JP2008523043A - テトラゾリル−メチレンアミノ酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、医薬組成物、哺乳動物におけるMMP−13酵素により媒介される疾患の治療方法、および少なくとも2種の治療活性成分を含む治療用の組合せに関し、R1、Q、W1、W2、R2a、L1およびR3、医薬組成物、治療方法、ならびに治療用の組合せは本明細書に定義の通りである。
【化1】
【化1】
Description
本発明の分野は、テトラゾリル−メチレンアミノ酸誘導体である化合物、細胞外マトリックス組織のMMP−13媒介性分解に関連する疾患および状態を治療するための該化合物の使用方法、医薬組成物、ならびに該化合物および他の治療薬を含む組合せに関する。
哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ−13(“MMP−13”)の過剰活性は、変形性関節症および関節リウマチにおける関節のコラーゲンおよび骨の分解、歯周病における軟骨および骨の分解、心不全における心臓マトリックス組織分解、ならびに浸潤性乳癌腫瘍増殖中の組織分解と結びついてきた。MMP−13の過剰発現は、喉頭、頭および頸のヒト扁平細胞癌、ヒト腹部大動脈瘤組織、ならびにアテローム硬化性大動脈組織にみられた。
強力かつ特異的なMMP−13阻害剤は、約25の他のMMP酵素のうち1種または複数の正常な活性に依存する有益な生物プロセスを停止させることなくMMP−13媒介性疾患を治療するその能力のため望ましい。非特異的MMP阻害剤による治験中に観察された筋骨格症候群(“MSS”)という副作用を考慮すると、この目的は特に重要であった。MMP−8およびMMP13の産生を抑制する経口用活性化合物であるペリオスタット(登録商標)(ドキシサイクリンハイクレート、Collagenex Pharmaceuticals,Inc.、ペンシルバニア州ニュータウン18940)が、歯肉疾患の治療用に2003年、米国食品医薬品局により承認された。
米国特許出願公開第2002/0161000A1号、第2003/0144274A1号、第2003/0229103A1号および第2004/0048863A1号ではある種のMMP−13阻害剤が開示されている。
MMP−13の過剰活性により少なくとも部分的に媒介される変形性関節症、関節リウマチ、心不全、乳癌転移および他の疾患を治療するためのMMP−13阻害剤が依然として求められている。
本発明の一態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法である。
本発明の別の態様は、哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療用医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の記述に使用される用語を下記に定義する。
「C1〜C3アルキル」および「C1〜C6アルキル」という用語は、炭素数がそれぞれ1〜3または1〜6の直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。C1〜C3アルキル基としては例えばメチル、エチル、1−プロピルおよび2−プロピルが挙げられる。C1〜C6アルキル基としては例えば、C1〜C3アルキル基の例および3−ペンチル、1−ヘキシル、2,2−ジメチルブト−1−イルなどが挙げられる。
「C1〜C3アルキレン」および「C1〜C5アルキレン」とは、炭素数がそれぞれ1〜3および1〜5の直鎖または分岐炭化水素鎖ジラジカルを意味する。C1〜C3アルキレンとしては例えばCH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH2C(H)CH3などが挙げられる。C1〜C5アルキレンとしては例えば、C1〜C3アルキレンの例およびCH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH(CH3)、CH2CH2CH2CH2CH2などが挙げられる。
「C3アルキレン」とはCH2CH2CH2、CH2CH(CH3)、CH(CH3)CH2またはC(CH3)2である。CH2CH2CH2が好ましい。
「1〜3員ヘテロアルキレン」とは、1個のヘテロ原子およびそれぞれ0、1または2個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖である。ヘテロ原子はO、S、S(O)、S(O)2、N(H)およびN(CH3)からなる群から選択される。1〜3員ヘテロアルキレンとしては例えばO、S、S(O)、S(O)2、N(H)、N(CH3)、OCH2、CH2O、CH2N(H)、N(H)CH2、CH2S(O)2、CH2OCH2、CH2CH2O、N(H)CH2CH2、CH2S(O)2CH2などが挙げられる。
「オキソ」はカルボニル基(すなわち“=O”)を意味する。
「C3〜C6シクロアルキル」は独立に、飽和しているかまたは1個の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよい、それぞれ炭素数3〜6の単環式基炭化水素環である。C3〜C6シクロアルキルとしては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがそれぞれ挙げられる。シクロプロピルが好ましい。
「3〜6員ヘテロシクロアルキル」は独立に、それぞれ3〜6個の環原子を含む単環式基環であって、環原子が炭素原子ならびにO、S、S(O)、S(O)2、N(H)およびN(CH3)からなる群から独立に選択される1または2個のヘテロ原子であり、2個のヘテロ原子が存在する場合、2個のヘテロ原子は互いに結合しておらず、環が飽和しているかまたは1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含んでいてもよい環である。3〜6員ヘテロシクロアルキルとしては例えば、アジリジン−1−イル、2−オキサブチル、テトラヒドロフラン−4−イル、モルホリン−2−イル、チアシクロヘキス−2−イル、2−オキソ−チアシクロヘキス−2−イル、2,2−ジオキソ−チアシクロヘキス−2−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イルなどが挙げられる。
「5員ヘテロアリール」は独立に、炭素原子ならびにO、S、N、N(H)およびN(CH3)からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環基である。5員ヘテロアリールとしては例えば、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−4−イル、イソキサゾール−3−イル、オキサゾール−2−イル、イソチアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−3−イル、テトラゾール−1−イルなどが挙げられる。イソキサゾリルおよびオキサゾリルが好ましい。
「6員ヘテロアリール」は独立に、炭素原子および1または2個の窒素原子を含む単環式芳香族複素環基である。6員ヘテロアリールとしては例えば、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イルなどが挙げられる。ピリジニルが好ましい。
「9員縮合ヘテロビアリール」は独立に、炭素原子ならびにO、S、N、N(H)およびN(CH3)からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む縮合二環式芳香族複素環基である。9員縮合ヘテロビアリールは、シクロペンタジエニルまたは5員ヘテロアリールである5原子環と縮合した、フェニルまたは6員ヘテロアリールである6原子環から構成される。この基は5原子環または6原子環のいずれかと結合する。環縮合は、2個の隣接する炭素原子で行われるか(例えばベンゾ[d]イソキサゾールなどのように)、または窒素原子に隣接する炭素原子で行われる(例えばインドリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、2H−イソキサゾロ[2,3−a]ピリジニルなどのように)。9員縮合ヘテロビアリールは、5原子環が1個の炭素−炭素または1個の炭素−窒素二重結合を含むシクロペンテニルまたは5員ヘテロシクロアルキル環などのジヒドロ環である環を含んでいてもよい。9員縮合ヘテロビアリールとしては例えば、5員ヘテロアリールの上記例と縮合したベンゾ、ピリドおよびピリミド環などが挙げられる。5および6原子環が2個の隣接した炭素原子で縮合した9員縮合ヘテロビアリールが好ましい。インドール−3−イルがより好ましい。
例えば、nが0の場合、−C(R5)[(−C1〜C3アルキレン)n−NH2]−CO2Hは−C(R5)(NH2)−CO2Hを意味し、nが1の場合、−C(R5)[(−C1〜C3アルキレン)n−NH2]−CO2Hは−C(R5)[(−C1〜C3アルキレン)−NH2]−CO2Hを意味する。
また例えば、L1が存在しない場合、式(I)の−CH2−L1−R3基は−CH2−R3基になる。
医薬組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる賦形剤との均一および不均一混合物を含む。実質的に均一な混合物が好ましい。薬学的に許容できる賦形剤としては例えば、薬学的に許容できる希釈剤、担体および安定化剤が挙げられる。活性成分および賦形剤以外に、本発明の医薬組成物はカプセルシェル、例えばゼラチンカプセルシェルなどの他の成分を含むことができる。
「哺乳動物」という用語は、ヒト、ネコおよびイヌなどのコンパニオン・アニマル、サルおよびチンパンジーなどの霊長類、ウマ、雌ウシ、ブタおよびヒツジなどの家畜動物、ならびにラット、マウス、モルモット、ウサギ、ハムスター、サル、イヌ、ネコおよびトランスジェニックマウスなどの実験動物を含む。好ましい動物はヒト、イヌまたはネコである。ヒトが最も好ましい。哺乳動物は本明細書では「患者」と呼ぶこともある。
本発明の化合物による治療を必要とする患者は、MMP−13媒介性疾患に罹患する危険性のある患者、またはMMP−13媒介性疾患に罹患している患者である。MMP−13媒介性疾患に罹患している患者は、疾患の臨床診断;疾患を証明するバイオマーカーのレベルに関する血液または他の液体(例えば関節液またはリンパ液)のアッセイ;疾患が疑われる器官、関節または他の身体部分の生検組織の肉眼または病理組織学的検査;核磁気共鳴またはX線イメージングなどのイメージング技術;あるいは、疼痛もしくは炎症を含む場合がある疾患の徴候もしくは症状に関する患者評価、または関節運動もしくは心臓ストレス検査などの機能評価などの多くの方法のいずれかにより同定することができる。
MMP−13媒介性疾患に罹患する危険性のある患者は、組織内のMMP−13の発現上昇、疾患の家族歴、疾患発症の素因の遺伝子マーカー、または患者が疾患を発症する素因となる生活様式として特徴付けることができる。
例えば、変形性関節症に罹患する危険性のある患者は、関節内のMMP−13の発現上昇、変形性関節症の家族歴、変形性関節症発症の素因の遺伝子マーカー、エリート運動競技もしくは鋳物工場労働者などの重労働に携わっているか、携わっていたか、携わるであろう人、または70歳を超える人として特徴付けることができる。米国では、70歳を超える人が約70%の確率で少なくとも1つの関節において変形性関節症のX線撮影による証拠を示し、75歳を超える実質的にすべての個人が少なくとも1つの関節において変形性関節症に罹患している。
臨床的に測定可能な変形性関節症の改善は、WOMAC、ルケンヌの機能指標、PGIC、リッカートまたはVAS臨床評価のスコアの上昇を伴うかまたは伴わない、例えば膝あるいは腰関節の関節腔狭小化の緩徐化または停止のX線撮影による証拠を含む。ヒトおよび他の哺乳動物患者におけるインビボでの改善は、対照(関節または動物)と比較した疾患進行の緩徐化、疾患進行の停止、および変形性関節症に罹患する危険性のある患者における疾患進行の開始の予防の、X線撮影による、バイオマーカーによる、または病理組織学的証拠を含む。
「治療する」(“treat”)および「治療される」(“treated”)という用語に関連する「治療」(“treating”)という用語は、本発明の関連性のある方法に従って疾患の改善に成功することを意味する。そのような改善は、治療される疾患の予防、阻害、緩徐化、発症遅延、停止または進行逆転を含み、疼痛などの症状の重症度の低下および細胞外マトリックス分解の阻害などを含む。治療は対症および予防作用を含む。
疾患の進行は、変形性関節症における軟骨分解、不全心筋における細胞外マトリックス分解、または原発腫瘍の近位にあるかもしくは原発腫瘍の遠位にあり、続発腫瘍の潜在部位の近位にある血管壁における細胞外マトリックス分解などの疾患の病態に関する。疾患の進行はまた、関節痛、関節機能、心機能または腫瘍侵入などの症状に関する。
「治療有効量」という用語は、本発明の関連性のある方法に従って疾患の治療に成功するのに十分な本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩の量を意味する。
「治療薬」、「治療上活性成分」、「活性成分」(“active component(s)”)、「活性化合物」および「活性成分」(“active ingredient(s)”)という用語と同義である「薬物」という用語は、例えば式(I)の化合物、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、NSAIDsなど、およびその薬学的に許容できる塩を含む。
「本発明化合物」、「本発明の化合物」、「式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩」などという用語は、本明細書で定義される式(I)の化合物、その溶媒和物、互変異性体、同位体、幾何異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩を意味する。
本発明の化合物のすべてが有用であるが、ある種の本発明化合物が特に関心を引くものであり、好ましい。本発明の化合物の個々の好ましい態様は、以下の限定のいずれか1つを有する式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む。
R1は1〜3個の置換基T1で置換されているフェニルであり、ここでT1は式(I)について上記定義の通りであり;R1は1個のF、CF3またはOCH3で置換されているフェニルであり;R1は炭素原子が1〜3個の置換基T1で置換されている6員ヘテロアリールであり、ここでT1は式(I)について上記定義の通りであり;R1はピリジニルまたは炭素原子がOCH3で置換されているピリジニルである6員ヘテロアリールであり;Qは−(H)N−C(=O)−であり;Qは−C≡C−であり;W1はNであり、かつW2はC−R2bであり;W1およびW2はそれぞれC−R2bであり;W1およびW2はそれぞれNであり;R2aおよびR2bはそれぞれHであり;R2aはCH3であり;L1は存在せず;L1はCH2であり;L1はN(H)またはN(CH3)であり;L1はCH2CH2であり;L1はCH2CH2CH2であり;R3は−N(R4)−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−C(=O)−N(R4)−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−S(O)2−N(R4)−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−C(=O)−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−C(R5)[(−C1〜C3アルキレン)n−NH2]−CO2Hであり;R4はHであり;R4はCH3であり;R5はHであり;R5は−(C1〜C5アルキレン)n−R5aであり、ここでC1〜C5アルキレンは置換されておらず;R5aはCH3であり;R5aは1〜3個の置換基T1で置換されているフェニルであり、ここでT1は式(I)について上記定義の通りであり;R5aは置換されていない5員ヘテロアリールであり;R5aは置換されていない6員ヘテロアリールであり;T1はF、CF3、OCH3、OCF3、−OH、CO2H、−CN、−OCH3、−S(O)2CH3、−N(H)−C(O)CH3、−N(H)−S(O)2CH3または−S(O)2−N(H)−CH3であり;あるいは少なくとも1個のnは0である。
R1は1〜3個の置換基T1で置換されているフェニルであり、ここでT1は式(I)について上記定義の通りであり;R1は1個のF、CF3またはOCH3で置換されているフェニルであり;R1は炭素原子が1〜3個の置換基T1で置換されている6員ヘテロアリールであり、ここでT1は式(I)について上記定義の通りであり;R1はピリジニルまたは炭素原子がOCH3で置換されているピリジニルである6員ヘテロアリールであり;Qは−(H)N−C(=O)−であり;Qは−C≡C−であり;W1はNであり、かつW2はC−R2bであり;W1およびW2はそれぞれC−R2bであり;W1およびW2はそれぞれNであり;R2aおよびR2bはそれぞれHであり;R2aはCH3であり;L1は存在せず;L1はCH2であり;L1はN(H)またはN(CH3)であり;L1はCH2CH2であり;L1はCH2CH2CH2であり;R3は−N(R4)−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−C(=O)−N(R4)−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−S(O)2−N(R4)−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−C(=O)−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hであり;R3は−C(R5)[(−C1〜C3アルキレン)n−NH2]−CO2Hであり;R4はHであり;R4はCH3であり;R5はHであり;R5は−(C1〜C5アルキレン)n−R5aであり、ここでC1〜C5アルキレンは置換されておらず;R5aはCH3であり;R5aは1〜3個の置換基T1で置換されているフェニルであり、ここでT1は式(I)について上記定義の通りであり;R5aは置換されていない5員ヘテロアリールであり;R5aは置換されていない6員ヘテロアリールであり;T1はF、CF3、OCH3、OCF3、−OH、CO2H、−CN、−OCH3、−S(O)2CH3、−N(H)−C(O)CH3、−N(H)−S(O)2CH3または−S(O)2−N(H)−CH3であり;あるいは少なくとも1個のnは0である。
実施例の下記化合物の官能基および下記で好ましい種として指名される化合物が好ましい。7個の基R1、Q、W1、W2、R2a、L1およびR3のうち1個の定義が実施例の下記化合物および下記で好ましい種として指名される化合物において例示されるものからなる群から選択され、7個の基R1、Q、W1、W2、R2a、L1およびR3のうち残り6個の定義が式(I)について上記定義の通りである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
R1がF、−CF3、−OCH3およびCH3からなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されているフェニル、または炭素原子上でOCH3で置換されているピリジニルである6員ヘテロアリールであり、Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、R2aがCH3であり、R2bがHである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩がより好ましい。
Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1がC(=O)であり、R3が−N(R4)−C(R5)2−CO2Hである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1がC(=O)であり、R3が−N(R4)−C(R5)2−CO2Hであり、R4と1個のR5が一緒になってC3アルキレンを形成する、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1がC(=O)であり、R3が−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1が存在せず、R3が−C(=O)−N(R4)−C(R5)2−CO2Hである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1が存在せず、R3が−S(O)2−N(R4)−C(R5)2−CO2Hである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
Qが−C≡C−であり、W1がNであり、W2がC−R2bである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
Qが−C≡C−であり、W1およびW2が独立にC−R2bであり、L1がC1〜C3アルキレンであり、R3が−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hであり、R4と1個のR5が一緒になってC3アルキレンを形成する、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
下記実施例の化合物またはその薬学的に許容できる塩がさらに好ましい。
2−(2−{5−[2−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、
2−(2−{5−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−コハク酸、
3−ヒドロキシ−2−[2−{5−(2−メチル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−4−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸、
2−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エチルアミノ)−プロピオン酸、
(3−{5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−プロピルアミノ)−酢酸、
2−アミノ−4−({5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−アミノ)−酪酸、
2−アミノ−3−(2−{5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エトキシ)−プロピオン酸および
2−アミノ−3−(2−{5−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エトキシ)−プロピオン酸からなる群から選択される式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
2−(2−{5−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−コハク酸、
3−ヒドロキシ−2−[2−{5−(2−メチル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−4−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸、
2−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エチルアミノ)−プロピオン酸、
(3−{5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−プロピルアミノ)−酢酸、
2−アミノ−4−({5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−アミノ)−酪酸、
2−アミノ−3−(2−{5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エトキシ)−プロピオン酸および
2−アミノ−3−(2−{5−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エトキシ)−プロピオン酸からなる群から選択される式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
5−アミノ−2−{5−[2−ジメチルアミノ−6−(3−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ピリミジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸、
3−(5−{6−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル}−テトラゾール−2−イルメタンスルホニルアミノ)−プロピオン酸および
2−[2−(5−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−2−ヒドロキシ−ピリミジン−4−イル}−テトラゾール−2−イル)−アセチルアミノ]−2−メチル−プロピオン酸からなる群から選択される式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
3−(5−{6−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル}−テトラゾール−2−イルメタンスルホニルアミノ)−プロピオン酸および
2−[2−(5−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−2−ヒドロキシ−ピリミジン−4−イル}−テトラゾール−2−イル)−アセチルアミノ]−2−メチル−プロピオン酸からなる群から選択される式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−{5−[7−(3−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル]−テトラゾール−2−イルメタンスルホニルアミノ}−プロピオン酸、
2−{[2−(5−{2,4−ジフルオロ−5−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−テトラゾール−2−イル)−エトキシカルボニル]−メチル−アミノ}−マロンアミド酸および
3−カルバムイミドイル−3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−5−メチル−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチルスルファニルカルボニルアミノ)−プロピオン酸からなる群から選択される式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
2−{[2−(5−{2,4−ジフルオロ−5−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−テトラゾール−2−イル)−エトキシカルボニル]−メチル−アミノ}−マロンアミド酸および
3−カルバムイミドイル−3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−5−メチル−フェニル}−テトラゾール−2−イルメチルスルファニルカルボニルアミノ)−プロピオン酸からなる群から選択される式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
本発明化合物のいくつかは、酸付加および/または塩基塩を含むがそれだけに限定されない薬学的に許容できる塩を形成することができる。酸付加塩は塩基性の本発明化合物から形成される一方、塩基付加塩は酸性の本発明化合物から形成される。すべての薬学的に許容できる塩は本発明において有用な化合物の範囲内である。
塩基性の本発明化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩を含む。したがって、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。アルギン酸塩などのアミノ酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も想定される(例えばBerge S.M.et al.,“Pharmaceutical Salts,”J.of Pharma.Sci.,1977;66:1を参照)。
酸性の本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、ナトリウムカチオン(Na+)、カリウムカチオン(K+)、マグネシウムカチオン(Mg2+)、カルシウムカチオン(Ca2+)などの好適な金属カチオン、またはN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロカインなどの好適なアミンに由来する塩を含む(例えばBerge前掲論文、1977を参照)。
本発明化合物の遊離塩基形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性などのある種の物性において、その各々の酸付加塩の形態と多少異なるが、本発明化合物の遊離塩基形態およびその各々の酸付加塩の形態はすべて本発明のために有用である。
本発明化合物の遊離酸形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性などのある種の物性において、その各々の塩の形態と多少異なるが、塩の形態およびその各々の遊離酸形態はすべて本発明のために有用である。
本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、塩基性の本発明化合物の薬学的に許容できる酸付加塩より好ましい。
本発明化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態および部分溶媒和形態(すなわち化合物と溶媒のモル比が1:1ではない形態)を含む溶媒和形態で存在することができる。溶媒和形態および非溶媒和形態はすべて本発明の範囲内に含まれ、本発明において有用である。
ある種の本発明化合物は1個または複数のキラル中心を有し、各キラル中心は(R)または(S)配置で存在することができる。本発明化合物は、化合物の任意の立体異性形態およびその混合物を含む。
さらに、ある種の本発明化合物は、アルケニル基のエントゲーゲン(E)およびツザンメン(Z)異性体、またはシクロアルキル基のシスおよびトランス異性体などの幾何異性体として存在することができる。本発明は、本発明化合物の任意のシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)またはツザンメン(Z)異性体およびその任意の混合物を含む。
ある種の本発明化合物は2種以上の互変異性形態として存在することができる。本発明化合物の互変異性形態は、例えばエノール化/脱エノール化、1,2−ヒドリド、1,3−ヒドリドまたは1,4−ヒドリドシフトなどにより相互交換することができる。本発明は、本発明化合物の任意の互変異性形態およびその任意の混合物を含む。
本発明化合物はまた、1個または複数の原子が、自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる(すなわち、自然界において豊富である原子質量または質量数と異なる)原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を除けば上記化合物と同一である、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体としては、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前記同位体および/または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物および該化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち3H同位体、および炭素14、すなわち14C同位体が、調製が容易であり、検出可能であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の減少をもたらすことができるため、ある状況では好ましい可能性がある。一般に、本発明における上記同位体標識化合物は、上記で参照により組み込まれるかまたは下記スキームおよび/または実施例で開示されている手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
上記定義の式(I)の化合物は、sp3−sp3酸素−酸素、酸素−窒素、酸素−硫黄、窒素−窒素、窒素−硫黄または硫黄−硫黄結合を含むある種の化合物を含むことができる。sp3−sp3結合が窒素または硫黄元素に対するものであり、窒素または硫黄元素が、窒素原子と二重結合している炭素原子を含む官能基(例えば>C=N−O−)または硫黄原子と二重結合している酸素原子を含む官能基(例えば−N(H)−S(=O)2−、−O−S(=O)−もしくは−O−S(=O)2−)の一部である、化合物の第1のサブセットは、これらのある種の化合物の範囲内である。この第1のサブセットのある種の化合物は化学的および物理的に安定であり、本発明の範囲内である。しかし、第1のサブセットの一部ではないすべてのこのある種の化合物である化合物の第2のサブセットも、これらのある種の化合物の範囲内である。ある種の化合物の第2のサブセットは、そのような結合が例えば酸素もしくは水の存在下で、または加熱もしくは衝撃時にそれぞれ切断されるという当技術分野で認識されている傾向により、化学的または物理的に不安定である場合がある。したがって、化合物の第2のサブセットに属するそのような式(I)のある種の化合物は本発明から除外される。
本発明の化合物は、生物学的実施例4で測定されるような薬物動態特性および化学的方法1で測定されるような水溶解度が下記の通りである場合に特に有用である。薬物動態特性は、血漿薬物濃度−時間曲線下の面積により測定される経口血液曝露(“AUC”)、血液からの化合物の静脈内クリアランス速度(“IV CL”)または血液中の化合物の半減期(“T1/2”)を含む。
したがって、本発明の別の態様は、単回5mg/kg経口投与後の1ミリリットル当たりナノグラム−時間(“ng*hr/mL”)で表されるAUCが1000ng*hr/mLを超える、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回5mg/kg経口投与後のAUCは2000ng*hr/mLを超え、5000ng*hr/mLを超え、10000ng*hr/mLを超えることがさらに好ましい。
本発明の別の態様は、単回5mg/kg経口投与後のラット体重1キログラム当たり、1分当たりのミリリットル(“mL/min/kg”)で表されるIV CLが50mL/min/kg未満であるが0.5mL/min/kgを超える、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回5mg/kg経口投与後のIV CLは、40mL/min/kg未満であるが0.5mL/min/kgを超えることがさらに好ましい。
本発明の別の態様は、単回5mg/kg経口投与後の時間で表されるT1/2が1時間を超えるが40時間未満である、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回5mg/kg経口投与後のT1/2は、2時間を超えるが40時間未満である、7時間を超えるが40時間未満である、15時間を超えるが40時間未満であることがさらに好ましい。
本発明の別の態様は、溶液1ミリリットル当たりの化合物のミリグラム(“mg/mL”)で表される水溶解度が0.1mg/mLを超える、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。水溶解度は0.2mg/mLを超え、0.5mg/mLを超え、0.75mg/mLを超え、または1.0mg/mLを超えることがさらに好ましい。
本発明の別の態様は、酵素MMP−13の特異的阻害剤である、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。本発明で使用されるMMP−13の特異的阻害剤は、MMP−13に対するインビトロでの作用強度がMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9およびMMP−14に対するインビトロでの作用強度の5倍以上である化合物であり、作用強度は生物学的方法1の方法に従って測定される。MMP−13に対するインビトロでの作用強度がMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9およびMMP−14に対するインビトロでの作用強度の10倍以上、100倍以上である化合物がさらに好ましい。
本発明のさらなる態様は、疾患を治療するための個々の方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含み、疾患がそれぞれ軟骨損傷、心不全、歯周病、乳癌、喉頭扁平上皮癌、頭部扁平上皮癌、頸部扁平上皮癌、腹部大動脈瘤またはアテローム性動脈硬化症である方法を含む。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を少なくとも1つの追加の治療薬と共に含む、少なくとも2つの治療上活性成分を含む組合せである。2つのみの治療上活性成分を含む組合せが好ましい。本発明の別の態様は、本発明の組合せを少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物である。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるMMP−13媒介性疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に本発明の組合せまたは本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
本発明の化合物は、上記で開示されている疾患と同一の疾患を治療することが知られている各種の既存の治療薬のうち少なくとも1種と併用することができる。関節リウマチを治療するため、本発明の化合物をCP−870、腫瘍壊死因子α(“TNF−α”)受容体免疫グロブリン分子であるエタネルセプト、抗TNF−αキメラIgG 1Kモノクローナル抗体であるインフリキシマブ、またはヒトモノクローナル抗TNF−α抗体であるアダリムマブなどの少なくとも1種の生物学的治療薬と好ましく併用することができる。また好ましくは、本発明の化合物を低用量メトトレキサート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤と併用して関節リウマチを治療することができる。
本発明の化合物は、変形性関節症または関節リウマチを治療することが知られている既存の治療薬のうち少なくとも1種と併用することもできる。そのような組合せで使用される好ましい既存の治療薬としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナム酸などのフェナム酸系、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸系などの非ステロイド性抗炎症薬(以下NSAID’s)、副腎皮質ステロイド、ヒアルガンおよびシンビスクなどのヒアルロン酸などの鎮痛薬ならびに関節内治療薬、ならびにバルデコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、チラコキシブ、BMS−347070(ケミカルアブストラクツサービス登録番号(“CAS Reg.No.”)[197438−48−5])、LAS−34475(CAS Reg.No.[485397−26−0])、UR−8880(CAS Reg.No.[265114−23−6])、ABT−963(CAS Reg.No.[266320−83−6])、CS−502[176429−82−6]、(6aR,10aR)−3−(1,1−ジメチルフェニルヘプチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン−9−カルボン酸(“CT−3”)、CV−247(CAS Reg.No.[665026−43−7])、2(5H)−フラノン、5,5−ジメチル−3−(1−メチルエトキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−(“DFP”)、GW−406381(CAS Reg.No.[478702−57−7])、チラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、2−(アセチルオキシ)安息香酸3−[(ニトロオキシ)メチル]フェニルエステル(“NCX−4016”)、P54(CAS Reg.No.130996−28−0)、レブリミド(RevlMiD)、2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[(E)−(2−エチル−1,1−ジオキソ−5−イソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール(“S−2474”)、5(R)−チオ−6−スルホンアミド−3(2H)−ベンゾフラノン(“SVT−2016”)およびN−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]−メタンスルホンアミド(“T−614”)などのシクロオキシゲナーゼ−2(“COX−2”)阻害剤が挙げられる。好ましいCOX−2阻害剤としてはバルデコキシブ、セレコキシブおよびパレコキシブが挙げられる。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および下記のクラスの少なくとも1種の治療上活性な薬剤を下記条件下で含む組合せである。
A.)関節が深刻な炎症を起こしていると同時に細菌、真菌、原虫および/またはウイルスに感染している場合、本発明化合物を1種または複数の抗生物質、抗真菌、抗原虫および/または抗ウイルス治療薬と併用投与する。
B.)疼痛および炎症の治療が望ましい場合、本発明化合物を、下記から本質的になる群から独立に選択される1種または複数を含む炎症のメディエーターの阻害剤と併用投与する。
(1)NSAIDs;(2)H1受容体アンタゴニスト;(3)キニンB1およびB2受容体アンタゴニスト;(4)PGD、PGF、PGI2およびPGE受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤;(5)トロンボキサンA2(TXA2)阻害剤;(6)5−、12−および15−リポキシゲナーゼ阻害剤;(7)ロイコトリエンLTC4、LTD4/LTE4およびLTB4阻害剤;(8)PAF受容体アンタゴニスト;(9)1個または複数の親水基と一緒になった金チオ基の形態の金剤;(10)シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制薬;(11)抗炎症性糖質コルチコイド;(12)ペニシラミン;(13)ヒドロキシクロロキン;(14)コルヒチン;アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤;ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄促進薬を含む抗痛風薬。
A.)関節が深刻な炎症を起こしていると同時に細菌、真菌、原虫および/またはウイルスに感染している場合、本発明化合物を1種または複数の抗生物質、抗真菌、抗原虫および/または抗ウイルス治療薬と併用投与する。
B.)疼痛および炎症の治療が望ましい場合、本発明化合物を、下記から本質的になる群から独立に選択される1種または複数を含む炎症のメディエーターの阻害剤と併用投与する。
(1)NSAIDs;(2)H1受容体アンタゴニスト;(3)キニンB1およびB2受容体アンタゴニスト;(4)PGD、PGF、PGI2およびPGE受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤;(5)トロンボキサンA2(TXA2)阻害剤;(6)5−、12−および15−リポキシゲナーゼ阻害剤;(7)ロイコトリエンLTC4、LTD4/LTE4およびLTB4阻害剤;(8)PAF受容体アンタゴニスト;(9)1個または複数の親水基と一緒になった金チオ基の形態の金剤;(10)シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制薬;(11)抗炎症性糖質コルチコイド;(12)ペニシラミン;(13)ヒドロキシクロロキン;(14)コルヒチン;アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤;ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄促進薬を含む抗痛風薬。
本発明の化合物は、炎症の1つまたは複数のメディエーターの阻害剤である少なくとも1種の治療薬と併用投与することができる。阻害剤は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、TACE阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、IL−1処理および放出阻害剤、ILra、H1受容体アンタゴニスト;キニンB1およびB2受容体アンタゴニスト;PGD、PGF、PGI2およびPGE受容体アンタゴニストなどのプロスタグランジン阻害剤;トロンボキサンA2(TXA2)阻害剤;5−および12−リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエンLTC4、LTD4/LTE4およびLTB4阻害剤;PAF受容体アンタゴニスト;各種親水基と一緒になった金チオ基の形態の金剤;免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサート;抗炎症性糖質コルチコイド;ペニシラミン;ヒドロキシクロロキン;抗痛風薬、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、ならびに尿酸排泄促進薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから本質的になる群から選択される化合物のクラス内である。
患者が心不全、アテローム硬化性大動脈または腹部大動脈瘤などの循環器疾患の治療中である場合、本発明化合物を、下記からなる群から選択される、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全および心筋梗塞の結果をオフセットすることを意図する降圧薬および他の循環器薬から本質的になる群から独立に選択される1種または複数と併用投与することができる。
(1)a.利尿薬;b.血管拡張薬;c.β−アドレナリン受容体アンタゴニスト;d.単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と併用されるアンジオテンシンII変換酵素阻害剤(ACE阻害剤);e.アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト;f.レニン阻害剤;g.カルシウムチャンネルブロッカー;h.交感神経遮断薬;i.α2−アドレナリン作用薬;j.α−アドレナリン受容体アンタゴニスト;およびk.HMG−CoA還元酵素阻害剤(抗高コレステロール血症薬);(2)[1]ビンブラスチンおよび[2]ビンクリスチンから選択されるi.ビンカアルカロイドから選択されるa.有糸分裂阻害剤から選択される抗悪性腫瘍薬;(3)成長ホルモン分泌促進物質;(4)強力鎮痛薬;(5)局所および全身鎮痛薬;(6)H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および他の胃保護薬;(7)ヒドララジンなどの血管拡張薬;(8)プロプラノロールなどのβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト;(9)ニフェジピンなどのカルシウムチャンネルブロッカー;(10)クロニジンなどのα2−アドレナリン作用薬;(11)プラゾシンなどのα−アドレナリン受容体アンタゴニスト;(12)ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンまたはアトルバスタチンなどのHMG−CoA還元酵素阻害剤(抗高コレステロール血症薬);(13)JTT−705またはCP−529,414などのコレステロールエステル転移タンパク質(“CETP”)阻害剤;(14)エゼチミベまたはアバシミベなどのアシルコエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(“ACAT”)阻害剤;あるいは(15)インプリタピドなどのミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(“MTTP”)。
(1)a.利尿薬;b.血管拡張薬;c.β−アドレナリン受容体アンタゴニスト;d.単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と併用されるアンジオテンシンII変換酵素阻害剤(ACE阻害剤);e.アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト;f.レニン阻害剤;g.カルシウムチャンネルブロッカー;h.交感神経遮断薬;i.α2−アドレナリン作用薬;j.α−アドレナリン受容体アンタゴニスト;およびk.HMG−CoA還元酵素阻害剤(抗高コレステロール血症薬);(2)[1]ビンブラスチンおよび[2]ビンクリスチンから選択されるi.ビンカアルカロイドから選択されるa.有糸分裂阻害剤から選択される抗悪性腫瘍薬;(3)成長ホルモン分泌促進物質;(4)強力鎮痛薬;(5)局所および全身鎮痛薬;(6)H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および他の胃保護薬;(7)ヒドララジンなどの血管拡張薬;(8)プロプラノロールなどのβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト;(9)ニフェジピンなどのカルシウムチャンネルブロッカー;(10)クロニジンなどのα2−アドレナリン作用薬;(11)プラゾシンなどのα−アドレナリン受容体アンタゴニスト;(12)ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンまたはアトルバスタチンなどのHMG−CoA還元酵素阻害剤(抗高コレステロール血症薬);(13)JTT−705またはCP−529,414などのコレステロールエステル転移タンパク質(“CETP”)阻害剤;(14)エゼチミベまたはアバシミベなどのアシルコエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(“ACAT”)阻害剤;あるいは(15)インプリタピドなどのミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(“MTTP”)。
哺乳動物が癌の治療中の場合、本発明の化合物を、エンドスタチンもしくはアンジオスタチン、あるいはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソールもしくはタキソテールなどの細胞毒性薬、ビンクリスチンなどのアルカロイド、またはメトトレキサートなどの代謝拮抗剤などの少なくとも1種の抗癌剤と併用することもできる。
本発明の化合物をラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンもしくはフォサマックスなどの抗骨粗鬆症薬、またはFK−506もしくはラパマイシンなどの免疫抑制剤と併用して骨分解を治療することもできる。
本発明化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または本発明の組合せの任意の治療薬は、薬学的に許容できる賦形剤を有する単位剤形として調剤することができる。単位剤形のいくつかの例は、1つまたはそれより多少は多い数の投与単位を含む容器に包装され、個々の用量に細分化されることが可能な錠剤、カプセル、丸剤、粉末、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ならびに非経口溶液である。
本発明の組合せの2種以上の活性成分を、1つのカプセル、錠剤、静脈内溶液などの中で一緒に、または独立した別々の製剤中で、あるいはそれらの任意の組合せで調剤することができる。
製剤は、本発明の化合物を単独で、または本明細書に記載の他の治療薬との組合せで含むことができる制御放出形態を含む。制御放出形態は、本発明の化合物、および本発明の組合せを形成するための1種または複数の他の治療薬を含み、化合物と治療薬の半減期が異なる本発明の組合せを調剤する場合、特に有用であることがある。比較的均一な投与を実現する、活性成分の放出回数が異なる制御放出形態を調製することができる。非ヒト患者の場合、組合せにおいて使用される活性成分が摂食組成物中で混合されて存在する薬用摂食剤形を調製することができる。
本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の割合は広い制限内で変動可能であるが、実際上は固体組成物中に少なくとも5重量%、一次液体組成物中に少なくとも2重量%であることが好ましい。最も良好な組成物は、活性成分がはるかに大きい割合、例えば最大約95重量%で存在する組成物である。本発明組成物の錠剤、粉末などは通常、活性成分を錠剤、粉末などの全重量の約5重量%〜約95重量%、好ましくは約5重量%〜約70重量%含む。
異なる投与経路は異なる用量を必要とすることがある。例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の有用な静脈内(“IV”)用量は5〜50mg、有用な経口用量は20〜800mgである。用量は、本明細書に記載の疾患の治療に使用される投与範囲内であるか、患者の必要に応じて医師により日常的に決定されるであろう。
本明細書に列挙した疾患を治療する薬剤としての治療的用途では、本発明の化合物を患者に、疾患の少なくとも1つの症状または病態を治療するのに有効な用量で投与する。活性成分約10mg〜約2000mgという初回1日量が、正常体重の成人対象には通常有効である。活性成分の1日量範囲は約10mg〜約1000mgであることが好ましく、1日当たり約10mg〜約500mgであることがより好ましい。
本発明の化合物の治療有効量は、正常体重の成人対象当たり一般に約0.02mg/kg/用量〜約30mg/kg/用量、好ましくは約0.02mg/kg/用量〜約15mg/kg/用量である。
治療有効量を構成するものを決定する上で、医師または獣医師は一般に、彼または彼女の経験に基づいて多くの要因を検討する。これらの要因としては例えば、食品医薬品局ガイドラインまたは同等の機関のガイドラインを含む規制ガイドライン、刊行された臨床研究の結果、治療される特定の哺乳動物、患者の年齢、性別、体重および全般的な健康状態、ならびに治療される疾患の種類および程度、および存在すれば患者による他の投薬の使用が挙げられる。したがって、投与される用量は、本明細書に記載の範囲または濃度内にあってもよく、例えば個別の患者の要求、治療される状態の重症度および使用される特定の治療製剤に応じてそれらの外側、すなわちそれらの範囲の上側または下側で変動してもよい。特定の状況に適当な用量の決定は日常的であり、医師または獣医師の通常の技術の範囲内である。
一般に、治療は特定の患者に最適な用量未満である、治療薬のより少ない用量により開始することができる。その後、現状での許容できる効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させることができる。便宜上、所望であれば、全1日量を1日の間で複数回に分けて投与することもできる。
医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容できる賦形剤と共に調剤することにより製造することができる。ある量の治療薬を有する各種医薬組成物の調製方法は、当業者に公知であるか、または本開示を踏まえれば当業者には明らかであり、日常的に決定することができる。例えば、本発明の医薬組成物の調製方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,19th edition(1995)および6巻シリーズのHandbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations,CRC Press,Boca Raton,Florida(2004)に記載の方法から改変することができる。製剤が本発明化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む場合、治療される疾患または状態に関して治療有効量の本発明化合物を含むことができる。
医薬組成物は、単位剤形であってもよく、そうでなくてもよい。単位剤形のいくつかの例は、1つまたはそれより多少は多い数の投与単位を含む容器に包装され、個々の用量に細分化されることが可能な錠剤、カプセル、丸剤、粉末、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ならびに非経口溶液である。そのような組成物は単位剤形であることが好ましい。
単位剤形では、医薬製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は包装製剤であることができ、包装は、小包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの分離量の製剤を含む。また、単位剤形はそれ自体カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジであることができ、あるいは包装形態における適切な数のこれらのいずれかであることができる。
医薬組成物または「製剤」は、活性成分とカプセルシェルなどのカプセル化材料との製剤を含み、カプセル化材料は、他の担体を有するかまたは有さない活性成分がカプセルシェルに取り囲まれることによりそれと結合するカプセルを与える。
薬学的に許容できる賦形剤としては、ラクトースおよびスクロースなどの糖;コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレートなどのセルロース誘導体;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油;プロピレングリコール;グリセリン;ソルビトール;ポリエチレングリコール;水;寒天;アルギン酸;等張生理食塩水;ならびにリン酸緩衝液;ならびに医薬製剤中に通常使用される他の適合性のある物質が挙げられる。
本発明で使用される組成物は、着色剤、着香料および/または防腐剤などの他の成分を含んでいてもよい。これらの材料が存在する場合は通常、比較的少量で使用される。
好適な薬学的に許容できる担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどが挙げられる。
以下の調剤実施形態は本発明の医薬組成物を例示する。この実施形態は代表的なものに過ぎず、いかなる点でも本発明を限定すると解釈すべきではない。
本発明化合物、ラクトースおよびコーンスターチ(混合用)を均一に混合する。コーンスターチ(ペースト用)を水200mlに懸濁させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを使用して混合粉末を造粒する。湿潤顆粒をNo.8ハンドスクリーンに通過させ、80℃で乾燥させる。乾燥顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで潤滑させ、錠剤に圧縮する。そのような錠剤をヒトに1日1〜4回投与してMMP−13媒介性疾患を治療することができる。
本発明の化合物は、本発明の方法に従い、各種の経口および非経口医薬剤形で調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、粉末、溶液などの経口摂取により投与することができ、または注射投与、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内投与することができる。本発明の化合物は吸入投与、例えば経鼻投与することもできる。さらに、本発明の化合物は経皮投与することができ、または経膣もしくは直腸投与向けに改変した坐薬により投与することができる。下記の剤形が活性成分として本発明の化合物を含むことができることは当業者には自明であろう。
本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口または関節注射などの注射である。しかし、治療される特定の状態によっては他の投与形態が好ましいことがある。皮膚に局在している状態を治療するには局所投与が好ましいことがある。例えば持続的全身投与を行うことが望ましい場合、経皮パッチによる局所投与が好ましいこともある。
固形製剤が好ましい。固形製剤としては粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料の役割を果たすこともできる1種または複数の物質であることができる。
粉末では、担体は微粉化した固体であり、微粉化した活性成分と混合される。静脈内投与または注射投与に適した粉末は凍結乾燥させることができる。
錠剤では、活性成分は必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
坐薬を調製するには、脂肪酸グリセリド混合物などの低融点ろうまたはカカオバターを最初に融解させ、活性成分を撹拌によってその中に均一に分散させる。次に融解した均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ、放冷することにより凝固させる。
液体形製剤としては溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射用に液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調剤することができる。
経口用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、好適な着色料、香料、安定化剤および増粘剤を所望に応じて加えることで調製することができる。
経口用に好適な水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料および他の公知の懸濁化剤と共に水に分散させることで製造することができる。
使用直前に経口投与または注射用の液体形製剤に変換されることが意図される固形製剤も含まれる。そのような液体形態としては溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
ヒト患者に好ましい組成物は、経口投与に適した錠剤またはカプセル形態である。ヒト患者に対する他の好ましい組成物は、活性成分を遅延、持続および/または制御放出させる。そのような遅延、持続および/または制御放出組成物は、疾患の徴候もしくは症状または病理学的結果を40%以上阻害し、活性成分の血漿濃度を少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらに好ましくは少なくとも24時間、患者の40%における活性成分の有効量(“ED40”)の少なくとも2倍にする、すべてのそのような剤形を含む。
獣医学的用途で、イヌ用の好ましい組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、逆乳濁液、エリキシル、抽出液、チンキおよび濃縮物からなる群から選択され、治療されるイヌの食物または飲用水に加えてもよい、摂取可能な液体経口剤形を含む。当技術分野で公知の方法に従って調剤されるこれらの液体剤形のいずれかは、治療されるイヌに直接投与することもでき、あるいは治療されるイヌの食物または飲用水に加えることもできる。一方、濃縮液体形態は、所与の量の水に溶解させるために調剤され、その溶液から一定分量を取り除いてイヌに直接投与するか、あるいはイヌの食物または飲用水に加えることができる。
本発明によれば、異なる剤形および投与経路による同時投与を含む、併用される薬物の同時または連続投与による薬物の組合せの同時投与、および異なるが規則的かつ連続的な投与スケジュールに従った組合せの使用がさらに提供され、それにより、組合せを構成する個々の薬物が患者に同時に投与されないとしても、治療される患者において関与する薬物の所望の血漿濃度が維持される。
式(I)の本発明化合物またはその薬学的に許容できる塩、およびその合成における中間体は、日常的な合成化学の方法論を用いて当業者により調製することができる。
いくつかの本発明化合物の合成は、2個以上の反応性官能基を含む出発原料、中間体または反応生成物を使用することができる。化学反応中に、反応性官能基を望ましくない副反応から、使用する反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にする保護基により保護することができる。保護基は、保護基を必要とする反応ステップを行う前に、出発原料上に選択的に導入する。保護基がもはや必要でなくなれば、保護基を除去することができる。式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の合成時に保護基を導入した後、それを除去することは、十分に当技術分野における通常の技術の範囲内である。保護基を導入および除去する手順は公知であり、例えば参照により本明細書に組み込まれるProtective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene T.W.and Wuts P.G.,Wiley−Interscience,New York,1999などの参考文献に記載されている。
したがって、例えばホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどのカルボン酸アシル基;例えばエトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル(TCEC)およびβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル(CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)などのアラルキルオキシカルボニル基;例えばトリメチルシリル(TMS)およびtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)などのトリアルキルシリル基;ならびに例えばトリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p−トルエンスルホニル(Ts)、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルなどの他の基などの保護基を例えば使用してアミノ基、水酸基および他の基を保護することができる。例えば、保護基の除去手順としては、例えば50psiの水素ガスを10%パラジウム−炭素などの水素化触媒の存在下で用いるCBZ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中塩化水素、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸(TFA)などを用いるBOC基の酸分解、シリル基とフッ化物イオンの反応、および亜鉛金属を用いるTCEC基の還元開裂が挙げられる。
式(I)のある種の化合物は、米国特許出願第10/634,709号に記載され、米国特許出願公開第2004−0048863号で公開されている方法に従って調製することができる。
例示的方法では、式(I)の化合物を下記スキーム1〜4で概説する合成経路に従って日常的に調製することができる。スキーム1では、市販の2−クロロイソニコチノニトリル(ケミカルアブストラクツサービス登録番号(“CAS RegNo”)[033252−30−1])、4−シアノ−2,6−ルチジン(Chemserv,Inc.カタログ番号3258K、ミネソタ州ミネアポリス)、4−シアノピリジン(CAS RegNo.[000100−48−1])またはピリジン−2,4−ジカルボニトリル(CAS RegNo.[029181−50−8])を使用してシアノ−カルボン酸(1)を調製することができる。例えば、2−クロロシオニコチノニトリルとCOをメタノール中、酢酸パラジウム(II)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(“DPPP”)の存在下で反応させた後、対応するメチルエステルを加水分解して化合物(1)を得る。化合物(1)を、アジ化ナトリウム、アジ化トリブチルスズまたはアジ化トリメチルシリルから選択されるアジ化物と、トルエンまたはp−ジオキサンなどの好適な溶媒中、トリエチルアミン塩酸塩または塩化アンモニウムの存在下で3+2環化付加反応させて対応するテトラゾール−カルボン酸誘導体を形成し、HClとメタノール中で室温または還流条件下で反応させて式(2)のテトラゾール−カルボン酸エステルを得る。式(2)の化合物を、従来の手段により市販のアルコールから調製可能な各種の式(C)のハロゲン化物、メシレートなどと、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で反応させて得たそれぞれ式(4)および(3)の1−および2−置換位置異性体を、シリカゲルクロマトグラフィーまたはヘキサン/酢酸エチルもしくは石油エーテル/ジエチルエーテルなどの溶媒からの再結晶などの当技術分野で公知の精製方法を用いて分析的に純粋に分離する。式(3)の化合物を、対応する式(5)の酸に、水酸化ナトリウムまたはリチウムなどの塩基の存在下、エタノール、メタノールまたは水などのプロトン性溶媒中で変換する。塩酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いてカルボン酸塩を酸性化することで式(5)の酸中間体を得る。酸を、HOBTの存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルにより酸塩化物に変換するか、DCCまたはEDCなどのカップリング剤と反応させる。これらの反応中間体を各種の一級または一級アミン求核剤とカップリングさせて式(6)の化合物を得る。
スキーム1の式(3)の中間体は下記スキーム2に示すように調製することもできる。スキーム2では、式(1)の3−ブロモ−ベンゾニトリルを式(2)のテトラゾールに変換した後、式(C)の化合物でアルキル化して式(3)および(4)の位置異性体化合物を得る。式(3)および(4)の化合物は従来の手段で分離することができ、式(3)(または所望であれば式(4))の化合物を、塩化ビス(トリフェニルホスフィニル)、酢酸パラジウムまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを含むパラジウム触媒などの好適なカップリング試薬の存在下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む三級有機アミンなどの塩基の存在下、メタノールなどのプロトン性溶媒中、圧力および温度が500psiおよび100℃程度に高い必要があることがある一酸化炭素雰囲気下でカルボニル化して、スキーム1の式(3)の化合物を得ることができる。
式(I)の化合物の他の例示的合成をスキーム3で概説する。スキーム3では、メチルエステル(1)を式R1CH2NH2のアミンと、トリメチルアルミニウムの存在下、THF中で反応させてアミド(2)を得る。アミド(2)のテトラゾールをアルキル化して得たtert−ブチルエステル(3)をトリフルオロ酢酸(“TFA”)で脱保護してカルボン酸(4)を得る。カルボン酸(4)を式NH2−(CH2)0または1−CH(R5)−CO2RPGの天然または非天然アミノ酸エステル(式中、R5およびRPGは上記定義の通りである)とカップリングさせて得たカルボン酸エステル(5)を本発明の方法に従って脱保護して、式(I)の化合物であるカルボン酸(6)を得る。
あるいは、スキーム3のtert−ブチルエステル(3)をNaBH4により対応するアルコールに還元することができ、アルコールを例えばClS(O)2CH3との反応により、スキーム3の式NH2−(CH2)0または1−CH(R5)−CO2RPGの天然または非天然アミノ酸エステルとカップリングしたメタンスルホン酸エステルに変換することで求核置換のための活性化を行ってスキーム3のカルボン酸エステル(5)のデオキソ類似体を得ることができ、それを本発明の方法に従って脱保護してスキーム3のカルボン酸(6)のデオキソ類似体を得る。
あるいは、上記メタンスルホン酸エステルを、式H2N−L1−R3のアミン、式HO−L1−R3のアルコールまたは式HS−L1−R3のチオールと反応させて、任意の必要な脱保護ステップの後に、L1が(CH2)n−Xであり、XがそれぞれN(H)、N(CH3)、OまたはSであり、R1、R2a、R2bおよびR3が式(I)について定義の通りである、式(I)の化合物を得ることができる。XがSである場合、硫黄を次に1または2モル当量の例えばメタ−クロロ−過安息香酸(“mCPBA”)で酸化してXをそれぞれS(O)またはS(O)2にすることができる。
式(I)の化合物の他の例示的合成をスキーム4で概説する。スキーム4では、スキーム3の手順に従って調製した化合物(1)のtert−ブチルエステルなどの保護されたカルボン酸を、水素化アルミニウムリチウム(“LAH”)などの水素化物還元剤を用いて、テトラヒドロフラン(“THF”)などの非プロトン性溶媒中、約−20℃〜約120℃で還元することで得た第一級アルコールを、塩化メシル(“MsCl”)を用いて、トリエチルアミン(“NEt3”)または水素化ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で誘導体化してスルホン酸塩(2)を得る。スルホン酸塩(2)を各種求核剤と、炭酸カリウムなどの非求核性塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド(“DMF”)などの溶媒中、約−20℃〜約120℃の温度でカップリングさせて式(I)の化合物を得ることができる。例示的カップリングをスキーム4に示す。
当業者であれば、スキーム1〜4に例示された方法を容易に改変することにより、例えばW1およびW2がそれぞれNであるか、またはW1およびW2がそれぞれC−Rであるような式(I)の他の化合物をどのようにして日常的に調製するかを知っているであろう。スキーム1〜4の方法および関連する方法では、特記なき限り、THF、ジクロロメタン、DMF、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、エタノール、メタノール、酢酸エチル、トルエンなどの溶媒が好ましい。特記なき限り、反応温度は約−80℃〜約150℃の範囲が好ましく、約−80℃〜約100℃がより好ましく、反応中の雰囲気は窒素またはヘリウムであることが好ましい。当業者であれば、特定の反応についてどの溶媒、反応温度などを使用するかを日常的に決定するであろう。溶媒、反応温度、雰囲気などは、ある所望の生成物がそれにより製造される限り重要ではない。
塩基性の本発明化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態と塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを従来の方法で接触させることで調製することができる。化合物の遊離塩基形態は、酸付加塩と塩基を接触させ、化合物の遊離塩基形態を従来の方法で単離することで再生することができる。
酸性の本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態をアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンまたはアミン、特に有機アミンと接触させて従来の方法で塩を生成することにより調製することができる。化合物の遊離酸形態は、塩の形態と酸を接触させ、化合物の遊離酸を従来の方法で単離することで再生することができる。
式(I)の化合物の合成を代表的化合物について下記実施例1〜3で詳述する。実施例の手順では、典型的な反応を出発原料の存在について薄層クロマトグラフィー(“TLC”)、質量分析(“MS”)および高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)により監視する。
(実施例1)
(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸の調製(スキーム3で例示)
ステップ(a):6−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミドの調製
4−フルオロベンジルアミン(22.84g、0.183mol)のTHF(0.4L、無水)溶液にAl(CH3)3(13.154g、0.183mol、91.25mL)のトルエン中2M溶液を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その時点で得られた溶液を6−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(20.0g、0.0913mol、スキーム1により調製)のTHF(0.4L、無水)懸濁液にカニューレにより加えた。次に反応混合物を終夜撹拌した。混合物をメタノールでゆっくりとクエンチし、メタノール0.5Lを含む2Lエルレンマイヤーフラスコに注いだ。混合物を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物を、溶離液としてジクロロメタン中10%THFを用いるシリカゲルカラムに通過させた。(TLCによる)望ましい画分を組み合わせ、一定の重量が得られるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて6−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド25.4g(収率89%)を得た。重水素化ジメチルスルホキシド(“DMSO−d6”)中の1H NMR:δ(ppm)9.33(t,J=6.34,1H)8.43(s,1H)、8.05(s,1H)、7.34(dd,J=8.5,2H)、7.11(dd,J=8.9,2H)、4.48(d,J=6.6,2H)、2.64(s,3H)。
(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸の調製(スキーム3で例示)
ステップ(a):6−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミドの調製
4−フルオロベンジルアミン(22.84g、0.183mol)のTHF(0.4L、無水)溶液にAl(CH3)3(13.154g、0.183mol、91.25mL)のトルエン中2M溶液を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その時点で得られた溶液を6−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(20.0g、0.0913mol、スキーム1により調製)のTHF(0.4L、無水)懸濁液にカニューレにより加えた。次に反応混合物を終夜撹拌した。混合物をメタノールでゆっくりとクエンチし、メタノール0.5Lを含む2Lエルレンマイヤーフラスコに注いだ。混合物を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物を、溶離液としてジクロロメタン中10%THFを用いるシリカゲルカラムに通過させた。(TLCによる)望ましい画分を組み合わせ、一定の重量が得られるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて6−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド25.4g(収率89%)を得た。重水素化ジメチルスルホキシド(“DMSO−d6”)中の1H NMR:δ(ppm)9.33(t,J=6.34,1H)8.43(s,1H)、8.05(s,1H)、7.34(dd,J=8.5,2H)、7.11(dd,J=8.9,2H)、4.48(d,J=6.6,2H)、2.64(s,3H)。
ステップ(b):{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸tert−ブチルエステルの調製
6−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド(1g、3mmol)をアセトニトリル(25mL)に懸濁させた後、トリエチルアミン(0.35g、3.5mmol)を加えた。撹拌により溶解させた後、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル(0.67g、3.4mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/THFを用いて溶出)で精製して{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸tert−ブチルエステル0.98g(72%)を白色固体として得た。CI−MS 426。
6−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド(1g、3mmol)をアセトニトリル(25mL)に懸濁させた後、トリエチルアミン(0.35g、3.5mmol)を加えた。撹拌により溶解させた後、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル(0.67g、3.4mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/THFを用いて溶出)で精製して{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸tert−ブチルエステル0.98g(72%)を白色固体として得た。CI−MS 426。
ステップ(c):{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸の調製
5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(0.90g、2.1mmol)をジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)でそれぞれ希釈した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残ったTFAをヘキサン/酢酸エチルで共沸除去した。粗生成物をジエチルエーテルで研和して{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸0.72g(92%)を白色固体として得た。CI−MS 370;1H NMR(DMSO−d6):δ9.3(t,1H)、8.4(s,1H)、8.1(s,1H)、7.3(m,2H)、7.1(m,2H)、5.8(s,2H)、4.5(d,2H)、2.6(s,3H)ppm。
5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(0.90g、2.1mmol)をジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)でそれぞれ希釈した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残ったTFAをヘキサン/酢酸エチルで共沸除去した。粗生成物をジエチルエーテルで研和して{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸0.72g(92%)を白色固体として得た。CI−MS 370;1H NMR(DMSO−d6):δ9.3(t,1H)、8.4(s,1H)、8.1(s,1H)、7.3(m,2H)、7.1(m,2H)、5.8(s,2H)、4.5(d,2H)、2.6(s,3H)ppm。
ステップ(d):(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステルの調製
{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸(0.50g、1.3mmol)をジクロロメタン(10mL)に取り込んだ後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBT”)(91mg、0.59mmol)、グリシンtert−ブチルエステル(60mg、0.46mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC”、“EDCI”または“EDAC”)(120mg、0.63mmol)をそれぞれ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、水相画分をジクロロメタン(10mL)で1回洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル150mg(57%)を白色固体として得た。CI−MS:483
{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸(0.50g、1.3mmol)をジクロロメタン(10mL)に取り込んだ後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBT”)(91mg、0.59mmol)、グリシンtert−ブチルエステル(60mg、0.46mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC”、“EDCI”または“EDAC”)(120mg、0.63mmol)をそれぞれ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、水相画分をジクロロメタン(10mL)で1回洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル150mg(57%)を白色固体として得た。CI−MS:483
ステップ(e):(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸の調製
(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(150mg、0.31mmol)をジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)でそれぞれ希釈した。溶液を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残ったTFAをヘキサン/酢酸エチルで共沸除去した。得られた生成物をジエチルエーテルで研和して(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)酢酸0.120mg(90%)を白色固体として得た。CI−MS 427;1H NMR(DMSO−d6):δ9.3(t,1H)、8.9(t,1H)、8.4(s,1H)、8.1(s,1H)、7.3(m,2H)、7.1(m,2H)、5.6(s,2H)、4.5(d,2H)、3.8(d,2H)、2.6(s,3H)ppm。
(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(150mg、0.31mmol)をジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)でそれぞれ希釈した。溶液を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残ったTFAをヘキサン/酢酸エチルで共沸除去した。得られた生成物をジエチルエーテルで研和して(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)酢酸0.120mg(90%)を白色固体として得た。CI−MS 427;1H NMR(DMSO−d6):δ9.3(t,1H)、8.9(t,1H)、8.4(s,1H)、8.1(s,1H)、7.3(m,2H)、7.1(m,2H)、5.6(s,2H)、4.5(d,2H)、3.8(d,2H)、2.6(s,3H)ppm。
実施例1のステップ(d)のグリシンtert−ブチルエステルの代わりに、適切に置換されたアミノ酸エステルを使用することで、得られたカップリングしたエステル中間体を開裂させた後、実施例2および3の化合物が得られる。
(実施例2)
3−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−プロピオン酸
CI−MS 441;1H NMR(DMSO−d6):δ9.3(t,1H)、8.6(t,1H)、8.4(s,1H)、8.1(s,1H)、7.3(m,2H)、7.1(m,2H)、5.6(s,2H)、4.5(d,2H)、3.3(m,2H)、2.6(s,3H)、2.4(t,2H)ppm。
3−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−プロピオン酸
CI−MS 441;1H NMR(DMSO−d6):δ9.3(t,1H)、8.6(t,1H)、8.4(s,1H)、8.1(s,1H)、7.3(m,2H)、7.1(m,2H)、5.6(s,2H)、4.5(d,2H)、3.3(m,2H)、2.6(s,3H)、2.4(t,2H)ppm。
(実施例3)
1−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル}−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸
CI−MS 467;1H NMR(DMSO−d6):δ9.3(t,1H)、8.4(s,1H)、8.1(s,1H)、7.3(m,2H)、7.1(m,2H)、6.0(s,2H)、4.5(d,2H)、4.3(m,1H)、3.7(m,2H)、2.6(s,3H)、2.2(m,2H)、1.9(m,2H)ppm。
1−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル}−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸
CI−MS 467;1H NMR(DMSO−d6):δ9.3(t,1H)、8.4(s,1H)、8.1(s,1H)、7.3(m,2H)、7.1(m,2H)、6.0(s,2H)、4.5(d,2H)、4.3(m,1H)、3.7(m,2H)、2.6(s,3H)、2.2(m,2H)、1.9(m,2H)ppm。
(実施例4)
1−[3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イル)−プロピル]−ピペリジン−3−カルボン酸の調製
ステップ(a)3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オールの調製
5−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール(1g、4mmol)のCH3CN(0.05L)懸濁液にトリエチルアミン(0.41g、4mmol)を加えた。2分間以内の撹拌で懸濁液は完全溶液になった。3−ブロモプロパノール(0.77g、5.5mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。溶液を焼結ガラス漏斗フィルターに通過させ、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中30%v/v酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、一定重量になるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて得た3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オール0.85g(収率70%)をさらなる特徴解析せずに次のステップで使用した。
1−[3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イル)−プロピル]−ピペリジン−3−カルボン酸の調製
ステップ(a)3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オールの調製
5−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール(1g、4mmol)のCH3CN(0.05L)懸濁液にトリエチルアミン(0.41g、4mmol)を加えた。2分間以内の撹拌で懸濁液は完全溶液になった。3−ブロモプロパノール(0.77g、5.5mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。溶液を焼結ガラス漏斗フィルターに通過させ、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中30%v/v酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、一定重量になるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて得た3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オール0.85g(収率70%)をさらなる特徴解析せずに次のステップで使用した。
ステップ(b):メタンスルホン酸3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピルエステルの調製
3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オール(0.85g、2.57mmol)のCH2Cl2(0.05L)溶液に塩化メタンスルホニル(0.44g、3.9mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(0.05L)で希釈後、水でクエンチした。有機層を単離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中30%v/v酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、重量が一定になるまで濃縮してメタンスルホン酸3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピルエステル0.8g(収率76%)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.49(s,1H)、8.1(d,1H)、7.80(d,1H)、7.23(dd,1H)、4.82(t,2H)、4.31(t,2H)、3.04(s,3H)、2.51(q,2H)。
3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オール(0.85g、2.57mmol)のCH2Cl2(0.05L)溶液に塩化メタンスルホニル(0.44g、3.9mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(0.05L)で希釈後、水でクエンチした。有機層を単離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中30%v/v酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、重量が一定になるまで濃縮してメタンスルホン酸3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピルエステル0.8g(収率76%)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.49(s,1H)、8.1(d,1H)、7.80(d,1H)、7.23(dd,1H)、4.82(t,2H)、4.31(t,2H)、3.04(s,3H)、2.51(q,2H)。
ステップ(c):1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステルの調製
ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.46g、2.9mmol)のTHF(0.05L)溶液にトリエチルアミン(0.3g、2.9mmol)、次にメタンスルホン酸3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピルエステル(0.8g、2.0mmol)を加えた。反応混合物を36時間還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させ、残渣を、溶離液としてCH2Cl2中3%v/vTHFを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、一定重量になるまで減圧濃縮して得た1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル0.7g(収率76%)をさらなる特性解析せずに次のステップで使用した。
ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.46g、2.9mmol)のTHF(0.05L)溶液にトリエチルアミン(0.3g、2.9mmol)、次にメタンスルホン酸3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピルエステル(0.8g、2.0mmol)を加えた。反応混合物を36時間還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させ、残渣を、溶離液としてCH2Cl2中3%v/vTHFを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、一定重量になるまで減圧濃縮して得た1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル0.7g(収率76%)をさらなる特性解析せずに次のステップで使用した。
ステップ(d):1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸の調製
1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7g、1.5mmol)のTHF(0.04L)および水(0.02L)溶液にNaOH(0.2g、4mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。酢酸エチル(0.1L)および水(0.03L)を加え、水相を単離した後、1M HCl溶液の滴下により酸性化してpH4に達した。新しい酸性の水層をCH2Cl2(0.1L)で洗浄し、有機層を単離し、乾燥させ、一定重量になるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて得た1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸0.65g(収率98%)をさらなる特徴解析せずに次のステップで使用した。
1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7g、1.5mmol)のTHF(0.04L)および水(0.02L)溶液にNaOH(0.2g、4mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。酢酸エチル(0.1L)および水(0.03L)を加え、水相を単離した後、1M HCl溶液の滴下により酸性化してpH4に達した。新しい酸性の水層をCH2Cl2(0.1L)で洗浄し、有機層を単離し、乾燥させ、一定重量になるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて得た1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸0.65g(収率98%)をさらなる特徴解析せずに次のステップで使用した。
ステップ(e):1−[3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イル)−プロピル]−ピペリジン−3−カルボン酸の調製
1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸(0.65g、1.47mmol)のDMF(0.004L)溶液に、1−フルオロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン(0.237g、1.77mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.17g、0.147mmol)、CuI(0.056g、0.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.8g、6mmol)を加え、反応混合物を終夜60℃で撹拌した。粗溶液を1M HCl溶液(0.02L)に注いでオフホワイト固体懸濁液を形成し、氷浴中で冷却し、濾過した。固体をCH2Cl2に再溶解させ、溶液を、溶離液としてCH2Cl2中30%v/vTHFを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、減圧濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィーでさらに精製して1−[3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イル)−プロピル]−ピペリジン−3−カルボン酸0.12g(収率18%)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.16(s,1H)、8.02(d,1H)、7.51(d,1H)、7.4(m,3H)、7.01(m,2H)4.75(b,2H)、3.84(m,1H)、3.79(s,2H)、3.55(m,1H)3.16(m,1H)、2.95(m,1H)、2.57(m,4H)、2.22(m,1H)、1.93(m,2H)、1.44(m,1H)。
1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸(0.65g、1.47mmol)のDMF(0.004L)溶液に、1−フルオロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン(0.237g、1.77mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.17g、0.147mmol)、CuI(0.056g、0.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.8g、6mmol)を加え、反応混合物を終夜60℃で撹拌した。粗溶液を1M HCl溶液(0.02L)に注いでオフホワイト固体懸濁液を形成し、氷浴中で冷却し、濾過した。固体をCH2Cl2に再溶解させ、溶液を、溶離液としてCH2Cl2中30%v/vTHFを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、減圧濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィーでさらに精製して1−[3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イル)−プロピル]−ピペリジン−3−カルボン酸0.12g(収率18%)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.16(s,1H)、8.02(d,1H)、7.51(d,1H)、7.4(m,3H)、7.01(m,2H)4.75(b,2H)、3.84(m,1H)、3.79(s,2H)、3.55(m,1H)3.16(m,1H)、2.95(m,1H)、2.57(m,4H)、2.22(m,1H)、1.93(m,2H)、1.44(m,1H)。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物の合成における、下記からなる群から選択される中間体である。
{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(I1)、
{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸(I2)、
(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(I3)、
3−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(I4)、
1−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル}−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(I5)、
3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オール(I6)、
メタンスルホン酸3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピルエステル(I7)、
(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(I8)、
1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸(I9)またはその薬学的に許容できる塩。
{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(I1)、
{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−酢酸(I2)、
(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(I3)、
3−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(I4)、
1−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル}−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(I5)、
3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オール(I6)、
メタンスルホン酸3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピルエステル(I7)、
(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(I8)、
1−{3−[5−(3−ヨード−フェニル)−テトラゾール−2−イル]−プロピル}−ピペリジン−3−カルボン酸(I9)またはその薬学的に許容できる塩。
本発明化合物の溶解度を、下記化学的方法1に記載の手順に従って測定した。
化学的方法1
本発明の試験化合物の溶解度は、エチレングリコールジメチルエーテル(「グライム」)およびpH6.5水性リン酸緩衝液を含む溶媒混合物中の化合物の溶解度を意味する。溶解度の測定は、化合物の飽和溶液の紫外可視吸光度を測定し、この吸光度値を、4点紫外可視標準曲線上にプロットした既知濃度を有する化合物の4つの標準溶液について得た吸光度値と比較することにより行った。
本発明の試験化合物の溶解度は、エチレングリコールジメチルエーテル(「グライム」)およびpH6.5水性リン酸緩衝液を含む溶媒混合物中の化合物の溶解度を意味する。溶解度の測定は、化合物の飽和溶液の紫外可視吸光度を測定し、この吸光度値を、4点紫外可視標準曲線上にプロットした既知濃度を有する化合物の4つの標準溶液について得た吸光度値と比較することにより行った。
まず、化合物約2〜約5mgを96ウェルプレートに加え、ある量のpH6.5水性リン酸緩衝液を加え、混合物を約10分間超音波処理した後、それを終夜(通常は12〜24時間)平衡化することで本発明の試験化合物の飽和溶液を調製した。飽和溶液を目視で検査して粒子の存在を確認した後、濾過して飽和溶液の濾液を得た。次に、飽和溶液の濾液およびブランク(試験化合物を含まないpH6.5水性リン酸緩衝液)を、96ウェルUV透過性使い捨てプレートの別々のウェルに移し、少量のグライムを各ウェルに加えてウェル当たりのグライム濃度を5%にした。
既知量の試験化合物を既知量の75/25体積/体積(“v/v”)グライム/水に溶解させ、この溶液を96ウェルプレート中で追加の75/25v/vグライム/水により4つの異なる濃度に希釈することで試験化合物の標準溶液を調製した。次に、4つの各標準溶液からの一定分量を同様にpH6.5水性リン酸緩衝液を含む96ウェルUV透過性使い捨てプレートに移して各ウェルのグライム濃度を5%にした。
調製した96ウェルプレートを、96ウェル紫外可視プレートリーダーに移し、ウェルを波長220nm〜350nm、ステップサイズ2nmでスキャンした。紫外可視データ(すなわち、同一波長で生成したデータ)を電子的にスプレッドシートにエクスポートし、1つの波長で測定した飽和溶液の濾液の吸光度データ(すなわち、最大回帰係数、通常は0.98以上により計算した最良の線形フィットを有するデータ)および同一波長で測定した対応する標準吸光度データを、ランベルトベールの法則に基づく標準吸光度−濃度曲線としてプロットした。次に、飽和溶液の濾液の吸光度を、同一波長での既知濃度の標準溶液の吸光度と比較することで溶解度(すなわち飽和濃度)を逆算した。計算した溶解度は溶媒のミリリットル中の試験化合物のミリグラムとして表した。本発明の化合物の溶解度を、下記化学的方法表1の「PDS溶解度(mg/mL)」という列に示す。
MMP−13の特異的阻害剤である本発明化合物は、試験本発明化合物をMMP−13の全般的阻害について下記生物学的方法1に記載のようにアッセイすることで、医学および薬学分野での当業者により容易に同定することができる。また、本発明化合物を完全長MMP−2、完全長MMP−7、完全長MMP−9およびMMP−14触媒ドメインでさらにスクリーニングして、阻害剤の有する他のMMP酵素に対するMMP−13の選択性を測定することもできる。阻害剤の比較用MMP酵素に関するIC50を阻害剤のMMP−13触媒ドメインに関するIC50で割ることにより測定される、本発明化合物の有する他のMMP酵素(完全長または触媒ドメイン)に対するMMP−13触媒ドメインの選択性は5〜50,000倍の範囲であると予測される。
一般には、MMP阻害アッセイでは、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素により触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を減少させる試験化合物の量を測定する。そのようなアッセイは、参照により本明細書に組み込まれるYe et al.,Biochemistry,1992;31(45):11231−11235に記載されている。
下記の特定の方法のいくつかでは、対応する完全長酵素MMP−13ではなく、MMP−13酵素の触媒ドメイン、すなわちマトリックスメタロプロテアーゼ13触媒ドメイン(“MMP−13CD”)を使用する。Ye Qi−Zhuang,Hupe D.,and Johnson L.(Current Medicinal Chemistry,1996;3:407−418)は既に、MMPの触媒ドメインに対する阻害剤の活性は、それぞれの完全長MMP酵素に対する阻害剤の活性から予測されることを示している。
生物学的方法1
チオペプトリド基質は、中性pH以下、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素の非存在下では実質的に分解または加水分解を示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトリド基質はAc−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。100μLアッセイ混合物は、50mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝液(“HEPES”、pH7.0)、10mM CaCl2、100μMチオペプトリド基質および1mM 5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含む。チオペプトリド基質濃度を例えば10〜800μMの範囲で変動させてKmおよびKcat値を得ることができる。405nmでの吸光度の変化はThermo Maxマイクロプレートリーダー(molecular Devices、カリフォルニア州メンロパーク)上、室温(22℃)で監視する。チオペプトリド基質の加水分解量の計算は、DTNB由来生成物3−カルボキシ−4−ニトロチオフェノキシドについてE412=13600M−1cm−1に基づく。アッセイはマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤化合物を使用してまたは使用せずに行い、加水分解量を比較することで試験化合物の阻害活性を測定する。
チオペプトリド基質は、中性pH以下、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素の非存在下では実質的に分解または加水分解を示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトリド基質はAc−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。100μLアッセイ混合物は、50mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝液(“HEPES”、pH7.0)、10mM CaCl2、100μMチオペプトリド基質および1mM 5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含む。チオペプトリド基質濃度を例えば10〜800μMの範囲で変動させてKmおよびKcat値を得ることができる。405nmでの吸光度の変化はThermo Maxマイクロプレートリーダー(molecular Devices、カリフォルニア州メンロパーク)上、室温(22℃)で監視する。チオペプトリド基質の加水分解量の計算は、DTNB由来生成物3−カルボキシ−4−ニトロチオフェノキシドについてE412=13600M−1cm−1に基づく。アッセイはマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤化合物を使用してまたは使用せずに行い、加水分解量を比較することで試験化合物の阻害活性を測定する。
試験化合物を様々な濃度で評価してそれらの各IC50値、すなわち各酵素の触媒活性を50%阻害するのに必要な化合物のマイクロモル濃度を測定した。
MMP−3CDと共に使用したアッセイ緩衝液は、上記のpH7.0のHEPES緩衝液ではなく、pH6.0の50mM N−モルホリノエタンスルホン酸(“MES”)であった。
MMP−13の阻害に関する上記試験を改変および使用してマトリックスメタロプロテアーゼMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12、MMP−14およびMMP−17を阻害する式(I)の化合物の能力を測定することもできる。
実施例1〜3の化合物により例示される式(I)の化合物は、MMP−13触媒ドメインの強力な阻害剤であることがわかった。IC50により測定される、本発明化合物のMMP−13触媒ドメインに関する作用強度は、約0.01μM〜約0.2μMの範囲であると予測される。実施例1〜3の化合物および中間体I1のMMP−13触媒ドメイン阻害データを下記生物学的データ表1の“MMP−13CD IC50(μM)”という列に示す。
ある種の式(I)の化合物を、MMP−1完全長、MMP−2完全長、MMP−3触媒ドメイン、MMP−7完全長、MMP−8触媒ドメイン、MMP−9完全長およびMMP−12触媒ドメインについてアッセイした。実施例番号(“Ex.No.”)1〜4の化合物のマイクロモル濃度として表されるIC50は、下記生物学的データ表2の“MMP−1FL IC50(μM)”、“MMP−2FL IC50(μM)”、“MMP−3CD IC50(μM)”、“MMP−7FL IC50(μM)”、“MMP−8CD IC50(μM)”、“MMP−9FL IC50(μM)”および“MMP−12CD IC50(μM)”という列に示す通りである。
生物学的表1および2のデータに示すように、本発明の化合物はMMP−13を特異的に阻害する。
動物モデルを使用して、本発明の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩が、軟骨損傷の予防、治療および阻害に、したがって例えば変形性関節症の治療に有用であろうことを証明することができる。そのような動物モデルの例は下記生物学的方法2および3に記載されている。
生物学的方法2
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸モノナトリウム誘発性変形性関節症(「MIAラット」)
このモデルは米国特許出願公開第2004/0048863A1号の生物学的方法5から参照により組み込まれる。
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸モノナトリウム誘発性変形性関節症(「MIAラット」)
このモデルは米国特許出願公開第2004/0048863A1号の生物学的方法5から参照により組み込まれる。
生物学的方法3
Neuhold et al.,“Postnatal expression in hyaline cartilage of constitutively active human collagenase−3(MMP−13)induces osteoarthritis in mice,”J.Clin.Invest.,2001;107(1):35−44に記載のMMP−13媒介性変形性関節症のトランスジェニックマウスモデルを使用して、変形性関節症を治療する上での本発明化合物のインビボ有効性を測定することができる。
Neuhold et al.,“Postnatal expression in hyaline cartilage of constitutively active human collagenase−3(MMP−13)induces osteoarthritis in mice,”J.Clin.Invest.,2001;107(1):35−44に記載のMMP−13媒介性変形性関節症のトランスジェニックマウスモデルを使用して、変形性関節症を治療する上での本発明化合物のインビボ有効性を測定することができる。
また同様に、抗炎症特性を有する本発明化合物を、炎症の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか1種を用いて同定することができる。例えば、炎症モデルの一例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,329,429号を参照。
また同様に、抗関節炎特性を有する本発明化合物を、関節炎の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか1種を用いて同定することができる。例えば、関節炎モデルの一例については、同じく米国特許第6,329,429号を参照。
また同様に、心不全の治療に有用な本発明化合物を、心不全の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか1種を用いて同定することができる。例えばJ.Thomas Peterson et al.,Matrix Metalloproteinase Inhibition Attenuates Left Ventricular Modeling and Dysfunction in a Rat Model of Progressive Heart Failure,”Circulation,2001;103:2303−2309を参照。
本発明の化合物の薬物動態特性は生物学的方法4の方法に従って測定することができる。
生物学的方法4
試験化合物の単一5mg/kg用量を5%N,N−ジメチルアセトアミド/25%プロピレングリコール/70% 50mMトリス塩基に溶解させ、3匹のSDラットの群に静脈内投与し、ラット体重1キログラム当たり、1分当たりのミリリットル(“mL/min/kg”)で表される化合物の平均クリアランス速度(“IV CL”)、および時間で表される化合物の半減期(“T1/2”)を従来の手段で測定する。さらに、別の実験では試験化合物の単一5mg/kg経口用量を3匹のラットの群に投与し、化合物に対する血液の全曝露を従来の手段で測定し、1ミリリットル当たり、1時間当たりのナノグラム(“ng/hr/mL”)で表される時間−化合物濃度曲線下の面積(“AUC”)として報告する。
試験化合物の単一5mg/kg用量を5%N,N−ジメチルアセトアミド/25%プロピレングリコール/70% 50mMトリス塩基に溶解させ、3匹のSDラットの群に静脈内投与し、ラット体重1キログラム当たり、1分当たりのミリリットル(“mL/min/kg”)で表される化合物の平均クリアランス速度(“IV CL”)、および時間で表される化合物の半減期(“T1/2”)を従来の手段で測定する。さらに、別の実験では試験化合物の単一5mg/kg経口用量を3匹のラットの群に投与し、化合物に対する血液の全曝露を従来の手段で測定し、1ミリリットル当たり、1時間当たりのナノグラム(“ng/hr/mL”)で表される時間−化合物濃度曲線下の面積(“AUC”)として報告する。
本発明を、そのある種の特定の実施形態を参照して説明および例示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、手順およびプロトコルの様々な改変、変更、変形、置換、削除または追加を行うことができる。したがって、本発明は後続の特許請求の範囲により定義され、そのような特許請求の範囲は可能な限り広く解釈されるものとする。
上記で引用された、特許、特許出願および特許出願公開を含むすべての文献および特許文献は、事実上その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (14)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
R1はフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、ここでフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールは置換されていないか、または炭素原子上で1〜3個の置換基T1で置換されており、
Qは−(H)N−C(=O)−または−C≡C−であり、
W1およびW2は独立にNまたはC−R2bであり、
R2aおよび各R2bは独立にH、C1〜C3アルキル、CF3、−OH、−O−CH3、−O−CH2CH3または−NR2cR2dであるか、あるいは
R2aと1個のR2bは一緒になってジラジカル−O−CH2−O−を形成し、
R2cおよびR2dは独立にH、CH3またはCH2CH3であり、
L1は存在しないか、あるいはL1はC1〜C3アルキレンまたは1〜3員ヘテロアルキレンであり、ここでC1〜C3アルキレンまたは1〜3員ヘテロアルキレンは置換されていないか、または炭素原子上でCH3、オキソ、−OH、−NH2、FおよびCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、1〜3員ヘテロアルキレンは窒素原子がCH3で置換されていてもよく、
R3は−N(R4)−C(R5)2−CO2H、−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2H、−C(=O)−N(R4)−C(R5)2−CO2H、−S(O)2−N(R4)−C(R5)2−CO2H、−C(=O)−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2H、−S(O)2−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hまたは−C(R5)−[(C1〜C3アルキレン)n−NH2]−CO2Hであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであり、
各R5は独立にHまたは−(C1〜C5アルキレン)n−R5aであり、ここでC1〜C5アルキレンは置換されていないか、またはオキソまたは1もしくは2個の置換基T1で置換されており、
各R5aは独立にH、CH3、−SCH3、−OCH3、−N(H)CH3、−N(H)−C(=NH)−NH2、−C(=O)−NH2、−CO2H、−OH、−SH、−NH2、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、9員縮合ヘテロビアリール、C3〜C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここでCH3、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、9員縮合ヘテロビアリール、C3〜C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または炭素原子上で1〜3個の置換基T1で置換されており、5員ヘテロアリール、9員縮合ヘテロビアリールまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルは窒素原子がCH3で置換されていてもよく、
任意の2個のジェミナルなR5または任意の2個のR4とR5は一緒になってC1〜C3アルキレンを形成してもよく、
各T1は独立にF、Cl、Br、−C1〜C3アルキル、CF3、−C(O)−(C1〜C3アルキル)、−OH、−OCF3、−O−(C1〜C3アルキル)、−O−C(=O)−(C1〜C3アルキル)、−NH2、−N(H)−(C1〜C3アルキル)、−N−(C1〜C3アルキル)2、−N(H)−C(=O)−(C1〜C3アルキル)、−N(H)−S(O)2−(C1〜C3アルキル)、−CO2H、−CN、−C(O)−O−(C1〜C3アルキル)、−C(O)−NH2、−C(O)−N(H)−(C1〜C3アルキル)、−C(O)−N(C1〜C3アルキル)2、−S−(C1〜C3アルキル)、−S(O)−(C1〜C3アルキル)、−S(O)2−(C1〜C3アルキル)、−S(O)2NH2、−S(O)2−N(H)−(C1〜C3アルキル)または−S(O)2−N(C1〜C3アルキル)2であるか、あるいは
CH3、C3〜C6シクロアルキル、または3〜6員ヘテロシクロアルキルの炭素原子に結合している各T1はさらに独立にオキソであってもよく、
各nは独立に0または1である。] - R1がF、−CF3、−OCH3およびCH3からなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されているフェニル、または炭素原子上でOCH3で置換されているピリジニルである6員ヘテロアリールであり、Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、R2aがCH3であり、R2bがHである、請求項1に記載の化合物。
- Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1がC(=O)であり、R3が−N(R4)−C(R5)2−CO2Hである、請求項1に記載の化合物。
- Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1がC(=O)であり、R3が−N(R4)−C(R5)2−CO2Hであり、R4と1個のR5が一緒になってC3アルキレンを形成する、請求項1に記載の化合物。
- Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1がC(=O)であり、R3が−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hである、請求項1に記載の化合物。
- Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1が存在せず、R3が−C(=O)−N(R4)−C(R5)2−CO2Hである、請求項1に記載の化合物。
- Qが−(H)N−C(=O)−であり、W1がNであり、W2がC−R2bであり、L1が存在せず、R3が−S(O)2−N(R4)−C(R5)2−CO2Hである、請求項1に記載の化合物。
- Qが−C≡C−であり、W1がNであり、W2がC−R2bである、請求項1に記載の化合物。
- Qが−C≡C−であり、W1およびW2が独立にC−R2bであり、L1がC1〜C3アルキレンであり、R3が−N(R4)−C(R5)2−C(R5)2−CO2Hであり、R4と1個のR5が一緒になってC3アルキレンを形成する、請求項1に記載の化合物。
- (2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−酢酸、
3−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−プロピオン酸、
1−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル}−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸、
1−[3−(5−{3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−テトラゾール−2−イル)−プロピル]−ピペリジン−3−カルボン酸、
2−(2−{5−[2−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、
2−(2−{5−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−アセチルアミノ)−コハク酸、
3−ヒドロキシ−2−[2−{5−(2−メチル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−4−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸、
2−(2−{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エチルアミノ)−プロピオン酸、
(3−{5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−プロピルアミノ)−酢酸、
2−アミノ−4−({5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イルメチル}−アミノ)−酪酸、
2−アミノ−3−(2−{5−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エトキシ)−プロピオン酸および
2−アミノ−3−(2−{5−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−4−イル]−テトラゾール−2−イル}−エトキシ)−プロピオン酸からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 哺乳動物の変形性関節症の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 哺乳動物の関節リウマチの治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療用医薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
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