JP4164028B2 - アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、そしてそのため心臓疾患、多発性硬化症、骨関節炎及び慢性関節リウマチを含めた関節炎、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、心不全、炎症性腸疾患、歯周疾患並びに骨粗鬆症といったような組織破壊の結果起こる疾患の治療に有用であるアルキン誘導体に関する。
マトリックスメタロプロテイナーゼ（しばしばＭＭＰと称する）は、ほとんどの哺乳動物に見出される天然に生じる酵素である。ＭＭＰの過剰発現及び活性化又はＭＭＩＰとＭＭＰの阻害剤との間の不均衡は、細胞外マトリックス又は結合組織の破壊を特徴とする疾患の発病における因子として示唆されている。
ストロメリシン−１及びゼラチナーゼＡは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーの構成員である。その他の構成員としては、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中性のコラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、及び他の新しく発見された膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼ(Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seild M., Nature, 1994; 370:61-65)がある。これらの酵素は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性及び胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び虚血心不全に至る新内膜増殖、並びに腫瘍転移といったような疾患を包含する、結合組織の破壊の結果起こる多くの疾患に関係があるとされてきた。これら及び他の疾患を予防及び治療する方法は、現在、メタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それによって疾患状態で起こる結合組織の破壊を削減及び／又は除去することによるものであると認められている。
マトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛は、通常、阻害剤設計の焦点である。亜鉛キレート化基の導入により基質を改変すると、ペプチドヒドロキサメート及びチオール−含有ペプチドのような強力な阻害剤が生じる。ペプチドヒドロキサメート及びＭＭＰの天然の内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は、癌及び炎症の動物モデルを治療するために良好に使用されてきた。また、ＭＭＰ阻害剤は、鬱血性心不全及び他の心臓血管疾患の予防及び治療に使用されてきた（米国特許第５,９４８,７８０号）。
公知のＭＭＰ阻害剤の使用上の主な制約は、それらに任意の特定の酵素に対する特異性が欠如していることである。最近のデータによれば、特定のＭＭＰ酵素は、いくつかの疾患と関係があり、他の疾患には効果がないことがわかっている。ＭＭＰは、一般にそれらの基質特異性に基づいて分類され、そして実際には、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８及びＭＭＰ−１３のコラゲナーゼサブファミリーは、天然の間質性コラーゲンを選択的に切断し、そのため、このような間質性コラーゲン組織に関係がある疾患にしか関与しない。これは、乳癌ではＭＭＰ−１３のみが過剰発現し、その一方で、乳頭癌ではＭＭＰ−１のみが過剰発現するという最近の発見によって立証されている（Chen 等, J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654参照）。
ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、少数しか報告されていないようである。ＷＡＹ−１７０５２３と称する化合物は、前出のChen等(2000)によって報告されており、少数の他の化合物が、申し立てによるとＭＭＰ−１３の選択的阻害剤としてＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ ０１／６３２４４Ａ１号に報告されている。さらに、米国特第６,００８,２４３号には、ＭＭＰ−１３の阻害剤が開示されている。しかし、ＭＭＰ−１３の選択的又は非選択的阻害剤は、あらゆる哺乳動物におけるすべの疾患の治療のために承認も市販もされていない。従って、よく効く選択的ＭＭＰ阻害剤であり、それらを、関連する疾患状態の予防及び治療における臨床的使用に従うようにした、毒性／効力の許容しうる治療指数を有する新しい低分子量化合物を発見することが引き続き必要である。
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、そして特にＭＭＰ−１３の阻害剤であるアルキン化合物の一群を提供する。さらに具体的には、本発明は、式Ｉ
Figure 0004164028
 〔式中：Ｇ1及びＧ2は、独立して
Figure 0004164028
 （式中、Ｅは、独立してＯ又はＳであり；
Ａは、ＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキルもしくは(ＣＨ2)nヘテロアリールであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、そしてこの環は、場合により非置換であるか又は＝Ｏ、ハロ又はメチルで置換されており、その際、ｎは、０〜６の整数である）であるか；又は
Ｇ1及びＧ2は、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ3、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mアリール、ＣＨＯＨ(ＣＨ2)m置換されたアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m複素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ3、(ＣＨ2)m(Ｏ)ＯＲ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｓ)ＮＲ3Ｒ4又は(ＣＨ2)mＣ(ＮＨ)ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｑは、０又は１の整数であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、(ＣＨ2)mアリール又は(ＣＨ2)mヘテロアリールであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3及びＲ4を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｂは、
Figure 0004164028
Figure 0004164028
Figure 0004164028
Figure 0004164028
（式中；各Ｙは、独立してＯ又はＳであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ9Ｒ10、ＣＮ又はＣＦ3であり、その際、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、又はＲ9及びＲ10は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ9及びＲ10を担持する窒素原子、並びにＯ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)及びＮ(ＣＨ3)から選ばれる０又は１個の原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2又はＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、Ｏ、Ｎ(Ｒ8)（ここで、Ｒ8は、上記定義された通りである）、Ｃ(＝Ｏ)又はＣＨ2であり；そして
----は、結合であるか又は、なしである）である〕によって定義された化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体に関する。
Ｇ1及びＧ2は、独立して(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール又は(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリールであり、その際、ｍは、０〜６の整数であり、そしてアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールは、式Ｉについて上記定義された通りである、式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体が、好ましい。
本発明の別の実施態様は、式II
Figure 0004164028
 〔式中：Ｇ1及びＧ2は、独立して
Figure 0004164028
 （式中、Ｅは、独立してＯ又はＳであり；
Ａは、ＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキルもしくは(ＣＨ2)nヘテロアリールであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、そしてこの環は、場合により非置換であるか、又は＝Ｏ、ハロもしくはメチルで置換されており、その際、ｎは０〜６の整数である）であるか；又は
Ｇ1及びＧ2は、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ3、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mアリール、ＣＨＯＨ(ＣＨ2)m置換されたアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m複素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｓ)ＮＲ3Ｒ4又は(ＣＨ2)mＣ(ＮＨ)ＮＲ3Ｒ4であり；そして
ｍは、０〜６の整数であり；
ｑは、０又は１の整数であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、(ＣＨ2)mアリールもしくは(ＣＨ2)mヘテロアリールであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3及びＲ4を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；そして
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10であり、その際、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、又はＲ9及びＲ10は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ9及びＲ10を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する〕の式Ｉによる化合物もしくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの互変異性体である。
Ｇ1及びＧ2が、独立して
(ＣＨ2)mアリール（式中、ｍは１であり、そしてアリールはフェニルである）、
(ＣＨ2)m置換されたアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたアリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル又は３−メタンスルホニルフェニルである）、
(ＣＨ2)mヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そしてヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである）又は
(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり；そして、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素である、式IIの化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又
はそれらの互変異性体が、好ましい。
より好ましくは、
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−[ ３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；及び
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−ベンズアミド
から選ばれる式IIの化合物もしくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの互変異性体である。
本発明の別の実施態様は、式III
Figure 0004164028
 〔式中：Ｇ1及びＧ2は、独立して
Figure 0004164028
 （式中、Ｅは、独立してＯ又はＳであり；
Ａは、ＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキルもしくは(ＣＨ2)nヘテロアリールであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、そしてこの環は、場合により非置換であるか又は＝Ｏ、ハロもしくはメチルで置換されており、その際、ｎは、０〜６の整数である）であるか；又は
Ｇ1及びＧ2は、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ3、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mアリール、ＣＨＯＨ(ＣＨ2)m置換されたアリール、ＣＨ
(ＯＨ)(ＣＨ2)mヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m複素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ3、(ＣＨ2)m(Ｏ)ＯＲ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｓ)ＮＲ3Ｒ4又は(ＣＨ2)mＣ(ＮＨ)ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｑは、０又は１の整数であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、(ＣＨ2)mアリールもしくは(ＣＨ2)mヘテロアリールであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3及びＲ4を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；そして
Ｒ5及びＲ6は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10であり、その際、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、又はＲ9及びＲ10は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ9及びＲ10を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個の原子を有する３〜７員環を形成する〕の式Ｉによる化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
Ｇ1及びＧ2が、独立して
(ＣＨ2)mアリール（式中、ｍは１であり、そしてアリールはフェニルである）、
(ＣＨ2)m置換されたアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたアリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル又は３−メタンスルホニルフェニルである）、
(ＣＨ2)mヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そしてヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである）又は
(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり；そして、
Ｒ5及びＲ6は、水素である、式IIIの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又は
それらの互変異性体が、好ましい。
より好ましくは、
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジ
ル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；及び
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−イソニコチンアミド
から選ばれる式IIIの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
本発明の別の実施態様は、式IV
Figure 0004164028
 〔式中：Ｇ1及びＧ2は、独立して
Figure 0004164028
（式中、Ｅは、独立してＯ又はＳであり；
Ａは、ＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキルもしくは(ＣＨ2)nヘテロアリールであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、そしてこの環は、場合により非置換であるか、又は＝Ｏ、ハロもしくはメチルで置換されており、その際、ｎは０〜６の整数である）であるか；又は
Ｇ1及びＧ2は、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ3、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mアリール、ＣＨＯＨ(ＣＨ2)m置換されたアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m複素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｓ)ＮＲ3Ｒ4又は(ＣＨ2)mＣ(ＮＨ)ＮＲ3Ｒ4であり；そして
ｍは、０〜６の整数であり；
ｑは、０又は１の整数であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、(ＣＨ2)mアリールもしくは(ＣＨ2)mヘテロアリールであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3及びＲ4を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ば
れる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；そして
Ｙは、独立してＯ又はＳであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10であり、その際、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、又はＲ9及びＲ10は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ9及びＲ10を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；そして
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2又はＯＨである〕の式Ｉによる化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
ＹがＯであり；
Ｇ1及びＧ2が、独立して
(ＣＨ2)mアリール（式中、ｍは１であり、そしてアリールはフェニルである）、
(ＣＨ2)m置換されたアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたアリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル又は３−メタンスルホニルフェニルである）、
(ＣＨ2)mヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そしてヘテロアリールは、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである）、
(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）、又は
(ＣＨ2)mシクロアルキル（式中、ｍは１であり、そしてシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル）であり；そして、
Ｒ8は、水素又はメチルである、式IVの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体が、好ましい。
より好ましくは、
２−ベンジル−４−メチル−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン；
４−[４−メチル−１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸；
２−ベンジル−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン；
４−[１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸；
２−ベンジル−４−メチル−１,１−ジオキソ−７−[３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン；
２−ベンジル−１,１−ジオキソ−７−[３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン；
４−｛１,１,３−トリオキソ−７−[３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イ
ニル]−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛１,１,３−トリオキソ−７−[３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
２−ベンジル−４−メチル−１,１−ジオキソ−７−[３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン；
２−ベンジル−１,１−ジオキソ−７−[３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン；
４−｛１,１,３−トリオキソ−７−[３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル]−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；及び
４−｛１,１,３−トリオキソ−７−[３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸
から選ばれる式IVの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
本発明の別の実施態様は、式Ｖ
Figure 0004164028
 〔式中：Ｇ1及びＧ2は、独立して
Figure 0004164028
（式中、Ｅは、独立してＯ又はＳであり；
Ａは、ＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキルもしくは(ＣＨ2)nヘテロアリールであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、そしてこの環は、場合により非置換であるか、又は＝Ｏ、ハロもしくはメチルで置換されており、その際、ｎは０〜６の整数である）であるか；又は
Ｇ1及びＧ2は、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ3、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mアリール、ＣＨＯＨ(ＣＨ2)m置換されたアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m複素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｓ)ＮＲ3Ｒ4又は(ＣＨ2)mＣ(ＮＨ)ＮＲ3Ｒ4であり；そして
ｍは、０〜６の整数であり；
ｑは、０又は１の整数であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、(ＣＨ2)mアリールもしくは(ＣＨ2)mヘテロアリールであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3及びＲ4を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；そして
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10であり、その際、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、又はＲ9及びＲ10は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ9及びＲ10を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；そして
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2又はＯＨであり；そして
----は、結合又はなしである〕の式Ｉによる化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
ＹがＯであり；
Ｇ1及びＧ2が、独立して
(ＣＨ2)mアリール（式中、ｍは１であり、そしてアリールはフェニルである）、
(ＣＨ2)m置換されたアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたアリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル又は３−メトキシカルボニルフェニルである）、
(ＣＨ2)mヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そしてヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである）、又は
(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素であり；そして
Ｒ8は、メチルである、式Ｖの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体が、好ましい。
より好ましくは、
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニ
ル）−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジ
ル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−
１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−
１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；及び
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン
から選ばれる、式Ｖの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
本発明の別の実施態様は、式VI
Figure 0004164028
 〔式中：Ｇ1及びＧ2は、独立して
Figure 0004164028
（式中、Ｅは、独立してＯ又はＳであり；
Ａは、ＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキルもしくは(ＣＨ2)nヘテロアリールであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、そしてこの環は、場合により非置換であるか、又は＝Ｏ、ハロもしくはメチルで置換されており、その際、ｎは０〜６の整数である）であるか；又は
Ｇ1及びＧ2は、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ3、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mアリール、ＣＨＯＨ(ＣＨ2)m置換されたアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m複素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｓ)ＮＲ3Ｒ4又は(ＣＨ2)mＣ(ＮＨ)ＮＲ3Ｒ4であり；そして
ｍは、０〜６の整数であり；
ｑは、０又は１の整数であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、(ＣＨ2)mアリールもしくは(ＣＨ2)mヘテロアリールであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3及びＲ4を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10であり、その際、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、又はＲ9及びＲ10は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ9及びＲ10を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；そして
Ｘは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、Ｏ、Ｎ(Ｒ8)（ここで、Ｒ8は、上記定義された通りである）、Ｃ(＝Ｏ)又はＣＨ2である〕の式Ｉによる化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
ＹがＯであり；
Ｘは、Ｓであり
Ｇ1及びＧ2は、独立して
(ＣＨ2)mアリール（式中、ｍは１であり、そしてアリールはフェニルである）、
(ＣＨ2)m置換されたアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたアリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェ
ニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル又は３−メトキシカルボニルフェニルである）、
(ＣＨ2)mヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そしてヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである）、又は
(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり；そして
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素である、式VIの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体が、好ましい。
より好ましくは、
２−（フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−ベンジル−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジ
ル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル｝−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；
２−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン；及び
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−４Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリジン−５−オン
から選ばれる式VIの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
本発明の別の実施態様は、式VII
Figure 0004164028
 〔式中：Ｇ1及びＧ2は、独立して
Figure 0004164028
（式中、Ｅは、独立してＯ又はＳであり；
Ａは、ＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキルもしくは(ＣＨ2)nヘテロアリールであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、そしてこの環は、場合により非置換であるか、又は＝Ｏ、ハロもしくはメチルで置換されており、その際、ｎは０〜６の整数である）であるか；又は
Ｇ1及びＧ2は、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)mＯＨ、(ＣＨ2)mＯＲ3、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mアリール、ＣＨＯＨ(ＣＨ2)m置換されたアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)mヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m炭素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)m複素環、(ＣＯ2)q(ＣＨ2)mＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ3、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、(ＣＨ2)mＣ(Ｓ)ＮＲ3Ｒ4又は(ＣＨ2)mＣ(ＮＨ)ＮＲ3Ｒ4であり；そして
ｍは、０〜６の整数であり；
ｑは、０又は１の整数であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、(ＣＨ2)mアリールもしくは(ＣＨ2)mヘテロアリールであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3及びＲ4を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10であり、その際、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、又はＲ9及びＲ10は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ9及びＲ10を担持する窒素原子、並びにＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ3)、Ｏ及びＳから選ばれる０又は１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；そして
Ｘは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、Ｏ、Ｎ(Ｒ8)（ここで、Ｒ8は、上記定義された通りであ
る）、Ｃ(Ｏ)又はＣＨ2である〕の式Ｉによる化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
ＹがＯであり；
Ｘは、Ｓであり
Ｇ1及びＧ2は、独立して
(ＣＨ2)mアリール（式中、ｍは１であり、そしてアリールはフェニルである）、
(ＣＨ2)m置換されたアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたアリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェ
ニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル又は３−メトキシカルボニルフェニルである）、
(ＣＨ2)mヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そしてヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである）、又は
(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり；そして
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素である、式VIIの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体が、好ましい。
より好ましくは、
２−（フェニル−プロパ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジ
ル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（フェニル−プロパ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−
１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；
２−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン；及び
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル]−７−メチル−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン
から選ばれる式VIIの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｙ及びＲ6は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ι4−ベンゾ[ｄ] [１,２]チアジン−３−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ι6−ベンゾ[ｄ] [１,２]チアジン−３−イルメチル]−安息香酸；
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｙ及びＲ6は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[１,３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−３ι4−チア−２,６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[１,３,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−３ι6−チア−２,６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｙは、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−２ι4−ベンゾ[ｅ] [１,２,３]オキサチアジン−３−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−２ι6−ベンゾ[ｅ] [１,２,３]オキサチアジン−３−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｙは、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ι4−チア−３,７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ι6−チア−３,７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｙ及びＲ8は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[４−１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ι4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]−安息香酸；
４−[２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−２ι4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ι6−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｙ及びＲ8は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
３−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ι4−ピリド[３,４−ｃ] [１,２,６]チアジアジン−イルメチル]−安息香酸；
３−[２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−２ι4−ピリド[３,４−ｃ] [１,２,６]チアジアジン−イルメチル]−安息香酸；及び
３−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ι6−ピリド[３,４−ｃ] [１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、----、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ι4−ベンゾ[ｅ] [１,２]チアジン−２−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[ｅ] [１,２]チアジン−２−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、----、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ι4−チア−２,６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ι6−チア−２,６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｒ8は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上
許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[４−メチル−１,３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι4−チア−２,４,６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル]−安息香酸；
４−[１,３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι4−チア−２,４,６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[４−メチル−１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−チア−２,４,６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｘ及びＲ8は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[４−メチル−１,３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι4−チエノ[２,３−ｅ] [１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸；
４−[１,３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι4−チエノ[２,３−ｅ] [１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸；
４−[４−メチル−１,１,３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−チエノ[２,３−ｅ] [１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸；
４−[１,１,３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−チエノ[２,３−ｅ] [１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、----、Ｘ、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[１−オキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ι4−チエノ[２,３−ｅ] [１,２]チアジン−２−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[１,１−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ι6−チエノ[２,３−ｅ] [１,２]チアジン−２−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｘ及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[１,３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι4−チエノ[２,３−ｅ] [１,２]チアジン−２−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[１,１,３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−チエノ[２,３−ｅ] [１,２]チアジン−２−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、４−[４,６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５−イルメチル]−安息香酸と称する式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、----、Ｘ、Ｙ、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、４−[４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５−イルメチル]−安息香酸と称する式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、----、Ｘ、Ｙ、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１,４ι4−ジチア−３,５−ジアザ−インデン−５−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[４,４−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１,４ι6−ジチア−３,５−ジアザ−インデン−５−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｘ及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[４,６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−１,４ι4−ジチア−３,５−ジアザ−インデン−５−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[４,４,６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−１,４ι6−ジチア−３,５−ジアザ−インデン−５−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、４−[４,６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イルメチル−安息香酸と称する式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、Ｘ及びＲ8は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、
４−[７−メチル−４,６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６,７−ジヒドロ−ｈＨ−１,４ι4−ジチア−３,５,７−トリアザ−インデン−５−イルメチル]−安息香酸；
４−[４,６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６,７−ジヒドロ−ｈＨ−１,４ι4−ジチア−３,５,７−トリアザ−インデン−５−イルメチル]−安息香酸；
４−[７−メチル−４,４,６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６,７−ジヒドロ−ｈＨ−１,４ι6−ジチア−３,５,７−トリアザ−インデン−５−イルメチル]−安息香酸；及び
４−[４,４,６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６,７−ジヒドロ−ｈＨ−１,４ι6−ジチア−３,５,７−トリアザ−インデン−５−イルメチル]−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、Ｇ1及びＧ2が、上記定義された通りであり、そしてＢは、
Figure 0004164028
 （式中、----、Ｘ、Ｙ、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに上記定義された通りである）である式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
より好ましくは、４−[４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イルメチル]−安息香酸と称する式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
また、
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（３−[１,２,３]−トリアゾール−１−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（３−[１,２,３]−トリアゾール−１−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
４−（｛３−[３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−（｛３−[３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル]−ベンゾイルアミノ）−メチル）−安息香酸；
３−フェニルエチニル−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−フェニルエチニル−ベンズアミド；
３−フェネチルエチニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−メチル−ベンズアミド；及び
３−[[３−（３−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ]−メチル）−安息香酸；
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
また、
４−（｛[５−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−メチル）−安息香酸；及び
４−｛[（フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]−メチル｝−安息香酸
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
また、
４−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸；
４−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸；
４−[１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸；
２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン；及び
４−[１,１,３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸；
から選ばれる式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩が、好ましい。
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はその互変異性体を担体、賦形剤又は希釈剤と混合してなる医薬組成物である。好ましい組成物は、式II、III、IV、Ｖ、VI又はVIIの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体のＭＭＰ−１３阻害量を動物に投与することからなる、動物におけるＭＭＰ−１３の阻害方法である。
さらなる実施態様は、式Ｉの化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体の有効量をＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患で苦しむ患者に投与することからなる、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患の治療方法である。
本発明による治療の好ましい方法は、癌、特に乳癌並びに炎症及び心不全から選ばれる疾患の治療である。本発明の好ましい態様により治療される他の疾患としては、慢性関節リウマチ及び変形性関節症がある。
本発明による治療の好ましい別の方法は、心臓疾患、多発性硬化症、変形性関節症及び慢性関節リウマチ以外の関節炎、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、心不全、炎症性腸疾患、歯周疾患及び骨粗鬆症から選ばれる疾患の治療である。
〔発明の詳述〕
本発明によって提供される化合物は、式Ｉによって定義されるもの、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体である。式Ｉの基Ｇ1、Ｇ2及びＢにおいて、Ｒ1〜Ｒ8としては、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」基が包含される。これは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが包含される。アルキル基は、所望により、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ並びにシアノから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。
ＮＲ1Ｒ2又はＮＲ3Ｒ4基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ及び３−カルボキシプロピオニルアミノが包含される。Ｒ1及びＲ2又はＲ3及びＲ4は、独立してそれらが付いた窒素と一緒になって３〜７個の炭素原子、並びに窒素、置換された窒素（ここで、置換された窒素は、下記定義された通りである）、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する環を形成する。このような環式ＮＲ1Ｒ2又はＮＲ3Ｒ4基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジナルモルホリニル等が包含される。
「アミノ」は、ＮＨ2を意味する。
「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが包含される。
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び１個の二重結合を有する直鎖及び分枝炭化水素基を意味し、そしてエテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル等が包含される。
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び１個の三重結合を有する直鎖及び分枝炭化水素基を意味し、そしてエチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル等が包含される。
「炭素環」及び「シクロアルキル」は、単環式又は多環式のヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナリル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル及びシクロペンチルを意味する。このような基は、ヒドロキシ、ケト等のような基で置換されていてもよい。また、１〜３個のヘテロ原子が炭素とに代わる環が包含される。このような基は、「複素環」又は「ヘテロシクリル」と称し、これはまたＯ、Ｓ又はＮＲ2から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を担持するシクロアルキル基を意味し、例としては、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、４−メチルピペラジニル、テトラヒドロピラン及びモルホリンである。
「アルコキシ」は、酸素を通して結合された上記アルキル基のことであり、この例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ等が包含される。さらに、アルコキシは、−Ｏ−（ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＨ3等のようなポリエーテルのことである。
「アルカノイル」基は、カルボニルを通して結合されたアルキル、すなわちＣ1−Ｃ5−Ｃ(Ｏ)−である。このような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリルが包含される。
「アシル」は、カルボニル基を通して結合されたアルキル又はアリール（Ａｒ）、すなわちＲ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。例えば、アシルには、置換されたアルカノイルを包含するＣ1−Ｃ6アルカノイルが包含され、その際、アルキル部分は、ＮＲ1Ｒ2又はカルボン酸もしくは複素環式基によって置換されていてもよい。典型的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル等が包含される。
上記のアルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキニル基は、場合により、ＮＲ1Ｒ2、フェニル、置換されたフェニル、複素環、チオＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル、シクロアルキル、及び５又は６員炭素環式環又は複素環式環（窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する）から選ばれる１〜３個の基によって置換されていることが好ましい。
「置換された窒素」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は（ＣＨ2)nＰｈ（式中、ｎは、１、２又は３である）を担持している窒素を意味する。また、パーハロゲン及びポリハロゲン置換も包含される。
置換されたアルキル基の例としては、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル；２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル−４−メチル（Ｐｙ−４−ｍｅ）、３−（ピリジル−４−チオ）プロピル及び２−（４−メチルピペラジニル）エチルが包含される。
置換されたアルキニル基の例としては、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニル等が包含される。
典型的な置換されたアルコキシ基としては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ等が包含される。
さらに、置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリニジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル等が包含される。
用語「Ａｒ」及び「アリール」は、非置換の及び置換された芳香族基のことである。ヘテロアリール基は、４〜１０個の環原子を有し、それらは炭素原子であり、そしてそれらの１〜４個は、独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選ばれる。好ましいヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環である。単環式及び二環式芳香族環系は、アリール及びヘテロアリールの定義に包含される。典型的なアリール基としては、フェニル及びナフチルが包含される。典型的な置換されたアリール基としては、２,４,６−トリブロモフェニル、４,７−ジクロロナフチル、３−クロロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル及び２,６−ジブロモフェニルが包含される。典型的なヘテロアリール基としては、ピリジル、ベンゾチエニル、フラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル等が包含される。
典型的な置換されたヘテロアリール基としては、３−メチルピリジル、４−チオピリジル、４−エチルベンゾチエニル及び３,４−ジエチルフラニルが包含される。
好ましいＡｒ基は、フェニル及び独立してアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ9、トリフルオロメチル、ニトロ、式−ＮＲ1Ｒ2のアミノ及びＴ(ＣＨ2)mＱＲ3又はＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ3〔式中、ｍは、１〜６であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ3、Ｎ(Ｏ)Ｒ3、ＮＲ1Ｒ2Ｙ又はＣＲ1Ｒ2であり、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ3、Ｎ(Ｏ)Ｒ3又はＮＲ1Ｒ2Ｙ（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の通りである）であり、そしてＲ9は、アルキル又は置換されたアルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチル等である〕から選ばれる１、２又は３個の基によって置換されたフェニルである。アルキル及びアルコキシ基は、置換された上記定義された通りであることができる。例えば、典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシアルキルである。置換されたフェニルの例は、３−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、２,６−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル及びビフェニルである。
成句「第三級有機アミン」は、三置換された窒素基を意味し、その際、３個の置換基は、独立してＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、ベンジルから選ばれるか、又は置換基のうちの２個は、それらが付いた窒素原子と一緒になって１個の窒素原子及び炭素原子を含有する５又は６員の単環式複素環を形成し、そして第三の置換基はＣ1−Ｃ12アルキル及びベンジルから選ばれるか、又は３個の置換基は、それらが付いた窒素原子と一緒になって１又は２個の窒素原子及び炭素原子そして２個の窒素原子がある時は、場合によりＣ＝Ｎ二重結合を含有する７〜１２員二環式複素環を形成する。第三級有機アミンの具体的な例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチル−アミン、１,８−ジアザビシクル[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＴＥＤ）、及び１,５−ジアザビシクル[４.３.０]ノナ−５−エンが包含される。
用語「包含する(including)」、「含有する(containing)」又は「特徴とする(characterized by)」と同義である用語「含む(comprising)」は、包括的又は開放的であり、そして用語に従って記載された本発明の範囲から追加の引用されていない要素又は方法の工程が排除されない。
成句「から構成される(consisting of)」は、閉鎖的であり、そして成句に従って本発明の説明中で明記されていないすべての要素、工程又は成分は排除される。
成句「本質的にから構成される(consisting essentially of)」は、明記された要素、工程又は成分に従う本発明の範囲及び本発明の基本的な新規特性に物質的に影響を及ぼさないそれらのさらなる要素、工程又は成分に制限される。
成句「医薬組成物」は、医学的又は獣医学的使用における投与に適切な組成物を意味する。
用語「混合された」及び成句「混合物中の」は、同義であり、そして均質又は不均質の混合物中にある状態を意味する。均質の混合物が好ましい。
用語「患者」は、哺乳動物を意味する。好ましい患者は、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ及びヒツジである。
用語「動物」は、上記定義された哺乳動物を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サル、ラット、マウス、モルモット及びウサギが包含される。
成句「制癌有効量」は、特定の患者又は患者集団において治療する癌を阻害する、停止させる又は退縮させるのに十分な発明化合物又はその医薬上許容しうる塩又はその互変異性体の量を意味する。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、制癌有効量は、実験室又は臨床的設定において実験的に決定することができるか、又は特定の癌及び治療する患者について米国食品医薬品局又は相当する外国政府機関のガイドラインによって必要な量である。
成句「抗関節炎有効量」は、特定の患者又は患者集団において治療する関節炎を阻害する、停止させる又は退縮させるのに十分な発明化合物又はその医薬上許容しうる塩又はその互変異性体の量を意味する。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、抗関節炎有効量は、実験室又は臨床的設定において実験的に決定することができるか、又は特定の関節炎及び治療する患者について米国食品医薬品局又は相当する外国政府機関のガイドラインによって必要な量である。成句「ＭＭＰ−１３阻害量」は、酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３を阻害するのに十分な発明化合物又はその医薬上許容しうる塩又はその互変異性体の量を意味する。上記には、その切断形態が包含される。特定の動物又は動物集団において上記には、その触媒作用的ドメインが包含される。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、ＭＭＰ−１３阻害量は、実験室又は臨床的設定において実験的に決定することができるか、又は特定のＭＭＰ−酵素及び治療する患者について米国食品医薬品局又は相当する外国政府機関のガイドラインによって必要な量である。
適当な剤形、投薬量及び投与経路の決定は、医薬及び医療当業者のレベルの範囲内であることが明らかであり、そして以下に説明する。
成句「有効量」及び「治療上有効量」は、同義であり、そしてそれはＭＭＰ−１３そして場合により０〜１２のさらなるＭＭＰ酵素が介在する疾患で苦しむ患者に投与したときに、治療する状態を改善するために十分である本発明の化合物、その医薬上許容しうる塩又はその溶媒和物の量を意味する。
用語「ＩＣ50」は、受容体又は酵素のような生物学的なターゲットの活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度を意味する。
用語「互変異性体」は、本発明化合物の異性体の形態で平衡状態で存在する発明化合物の形態を意味し、その際、本発明化合物は、いずれかの形態に従って、形態が、その場で、例えば反応混合物中、生体外のバイオアッセイにおいて又は生体内で異性化により内部変換する能力によって反応することができる。
用語「（Ｅ）」は、エントゲーゲンを意味し、そして、用語に相当する二重結合についてのコンフォメーションは、二重結合の反対側にCahn−Ingold−Prelog順位則（ranking system）により決定された２個のより高い順位の置換基を有するコンフォメーションであることを示す。（Ｅ）の二重結合は、以下の式（Ｗ）
Figure 0004164028
 （式中、２個のより高い順位の置換基は、基Ａ及びＤである）の化合物によって説明した通りである。
用語「（Ｚ）」は、ツザンメンを意味し、そして用語に相当する二重結合についてのコ
ンフォメーションは、二重結合の同じ側にCahn−Ingold−Prelog順位則により決定された２個のより高い順位の置換基を有するコンフォメーションであることを示す。（Ｚ）の二重結合は、以下の式（Ｘ）
Figure 0004164028
 （式中、２個のより高い順位の置換基は、基Ａ及びＤである）の化合物によって説明した通りである。
成句「不活性雰囲気」は、本質的に窒素ガスもしくはアルゴンガス又はそれらの混合物で構成される雰囲気を意味する。
マトリックスメタロプロテイナーゼには、以下：
ＭＭＰ−１（間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１又は繊維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られている）；
ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ又は７２ｋＤａ型IVコラゲナーゼとしても知られている）；
ＭＭＰ−３（ストロメリシン又はストロメリシン−１としても知られている）；
ＭＭＰ−７（マトリリシン又はＰＵＭＰ−１としても知られている）；
ＭＭＰ−８（好中性コラゲナーゼ又は多形核型（「ＰＭＮ−型」）コラゲナーゼとしても知られている）；
ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ又は９２ｋＤａ型IVコラゲナーゼとしても知られている）；
ＭＭＰ−１０（ストロメリシン−２としても知られている）；
ＭＭＰ−１１（ストロメリシン−３としても知られている）；
ＭＭＰ−１２（メタロエラステラーゼとしても知られている）；
ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３としても知られている）；
ＭＭＰ−１４（膜型（「ＭＴ」）ＭＭＰ−１又はＭＴ−ＭＭＰ−１としても知られている）；
ＭＭＰ−１５（ＭＴ−ＭＭＰ−２としても知られている）；
ＭＭＰ−１６（ＭＴ−ＭＭＰ−３としても知られている）；
ＭＭＰ−１７（ＭＴ−ＭＭＰ−４としても知られている）；
ＭＭＰ−１８；及び
ＭＭＰ−１９：
の酵素が包含されることが認められている。
上で議論したように、本発明の一態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的な阻害剤である新規化合物である。本発明で使用されるようなＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９もしくはＭＭＰ−１４のような少なくとも１個の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対してよりも、又は腫瘍壊死因子アルファコンベルターゼ（「ＴＡＣＥ」）に対してよりも、ＭＭＰ−１３に対してインビトロで５倍よく効く化合物である。好ましい本発明の態様は、ＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１の選択的な阻害剤である新規な化合物である。
本発明のいくつかの化合物は、例えばエノール化等を経て相互交換する互変異性型として存在することができる。全ての互変異性型は、本発明の範囲内である。
本発明のいくつかの化合物は、アルケニル基を有し、それはエントゲーゲン又はツザン
メンのコンフォメーションとして存在することができ、その場合、その全ての幾何形態
、エントゲーゲン及びツザンメン、シス及びトランスの両方、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
本発明のいくつかの化合物は、シクロアルキル基を有し、それは、複数の炭素原子で置換されていてもよく、 その場合、その全ての幾何形態、シス及びトランス並びにそれらの混合物は本発明の範囲内である。
本発明で使用する化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されるものとする。いくつかの本発明化合物は、一つ以上キラル中心を有することができ、そしてこのように、個々の鏡像異性体及び混合物として存在することができる。本発明は、幾何及び位置異性体だけでなく全てのラセミ混合物、純粋な鏡像異性体を企図する。
式Ｉ〜VIIの化合物は、塩（酸付加及び／又は塩基性塩を包含するが、これらに限定されない）、溶媒を含んでなるの医薬上許容しうる製剤及び式Ｉ〜VIIの化合物のＮ−オキシドの両方をさらに形成できる。また、本発明は、式Ｉ〜VIIの化合物を、そのための医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬製剤を提供する。これらの形態の全ては、本発明の方法で使用することができる。
式Ｉ〜VIIの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、塩酸、リン酸等から誘導された塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導された塩が包含される。従って、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。また、アミノ酸、例えばアルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等の塩が企図される（例えばBerge 等, “Pharmaceutical Salts,”J. of Pharmaceutical Science, 1977;
66: 1-19参照）。
塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で遊離塩基形態を、塩の製造に十分な量の所望の酸と接触させることによって製造する。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、そして慣用の方法で遊離塩基を単離させることによって再生することができる。遊離塩基形態は、ある種の物理特性、例えば極性溶媒中の溶解度においてそれらのそれぞれの塩形態とは幾分異なるが、しかし、その他の点では、塩は、本発明の目的ではそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
医薬上許容しうる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物又は有機アミンを用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適切なアンミンの例は、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである（例えば、前出のBerge等参照）。
酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で遊離酸形態を、塩の製造に十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造する。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、そして慣用の方法で遊離酸を単離させることによって再生することができる。遊離酸形態は、ある種の物理特性、例えば極性溶媒中の溶解度においてそれらのそれぞれの塩形態とは幾分異なるが、しかし、その他の点では、塩は、本発明の目的ではそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
本発明の化合物は、経皮的及び直腸投与を包含する様々な経口及び非経口の剤形で処方し、そして投与することができる。必要なことは、ＭＭＰ阻害剤を罹患している哺乳動物に、疾患及び／又はこのような疾患を伴う症状を改善するのに必要な量である有効量で投与することである。以下の用量形態は、活性成分として、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、又は式Ｉの化合物の対応している医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそれらの互変異性体を含むことができることは、当業者に認められている。
本発明化合物は、有機化学の当業者に知られている方法によって製造される。式Ｉの化合物は、商業的に入手可能な出発物質又は標準有機合成技術によって容易に製造される反応体を用いて製造する。
さらに、本発明の化合物の合成では、反応性官能基を含有する出発物質、中間体又は反応生成物を用いることができる。反応性官能基は、化学反応の際に、実質的に反応性基を反応条件に対して不活性にする保護基を用いて保護することができる。保護基を必要とする化学反応の後に、そして使用する合成戦略に適当な本発明の化合物の合成における工程で保護基を除去することができる。例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 第２版, Greene T.W. and Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York, NY, 1991を参照のこと（これは、参照により本明細書に組み込まれている）。従って、例えば、以下のような保護基を適切なアミノ、ヒドロキシル及び関連する反応性の他の基を保護するために用いることができ、カルボン酸アシル基、例えばホルミル、アセチル及びトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びＢ,Ｂ,Ｂ−トリクロロメトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、β−ヨードエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル及びフェノキシカルボニル；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；並びに例えばトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル及びベンジルといったような基は、全て用いることができる。保護基は、当該合成反応が完了した後、当業者に知られている方法によって除去することができる。例えば、ＢＯＣ基は酸加水分解によって、トリチル基は水素化分解によって、ＴＢＤＭＳはフッ化物イオンを用いた処理によって、そしてＴＣＥＣは、亜鉛を用いた処理によって除去することができる。有機合成における保護基の使用は、当業者の範囲内である。
本発明の化合物は、以下の種々の合成スキームに従って製造することができる。多くのスキームを通して適当な時に保護基を使用することができる。特定のスキームでは具体的に記載されているが、保護基の適当な使用及び選択は、当業者によく知られており、以下の特定の例に限定されない。また、このような基は、反応部位を化学的に保護するためだけではなく、溶解度を高めたり、又は他に物理特性を変えたりするのに役立つことは理解される。保護基の準備及び脱保護について良好な一般参照は、前出、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”である。酸化及び還元のような多くの一般反応は、詳細に示していないが、当業者によって理解される方法によって実施することができる。一般的な変換は、Wiley −Interscienceによって発行された“Comprehensive Organic Transformation”by Richard Larock, and the series “Compendium of Organi
c Synthetic Methods”(1989)に概説されている。
本発明の化合物の製造に必要な試薬、溶媒及び出発物質は、多くの市販供給源から購入することができる、又は有機化学の当業者に周知の多くの方法によって容易に製造することができることは認められている。さらに、本発明化合物を製造するために使用する反応は、溶媒、試薬、触媒、温度、時間、雰囲気及び圧力を含めた様々な条件下で実施することができる。
種々の方法を用いて本発明化合物を製造することができる。しかし、化合物、医薬組成物、及び上記列挙された障害又は疾患を有する患者を予防又は治療する方法を含めた本発明を実施する目的では、化合物をどのように製造するかは問題ではない。
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩は、有機化学の分野で周知の種々の合成方法を適応させることにより有機化学の当業者によって製造することができる。様々な合成方法は、例えばReagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000;Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 一連のCompendium of Organic Synthetic Methods (1989) by Wiley −Interscience；及びテキストAdvanced Organic Chenzistiy, 第5版, by Jerry March, Wiley − Interscience, New York (2001)の文献中に見出すことができる。具体的には様々な複素環の製造に関する合成方法は、Handbook of Heterocyclic Chemistry, by Alan R. Katritzlcy, Pergamon Press Ltd., London, (1985)に見出すことができる。
別法として、当業者は、広く入手可能なデータベース、例えばChemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, 又は MDL Information Systems GmbH (以前は Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germanyから入手可能なものを調べることによって化学文献中に本発明化合物を製造するための有用な方法を見出すことができる。これらのデータベースは、反応体及び／反応生成物の構造を包含するキーワード又は構造を使用して調べることができる。
本発明の化合物の製造は、市販供給源から購入されることができる出発物質、試薬、溶媒及び触媒を使用することができるか、又はそれらは、上記引用された参照又は情報源の方法を適応させることによって容易に製造することができる。発明化合物を製造するのに有用である出発物質、試薬、溶媒及び触媒の市販供給源には、例えば、Aldrich Chemical
Company、及びSigma -Aldrich Corporationの別の子会社St. Louis, Missouri, BACHEM,
BACHEM A.G., Switzerland, 又は Lancaster Synthesis LtL, United Kingdomが包含される。
特に、式Ｉの化合物は、スキーム１に説明された合成経路に従って製造することができる。
Figure 0004164028
スキーム１では、式(Ａ)（式中、Ｑは、水素であり、そしてＧ1は、上記定義された通りである）の化合物を適切な非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ）、ヘプタン又は酢酸エチル中で、適切なカップリング試薬、例えばビス（トリフェニルホスフィニル）パラジウムクロリド、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム又は塩化パラジウムを包含するパラジウム触媒の存在下、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンを包含する第三級有機アミン又は酢酸カリウムの存在下で、式(Ｂ)（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3ＳＯ3から選ばれる脱離基であり、そしてＧ2及びＢは、式Ｉに上記定義された通りである）の化合物と反応させて式Ｉ（式中、Ｇ1、Ｇ2及びＢは、式Ｉについて上記定義された通りである）の化合物を得る。このカップリング反応は、アリール又はヘテロアリールＢ基を包含する様々なＢ基について作用する。Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989: 302-303及びその中の引用文献；及びAdvanced Organic Chemistry by Jerry March, John Wiley & Sons, New York, 第4版, 1992: 717-718及びその中の引用文献を参照のこと。
スキーム１における別法として、式(Ａ)（式中、Ｑは、金属誘導体、例えばＺｎＣｌ、Ｍｇ−（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）ＳｎＲ3（式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、例えばｎ−ブチル又はＣｕであり、そしてＧ1は、式Ｉに上記定義された通りである）の化合物を、適切な溶媒、例えばヘプタン、ＴＨＦ等中で、直ぐ上に定義されたパラジウム触媒の存在下で、式(Ｂ)（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3ＳＯ3から選ばれる脱離基であり、そしてＧ2及びＢは、式Ｉに上記定義された通りである）の化合物と反応させて式Ｉ（式中、Ｇ1、Ｇ2及びＢは、式Ｉについて上記定義された通りである）の化合物を得る。
スキーム１における別法として式(Ａ)（式中、Ｑは、Ｂｒ又はＩであり、そしてＧ1は式Ｉに上記定義された通りである）の化合物を、溶媒、例えばＴＨＦ、エチルエーテル、ヘプタン等中で式(Ｂ)（式中、ＬＧは、Ｃｕ (Ｉ)誘導体、例えばＣｕ+、半Ｃｕ+／半Ｌｉ+又はＣｕＣＮＬｉである）の化合物と反応させて式Ｉ（式中、Ｇ1、Ｇ2及びＢは、式Ｉについて上記定義された通りである）の化合物を得る（La Rock, 前出, 1989: 305参照）。
式(Ａ)（式中、Ｑは、水素又はスキーム１に上記定義された金属誘導体である）の化合物は、有機化学の当業者に周知の多くの方法（La Rock, 前出, 1989; 1057-1058参照）及びその中の引用文献によって製造することができる。このような方法の例は、スキーム２に説明されている。
Figure 0004164028
スキーム２では、式(Ｃ)（式中、Ｇ1は、式Ｉに上記定義された通りである）の化合物を溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチル、ベンゼン等中、カリウム第三級ブトキシド（２mol当量）の存在下で式Ｉの化合物と反応させ、続いて水を添加して式（Ｄ）の化合物を得る。式(Ｄ)の化合物を強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、第三級ブチルリチウム、水素化ナトリウム等と反応させ、続いて金属誘導体、例えばＺｎＣｌ2、マグネシウムジハライド（ここで、ハライドは、塩化物、臭化物又はヨウ化物である）、トリアルキルスズクロリド、例えばトリ(ｎ−ブチル)スズクロリド）又はヨウ化銅(Ｉ)と反応させて式(Ａ)の化合物を得る。
スキーム２における別法として、式(Ｄ)の化合物を強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、第三級ブチルリチウム又は水素化ナトリウムと反応させ、続いてこのように形成された中間体を臭素（又はヨウ素）と反応させて式（Ｅ）の化合物を得る。式（Ｅ）の化合物を亜鉛金属及び塩化物供給源と反応させて式(Ａ)（式中、ＱはＺｎＣｌである）の化合物を得る、又は式（Ｅ）の化合物を塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、続いて金属誘導体、例えば塩化亜鉛；マグネシウムジハライド（ここで、ハライドは塩化物、臭化物又はヨウ化物である）；トリアルキル塩化スズ；又はヨウ化銅(Ｉ)と反応させて式(Ａ)（式中、Ｑは、それぞれＺｎＣｌ、Ｍｇ(Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ)2、ＳｎＲ3又はＣｕである）の化合物を得る。
式(Ｂ)（式中、ＬＧ、Ｂ及びＧ2は、式Ｉについて上記定義された通りである）の化合物は、合成有機化学分野の当業者に知られている方法によって製造することができる、又は商業的な有機化合物の供給源、例えばAldrich Chemical Company of Milwaukee, Wisconsinから購入することができる。式（Ｂ）の化合物の製造の具体的な例を、スキーム３〜６に説明する。
Figure 0004164028
スキーム３では、式(Ｆ)（式中、Ｂ及びＧ2は、式Ｉに上記定義された通りである）の化合物を非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）又はヘプタン中で、塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム又はカリウムヘキサメチルジシラジド（「ＫＨＭＤＳ」）と反応させ、続いて得られた中間体有機金属種を臭素又はヨウ素と反応させて式(Ｂ)（式中、ＬＧは、それぞれＢｒ又はＩである）の化合物を得る。
スキーム４では、式(Ｇ)（式中、Ｂ及びＧ2は、式Ｉに上記定義された通りである）の化合物を、非プロトン性溶媒中で非求核塩基、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下でトリフルオロメタンスルホニルクロリドと反応させて式（Ｂ）の化合物（式中、ＬＧは、ＣＦ3ＳＯ3である）を得る。
スキーム５では、上記の式(Ｆ)の化合物を、場合により触媒、例えばＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、シリカ、アルミナ又は酢酸の存在下でハロゲン化試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミド（「ＮＣＳ」、Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）、ヨウ素、塩素、臭素、ＳＯ2Ｃｌ2、Ｂｒ2／ＣＣｌ4等と反応させて式(Ｂ)（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）の化合物を得る。
スキーム６では、上記の式（Ｇ）の化合物をＰＯＣｌ3、ＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5、ＰＣｌ5、ＣＯＣｌ2／ＰＰｈ3又はＢｒ2／ＰＰｈ3から選ばれるハロゲン化試薬と反応させて式(
Ｂ)（式中、ＬＧは、Ｃｌ又はＢｒである）の化合物を得る。
式(Ｆ)及び(Ｇ)の化合物は、合成有機化学分野の当業者に周知の方法によって製造することができるし、又は商業的供給源から購入することができる。例えば、これらの方法は、前出のKatristky, 1985に記載されている。
さらなる以下の詳細な実施例により、式Ｉの典型的な発明化合物の合成を説明する。実施例は、代表的なものだけであり、いかなる点においても本発明を限定するものとして解釈されることはない。
２−ベンジル−４−メチル−1,1−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−1,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン
Figure 0004164028
工程(１)：Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ホルムアミド
Figure 0004164028
 ５リットルの丸底フラスコに無水酢酸（４８８ｍＬ，５.２mol）を投入し、そして０℃に冷やした。次いで、反応混合物の温度が１０℃より上に上昇しない速度で、ギ酸（２４０ｍＬ，６.４mol）を加えた。ギ酸を加えた後、反応温度を５０〜６０℃に高めて３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷まし、ＴＨＦ４００ｍＬを加えた。ＴＨＦ８００ｍＬ中の４−ブロモアニリン（３４４ｇ，２.０mol）の溶液を滴加した。添加が完了した後、この温度で反応物を４時間撹拌させた。反応を薄層クロマトグラフィにより検査し、終了したことがわかった。反応混合物を丸底フラスコへ移し、溶媒を真空下で除去した。溶媒を除去した時に、残留物が結晶化した。固形物をヘプタンで磨砕し、濾過した。所望のＮ−（４−ブロモ−フェニル）−ホルムアミド３９６.８グラムを得た。収率９９.２％。固形物のスペクトルの性質は、所望の物質と一致していた。
工程(２)：（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミン
Figure 0004164028
 ０℃のＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド錯体の撹拌された２Ｍ溶液（５８０ｍＬ，１.１６mol）に、ＴＨＦ２８０ｍＬ中のＮ−（４−ブロモ−フェニル）−ホルムアミド（実施例１，工程(１)，９３ｇ，０.４６５mol）の溶液を、溶液の温度が５℃より上に上昇しないようにゆっくりと加えた。ホルムアニリドの添加を完了した後、反応物を還流させて３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷まし、メタノール１９０ｍＬをゆっくりと加えて反応物の泡立ちを抑制した。次いで、ｐＨが約２になるまで、塩化水素ガスを溶液にバブリングした。溶媒を真空下で除去して固形物を得た。固形物を水中に溶解し、ｐＨを１０に高め、そして溶液をエチルエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物を、ブラインで２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテル溶媒を除去して（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミン８５.５グラム（９８.８％）を得た。油状物のスペクトルの性質は、所望の物質と一致していた。高速液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）分析は、油状物が９５％を超える４−ブロモフェニル−Ｎメチルアニリンであることを示した。この物質は、精製することなく次の工程に使用した。
工程(３)：７−ブロモ−４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン
Figure 0004164028
 ニトロメタン２００ｍＬ中のクロロスルホニルイソシアネート（１０７ｍＬ，１.２２mol）の撹拌された冷たい（０℃）溶液に、ニトロメタン７００ｍＬ中の４−メチルアミノブロモベンゼン（実施例１，工程(２)，１８８.６ｇ，１.０２mol）の溶液を、添加中の反応の温度を１０℃より下に保持しながら３０分かけて滴加した。溶液を０℃で１時間撹拌させ、次いで、塩化アルミニウム（１７６.８ｇ，１.３３mol）を加え、反応物を還流にし、２時間撹拌した。反応物を冷やし、ＴＬＣによって検査した。出発アニリンは、残っていなかった。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、濃厚な、黒ずんだ、粘着性の残留物を氷上に注いだ。灰色の塊状固形物が形成された。凝集塊を分解し、濾過し、そして水で完全に洗浄した。次いで固形物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液中に溶解し、そして溶液をエーテル及び酢酸エチルの１：１混合物で２回洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で逆洗浄(backwash)し、そして１Ｎ ＮａＯＨ溶液は、以前の水性抽出物と合わせた。水性層を冷やし、次いで濃塩酸の添加によりｐＨ３に酸性化した。濃厚な乳白色の固形物が形成され、これを濾過によって集め、水で完全に洗浄した。オフホワイトの固形物を真空オーブン中５０℃で一夜乾燥して７−ブロモ−４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン２３０ｇ（７７.４％）を得た。
工程(４)：２−ベンジル−７−ブロモ−４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン
Figure 0004164028
 ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中の７−ブロモ−４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン（実施例１，工程(３)，２.００ｇ，６.８７mmol）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.７９ｍＬ，１０.３mmol）を加えた。５分間撹拌した後、臭化ベンジル（０.８９９ｍＬ，７.５６mmol）を反応混合物に加えた。室温で２４時間撹拌した後、生成した黒色溶液にＨ2Ｏ ２０ｍＬを加えた。沈殿した生成物を濾過し、Ｈ2Ｏ１０ｍＬで洗浄して２−ベンジル−７−ブロモ−４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン２.４５ｇ（９３.５％）を得た：mp 155-157℃; IR (KBr) 3076, 1696, 1588, 1484, 1311, 1173 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.48 (s, 3H, NCH3), 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 7.10 (d, J = 9.03 Hz, 1H, ArH), 7.23-7.27 (m, 3H, ArH), 7.43 (d, J = 7.57 Hz, 2H, ArH), 7.73 (dd, J = 5.86, 3.66 Hz,1H, ArH), 8.02 (d, J = 2.44 Hz, 1H, ArH); MS (APCI+): m/z 381.0 (MH-)。計算値 C15H13N2O3S1Br1: C, 47.26; H, 3.44; N, 7.35. 実測値: C, 47.20; H, 3.45; N, 7.16。
工程(５)：２−ベンジル−４−メチル−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン
無水ジオキサン２６ｍＬ中のＣｕｌ（０.０１０ｇ，０.０５２mmol）及びＰｄ（ＰｈＣＮ)2Ｃｌ2（０.０３０ｇ，０.０７９mmol）の溶液（窒素で５分間パージした後）に、Ｐ(ｔ−Ｂｕ)3（０.０３２ｇ，０.１５７mmol）、ＨＮ(ｉ−Ｐｒ)2（１.１０ｍＬ，７.８７mmol）、３−フェニル−１−プロピン（０.９７９ｍＬ，７.８７mmol）、及び２−ベンジル−７−ブロモ−４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン（実施例１，工程(４)，１.００ｇ，２.６２mmol）を加えた。窒素雰囲気下で、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が終了した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、セライトを通して白色固形物（Ｈ2Ｎ(Ｉ−Ｐｒ)2Ｂｒ）を濾過した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、２−ベンジル−４−メチル−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン０.８００ｇ（７３.４％）を黄色固形物として得た：mp 125-127℃; IR (KBr) 3031, 2868, 1693, 1606, 1499, 1333, 1174 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.49 (s, 3H, NCH3), 3.84 (s, 2H, CCH2Ar), 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 7.15 (d, J = 8.80 Hz, 1H, ArH), 7.24-7.44 (m, 10H, ArH), 7.67 (dd, J = 8.00, 2.00 Hz, 1H, ArH), 7.97 (d, J = 1.95 Hz, 1H, ArH); MS (APCI+): m/z 417.2 (MH+)。計算値 C24H20N2O3S1: C, 69.21 ; H, 4.84 ; N, 6.73。実測値: C, 69.17; H, 4.86; N, 6.55。
４−[ ４−メチル−1,1,3−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸
Figure 0004164028
工程(１)：４−（７−ブロモ−４−メチル−１,１,３−トリオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸tert−ブチルエステル
Figure 0004164028
 ジメチルホルムアミド７ｍＬ中の７−ブロモ−４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン（実施例１，工程(３)，２.００ｇ，６.８７mmol）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６５８ｍＬ，３.７８mmol）を加えた。５分間撹拌した後、４−ブロモメチル−安息香酸tert−ブチルエステル（１.０２ｇ，３.７８mmol）を反応混合物に加えた。室温で４８時間撹拌した後、黒色溶液を濃縮して褐色の油状物を得た。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、ジエチルエーテルで磨砕して４−（７−ブロモ−４−メチル−１,１,３−トリオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸tert−ブチルエステル１.２０ｇ（７２.７％）を白色固形物として得た：mp 120-122℃; IR (KBr) 2989, 1688, 1590, 1480, 1351, 1163 cm-1; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 3.48 (s, 3H, NCH3), 5.08 (s, 2H, NCH2Ar), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, ArH), 7.47 (d, J = 8.30 Hz, 2H, ArH), 7.76 (d, J = 8.80, 2.20 Hz, 1H, ArH), 7.93 (d, J = 8.30 Hz, 2H, ArH), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); MS (APCI+)。計算値 C20H21N2O5S1Br1: C, 49.8; H, 4.42; N, 5.82. 実測値 C, 49.90; H, 4.40; N, 5.82。
工程(２)：４−[ ４−メチル−１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル
Figure 0004164028
 無水ジオキサン６ｍＬ中のＣｕI（０.００２ｇ，０.０１３mmol）及びＰｄ（ＰｈＣＮ)2Ｃｌ2（０.００７ｇ，０.０１９mmol）の溶液（窒素で５分間パージした後）に、Ｐ(ｔ−Ｂｕ)3（０.００８ｇ，０.０３７mmol）、ＨＮ(ｉ−Ｐｒ)2（０.２６２ｍＬ，１.８７mmol）、３−フェニル−１−プロピン（０.２３０ｍＬ，１.８７mmol）、及び４−（７−ブロモ−４−メチル−１,１,３−トリオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸tert−ブチルエステル（実施例２，工程(１)，０.３００ｇ，０.６２３mmol）を加えた。窒素雰囲気下で、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が終了した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、セライトを通して白色固形物（Ｈ2Ｎ(Ｉ−Ｐｒ)2Ｂｒ）を濾過した。濾液を濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、濃縮し、黄色ゲルとして４−[ ４−メチル−１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル０.２００ｇ（６２.１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.99 (s, 3H, NCH3), 3.79 (s, 2H, CCH2Ar), 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 1H, ArH), 7.22 (t, J = 2.20 Hz, 1H, ArH), 7.24-7.36 (m, 4H, ArH), 7.41 (d, J = 8.30 Hz, 2H, ArH), 7.63 (dd, J = 8.70, 2.00, 1H, ArH), 7.87 (d, J = 8.30 Hz, 2H, ArH), 7.92 (d, J = 2.00, 1H, ArH) ; MS (APCI+): m/z 461.3 (MH+)。
工程(３)：４−[４−メチル−１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｎ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸
Figure 0004164028
 ＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ中の４−[４−メチル−１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステルの溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して黄色油状物を得た。ジエチルエーテル１０ｍＬで摩砕し、淡黄色固形物として４−[４−メチル−１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸０.０４０ｇ（８８.８％）を得た：mp 208-209℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.43 (s, 3H, NCH3), 3.89 (s, 2H,CCH2Ar), 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 7.22 (t, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 7.30-7.33 (m, 2H, ArH), 7.37-7.40 (m, 4H, ArH), 7.53 (d, J = 8.79 Hz, 1H, ArH), 7.82-7.85 (m, 3H, ArH), 7.87 (d, J = 8.30 Hz, 2H, ArH), 7.92 (d, J = 2.00, 1H, ArH), 11.0 (s, 1H, OH); MS (APCI+): m/z 459.1(MH-)。
２−ベンジル−1,1−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン
工程(１)：７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの合成
４−メチルアミノブロモベンゼンを４−ヨードアニリンで置き換えたことを除いて、実施例２、工程(３)の方法に従って７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンを得た；1H−NMR（DMSO-d6）；d 11.32
(s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 及び 7.02 (d, 1H) ppm。MS：M+1 = 322.9Da
工程(２)：２−ベンジル−７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの合成
７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6ベンゾ[１,２,４]チア
ジアジン−３−オン（３.５ｇ，１０.８mmol）を、室温でアセトニトリル１００ｍＬ中の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン１.６１ｍＬと混合した。これを３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル１.２８ｍＬを加えた。生成した混合物を一夜撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を１Ｍ ＨＣｌとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、そして濃縮して紫色の油状物を得た。クロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン中３０％酢酸エチル）により２−ベンジル−７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン１.０２ｇを得た；1H- NMR (DMSO-d6); d 11.56 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.07 (d, 1H),および4.93 (s, 2H) ppm。MS: M+-1 = 413.0 Da。
工程(３)：２−ベンジル−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニ
ル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの合成
２−ベンジル−７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１ι6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン（０.４２ｇ，１mmol）を、室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ中の３−フェニルプロピン０.１３ｍＬと混合した。ジイソプロピルエチルアミン（０.７１ｍＬ，４.１mmol）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド（５mol％）０.０４ｇ及び触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と共に加えた。生成した混合物は、５０℃に３時間加熱し、室温に冷やし、一夜撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過そして濃縮し、黄色油状物を得た。クロマトグラフィ（１０％シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン）により黄褐色固形物として２−ベンジル−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１16−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンを得た；1H-NMR (CDCl3); d 9.39 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.35
(m, 10H), 6.87 (d, 1H), 5.06 (s, 2H),および3.82 (s, 2H) ppm. MS: M++1 = 403.1 Da。
Ｎ−（４−シアノベンジル）−３−（３−[１,２,３]−トリアゾール−１−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド
Figure 0004164028
工程(１)：Ｎ−（４−シアノベンジル）−３−ヨード−ベンズアミド
Figure 0004164028
 ３−ヨードベンゾイルクロリド（１.１ｇ，４.２mmol）のアリコートをテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」，２５ｍＬ）中に取り、そして氷−水浴中で約０℃に冷やした。冷たい溶液に４−シアノベンジルアミン塩酸塩（０.７１ｇ，４.２mmol）及びピリジン（０.６６ｇ，８.３mmol）を加えた。溶液を徐々に室温に加温させて７２時間撹拌した。反応混合物は、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、そして回転蒸発させた。生成した粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＴＨＦ [ ９:１ ]で溶出）を用いて精製し、白色固形物としてＮ−（４−シアノベンジル）−３−ヨード−ベンズアミド（０.７６ｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ9.2 (t, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 4.5 (d, 2H) ppm。
工程(２)：Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（[１,２,３]−トリアゾール−１−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」１ｍＬ）中の１−プロピン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール（０.０８６ｇ，０.８mmol）の溶液を、それぞれ工程(１)で製造したＮ−（４−シアノ−ベンジル）−３−ヨード−ベンズアミド（０.２２５ｇ，０.６２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０.３２ｇ，２.５mmol）、ヨウ化銅(Ｉ)（０.０２４ｇ，０.０１３mmol）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（０.０２５ｇ，０.００４mmol）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、５５℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷やした。粗反応混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドを通して通過させた（ＴＨＦで溶出）。得られた部分的に精製された生成物を、さらにシリカゲルクロマトグラフィ（ＴＨＦ／ヘキサン[ ３:１ ]で溶出）を用いて精製し、クリーム色の固形物として標題化合物（０.０７７ｇ，３６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ8.3 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.4
(m, 3H), 7.3 (m, 2H), 5.3 (s, 2H), 4.5 (d, 2H) ppm。Mp 145℃-147℃。
Ｎ−（４−シアノベンジル）−３−（３−[１,２,４]−トリアゾール−１−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド
Figure 0004164028
 実施例４、工程(２)における１−プロピン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾールを１−プロピン−３−イル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールで置き換えてＮ−（４−シアノベンジル）−３−（３−[１,２,４]−トリアゾール−１−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミドを得た；1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ8.6 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 8.0 (s,
1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 5.1 (s, 2H), 4.6 (d, 2H) ppm。Mp 183-186℃。
４−｛[３−（３−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ]−メチル｝−安息香酸
Figure 0004164028
 実施例４、工程(１)における４−シアノベンジルアミン塩酸塩を４−カルボキシ−ベンジルアミン塩酸塩で置き換え、そして実施例４、工程(２)における１−プロピン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾールを３−フェニル−プロピンで置き換えて４−[ [ ３−３−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ]−メチル｝−安息香酸を得た；1H-NMR (DMSO-d6) δ9.2 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.6 (d, 1H) 7.2-7.4 (m, 7H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 2H) ppm。Mp 209℃-211℃。
実施例４、工程(１)における４−シアノベンジルアミン塩酸塩を適切に置換されたアミンで置き換え、そして実施例４、工程(２)における１−プロピン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾールを適切に置換されたアルキンで置き換え、そしてそれぞれ、実施例４、工程(１)及び(２)で説明し実験条件を用いることによって、実施例７〜１２の化合物を合成することができる。
４−（｛３−[ ３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸
Figure 0004164028
４−（｛３−[３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル]−ベンゾイルアミノ）−メチル）−安息香酸
Figure 0004164028
３−フェニルエチニル−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド
Figure 0004164028
Ｎ−（４−シアノベンジル）−３−フェニルエチニル−ベンズアミド
Figure 0004164028
３−フェネチルエチニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−メチル−ベンズアミド
Figure 0004164028
３−[ ３−（３−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ）−メチル]−安息香酸
Figure 0004164028
実施例４、工程(１)における３−ヨードベンゾイルクロリドを適切に置換されたピリジン類似体で置き換え、そして実施例４、工程(１)及び(２)に説明した実験条件を用いて実施例１３及び１４の化合物を合成することができる。
４−（｛[ ５−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−メチル）−安息香酸
Figure 0004164028
４−｛[（フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]−メチル｝−安息香酸
Figure 0004164028
４−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸
工程(１)：５−ヨード−２−メチルアミノ安息香酸の合成
Figure 0004164028
 氷酢酸（６０ｍＬ）中のＮ−メチルアントラニル酸（１０.００ｇ，６６.２mmol）の懸濁液を、室温で２０分間撹拌し、次いで水（１２０ｍＬ）で処理した。これにヨウ素（１６.８０ｇ，６６.２mmol）を、少しずつ加え、反応混合物を５日間激しく撹拌した。生成した固形物は、濾過により集め、水で洗浄し、ハウス真空下で空気乾燥させた。乾燥させて緑色／褐色固形物として５−ヨード−２−メチルアミノ安息香酸９.６４ｇ（収率５２.６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6); d 7.95 (s, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 6.52-6.50 (d, 1H), 2.78 (s,
3H)。MS: M++1 = 277.9 Da。
工程(２)：４−[５−ヨード−２−メチルアミノベンゾイルアミノ）メチル]安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−ヨード−２−メチルアミノ安息香酸（１.５０ｇ，５.４mmol）の溶液を４−アミノメチル安息香酸tert−ブチルエステル（１.２５ｇ，６.５０mmol）、１−[ ３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＡＣ.ＨＣｌ」）（１.２４ｇ，６.５０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.８８ｇ，６.５０mmol）で処理し、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成した溶液を水（１５ｍＬ）、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム（４ｍＬ）、次いで水（１５ｍＬ）で処理し、そして混合物を３０分間撹拌した。水性／ＤＭＦ層を、生成した黒色ガム質からデカントし、ガム質を水で洗浄した。水性物をデカントし、得られた物質を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてシリカゲル上へ蒸発させた。
残留物を、４:１ヘキサン／酢酸エチルで溶出する４.５×１８ｃｍのシリカゲルカラムで精製した。蒸発そして乾燥させて黄色フォームとして４−[５−ヨード−２−メチルアミノベンゾイルアミノ）メチル]安息香酸tert−ブチルエステル２.１０ｇ（収率８３.２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); d 7.97-7.94 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.36-7.35 (d, 2H), 6.47-6.44 (d, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.60-4.59 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.57 (S, 9H)。MS: M++1 = 467.0 Da。
工程(３)：４−[ ６−ヨード−１−メチル−2,4−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾール[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル）安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 ベンゼン（６０ｍＬ）中の４−[５−ヨード−２−メチルアミノベンゾイルアミノ）メチル]安息香酸tert−ブチルエステル（１.７３ｇ，３.７１mmol）の溶液を塩化チオニル（０.３０ｍＬ，４.０８mmol）で処理し、次いで３時間還流に加熱した。溶液をベンゼンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し蒸発させて乾燥状態にした。残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ、結晶をハウス真空下で一夜風乾させた。これにより、黄色結晶として４−[６−ヨード−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル）安息香酸tert−ブチルエステル１.６４ｇ（収率８６.３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); d 8.50 (d, 1H), 7.97-7.96 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.41-7.38 (d, 2H), 6.78-6.75 (d, 1H), 5.41-5.37 (d, 1H), 4.75-4.71 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。MS: M++1 =512.9 Da。
工程(４)：４−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３イルメチル]安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 ねじ蓋バイアル中のＤＭＦ（９ｍＬ）中の４−[６−ヨード−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２−２λ４−ベンゾール[１,２,６]チアジアジン−３イルメチル）安息香酸tert−ブチルエステル（０.５０ｇ，０.９８mmol）の溶液を窒素で脱気し、次いでトリエチルアミン（０.５６ｍＬ，４.０mmol）、ＣｕＩ（０.０１３ｇ，０.０７mmol）、Ｐｄ(Ｐｈ3Ｐ)4（０.０４８ｇ，０.０４２mmol）及び３−フェニル−１−プロピン（０.２９ｍＬ，２.３mmol）で処理した。反応混合物を油浴中６５℃で３時間加熱し、室温に冷まし、ＤＭＦを蒸発させそして、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機部分を１Ｎ ＨＣＬブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてシリカゲル上へ蒸発させた。
シリカゲルメッシュを、ヘキサン／酢酸エチル４：１、続いてヘキサン／酢酸エチル２：１で溶出する３.５×１８ｃｍのシリカゲルカラム上で精製した。高真空下で乾燥し、黄色フォームとして生成物０.４２ｇ（収率８６.０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); d 8.29 (d, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.42-7.34 (m, 6H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.94-6.92 (d, 1H), 4.76-4.72 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。MS: M+ (-OtBu) +1 = 445.1 Da。
工程(５)：４−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸の合成
Figure 0004164028
 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸tert−ブチルエステル（０.３３ｇ，０.６６mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥状態にし、熱酢酸エチルで処理し、冷まして固形物を濾過により集めた。固形物をエチルエーテルで磨砕し、固形物を濾過により集め、そしてハウス真空下で風乾
させた。その方法により、青／緑色の固形物として４−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸０.０３ｇ（収率９.５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); d 8.30 (d, 1H), 8.08-8.06 (d, 2H), 7.69-7.67 (dd, 1H), 7.48-7.46
(d, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.97-6.95 (d, 1H), 5.44-5.40 (d,
1H), 4.81-4.77 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。MS: M++1= 445.1 Da。
４−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸
工程(１)：４−[ ６−ヨード−１−メチル−２,２,４−トリオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３イルメチル）安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 酢酸エチル（５ｍＬ）中の４−[ ６−ヨード−１−メチル−２,２,４−トリオキソ−１,４−ジヒドロ−２−２λ4−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３イルメチル）安息香酸tert−ブチルエステル（０.６０ｇ，１.１７mmol）の懸濁液を＞４％ＮａＯＣｌ（７.０ｇ）の水溶液、続いてテトラブチルアンモニウムブロミドで処理し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて乾燥状態にし、白色フォーム０.６１ｇ（収率９８.６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); d 8.47-8.46 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.00-6.97 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。MS: M+(-O-tBu)+1 = 472.9 Da。
工程(２)：４−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 ４−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸tert−ブチルエステル（０.６０ｇ，１.１３mmol）と３−フェニル−１−プロピ
ン（０.３３ｍＬ，２.６５mmol）とのカップリングを、トリエチルアミン（０.６４ｍＬ，４.５１mmol）、ＣｕＩ（０.０１５ｇ，０.０８mmol）及びＰｄ(Ｐｈ3Ｐ)4（０.０５５ｇ，０.０４７mmol）を用いて実施例１５、工程(４)に説明したように実施した。ヘキサン／酢酸エチル４：１で溶出するシリカゲルカラム上で精製し、続いて乾燥させて白色フォームとして４−[ １−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２−２λ6−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸tert−ブチルエステル０.１０ｇ（収率１７.０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); d 8.23-8.22 (d, 1H), 9.95-7.93 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.51-7.49 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17-7.16 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。MS: M+(-O-tBu)+1 = 461.1 Da。
工程(３)：４−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸の合成
Figure 0004164028
 ４−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸tert−ブチルエステル（０.０７５ｇ，０.１５mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥状態にし、残留物を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、そし
て蒸発させた。エチルエーテルで摩砕して固形物を得、これを濾過により集め、エチルエーテルで洗浄し、ハウス真空下で一夜空気乾燥させた。これにより、淡黄色固形物として４−[１−メチル−２,２,４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ[１,２,６]−チアジアジン−３−イルメチル安息香酸０.０１５ｇ（２３.２％の収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3); d 8.24 (d, 1H), 8.08-8.05 (d, 2H), 7.69-7.66 (dd, 1H), 7.57-7.55
(d, 2H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.18-7.16 (d, 1H), 5.16 (s, 2H),
3.34 (s, 3H)。MS: M++1 = 461.1 Da。
４−[１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸
工程(１)：４−[（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 ２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８.５５ｇ，３８.６mmol）及び４−アミノメチル−安息香酸tert−ブチルエステル（８.０ｇ，３８.６mmol）をジクロロメタン４００ｍＬ中に混合した。トリエチルアミン（１０.８ｍＬ，７７.２mmol）を加え、生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、そして回転蒸発させてオフホワイトの固形物として４−[（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステル１４.４６ｇ（９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); δ8.00 (dd, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.27 (dd, 2H), 5.76
(bt, 1H), 4.36 (d, 2H), および 1.57 (s, 9H)。MS: M+ = 392.1 Da。
工程(２)：４−[（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル｝−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 ４−[（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステル（１４.４ｇ，４０mmol）をラネーニッケル１０ｇを含有するテトラヒドロフラン
１００ｍＬ中に溶解した。反応物を１００psiの水素ガスで加圧し、そして２５℃〜６０℃で２８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を回転蒸発させて濃厚な油状物を得た。油状物のクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン，ＳｉＯ2）により、透明な油状物として４−[（２−アミノベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]（安息香酸tert−ブチルエステル）１２.２（９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); δ7.85 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 5.18 (bt, 1H), 4.82 (bs, 2H), 4.08 (d, 2H), および 1.57 (s, 9H)。MS: M+ = 363.1 Da。
工程(３)：４−[（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 ４−[（２−アミノベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステル（１２.１６ｇ，３３.５mmol）を１０℃で酢酸１５０ｍＬ中に溶解した。酢酸５０ｍＬ中の臭素（２.０６ｍＬ，４０.２mmol）の溶液を滴加した。完全に添加した後、濃厚な黄色沈澱が観察された。反応物を濾過し、固形物は水で洗浄した。固形物のクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン，ＳｉＯ2）により、白色固形物として４−[（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステル５.７２ｇ（３９％）を得た。
1H- NMR (CDCl3); 7.86 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.19 (bt, 1H), 4.14 (d, 2H), および 1.58 (s, 9H)。MS: M+ = 441.0 Da。
工程(４)：４−（７−ブロモ−１,１,３−トリオキソ−３,４−ジヒドロ−１−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 ４−[（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステル（３.７２ｇ，８.４mmol）をテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中に溶解した。ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２.７５ｇ，９.３mmol）、続いてピリジン０.８ｍＬ（８.４mmol）を加えた。生成した懸濁液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、そして濃縮し、油性固形物を得た。クロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン，ＳｉＯ2）により、白色固形物として４−（７−ブロモ−１,１,３−トリオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸tert−ブチルエステル３.７ｇ（９４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3); δ9.49 (s, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), および 1.55 (s, 9H)。MS: M+ = 466.9 Da。
工程(５)：４−[１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 実施例４、工程(４)の方法において４−[ ６−ヨード−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３イルメチル）安息香酸tert−ブチルエステルを４−（７−ブロモ−１,１,３−トリオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸tert−ブチルエステル（０.３８ｇ，０.８１mmol）で置き換えて、オフホワイトの固形物として４−[１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル０.１８ｇ（４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); δ8.99 (s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), および 1.54 (s,
9H)。MS: M+-1 = 501.1 Da。
工程(６)：４−[１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸の合成
Figure 0004164028
 実施例４、工程(５)の方法において４−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸tert−ブチルエステルを、４−[１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル（０.１２ｇ，０.２４mmol）で置き換えて白色固形物として４−[１,１,３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸０.９ｇ（８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); 11.00 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), および 3.70 (s, 2H)。MS: M++1 = 447.0 Da。
２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ,１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン
工程(１)：Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0004164028
 実施例１７、工程(１)の方法において４−アミノメチル−安息香酸tert−ブチルエステルは、４−メトキシベンジルアミンで置き換えて、標題化合物Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3); δ7.99 (dd, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.73
(d, 2H), 5.62 (bt, 1H), 4.23 (d, 2H), および 3.74 (s, 3H)。MS: M+ = 322.0 Da。
工程(２)：２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0004164028
 実施例１７、工程(２)の方法において４−[（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドで置き換えて、標題化合物２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを濃厚な油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3); δ7.71 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (m, 4H), 4.93 (bt, 1H), 4.82
(bs, 2H), 3.95 (d, 2H),および3.75 (s, 3H)。MS: M+-1 = 291.0 Da。
工程(３)：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0004164028
 実施例１７、工程(３)の方法において４−[（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸tert−ブチルエステルを２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドで置き換えて標題化合物２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを透明な油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3); δ7.75 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.03 (bt, 1H), 4.85 (bs, 2H), 4.01 (d, 2H),および3.76 (s, 3H)。MS: M+ = 371.0 Da。
工程(４)：７−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの合成
Figure 0004164028
 実施例１７の方法、工程(４)において、 ４−[（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル]−安息香酸tert−ブチルエステルを２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドで置き換えて、標題化合物７−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンをオフホワイトの固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3); δ10.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.03
(d, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.86 (s, 2H),および3.66 (s, 3H)。MS: M+ = 396.96 Da。
工程(５)：２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの合成
Figure 0004164028
 実施例１５、工程(４)の方法において４−[６−ヨード−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ [１,２,６] チアジアジン−３イルメチル）安息香酸tert−ブチルエステルを７−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンで置き換えて、標題化合物２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンを黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3); δ8.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.33 (m, 8H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 2H),および3.76 (s, 3H)。MS: M+-1 =
431.0 Da。
４−[１,１,３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸
工程(１)：４−[１,１,３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
Figure 0004164028
 実施例１５、工程(４)の方法において３−フェニル−１−プロピンを４−フェニル−１−ブチンで置き換えて、標題化合物４−[１,１,３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3); δ9.08 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.71 (t, 2H),および1.57 (s, 9H)。MS: M+-1 = 515.2 Da。
工程(２)：４−[１,１,３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸の合成
Figure 0004164028
 実施例１５、工程(５)の方法において４−[１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ4−ベンゾ[１,２,６]チアジアジン−３−イルメチル]安息香酸tert−ブチルエステルを４−[１,１,３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステルで置き換えて標題化合物４−[１,１,３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブタ−１−イニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イルメチル]−安息香酸を白色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3); δ10.95 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.16 (m, 7H), 4.98 (s, 2H), 2.82 (t, 2H),および2.60 (t, 2H)。
MS: M+ +1 = 461.0 Da。
式Ｉの本発明化合物は、種々のＭＭＰ酵素の活性を阻害するためにそれらの能力について標準アッセイで評価した。本発明化合物の生物活性を評価するのに使用するアッセイは、よく知られており、ＭＭＰ阻害剤の研究や臨床状態を治療するためのそれらの使用にあたって当業者によって日常的に使用されている。
アッセイでは、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって生じるチオペプトリド基質の加水分解を低下させる量を測定する。このようなアッセイは、Ye 等, in Biochemistry, 1992; 31(45): 11231 −11235に詳細に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。
チオペプトリド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不存在下で実質的に分解又は加水分解を示さない。一般にアッセイに利用される典型的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μｌのアッセイ混合物は、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸一水和物（ＭＥＳ，ｐＨ６.０）、１０ｍＭのＣａＣｌ2、１００μＭのチオペプトリド基質及び１ｍＭの５,５'−ジチオ−ビス（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有する。チオペプトリド基質濃度は、１０〜８００μＭで変化してＫm及びＫcat値を得る。室温（２２℃）で４０５ｎｍの吸光度における変化をサーモマックスマイクロプレートリーダー(Thermo Max microplate reader) (molecular Devices, Menlo Park, CA)でモニターする。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ−誘導された生成物３−カルボキシ（４−ニトロチオフェノキシド）についてのＥ412＝１１３６００ｍ-1ｃｍ-1に基づく。アッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を用いて及びなしで実施し、そして加水分解の量は、試験化合物の阻害活性の測定について比較する。
いくつかの代表的な化合物を、種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するためのそれらの能力について評価した。下の表１は、代表的な発明化合物についてマイクロモル濃度でのＩＣ50として阻害活性を示す。表中、ＭＭＰ−１ＦＬは、完全長間質性コラゲナーゼのことであり；ＭＭＰ−２ＦＬは、完全長ゼラチナーゼのことであり；ＭＭＰ−３ＣＤは、ストロメリシンの触媒ドメインのことであり；ＭＭＰ−７ＦＬは、完全長マトリリシンのことであり；ＭＭＰ−９ＦＬは、完全長ゼラチナーゼＢのことであり；ＭＭＰ−１３ＣＤコラゲナーゼ３の触媒ドメインのことであり；そしてＭＭＰ−１４ＣＤは、ＭＭＰ−１４の触媒ドメインのことである。試験化合物を、それらのそれぞれのＩＣ50数値、つまりそれぞれの酵素の加水分解活性の５０％阻害が生じるのに必要な化合物のマイクロモル濃度を測定するために種々の濃度で評価した。
Figure 0004164028
ＭＭＰ−１３ＣＤの触媒活性を阻害する実施例４〜６の化合物の能力を下の表２中で「ＭＭＰ−１３ＣＤ（ＩＣ50、μＭ）」と表示した欄に示し、その際、活性は化合物のマイクロモル濃度中ＩＣ50のものとして示した。
Figure 0004164028
ＭＭＰ−１３ＣＤの触媒活性を阻害する実施例１〜３及び１５〜１９の化合物の能力、並びに完全長ＭＭＰ０１、完全長ＭＭＰ０２、ＭＭＰ０３触媒ドメイン、完全長ＭＭＰ０７、完全長ＭＭＰ０９及びＭＭＰ−１４の触媒ドメインを阻害する実施例１〜３及び１５〜１８の化合物の能力は、下の表３中で、それぞれ「ＭＭＰ−１３（ＣＤ）」及び「ＭＭＰ０１（ＦＬ）」「ＭＭＰ０２（ＦＬ）」「ＭＭＰ０３（ＣＤ）」「ＭＭＰ０７（ＦＬ）」「ＭＭＰ０９（ＦＬ）」及び「ＭＭＰ１４（ＣＤ）」と表示した欄に示した。表３では、阻害活性は化合物のマイクロモル濃度におけるＩＣ50のものとして示した。
Figure 0004164028
上述のデータにより式Ｉの本発明化合物は、ＭＭＰ酵素の強力な阻害剤であり、そしてそれらのＭＭＰ−１３の選択的な阻害のため、特に有用であることが立証された。このよく効く及び選択的な阻害活性のため、本発明化合物はＭＭＰ酵素が介在する疾患、特にＭＭＰ−１３が介在する疾患を治療するために特に有用である。
本発明の化合物は、種々の経口剤形及び非経口剤形で製造して投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹膜内に投与することができる。また、本発明の化合物は、例えば鼻腔内への吸入によって投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。以下の剤形が、活性成分として式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の対応する医薬上許容しうる塩を含むことができることは当業者に明白である。活性化合物は、一般に製剤の約５％〜約９５重量％の濃度で存在する。
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、医薬上許容しうる担体は、固体又は液体であることができる。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が包含される。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化物質としても作用しうる一つ以上の物質であることができる。
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物中ある微粉砕された固形物である。
錠剤では、活性成分を、適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合し、そして所望の形状及び大きさに成形する。
散剤及び錠剤は、５％又は１０％〜約７０％の活性化合物を含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等である。用語「製剤」は、カプセルを提供する担体として、カプセル化物質を伴う活性化合物の製剤を包含するものとし、その際、活性成分は、他の担体と共に又はなしに、担体によって囲まれ、会合している。同様に、カシェ剤及びロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。
坐剤を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物を最初に溶融し、撹拌によって活性成分をその中に均一に分散させる。融解した均質な混合物を、次いで都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それにより凝固させる。
液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水又は水プロピレングリコール溶液が包含される。注射剤では、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に処方することができる。
経口使用に適切な液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望の適切な着色剤、着香剤、安定化及び濃厚化剤を加えることによって製造することができる。
経口使用に適切な水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を、粘性物質、例えば天然又は合成ガム質、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他のよく知られている懸濁化剤と共に水中に分散することによって製造することができる。
また、使用直前に、経口投与のための液体形態の製剤変換することを意図する固体形態の製剤が包含される。このような液体形態には、液剤、懸濁剤及び乳剤が包含される。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、製剤は活性成分の適当な量を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、パック製剤であることができ、製剤の個別的な量を含有するパッケージ、例えばパケットされた錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の散剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はロゼンジそれ自体であることができるし、又は適当な数のこれらのいずれかのパック形態であることができる。
単位用量の製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に従って１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇで変化させる又は調節することができる。また、組成物は、所望により、他の適合しうる治療剤を含有することができる。
アテローム性動脈硬化症のプラーク破裂、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周疾患、角膜潰瘍、癌転移、腫瘍脈管形成、関節炎又は結合組織の破壊に依存する他の自己免疫性もしくは炎症性障害を治療するためマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する剤としての治療上の使用において一つ以上マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するのに有効な用量で、本発明の医薬方法で用いられる化合物を投与する。１日に約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が有効である。約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が好しい。しかし、用量は、患者の必要性、治療する状態の酷さ及び使用する化合物に応じて変化しうる。特定の状況に適当な用量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、化合物の適量未満よりの少ない用量で、治療を開始する。その後、その状況下の最適効果が得られるまで、用量を少ない増加量で高める。便宜上、全日用量を分割して、所望により１日の間に分けて投与することができる。予防又は抑制する特定の疾患を治療するのに有効な量となるような典型的な用量は、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、そして理想的には約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである。
以下の実施例では、本発明によって提供される典型的な製剤を説明する。
処方実施例１
錠剤の処方
成 分 量（ｍｇ）
実施例３の化合物 ２５
ラクトース ５０
コーンスターチ（混合用） １０
コーンスターチ（ペースト） １０
ステアリン酸マグネシウム（１％） ５
合計 １００
実施例３のアルキン、ラクトース及びコーンスターチ（混合用）を、均一に混合した。コーンスターチ（ペースト用）を、水２００ｍＬ中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストは、混合粉末を造粒するために使用した。湿った顆粒を、８番のハンドスクリーンに通過させ、８０℃で乾燥した。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして錠剤に圧縮した。このような錠剤は、アテローム性動脈硬化症及び関節炎の治療では、１日１〜４回ヒトに投与することができる。
処方実施例２
経口液剤の製造
成 分 量
実施例１の化合物 ４００ｍｇ
ソルビトール溶液（７０％Ｎ.Ｆ.） ４０ｍＬ
安息香酸ナトリウム ２０ｍｇ
サッカリン ５ｍｇ
赤色染料 １０ｍｇ
チェリーフレーバー ２０ｍｇ
蒸留水十分なだけ １００ｍＬ
ソルビトール溶液を蒸留水４０ｍＬに加え、実施例１のアルキンをその中に溶解した。サッカリン、安息香酸ナトリウム、着香剤及び染料を加えて溶解した。蒸留水を用いて体積を１００ｍＬに調節した。シロップ剤１ミリリットルには、発明化合物４ｍｇが含まれる。
処方実施例３
非経口液剤
実施例２の化合物２０ｇを、プロピレングリコール７００ｍＬ及び注射用水２００ｍＬの溶液中に懸濁した。懸濁を完了した後、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６.５に調節し、注射用水を用いて体積を１０００ｍＬにした。製剤を滅菌し、５.０ｍＬアンプル中に入れ、それぞれ２.０ｍＬを含有させて窒素下でシールした。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Ｉの化合物は、多発性硬化症の治療剤として有用である。また、それらは、アテローム性動脈硬化症のプラーク破裂、再狭窄、歯周疾患、角膜潰瘍、火傷の治療、褥瘡性潰瘍、創傷治癒、心不全、癌転移、腫瘍脈管形成、関節炎、及び白血球による組織浸潤に依存する他の炎症性障害の治療剤として有用である。

Claims (10)

  1. 式II
    Figure 0004164028
    〔式中、Ｇ1は、(ＣＨ2)mアリールもしくは(ＣＨ2)m置換されたアリール（ここで、アリールは、フェニルであり、その置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ又は低級アルキルスルホニルである）であるか、又は(ＣＨ2)mヘテロアリールもしくは(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル又はピリジニルであり、その置換基は、低級アルコキシである）であり；
    Ｇ2は、
    Figure 0004164028
    （式中、ＥはＯであり、ＡはＮＲ1Ｒ2であり、ここでＲ1は水素であり、Ｒ2は(ＣＨ2)nアリールもしくは(ＣＨ2)n置換されたアリール（ここで、アリールは、フェニルであり、その置換基は、シアノ、カルボキシ又は低級アルキルスルホニルである）であるか、又は(ＣＨ2)nヘテロアリールもしくは置換(ＣＨ2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピリジニルであり、その置換基は、低級アルコキシである）である）であり、
    ｍは１であり、ｎは１であり、そして
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素である〕の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体。
  2. 下記の化合物：
    ３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−インイル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ３−[ ３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−インイル]−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；及び
    Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−[３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−インイル]−ベンズアミド
    から選ばれる請求項１に記載の化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体。
  3. 下記の化合物：
    Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（３−[１,２,３]−トリアゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（３−[１,２,４]−トリアゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−ベンズアミド；
    ４−［３−（３−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−安息香酸；
    ４−（｛３−[３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−インイル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
    ４−（｛３−[３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−インイル]−ベンゾイルアミノ）−メチル）−安息香酸；
    ３−フェニルエチニル−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−フェニルエチニル−ベンズアミド；
    ３−フェニルエチルエチニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−メチル−ベンズアミド；及び ３−[[３−（３−フェニルエチルエチニル−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸から選ばれる請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体を、医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含有する医薬組成物。
  5. 骨関節炎の治療を意図する医薬製品を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  6. 慢性関節リウマチの治療を意図する医薬製品を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  7. 式II
    Figure 0004164028
    〔式中、Ｇ 2 は、
    Figure 0004164028
     （式中、ＥはＯであり、ＡはＮＲ 1 Ｒ 2 であり、ここでＲ 1 は水素であり、Ｒ 2 は下記に定義するＧ 1 と同一の定義を有する）であり、
    Ｇ1は、 (ＣＨ2)mアリール（式中、ｍは１であり、そしてアリールはフェニルである）、(ＣＨ2)m置換されたアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたアリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル又は３−メタンスルホニルフェニルである）、
    (ＣＨ2)mヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そしてヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである）、又は(ＣＨ2)m置換されたヘテロアリール（式中、ｍは１であり、そして置換されたヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり；そして、
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素である〕
    の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体。
  8. 請求項７記載の化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、又はそれらの互変異性体を、医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含有する医薬組成物。
  9. 骨関節炎の治療を意図する医薬品を製造するための請求項７記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  10. 慢性関節リウマチの治療を意図する医薬製品を製造するための請求項７記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の使用。
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