072-pct00109
실시예 28
3-(2-뷰트-2-에닐-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-메톡시-벤질)-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00110
C20H21N5O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 66. 10%; H, 5.82%; N, 19.27%; 실측치: C, 66.00%; H, 5.78%; N, 19.23%.
실시예 29
N-벤질-3-[2-(4-사이아노-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드. 융점 191 내지 192℃.
Figure 112005007694072-pct00111
실시예 30
4-{3-[(피리딘-4-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산. TFA 염 융점 222℃ 분해.
Figure 112005007694072-pct00112
실시예 31
4-(5-{3-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산. TFA-염 융점 253℃ 분해.
Figure 112005007694072-pct00113
실시예 32
4-(5-{3-[(메틸-피리딘-3-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산. TFA 염 융점 235℃ 분해.
Figure 112005007694072-pct00114
실시예 33
4-(5-{3-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조 산. TFA 염 융점 228℃ 분해.
Figure 112005007694072-pct00115
실시예 34
N-(4-플루오로-벤질)-2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드.
단계 (a): 5-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2H-테트라졸.
실시예 1 단계 (a)에 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 테트라졸을 형성시켰다. 수율: 9.9g, 97%.
Figure 112005007694072-pct00116
단계 (b): 5-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸.
실시예 1 단계 (b)에 기술된 시험 조건을 사용하여 단계 (a)에서 합성된 테트라졸을 알킬화시켰다. 수율: 8.6g, 59%.
Figure 112005007694072-pct00117
단계 (c): 2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조산 메틸 에스터.
단계 (b)에서 제조된 테트라졸(4g, 0.011몰)을, 트라이에틸아민(0.73g, 0.03몰), 다이페닐포스피닐프로페인(0.66g, 1.6밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트(0.24g, 1.1밀리몰) 및 무수 메탄올(70㎖)을 함유하는 유리-라이닝된 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 500psi 일산화탄소 하에서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 테트라하이드로퓨란으로 철저하게 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 헥세인/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 결정 니들(needle)을 수득하였다(1.6 g,43%). 융점 110 내지 111℃.
Figure 112005007694072-pct00118
단계 (d): 2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조산.
단계 (c)에서 수득된 에스터(0.91g, 2.57밀리몰)를 실시예 1 단계 (c)에서 기술된 반응 조건을 이용하여 상응하는 카복실산으로 변환시켰다. 수율: 0.57g, 65%.
Figure 112005007694072-pct00119
단계 (e): 2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일 클로라이드.
카복실산(0.52g, 1.54밀리몰, 단계 (d))으로부터 실시예 1 단계 (d)에서 기술된 반응 조건을 사용하여 산 클로라이드을 제조하였다. 조생성물(0.57g, 황갈색 고체)을 추가의 특징 없이 사용하였다.
단계(f): N-(4-플루오로-벤질)-2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤즈아미드.
Figure 112005007694072-pct00120
단계 (e)에서 수득된 조질의 산 클로라이드(0.2g, 0.56밀리몰)를 다이클로로메테인(2㎖) 중에 용해시키고, 다이클로로메테인(3㎖) 중의 4-플루오로벤질아민(0.07g, 0.56밀리몰)과 트라이에틸아민(0.062g, 0.61밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 수성 HCl(1M, 5㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 건조시키고(MgS04), 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 석유 에터/다이에틸 에터(1:1)로 분쇄시켜 연한 황색 고체를 수득하였다(0.18 g,72%).
Figure 112005007694072-pct00121
실시예 27 단계 (f)의 4-플루오로벤질 아민을 적절하게 치환된 아민으로 교체하여 상응하는 테트라졸 아미드 유도체를 수득하였다.
실시예 35
4-({2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산). 융점 177 내지 178℃.
Figure 112005007694072-pct00122
실시예 36
4-({2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노}메틸)-벤조산. 융점 207 내지 209℃.
Figure 112005007694072-pct00123
실시예 37
2-메톡시-5-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드. 융점 188 내지 190℃.
Figure 112005007694072-pct00124
실시예 38
벤질 {3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질l-아민 하이드로클로라이드.
단계 (a): {3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-페닐}-메탄올.
실시예 1 단계 (d)에서 제조된 산 클로라이드(2.5g, 7.6밀리몰)를 0℃로 냉각된 리튬 알루미늄 하이드라이드("LAH")(0.58g, 25밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 점진적으로 실온으로 가온시켰다. 수성 HCl을 적가하여 과량의 LAH를 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 생성된 점성 액체를 헥세인/다이에틸 에터로 분쇄시켜 연한 황색 고체를 수득하였다(1.9g, 84%). 융점 70 내지 72℃.
단계 (b): 5-(3-브로모메틸-페닐)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸.
단계 (a)의 알코올(1g, 3.37밀리몰)을 다이클로로메테인(25㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 다이클로로메테인(75㎖) 중의 포스포러스 트라이브로마이드(1g, 3.7밀리몰)의 용액에 적가하였다. 용액을 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 수득된 잔여물을 헥세인으로 분쇄시키고, 여과에 의해 수거하여 백색 고체를 수득하였다(1.17g, 92%).
Figure 112005007694072-pct00125
단계 (c): 벤질 {3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질}-아민 하이드로클로라이드.
Figure 112005007694072-pct00126
단계 (b)에서 제조된 알킬 할라이드(0.42g, 1.06밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중에 용해시킨 후, 벤질아민(0.24g, 2.2밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인/THF로 용출시킴)를 사용하여 자유 염기를 무색 액체로서 순수하게 단리시켰다. 화합물을 다이에틸 에터 중에 용해시키고, 기체 HCl로 처리함에 따라 HCl 염으로서 침전하였다. 고체(0.25g, 57%)를 여과에 의해 수거하였다. 융점 159 내지 161℃.
실시예 38 단계 (c)의 벤질아민을 적절하게 치환된 아민 또는 알코올로 교체하면, 하기 화합물이 수득될 것이다.
실시예 39
(4-메테인설포닐-벤질)-{3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질}-아민.
Figure 112005007694072-pct00127
실시예 40
4-({3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질아미노}-메틸)-벤조산.
Figure 112005007694072-pct00128
실시예 41
4-{3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질옥시메틸}-벤조산.
Figure 112005007694072-pct00129
실시예 42
4-{3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤질옥시}-벤조산.
Figure 112005007694072-pct00130
실시예 43
4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산.
Figure 112005007694072-pct00131
단계 (a): 5-(3-요오도-페닐)-2H-테트라졸.
앞서 실시예 1 단계 (a)에 기술된 반응 조건을 이용하여 3-요오도벤조나이트릴(3.6g, 16.6밀리몰)을 상응하는 테트라졸(4.1 g,91%)로 변환시켰다. CI-MS: C7H5IN2[M+1] 273.0.
단계 (b): 4-[5-(3-요오도-페닐)-테트라졸-2-일메틸]-벤조산 t-뷰틸 에스터.
실시예 1 단계 (b)에서 기술된 반응 조건을 이용하여 단계 (a)에서 제조된 테트라졸(4g, 14.7밀리몰)을 알킬화시켜 분석적으로 순수한 2-위치이성체(3g, 44%) 및 1-위치이성체(0.54g, 8%)를 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00132
단계 (c): 4-[5-(3-요오도-페닐)-테트라졸-2-일메틸]-벤조산.
단계 (b)에서 제조된 에스터(2.5g, 5.41밀리몰)를 다이클로로메테인(20㎖) 중에 현탁시킨 후, 트라이플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 헥세인/다이에틸 에터로 분쇄시키고, 카복실산(2.1g, 100%)을 여과에 의해 수거하였다. 융점 241 내지 242℃.
단계 (d): 4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산.
단계 (c)에서 제조된 요오도 유도체(1g, 2.46밀리몰)를 다이메틸포름아미드(10㎖) 중에 용해시킨 후, 다이아이소프로필에틸아민(1.3g, 9.8밀리몰), 구리(I) 요오다이드(0.17g, 0.89밀리몰), 3-페닐-1-프로핀(0.40g, 3.4밀리몰) 및 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 다이클로라이드(0.34g, 0.49밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2의 대기압 하에서 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 어두운 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 동일한 부피의 에틸 아세테이트와 수성 HCl로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인/테트라하이드로퓨란으로 용출시킴)를 이용하여 수득된 액체를 정제시켜 크림색 고체를 수득하였다(0.37g, 38%). 융점 195 내지 198℃.
Figure 112005007694072-pct00133
실시예 43 단계 (d)에서의 3-페닐-1-프로핀이 적절하게 3-치환된 프로핀으로 교체하면 하기 화합물이 수득될 것이다.
실시예 44
4-{5-[3-(3-이미다졸-1-일-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산.
Figure 112005007694072-pct00134
실시예 45
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산.
Figure 112005007694072-pct00135
실시예 46
4-{5-[3-(3-메틸-3-페닐-뷰트-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산.
Figure 112005007694072-pct00136
하기 표 A의 화합물들을 상기 반응식 6 내지 10에 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005007694072-pct00137
하기 표 A의 화합물들은 하기 화합물 명칭을 갖는다(실시예 번호):
4-{5-[3-(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(A1);
4-{5-[3-(5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(A2);
4-{5-[3-(5-페닐-옥사졸-2-일)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산 t-뷰틸 에스터(A3);
4-{5-[3-(5-페닐-옥사졸-2-일)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(A4);
2-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-[3-(5-페닐-옥사졸-2-일)-페닐]-2H-테트라졸(A5);
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산 t-뷰틸 에스터(A6);
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(A7);
2-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-2H-테트라졸(A8);
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(A9); 및
4-(5-{3-[5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(A10).
실시예 B1a
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00138
하기 실시예 B2a로부터의 절차, 및 제조법 9로부터의 4-(N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조일}-하이드라지노카보닐)-벤조산 메틸 에스터를 출발 물질로서 사용하여 목적하는 생성물 0.21g(48%)을 수득하였다. MS: m/z (APCI, AP+) 454[M]+.
실시예 B1
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤조산의 합성
Figure 112005007694072-pct00139
하기 실시예 B2로부터의 절차, 및 실시예 B1a로부터의 4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 출발 물질로서 사용하여 목적하는 생성물 0.09g(45%)을 수득하였다. MS:m/z (APCI, AP+) 440[M]+.
Figure 112005007694072-pct00140
실시예 B2a
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00141
제조법 8로부터의 4-[2-(N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조일}-하이드라지노)-2-옥소-에틸]-벤조산 메틸 에스터 0.24g(0.49밀리몰)을 폴리 인산 약 10㎖ 중에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 90 내지 100℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 1:1:1 EtOAC/THF/Et20로 추출하였다(2×). 추출물들을 합치고, 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후, MgS04로 건조시켰다. 고온 EtOAc 중에서 고체 생성물을 슬러화시키고, 여과시켰다. 70℃에서 밤새도록 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 생성물 0.13g(57%)을 수득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 468[M]+
Figure 112005007694072-pct00142
실시예 B2
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-벤조산의 합성
Figure 112005007694072-pct00143
5:2:1의 THF/메탄올/물 혼합물 중의 실시예 B2a로부터의 4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스터 0.25g(0.53밀리몰)의 용액을 1N NaOH 1.O㎖(1.0밀리몰) 중에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 에터와 물로 분할시켰다. 층들을 분리시키고, 6M HCl로 수성 층을 산성화시켰다. 수성 층을 1:1의 Et20/EtOAc로 추출시키고(2×), 유기 층들을 합치고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). MeOH로부터 고체를 수득하였다. 여과시키고, 실온에서 밤새도록 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적하는 생성물 0.068g(28%)을 수득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 454[M]+
Figure 112005007694072-pct00144
실시예 B3a
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00145
무수 다이옥세인 10㎖ 중의 제조법 8로부터의 4-[2-(N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조일}-하이드라지노)-2-옥소-에틸]-벤조산 메틸 에스터 0.25g(0.51밀리몰)의 현탁액에 P2S5를 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가온시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물 약 20㎖를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 고체 생성물을 여거시켰다. 고온 MeOH 중에서 분쇄시키고, 여과시켰다. THF 중에 용해시키고, THF 용출물을 갖는 플래쉬 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시켰다. 농축시켜 목적하는 생성물 0.18g(73%)을 수득하였다. 아무런 특징없이 실시예 B3의 절차를 간접적으로 사용하였다.
실시예 B3
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산의 합성
Figure 112005007694072-pct00146
실시예 B2로부터의 절차, 및 실시예 B3a로부터의 4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스터 0.18g(0.37밀리몰)을 출발 물질로서 사용하여 목적하는 생성물 0.079g(46%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00147
실시예 B4a
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112005007694072-pct00148
실시예 B3a로부터의 절차, 및 제조법 14로부터의 4-[2-(N'-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조일}-하이드라지노)-2-옥소-에틸]-벤조산 메틸 에스터 0.33(0.65밀리몰)을 출발 물질로서 목적하는 생성물 0.18g(55%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00149
실시예 B4
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산의 합성
Figure 112005007694072-pct00150
실시예 B3으로부터의 절차, 및 실시예 B4a로부터의 4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스터 0.16g (0.32밀리몰)을 사용하여 목적하는 생성물 0.023g(16%)을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00151
상기 반응식 6 내지 10에 제시된 방법, 및 제조법 및 절차에 따라 하기 표 B의 화합물을 제조하였다.
Figure 112005007694072-pct00152
상기 표 B의 화합물은 하기 화합물 명칭을 갖는다(실시예 번호).
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤조산(B1);
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-벤조산(B2);
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산(B3); 및
4-(5-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산(B4).
상기 반응식 6 내지 10 또는 반응식 1 내지 5에 제시된 방법에 따라 표 C의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112005007694072-pct00153
상기 표 C의 화합물들은 하기 화합물 명칭을 갖는다(실시예 번호).
4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산(C1);
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산(C2);
4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸}-벤조산(C3); 및
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(C4).
아래 기술되는 바와 같이 하기 표 D의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112005007694072-pct00154
실시예 D1
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤젠설폰산의 합성
단계 (a): 5-(3-브로모페닐)-2H-테트라졸
톨루엔(300㎖) 중의 3-브로모벤조나이트릴(30.00g, 164.8밀리몰)의 혼합물을 트라이에틸아민 하이드로클로라이드(68.05g, 494.4밀리몰) 및 소듐 아자이드(32.14g, 494.4밀리몰)로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새도록 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 물(300㎖)로 희석시키고, 층들을 분리시키고, 농축 HCl을 사용하여 수성 분획을 pH 1로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 34.96g을 수득하였다(94.3% 수율).
Figure 112005007694072-pct00155
단계 (b): 4-[5-(3-브로모페닐) 테트라졸-2-일메틸] 벤젠설폰산, 소듐 염
DMF(15㎖) 중의 5-(3-브로모페닐)-2H-테트라졸(0.8g, 3.55밀리몰)의 용액을 트라이에틸아민(0.6㎖, 4.25밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이에 소듐 4- 브로모메틸벤젠설포네이트(1.17g, 4.27밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산으로처리하고, 다시 증발 건조시켰다. 백색 고체를 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)로 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)로 세척하고, 하우스 진공(house vacuum) 하에서 건조시켜 백색 고체 1.10g을 수득하였다(78.3% 수율).
Figure 112005007694072-pct00156
단계 (c): 4-(5-{3-[3-(4-플루오로페닐)프롭-1-이닐]페닐}테트라졸-2-일메틸)벤젠-설폰산
DMF(3㎖) 중의 4-[5-(3-브로모페닐)테트라졸-2-일메틸]벤젠설폰산, 소듐 염(0.50g, 1.27밀리몰)의 현탁액을 다이아이소프로필에틸아민(0.88㎖, 5.1밀리몰), 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)("Pd(PPh3)4", 0.29g, 0.25밀리몰), CuI(cat), 및 1-플루오로-4-프롭-2-이닐-벤젠(0.42g, 3.1밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 내에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상으로 건조시켰다. 메쉬(mesh)를, 1% 아세트산("AcOH")과 함께 에틸 아세테이트("EtOAc")-메탄올("MeOH")(4:1)로 용출시키는 3.5 × 15cm 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켰다. 증발시키고, 에터로 분쇄시켜 오렌지색 고체 0.052g을 수득하였다(8.26% 수율).
Figure 112005007694072-pct00157
실시예 D2
[4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-페닐]-포스폰산의 합성
단계 (a): {4-[5-(3-브로모페닐)테트라졸-2-일메틸]벤질}포스폰산 다이메틸 에스터
DMF(15㎖) 중의 5-(3-브로모페닐)-2H-테트라졸(0.5g, 2.22밀리몰)의 용액에 세슘 카보네이트(0.94g, 2.89)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이에 (4-브로모-메틸벤질)포스폰산 다이메틸 에스터(0.85g, 3.05밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다.
밝은 황색 오일을 클로로포름 중에 용해시키고, 실리카 겔 상으로 증발시켰다. 실리카 겔 메쉬를 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 용출시키는 3.5 × 15cm 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켰다. 적절한 분획을 증발시킨 후, 건조시켜 점착성 오일 0.85g을 수득하였다(90.4% 수율). 밝은 황색 오일을 에틸 아세테이트로 용출시키는 5 × 15cm 실리카 겔 칼럼 상에서 다시 정제시켰다. 건조시켜 무색 오일 0.64g을 수득하였다.
Figure 112005007694072-pct00158
단계 (b): [4-(5-{3-[3-(4-플루오로페닐)프롭-1-이닐]페닐}테트라졸-2-일메틸)벤질]-포스폰산 다이메틸 에스터
이 반응을, 4-[5-(3-브로모페닐)테트라졸-2-일메틸]벤젠설폰산, 소듐 염 대신에 {4-[5-(3-브로모페닐)테트라졸-2-일메틸]벤질}포스폰산 다이메틸 에스터(0.61g, 1.33밀리몰)를 사용하는, 실시예 D1 단계 (c)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 이로 인해 황색 오일 0.27g이 수득되었다(42.6% 수율).
Figure 112005007694072-pct00159
단계 (c): [4-(5-{3-[3-(4-플루오로페닐)프롭-1-이닐]페닐}테트라졸-2-일메틸)벤질]-포스폰산
메틸렌 클로라이드(15㎖) 중의 [4-(5-{3-[3-(4-플루오로페닐)프롭-1-이닐]페닐}테트라졸-2-일메틸)벤질]포스폰산 다이메틸 에스터(0.25g, 0.53밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트라이메틸실릴요오다이드(0.23㎖, 1.33밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉욕조로부터 제거하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 가열 없이 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔여물을 클로로포름으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 클로로포름으로 세척하고, 고온 에터로 분쇄시키고, 여과에 의해 수거하고, 건조시켰다. 고성능 크로마토그래피("HPLC")에서는 이 고체가 65% 순도인 것으로 나타났다.
고체를 헥세인/에틸 아세테이트(1:1) 중에서 가열하고, 실온으로 냉가시키고, 여과에 의해 수거하고, 건조시켰다. 불순한 고체를 소량의 메탄올로 세척하고, 수거하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 이로 인해 황색 고체 0.0766g이 수득되었다.
Figure 112005007694072-pct00160
실시예 D3
[4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-페녹시]-아세트산의 합성
단계 (a): {4-[5-(3-브로모페닐)테트라졸-2-일메틸]페녹시}아세트산 t-뷰틸 에스터
이 반응을, (4-브로모-메틸벤질)포스폰산 다이메틸 에스터 대신에 5-(3-브로모페닐)-2H-테트라졸(0.87g, 2.89밀리몰) 및 (4-브로모메틸페녹시)아세트산 t-뷰틸 에스터(0.50g, 2.22밀리몰)을 사용하는, 실시예 D2 단계 (a)에서 기술된 바와 같이 실시하였다. 이로 인해 밝은 오일 0.85g을 수득하였다(84.6% 수율).
Figure 112005007694072-pct00161
단계 2: [4-(5-{3-[3-(4-플루오로페닐)프롭-1-이닐]페닐}테트라졸-2-일메틸)페녹시]아세트산 t-뷰틸 에스터
이 반응을, 4-[5-(3-브로모페닐)테트라졸-2-일메틸]-벤젠설폰산, 소듐 염 대신에 1-플루오로-4-프롭-2-이닐-벤젠(0.23g, 1.7몰) 및 {4-[5-(3-브로모페닐)테트라졸-2-일메틸]페녹시}아세트산 t-뷰틸 에스터(0.30g, 0.67밀리몰)를 사용하는, 실시예 D1 단계 (c)에서 기술된 바와 같이 실시하였다. 이로 인해 생성물 0.23g이 수득되었다(68.5% 수율).
Figure 112005007694072-pct00162
단계 3: [4-(5-{3-[3-(4-플루오로페닐)프롭-1-이닐]페닐}테트라졸-2-일메틸)페녹시]아세트산
트라이플루오로아세트산("TFA")(6㎖) 중의 [4-(5-{3-[3-(4-플루오로페닐)프롭-1-이닐]페닐}테트라졸-2-일메틸)페녹시]-아세트산 t-뷰틸 에스터(0.19g. 0.38밀리몰)의 용액을 75분 동안 실온에서 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔여물을 에터로 분쇄시키고, 증발시키고, 다시 에터/헥세인으로 분쇄시키고, 증발시킨 후, 헥세인/에틸 아세테이트(3:1)로 분쇄시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥세인/에틸 아세테이트(3:1)로 세척하고, 건조시켜 오렌지색 고체 0.1047g을 수득하였다(59.11% 수율).
Figure 112005007694072-pct00163
표 D의 특정 화합물은 하기 화합물 명칭을 갖는다(실시예 번호).
4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤젠설폰아미드(D4);
5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐l-페닐}-2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸(D5);
4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤질아민(D6);
N-(4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤질)-뷰티르아미드(D7); 및
N-(4-{5-[3-(3-페닐-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤질)-아세트아미드(D8).
전술된 방법을 채택하여 실시예 E1의 화합물을 제조하였다.
실시예 E1
4-({3-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-벤조일아미노l-메틸)-벤조산 트라이플루오로아세트산 염(융점 202 내지 205℃)
Figure 112005007694072-pct00164
전술되거나 표 F에 제시된 방법을 채택하여 본 발명의 화합물을 제조하였다.
Figure 112005007694072-pct00165
(1) 트라이플루오로아세트산 염
표 F의 화합물은 화합물 명칭을 갖는다(실시예 번호).
4-(5-{3-[(피리딘-4-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(F1);
4-{3-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(F2);
4-[2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드(F3);
4-[2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산(피리미딘-5-일메틸)-아미드(F4);
4-[2-(4-사이아노-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드(F5);
4-[2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산-4-메톡시-벤질아미드(F6);
4-[2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드(F7);
4-[2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산-4-페녹시-벤질아미드(F8);
4-[2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산 인단-1-일아미드(F9);
4-[2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산 3,4-다이클로로-벤질아미드(F10);
4-[2-(4-메테인설포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피리딘-2-카복실산 4-피라졸-1-일-벤질아미드(F11); 및
4-{5-[2-(4-플루오로-벤질카바모일)-피리딘-4-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(F12).
전술되거나 표 G에 제시된 방법을 채택하여 본 발명의 추가 화합물을 제조하였다.
Figure 112005007694072-pct00166
표 G의 화합물은 화합물 명칭을 갖는다(실시예 번호).
4-[5-(3-페닐에티닐-페닐)-테트라졸-2-일메틸]-벤조산(G1);
4-{5-[3-(4-페닐-뷰트-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(G2);
4-{5-[3-(4-메틸-펜트-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(G3);
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(G4);
4-{5-[3-(3-이미다졸-1-일-프롭-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(G5);
4-(5-{3-[3-(4-옥소-4H-피리딘-1-일)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(G6);
4-(5-{3-[3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(G7); 및
4-{5-[3-(3-페닐-뷰트-1-이닐)-페닐]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(G8).
전술되거나 표 H에 제시된 방법을 채택하여 본 발명의 추가 화합물을 제조하였다.
Figure 112005007694072-pct00167
표 H의 화합물은 화합물 명칭을 갖는다(실시예 번호).
4-{5-[5-(3-페닐-프롭-1-이닐)-피리딘-3-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(H1);
4-(5-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-피리딘-3-일}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(H2);
4-{5-[5-(3-이미다졸-1-일-프롭-1-이닐)-피리딘-3-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산(H3); 및
4-(5-{5-[3-(4-메톡시-페닐)-프롭-1-이닐]-피리딘-3-일}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산(H4).
실시예 Ⅰ1
[4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-페닐]-아세트산
Figure 112005007694072-pct00168
융점 158 내지 159℃.
실시예 Ⅰ2
4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-사이클로헥세인카복실산
Figure 112005007694072-pct00169
융점 172 내지 173℃.
실시예 K1 내지 K3의 하기 화합물은 화학식 I의 화합물(이는 전술된 절차에 따라 합성될 것이다)이다.
실시예 K1
1-[4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-페닐]-사이클로프로페인카복실산
Figure 112005007694072-pct00170
실시예 K2
3-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-이닐]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)- 벤조산
Figure 112005007694072-pct00171
실시예 K3
4-{5-[2-(4-플루오로-벤질카바모일)-6-메틸-피리딘-4-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산
Figure 112005007694072-pct00172
화학식 I의 화합물은 MMP 효소의 촉매 활성을 억제하려는 이들의 능력에 대해 표준 검정으로 평가될 수 있다. 본 발명의 화합물의 MMP 생물학적 활성을 평가하는데 사용된 검정은, MMP 억제제, 및 임상적인 상태를 치료하기 위한 이들의 용도의 연구에서 숙련자에게 잘 공지되며 통상적으로 사용되고 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 아래 기술되는 바와 같이 생물학적 방법 1 또는 2에 따라 MMP-13의 억제에 대한 시험 화합물을 검정하고, 생물학적 방법 3 또는 4에 따라 MMP-13의 알로스테릭 억제에 대한 시험 화합물을 추가로 검정하여 쉽게 정의될 수 있다.
실시예 1 내지 37의 화합물로 제시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 MMP-13 촉매 도메인의 잠재적 억제제인 것으로 나타냈다. 본 발명의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인을 갖는 포텐시(IC50으로 측정됨)는 전형적으로 약 0.039 내지 약 46μM이다. 예를 들면, 실시예 4의 화합물의 IC50은 0.039μM으로 측정되고, 실시예 2의 화합물의 IC50은 0.058μM으로 측정되었다.
실시예 1 내지 37의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제 데이터는 하기 표 1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00173
표 A의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제는 하기 표 A1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00174
N/a는 이용할 수 없음을 의미한다.
표 B의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제는 하기 표 B1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00175
N/a는 이용할 수 없음을 의미한다.
표 C의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제는 하기 표 C1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00176
N/a는 이용할 수 없음을 의미한다.
표 D의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제는 하기 표 D1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00177
표 E의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제는 하기 표 E1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00178
표 F의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제는 하기 표 F1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00179
표 G의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제는 하기 표 G1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00180
N/a는 이용할 수 없음을 의미한다.
표 H의 화합물에 대한 MMP-13 촉매 도메인 억제는 하기 표 H1의 생물학적 데이터에서 "MMP-13CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸다.
Figure 112005007694072-pct00181
1)은 2개의 데이터의 평균이다.
실시예 I1의 화합물의 MMP-13CD IC50은 0.0026μM이고, 실시예 I2의 화합물의 MMP-13CD IC50은 0.0012μM이었다.
본 발명의 화합물은 전장 MMP-2 촉매 도메인, 전장 MMP-7 촉매 도메인, 전장 MMP-9 촉매 도메인 및 전장 MMP-14 촉매 도메인으로 추가로 선별되어 다른 MMP 효소에 대한 MMP-13 억제제의 선택성을 측정할 수 있다. 컴퍼레이터(comparator) MMP 효소 억제제에 대한 IC50을 MMP-13 촉매 도메인 억제제에 대한 IC50으로 나누어 측정할 때, 다른 MMP 효소 (전장 또는 촉매 도메인)에 대비하는 MMP-13 촉매 도메인에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 5 내지 50,000배인 것으로 예측된다.
화학식 I의 특정 화합물은 MMP-1 전장, MMP-3 촉매 도메인, MMP-7 전장, MMP-8 전장, MMP-9 전장, MMP-12 촉매 도메인, MMP-14 촉매 도메인 및 MMP-14 촉매 도메인으로 검정하였다. 실시예 C2, C4, F12 및 H4의 화합물에 대한 IC50은 하기 표 2의 생물학적 데이터에서 "MMP-3CD IC50(μM)", "MMP-12CD IC50(μM)", "MMP-14CD IC50(μM)" 및/또는 "MMP-17CD IC50(μM)"으로 표지된 칼럼으로 나타낸 바와 같다.
Figure 112005007694072-pct00182
억제 프로파일을 측정하기 위해, 화학식 I의 화합물은 다양한 MMP 효소의 촉매 활성을 억제하려는 이들의 능력에 대해 표준 검정으로 평가되었다. 본 발명의 화합물의 MMP 생물학적 활성을 평가하는데 사용된 검정은, MMP 억제제, 및 임상적인 상태를 치료하기 위한 이들의 용도의 연구에서 숙련자에게 잘 공지되며 통상적으로 사용되고 있다.
검정들은 시험 화합물이 매트릭스 메탈로프로티나제 효소에 의해 촉매된 티오펩톨라이드 기질의 구수분해를 감소시키는 양을 측정한다. 이러한 검정들은 본원에 참고로 인용하는 예(Ye) 등의 문헌 [Biochemistry, 1992 ; 31(45) :11231-11235]에서 상세하게 기술되어 있다. 이러한 검정 중 하나는 하기 생물학적 방법 1에서 기술되고 있다.
아래 기술되는 특정 방법들 중 일부는 MMP-13 효소의 촉매 도메인(즉, 매트릭스 메탈로프로티나제-13 촉매 도메인("MMP-13CD"))을 상응하는 전장 효소 MMP-13 대신에 사용한다. 이는 종래 예 퀴-주앙(Ye Qi-Zhuang), 후페(Hupe D.) 및 존슨(Johnson L.)의 문헌 [Current Medicinal Chemistry, 1996; 3: 407-418]에 의해 MMP의 촉매 도메인에 대한 억제제 활성이 각각의 전장 MMP 효소에 대한 억제제 활성을 예측하는 것으로 제시되어 왔다.
생물학적 방법 1
티오펩톨라이드 기질은 매트릭스 메탈로프로티나제 효소의 부재 하에서 중성 pH에서 또는 그 이하에서 분해 또는 가수분해가 실질적으로 전혀 없음을 나타낸다. 검정에 통상적으로 사용된 전형적인 티오펩톨라이드 기질은 Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스터-Leu-Leu-Gly-OEt이다. 100㎕ 검정 혼합물은 50mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N
Figure 112005007694072-pct00183
2-에테인설폰산 완충액("HEPES", pH 7.0), 10mM CaCl2, 100μM 티오펩타이드 기질 및 1mM 5,5
Figure 112005007694072-pct00184
다이티오-비스-(2-나이트로-벤조산)(DTNB)를 함유할 것이다. 티오펩톨라이드 기질의 농도는 예컨대 10 내지 800μM로 변화시켜 Km 및 Kcat 값을 얻을 수 있다. 405㎚에서의 흡수도 변화는 실온(22℃)에서 써모 맥스 마이크로플레이트 판독기(Thermo Max microplate reader)(몰레큘라 디바이스즈(molecular Devices), 캘리포니아주 멘로 파크 소재) 상에서 모니터링한다. 티오펩톨라이드 기질의 가수분해량의 계산은 DTNB-유도된 생성물 3-카복시-4-나이트로티오페녹사이드에 대한 E412 = 13600M-1㎝-1에 기초한다. 검정은 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제 화합물을 사용하거나 또는 사용하지 않고서 실시하며, 가수분해량은 시험 화합물의 억제 활성의 측정을 위해 비교한다.
시험 화합물들을 다양한 농도에서 평가하여 이들 각각의 IC50 값을 측정하며, 이는 각 효소의 촉매 활성의 50% 억제를 야기하는데 필요한 화합물의 마이크로몰 농도이다.
MMP-13CD가 사용된 검정 완충액은 전술된 pH 7.0에서 HEPES 완충이 아닌 pH 6.0에서 50mM N-모폴리노에테인 설포네이트("MES")인 것으로 이해해야 한다.
매트릭스 메탈로프로티나제 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 및 MMP-14를 억제하려는 화학식 I의 화합물의 능력을 측정하기 위해, MMP-13의 억제에 대해 앞서 기술된 시험이 또한 채택되어 사용될 수 있다.
생물학적 방법 2
화학식 I의 일부 대표적인 화합물들이 MMP-13을 억제하려는 이들의 능력에 대해 평가되었다. 화합물의 다른 MMP에 대한 억제제 활성은 예컨대 MMP-1FL(이는 전장 간질 콜라게나제를 지칭한다), MMP-2FL(이는 전장 젤라티나제 A를 지칭한다), MMP-3CD(이는 스트로멜리신의 촉매 도메인을 지칭한다), MMP-7FL(이는 전장 마트릴리신을 지칭한다), MMP-9FL(이는 전장 젤라티나제 B를 지칭한다), MMP-13CD(이는 콜라게나제 3의 촉매 도메인을 지칭한다), 및 MMP-14CD(이는 MMP-14의 촉매 도메인을 지칭한다)를 사용하여 측정할 수 있다. 시험 화합물들을 다양한 농도에서 평가하여 이들 각각의 IC50 값을 측정하며, 이는 각 효소의 촉매 활성의 50% 억제를 야기하는데 필요한 화합물의 마이크로몰 농도이다.
화학식 I의 화합물이 MMP 효소의 잠재적 억제제이며, MMP-13의 선택적 억제로 인해 특히 유용하다는 다른 MMP의 상기 검정의 결과들이 확립될 것이다. 이 잠재적 선택적 억제 활성으로 인해, 화합물들은 MMP 효소에 의해 매개된 질환들을 치료하는데 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물인 MMP-13의 알로스테릭 억제제는 하기 생물학적 방법 3 및 4에서 기술된 방법에 따라 MMP-13의 억제에 대해 시험 화합물을 검정하여 쉽게 정의될 수 있다.
생물학적 방법 3
플루오리게닉(fluorigenic) 펩타이드-1 기질은 MMP-13의 알로스테릭 억제제인 화학식 I의 화합물을 정의하기 위한 검정에 기초하였다.
최종 검정 조건:
50mM HEPES 완충액(pH 7.0)
10mM CaCl2
10μM 플루오리게닉 펩타이드-1("FP1") 기질
0 또는 15mM 아세토하이드록삼산(AcNHOH) = 1Kd
2% DMSO(억제제 시험 화합물을 사용하거나 또는 이를 사용하지 않음)
0.5nM MMP-13CD 효소
원료 용액:
1) 10X 검정 완충액: 500mM HEPES 완충액(pH 7.0) + 100mM CaCl2
2) 10mM FP1 기질: (Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2(문헌 [Bachem, M-1895; "A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases," Knight C. G.,Willenbrock F. , and Murphy, G., FEBS Lett. , 1992; 296: 263-266]). FP1 5㎎을 DMSO 0.457㎖ 중에 용해시켜 10mM 원료를 제조한다.
3) 3M AcNHOH; H2O 4㎖ 및 10X 검정 완충액 1㎖를 AcNHOH 2.25g에 첨가하여 제조한다. NaOH를 사용하여 pH를 7.0로 조정한다. H2O를 사용하여 10㎖로 부피를 희석시킨다. 최종 용액은 3M AcNHOH, 50mM HEPES 완충액(pH 7.0) 및 10mM CaCl2를 함유할 것이다.
4) AcNHOH 희석 완충액: 50mM HEPES 완충액(pH 7.0) + 10mM CaCl2
5) MMP-13CD 효소: 원료 농도 = 250nM.
6) 효소 희석 완충액: 50mM HEPES 완충액(pH 7.0), 10mM CaCl2, 및 0.005% BRIJ 35 세제(Calbiochem 203728; Protein Grade, 10%)
(96웰 마이크로플레이트를 위한) 절차:
A. 제조된 검정 혼합물: 10X 검정 완충액 1100㎕(10mM FP1 11㎕ + 3M AcNHOH 55㎕ 또는 AcNHOH 희석 완충액 55㎕) 및 H2O 8500㎕.
B. 5nM 작업 원료로 희석된 MMP-13CD: MMP-13CD(250nM) 22㎕ 및 효소 희석 완충액 1078㎕.
C. Ran 동력학적 검정:
1. (10% DMSO 중의) 억제제 시험 샘플 2㎕를 웰 내에 분산시킨다.
2. 검정 혼합물 88㎕를 첨가하고, 잘 혼합하여 거품을 방지한다.
3. 5nM MMP-13CD 10㎕로 반응을 개시하고, 잘 혼합하여 거품을 방지한다.
4. 곧바로 실온에서 반응의 동력을 측정한다. 형광계: Fmax Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO Version 1.1 software(몰레큘라 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation); 미국 94089 캘리포니아주 서니빌 소재). 프로토콜 메뉴: 여기(320㎚), 방출(405㎚), 운행 시간(15분), 간격(29초), 최소 RFU(-10), 최대 RFU(200), Vmax 지점(32/32).
D. 대조 활성(%) 및/또는 IC50을 억제제 시험 화합물 ± AcNHOH와 비교한다.
플루오리게닉 펩타이드-1 기질, [(Mca) Pro-Leu-Gly-Leu- Dpa-Ala-Arg-NH2; Bachem, catalog number M-1895]{여기서 "Mca"는 (7-메톡시-쿠마린-4-일)아세틸이고, "Dpa"는 (3-[2,4-다이나이트로페닐]-L-2,3-다이아미노프로피오닐)이다}의 가수분해는, MMP-13 촉매 도메인(CD) 억제제를 선별하는데 사용한다. (Dpa는 또한 "Dnp"로도 생략될 수 있다.) 반응물(100㎕)은 0.05M Hepes 완충액(pH 7), 0.01M 염화칼슘, 0.005% 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에터("Brij 35"), 0 또는 15mM 아세토하이드록삼산, 10μM FP1, 및 DMSO 중의 0.1mM 내지 0.5nM 억제제(2% 최종)를 함유한다.
재조합 인간 MMP-13CD(0.5nM 최종)를 첨가하여 반응을 개시한 후, 실온에서 마이크로플레이트 판독기 상에서 30분 이하 동안 계속적으로 (320㎚에서 여기함에 따라) 405㎚에서 형광의 증가를 모니터링함으로써 FP1 가수분해의 최초 속도를 측정한다. 다르게는, 말단점 판독은 또한 반응 속도를 측정하는데 사용할 수 있지만, 단 효소의 첨가 전에 기록한 용액의 최초 형광도는 반응 혼합물의 최종 형광도로부터 뺀다. 억제제를 여러 농도 값, 예컨대 100μM, 10μM, 1μM, 100nM, 10nM 및 1nM에서 검정한다. 그 다음, 억제제 농도를 Y축 상의 비억제된 실험(즉, [(억제제를 사용하는 속도)/(억제제를 사용하지 않은 속도)] × 100)에 비교되는 억제된 실험에 대한 관찰된 대조 활성(%)을 X축 상에 플로팅하여 IC50 값을 측정한다. 이 측정은 아세토하이드록삼산의 존재 하에서 실시한 실험, 및 아세토하이드록삼산의 부재 하에서 실시한 실험에 대해 수행한다. 데이터는 비선형 최소 좌승 곡선-정합 방정식 회귀법(nonlinear least-squares curve-fitting equation regression)을 사용하는 하기 수학식 1에 적용한다.
Figure 112005007694072-pct00185
상기 식에서,
[I]는 억제제 농도이고,
IC50은 반응 속도가 대조군에 비해 50% 억제된 억제제의 농도이고,
경사도는 곡선의 굴곡점에서의 곡선의 경사도이다.
결과들은, MMP-13의 촉매 아연에 대한 억제제가 없는 MMP-13 억제제의 IC50에 의해 나뉜 IC50 비율(+/-) 비율(이는 MMP-13의 촉매 아연에 대한 억제제 및 MMP- 13 억제제의 IC50의 비율을 의미한다)로서 표기될 수 있다. 알로스테릭 MMP-13 억제제인 화학식 I의 화합물은 1 미만의 IC50 비율(+/-) 비율을 갖는 것으로 예측되며, MMP-13의 촉매 아연에 대한 억제제(예: AcNHOH)로 상승효과를 나타내는 것으로 예측된다. 알로스테릭 MMP-13 억제제가 아닌 화학식 I의 화합물은, 달리 지적되지 않는 한, 검정에서 불활성이거나 또는 1 초과의 IC50 비율(+/-) 비율을 가질 것이다. 결과들은 생화학 분야에서 잘 알려진 동력학적 실험에 의해 확인될 수 있다.
생물학적 방법 4
플루오리게닉 펩타이드-1은 매트릭스 메탈로프로티나제-13 촉매 도메인("MMP-13CD")의 알로스테릭 억제제를 정의하기 위한 검정에 기초하였다.
생물학적 방법 3과 유사한 방법으로, 1,10-펜안토유롤린을 화학식 I의 화합물을 정의하기 위해 아세토하이드록삼산과 교체한 검정이 실행된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 연골 손상을 예방, 치료 및 억제하는데 유용하며, 이로 인해 예컨대 골관절염을 치료하는데 유용하다는 것이 동물 모델을 사용하여 확립될 수 있다. 이러한 동물 모델의 예는 하기 생물학적 방법 5 및 6에서 기술된다.
생물학적 방법 5
연골 손상의 래트 모델("MIA 래트")에서의 모노소듐 요오도아세테이트-유도된 골관절염
조직학적 분석에 의해 측정되는 이 모델에서의 골관절염을 유도한 최종 결과 들 중 하나는, 감염된 관절 내의 골관절염 상태의 발전이며, 톨루이딘(Toluidine) 블루 염색의 손실 및 골증식체(osteophyte)의 형성을 특징으로 한다. 조직학적 변화는 관절 연골의 농도-의존성 분해와 관련되며, 이는 감염된 관절을 포함하는 사지의 뒷발 중량의 분포에 대한 영향, 생화학적 분석에 따른 관절 내의 증가된 양의 프로티오글라이칸 또는 하이드록시프롤린의 존재, 또는 골관절 상해의 조직병리학적 분석에 의해 입증된다.
일반적으로, 0일째 MIA 래트 모델에서, 우편 관절염 환자의 관절과 좌편 관절염 환자의 관절 사이의 뒷발 중량 차이는 인커패시턴스(incapacitance) 시험기, 모델 2KG(린톤 인스트루맨테이션(Linton Instrumentation), 영국 노포크 소재)로 측정한다. 인커패시턴스 시험기는 래트의 앞다리들을 지지하는 외향으로 기울어진 전방 벽이 설치된 하나의 챔버, 및 이 측정을 촉진시키는 하나가 뒷발을 담당하는 2개의 중량 감지 패드를 갖는다. 그 다음, 래트를 아이소플루오린으로 마취시키고, 우편 뒷다리 무릎 관절에 무릎 아래 결장을 통해 모노-요오도아세테이트("MIA") 10㎎을 주입한다. MIA를 관절 내에 주입시키면, 글라이콜분해의 억제 및 이로 인한 주위 연골세포의 죽음이 나타난다. 래트를 14일 또는 28일 동안 본 발명의 화합물 또는 비히클(본 발명의 경우, 물)을 매일 추가로 투여한다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 30㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하지만, 본 발명의 화합물은 연구되는 화합물을 요건에 따라 10㎎/㎏/일, 60㎎/㎏/일, 90㎎/㎏/일 또는 100㎎/㎏/일과 같은 다른 투여량으로 투여할 수 있다. 이는 이 모델에서 본 발명의 화합물의 적절한 투여량을 측정하는데 있어 약학 분야의 숙련자의 통상적인 수준 내에 속한다. 이 모델에서 삼투압 펌프를 통해 경구 투여 또는 정맥내 투여에 의한 본 발명의 화합물의 투여는 선택적인 것이다. 2주 연구 동안 7일 밀 14일 후, 또는 4주 연구 동안 7일, 14일 및 28일 후, 뒷발 중량 분포를 다시 측정한다. 전형적으로, 비히클이 단독으로 투여된 동물은 그들의 비감염된 좌편 뒷발에서 그들의 우편 뒷발에서보다 더욱 큰 중량을 나타내지만, 본 발명의 화합물이 투여된 동물은 이들 뒷발들 사이에 더욱 정상적인(즉, 더욱 건강한 동물과 유사한) 중량 분포를 나타낸다. 이 중량 분포의 변화는 관절 연골 손상의 정도에 비례하였다. 뒷발 관절 기능에서의 변화 억제도(%)는 대조 동물에 비해 치료된 동물에 대한 뒷발 중량 분포에서의 변화(%)로서 계산한다. 예를 들면, 2주 연구에서, 뒷발 중량 분포에서의 변화의 억제도(%)는 다음 수학식 2와 같다.
Figure 112005007694072-pct00186
상기 식에서,
ΔWC는 비히클이 단독으로 투여된 대조 동물에서 14일에 측정할 때 건강한 좌편 다리 및 관절염 다리 사이의 뒷발 중량 차이를 나타내고,
ΔWG는 본 발명의 화합물이 투여된 동물에서 14일에 측정할 때 건강한 좌편 다리 및 관절염 다리 사이의 뒷발 중량 차이를 나타낸다.
MIA 래트 모델에서 생화학적 또는 조직생리학적 말단 지점을 측정하기 위해, 상기 연구에서의 동물의 일부를 희생시킬 수 있으며, 골관절염 우편 무릎 관절 및 대측성 좌편 무릎 관절 모두에서의 자유 프로티오글라이칸의 양을 생화학적 분석에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물이 투여된 동물에서 골관절염 우편 무릎 관절 내의 프로티오글라이칸의 양, 및 비히클이 단독으로 투여된 동물에서 골관절염 우편 무릎 관절 내의 프로티오글라이칸의 양을, 대측성 좌편 무릎 관절 내의 프로티오글라이칸의 양과 비교한다. 골관절염 우편 무릎 관절 내의 프로티오글라이칸의 손실량은 대조의 대측성 좌편 무릎 관절과 비교되는 프로티오글라이칸의 손실(%)로서 표기된다. 프로티오글라이칸의 손실의 억제도(%)는 {[(비히클을 사용한 관절염으로부터의 프로티오글라이칸 손실(%)) - (본 발명의 화합물을 사용한 관절염으로부터의 프로티오글라이칸 손실)] ÷ (비히클을 사용한 관절염으로부터의 프로티오글라이칸 손실(%))} × 100으로 계산할 수 있다.
프로티오글라이칸 손실의 분석으로부터 예척되는 MIA 래트 데이터에서, 본 발명의 화합물이 인간을 비롯한 포유동물 환자에서 연골 손상 및 염증을 억제하고/하거나 통증을 완화시키는데 효과적임을 확립한다.
경구 투여되는 이들 연구에서의 결과들은 "IJFL(%+/-SEM)"(여기서, IJFL은 관절 기능 제한의 억제도를 의미한다), "SDCES"(여기서, SDCES는 연골 침식 위중에서의 의미있는 감소를 의미한다), 및 "SIJWHLE"(여기서, SIJWHLE는 뒷다리 침식없이 관절에서의 의미있는 증가를 의미한다)로 표지된 칼럼에서 관형 포맷으로 제시할 수 있다.
뒷다리 침식이 없는 대상의 비율은 문헌 [Exact Sequential Cochouran- Armitage Trend test(SASd(등록상표) Institute, 1999)]을 통해 분석할 수 있다.
Cochouran-Armitage Trend 시험은 치료의 수준을 증가시키면서 양성 또는 "Yes" 반응의 비율을 증가시키는지 감소시키는지를 측정하기를 원하는 경우 사용된다. 특정 연구에서, 관절 침식이 없는 동물의 수가 증가되는 투여량과 함께 증가되는 것으로 예측된다.
전체 침식 위중성에서의 차이를 측정하기 위해 ridit 분석을 사용할 수 있다. 이 파라미터로는 침식 등급(0 = 침식이 없음, I = 외면 또는 중간 층 내로 연장되는 침식, II = 깊은 층 침식), 및 면적(각 스코어에서 가장 큰 부식의 면적으로 3으로 나눠 정량화되는, 소, 중 및 대 등급) 모두를 동시에 고려한다. 분석에서는 위중성의 각 단위가 상이하지만, 단위들 사이의 수학적 관계를 추정하지 않는 것으로 인식된다.
연골 손상 및 염증 및/또는 통증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위한 다른 동물 모델이 하기 생물학적 방법 6에 기술된다.
생물학적 방법 6
토끼에서의 실험 골관절염의 유도("토끼에서의 EOA"):
정상적인 토끼를 마취시키고, 우편 무릎의 중간동맥을 절개하였다. 전방 십자형 결찰을 시각화시켜 해체한다. 상처들을 덮고, 동물들을 개별 케이지 내에 가두고, 운동시키고, 임의로 사육시킨다. 매일 3회 30㎎/㎏/투여 또는 10㎎/㎏/투여로 투여된 비히클(물) 또는 본 발명의 화합물을 토끼에게 제공한다. 본 발명의 화합물을 예컨대 연구되는 본 발명의 화합물의 요건에 따라 다른 투여, 예컨대 20㎎/ ㎏/일로 3회 또는 60㎎/㎏/일로 3회로 투여할 수 있다. 토끼를 수술 8주 후 마취시키고, 경골의 근위 단부 및 대퇴골의 원위 단부를 각 동물로부터 제거한다.
거시적 등급화
대퇴골 관절구 및 경골 고원(plateau) 상에서의 연골 변화들을 해부 현미경(뉴욕주 로체스터 소재의 스테레오주 보슈 앤드 롬(Stereozoom, Bausch & Lomb)) 하에서 별도로 분류한다. 침식의 깊이를 다음과 같이 0 내지 4의 등급으로 분류한다. 등급 0 = 정상적인 표면, 등급 1 = 표면의 최소 잔떨림(fibrillation) 또는 약간의 황색 탈색, 등급 2 = 외면 또는 중간 층 내로만 연장된 침식, 등급 3 = 깊은 층들 내로 연장된 침식, 등급 4 = 연골하 골로 연장된 침식. 표면적 변화를 측정하여 표기한다(㎟). 대표적인 표면을 또한 조직학적 등급화를 위해 사용할 수 있다(아래 참조).
조직학적 등급화
대퇴골 관절구 및 경골 고원의 상해 면적으로부터의 연골의 시상봉합 섹션 상에서 조직학적 평가를 실시한다. 일련의 섹션들(5um)을 제조하여 사프라닌-O로 염색한다. 만킨(Mankin) 등의 조직-조직화학적 척도를 사용하여 2명의 독립적인 관찰자가 OA 상해의 위중성을 0 내지 14로 분류한다. 이 척도는 사프라닌-O 염색의 손실에 기초한 OA 상해의 위중성(등급 0 내지 4), 세포 변화(등급 0 내지 3), 혈관에 의한 수위 침범(등급 0 내지 1) 및 구조적 변화(등급 0 내지 6)를 평가한다. 이 후자의 척도에서, 0은 정상적인 연골 구조를 나타내고, 6은 연골하 골까지의 연골 침식을 나타낸다. 스코어 시스템은 다수의 섹션들에서의 가장 위중한 조 직학적 변화에 기초한다.
중앙 및 측부 무릎 구획으로부터의 활막의 대표 표본을 하부 조직으로부터 절개한다. 표본을 고정시키고, 매립하고, 상기한 바와 같이 구분하고(5um), 헤마톡실린-에오신으로 염색한다. 각각의 구획에서, 스코어 목적을 위해 2개의 활막 표본을 검사하고, 각각의 구획으로부터의 최고 스코어를 보유한다. 평균 스코어를 계산하고, 전체 무릎에 대한 단위로서 고려한다. 3개의 조직학적 기준의 척도[활액 라이닐 세포 과다형성(hyperplasia)(등급 0 내지 2); 융모 과다형성(등급 0 내지 3); 및 단핵 및 다핵 세포에 의한 세포 침윤의 정도(등급 0 내지 5), 여기서 0은 정상적인 구조를 나타낸다]를 부가함으로써, 활막염의 위중성을 2명의 독립적인 관찰자가 0 내지 10 등급으로 분류한다.
통계학적 분석
평균 값 및 SEM을 계산하고, 만-위트니(Mann-Whitney) U-시험을 사용하여 통계학적 분석을 실시하였다.
이들 연구의 결과에서는 본 발명의 화합물이 경골 고원 상의 상해 크기를 감소시키며, 아마도 경골 내의 손상 또는 대퇴골 관절구 상의 손상의 크기를 감소시키는 것으로 예측된다. 결론적으로, 이들 결과에서는, 본 발명의 화합물이 연골 손상에 대한 의미있는 억제 효과를 갖는 것으로 나타난다.
상기 연구에서는, 본 발명의 화합물이 연골 손상 및 염증 및/또는 완화 통증의 억제에 효과적이며, 이로 인해 인간의 골관절염 또는 류마티스성 관절염 및 다른 포유동물 장애의 치료에 효과적인 것으로 확인된다. 이러한 치료는 오직 통증 또는 염증만, 및 다른 이차적인 징후를 변성시키는 현재의 치료법보다 상당한 이점을 제공한다. 이 모델에서 본 발명의 화합물의 효과는 본 발명의 화합물이 연골 손상, 통증 및/또는 염증을 예방 및/또는 치료하는데 임상적으로 유용한 효과를 갖는 것으로 나타난다.
본 발명에 따라 본 발명의 화합물을 앞서 나열된 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여하는 것은, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 투여 형태로 투여함으로써 달성되는 것이 바람직하지만 필수적이지는 않다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하고, 본 발명의 방법에 따라 경구 및 비경구 약학 투여 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 주사로, 즉 정맥내, 근육내, 피부내, 피하, 십이지장내 또는 복강내로 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 흡입, 예컨대 비강내로 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 피부내로 투여할 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게는, 하기 투여 형태가 본 발명의 화합물을 활성 성분으로써 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로는 제형의 약 5 내지 약 95%의 농도로 존재한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 약학 조성물을 제조하기 위해, (즉, 활성 성분) 약학적으로 허용가능한 염은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제조물이 바람직하다. 고체 형태의 제조물을 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산형 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미세 분리된 활성 성분과 혼합된 형태인 미세 분리된 고체이다. 정맥 투여 또는 주사에 의한 투여에 적합한 분말을 냉동시킬 수 있다.
정제에서, 적합한 비율로 필수 결합 특성을 갖고 목적하는 형상 및 크기로 조밀화된 담체와 함께 활성 성분을 혼합한다.
분말 및 정제는 바람직하게는 전체 활성 성분의 약 5 내지 약 70%를 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라간쓰, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제조물"은 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 성분의 제형을 포함하며, 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 없이 담체에 의해 감싸여져 이로 인해 이와 관련되는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 캇제 및 로젠제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠제를 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글라이세라이드 또는 코오아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 그 안에 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 몰드 내에 붓고, 냉각시키며, 이로 인해 고형화된다.
액체 형태의 제조물은 용액, 현탁액 및 유화액, 예컨대 물 또는 물 프로필렌 글라이콜 요액을 포함한다. 비경구 주입을 위해, 액체 제조물을 폴리에틸렌 글라 이콜 수용액 중에 용액으로 배합될 수 있다.
수중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 농조화제를 필요하면 첨가함으로써, 경구 사용에 적합한 수용액을 제조할 수 있다.
수중에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 다른 잘 공지된 현탁제와 함께 미세 분리된 활성 성분을 분산시킴으로써, 경구 사용에 적합한 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
또한, 경구 투여를 위한 액체 형태 제조물로 사용 바로 전에 변환시키고자 하는 고체 형태의 제조물이 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이들 제조물은 활성 성분과 더불어 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인조 및 천연 감미제, 분산제, 농조화제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약학 제조물은 단위 투여 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제조물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분리된다. 단위 투여 형태는 포장된 제조물(상기 포장지는 분리량의 제조물, 예컨대 패킷화 정제를 함유한다), 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠제 단독일 수 있거나, 또는 이들 중 적절한 수의 임의의 것이 패킷화 형태로 존재할 수 있다.
단위 투여 제조물 내의 활성 성분의 양은 활성 성분들의 포텐시 및 특정 용도에 따라 0.01 내지 1000㎎, 바람직하게는 1 내지 500㎎로 변화거나 조정할 수 있다. 조성물은 또한 필요하다면 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다.
전술된 질환을 치료하기 위해 제제로서의 치료 용도에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료할 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후를 치료하는데 효과적인 투여량으로 투여한다. 활성 성분의 약 1 내지 약 100㎎/㎏/일의 최초 투여량이 효과적일 것이다. 활성 성분의 약 25 내지 약 75㎎/㎏의 일일 투여 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료할 상태의 위중성, 및 본 발명의 조합물로 사용되는 특정 본 발명의 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 투여량의 결정은 전술된 바와 같이 당해 분야의 기술 내에 속한다. 전형적인 투여량은 치료할 특정 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적이도록 약 0.1 내지 약 500㎎/㎏, 이상적으로는 약 25 내지 약 250㎎/㎏일 것이다.
개를 위한 바람직한 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 역전 유화액, 엘릭시르제, 추출물, 팅크(tincture) 및 농축물로 이루어진 군으로부터 선택된 섭취가능한 액체 개인 투여 형태를 포함하며, 선택적으로는 치료할 개의 음료수에 첨가된다. 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 배합되는 경우, 임의의 이들 액체 투여 형태는 치료할 개에 직접 투여할 수 있거나, 또는 치료할 개의 음료수에 첨가할 수 있다. 반면, 농축 액체 형태은, 우선 분취량이 개 또는 개의 음료수에 직접 투여하기 위해 철회할 수 있는 소정량의 물에 첨가되도록 배합한다.
바람직한 조성물은 본 발명의 화합물의 지연형, 지속형 및/또는 서방형을 제공한다. 이러한 바람직한 조성물은, 연골 분해의 ≥40% 억제도를 나타내며, 2시간 이상, 바람직하게는 4시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상, 더욱 바람직하게는 16시간 이상, 더욱더 바람직하게는 20시간 이상, 가 장 바람직하게는 24시간 이상 동안 활성 성분의 ED40의 3배 이상의 활성 성분의 혈장 농도를 나타내는 모든 투여 형태를 포함한다. 바람직하게는, 연골 분해의 ≥40% 억제도를 나타내며, 2시간 이상, 바람직하게는 2시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상, 더욱더 바람직하게는 20시간 이상, 가장 바람직하게는 24시간 이상 동안 활성 성분의 ED40의 5배 이상의 활성 성분의 혈장 농도를 나타내는 전술된 투여 형태를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 연골 분해의 ≥50% 억제도를 나타내며, 2시간 이상, 바람직하게는 4시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상, 더욱더 바람직하게는 20시간 이상, 가장 바람직하게는 24시간 이상 동안 활성 성분의 ED40의 5배 이상의 활성 성분의 혈장 농도를 나타내는 전술된 투여 형태를 포함한다.
하기 제형 실시예 1 내지 8은 본 발명의 약학 조성물을 설명한다. 제형이 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 경우, 이들은 연골 손상 치료 효과량 또는 치료 효과량, 예컨대 골관절염 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 예들은 단지 예시적인 것이며, 어떠한 측면에서도 본 발명의 제한하고자 하는 것은 아니다.
제형 실시예 1
Figure 112005007694072-pct00187
본 발명의 화합물, 락토스 및 (혼합을 위한) 옥수수 전분을 균질하게 블렌딩한다. (반죽을 위한) 옥수수 전분을 물 200㎖ 중에 현탁시키고, 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성한다. 페이스트를 사용하여 혼합된 분말로 과립화시킨다. 습윤 과립을 제 8 핸드(hand) 스크린을 통과시켜 80℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 1% 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고, 정제로 가압한다. 연골 손상을 억제하거나 골관절염을 치료하기 위해 매일 1 내지 4회 인간에게 적합한 정제를 투여한다.
제형 실시예 2
코팅 정제:
제형 실시예 1의 정제들을 통상적인 방법으로 수크로스, 감자 전분, 활석, 트라간쓰 및 착색제의 코팅으로 코팅한다.
제형 실시예 3
주사 바이알:
2M 염산을 사용하여 이중-증류된 물 3ℓ 중에서 본 발명의 화합물 500g과 다이소듐 하이드로젠 포스페이트 5g의 용액의 pH를 pH 6.5로 조정한다. 용액을 멸균 여과하고, 여액을 주사 바이알 내에 충전하고, 멸균 상태 하에서 동결건조시키고, 무균 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
제형 실시예 4
좌제:
본 발명의 화합물 25g, 콩 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g의 혼합물을 융합시키고, 몰드 내에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
제형 실시예 5
용액:
이중-증류된 물 940㎖ 중에서 본 발명의 화합물 1g, NaH2PO4·12H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g으로부터 용액을 제조한다. 2M 염산을 사용하여 용액의 pH를 pH 6.8로 조정한다. 용액을 이중-증류된 물로 1.0ℓ로 희석시키고, 방사선에 의해 멸균시킨다. 용액 25㎖ 부피는 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
제형 실시예 6
연고:
본 발명의 화합물 500㎎을 무균 상태 하에서 바셀린 99.5g과 혼합한다. 연고 5g 부분은 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
제형 실시예 7
캡슐:
각각의 캡슐이 본 발명의 화합물 25㎎을 함유하도록, 본 발명의 화합물 5㎏을 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.
제형 실시예 8
앰플:
본 발명의 화합물 2.5㎏의 용액을 이중-증류된 물 60ℓ 중에 용해시킨다. 용액을 멸균 여과하고, 여액을 앰플 내에 충전한다. 앰플을 멸균 상태 하에서 동결건조시키고, 무균 밀봉한다. 각각의 앰플은 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
하기 제형 실시예 9 내지 16은, 단일 제형 내에 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명의 조합물을 함유하는 본 발명의 약학 조성물을 설명한다. 예들은 단지 예시적인 것이며, 어떠한 측면에서도 본 발명의 제한하고자 하는 것은 아니다.
제형 실시예 9
Figure 112005007694072-pct00188
본 발명의 화합물 또는 COX-2 억제제, 락토스 및 (혼합을 위한) 옥수수 전분을 균질하게 블렌딩한다. (반죽을 위한) 옥수수 전분을 물 200㎖ 중에 현탁시키고, 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성한다. 페이스트를 사용하여 혼합된 분말 로 과립화시킨다. 습윤 과립을 제 8 핸드 스크린을 통과시켜 80℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 1% 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고, 정제로 가압한다. 전술된 질환들 중 하나를 치료하기 위해 매일 1 내지 4회 인간에게 상기 정제들을 투여한다.
제형 실시예 10
코팅 정제:
제형 실시예 9의 정제들을 통상적인 방법으로 수크로스, 감자 전분, 활석, 트라간쓰 및 착색제의 코팅으로 코팅한다.
제형 실시예 11
주사 바이알:
2M 염산을 사용하여 이중-증류된 물 3ℓ 중에서 COX-2 억제제 250g, 본 발명의 화합물 500g 및 다이소듐 하이드로젠 포스페이트 5g의 용액의 pH를 pH 6.5로 조정한다. 용액을 멸균 여과하고, 여액을 주사 바이알 내에 충전하고, 멸균 상태 하에서 동결건조시키고, 무균 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 COX-2 억제제 12.5㎎ 및 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
제형 실시예 12
좌제:
COX-2 억제제 50g, 본 발명의 화합물 25g, 콩 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g의 혼합물을 융합시키고, 몰드 내에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 COX-2 억제제 50㎎ 및 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
제형 실시예 13
용액:
이중-증류된 물 940㎖ 중에서 COX-2 억제제 0.5g, 본 발명의 화합물 1g, NaH2PO4·12H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g으로부터 용액을 제조한다. 2M 염산을 사용하여 용액의 pH를 pH 6.8로 조정한다. 용액을 이중-증류된 물로 1.0ℓ로 희석시키고, 방사선에 의해 멸균시킨다. 용액 25㎖ 부피는 COX-2 억제제 12.5㎎ 및 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
제형 실시예 14
연고:
COX-2 억제제 100㎎ 및 본 발명의 화합물 500㎎을 무균 상태 하에서 바셀린 99.4g과 혼합한다. 연고 5g 부분은 COX-2 억제제 5㎎ 및 본 발명의 화합물 25㎎을 함유한다.
제형 실시예 15
캡슐:
각각의 캡슐이 COX-2 억제제 25㎎ 및 본 발명의 화합물 250㎎을 함유하도록, COX-2 억제제 2㎏ 및 본 발명의 화합물 20㎏을 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.
제형 실시예 16
앰플:
COX-2 억제제 2.5㎏ 및 본 발명의 화합물 2.5㎏의 용액을 이중-증류된 물 60ℓ 중에 용해시킨다. 용액을 멸균 여과하고, 여액을 앰플 내에 충전한다. 앰플을 멸균 상태 하에서 동결건조시키고, 무균 밀봉한다. 각각의 앰플은 COX-2 억제제 및 본 발명의 화합물 각각 25㎎을 함유한다.
동시 투여를 위해 COX-2 억제제 및 본 발명의 화합물을 함께 하나의 캡슐, 정제, 앰플, 용액 등 내에서 배합시키는 것이 바람직할 수 있지만, 본 발명의 방법을 실시하는 목적을 위해서는 필수적인 것은 아니다. COX-2 억제제 및 본 발명의 화합물을 교대로 독립적 임의의 형태, 예컨대 제형 실시예 1 내지 16 중 임의의 하나의 형태로 배합될 수 있고, 동시에 또는 여러 시간으로 환자에게 투여될 수 있다.
하기 실시예는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명의 조합물의 활성 성분의 별도의 제형을 함유하는 본 발명의 약학 조성물을 설명한다. 예들은 단지 예시적인 것이며, 어떠한 측면에서도 본 발명의 제한하고자 하는 것은 아니다.
제형 실시예 17
Figure 112005007694072-pct00189
본 발명의 화합물, 락토스 및 (혼합을 위한) 옥수수 전분을 균질하게 블렌딩 한다. (반죽을 위한) 옥수수 전분을 물 200㎖ 중에 현탁시키고, 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성한다. 페이스트를 사용하여 혼합된 분말로 과립화시킨다. 습윤 과립을 제 8 핸드 스크린을 통과시켜 80℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 1% 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고, 정제로 가압한다.
COX-2 억제제의 주사 바이알 제형:
2M 염산을 사용하여 이중-증류된 물 3ℓ 중에서 COX-2 억제제 500g 및 다이소듐 하이드로젠 포스페이트 5g의 용액의 pH를 pH 6.5로 조정한다. 용액을 멸균 여과하고, 여액을 주사 바이알 내에 충전하고, 멸균 상태 하에서 동결건조시키고, 무균 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 COX-2 억제제 25㎎을 함유한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 상기 정제들을 전술된 질환들 중 하나를 치료하기 위해 매일 1 내지 4회 인간에게 투여할 수 있고, COX-2 억제제를 함유하는 주사 용액을 매일 1 또는 2회 인간에게 투여할 수 있으며, 여기서 전술된 질환들 중 하나를 치료하기 위해 주사에 의한 투여는 선택적으로 정제 투여와 동시적이거나, 또는 여러 시간으로 실시된다.
제형 실시예 18
본 발명의 화합물을 함유하는 코팅 정제:
제형 실시예 17의 정제들을 통상적인 방법으로 수크로스, 감자 전분, 활석, 트라간쓰 및 착색제의 코팅으로 코팅한다.
발데콕십 또는 셀레콕십을 함유하는 캡슐:
각각의 캡슐이 본 발명의 화합물 25㎎을 함유하도록, COX-2 억제제 2㎏을 통 상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 상기 코팅 정제들을 전술된 질환들 중 하나를 치료하기 위해 매일 1 내지 4회 인간에게 투여할 수 있고, COX-2 억제제를 함유하는 캡슐을 매일 1 또는 2회 인간에게 투여할 수 있으며, 여기서 전술된 질환들 중 하나를 치료하기 위해 캡슐의 투여는 선택적으로 정제 투여와 동시적이거나, 또는 여러 시간으로 실시된다.
또한, 본 발명의 조합물을 포유동물에 투여하여 전술된 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는 본 발명의 방법이 동시에 여러 질환을 치료하는데 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들면, 본 발명에 따른 COX-2 억제제의 투여는 염증, 관절염 통증, 월경통과 관련된 통증, 및 편두통을 치료하기 위해 전술된 바와 같이 실시할 수 있지만, 본 발명의 화합물을 OA를 치료하거나 연골 손상을 억제하기 위해 투여할 수 있다.
앞서 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 본 발명의 방법은 연골 손상을 포함하는 OA와 같은 질환을 위한 현존하는 치료보다 뚜렷한 이점을 제공하며, 여기서 현존하는 치료법은 통증 또는 이차 징후를 변성시키지만 질환 변성 효과를 나타내지는 못한다.
본 발명이 그의 특정 실시양태를 참조하여 기술하고 설명하였지만, 당해 분야의 숙련자라면 절차 및 프로토콜에 대한 다양한 채택, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가가 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 가능하리라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 이하 기술되는 청구의 범위가 가능한 폭넓고 합당하게 해석되도록 이 청구의 범위에 의해 정의되고자 한다.
앞서 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 방법을 기술하면, 그 시점에서 본 발명의 여러 실시양태들이 청구되는 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006054823912-pct00208
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 치환된 C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; R3O-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 R3O-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원 또는 6원 헤테로아릴; 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 치환된 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐); 및 치환된 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)로부터 선택되되, R1 및 R2는 모두 H; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되지 않고;
    상기 R1 및 R2에 대한 정의 중의 각 R3은 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    S는 N이고;
    T, U 및 W는 각각 C-R4이거나; T, U 및 W 중 하나는 N이고, T, U 및 W 중 나머지 2개는 각각 C-R4이거나; T는 C-R4이고, U 및 W는 각각 N이거나; U는 C-R4이고, T 및 W는 각각 N이고;
    상기에서 각 R4는 독립적으로 H; F; CH3; CF3; C(O)H; CN; HO; CH3O; C(F)H2O; C(H)F2O; 및 CF3O로부터 선택되고;
    V는 5원 헤테로아릴레닐이고;
    Q는 N(H)C(O)이고;
    상기에서 각각의 "치환된" 그룹은 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자 상에 존재하는 1 내지 4개의 치환기를 함유하되, 이들은 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬메틸; 페닐; 페닐메틸; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬메틸; 사이아노; CF3; (C1-C6 알킬)-OC(O); HOCH2; (C1-C6 알킬)-OCH2; H2NCH2; (C1-C6 알킬)-N(H)CH2; (C1-C6 알킬)2-NCH2; N(H)2C(O); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O); (C1-C6 알킬)2-NC(O); N(H)2C(O)N(H); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(H); N(H)2C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(H); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(C1-C6 알킬); N(H)2C(O)O; (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)O; (C1-C6 알킬)2-NC(O)O; HO; (C1-C6 알킬)-O; CF3O; CF2(H)O; CF(H)2O; H2N; (C1-C6 알킬)-N(H); (C1-C6 알킬)2-N; O2N; (C1-C6 알킬)-S; (C1-C6 알킬)-S(O); (C1-C6 알킬)-S(0)2; (C1-C6 알킬)2-NS(0)2; (C1-C6 알킬)-S(0)2-N(H)-C(O)-(C1-C8 알킬레닐)m; 및 (C1-C6 알킬)-C(0)-N(H)-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)m으로부터 독립적으로 선택되고,
    상기에서 탄소원자 상의 각각의 치환기는 추가적으로 할로; HO2C; 및 OCH2O(여기서, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다)로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
    2개의 치환기는 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 그룹 C=O를 형성하고,
    2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자들은 이중라디칼 치환기와 함께
    Figure 112006054823912-pct00209
    로부터 선택된 사이클릭 이중라디칼을 형성할 수 있고,
    상기 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    상기 m은 0 또는 1의 정수이고,
    상기 각각의 5원 헤테로아릴레닐은 독립적으로 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N(여기서, O 및 S 원자는 둘다 존재하지 않고, 헤테로아릴레닐은 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 5원 고리이고,
    상기 각각의 헤테로사이클로알킬은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않고, 고리는 포화되거나 또는 선택적으로 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 고리이고,
    상기 각각의 5원 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 각각의 6원 헤테로아릴은 N, N(H) 및 N(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
    임의의 (C1-C6 알킬)2-N 그룹에서, C1-C6 알킬 그룹은 선택적으로 이들이 부착되는 질소원자와 함께 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
    상기 각각의 그룹 및 치환기는 독립적으로 선택되고,
    상기 2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자들은 방향족 또는 비방향족, 사이클릭 또는 비사이클릭, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹에 포함되어 있고 각각의 탄소원자 상에서 치환될 수 있는 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 탄소원자들을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    V가
    Figure 112005062877582-pct00210
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나 이상이 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    각각의 C1-C6 알킬레닐이 CH2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하나 이상의 치환기가 CO2H; CO2CH3; CH3O; F; Cl; CN; CF3; CH3S(O)2 또는 CH3이거나, 또는
    2개 이상의 치환기가 Cl 및 F, 2 F 또는 OCH2O이되, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112006054823912-pct00211
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 치환된 C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; R3O-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 R3O-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원 또는 6원 헤테로아릴; 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 치환된 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐); 및 치환된 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)로부터 선택되되, R1 및 R2 중 하나 이상은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐) 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐)로부터 선택되고;
    상기 R1 및 R2에 대한 정의 중의 각 R3은 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    S, T 및 U는 각각 C-R4이거나; S, T 및 U 중 하나는 N이고, S, T 및 U 중 나머지 2개는 C-R4이거나; 또는 S, T 및 U 중 2개는 N이고, S, T 및 U 중 나머지 하나는 C-R4이고;
    상기에서 각각의 R4는 독립적으로 H; F; CH3; CF3; C(O)H; CN; HO; CH3O; C(F)H2O; C(H)F2O; 및 CF3O로부터 선택되고;
    Q는 N(H)C(O)이고;
    상기에서, 각각의 "치환된" 그룹은 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자 상에 존재하는 1 내지 4개의 치환기를 함유하되, 이들은 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬메틸; 페닐; 페닐메틸; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬메틸; 사이아노; CF3; (C1-C6 알킬)-OC(O); HOCH2; (C1-C6 알킬)-OCH2; H2NCH2; (C1-C6 알킬)-N(H)CH2; (C1-C6 알킬)2-NCH2; N(H)2C(O); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O); (C1-C6 알킬)2-NC(O); N(H)2C(O)N(H); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(H); N(H)2C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(H); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(C1-C6 알킬); N(H)2C(O)O; (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)O; (C1-C6 알킬)2-NC(O)O; HO; (C1-C6 알킬)-O; CF3O; CF2(H)O; CF(H)2O; H2N; (C1-C6 알킬)-N(H); (C1-C6 알킬)2-N; O2N; (C1-C6 알킬)-S; (C1-C6 알킬)-S(O); (C1-C6 알킬)-S(0)2; (C1-C6 알킬)2-NS(0)2; (C1-C6 알킬)-S(0)2-N(H)-C(O)-(C1-C8 알킬레닐)m; 및 (C1-C6 알킬)-C(0)-N(H)-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)m으로부터 선택되고,
    상기에서 탄소원자 상의 각각의 치환기는 추가적으로 할로; HO2C; 및 OCH2O(여기서, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다)로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
    2개의 치환기는 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 그룹 C=O를 형성하고,
    2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자들은 이중라디칼 치환기와 함께
    Figure 112006054823912-pct00212
    로부터 선택된 사이클릭 이중라디칼을 형성할 수 있고,
    상기 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    상기 각각의 5원 헤테로아릴레닐은 독립적으로 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N(여기서, O 및 S 원자는 둘다 존재하지 않고, 헤테로아릴레닐은 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 5원 고리이고,
    각각의 헤테로사이클로알킬은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않고, 고리는 포화되거나 또는 선택적으로 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 고리이고,
    상기 각각의 5원 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 각각의 6원 헤테로아릴은 N, N(H) 및 N(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고,
    임의의 (C1-C6 알킬)2-N 그룹에서, C1-C6 알킬 그룹은 선택적으로 이들이 부착되는 질소원자와 함께 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
    상기 각각의 그룹 및 치환기는 독립적으로 선택되고,
    상기 2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자들은 방향족 또는 비방향족, 사이클릭 또는 비사이클릭, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹에 포함되어 있고 각각의 탄소원자 상에서 치환될 수 있는 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 탄소원자들을 의미한다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    각각의 C1-C6 알킬레닐이 CH2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    하나 이상의 치환기가 CO2H; CO2CH3; CH3O; F; Cl; CN; CF3; CH3S(O)2 또는 CH3이거나, 또는
    2개 이상의 치환기가 Cl 및 F, 2 F 또는 OCH2O이되, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 골관절염 또는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-인일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산;
    4-(5-{5-[3-(4-메톡시-페닐)-프롭-1-인일]-피리딘-3-일}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산;
    [4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-인일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-페닐]-아세트산;
    4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-인일]-페닐}-[1,3,4]티아다이아졸-2-일메틸)-벤조산;
    4-{5-[2-(4-플루오로-벤질카바모일)-피리딘-4-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산;
    4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-인일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-사이클로헥세인카복실산;
    1-[4-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-인일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-페닐]-사이클로프로페인카복실산;
    3-(5-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-프롭-1-인일]-페닐}-테트라졸-2-일메틸)-벤조산; 및
    4-{5-[2-(4-플루오로-벤질카바모일)-6-메틸-피리딘-4-일]-테트라졸-2-일메틸}-벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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