JP2006517201A - アミド及びエステルマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

この発明は、Ｇ¹、Ｑ、Ｄ、及びＧ²が式Ｉについて定義された通りである式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を提供する。式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、ＭＭＰ−１３の阻害剤である。この化合物は、乳癌、軟骨損傷、慢性関節リウマチ、及び骨関節炎などの本明細書に挙げた疾患を含む、ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療するのに有用である。
【化１】

Description

発明の分野

本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素、特に、ＭＭＰ−１３を阻害するので、心不全（heart failure）を含む心臓疾患；多発性硬化症；骨関節炎及び慢性関節リウマチを含む関節炎；アテローム硬化症性プラーク破裂を含むアテローム硬化症；加齢関連黄斑変性；慢性閉塞性肺疾患；乾癬；喘息；心不全（cardiac insufficiency）；細胞外マトリックスの破壊を伴う炎症；炎症性腸疾患；歯周疾患；及び骨粗鬆症などの、組織破壊から生ずる疾患を治療するのに有用であるアミド及びエステル誘導体のグループに関する。

発明の背景

マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰと言うことがある）は、その殆どが殆どの哺乳動物に見られる２０を越える天然に存在する酵素のファミリーを含んでなる。ＭＭＰの過剰な発現及び活性化、又は、ＭＭＰとそれらの天然に存在する阻害剤、即ち、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤との間の他の病的不均衡は、細胞外マトリックス又は結合組織の破壊により特徴付けられる疾患の病因における因子として示唆されてきた。ＭＭＰ−１３の病的不均衡又は過剰な発現及び活性化は、例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ、軟骨損傷、心不全、アテローム硬化症性プラーク破裂、細胞外マトリックスの破壊を伴う炎症、及び乳癌などの疾患と直接的に関連付けられてきた。

潜在的副作用を最小限にするために、ＭＭＰ−１３媒介疾患を有する患者を治療するのに必要とされるものは、ＭＭＰ−１３の阻害剤、より好ましくは、選択的な、高度に選択的な、又は特異的な阻害剤である。現時点では、ＭＭＰ−１３の選択的な阻害剤も、高度に選択的な阻害剤も、ＭＭＰ−１３に特異的な阻害剤も、哺乳動物における疾患の治療用には、規制機関によって承認されていない。従って、強力であり、かつ、より好ましくは、選択的な、高度に選択的な、又は特異的なＭＭＰ−１３阻害剤である新規な化合物を見出す必要性が継続して存在している。これら化合物は、ＭＭＰ−１３媒介疾患の予防及び治療に臨床使用できるだけの毒性対 in vivo 有効性の許容できる治療インデックスをも有するべきである。この発明の目的は、アミド又はエステルであるとして特徴付けられる、選択的な、高度に選択的な、又は特異的なＭＭＰ−１３阻害剤化合物の無毒なグループを提供することである。

発明の要旨

この発明は、ＭＭＰ−１３の阻害剤、より好ましくは、選択的な、高度に選択的な、又は特異的な阻害剤である、アミド及びエステル化合物の無毒なグループを提供する。特に、本アミド及びエステル化合物は、以下の式Ｉにより定義される。

１．式Ｉ：

の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、
式中：
各々のＧ¹及びＧ²は、独立に、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、Ｃ₈〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、ナフチル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、ビフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−Ｌ−（フェニレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−Ｓ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−から選択される未置換の又は置換された基であり、そして、上記Ｇ¹及びＧ²のいずれかは、各々独立に炭素又は窒素原子上で、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−(Ｇ)_m−、ＣＮ、ＣＦ₃、ＨＯ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｏ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂、Ｏ₂Ｎ、Ｈ₂Ｎ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂−Ｎ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル)_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル)_m−、Ｈ₂ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂−ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)_m−、５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−、及び（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)₂−(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_mから独立に選択される１〜６の置換基で独立に置換され；
この際、Ｇ¹又はＧ²の炭素原子上の各々の置換基は、更に、ハロ及びＨＯ₂Ｃから独立に選択されることができ；
Ｇ¹又はＧ²の同じ炭素原子上の２の置換基は、それらが結合している該炭素原子と一緒になって基Ｃ＝Ｏを形成することができ；
Ｇ¹及びＧ²は、両方が、フェニル、ベンジル、ナフチル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル）_m−、Ｃ₈〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル）_m−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル）_m−、及び８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル)_m−から独立に選択されることはなく；
各々のｍは、０又は１の整数から独立に選択され；
Ｇ及びＬは、各々、ＣＨ₂、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、及びＳ(Ｏ)₂から独立に選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり；
Ｄは、

から選択される環状二価基であり；
この際、基Ｄは、未置換であっても、炭素及び窒素原子上で、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、及びＣＦ₃Ｏから独立に選択される１又は２の基で置換されていてもよく；そして、基Ｄにおける炭素原子上の該置換基は、更にＦ及びＣｌから選択されることができ；そして
Ｖは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１ＮＨ、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する５員ヘテロアリーレニル二価基であり、ＯとＳ原子が両方存在することはなく、該ヘテロアリーレニルは、未置換であっても、炭素又は窒素原子上で、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、及びＣＦ₃Ｏから選択される１の基で置換されていてもよく；そして、基Ｖにおける該炭素原子上の置換基は、更にＦから選択されることができる、
化合物又はその塩。

２．この発明の更なる態様は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物である。
３．この発明の別の態様は、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法であって、該動物にＭＭＰ−１３阻害量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。

４．更なる態様は、ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法であって、そのような疾患を患っている患者に有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。

更なる本発明の態様が、以下に記載される：
５．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、ＱがＯである化合物又はその塩。

６．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、ＱがＮ(Ｈ）又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）である化合物又はその塩。
７．式II

の４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン又は薬学的に許容できるその塩であって、式中：Ｇ¹及びＧ²は、式Ｉについて上で定義された通りであり、Ｒ⁴は、式IIの３の置換可能なベンゾ炭素原子のうちの１で結合しており、そして、Ｒ⁴とＲ⁵は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、Ｆ及びＣｌから各々独立に選択される、４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン又はその塩。

８．式III

の１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン又は薬学的に許容できるその塩であって、式中：Ｇ¹及びＧ²は、式Ｉについて上で定義された通りであり、Ｒ⁴は、式IIIの３の置換可能なベンゾ炭素原子のうちの１で結合しており、Ｒ⁵は、式IIIの２のエン炭素原子のうちの１で結合しており、そして、Ｒ⁴とＲ⁵は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、Ｆ及びＣｌから各々独立に選択される、１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン又はその塩。

９．式IV

の２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン又は薬学的に許容できるその塩であって、式中：Ｇ¹及びＧ²は、式Ｉについて上で定義された通りであり、Ｒ⁴は、式IVの３の置換可能なベンゾ炭素原子のうちの１で結合していて、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、Ｆ及びＣｌから独立に選択され、そして、Ｒ⁵は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＣＮ、又はＣＨ₃Ｏである、２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン又はその塩。

式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、各々のｍが１であり、かつ、各々のＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルが、独立に、ＣＨ₂であるか、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル−(Ｇ)_m−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＨＯ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｏ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂、Ｏ₂Ｎ、Ｈ₂Ｎ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル）_m−、Ｈ₂ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂−ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)_m−；５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)₂−(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m、ハロ、ＨＯ₂Ｃ、及び＝Ｏから独立に選択される１又は２の置換基で独立に置換されたＣＨ₂であること以外は、Ｇ¹及びＧ²が請求項１で定義された通りである化合物又はその塩。

式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、各々のｍが１であり、かつ、各々のＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルが独立に、ＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＦ₂、又はＣ(＝Ｏ）であること以外は、Ｇ¹及びＧ²が請求項１で定義された通りである化合物又はその塩。

１０．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１１．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１２．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１３．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１４．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１５．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１６．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１７．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１８．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
１９．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２０．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２１．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２２．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２３．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２４．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２５．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２６．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２７．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２８．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
２９．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
３０．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
３１．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
３１．式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｄが、

から選択される、化合物又はその塩。
式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｖが、

から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり、そして、Ｖが、未置換であっても、Ｃ(Ｈ)又はＮ(Ｈ)において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ．トリフルオロメチル、シアノ、及びアセチルから選択される１の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。

式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｖが、

から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり、Ｒ⁴は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そして、Ｖが、未置換であっても、Ｃ(Ｈ)又はＮ(Ｈ)において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ．トリフルオロメチル、シアノ、及びアセチルから選択される１の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。

式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｖが、

から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、Ｒ⁴は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そして、Ｖが、未置換であっても、Ｃ(Ｈ)又はＮ(Ｈ)において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ．トリフルオロメチル、シアノ、及びアセチルから選択される１の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。

式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｖが、

から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり、そして、Ｖが、未置換であっても、Ｃ(Ｈ)において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ．トリフルオロメチル、シアノ、及びアセチルから選択される１の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。

式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｖが、

から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり、そして、Ｖが、未置換であっても、Ｃ(Ｈ)において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ．トリフルオロメチル、シアノ、及びアセチルから選択される１の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。

式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｖが、

から選択される、化合物又はその塩。
式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｖが５員ヘテロアリーレニル二価基である代わりに、ＶがＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ⁵）（Ｒ⁵はＨ又はＣＨ₃である）である、化合物又はその塩。

式Ｉ〜IVのいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｖが５員ヘテロアリーレニル二価基である代わりに、ＶがＣ(Ｏ)Ｏである、化合物又はその塩。
３２．態様１〜３１のいずれかの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｇ¹が、５又は６員ヘテロアリール−ＣＨ₂、８〜１０員ヘテロビアリール−ＣＨ₂、又は置換フェニル−ＣＨ₂であって、５又は６員ヘテロアリール−ＣＨ₂及び８〜１０員ヘテロビアリール−ＣＨ₂が独立に未置換であっても、式Ｉについて上に記載した通りに置換されていてもよい、化合物又はその塩。

３３．態様１〜３１のいずれかの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｇ²が、５又は６員ヘテロアリール−ＣＨ₂、８〜１０員ヘテロビアリール−ＣＨ₂、又は置換フェニル−ＣＨ₂であって、５又は６員ヘテロアリール−ＣＨ₂及び８〜１０員ヘテロビアリール−ＣＨ₂が独立に未置換であっても、式Ｉについて上に記載した通りに置換されていてもよい、化合物又はその塩。

３４．態様１〜３１のいずれかの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｇ¹及びＧ²が、各々独立に、５又は６員ヘテロアリール−ＣＨ₂、８〜１０員ヘテロビアリール−ＣＨ₂、又は置換フェニル−ＣＨ₂であって、５又は６員ヘテロアリール−ＣＨ₂及び８〜１０員ヘテロビアリール−ＣＨ₂が独立に未置換であっても、式Ｉについて上に記載した通りに置換されていてもよい、化合物又はその塩。

３５．態様１〜３１のいずれかの化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｇ¹及びＧ²が、各々独立に、４−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチル、３−ニトロフェニルメチル、４−メチルスルファニルフェニルメチル、３−メチルスルファニルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−シアノフェニルメチル、３−シアノフェニルメチル、４−カルボキシフェニルメチル、３−カルボキシフェニルメチル、４−メタンスルホニルフェニルメチル、３−メタンスルホニルフェニルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、又はピリジン−２−イルメチル、又は２−メトキシピリジン−４−イルメチルである、化合物又はその塩。

３６．下記から選択される化合物：
４−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；及び
４−｛６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；又は
薬学的に許容できるその塩。

３７．下記から選択される化合物：
４−｛７−フルオロ−６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛７−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛７−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトキシ］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；及び
４−｛６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトキシ］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；又は
薬学的に許容できるその塩。

３８．上記態様５〜３７及び以下の化合物実施例Ａ１〜Ａ８及びＢ１〜Ｂ４のいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。

３９．動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法であって、該動物にＭＭＰ−１３阻害量の上記態様５〜３７及び以下の化合物実施例Ａ１〜Ａ８及びＢ１〜Ｂ４のいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。

４０．ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法であって、そのような疾患を患っている患者に、有効量の上記態様５〜３７及び以下の化合物実施例Ａ１〜Ａ８及びＢ１〜Ｂ４のいずれか１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。

４１．態様４及び４０のいずれか１の方法であって、該疾患が、乳癌腫、慢性関節リウマチ、軟骨損傷、及び骨関節炎から選択される方法。
４２．態様４及び４０のいずれか１の方法であって、該疾患が、リウマチ性疾患、痛風、若年性関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎（即ち、レイターの関節炎）、炎症性腸疾患、及び乾癬から選択される方法。

４３．態様４及び４０のいずれか１の方法であって、該疾患が、心不全（heart failure）、心不全（cardiac insufficiency）、心臓疾患、及びアテローム硬化症から選択される方法。

４４．態様４及び４０のいずれか１の方法であって、該疾患が、炎症及び慢性閉塞性肺疾患から選択される方法。
４５．態様４及び４０のいずれか１の方法であって、該疾患が、乳癌より他の、ＭＭＰ−１３により媒介される癌から選択される方法。

４６．態様４及び４０のいずれか１の方法であって、該疾患が、加齢関連黄斑変性及び骨粗鬆症から選択される方法。
４７．態様４及び４０のいずれか１の方法であって、該疾患が、多発性硬化症及び歯周疾患から選択される方法。

４８．態様４及び４０のいずれか１の方法であって、該疾患が、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、及び喘息から選択される方法。
慢性関節リウマチ、骨関節炎、乳癌、心不全、及びアテローム硬化症性プラーク破裂から選択される疾患を治療するのに有用な医薬品の製造における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。

発明の詳細な説明

上記の通り、この発明は、Ｇ¹、Ｑ、Ｄ、及びＧ²が式Ｉについて上で定義された通りである式Ｉ：

の化合物又は薬学的に許容できるその塩を提供する。やはり上記の通り、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法、及びＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法も提供される。

追加の態様：
追加の本発明態様の非限定的実施例が以下に記載される。
本発明化合物のあるものは、酸付加塩及び／又は塩基付加塩を含むがこれらに限定されない薬学的に許容できるその塩を形成する能力がある。酸付加塩は、塩基性の本発明化合物から形成されるのに対して、塩基付加塩は、酸性の本発明化合物から形成される。治療的投与量で患者にとって十分に無毒であるこれら形態の全ては、本発明における有用な化合物の範囲内に属する。

塩基性の本発明化合物の有用で薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リンなどの無機酸から誘導される塩、並びに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩が含まれる。従って、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も意図される（例えば、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977;66:1 を参照のこと）。

塩基性の本発明化合物の酸付加塩は、慣用的なやり方で、その化合物のフリー塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて無毒の塩を生成させることにより調製される。本発明化合物のフリー塩基形態は、そうして形成された酸付加塩を塩基と接触させて、慣用的なやり方でその化合物のフリー塩基形態を単離することにより再生させることができる。本発明の方法に従って調製された化合物のフリー塩基形態は、それらそれぞれの酸付加塩形態とは、溶解性、結晶構造、吸湿性等などの一定の物性が幾分異なっているが、他の点では、本発明のフリー塩基形態とそれらそれぞれの酸付加塩形態とは、本発明の目的に関して等価である。

酸性の本発明化合物の有用で薬学的に許容できる塩基付加塩には、ナトリウムカチオン（Ｎａ⁺）、カリウムカチオン（Ｋ⁺）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ²⁺）、カルシウムカチオン（Ｃａ²⁺）などの無機カチオンを含んでなるもの、及びＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインなどの有機アミンから誘導される有機カチオンを含んでなるものが含まれる。酸性の本発明化合物の塩基付加塩は、その化合物のフリー酸形態を、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、又はアミン、特に有機アミンと接触させることにより調製され得る（例えば、Berge, 前掲, 1977 を参照のこと）。

酸性の本発明化合物の塩基付加塩は、慣用的なやり方で、その化合物のフリー酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させてその塩を生成させることにより調製される。その化合物のフリー酸形態は、そうして形成された塩を酸と接触させて、慣用的なやり方でその化合物のフリー酸形態を単離することにより再生させることができる。本発明化合物のフリー酸形態の化合物は、それらそれぞれの塩形態とは、溶解性、結晶構造、吸湿性等などの一定の物性が幾分異なっているが、他の点では、それら塩は、それらそれぞれのフリー酸と本発明の目的に関して等価である。

一定の本発明化合物は、非溶媒和形態ででも、水和形態を含む溶媒和形態ででも存在できる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であるので、本発明の範囲内に包含される。

一定の本発明化合物は、結晶性固体として存在できる。結晶性固体として存在できる各々の本発明化合物は、結晶化に使用される条件に依存して、１又はそれを越える多形形態に結晶化することができる。結晶性本発明化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲内のものとして意図される。

一定の本発明化合物は１又はそれを越えるキラル中心を持ち、各々の中心はＲ配座ででもＳ配座ででも存在できる。本発明化合物には、本化合物のあらゆるジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー形態、並びにそれらの混合物が含まれる。

更に、一定の本発明化合物は、１,２−ジ置換アルケニル基の entgegen（Ｅ）及び zusammen（Ｚ）異性体又はジ置換環基の cis 及び trans 異性体などの幾何異性体として存在することができる。本発明化合物には、その化合物のあらゆる cis、trans、syn、anti、entgegen（Ｅ）又は zusammen（Ｚ）異性体、並びにそれらの混合物が含まれる。

一定の本発明化合物は、２又はそれを越える互変異性形態として存在することができる。本発明化合物の互変異性形態は、例えば、エノール化／脱エノール化、１,２−ヒドリド、１,３−ヒドリド、又は１,４−ヒドリドシフト等を介して水素原子と結合の位置をシフトすることにより交換可能であり得る形態である。本発明化合物の互変異性形態は、等価の状態で存在する本発明化合物の異性体形態であって、その場合、本発明化合物の異性体形態は、反応混合液を含む in situ で、in vitro 生物学的アッセイで、又は in vivo で異性化により相互変換する能力を有する。本発明化合物には、その化合物のあらゆる互変異性形態、並びにそれらの混合物が含まれる。

本発明のある化合物は、entgegen 又は zusammen コンフォメーションとして存在することができるアルケニル基を有し、その場合、全ての幾何形態、即ち、entgegen 及び zusammen の両方、cis 及び trans の両方、及びそれらの混合物は本発明の範囲内に属する。

本発明の幾つかの化合物は、１を越える炭素原子において置換されていてもよいシクロアルキル基を有し、その場合、全ての幾何形態、即ち、cis 及び trans の両方、及びそれらの混合物は本発明の範囲内に属する。

以下に記載される生物学的方法１〜１０のいずれか１により測定したときに１００マイクロモル未満又はそれに等しいヒトＭＭＰ−１３酵素でのＩＣ₅₀を有さない式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩又は本明細書で定義されたそのあらゆる形態は、たとえその化合物が式Ｉについて上に記載した属の範囲内に属するとしても、本発明から排除される、ことが理解されるべきである。好ましい本発明化合物は、生物学的方法１又は５においてヒトＭＭＰ−１３酵素で測定したときに１０マイクロモル以下、より好ましくは、１マイクロモル以下、１００ナノモル以下、そして１０ナノモル以下であるＩＣ₅₀を有する。

更に、本発明の別の態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩又は本明細書で定義されたそのあらゆる形態である。本発明で使用されるＭＭＰ−１３の選択的阻害剤とは、以下に記載される生物学的方法１〜１０の１に従って、in vitro でＭＭＰ−１３に対し、例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、又はＭＭＰ−１７などの他のメタロプロテイナーゼ酵素の少なくとも１種に対するよりも、≧５倍、より好ましくは≧１０、≧２０、≧５０、≧１００、又は≧１０００倍強力である化合物である。換言すれば、ＭＭＰ−１３での本発明化合物についてのＩＣ₅₀が、比較ＭＭＰでの本発明化合物についてのＩＣ₅₀のそれぞれ１／５、１／１０、１／２０、１／５０、１／１００又は１／１０００である。本発明の好ましい側面は、ＭＭＰ−１に対抗するＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である化合物である。

本発明の別の態様は、酵素ＭＭＰ−１３の高度に選択的な阻害剤である、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩又は本明細書で定義されたそのあらゆる形態である。本発明で使用されるＭＭＰ−１３の高度選択的阻害剤とは、他のＭＭＰ酵素の少なくとも３種、好ましくは４種、より好ましくは５、６、７、８、９、又は１０種に対するよりも、少なくとも≧５倍、より好ましくは≧１０、≧２０、≧５０又は≧１００倍強力なＭＭＰ−３の阻害剤である化合物である。高度に選択的なＭＭＰ−３の阻害剤である本発明化合物を特定するために、好ましくは、比較ＭＭＰ酵素は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、及びＭＭＰ−１７から選択される。

本発明の別の態様は、酵素ＭＭＰ−１３の特異的阻害剤である、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩又は本明細書で定義されたそのあらゆる形態である。本発明で使用されるＭＭＰ−１３の特異的阻害剤とは、他のＭＭＰ酵素の少なくとも５種、好ましくは６種、より好ましくは７、８、９、又は１０種に対するよりも、少なくとも≧５倍、より好ましくは≧１０、≧２０、≧５０又は≧１００倍強力なＭＭＰ−３の阻害剤である化合物である。ＭＭＰ−１３の特異的阻害剤である本発明化合物を特定するために、好ましくは、比較ＭＭＰ酵素は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、及びＭＭＰ−１７から選択される。

本発明化合物のＭＭＰ−１３での阻害選択性又は特異性を測定するために、好ましくは、ＭＭＰ酵素は、完全長ＭＭＰ及びその触媒ドメインを含むヒトＭＭＰである。
本発明化合物は、上に挙げたものと同一であるが、１又はそれを越える原子が自然界で普通に見出される原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって置き換わっているという事実のために、同位元素標識されているとされる化合物をも包含する。本発明の化合物に取り込まれることができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ及び³⁶Ｃｌなどの同位元素が含まれる。上記の同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物及び薬学的に許容できるその塩は、本発明の範囲内に属する。

同位元素標識された一定の本発明化合物、例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。三重水素、即ち³Ｈ、及び、炭素１４、即ち¹⁴Ｃの同位元素は、調製及び検出が容易なので特に好ましい。更に、重水素、即ち²Ｈなどのより重い同位元素での置換は、より大きな代謝安定性から生じる一定の治療的利点、例えば、in vivo 半減期の増加又は必要用量の低減を与えるので、ある状況では好ましい。この発明で上に記載した同位元素標識化合物は、概して、上で参照によって取り込まれた操作、又は以下のスキーム及び／又は実施例と調製例で開示した操作を行うことによって、容易に入手できる同位元素標識試薬で非同位元素標識試薬を置き換えることにより、調製されることができる。

当業者は、本発明の化合物が、ＭＭＰ−１３の阻害が有益であるさまざまなの疾患を治療するのに有用であることが理解できるであろう。当業者は、本発明の化合物を具体的な疾患の治療に使用するときに、本発明の化合物がその疾患に使用される現行の種々の治療剤と組み合わされ得ることが理解できるであろう。

本発明化合物単独、本発明の組み合わせ、又は本化合物若しくは以下に記載する組み合わせを含んでなる医薬組成物の投与により治療され得る他の哺乳動物疾患又は障害には：関節炎などのリウマチ性疾患、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、円板状狼瘡、接触性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、尋常性及び円形脱毛症などの炎症性皮膚疾患、発熱（リウマチ熱及びインフルエンザや他のウイルス性感染症に伴う発熱を含む）、普通の風邪、月経困難症、月経性痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む固体腫瘍癌；白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫；ハドキン病；再生不良性貧血、皮膚癌及び家族性腺腫ポリープ症など）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸傷害、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの緩み、アテローム硬化症（アテローム硬化症性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄外傷、神経痛、神経退行性障害（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（腰痛及び頸部痛、頭痛及び歯痛を含む）、歯肉炎、大脳アミロイド血管障害、認知又は認識亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の血管形成、角膜外傷、黄斑変性、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉若しくは関節捻挫又は筋違え、腱鞘炎、皮膚障害（乾癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎など）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液嚢炎、火傷、糖尿病（Ｉ型及び II 型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、及び糖尿病性腎症を含む）、腫瘍侵襲、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患（ヒトのＡＩＤＳやネコのＦＬＶ，ＦＩＶなど）、敗血症、早期分娩、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、類肉腫症、ベーチェット症候群、高血圧症、腎臓疾患、リケッチア感染症（ライム病、エルリキオシスなど）、原生動物疾患（マラリア、ジアルジア、コクシジアなど）、生殖障害（好ましくは家畜におけるもの）、癲癇、痙攣、及び敗血症性ショックが含まれる。

慢性関節リウマチの治療については、本発明の化合物は、米国で商標 HUMIRA^R により知られているアダリムマブなどの抗ＴＮＦモノクローナル抗体、及び米国で商標 Enbrel^Rで上市されている、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、及び乾癬性関節炎の治療用のエタネルセプトなどのＴＮＦレセプターイムノグロブリン分子などの、ＴＮＦ−α阻害剤、低用量のメトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン、又は非経口若しくは経口の金などの薬剤と組み合わされ得る。

本発明の化合物は、骨関節炎の治療のための現行の治療剤と組み合わせても使用され得る。組み合わせて使用されるのに適する薬剤には、ピロキシカム；ジクロフェナック；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンなどのプロピオン酸類；メフェナミン酸などのフェナミン酸類；インドメタシン；スリンダック；アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン類；アスピリンなどのサリチル酸類；米国で商標 CELEBLEX^R で上市されているセレコキシブ、米国で商標 BEXTRA^R で上市されているバルデコキシブ、パレコキシブ、英国で商標 ARCOXIA^R で上市されているエトリコキシブ、及び米国で商標 VIOXX^R で上市されているロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；コルチコステロイド類などの鎮痛及び関節内治療剤；及びヒアルガン及びシンビスクなどのヒアルロン酸などの標準的な非ステロイド系抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤという）が含まれる。

この発明は、炎症性プロセス及び疾患を治療するための方法又は医薬組成物であって、この発明の化合物を、ヒト、ネコ、家畜又はイヌを含む哺乳動物に投与することを含んでなるものにも関し、その際、前記炎症性プロセス及び疾患が上で定義された通りであり、かつ、前記阻害性化合物が１又はそれを越える他の治療活性物質と組み合わせて、次の条件下で使用される：
Ａ）関節がひどく炎症を起こしているだけでなく、同時に、細菌、真菌、原生動物及び／又はウイルスにも感染しており、前記阻害性化合物が１又はそれを越える抗生物質、抗真菌、抗原生動物及び／又は抗ウイルス性治療剤と組み合わせて投与される条件下；
Ｂ）痛み及び炎症の多方面の治療が望まれ、前記阻害性化合物が、炎症の他の媒介物の阻害剤であって：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ₁−レセプターアンタゴニスト；
（３）キニン−Ｂ₁−及びＢ₂レセプターアンタゴニスト；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ₂−及びＰＧＥ−レセプターアンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；
（５）トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂−）阻害剤；
（６）５−、１２−及び１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−及びＬＴＢ₄−阻害剤；
（８）ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；
（９）１又はそれを越える親水性基と一緒のアウロチオ基の形態の金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制剤；
（１１）抗炎症性グルココルチコイド類；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）コルヒチンを含む抗痛風剤；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；及び、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンから選択される尿酸排泄剤
から本質的になる群から独立に選択される１又はそれを越えるメンバーを含んでなるものと組み合わせて投与される条件下；
Ｃ）老齢哺乳動物に見出される疾患状態、症候群及び症状について、年老いた哺乳動物が治療され、前記阻害性化合物が：
（１）記憶喪失及び記憶減損に反作用する認知治療剤；
（２）アテローム硬化症、高血圧症、心筋虚血、アンギーナ、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を相殺するために意図された抗高血圧剤及び他の心臓血管薬剤であって：
ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張薬；
ｃ．β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト；
ｄ．アンギオテンシン−II 変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）、単独で又はニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤と一緒に；
ｅ．アンギオテンシン−II レセプターアンタゴニスト；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャネル遮断薬；
ｈ．交感神経遮断薬；
ｉ．α₂−アドレナリン作動性アゴニスト；
ｊ．α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト；及び
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症剤）
からなる群から選択されるもの；
（３）抗腫瘍剤であって：
ａ．抗細胞分裂剤であって：
ｉ．ビンカアルカロイドであって：
［１］ビンブラスチン、及び
［２］ビンクリスチン
から選択されるビンカアルカロイド
から選択される抗細胞分裂剤
から選択されるもの；
（４）成長ホルモン分泌促進物質；
（５）強い鎮痛剤；
（６）局所及び全身麻酔剤；及び
（７）Ｈ₂−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤及び他の胃保護剤
から本質的になる群から独立に選択される１又はそれを越えるメンバーと組み合わせて投与される条件下。

本発明の活性成分は、炎症の他の媒介物の阻害剤であって、そのような阻害剤のクラス及びその例から本質的になる群から選択される１又はそれを越えるメンバーを含んでなる阻害剤、と組み合わせて投与されることができ、その例には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグレカナーゼ（aggrecanase）阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ₁−レセプターアンタゴニスト；キニン−Ｂ₁−及びＢ₂レセプターアンタゴニスト；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ₂−及びＰＧＥ−レセプターアンタゴニストなどのプロスタグランジン阻害剤；トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ２−）阻害剤；５−及び１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−及びＬＴＢ₄−阻害剤；ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；種々の親水性基と一緒のアウロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセート；抗炎症性グルココルチコイド類；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えば、コルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール、及び、尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンやベンズブロマロンが含まれる。

本発明の化合物は、エンドスタチン及びアンギオスタチンなどの抗癌剤又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タクソール、タクソテーレなどの細胞障害剤、及びビンクリスチンなどのアルカロイド、及びメトトレキセートなどの抗代謝剤と組み合わせて使用されてもよい。

本発明の化合物は、高血圧症、アンギーナを含む心筋虚血、うっ血性心不全及び心筋梗塞を含むアテローム硬化症の結果を相殺するために意図された抗高血圧剤及び他の心臓血管薬剤であって、ヒドララジンなどの血管拡張薬、プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、ニフェルジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬、クロニジンなどのα₂−アドレナリン作動性アゴニスト、プラゾシンなどのα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、及びロバスタチン又はアトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症剤）から選択されるものとと組み合わせて使用されてもよい。

本発明の化合物は、１又はそれを越える抗生物質、抗真菌剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤又は類似の治療剤と一緒に投与されることもできる。
本発明の化合物は、アルファ−２−デルタレセプターリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、又はＣＩ−１０４５）などのＣＮＳ剤、抗うつ剤（セルトラリンなど）、抗パーキンソン病薬（Ｌ−ドパ、レクイップ、ミラペックス；セレギンやラサギニンなどのＭＡＯＢ阻害剤；タスマーなどのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経酸化窒素シンターゼの阻害剤など）、及び、ドネペジル、タクリン、上に挙げたものなどのＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートなどの抗アルツハイマー病薬と一緒に用いられてもよい。

本発明の化合物は、ロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン又はフォソマックスなどの骨粗鬆症剤、及びＦＫ−５０６やラパマイシンなどの免疫抑制剤と一緒に用いられてもよい。

本発明は、本発明の化合物単独での又は意図される組合せ物を形成する１又はそれを越える他の治療剤との製剤にも関し、それには、前記異なる薬剤が、異なる放出時間を有する前記薬剤の制御放出形態であって相対的に均一な投与を達成する形態を創り出すことにより変動する半減期を有するもの；非ヒト患者の場合には、組み合わせて使用される前記薬剤が一緒に食餌組成物中に混ざって存在する薬剤混合食餌投与形態が含まれる。本発明により、更に、薬剤の組合せ物が、組み合わせて投与される前記薬剤の同時投与により達成されるところの同時投与が提供され、それには、異なる投与形態及び異なる投与経路による同時投与；異なるが規則正しくかつ継続的な投与スケジュールに従った同時投与の使用であって、それによって、前記組合せ物を構成する個々の薬剤が前記患者に同時に投与されないとしても、関与する前記薬剤の望まれる血漿レベルが治療される患者において維持される使用が含まれる。

本発明方法は、１又はそれを越える上に挙げた疾患及び障害を患っている哺乳動物を治療するために、ヒト用及び獣医科用薬品として有用である。ヒトでは、ＭＭＰ−１３の阻害剤での治療を必要とする患者は、慣用的な手段を使用して医師により特定されることができる。例えば、無症候性軟骨損傷を有するリスクのある患者（例えば、骨関節炎患者）は、細胞外マトリックスからのＭＭＰ−１３触媒破壊産物（例えば、プロテオグリカン類、II型軟骨、又はヒドロキシプロリン）の存在について、特殊化されたＸ線技術又は核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）技術で滑膜液をアッセイすることにより臨床的に特定されることができる。骨関節炎のリスクのある患者には、エリートアスリート；鋳造従事者、バス運転手、又は石炭採掘者などの労働者；及び骨関節炎の家族病歴を有する患者が含まれる。更に、関節硬直、痛み、関節機能の減退、又は関節炎症を臨床的に提示する患者が、上記の方法を使用して軟骨損傷について検査されてもよい。

この発明の方法を実施するのに必要なのは、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、治療されるべき状態を予防し、阻害し、又は逆転させるのに治療的に有効である十分に無毒な量で、患者に投与することだけである。本発明化合物は、そのままでも医薬組成物の一部としてででも投与されることができる。

定義：
上記から分かるように、式Ｉの基には、“Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル”基が含まれる。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭素鎖である。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２,２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、及び１−ヘキシルが含まれる。

置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、上のリストから独立に選択される１〜６の置換基で置換された、上で定義された通りのＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である。置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基の例には、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＦ₂ＯＨ、ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₃)₂ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₃、（ＣＨ₂)₄−Ｓ−ＣＨ₃、ＣＨ(ＣＯ₂Ｈ)ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ₂、（ＣＨ₂)₅ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(Ｈ)−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ(ＯＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、及びＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃が含まれる。

“Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル”という用語は、３〜７の炭素原子を有する未置換環状炭化水素基を意味する。Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルは、１つの炭素−炭素二重結合を含有してもよい。同じように、“Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキル”は、５又は６の炭素原子を有する未置換環状炭化水素基である。基Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−４−イル、及びシクロヘキシルが含まれ、後の４の基はＣ₅又はＣ₆シクロアルキルでもある。

置換されたＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル又は置換されたＣ₅又はＣ₆シクロアルキルは、上のリストから独立に選択される１〜６の置換基でそれぞれ置換された、上で定義された通りのＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₅又はＣ₆シクロアルキルである。置換されたＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基の例には、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブタノン−３−イル、３−（３−フェニル−ウレイド）−１−シクロペンチル、及び４−カルボキシ−シクロヘキシルが含まれ、後の２の基は置換されたＣ₅又はＣ₆シクロアルキルでもある。

“３〜７員ヘテロシクロアルキル”という用語は、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)₂、１Ｎ、２Ｎ(Ｈ)、及び２Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から独立に選択される１又は２のヘテロ原子とを有する未置換飽和環基を意味し、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子が相互に結合することはない。３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つの炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよい。５又は６員ヘテロシクロアルキルが同じように定義される。３〜７員ヘテロシクロアルキルの例には、アジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキサン−１−イル、２−オキソ−チアシクロヘキサン−１−イル、２,２−ジオキソ−２−チアシクロヘキサン−１−イル、及び４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれ、後の６の基は５又は６員ヘテロシクロアルキルでもある。

置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル又は置換された５又は６員ヘテロシクロアルキルは、上のリストから独立に選択される１〜６の置換基でそれぞれ置換された、上で定義された通りの３〜７員ヘテロシクロアルキル又は５又は６員ヘテロシクロアルキルを意味する。置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルの例には、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２,２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イル、及び１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれ、後の３の基は置換された５又は６員ヘテロシクロアルキルでもある。

“Ｃ₈〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル”は、別のシクロペンチル又はシクロヘキシルに縮合して、５,５−、５,６−、又は６,６−縮合二環式炭素環基を与えるシクロペンチル又はシクロヘキシルを意味し、そのビシクロアルキルは、１つの炭素−炭素二重結合を含有する。

“５又は６員ヘテロシクロアルキル”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ、２Ｎ(Ｈ)、及び２Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から選択される１又は２のヘテロ原子とを含有する５又は６員環を意味する。

“３〜７員ヘテロシクロアルキル”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ、２Ｎ(Ｈ)、及び２Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から選択される１又は２のヘテロ原子とを含有する３〜７員ヘテロシクロアルキルを意味する。

“８〜１０員ヘテロビシクロアルキル”という用語は、別の５又は６員環と縮合して、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)₂、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する、５,５−、５,６−、又は６,６−縮合二環式基を与える５又は６員環を意味し、そのビシクロアルキルは、１つの炭素−炭素二重結合又は１つの炭素−窒素二重結合を含有してもよい。

“ナフチル”という用語には、１−ナフチル及び２−ナフチルが含まれる。
“５又は６員ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを有する５員単環式ヘテロアリール、又は、炭素原子と、２Ｎから選択される１又は２のヘテロ原子とを有する６員単環式ヘテロアリールを意味し、ここで：
（ｉ）“５員単環式ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義された通りの５員単環式芳香族環基を意味する。５員単環式ヘテロアリールの例には、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、及びピラゾール−３−イルが含まれ；そして
（ii）“６員単環式ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１若しくは２Ｎとを有する、上で定義された通りの６員単環式芳香族環基を意味する。６員単環式ヘテロアリールの例には、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、及びピラジン−２−イルが含まれる。

“８〜１０員ヘテロビアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、８員の５,５−縮合二環式ヘテロアリール、９員の６,５−縮合二環式ヘテロアリール、又は１０員の６,６−縮合二環式ヘテロアリールを意味し、それら２つの縮合環のうち少なくとも１つは芳香族であり、そして、Ｏ原子とＳ原子が両方とも存在するときは、それらＯ原子とＳ原子は相互に結合することはない、以下に定義された通りのものである：
（ｉ）“８員の５,５−縮合二環式ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義された通りの８員の芳香族縮合二環式環基を意味する。８員の縮合二環式ヘテロアリールの例には、

が含まれ；
（ii）“９員の６,５−縮合二環式ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義された通りの９員の芳香族縮合二環式環基を意味する。９員の縮合二環式ヘテロアリールの例には、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソ−インドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−５−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、及びベンゾフラン−３−イルが含まれ；そして
（iii）“１０員の６,５−縮合二環式ヘテロアリール”は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義された通りの１０員の芳香族縮合二環式環基を意味する。１０員の縮合二環式ヘテロアリールの例には、キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル、及びベンゾピリミジン−２−イルが含まれる。

“フェニレニル”という用語は、ベンゼンからいずれかの２の水素原子を除去することのより誘導される二価基を意味する。
“５員ヘテロアリーレニル”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する、５員単環式芳香族環二価基を意味する。５員ヘテロアリーレニルの例には、イソキサゾール−３,５−ジイル、チアゾール−２,４−ジイル、及びテトラゾール−２,５−ジイルが含まれる。

“５又は６員ヘテロアリーレニル”という用語は、それぞれ、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する５員単環式芳香族環二価基、又は、炭素原子と、２Ｎから選択される１又は２のヘテロ原子とを含有する６員単環式芳香族環二価基を意味し、１Ｏ原子と１Ｓ原子とが一環内に両方とも存在することはない。５又は６員ヘテロアリーレニルの例には：

が含まれる。
“８〜１０員ヘテロビアリーレニル”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、８員の５,５−縮合二環式ヘテロアリーレニル、９員の６,５−縮合二環式ヘテロアリーレニル、又は１０員の６,６−縮合二環式ヘテロアリーレニルを意味し、それら２つの縮合環のうち少なくとも１つは芳香族であり、そして、Ｏ原子とＳ原子が両方とも存在するときは、それらＯ原子とＳ原子は相互に結合することはない、以下に定義された通りのものである：
（ｉ）“８員の５,５−縮合二環式ヘテロアリーレニル”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義された通りの８員の芳香族縮合二環式環基である二価基を意味する。８員の縮合二環式ヘテロアリーレニルの例には、

が含まれ；
（ii）“９員の６,５−縮合二環式ヘテロアリーレニル”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義された通りの９員の芳香族縮合二環式環基である二価基を意味する。９員の縮合二環式ヘテロアリーレニルの例には、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソ−インドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２,５−ジイル、ベンズイミダゾール−１,２−ジイル、及びベンゾフラン−３,６−ジイルが含まれ；そして
（iii）“１０員の６,５−縮合二環式ヘテロアリーレニル”は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義された通りの１０員の芳香族縮合二環式環基である二価基を意味する。１０員の縮合二環式ヘテロアリーレニルの例には、キノリン−２,５−ジイル、イソキノリン−１,７−ジイル、及びベンゾピリミジン−２,３−ジイルが含まれる。

“ビフェニル”という用語は、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、又はビフェニル−４−イルなどの、フェニレニルを介して結合したフェニルを意味する。
“Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル”という用語は、直鎖状又は分枝状でありかつ１〜８の炭素原子を有する飽和の炭化水素二価基、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)₂、Ｎ(Ｈ)、及びＮ(ＣＨ₃)から選択される１のヘテロ原子と０〜７の炭素原子とを有する飽和の二価基を意味する。２〜８の原子を有するＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルは、独立に１つの炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよい。Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニルの例には、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ(ＣＨ₃)Ｈ、Ｃ(Ｈ)(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)₂、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ₃）、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、Ｃ(ＣＨ₃)ＨＳ、及びＣＨ₂Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)ＣＨ₂Ｎ(Ｈ)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂が含まれる。

“置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキレニル”という用語は、上のリストから独立に選択される１〜６の置換基で置換された、上で定義された通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルである。置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルの例には、ＣＦ₂、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ(ＣＯ₂Ｈ)、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)、ＣＦ₂ＣＨ₂Ｏ、Ｃ(ＣＨ₃)(ＣＮ)ＳＣＨ₂ＣＨ₂、及びＣＨ₂Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)ＣＨ₂Ｎ(ＯＨ）が含まれる。

“Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、“Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、“Ｃ₈〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”等の用語は、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、それぞれ上で定義した通りのＣ₅又はＣ₆シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₈〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル等を意味する。Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）、及びＣ₈〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、それぞれ、１−シクロペンチル−ヘキサン−２−イル；シクロプロピルメチルと２−シクロブチル−ブタン−２−イル；及び３−ビシクロ［２.２.２］オクチル−プロピルが含まれる。

“５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、“５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、“８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”等の用語は、上で定義した通りのフェニレニル二価基を介して結合し、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルをも介して結合した、それぞれ上で定義した通りの５又は６員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、８〜１０員ヘテロビアリール等を意味する。

“５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、“フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、“ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”等の用語は、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合し、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルをも介して結合した、上で定義した通り５又は６員ヘテロアリール、フェニル、ナフチル等を意味する。

“フェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”という用語は、上で定義した通りの基Ｌを介して結合し、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルをも介して結合し、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルをも介して結合した、上で定義した通りのフェニルを意味する。

“フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”という用語は、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリーレニルを介して結合し、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルをも介して結合した、上で定義した通りのフェニルを意味する。

“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｏ”、“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ”、“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)”、“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂”、及び“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)”という用語は、それぞれ、酸素原子、硫黄原子、１の酸素原子で置換された硫黄原子、２の酸素原子で置換された硫黄原子、又は第２窒素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味する。

“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂−Ｎ”という用語は、窒素原子を介して結合した、上で定義した通りの独立に選択される２のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味し、該２のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が、それら両方が結合している窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する場合の環基をも含む。

“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”及び“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）”という用語は、カルボニル炭素原子を介して結合し、酸素原子をも介して結合し、それぞれ、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニル又は１〜８員ヘテロアルキレニルをも介して結合した、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味する。

“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”及び“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル）”という用語は、カルボニル炭素原子を介して結合し、水素原子に結合した窒素原子をも介して結合し、それぞれ、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニル又は１〜８員ヘテロアルキレニルをも介して結合した、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味する。

“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”及び“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂−ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”という用語は、各々が窒素原子を介して結合し、硫黄原子をも介して結合し、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルをも介して結合した、それぞれ上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₆アルキル又は独立に選択される２のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味し、該２のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が、それら両方が結合している該窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する場合の環基をも含む。

“３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)”及び“５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)”という用語は、上で定義した通りの基Ｇを介して結合した、それぞれ上で定義した通りの３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５又は６員ヘテロアリールを意味する。

“フェニル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、“フェニル−Ｓ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、“フェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”、及び“フェニル−Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”という用語は、それぞれ、酸素原子、硫黄原子、１の酸素原子に結合した硫黄原子、又は２の酸素原子に結合した硫黄原子を介して結合し、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルをも介して結合したフェニルを意味する。

“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）”及び“（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)₂−(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)”という用語は、２の酸素原子で置換された硫黄原子を介して結合し、窒素原子をも介して結合し、カルボニル炭素原子をも介して結合し、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニル基をも介して結合した、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、及び、カルボニル炭素原子を介して結合し、窒素原子をも介して結合し、２の酸素原子で置換された硫黄原子をも介して結合し、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₈アルキレニル基をも介して結合した、上で定義した通りのＣ₁〜Ｃ₆アルキルを意味する。

上で定義した基は、式Ｉについて上に記載した１〜６の置換基で置換され得ることが理解されるべきである。上で定義した基であって置換された基は、上で定義した通りの基を含んでなる基であり、上で定義した基などの１又はそれを越える二価基が、その一価基上だけで置換されても、その二価基上だけで置換されても、一価基上と二価基上の両方で置換されても、存在するなら２又はそれを越える二価基上で置換されても、一価基上と存在するなら２又はそれを越える二価基上で置換されてもよい。例示目的のため、置換されたＣ₅又はＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）は、Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキルである１の一価基とＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルである１の二価基から構成される置換された基である。かくして、置換されたＣ₅又はＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）は、式Ｉについて上に記載した１〜６の置換基で、Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキルだけ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルだけのいずれかが置換されても、Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキルとＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルの両方が置換されてもよい。

例えば、ｍが０又は１の整数である（一価基）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−又は（一価基）−（二価基）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−は、ｍが０であるときは、それぞれ、一価基又は（一価基）−（二価基）を意味し、ｍが１であるときは、それぞれ、（一価基）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）−又は（一価基）−（二価基）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）−を意味する。例示のために、Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−及び８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−は、ｍが０であるときは、それぞれ、Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキル及び８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニルを意味し、ｍが１であるときは、それぞれ、Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）及び８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）を意味する。

置換基の代表例が、例示目的のために以下に提供される。それら置換基の例は、式Ｉについて上に記載された置換された本発明化合物の記載を限定することを意味するものではなく、単に便宜のために提供されるに過ぎない。

ナフチル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、及び３−（２−ナフチル）−１−ヘプチルが含まれる。
置換されたフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、４−フルオロ−フェニルメチル、２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル、１−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピル、及び１−フェニル−５,５−ジフルオロ−３−オクチルが含まれる。

置換されたフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、４−フルオロ−（１−ナフチル）メチル、２−（４−カルボキシ−（１−ナフチル））−エチル、１−（２,４−ジメトキシ−（１−ナフチル））−２−オキソ−プロピル、及び１−（２−ナフチル）−５,５−ジフルオロヘプタン−２−イルが含まれる。

５又は６員ヘテロアリーレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には：

が含まれる。
フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には：

が含まれる。
置換された５員単環式ヘテロアリール基の例には、２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−プロピル−ピロール−２−イル、１−アセチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１,２,４−トリアゾール−３−イル、及び２−ヘキシル−テトラゾール−５−イルが含まれる。

置換された６員単環式ヘテロアリール基の例には、４−アセチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−カルボキシ−ピリミジン−２−イル、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリダジン−４−イル、及び５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イルが含まれる。

置換された８員の５,５−縮合二環式ヘテロアリールの例には：

が含まれる。
置換された９員の５,６−縮合二環式ヘテロアリールの例には、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イル、２−カルボキシ−インドール−６−イル、１−（メタンスルホニル）−イソ−インドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−６,７−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−（３−メチルウレイド）−２−シアノ−ベンズイミダゾール−１−イル、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル、１−アセチルベンズトリアゾール−７−イル、１メタンスルホニル−インドール−３−イル、１−シアノ−６−アザ−インドール−５−イル、及び１−（２,６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イルが含まれる。

置換された１０員の６,６−縮合二環式ヘテロアリールの例には、５,７−ジクロロ−キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル−ｌ−カルボン酸エチルエステル、及び３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イルが含まれる。

置換された５員ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）基の例には、２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イルメチル、４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−ヘキシル、及び２−テトラゾール−５−イルオクチルが含まれる。

置換された６員ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）基の例には、４−アセチル−ピリジン−２−イルメチル、７−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ヘプチル、及び２−（５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−１,１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロピルが含まれる。

置換された８員ヘテロビアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には：

が含まれる。
置換された９員ヘテロビアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イルメチル、及び１−（１−（２,６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イル）−３−プロピルが含まれる。

置換された１０員ヘテロビアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、５,７−ジクロロ−キノリン−２−イルメチル、及び５−（３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イル）−２−オクチルが含まれる。

置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、４−フルオロフェノキシメチル及び２−フェノキシ−メチルカルボニルが含まれる。
置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、４−フルオロチオフェノキシメチル及び２−チオフェノキシ−メチルカルボニルが含まれる。

置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、（４−フルオロ−フェニル）−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ₂及びフェニル−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ）が含まれる。
置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、４−フルオロ−フェニル）−Ｓ(＝Ｏ)₂−ＣＨ₂及びフェニル−Ｓ(＝Ｏ)₂−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ）が含まれる。

フェニル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、フェノキシメチル及び２−フェノキシエチルが含まれる。
フェニル−Ｓ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、チオフェノキシメチル及び２−チオフェノキシエチルが含まれる。

フェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、フェニル−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ₂及びフェニル−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＣＨ₂が含まれる。
フェニル−Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）の例には、フェニル−Ｓ(＝Ｏ)₂−ＣＨ₂及びフェニル−Ｓ(＝Ｏ)₂−ＣＨ₂ＣＨ₂が含まれる。

（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(＝Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_mの例には、ＣＨ₃−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ）及びＣＨ₃−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂が含まれる。

（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)₂−(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_mの例には、ＣＨ₃−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(＝Ｏ)₂及びＣＨ₃−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(＝Ｏ)₂−ＣＨ₂が含まれる。

置換されたフェニル、置換されたナフチル（即ち、置換された１−ナフチル又は置換された２−ナフチル）についての好ましい置換基、及び、置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された６員単環式ヘテロアリール、及び置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリールについての炭素原子における好ましい置換基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、１,２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｎ(Ｈ)ＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)₂、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ(＝ＮＯＨ)−Ｈ、Ｃ(＝ＮＯＨ)−ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｈ)ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂、Ｃ(Ｈ)Ｆ−ＯＨ、ＣＦ₂−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)₂ＮＨ₂、Ｓ(Ｏ)₂Ｎ(Ｈ)ＣＨ₃、Ｓ(Ｏ)₂Ｎ(ＣＨ₃)₂、Ｓ(Ｏ)−ＣＨ₃、Ｓ(Ｏ)₂ＣＨ₃、Ｓ(Ｏ)₂ＣＦ₃、又はＮＨＳ(Ｏ)₂ＣＨ₃である。

特に好ましい置換基は、１,２−メチレンジオキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃、カルボキシ、カルボメトキシ、及びカルボエトキシである。
“１,２−メチレンジオキシ”という用語は、二価基である−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−であって、該置換基１,２−メチレンジオキシが、置換される基の隣接する炭素原子に結合して５員環を形成ものを意味する。１,２−メチレンジオキシにより置換される基の例には、式Ｂ：

の、１,２−メチレンジオキシにより置換されたフェニル基である１,３−ベンズオキサゾール−５−イルが含まれる。
縮合二環式基は、２つの環系が２つ、２つだけの原子を共有する基である。

ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、酸素及び／又は硫黄原子である相互に結合した２つの環原子を含有しないことが理解されるべきである。
“オキソ”という用語は、＝Ｏを意味する。オキソは、特に断りがない限り炭素原子に結合する。オキソは、それが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基（即ち、Ｃ＝Ｏ）を形成する。

“ヘテロ原子”という用語には、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)₂、Ｎ、Ｎ(Ｈ)、及びＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）が含まれる。
“ハロ”という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。

“アミノ”という用語は、ＮＨ₂を意味する。
“置換可能なベンゾ炭素原子”という用語は、一方の環に縮合したベンゼン環の炭素原子であって、該炭素原子が水素又はＲ⁴で置換される能力があるものを意味する。

“エン炭素原子”という用語は、炭素−炭素二重結合の炭素原子であって、該炭素原子が水素又はＲ⁵で置換される能力があるものを意味する。
“２の隣接する実質的にｓｐ²の炭素原子”という用語は、各々の炭素原子上が置換される能力がある炭素−炭素二重結合を含んでなる炭素原子群であって、その際、該炭素−炭素二重結合が、芳香族若しくは非芳香族基、環状若しくは非環状基、又は炭素環若しくはヘテロ環基中に含有されるものを意味する。

５又は６員ヘテロアリール又は８〜１０員ヘテロビアリールには、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、アンダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフラン、イソベンゾチオフラン、インドール、インドレニン、２−イソベンザゾール、１,５−ピリンジン、ピラノ［３,４−ｂ］−ピロール、イソインダゾール、インドキサジン、ベンズオキサゾール、アントラニル、ベンゾピラン、クマリン、クロモン、イソクマリン、２,３−ベンゾピロン、キノリン、イソキノリン、シノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリド［３,４−ｂ］−ピリジン、ピリド［３,２−ｂ］−ピリジン、ピリド［４,３−ｂ］ピリジン、及びベンゾキサジンなどの基が含まれ、前記の基は、上に記載したように、追加の結合を形成することができる環員炭素原子又は窒素原子のいずれかで置換されてもよいことが理解されるべきである。上に挙げた化合物から誘導される前述の基は、Ｃ−結合でも、可能である場合にはＮ−結合でもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）でもピロール−４−イル（Ｃ−結合）でもあり得る。

５員ヘテロアリーレニルには、イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサジアゾ-ルジイル、オキサゾールジイル、ピラゾールジイル、ピロールジイル、テトラゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、チエンジイル、トリアジンジイル、トリアゾールジイル等が含まれ、前記の基は、上に記載したように、追加の結合を形成することができる環員炭素原子又は窒素原子のいずれかで置換されてもよいことが理解されるべきである。上に挙げた化合物から誘導される前述の基は、Ｃ−結合でも、可能である場合にはＮ−結合でもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）でもピロール−４−イル（Ｃ−結合）でもあり得る。

好ましいのは：

（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）である。）
から選択される５員ヘテロアリーレニル二価基であるＶである。
やはり好ましいのは：

（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、Ｒ⁴⁴は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。）
から選択される５員ヘテロアリーレニル二価基であるＶである。

やはり好ましいのは：

（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、Ｒ⁴⁴は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。）
から選択される５員ヘテロアリーレニル二価基であるＶである。

やはり好ましいのは：

（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）である。）
から選択される５員ヘテロアリーレニル二価基であるＶである。
やはり好ましいのは：

（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）である。）
から選択される５員ヘテロアリーレニル二価基であるＶである。
やはり好ましいのは：

から選択される５員ヘテロアリーレニル二価基であるＶである。
３〜７員ヘテロシクロアルキル又は８〜１０員ヘテロビシクロアルキルには、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４.１.０］−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフピラニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル、及びトリチアニルが含まれることが理解されるべきである。前述の基は、上に挙げた化合物から誘導されるとき、Ｃ−結合でも、可能である場合にはＮ−結合でもよい。例えば、ピペリジンから誘導される基は、ピペリジン１−イル（Ｎ−結合）でもピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）でもあり得る。

炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する置換された５又は６員ヘテロアリール又は８〜１０員ヘテロビアリール基の互変異性体（即ち、オキソ型）は、本発明に含まれることが理解されるべきである。

本発明化合物は、インダニル、ペンタレニル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、又はテトラヒドロナフチル基が、式ＩのＧ¹及びＧ²について上で定義したフェニル又はナフチル基の代わりに挿入された式Ｉの化合物を更に含むことが理解されるべきである。

本発明化合物は、あらゆる化学的及び薬学的に適する置換基を含有する群から選択される１〜６の置換基で置換された式Ｉの化合物を更に含むことが理解されるべきである。
“化学的及び薬学的に適する置換基”という用語は、本発明化合物の阻害活性を打ち消さず、得られた置換化合物を医薬品又は獣医薬品として使用するのに適さないようにする程度の毒性をももたらさない化学的及び薬学的に許容できる官能基又は部分を意味することが意図される。そのような適する置換基には、式Ｉについて上に挙げたもの及び当業者により日常的に選択され得るものが含まれる。適する置換基の例には、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が含まれるがこれらに限定されない。

“（Ｅ）”という用語は、entgegen を意味し、その用語が言及する二重結合の回りのコンフォメーションが、Cahn-Ingold-Prelog ランク付けシステムに従って決定される２つのより高いランクの置換基をその二重結合の相反する側に有するコンフォメーションであることを指す。（Ｅ）二重結合は、式（Ｗ）：

（２つのより高いランクの置換基は基Ａ及びＤである。）
の化合物によって例示される。
“（Ｚ）”という用語は、zusammen を意味し、その用語が言及する二重結合の回りのコンフォメーションが、Cahn-Ingold-Prelog ランク付けシステムに従って決定される２つのより高いランクの置換基をその二重結合の同じ側に有するコンフォメーションであることを指す。（Ｚ）二重結合は、式（Ｘ）：

（２つのより高いランクの置換基は基Ａ及びＤである。）
の化合物によって例示される。
構造からの結合に対峙する波線記号は、その結合がその構造における結合点であることを示していることが理解されるべきである。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩では、いずれの（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル)₂−Ｎ基でも、それらＣ₁〜Ｃ₈アルキル基は、それらが結合している窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成できることが理解されるべきである。

上に挙げた各々の基及び各々の置換基は、特に断りがなければ、独立に選択されることが理解されるべきである。
この発明の目的のために、“関節炎状態”という用語と同意語である“関節炎”という用語には、骨関節炎、炎症侵食性骨関節炎、慢性関節リウマチ、変性性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、及び乾癬性関節炎が含まれる。抗関節炎効果を有するＭＭＰ−１３の阻害剤は、上に挙げたいずれか１つの関節炎疾患及び障害の１又はそれを越える症状の進行を、部分的に又は全体として、阻害し、更なる進行を予防し、又は進行を逆転させる、上で定義された通りの化合物である。

骨関節炎は、それ自体は、痛みなどの症状が患者により認識される前にその患者に永年存在することがある非炎症状態であることが理解されるべきである。
“患者”という用語は、哺乳動物を意味する。好ましい患者は、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、及びヒツジである。

“動物”という用語は、ＭＭＰ−１３酵素を有する哺乳動物を意味する。好ましい動物には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サル、ラット、マウス、モルモット、及びウサギが含まれる。

“哺乳動物”という用語には、ヒト、ネコやイヌなどの愛玩動物、サルやチンパンジーなどの霊長類、及び、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの家畜が含まれる。
本明細書で使用される“家畜動物”という用語は、食肉及び種々の副産物のために思い浮かぶ動物、例えば、ウシ及びＢｏｓ属の他のメンバーを含むウシ系動物、家畜ブタ及びＳｕｓ属の他のメンバーを含むブタ系動物、ヒツジ及びＯｖｉｓ属の他のメンバーを含むヒツジ系動物、家畜ヤギ及びＣａｐｒａ属の他のメンバー；荷物運搬動物としての用途などの特化された労役のために思い浮かぶ四足獣、例えば、家畜ウマ及びＥｑｕｕｓ属Ｅｑｕｉｄａｅ科の他のメンバーを含むウマ系動物、又は、探索及び見張りのために思い浮かぶ四足獣、例えば、家イヌ及びＣａｎｉｓ属の他のメンバーを含むイヌ系動物、及び、レジャー目的のために第１に思い浮かぶ家畜化された四足獣、例えば、Ｅｑｕｕｓ属及びＣａｎｉｓ属のメンバー、並びに、家ネコ及びＦｅｌｉｓ属Ｆｅｌｉｄａｅ科の他のメンバーを含むネコ系動物、を包含する家畜化された四足獣のことを言う。

“医薬組成物”という用語は、医療又は獣医療での使用における患者への投与に適する組成物を意味する。医薬組成物は、固体でも液体形態でもよい。投与は以下で説明される。

“混合”及び“混合して”という用語は、同意語であり、均一又は不均一混合物の状態にあることを意味する。好ましいのは、均一混合物である。
“有効量”及び“治療有効量”という用語は同意語であって、ＭＭＰ−１３によって媒介される疾患を患っている患者に投与されたときに、予防されるべき状態を予防するのに、又は治療されるべき状態の悪化を阻害するのに、又は治療されるべき状態の改善をもたらすのに十分な、本発明の化合物、薬学的に許容できるその塩の量を意味する。

“治療”及び“治療された”という用語に関連する“治療する”という用語は、上に挙げたいずれか１つの疾患及び障害の１又はそれを越える症状の進行を、部分的に又は全体として、阻害し、更なる進行を予防し、又は進行を逆転させる、上で定義された通りの本発明化合物を投与することを意味する。

“ＭＭＰ−１３阻害量”という用語は、特定の動物又は動物集団において、その触媒ドメインを含むトランケート形態をも含む酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３を阻害するのに十分な、本発明化合物又は薬学的に許容できるその塩の量を意味する。例えば、ヒト及び他の哺乳動物では、ＭＭＰ−１３阻害量は、実験室又は臨床場面で実験的に決定されても、特定のＭＭＰ−１３酵素及び治療されるべき患者について合衆国の Food and Drug Adminirtration 又は対応する外国機関のガイドラインによって要求される量であってもよい。

“ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患”という用語は、ＭＭＰ−１３の生物活性により直接又は間接に、開始され、悪化され、又は別のやり方で促進される病態又は症状を示すあらゆる哺乳動物の疾患又は障害を意味する。当業者は、疾患組織又は体液又はそれに含有される細胞を、ＭＭＰ−１３の存在、それからの過剰活性、又は、プロテオグリカン、ヒドロキシプロリン、又はII型コラーゲンなどの、それによる過剰な細胞外マトリックス開裂産物について検査することにより、ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を容易に特定することができる。

“ＩＣ₅₀”という用語は、酵素の触媒活性を５０％だけ阻害するのに必要な、通常はマイクロモル又はナノモルで表現される化合物の濃度を意味する。
“ＥＤ₄₀”及び“ＥＤ₃₀”という用語は、患者群のそれぞれ約４０％又は３０％において疾患を治療するのに必要な、通常はマイクロモル又はナノモルで表現される発明化合物の濃度を意味する。

本明細書で使用される“軟骨損傷”という用語は、関与する関節の周囲の組織の肥厚によって特徴付けられる関節軟骨を含むヒアリン軟骨及び肋軟骨の障害を意味し、ヒアリン軟骨表面の悪化が伴っても伴わなくてもよい。軟骨損傷は、弾性軟骨（例えば、耳又は喉頭蓋におけるもの）又は線維軟骨（例えば、椎間板におけるもの）のＭＭＰ−１３媒介障害をも意味する。

“本発明化合物”及び“式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩”という用語は、上で十分に定義された通りの、あらゆる互変異性体又はあらゆる他の形態を意味する。本発明化合物の全ての上記形態は、特に除外されなければ、本発明態様の一部であるとして、“本発明化合物”、“本発明の化合物”、“式Ｉの化合物”又は“式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩”という用語により包含され、又はそのあらゆる命名された種を包含する。

“本発明組合せ物”という用語は、上記の他の治療剤と一緒になった上記の本発明化合物を意味する。
“薬剤”という用語は、“活性成分”及び“活性化合物”という用語と同意語であるが、それらには、セレコキシブ又は薬学的に許容できるその塩、バルデコキシブ又は薬学的に許容できるその塩、又は本発明化合物が含まれ、更に上記の他の１又は２の治療剤も含まれ得る。

“無毒”という用語は、単独で使用されるときに、効力のある量が、１０％又はそれを越える患者集団において毒作用が観察される量の１０倍又はそれを越える効力のある投与量を意味する。

本発明化合物は、“十分に無毒である”量で投与され得ることが理解されるべきである。この量は、一定の患者に一定量で毒性症状を強くもたらし得るが、治療されるべき疾患が致命的でありかつ使用される本発明化合物の患者又は患者集団へのリスク／恩恵値の故に、効力のある投与量であることができ、十分に無毒な投与量を使用することは、医師又は獣医師及び薬剤規制当局に受け入れられることができる。十分に無毒な投与量は、大多数の患者が毒性を経験するが、治療されるべき疾患が乳癌を含む癌などの生命を脅かす疾患であり、かつより良い治療の選択ができない場合には、効力のある投与量であることができる。また、十分に無毒な投与量は、その患者集団の少ないパーセンテージがその投与量で特異体質が原因で毒性作用を受け得るが、治療される一定の多数の患者が薬剤関連毒性を経験しない場合には、概して、無毒で効力のある投与量であることができる。

ＣＯＸ−２は、プロスタグランジンシンターゼ−２、プロスタグランジンＰＧＨ₂シンターゼ、及びプロスタグランジン−Ｈ₂シンターゼ−２としても知られることが理解されるべきである。

ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、ある化合物についてのＣＯＸ−１でのＩＣ₅₀の比率をその化合物についてのＣＯＸ−２でのＩＣ₅₀の比率で割ったものが、５より大きいか又は等しくなるように、ＣＯＸ−２をＣＯＸ−１に対抗して選択的に阻害する化合物を意味する。なお、それら比率は、１又はそれを越えるアッセイで決定される。ある化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるかどうかを決定するのに必要なのは、当該技術分野で周知の多くのアッセイの一種で化合物をアッセイすることだけである。

“ＮＳＡＩＤ”という用語は、“非ステロイド系抗炎症剤”という用語の頭字語であって、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するあらゆる化合物を意味する。殆どのＮＳＡＩＤは、次の５種の構造クラスの一種に属する：（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、及びケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；（２）トルメチン及びスリンダックなどの酢酸誘導体；（３）メフェナミン酸及びメクロフェナミン酸などのフェナミン酸誘導体；（４）ジフルニサル及びフルフェニサルなどのビフェニルカルボン酸誘導体；及び（５）ピロキシム、ペロキシカム、スドキシカム、及びイソキシカムなどのオキシカム類。他の有用なＮＳＡＩＤには、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、及びフェニルブタゾンが含まれる。上記のシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤も、ＮＳＡＩＤであると考えられる。

“３級有機アミン”という用語は、トリ置換された窒素基であって、該３置換基がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ_３〜Ｃ₆シクロアルキル、ベンジルから独立に選択されるか、又は、該置換基のうち２つが、それらが結合している該窒素原子と一緒になって、１つの窒素原子と諸炭素原子を含有する５又は６員単環式ヘテロ環を形成し、そして３番目の置換基がＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択されるるか、又は、該３置換基が、それらが結合している該窒素原子と一緒になって、１又は２の窒素原子と諸炭素原子と、２つの窒素原子が存在するときはＣ＝Ｎ二重結合とを含有する７〜１２員二環式ヘテロ環を形成する基を意味する。３級有機アミンの例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＴＥＤ）、及び１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンが含まれる。

マトリックスメタロプロテイナーゼには、次の酵素が含まれるがそれらに限定されないことが理解されるべきである：
ＭＭＰ−１，間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、又は線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−２，ゼラチナーゼＡ又は７２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−３，ストロメリシン又はストロメリシン−１としても知られる；
ＭＭＰ−７，マトリリシン又はＰＵＭＰ−１としても知られる；
ＭＭＰ−８，コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼ又は多形核型（ＰＭＮ型）コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−９，ゼラチナーゼＢ又は９２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−１０，ストロメリシン−２としても知られる；
ＭＭＰ−１１，ストロメリシン−３としても知られる；
ＭＭＰ−１２，マクロファージメタロエラスターゼとしても知られる；
ＭＭＰ−１３，コラゲナーゼ−３としても知られる；
ＭＭＰ−１４，膜型（ＭＴ）１−ＭＭＰ又はＭＴ１−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１５，ＭＴ２−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１６，ＭＴ３−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１７，ＭＴ４−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１８，コラゲナーゼ−４としても知られる；
ＭＭＰ−１９，ＲＡＳＩ−１及びＲＡＳＩ−６としても知られる；
ＭＭＰ−２０，エナメリシンとしても知られる；
ＭＭＰ−２３，生殖組織における“ＭＭＰ−２１”とも言われる；
ＭＭＰ−２４，ＭＴ５−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−２５，ＭＴ６−ＭＭＰ及びロイコリシンとしても知られる；
ＭＭＰ−２６，マトリリシン−２及びエンドメターゼとしても知られる；
ＭＭＰ−２７；及び
ＭＭＰ−２８，エピリシンとしても知られる。

ＭＭＰ−１３のＳ１'部位は、かつて、頂部で開口部を含有する大雑把に線状のチャネルであり、その開口部に、基質分子からのアミノ酸側鎖が結合中に入り込んでその底部を閉鎖してしまうと考えられていたことが理解されるべきである。Ｓ１'部位は、実は、本発明者らがＳ１"部位と呼ぶ新たに発見されたポケットにぎこちなく連結しているＳ１'チャネルから構成されることが発見された。このＳ１"部位は、底部で溶媒に対して開放されているので、そこで、本発明化合物の官能基を溶媒に曝すことができる。

例示すれば、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１'部位は、今では、爪先に孔が空いている靴下のようなものと考えることができ、Ｓ１'チャネルがおよそその靴下の開口部からくるぶしまでの領域で、Ｓ１"部位がくるぶしより下の足領域であり、その足領域はくるぶし領域にぎこちなく連結していると考えることができる。しかしながら、本発明化合物は、必ずしもＭＭＰ−１３のＳ１'部位で結合するとは限らない。

より特定的には、Ｓ１'チャネルはＳ１'部位の特異的部分であって、Ｌｅｕ２１８（ＭＭＰ−１３酵素のロイシン２１８）、Ｖａｌ２１９（ＭＭＰ−１３酵素のバリン２１９）、Ｈｉｓ２２２（ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２２２）により及びＬｅｕ２３９（ＭＭＰ−１３酵素のロイシン２３９）からＴｙｒ２４４（ＭＭＰ−１３酵素のチロシン２４４）までの残基により主に形成されている。新たに発見されたＳ１"結合部位は、Ｔｙｒ２４６（ＭＭＰ−１３酵素のチロシン２４６）からＰｒｏ２５５（ＭＭＰ−１３酵素のプロリン２５５）までによって画定される。Ｓ１"部位は、本発明化合物と相互作用する少なくとも２つの水素結合ドナーと芳香族基を含有する。

いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、Ｓ１"部位は、ＭＭＰ−１３についての天然基質である三重らせんコラーゲンについての認識部位であると考える。Ｓ１"部位のコンフォメーションは、適切な化合物がＭＭＰ−１３に結合するときだけ修飾され、それによって、コラーゲン認識プロセスを干渉するということが言える。この新たに発見された結合のパターンは、ＭＭＰ−１３の既知の選択的阻害剤の結合パターンで達成可能であるよりも大きな選択性の可能性を与える。なお、既知の結合パターンは、活性部位における触媒性亜鉛原子の結紮と、Ｓ１"部位ではなくてＳ１'チャネルの占領を必要とする。また、ＭＭＰの阻害は、本発明化合物と、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛を結紮する１又はそれを越えるヒスチジン残基との間での適する電子的相互作用（例えば、水素結合）からも生じ得る。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤であると考えられる。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である本発明化合物は、Ｓ１'チャネル及び新たに発見されたＳ１"部位を含むＭＭＰ−１３酵素のＳ１'部位の中にアロステリックに結合し、そして、結紮し、配位し、又はＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に基Ｚで結合する、あらゆる式Ｉの化合物である。Ｚは上で定義したところである。

利点：
本発明の方法に本発明化合物を使用する利点には、実質的に上記の治療有効量での該化合物の十分な無毒性、それらの製造し易さ、該化合物が十分に許容されるという事実、及び、該薬剤の患者への投与のし易さが含まれるがこれらに限定されない。

ＭＭＰ−１３の選択的な、高度に選択的な、又は特異的な阻害剤である本発明化合物は、更なる利点を有している。本発明化合物は、他のＭＭＰ酵素をも阻害するＭＭＰ−１３阻害性化合物よりも、より少ない副作用でＭＭＰ−１３媒介疾患を標的にできる。かくして、本発明化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、及びＭＭＰ−１７から選択される、１種、より好ましくは２、３、４、５種、又はそれを越える追加のＭＭＰ酵素で、１μＭ未満又はそれに等しい、より好ましくは５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、及び５０ｎＭ未満又はそれに等しいＩＣ₅₀を有する他のＭＭＰ−１３阻害剤よりも、特に有益である。理論に拘束されることを望まないが、本発明化合物は、天然基質がＭＭＰ−１３に結合する位置とは異なる位置で結合する点で、ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤であると思われる。

事実上、これまでに臨床試験された全てのＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ類の基質結合部位における触媒性亜鉛カチオンに配位することにより複数種のＭＭＰに結合する非選択的阻害剤であったことが理解されるべきである。これら非選択的ＭＭＰ阻害剤は、典型的には、筋骨格症候群（ＭＳＳ）として知られる望ましくない副作用を示した。この副作用ＭＳＳは、複数種のＭＭＰ酵素の阻害剤又はＭＭＰ−１などの特定ＭＭＰ酵素の阻害剤を投与することと関係している。ＭＳＳは、非選択的ＭＭＰ阻害剤の代わりに本発明化合物を投与することにより、そのタイプ及び重さが有意に軽減されるであろう。

かくして、本発明化合物は、ＭＭＰ−１３酵素の触媒性亜鉛カチオンと相互作用する化合物よりも、たとえそのような化合物が他のＭＭＰよりもＭＭＰ−１３についていくらかの選択性を示すとしても、優れている。

本化合物のこのＭＭＰ選択性の利点は、合衆国の Food and Drug Adminirtration（ＦＤＡ）などの新薬承認を規制する当局が、上で説明したようなＭＭＰ−１３にアロステリックに結合しない競争相手の類似化合物に対抗して、それら２化合物が臨床試験で同じように挙動するといった起こりそうもない場合でさえも、本化合物を承認するであろうとの蓋然性を有意に高めもする。これら規制当局は、制限された集団グループで薬剤を試験する臨床試験が常に安全性の問題を暴くとは限らないことに気付いてきていりので、全ての他の事項が等しくても、当局は、最も選択性のある薬剤を好むものである。

別の重要な利点は、本発明化合物の軟骨損傷阻害特性が、骨関節炎を患っている患者に、軟骨劣化という根底にある病因を阻害又は逆転させる手段を提供するという点である。骨関節炎の軟骨損傷の疾患改善用にＦＤＡが承認した薬剤は現時点ではない。本発明化合物を投与された骨関節炎（ＯＡ）患者は、関節機能の改善、又は関節硬直、痛み若しくは炎症の減少などのＯＡ徴候又は症状の改善を経験することができる。

化合物の調製：
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である本発明化合物は、以下のスキーム及び化合物実施例に概略が示された操作に従って、医薬又は有機化学の当業者により容易に合成されることができる。

本発明化合物はいずれも、商業的にでも有機化学の分野における当業者に周知の合成法によってでも容易に入手できる。具体的な合成については、以下の実施例及び以下のスキームに概略を示した本発明化合物の調製例を参照のこと。

本発明化合物及びその合成のための中間体は、上で参照により組み込まれ又は有機化学の分野で周知である種々の合成操作を適合させることによって、有機化学の分野の当業者により調製されることができる。これら合成操作は、文献中に、例えば、Fieser と Fieser による Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000；Richard C. Larock による Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc, New York, 1989；Wiley-Interscience による the series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989；Jerry March による the text Advanced Organic Chemistry, 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 1992；又は Alan R. Katritzky による the Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Ltd, London, 1985 中に見出されることができる。上記引用文献の幾つかでは、より最近の編が入手可能である。

また、当業者は、例えば、Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio 又は MDL Information Systems GmbH（以前は、Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany から入手できるものなどの、入手可能なデータベースを広く検索することにより、化学文献中の中間体を調製するのに有用な方法を見い出すことができる。

本発明化合物の調製は、商業的供給源から購入されるか、文献又は上に引用した資源中の操作を適合させることによって容易に調製され得る、出発原料、雰囲気、試薬、溶媒、及び触媒を使用することができる。本発明化合物及びその合成における中間体を調製するのに有用な出発原料、試薬、溶媒、及び触媒の商業的供給源には、例えば、Aldrich Chemical Company、及び、Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland 又は Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom の他の子会社が含まれる。

幾つかの本発明化合物の合成は、反応性官能基を含有する出発原料、中間体又は反応生成物を利用することができる。化学反応の間、反応性官能基は、用いられる反応条件に対して実質的に不活性にする保護基によって保護されてもよい。保護基は、その保護基が必要とされる反応工程を行う前に出発原料中に導入される。保護基は、もはや必要でなくなると、慣用的な方法により除去されることができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の合成中に保護基を導入し、次いで、その後にそれらを除去することは、当業者が適宜なし得る事柄である。保護基を導入して除去する操作は公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれる Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Greene T.W. と Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991 を参照することができる。

かくして、例えば、以下のような保護基が、アミノ、ヒドロキシ、及び他の基を保護するために用いられ得る：例えば、ホルミル、アセチル、及びトリフルオロアセチルなどのカルボン酸性アシル基；例えば、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、及びβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基；及び、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、及びベンジルなどの他の基。保護基を除去するための操作の例には、例えば、５０ｐｓｉの水素ガスを１０％パラジウム担持活性炭などの水素化触媒の存在下で用いるＣＢＺ基の水素分解、例えば、ジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等を使用するＢＯＣ基の酸分解、シリル基のフッ素イオンとの反応、及び亜鉛金属でのＴＣＥＣ基の還元的開裂が含まれる。

より特定的には、式Ｉの化合物は、以下のスキーム１において概略が示された合成ルートに従って調製されることができる。

スキーム１において、ＱがＯ、Ｎ(Ｈ）、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、ＰＧ¹が適するアルコール又はアミン保護基である式（１）の化合物が、ＬＧ¹がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ₃ＳＯ₃から選択される脱離基あり、Ｇ²及びＤが式Ｉについて上に定義した通りである式（２）の化合物と、銅ブロンズ；ビス（トリフェニルホスフィニル）塩化パラジウム、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム、又は塩化パラジウムを含むパラジウム触媒などの適するカップリング試薬の存在下、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを含む３級有機アミン、又は酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘプタン、又は酢酸エチルなどの適する非プロトン性溶媒中で反応させられ、続いて、ＰＧ¹の除去により脱保護されて、式（３）の化合物が生成する。このカップリングは、Buchwald 教授と他の者により開発された。この一般的カップリング反応は、アリール又はヘテロアリールＤ基を含む種々のＤ基について種々の条件下で進行する。Richard C. Larock による Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc, New York, 1989:397-400 及びそこで引用された文献；及び Jerry March による Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 4^th編, 1992:717-718 及びそこで引用された文献を参照のこと。

また、ＱがＮＨである式（３）の化合物が、対応する式（２ａ）のカルボン酸から慣用的な Curtius 転位を介して又は対応する式（２ｂ）のニトロ化合物の還元により調製されることができる。

また、ＱがＮＨ又はＯＨである式（３）の化合物は、商業的供給源から購入できる。
また、ＱがＯＨである式（３）の化合物は、対応する無ヒドロキシ化合物から、例えば、過酸化水素又はトリフルオロ過酢酸と、三塩化アルミニウム又はフッ化水素酸などの適する酸とを使用する慣用的なアリール又はヘテロアリール酸化により、又は対応するハロ化合物を適する有機リチウム又はグリニャール中間体と例えばｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの酸化剤とを介して慣用的に転化することにより、調製されることができる。

次いで、式（３）の化合物は、式（４）のカルボン酸又は対応する酸ハライド（特に塩化物）、酢酸又はトリフルオロ酢酸との無水物、又は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、その水溶性バージョン、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等との反応により形成されるその活性化誘導体と反応させられて、式Ｉの化合物を与える。

具体的な本発明化合物の合成例が以下の化合物実施例に記載される。
化合物実施例：
化合物実施例Ａ１
４−｛６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
この化合物は、以下の化合物実施例Ｂ２に記載した通りに、しかし、４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３−メトキシフェニル酢酸を、それぞれ４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−メトキシフェニル酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 2H), 7.66-7.64 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, 2H), 7.24-7.19 (t, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.81-6.79 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.72 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 444.1 Da。

化合物実施例Ａ２
４−｛７−フルオロ−６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

工程（１）：４−（７−フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
７−フルオロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４.００ｇ，１９.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液がＣｓＣＯ₃（８.１０ｇ，２４.９ｍｍｏｌ）で処理され、次いで、室温で３０分間攪拌された。この溶液に４−ブロモメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.７２ｇ，２４.９ｍｍｏｌ）が加えられ、そして、その反応混合液は室温で２時間攪拌されてから、６０℃で一晩攪拌された。ＤＭＦが留去され、残渣が酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に溶解され、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ₄で乾燥され、そしてシリカゲル上に濃縮された。そのシリカゲルは、４.５×２０ｃｍのシリカゲルカラム上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離された。適切な画分が合わされて乾燥され、２.４４ｇ（３１.９％）の４−（７−フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；9.04-9.02 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.55-7.53 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 1.58 (s, 9H)。
MS: M⁺ + 1 = 400.0 Da。

工程（２）：４−（６−アミノ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（７−フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.０６ｇ，２.６５ｍｍｏｌ，工程（１））のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液がラネーニッケル（ＲａＮｉ）（０.５ｇ）で処理され、そして、５０ｐｓｉのＨ₂の下で１９時間水素化された。その溶液は濾過され、シリカゲル上に濃縮され、そして、３.５×１７ｃｍのシリカゲルカラム上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離された。適切な画分が合わされ、濃縮され、そして乾燥されて、０.５０ｇ（４７.０％）の４−（６−アミノ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；8.27 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.33-7.30 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
MS: M⁺ + 1 = 370.1 Da。

工程（３）：４−｛６−［２−（３−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３−メトキシフェニル酢酸（０.１７ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＡＣ.ＨＣｌ，ＥＤＣとも略記される，０.１９ｇ，１.０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０.１４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液が室温で３０分間攪拌された。この混合液に４−（６−アミノ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２５ｇ，０.６８ｍｍｏｌ，工程（２））が加えられ、その反応混合液は室温で２日間攪拌されて、出発原料が優勢な混合物を与えた。次いで、その反応混合液は８０℃で２日間加熱され、室温まで冷却され、水（３ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（３ｍＬ）次いで水（３ｍＬ）で処理され、そしてその混合液は室温で３０分間攪拌された。その混合液はＥｔＯＡｃで稀釈され、水、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ₄で乾燥され、そしてシリカゲル上に濃縮された。そのシリカゲルは、２.５×１８ｃｍシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶離された。適切な画分が合わされ、濃縮され、そして乾燥されて、純粋でない４−｛６−［２−（３−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与え、これは次の反応に直接使用された。

工程（４）：４−｛７−フルオロ−６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸の調製
工程（３）からの純粋でない４−｛６−［２−（３−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがＴＦＡ（６ｍＬ）で処理され、次いで、室温で５０分間攪拌された。ＴＦＡが留去され、得られた固体がＥｔＯＡｃと共に磨り潰され、濾取され、水に続いてＥｔＯＡｃで洗浄された。乾燥すると、０.０３７２ｇの４−｛７−フルオロ−６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.89-7.86 (d, 2H), 7.60-7.56 (d, 1H), 7.42-7.40 (d, 2H), 7.24-7.20 (t, H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.81-6.79 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
MS: M⁺ + 1 = 462.1 Da。

化合物実施例Ａ３
４−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝安息香酸
この化合物は、以下の化合物実施例Ｂ２に記載した通りに、しかし、４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.99-7.95 (d, 1H), 7.89-7.86 (d, 2H), 7.67-7.63 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 2H), 7.24-7.19 (t, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.81-6.78 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.72 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 444.1 Da。

化合物実施例Ａ４
４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
この化合物は、以下の化合物実施例Ｂ２に記載した通りに、しかし、４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−フルオロフェニル酢酸を、それぞれ４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−メトキシフェニル−酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (bs, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.45 (m, 3H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 2H), 7.67-7.63 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.15-7.12 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.65 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 432.1 Da。

化合物実施例Ａ５
４−｛６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
この化合物は、以下の化合物実施例Ｂ２に記載した通りに、しかし、４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３−フルオロフェニル酢酸を、それぞれ４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−メトキシフェニル酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.90-7.87 (d, 2H), 7.67-7.64 (d, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.18-7.14 (d, 2H), 7.08-7.04 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.71 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 432.1 Da。

化合物実施例Ａ６
４−｛７−フルオロ−６−［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝安息香酸
標題化合物は、先に記載した化合物実施例Ａ２と類似のやり方で、４−（６−アミノ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、４−メトキシフェニル酢酸を３−メトキシフェニル酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.75-8.73 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90-7.87 (d, 2H), 7.59-7.56 (d, 1H), 7.42-7.40 (d, 2H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.89-6.86 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 462.1 Da。

化合物実施例Ａ７
４−［７−フルオロ−４−オキソ−６−（２−ｐ−トリルアセチルアミノ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］安息香酸
標題化合物は、先に記載した化合物実施例Ａ２と類似のやり方で、４−（６−アミノ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、ｐ−トリル酢酸を３−メトキシフェニル酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89-7.86 (d, 2H), 7.59-7.56 (d, 1H), 7.42-7.39 (d, 2H), 7.22-7.19 (d, 2H), 7.12-7.10 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。
MS: M⁺ + 1 = 446.1 Da。

化合物実施例Ａ８
４−｛７−フルオロ−６−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝安息香酸
標題化合物は、先に記載した化合物実施例Ａ２と類似のやり方で、４−（６−アミノ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、４−ヒドロキシフェニル酢酸を３−メトキシフェニル酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.76-8.73 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 2H), 7.59-7.55 (d, 1H), 7.42-7.40 (d, 2H), 7.12-7.11 (d, 2H), 6.69-6.67 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.63 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 448.0 Da。

化合物実施例Ｂ１
４−｛７−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸
標題化合物は、以下の化合物実施例Ｂ２に記載した通りに、しかし、３−メトキシフェニル酢酸を４−メトキシフェニル酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.62-7.59 (d, 1H), 7.46-7.44 (d, 1H), 7.37-7.34 (d, 2H), 7.23-7.20 (t, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.82-6.80 (d, 1H), 6.61-6.58 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s,2H)。
MS: M⁺ + 1 = 443.1 Da。

化合物実施例Ｂ２
４−｛７−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸
工程（１）：４−（７−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
栓が施された反応器に４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.４０ｇ，１５.４ｍｍｏｌ）、銅ブロンズ（０.１ｇ）、及び液体ＮＨ₃（８０ｍＬ）が入れられた。この反応器は、７０℃に６２時間加熱され、室温まで冷却され、セライトを通して濾過され、そしてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄された。濾液は濃縮され、残渣がＥｔＯＡｃ中に溶解され、そしてシリカゲル上に濃縮された。そのシリカゲルは、３.５×１８ｃｍシリカゲルカラム上で酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離された。適切な画分が濃縮されて固体を与え、それは、エーテルと共に磨り潰され、濾取され、そして乾燥されて、３.６９ｇ（６８.２％）の４−（７−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；7.94-7.91 (d, 2H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.03-7.00 (d, 1H), 6.84-6.82 (d, 1H), 6.41-6.39 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)。
MS: M⁺ + 1 = 351.1 Da。

工程（２）：４−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−メトキシフェニル酢酸（０.２０ｇ，１.２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ.ＨＣｌ（０.２３ｇ，１.２０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，０.１６ｇ，１.２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５ｍＬ）中の溶液が室温で３０分間攪拌された。これに４−（７−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.３０ｇ，０.８６ｍｍｏｌ，工程（１））が加えられ、その反応混合液は１００℃に２日間加熱された。その反応液は室温まで冷却され、水（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２ｍＬ）次いで水（２ｍＬ）で処理され、そして、その混合液は室温で１時間攪拌された。析出した固体が濾取され、水で洗浄されて乾燥された。次いで、その固体は、熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）と共に磨り潰され、室温まで冷却され、そして濾取された。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄し乾燥して、０.２７ｇ（６２.１％）の４−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；10.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 7.37-7.35 (d, 2H), 7.25-7.24 (d, 2H), 6.89-6.86 (d, 2H), 6.60-6.59 (d, 1H), 5.23 (s. 2H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)。
MS: M⁺ + 1 = 499.2 Da。

工程（３）：４−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝安息香酸の調製
工程（２）の生成物、即ち、４−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１８ｇ，０.３６ｍｍｏｌ）が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，６ｍＬ）で処理され、次いで、室温で５０分間攪拌された。ＴＦＡが留去され、そして、得られた固体がヘキサン／酢酸エチル（１：１）と共に磨り潰され、濾取され、水、次いでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄された。乾燥すると、０.１４ｇ（８９.５％）の４−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝安息香酸を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.88 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.60-7.59 (d, 1H), 7.46-7.43 (d, 1H), 7.36-7.34 (2H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.87-6.85 (d, 2H), 6.61-6.59 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 443.1 Da。

化合物実施例Ｂ３
４−｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸
標題化合物は、化合物実施例Ｂ２に記載した通りに、しかし、３−フルオロフェニル酢酸を４−メトキシフェニル酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.88 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.93-7.84 (m, 3H), 7.62-7.60 (d, 1H), 7.45-7.44 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.18-7.15 (d, 2H), 7.09-7.04 (t, 1H), 6.61-6.59 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.69 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 431.1 Da。

化合物実施例Ｂ４
４−｛７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝安息香酸
標題化合物は、化合物実施例Ｂ２に記載した通りに、しかし、４−フルオロフェニル酢酸を４−メトキシフェニル酢酸の代わりに使用して合成された。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；12.91 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.62-7.58 (d, 1H), 7.46-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.16-7.10 (t, 2H), 6.62-6.60 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.66 (s, 2H)。
MS: M⁺ + 1 = 431.1 Da。

本発明化合物の生物活性の評価：
本発明化合物は、ＭＭＰ−１３及び他のＭＭＰの阻害について、以下に記載される通りの生物学的方法１〜１０のうちの１又はそれを越える方法で試験化合物をアッセイすることにより、そして、ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害については、以下に記載される通りの生物学的方法５又は６で、阻害剤の存在下でのＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛へのＭＭＰ−１３の阻害について本発明試験化合物をアッセイすることにより、薬学又は医学の分野における当業者によって試験されることができる。

更に、抗乳癌作用、抗炎症作用、痛覚消失作用、抗関節炎作用、又は軟骨損傷阻害作用、又はこれら作用のあらゆる組合せを有する本発明化合物は、乳癌、軟骨損傷、関節炎、炎症、又は痛みへの本発明化合物の効果を測定するための周知の多くのアッセイのいずれかで本発明化合物をアッセイすることにより、薬学又は医学の分野における当業者によって容易に同定されることができる。これらアッセイには、軟骨サンプルを利用する in vitro アッセイ、及び、癌細胞による組織貫入、軟骨劣化、炎症の阻害、又は痛み軽減を測定する全動物での in vivo アッセイが含まれる。

例えば、in vitro で軟骨損傷をアッセイすることに関し、ある量の本発明化合物又はコントロールビヒクルが、軟骨への軟骨損傷剤と一緒に投与され、そして、両方の試験における軟骨損傷阻害作用が、その軟骨の肉眼的検査若しくは組織病理学的検査により、又は、例えば、プロテオグリカン含量又はヒドロキシプロリン含量などの軟骨損傷の生物学的マーカーの測定により研究される。

更に、軟骨損傷をアッセイするための in vivo アッセイは、次のように行われることができる：ある量の本発明化合物又はコントロールビヒクルが、軟骨損傷剤と一緒に、ヒトを含む動物へ投与され、そして、アッセイされる本発明化合物のその動物の軟骨への作用が、その軟骨の肉眼的検査若しくは組織病理学的検査により、軟骨損傷から生じた被害関節の機能限界への急性モデルにおける効果の観察により、又は、例えば、プロテオグリカン含量又はヒドロキシプロリン含量などの軟骨損傷の生物学的マーカーの測定により評価される。

軟骨損傷阻害特性を有する本発明化合物を同定する幾つかの方法が以下に記載される。アッセイで投与される量は、用いられる特定のアッセイに依存するが、いかなる場合も、その特定のアッセイが効果的に行われる化合物の最大量を越えてはならない。

同じく、痛み軽減特性を有する本発明化合物は、多くの in vivo 痛み動物モデルの一種を用いて同定されることができる。
やはり同じく、抗炎症特性を有する本発明化合物は、多くの in vivo 炎症動物モデルの一種を用いて同定されることができる。例えば、炎症モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６,３２９,４２９号を参照のこと。

やはり同じく、抗関節炎特性を有する本発明化合物は、多くの in vivo 関節炎動物モデルの一種を用いて同定されることができる。例えば、関節炎モデルの例についても、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６,３２９,４２９号を参照のこと。

コラゲナーゼ活性を阻害するコラゲナーゼ阻害剤の能力は、当該技術分野で公知である。幾つかの化合物についての特定のＭＭＰの阻害の程度が当該技術分野では十分に文書化されているので、当業者は、異なるアッセイ結果をどのようにして本明細書に報告されるアッセイに標準化させるかが分かるであろう。

本発明化合物は、以下に記載されるように、生物学的方法１〜１０に従ってＭＭＰ−１３又は他のＭＭＰの阻害についてアッセイされることができ、そして、更に、生物学的方法５又は６に従ってＭＭＰ−１３のアロステリック阻害について試験化合物がアッセイされることができる。生物学的方法５及び６のアッセイを除いて、本発明化合物のＭＭＰ生物活性を評価するために使用されるアッセイは、周知であり、ＭＭＰ阻害剤及び臨床的状態を治療するためにそれらを使用する研究における当業者によって日常的に使用されている。それらアッセイは、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されたチオペプトリド基質又は蛍光発生性（fluorigenic）ペプチド基質などの基質の加水分解を低減する、その量を測定するものである。そのようなアッセイは、参照により本明細書に組み込まれる Ye ら, Biochemistry, 1992;31(45):11231-11235 により詳細に説明されている。

以下に記載される幾つかの特定の方法は、対応する完全長酵素、つまりＭＭＰ−１３ではなくて、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、即ち、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）を使用する。Ye Qi-Zhuang, Hupe D., 及び Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996;3:407-418) により、これまでに、ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害活性は、それぞれの完全長ＭＭＰ酵素に対する阻害活性を予測するものであるということが示されている。

生物学的方法１〜１０が、例示目的で以下に説明される。
１．in vitro 生物学的方法
生物学的方法１
チオペプトリド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不存在下では、中性ｐＨ又はそれ未満で事実上分解も加水分解も示さない。アッセイに広く使用される典型的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬのアッセイ混合液が、前掲の Ye Qi-Zhuang, ら, 1996 に記載された量などの適する量のＭＭＰ酵素、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７.０）、１０ｍＭ ＣａＣｌ₂、１００μＭ チオペプトリド基質、及び１ｍＭ ５,５'−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有する。チオペプトリド基質濃度を、例えば、１０から８００μＭまで変動させて、Ｋm値及びＫcat値を得ることができる。４０５ｎｍにおける吸収の変化が、Thermo Max マイクロプレートリーダー（molecular Devices, Menlo Park, CA）で室温（２２℃）で追跡される。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ−由来生成物である３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドについてのＥ₄₁₂＝１３６００Ｍ^-1ｃｍ^-1に基づく。アッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物有り及びそれ無しで行われ、そして、試験化合物の阻害活性を決めるために加水分解の量が比較される。

試験化合物は、それらそれぞれのＩＣ₅₀値、つまりそれぞれの酵素の触媒活性の５０％阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度、を出すために種々の濃度で評価される。

ＭＭＰ−３ＣＤと共に使用されるアッセイ緩衝液は、上記のｐＨ７.０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなくて、ｐＨ６.０の５０ｍＭ Ｎ−モルホリノエタンスルホネート（ＭＥＳ）であったことが理解されるべきである。

試験化合物は、それらのそれぞれのＩＣ₅₀値、典型的には、それぞれの酵素の加水分解活性の５０％阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度を出すために、生物学的方法１に従って種々の濃度で評価されることができる。

式Ｉの幾つかの代表的化合物が、ＭＭＰ−１３と、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、及びＭＭＰ−１７を含む他のＭＭＰ酵素とを阻害するそれらの能力について、生物学的方法１に従って評価された。諸化合物での他のＭＭＰに対抗する阻害活性は、例えば、完全長間質性コラゲナーゼを意味するＭＭＰ−１ＦＬ；完全長ゼラチナーゼＡを意味するＭＭＰ−２ＦＬ；ストロメリシンの触媒ドメインを意味するＭＭＰ−３ＣＤ；完全長マトリリシンを意味するＭＭＰ−７ＦＬ；完全長ゼラチナーゼＢを意味するＭＭＰ−９ＦＬ；コラゲナーゼ３の触媒ドメインを意味するＭＭＰ−１３ＣＤ；及び、ＭＭＰ−１４の触媒ドメインを意味するＭＭＰ−１４ＣＤを使用して、決定されることができる。

生物学的方法２
チオペプトリド基質が蛍光発生性（fluorigenic）ペプチド−１などの蛍光発生性ペプチドと置き換えられたことを除いて生物学的方法１の方法。

生物学的方法３
ＭＭＰ−１３の阻害：
ヒト 組換えＭＭＰ−１３が、２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀）で３７℃で１.５時間活性化され、そして、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７.５，２００ｍＭ塩化ナトリウム，５ｍＭ塩化カルシウム，２０μＭ塩化亜鉛，０.０２％ｂｒｉｊ）で４００ｍｇ／ｍＬに稀釈される。ウェル当たり２５μＬの稀釈された酵素が９６ウェルマイクロフルオルプレートに加えられる。次いで、その酵素は、阻害剤及び基質の添加によりアッセイ液中１：４の比率に稀釈されて、アッセイ液で１００ｍｇ／ｍＬの最終濃度にされる。

阻害剤の１０ｍＭストック溶液がジメチルスルホキシドで作られ、次いで、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害剤についての阻害剤稀釈スキームに従いアッセイ液で稀釈される。各濃度の２５ｍＬの液が三重にマイクロフルオルプレートに加えられる。アッセイ液中での最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０.３μＭ、及び０.０３μＭである。

基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ(Ｍｅ)−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ(ＮＭＡ)−ＮＨ₂）が、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害剤用として調製され、そして、５０μＬが各々のウェルに加えられて１０μＭの最終アッセイ濃度にされる。蛍光読み取り（３６０ｎＭ励起；４５０放射）が時間０と１時間の間に５分毎に行われる。正のコントロールが酵素と基質から阻害剤なしでなり、ブランクが基質だけからなる。

ＩＣ₅₀がヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に従って決定される。ＩＣ₅₀が０.０３μＭ未満と出ると、今度は、０.３μＭ、０.０３μＭ、０.００３μＭ及び０.０００３μＭの最終濃度でアッセイされる。

生物学的方法４
コラーゲン膜ＭＭＰ−１３アッセイ
ラットＩ型コラーゲンがＣ¹⁴無水酢酸（T.E. Cawston と AJ. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)）で放射性標識され、放射性標識コラーゲン膜（Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)）を含有する９６ウェルプレートを調製するために使用される。コラゲナーゼを含有する溶液がウェルに加えられると、酵素が不溶性コラーゲンを破ってほぐすので可溶性になる。コラゲナーゼ活性は、標準的なシンチレーションカウンターで測定される上澄み液中に放出される放射線の割合により出される可溶化コラーゲンの量に直接に比例する。従って、コラゲナーゼ阻害剤は、放出される放射性計数を、阻害剤が存在しないコントロールに関して少なくする化合物のことである。このアッセイの１つの具体的な態様が以下に詳細に説明される。

ＭＭＰ−１３についてのＭＭＰ−１に対する化合物の選択性を基質としてコラーゲンを使用して出すために、次の操作を使用することができる。組換えヒトプロＭＭＰ−１３又はプロＭＭＰ−１が上に概略を示した操作に従って活性化される。活性化されたＭＭＰ−１３又はＭＭＰ−１が、緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＣａＣｌ₂，１ｕＭ ＺｎＣｌ₂，０.０５％Ｂｒｉｊ−３５，０.０２％ナトリウムアジド）で０.６μｇ／ｍＬに稀釈される。

試験化合物のジメチルスルホキシド中のストック溶液（１０ｍＭ）が調製される。上のＴｒｉｓ緩衝液での試験化合物の稀釈が、０.２、２.０、２０、２００、２０００及び２００００ｎＭになるように行われる。

１００μＬの適切な薬剤希釈液及び１００μＬの稀釈された酵素が、¹⁴Ｃ−コラーゲンで標識されたコラーゲン膜を含有する９６ウェルプレートのウェル中にピペッティングされる。最終酵素濃度は０.３μｇ／ｍＬで、最終薬剤濃度は、０.１、１.０、１０、１００、１０００ｎＭである。各々の薬剤濃度とコントロールとが三重に分析される。酵素が存在しない状態について及び化合物不存在下の酵素についても三重コントロール実験が行われる。

それらプレートは、種々の時点における追加のコントロールウェルを計数することにより測定して３０〜５０％の利用可能なコラーゲンが可溶化されるだけの時間３７℃でインキュベートされる。殆どの場合、９時間のインキュベーションが必要である。アッセイが十分に進行したら、各々のウェルから上澄み液を取り出してシンチレーションカウンターで計数する。バックグランド計数値（酵素なしのウェルの計数により決められる）が各々のサンプルから控除され、そして、放出率（％）が、酵素を含むだけで阻害剤がないウェルと関連させて計算される。各々の点における三重値の平均値が計算され、そのデータが放出率（％）ｖｓ薬剤濃度としてグラフにされる。放射性標識コラーゲンの放出の５０％阻害が得られる点からＩＣ₅₀が決定される。

軟骨馴化培地中での活性コラゲナーゼの同一性を確認するために、基質としてコラーゲンを使用し、コラゲナーゼ活性及び選択性の異なる阻害剤を含有する軟骨馴化培地を使用するアッセイが行われた。軟骨馴化培地は、コラーゲン劣化が起こっている最中に採取されたので、コラーゲン破壊の原因であるコラゲナーゼの代表例である。アッセイは、組換えＭＭＰ−１３又は組換えＭＭＰ−１を使用する代わりに軟骨馴化培地が酵素供給源であったことを除いて、上に概略が示された通りに行われた。

式Ｉの化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、以下の生物学的方法５及び６に記載した方法に従って、ＭＭＰ−１３の阻害について試験化合物をアッセイすることにより、容易に同定されることができる。

生物学的方法５
式Ｉの化合物をＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤として特定するための蛍光発生性ペプチド−１基質に基づくアッセイ：
最終アッセイ条件：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）
１０ｍＭ ＣａＣｌ₂
１０μＭ蛍光発生性ペプチド−１（ＦＰ１）基質
０又は１５ｍＭアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋｄ
２％ＤＭＳＯ（阻害剤試験化合物有り又は無し）
０.５ｎＭ ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素
ストック溶液：
１）１０×アッセイ緩衝液：５００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）＋１００ｍＭ ＣａＣｌ₂
２）１０ｍＭ ＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂（Bachem, M-1895;“マトリックスメタロプロテイナーゼの感度ある継続的アッセイのための新規なクマリン標識ペプチド”, Knight C.G., Willenbrock F. と Murphy, G-FEBS Lett., 1992;296:263-266)。５ｍｇのＦＰ１を０.４５７ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解せることにより調製された１０ｍＭストック。
３）３Ｍ ＡｃＮＨＯＨ：４ｍＬのＨ₂Ｏと１ｍＬの１０×アッセイ緩衝液を２.２５ｇのＡｃＮＨＯＨ（Aldrich 15,903-4）に加えることにより調製された。ｐＨをＮａＯＨで７.０に調節した。Ｈ₂Ｏで１０ｍＬに稀釈した。最終溶液は、３ＭのＡｃＮＨＯＨ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）、及び１０ｍＭのＣａＣｌ₂を含有する。
４）ＡｃＮＨＯＨ稀釈緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）＋１０ｍＭＣａＣｌ₂。
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：ストック濃度＝２５０ｎＭ。
６）酵素稀釈緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）、１０ｍＭＣａＣｌ₂、及び０.００５％ＢＲＩＪ３５洗剤（Calbiochem. 203728; Protein Grade，１０％）
操作（１つの９６ウェルマイクロプレートについて）：
Ａ．調製されたアッセイ混合液：
１１００μＬの１０×アッセイ緩衝液
１１μＬの１０ｍＭ ＦＰ１
５５μＬの３Ｍ ＡｃＮＨＯＨ又は５５μＬのＡｃＮＨＯＨ稀釈緩衝液
８５００μＬのＨ₂Ｏ
Ｂ．５ｎＭに稀釈されたＭＭＰ−１３ＣＤ使用ストック：
２２μＬのＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）
１０７８μＬの酵素稀釈緩衝液
Ｃ．速度論アッセイの実施：
１．２μＬの阻害剤試験サンプル（１００％ＤＭＳＯ中）をウェルに注加する。
２．８８μＬのアッセイ混合液を加えて泡が出ないようによく混合する。
３．１０μＬの５ｎＭ ＭＭＰ−１３ＣＤで反応を開始させ；泡が出ないようによく混合する。
４．すぐに室温で反応の速度を測定する。
蛍光光度計：Fmax Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO Version 1.1 ソフトウェア（Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089）。
プロトコルメニュー：
励起：３２０ｎｍ 放射：４０５ｎｍ
ラン時間：１５分 間隔：２９秒
ＲＦＵｍｉｎ：−１０ ＲＦＵｍａｘ：２００
Ｖｍａｘ点：３２／３２
Ｄ．コントロール活性の％及び／又はＩＣ₅₀を阻害剤試験化合物±ＡｃＮＨＯＨと比較する。

蛍光発生性ペプチド−１基質［（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂；Bachem カタログ番号Ｍ−１８９５］（“Ｍｃａ”は、（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチルであり、“Ｄｐａ”は、３−［２,４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニルである）の加水分解が、ＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害剤をスクリーニングするために使用される。（Ｄｐａは“Ｄｎｐ”としても略記される）。反応液（１００μＬ）は、０.０５ＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７）、０.０１Ｍの塩化カルシウム、０.００５％のポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０又は１５ｍＭのアセトヒドロキサム酸、１０μＭのＦＰ１、及びＤＭＳＯ中の０.１ｍＭ〜０.５ｎＭの阻害剤（２％が最終）を含有する。

組換えヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（０.５ｎＭが最終）が加えられて反応が始まった後、ＦＰ１加水分解の初速度が、マイクロプレートリーダー上、室温で４０５ｎｍ（３２０ｎｍでの励起）における蛍光の増加を３０分間まで連続的に追跡することにより測定される。また、エンドポイント読み取りも、反応速度を測定するのに使用されることができる。但し、酵素の添加前に記録される溶液の初期蛍光がその反応混合液の最終蛍光から差し引かれるものとする。阻害剤は、例えば、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、及び１ｎＭなどの異なる濃度値においてアッセイされる。次いで、ＩＣ₅₀を決定するために、Ｙ軸上の、阻害実験について観察されるコントロール活性の非阻害実験に対するパーセンテージ（即ち、（阻害剤有りの速度）／（阻害剤無しの速度）×１００）に対して、阻害剤濃度がＸ軸上にプロットされる。この決定は、アセトヒドロキサム酸の存在下で行われた実験についても不存在下で行われた実験についても行われる。データは、非線形最小二乗曲線当て嵌め等式回帰（nonlinear least-squares curve-fitting equation reggession）を使用して、次の等式に当て嵌められる：コントロール活性（％）＝１００／［１＋（［Ｉ］／ＩＣ₅₀）^slope）］（式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、ＩＣ₅₀はコントロールに比較して反応速度が５０％阻害される阻害剤の濃度であり、そして、slope はＩＣ₅₀曲線の屈折点における傾きである。）。

結果は、ＭＭＰ−１３有り及びＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛への阻害剤有りのある阻害剤のＩＣ₅₀を、ＭＭＰ−１３有り及びＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛への阻害剤無しの該阻害剤のＩＣ₅₀で割った比率を意味するＩＣ₅₀ Ratio（＋／−）比率として表されことができる。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である式Ｉの化合物は、１未満のＩＣ₅₀Ratio（＋／−）比率を有することが期待され、そして、例えばＡｃＮＨＯＨなどのＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛への阻害剤と相乗的であることが期待される。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤ではない式Ｉの化合物は、特記されない限り、このアッセイでは不活性であるか又は１より大きなＩＣ₅₀Ratio（＋／−）を持つ。結果は、生化学分野で周知である速度論実験により確認することができる。

生物学的方法６
マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）のアロステリック化合物阻害剤を特定するための蛍光発生性ペプチド−１基質に基づくアッセイ：
生物学的方法５に類似のやり方で、１,１０−フェナントロリンがアセトヒドロキサム酸に置き換えられたアッセイが式Ｉの化合物を特定するために行われる。

何らかのＭＭＰ酵素で試験化合物の阻害活性についてアッセイする他の方法が、以下の生物学的方法７〜１０で説明される。

生理学的方法７
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害：
ヒト組換えコラゲナーゼはトリプシンで活性化される。トリプシンの量は、各々のロットのコラゲナーゼ−１について最適化されるが、典型的な反応は次の比率を使用する：１００μｇのコラゲナーゼ当たり５μｇのトリプシン。トリプシン及びコラゲナーゼが、室温で１０分間インキュベートされてから、５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤が加えられる。

阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）がジメチルスルホキシドで作られ、次いで、次のスキームを使用して稀釈される：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ。

次いで、各々の濃度の液２５μＬが９６ウェルマイクロフルオルプレートの適切なウェルに三重に加えられる。阻害剤の最終濃度が、酵素と基質の添加後に１：４稀釈率になる。正のコントロール（酵素あり，害剤なし）がウェルＤ７〜Ｄ１２に供給され、負のコントロール（酵素なし，阻害剤なし）がウェルＤ１〜Ｄ６に供給される。

コラゲナーゼ−１は２４０ｎｇ／ｍＬに稀釈され、次いで、２５μＬがマイクロフルオルプレートの適切なウェルに加えられる。アッセイ液中でのコラゲナーゼの最終濃度は６０ｎｇ／ｍＬである。

基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）がジメチルスルホキシドで５ｍＭストックとして作られ、次いで、アッセイ緩衝液で２０μＭに稀釈される。マイクロフルオルプレートのウェル当たり５０μＬの基質が添加されて１０μＭの最終濃度になることによりアッセイが開始される。

蛍光読み取り（３６０ｎＭ励起；４６０ｎｍ放射）が時間０の後に２０分間隔で行われる。アッセイは、室温で３時間の典型的なアッセイ時間で行われる。
次いで、蛍光ｖｓ時間がブランクとコラゲナーゼ含有サンプルの両方についてプロットされる（三重測定からのデータが平均値にされる）。良好なシグナル（ブランクの少なくとも５倍）を提供する時点と曲線の直線部分上の時点（通常は約１２０分）が選ばれてＩＣ₅₀値が決められる。時間０が各々の濃度の各々の化合物についてのブランクとして使用され、これら値が１２０分データから控除される。データは、阻害剤濃度ｖｓコントロール（％）としてプロットされる（コラゲナーゼ単独の蛍光値で割った阻害剤蛍光値×１００）。ＩＣ₅₀は、コントロールの５０％であるシグナルを与える阻害剤の濃度から決定される。

ＩＣ₅₀が０.０３μＭ未満であるなら、その阻害剤は次いで０.３μＭ、０.０３μＭ、及び０.００３μＭの濃度でアッセイされる。

生物学的方法８
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害：
ヒト組換え７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２，ゼラチナーゼＡ）が、１ｍＭ ｐ−アミノフェニル酢酸水銀（新たに調製された０.２Ｎ ＮａＯＨ中の１００ｍＭストックからのもの）で４℃でゆっくり揺らしながら１６〜１８時間活性化される。

阻害剤の１０ｍＭ ジメチルスルホキシドストック溶液が、次のスキームを使用して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ，ｐＨ７.５，２００ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＣａＣｌ₂，２０μＭ ＺｎＣｌ₂及び０.０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ／ｖｏｌ））で連続的に稀釈される：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ。

これと同じスキームに従って更なる希釈が必要に応じて行われる。各々の化合物について低い方の４阻害剤濃度が各々のアッセイで実施される。次いで、各々の濃度について２５μＬが、黒色９６ウェルＵ字底フルオルプレートのウェルに三重に加えられる。最終アッセイ容量が１００μＬなので、阻害剤の最終濃度は、更なる１：４稀釈の結果となる（即ち、３０μＭ→３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし，阻害剤なし）及び正の酵素コントロール（酵素あり，阻害剤なし）も三重に調製される。

活性化された酵素が、アッセイ緩衝液で１００ｎｇ／ｍＬに稀釈され、ウェル当たり２５μＬがマイクロプレートの適切なウェルに加えられる。アッセイ液中の最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍＬ（０.３４ｎＭ）である。

基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂）の５ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液が、アッセイ緩衝液で２０μＭに稀釈される。５０μＬの稀釈した基質が加えられることによりアッセイが開始されて、１０μＭ基質の最終アッセイ濃度になる。時間０で蛍光読み取り（３２０励起；３９０放射）が即座に行われ、その後の読み取りが室温で１５分毎に PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader で９０単位の増加率で行われる。

酵素とブランクの蛍光の平均値が時間に対してプロットされる。この曲線の直線部分上の早い時点がＩＣ₅₀決定用に選ばれる。各々の稀釈率の各々の化合物についての０時点が、その後の時点から控除され、次いで、そのデータが酵素コントロールのパーセントとして表現される（正の酵素コントロールの蛍光値で割った阻害剤蛍光値×１００）。データは、阻害剤濃度ｖｓ酵素コントロールのパーセントとしてプロットされる。ＩＣ₅₀は、正の酵素コントロールの５０％であるシグナルを与える阻害剤の濃度として定義される。

生物学的方法９
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害：
ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３，ストロメリシン−１）が、２ｍＭ ｐ−アミノフェニル酢酸水銀（新たに調製された０.２Ｎ ＮａＯＨ中の１００ｍＭストックからのもの）で３７℃で２０〜２２時間活性化される。

阻害剤の１０ｍＭ ジメチルスルホキシドストック溶液が、次のスキームを使用して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ，ｐＨ７.５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＣａＣｌ₂ 及び０.０５％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ／ｖｏｌ））で連続的に稀釈される：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ。

これと同じスキームに従って更なる希釈が必要に応じて行われる。各々の化合物について低い方の４阻害剤濃度が各々のアッセイで実施される。次いで、各々の濃度について２５μＬが、黒色９６ウェルＵ字底フルオルプレートのウェルに三重に加えられる。最終アッセイ容量が１００μＬなので、阻害剤の最終濃度は、更なる１：４稀釈の結果となる（即ち、３０μＭ→３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし，阻害剤なし）及び正の酵素コントロール（酵素あり，阻害剤なし）も三重に調製される。

活性化された酵素が、アッセイ緩衝液で２００ｎｇ／ｍＬに稀釈され、ウェル当たり２５μＬがマイクロプレートの適切なウェルに加えられる。アッセイ液中の最終酵素濃度は５０ｎｇ／ｍＬ（０.８７５ｎＭ）である。

基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ₂）の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液が、アッセイ緩衝液で６μＭに稀釈される。５０μＬの稀釈した基質が加えられることによりアッセイが開始されて、３μＭ基質の最終アッセイ濃度になる。時間０で蛍光読み取り（３２０励起；３９０放射）が即座に行われ、その後の読み取りが室温で１５分毎に PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader で９０単位の増加率で行われる。

酵素とブランクの蛍光の平均値が時間に対してプロットされる。この曲線の直線部分上の早い時点がＩＣ₅₀決定用に選ばれる。各々の稀釈率の各々の化合物についての０時点が、その後の時点から控除され、次いで、そのデータが酵素コントロールのパーセントとして表現される（正の酵素コントロールの蛍光値で割った阻害剤蛍光値×１００）。データは、阻害剤濃度ｖｓ酵素コントロールのパーセントとしてプロットされる。ＩＣ₅₀は、正の酵素コントロールの５０％であるシグナルを与える阻害剤の濃度として定義される。

生物学的方法１０
ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害：
９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害が、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害について上記したのと類似の条件下で、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂基質（１０μＭ）を使用してアッセイされる。

ヒト組換え９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９，ゼラチナーゼＢ）が、１ｍＭ ｐ−アミノフェニル酢酸水銀（新たに調製された０.２Ｎ ＮａＯＨ中の１００ｍＭストックからのもの）で３７℃で２時間活性化される。

阻害剤の１０ｍＭ ジメチルスルホキシドストック溶液が、次のスキームを使用して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ，ｐＨ７.５，２００ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＣａＣｌ₂，２０μＭ ＺｎＣｌ₂及び０.０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ／ｖｏｌ））で連続的に稀釈される：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ。

これと同じスキームに従って更なる希釈が必要に応じて行われる。各々の化合物について低い方の４阻害剤濃度が各々のアッセイで実施される。次いで、各々の濃度について２５μＬが、黒色９６ウェルＵ字底フルオルプレートのウェルに三重に加えられる。最終アッセイ容量が１００μＬなので、阻害剤の最終濃度は、更なる１：４稀釈の結果となる（即ち、３０μＭ→３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし，阻害剤なし）及び正の酵素コントロール（酵素あり，阻害剤なし）も三重に調製される。

活性化された酵素が、アッセイ緩衝液で１００ｎｇ／ｍＬに稀釈され、ウェル当たり２５μＬがマイクロプレートの適切なウェルに加えられる。アッセイ液中の最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍＬ（０.２７ｎＭ）である。

基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂）の５ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液が、アッセイ緩衝液で２０μＭに稀釈される。５０μＬの稀釈した基質が加えられることによりアッセイが開始されて、１０μＭ基質の最終アッセイ濃度になる。時間０の蛍光読み取り（３２０励起；３９０放射）が即座に行われ、その後の読み取りが室温で１５分毎に PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader で９０単位の増加率で行われる。

酵素とブランクの蛍光の平均値が時間に対してプロットされる。この曲線の直線部分上の早い時点がＩＣ₅₀決定用に選ばれる。各々の稀釈率の各々の化合物についての０時点が、その後の時点から控除され、次いで、そのデータが酵素コントロールのパーセントとして表現される（正の酵素コントロールの蛍光値で割った阻害剤蛍光値×１００）。データは、阻害剤濃度ｖｓ酵素コントロールのパーセントとしてプロットされる。ＩＣ₅₀は、正の酵素コントロールの５０％であるシグナルを与える阻害剤の濃度として定義される。

２．in vivo 生物学的方法
式Ｉの本化合物又は薬学的に許容できるその塩が、骨関節炎、軟骨損傷、慢性関節リウマチ、及び乳癌を治療するのに有用であることを確認するために、動物モデルが使用されることができる。例えば、軟骨損傷を予防し、治療しそして阻害するための、かくして骨関節炎を予防又は治療するための動物モデルが、以下の生物学的方法１１〜１３に記載される。本発明化合物又は薬学的に許容できるその塩のＴＮＦの産生を阻害する能力又は無能力が、生理学的方法１４に従って確認されることができる。本発明化合物は、以下の生物学的方法１５に記載されるように、ＩＬ−１刺激細胞におけるプロテオグリカンのアグレカナーゼ媒介放出を阻害するそれらの能力についてアッセイされることもできる。

生物学的方法１１
軟骨損傷のラットモデル（ＭＩＡラット）におけるヨード酢酸モノナトリウム誘発骨関節炎
組織学的分析により確認されるこのモデルにおける骨関節炎誘発の一つの終局的結果は、骨増殖体のトルイジンブルー染色及びその形成の消失により特徴付けられる害された関節内での骨関節炎状態の発生である。その組織学的変化に関係するのは、害された関節を含む足の後ろ足体重分布への影響、生化学分析での関節におけるプロテオグリカン又はヒドロキシプロリンの量の増加の存在、又は骨関節炎病巣の組織学的分析により証明されるところの、関節軟骨の濃度依存的劣化である。

一般に、０日目のＭＩＡラットモデルでは、雄ウィスターラット（１５０ｇ）の右関節炎関節と左健康関節の間の後ろ足体重分布差は、活動不能テスターのモデル２ＫＧ（Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom）で測定される。この活動不能テスターは、頂部にチャンバーを有し、外側に向かって傾斜するフロントウォールがあり、それが、ラットの前足と各々が後ろ足用の２つの体重感知パッドとを保持し、この測定を容易にする。次いで、ラットがイソフルオリンで麻酔をかけられ、そして、右後ろ足膝関節に１.０ｍｇのモノヨード酢酸（ＭＩＡ）が膝蓋下靱帯を介して注射される。関節へのＭＩＡの注射は、解糖作用の阻害と周辺軟骨細胞の終局的死をもたらす。ラットは、更に、本発明化合物又はビヒクル（この場合は水）のいずれかを１４日間又は２８日間毎日投与される。

本発明化合物は、典型的には、１日当たり１ｋｇのラット当たり３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与されるが、本発明化合物は、試験される化合物の必要に応じて、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、又は１００ｍｇ／ｋｇ／日などの他の用量で投与されてもよい。このモデルでの本発明化合物の妥当な用量を決めるのは、薬学分野の当業者が適宜なし得る事項である。このモデルでの本発明化合物の投与は、経口投与であっても浸透圧ポンプを介した静脈内投与であってもよい。

２週間試験では７日後及び１４日後に、４週間試験では７日後、１４日後、及び２８日後に、後ろ足体重分布が再度測定される。典型的には、ビヒクルだけを投与された動物は、右後ろ足によりも、害されていない左後ろ足に大きな体重をかけるが、本発明化合物を投与された動物は、それら後ろ足間でより正常な（即ち、健康な動物のような）体重分布を示す。この体重分布の変化は、関節軟骨損傷の度合いに比例した。後ろ足関節機能の変化の阻害率（％）は、治療動物についてのコントロール動物に比較した後ろ足体重分布の変化率（％）として計算される。例えば、２週間試験については、
後ろ足関節機能の変化の阻害率（％）
＝｛１−［（ΔＷ_G）／（ΔＷ_C）］｝×１００
（式中、ΔＷ_Gは、１４日目に測定した、ビヒクルだけを投与されたコントロール動物の健康な左足と関節炎の足の間の後ろ足重量差であり；そして
ΔＷ_Cは、１４日目に測定した、本発明化合物を投与された動物の健康な左足と関節炎の足の間の後ろ足重量差である。）である。

ＭＩＡラットモデルにおける生化学的又は組織病理学的エンドポイントを測定するために、上記試験における何匹かの動物が犠牲にされ、そして骨関節炎右膝関節と反対側の左膝関節の両方におけるフリーのプロテオグリカンの量が生化学的分析により測定されてもよい。反対側の左膝関節におけるフリーのプロテオグリカンの量は、健康な関節におけるフリーのプロテオグリカンの量についてのベースライン値を提供する。本発明化合物を投与された動物における骨関節炎右膝関節のプロテオグリカンの量、及びビヒクルだけを投与された動物における骨関節炎右膝関節のプロテオグリカンの量は、反対側左膝関節のプロテオグリカンの量と独立に比較される。骨関節炎右膝関節で失われたプロテオグリカンの量は、反対側左膝関節コントロールと比較したプロテオグリカンの損失率（％）として表される。プロテオグリカン損失の阻害率（％）は、｛［（ビヒクルでの関節からのプロテオグリカン損失（％））−（本発明化合物での関節からのプロテオグリカン損失）］÷（ビヒクルでの関節からのプロテオグリカン損失（％）｝×１００として計算され得る。

プロテオグリカン損失の分析から期待されるＭＩＡラットデータは、本発明化合物が軟骨損傷と炎症を阻害し及び／又はヒトを含む哺乳動物患者における痛みの軽減に効果的であることを確かなものにする。

経口投与でのこれら試験の結果は、表のフォーマットに、ＩＪＦＬが関節機能制限の阻害（Inhibition of Joint Function Limitation）を意味する“ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）”、ＳＤＣＥＳが軟骨浸蝕の重さの有意な減少（Significant Decrease In Cartilage Erosion Severity）を意味する“ＳＤＣＥＳ”、及びＳＩＪＷＨＬＥが後ろ足浸蝕がない関節の有意な増加（Significant Increase in Joints Without Hind Limb Erosion）を意味する“ＳＩＪＷＨＬＥ”と名付けられる列に提示されてもよい。

後ろ足浸蝕のない対象の割合は、Exact Sequential Cochran-Annitage Trend 試験（SAS^RInstitute, 1999）により分析されることができる。この Cochran-Annitage Trend 試験は、正又は“Ｙｅｓ”の応答動物の割合が治療の増加レベルにつれて増加するか減少するかを確認したいときに用いられる。特定の試験については、関節浸蝕のない動物の数が投与量の増加につれて増加したと考えられる。

このリジト（ridit）な分析は、全般的な浸蝕重度の差を確認するのに用いられることができる。このパラメーターは、浸蝕等級（０＝浸蝕なし、Ｉ＝表層又は中間層内に及ぶ浸蝕、又はII＝深層浸蝕）と面積（小、中及び大，各々のスコアにおける最大浸蝕の面積を３つに分割することにより定量化）の両方を同時に考慮に入れたものである。この分析は、各々の重度の単位が異なることを認識するが、単位間の数学的関係を憶測するものではない。

本発明化合物の軟骨損傷及び炎症及び／又は痛みへの効果を測定するための別の動物モデルが、以下の生物学的方法１２で説明される。

生物学的方法１２
ウサギにおける実験的骨関節炎の誘発（ウサギにおけるＥＯＡ）
正常なウサギが麻酔をかけられて、右膝の前中心部が切開される。前方十字型靱帯が露出されて切断される。傷口が閉じられてその動物は個々のカゴに収容され、運動をさせされ、そして自由に餌を摂らせられる。ウサギ達は、ビヒクル（水）又は本発明化合物のいずれかを１日当たり３回で投与当たり３０ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ与えられる。本発明化合物は、試験される本発明化合物の必要に応じて、例えば、２０ｍｇ／ｋｇ／日を３回又は６０ｍｇ／ｋｇ／日を３回などの他の量で投与されてもよい。ウサギ達は、手術後８週間で安楽死され、脛骨の近位端と大腿骨の遠位端が各々の動物から取り出される。

顕微鏡での等級付け
大腿骨顆及び脛骨プラトー上での軟骨変化が、解剖顕微鏡（Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY）下で別々に等級付けされる。浸蝕の深さは、次の０〜４の尺度で等級付けされる：等級０＝正常表面；等級１＝表面の最小の原繊維形成又は僅かな黄変；等級２＝表層又は中間層内だけに及ぶ浸蝕；等級３＝深層内に及ぶ浸蝕；等級４＝肋軟骨に及ぶ浸蝕。表面積変化が測定され、ｍｍ²で表される。代表的試験片は、組織学的等級付けにも使用されることができる（以下を参照）。

組織学的等級付け
大腿骨顆及び脛骨プラトーの病巣領域からの軟骨の矢状切片で組織学的評価が行われる。連続切片（５ｕｍ）が調製されてサフラニン−Ｏで染色される。ＯＡ病巣の重度が、２人の独立観察者により Mankin らの組織学的−組織化学的尺度を使用して０〜１４の尺度で等級付けされる。この尺度は、サフラニン−Ｏ染色の損失（尺度０〜４）、細胞変化（尺度０〜３）、血管による潮位線の侵入（尺度０〜１）及び構造的変化（尺度０〜６）に基づいてＯＡ病巣の重度を評価する。この後者の尺度に関し、０は正常軟骨構造を示し６は肋軟骨に下降する軟骨の浸蝕を示す。この尺度付けシステムは、複数切片における最も重い組織学的変化に基づく。

中央及び側面の膝区画からの滑膜の代表的試験片が下部組織から切除される。その試験片は、固定され、埋め込まれ、上記のように切片（５ｕｍ）にされ、そしてヘマトキシリン−エオシンで染色される。各々の区画について、２つの滑膜試験片が評点付けの目的のために検査され、そして各々の区画からの最高評点が残される。平均評点が計算されて膝全体についての単位として考慮される。滑膜炎の重度が２人の独立観察者によって尺度０〜１０で等級付けされ、３つの組織学的基準の評点が加えられる：滑膜ライニング細胞過形成（尺度０〜２）；絨毛過形成（尺度０〜３）；並びに単核及び多形核細胞による細胞性浸潤の度合い（尺度０〜５）：０は、正常な構造を示す。

統計学的分析
平均値及びＳＥＭが計算され、Mann-Whitney U-試験を用いて統計学的分析がなされた。
これら試験の結果は、本発明化合物が脛骨プラトー上の病巣のサイズ、及びおそらくは脛骨における又は大腿骨顆上の損傷を小さくすることを示すと考えられる。結論として、これら結果は、本発明化合物が軟骨への損傷に有意な阻害効果を有することを示す。

生物学的方法１３
ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘発軟骨コラーゲン劣化：
このアッセイは、種々の化合物の、ＩＬ−１誘発プロテオグリカン劣化又はＩＬ−１誘発軟骨コラーゲン劣化のいずれかを阻害する効力を試験するのに広く使用されるウシ鼻軟骨外植片を使用する。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨、即ち、主にII型コラーゲンとアグレカンであるマトリックスにより囲まれた軟骨細胞に非常に似ている組織である。この組織は、それが：（１）関節軟骨に非常に似ている、（２）容易に入手できる、（３）比較的均質である、及び（４）ＩＬ−１刺激の後に予測できる速度で劣化するので使用される。

このアッセイの２つの変法が諸化合物をアッセイするのに使用された。両方の変法が以下に説明される。
変法１
ウシ鼻軟骨の３のプラグ（約２ｍｍ直径×１.５ｍｍ長）が、２４ウェル組織培養プレートの各々のウェルの中に入れられる。次いで、１ｍＬの無血清培地が各々のウェルに加えられる。化合物が、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製され、次いで、最終濃度、例えば、５０、５００及び５０００ｎＭになるように無血清培地で適切に稀釈される。各々の濃度が三重にアッセイされる。

ヒト組換えＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）が三重のコントロールウェルと薬剤を含有する各々のウェルに加えられる。薬剤もＩＬ−１も加えられない三重のコントロールウェルも設けられる。培地が除去されて、ＩＬ−１と適切な薬剤濃度を含有する新たな培地が、６、１２、１８及び２４日目に又は必要なら３〜４日毎に加えられる。各々の時点で除去された培地が、後で分析するために−２０℃で保管される。ＩＬ−１単独ウェル中の軟骨が殆ど完全に再吸収されたとき（約２１日目）に実験が終わる。培地が取り出されて保管される。各々の時点における各々のウェルからのアリコート（１００μＬ）がプールされ、パパインで消化され、次いで、ヒドロキシプロリン含量について分析される。バックグランドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１なし及び薬剤なしのウェルの平均値）が、各々のデータポイントから控除されて、各々の三重値について平均値が計算される。次いで、それらデータは、ＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表されてプロットされる。ＩＣ₅₀はこのプロットから決定される。

変法２
実験設定は、１２日目までは変法１において上に概略が示されたのと同じである。１２日目に、各々のウェルから馴化培地が取り出されて凍結される。次いで、０.５μｇ／ｍＬのトリプシンを含有する１ｍＬの食塩加リン酸緩衝液（ＰＢＳ）が各々のウェルに加えられ、３７℃でインキュベーションが更に４８時間続けられる。トリプシン中での４８時間インキュベーション後、そのＰＢＳ溶液が取り出される。ＰＢＳ／トリプシン溶液及び前の２時点（６日目及び１２日目）のもののアリコート（５０μｌ）がプールされ、加水分解され、そしてヒドロキシプロリン含量が測定される。バックグランドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１なし及び薬剤なしのウェルの平均値）が、各々のデータポイントから控除されて、各々の三重値について平均値が計算される。次いで、それらデータは、ＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表されてプロットされる。ＩＣ₅₀はこのプロットから決定される。

この変法では、実験のタイムコースがかなり短縮される。ＩＬ−１刺激の１２日後の４８時間トリプシンの添加は、コラゲナーゼ活性により損傷を受けたものの軟骨マトリックスから未だ放出されていないII型コラーゲンを放出するようである。ＩＬ−１刺激がなければ、トリプシン処置は、外植片において低いバックグランドレベルのコラーゲン劣化しかもたらさない。

本発明化合物は、以下の生物学的方法１４に記載されるように、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）の産生を阻害するそれらの能力についてもアッセイされることができる。

生物学的方法１４
ＴＮＦ産生の阻害：
本発明化合物又は薬学的に許容できるその塩のＴＮＦの産生を阻害する能力又は無能力が、次の in vitro アッセイにより示される：
ヒト単球アッセイ
ヒト単核細胞が、一工程フィコール−ハイパーク分離法を使用して抗凝固ヒト血液から単離された。（２）それら単核細胞は、二価カチオンを含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄され、そして、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳで２×１０⁶／ｍＬの密度に再懸濁された。Abbott Cell Dyn 3500 アナライザーを使用して測定された示差カウントは、単球がこれら試料中で細胞総数の１７〜２４％の範囲であることを示した。１８０μＬの細胞懸濁液が平底９６ウェルプレート（Costar）の中に分注された。化合物とＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ最終濃度）を加えると２００μＬの最終容量になった。全ての条件が三重に行われた。加湿されたＣＯ₂インキュベーター中３７℃で４時間インキュベーションした後、プレートが取り出され、遠心分離され（約２５０×ｇで１０分間）、上澄み液が取り出され、そして、R&D ELISA キットを使用してＴＮＦαについてアッセイされた。

本発明化合物は、以下の生物学的方法１５に記載されるように、ＩＬ−１刺激細胞中でのプロテオグリカンのアグレカナーゼ媒介放出を阻害するそれらの能力についてもアッセイされることができる。

生物学的方法１５
アグレカナーゼアッセイ：
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞が、トリプシン及びコラゲナーゼ消化をしてからコラゲナーゼ消化を一晩続けて行うことにより単離され、そして、Ｉ型コラーゲンコーテッドプレート中に５μＣｉ／ｍＬ³⁵Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）硫黄を含む４８ウェルプレートの中にウェル当たり２×１０⁵細胞でプレートされる。細胞は、５％ＣＯ₂の雰囲気下３７℃（約１週間）でそれらのプロテオグリカンマトリックスの中に標識を取り込むようになる。

アッセイを開始する前夜、軟骨細胞単層は、ＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇで２回洗浄されてから、新鮮なＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートされる。
次の朝、軟骨細胞は、ＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇで一回洗浄される。最終洗浄液は、稀釈しながら、インキュベーター内でプレート上に漂わされる。

培地及び希釈液は、以下の表に記載したようにして作られることができる。

プレートは標識されてそれらプレートの内部２４ウェルだけが使用される。それらプレートの１つで、幾つかの縦列がＩＬ−１（薬剤なし）及びコントロール（ＩＬ−１なし，薬剤なし）として決められる。これらコントロール縦列は、³⁵Ｓ−プロテオグリカン放出を追跡するために周期的に計測される。コントロール及びＩＬ−１培地がウェル（４５０μＬ）に加えられてから化合物（５０μＬ）が加えられてアッセイが開始される。それらプレートは５％ＣＯ₂雰囲気で３７℃でインキュベートされる。

培地サンプルの液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）により評価して４０〜５０％放出で（ＩＬ−１培地からのＣＰＭがコントロール培地の４〜５倍になったとき）、アッセイが終了する（９〜１２時間）。全てのウェルから培地が取り出されてシンチレーション管に入れられる。シンチレートが加えられて放射能計数値が得られる（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために５００μＬのパパイン消化緩衝液（０.２Ｍ Ｔｒｉｓ，ＰＨ７.０，５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＤＴＴ，及び１ｍｇ／ｍＬパパイン）が各々のウェルに加えられる。消化溶液を含むプレートが６０℃で一晩インキュベートされる。翌日に細胞層がプレートから取り出され、シンチレーション管に入れられる。次いで、シンチレートが加えられてサンプルが計数される（ＬＳＣ）。

各々のウェル中の全存在物から放出されたカウントのパーセントが出される。三重で行った平均値が出され、各々のウェルからのコントロールバックグランドが控除される。化合物による阻害のパーセントは０％阻害（１００％の総カウント）としてのＩＬ−１サンプルに基づく。

本発明化合物についての生物学的データ
本発明化合物が、ＭＭＰ−１３、特にＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）の触媒活性を、ＭＭＰ−１完全長（ＭＭＰ−１ＦＬ）、ＭＭＰ−３触媒ドメイン（ＭＭＰ−３ＣＤ）、ＭＭＰ−７完全長（ＭＭＰ−７ＦＬ）、ＭＭＰ−８完全長（ＭＭＰ−８ＦＬ）、ＭＭＰ−９完全長（ＭＭＰ−９ＦＬ）、ＭＭＰ−１２触媒ドメイン（ＭＭＰ−１２ＣＤ）、ＭＭＰ−１４完全長（ＭＭＰ−１４ＣＤ）及びＭＭＰ−１７触媒ドメイン（ＭＭＰ−１７ＣＤ）よりも特異的に阻害するそれらの能力について、生物学的方法１、２又は５の標準的アッセイで評価された。以下の表１に示されるのは、化合物実施例Ａ１〜Ａ８、Ｂ１〜Ｂ４、及びＣ１の化合物について、“ＭＭＰ−１３ＣＤ ＩＣ₅₀（μＭ）”と表記された列にＩＣ₅₀として表現されたＭＭＰ−１３触媒ドメインの阻害値である。

表１に示されていないが、化合物実施例Ａ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の化合物の各々ＭＭＰ−３ＣＤでのＩＣ₅₀は、各々、６５μＭより大きく、ＭＭＰ−８ＦＬ、ＭＭＰ−９ＦＬ、ＭＭＰ−１２ＣＤ、ＭＭＰ−１４ＣＤ、又はＭＭＰ−１７ＣＤでのＩＣ₅₀は、各々、３０μＭより大きかった。化合物実施例Ａ２の化合物のＭＭＰ−１ＦＬ、ＭＭＰ−３ＣＤ、ＭＭＰ−７ＦＬ、ＭＭＰ−８ＦＬ、ＭＭＰ−１４ＣＤ、又はＭＭＰ−１７ＣＤでのＩＣ₅₀は、各々、１００μＭより大きかった。化合物実施例Ａ３、Ａ４、及びＡ５の化合物の各々ＭＭＰ−１ＦＬ、ＭＭＰ−３ＣＤ、ＭＭＰ−７ＦＬ、ＭＭＰ−８ＦＬ、ＭＭＰ−９ＦＬ、又はＭＭＰ−１７ＣＤでのＩＣ₅₀は、各々、１００μＭより大きく、そしてＭＭＰ−１４ＣＤでのＩＣ₅₀は、各々、３０μＭより大きかった。かくして、化合物実施例Ａ１〜Ａ５及びＢ１〜Ｂ４の化合物は、ＭＭＰ酵素の特異的阻害剤であることが分かった。

他のＭＭＰ酵素に対抗するＭＭＰ−１３についての本発明化合物の選択性が、比較ＭＭＰ酵素での本発明化合物についてのＩＣ₅₀を、ＭＭＰ−１３での本発明化合物のＩＣ₅₀で割ることにより決定された。上で与えられたデータを使用して決定された本発明化合物のＭＭＰ−１３での選択性は、少なくとも他の６のＭＭＰ酵素に対して、５０〜５,０００倍強い範囲であった。

前述のデータは、本発明化合物が、ＭＭＰ−１３の強力で特異的な阻害剤であることを確認するものである。ＭＭＰ−１３についてのこの強力さと特異性故に、本発明化合物は、骨関節炎、軟骨損傷、慢性関節リウマチ、及び乳癌などのヒトＭＭＰ−１３により媒介される疾患を含む、ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療するのに特に有用である。

本発明化合物が上記の in vivo アッセイで試験されたなら、その in vivo 試験は、本発明化合物が、ヒト及び他の哺乳動物における軟骨損傷及び炎症の阻害に及び／又は痛みを軽減するのに有効であることを、従って、骨関節炎又は慢性関節リウマチの治療に、関節機能の改善に、関節硬直を弱めるのに有用であることを証明したであろう。上記のように、そのような治療は、痛み又は炎症又は他の二次的症状を緩和するに過ぎない現存の治療よりも明らかな利点を与える。このモデルにおける本発明化合物の有効性は、本発明化合物が、軟骨損傷、痛み及び／又は炎症の予防及び／又は治療に臨床的に有用な効果を有することを示している。

本発明化合物の投与
これら目的のために、本発明の化合物は、経口、非経口等を含む多種多様な投与形態に製造されて患者に投与される。かくして、本発明の化合物は、経口、口腔、舌下、経皮、皮膚や粘膜への局所、皮膚若しくは経皮、鼻内、直腸内で、膣経路により、眼内、吸入により、注射により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、十二指腸内、腹腔内、動脈内、鞘内、心室間、尿道内、胸骨内、頭蓋内、髄腔内、又は皮下により投与されても、それらは、注入、無針注射、又はインプラント注射技術により投与されてもよい。また、本発明の化合物は、吸入により、例えば、鼻内に投与されてもよい。以下の投与形態が、その活性成分として、式Ｉの化合物又は対応する薬学的に許容できるその塩を含んでなることが当業者には自明であろう。本活性化合物は、一般に、製剤の約５〜約９５重量％の濃度で存在する。

投与には、ウイルス又は非ウイルス技術による患者への送逹が含まれる。ウイルス送逹技術には、アデノウィルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、及びバキュロウイルスベクターが含まれるがこれらに限定されない。非ウイルス送逹メカニズムには、液体媒介トランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン性顔面両親媒（cationic facial amphiphiles：ＣＦＡ）、及びそれらの組合せが含まれる。

本発明化合物は、患者に、単独ででも十分に無毒な治療有効量の本化合物を含んでなる医薬組成物ででも投与されることができる。本発明化合物は、薬剤の溶解性、溶解速度、味隠し、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定性を変えることができる、薬剤との包接及び非包接複合体を形成するとして知られるシクロデキストリンと組み合わせて使用されてもよい。

本発明化合物の十分に無毒な治療有効量、又は単に有効量は、概して、約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であろう。典型的な用量は、本発明化合物又は本発明組合せ物の各々の成分について、普通体重の成体対象で約１０〜約５０００ｍｇ／日であろう。臨床的背景では、例えば、合衆国のＦＤＡなどの規制当局が、特定の治療有効量を要求し得る。

本発明方法に従って治療される上記の疾患及び障害のいずれか１つの１又はそれを越える症状を治療し、予防し又は逆転させるための本発明化合物の十分に無毒な治療有効量を何が構成するかを決定するに際し、医師又は獣医師の経験の観点から、医師又は獣医師によって、ＦＤＡガイドライン又は同等の当局からのガイドライン、公表された臨床研究、対象の（例えば、哺乳動物の）年齢、性別、体重及び普段の状態、並びに、治療される疾患、障害又は状態のタイプと程度、及びもしあれば対象による他の医薬品の使用を含む、多くの要因が広く考慮されるであろう。従って、投与される量は、個々の対象の要求、治療される状態の重さ、及び用いられる特定の治療製剤に依存して、上記の範囲又は濃度に入っても、それらから外れても、即ち、それら範囲を上回っても下回ってもよい。

特定の状況についての妥当な用量の決定は、医療又は獣医療分野で適宜なし得る事項である。一般に、治療は、特定の対象に最適であるよりも少ない用量の本発明化合物を用いて開始され得る。その後、その用量は、その状況下で最大の効果が得られるまで少量ずつ増やされ得る。便宜のため、望ましいなら、総日量が分割されてその日の間に少しずつ投与されてもよい。

本発明化合物の好ましい投与経路は経口又は非経口である。しかしながら、治療される状態に依っては、別の投与経路も好ましい。例えば、皮膚又は関節に局所化した状態を治療するには、局所投与又は注射による投与が好ましい。経皮パッチ剤による投与は、例えば、持続的投与を行わせることが望まれる場合に好ましい。

異なる投与経路が異なる投与量を必要とすることが理解されるべきである。例えば、有用な静脈内（ＩＶ）投与量は５〜５０ｍｇであり、有用な経口投与量は２０〜８００ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩である。投与量は、上に挙げた疾患を治療するのに使用される投与範囲内であるか又は医師によって処方される患者の必要量によって決定される。

本発明化合物は、いかなる薬学的に許容できる形態で投与されることができる。好ましくは、投与は単位投与形態である。この発明で使用される本発明化合物の単位投与形態は、上記の疾患の治療に有用である他の化合物を含んでもよい。

アテローム硬化症性プラーク破裂、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周疾患、角膜潰瘍、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、又は、結合組織の破壊に依存する他の自己免疫若しくは炎症性障害の治療のためにマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する薬剤として治療的に使用するに際し、この発明の薬学的方法に用いられる化合物は、１又はそれを越えるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するのに有効である量で投与される。一日当たり約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が効果的であろう。約２５〜約７５ｍｇ／ｋｇの一日当たりの用量範囲が好ましい。

しかしながら、投与量は、患者の要求、治療される状態の重さ、及び用いられる化合物に依存して、変動させることができる。一般に、治療は、本化合物の最適量よりも少ない用量で開始される。その後、その用量は、その状況下で最大の効果が得られるまで少量ずつ増やされる。

便宜のため、望ましいなら、総日量が分割されてその日の間に少しずつ投与されてもよい。典型的な用量は、約０.１〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、理想的には、予防又は制御される特定の疾患を治療するのに効果的である量になる一日当たり約２５〜約２５０ｍｇ／ｋｇであろう。

本発明組合せ物の諸活性成分は、一緒に投与されても別々に投与されてもよい。使用される特定の配合及び投与療法は、治療される特定の患者及び状態に応じて、医療又は獣医療分野における通常の医師によって調整されることができる。

本発明化合物及び組み合わせ薬の配合
本発明の医薬組成物は、本発明化合物又は組合せを薬学的に許容できる担体と一緒に配合することにより製造されることができる。製剤上の希釈剤を含む適する製剤上の担体の幾つかの例は、ゼラチンカプセル；ラクトースやスクロースなどの糖類；コーンスターチやポテトスターチなどのスターチ類；ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油、及びテオブロマの油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張性生理食塩水、及びリン酸緩衝液；並びに、医薬製剤に普通に使用される他の適合性物質である。

本発明において用いられる組成物は、着色剤、フレーバー付与剤、及び／又は保存剤などの他の成分も含有することができる。これら物質が存在する場合には、それらは、通常、比較的少量で用いられる。望ましければ、本組成物は、上に挙げた疾患及び障害のいずれかを治療するのに広く使用される他の治療剤を含有することもできる。

単位投与投与形態の幾つかの例は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、水性及び非水性の経口用溶液剤及び懸濁液剤、及び、１又はより多くの数の投与単位を含有しかつ個別の用量に細分できる容器に詰められた非経口溶液剤である。また、本発明化合物の諸活性成分は、分けて配合されることもできる。

本発明化合物から医薬組成物を製造するのに、薬学的に許容できる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態製剤には、散剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、フレーバー付与剤、溶解剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル被包材料としても働くことができる１又はそれを越える物質であることができる。

散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。
錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適する割合で混合され、そして望まれる形状及び大きさに圧縮される。

散剤及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０〜約７０％の活性成分を含有する。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”という用語は、担体としてのカプセル被包材料であって活性成分が他の担体と共に又はそれなしでその担体によって取り囲まれているカプセルを提供するカプセル被包材料、を伴う活性成分の配合物を含むことが意図される。同じく、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適する固体投与形態として使用されることができる。

坐剤を製造するには、まず、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ワックスが溶融され、活性成分がその中に攪拌によって均一に分散される。次いで、その溶融均一混合物が適宜の大きさの鋳型に注ぎ込まれ、放冷され、そしてそれによって固化される。

液体形態製剤には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、例えば、水又は水性プロピレングリコール溶液剤が含まれる。非経口注射液剤については、液体製剤は、水性プロピレングリコール溶液剤中の溶液に製剤される。

経口用途に適する水性溶液剤は、活性成分を水中に溶解させて、望まれる場合には、適する着色剤、フレーバー、安定剤、及び増粘剤を加えることのより調製されることができる。

経口用途に適する水性懸濁液剤は、微粉砕された活性成分を、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤などの増粘剤と一緒に水中に分散させることにより製造されることができる。

使用直前に経口又は静脈内投与のための液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤が含まれる。これら製剤は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工又は天然の甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を含有することができる。

単位投与形態では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与形態は、バイアル又はアンプルに小分けされた錠剤、カプセル剤、及び散剤などの、少量の製剤を含有するパッケージのパッケージ製剤であることができる。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤自体であることも、パッケージされた形態にある適切な数のこれらのいずれかであることもできる。

単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の強力さに従って、１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇで変動又は調節されることができる。望ましければ、本組成物は、上記のように、他の適合する治療剤を含有してもよい。

前述の組成物中における活性成分の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩のパーセンテージは、広い範囲で変動し得るが、実用目的のためには、好ましくは、固体組成物中に少なくとも１０％の総濃度で存在し、そして一次液体組成物中に少なくとも２％の総濃度で存在する。最も満足できる組成物は、ずっと高い割合、例えば、約９５％までの活性成分が存在する組成物である。

妥当な投与形態、投与量、及び投与経路は、薬学及び医学分野の当業者が適宜決め得ることが理解されるべきである。
次の製剤例は、本発明により提供される典型的な製剤を例示するものである。

製剤例１
錠剤製剤

化合物実施例Ａ１のアミド、ラクトース、及びコーンスターチ（ミックス用）が均一になるまでブレンドされる。コーンスターチ（ペースト用）が２００ｍＬの水中に懸濁され、攪拌されながら加熱されてペーストを形成する。このペーストが、混合された粉末を顆粒にするために使用される。湿った顆粒がＮｏ.８の手篩に通されて８０℃で乾燥される。乾燥した顆粒が１％ステアリン酸マグネシウムで滑性にされ、そして錠剤に圧縮される。そのような錠剤は、乳癌、骨関節炎、軟骨損傷、又は慢性関節リウマチの治療のために、一日に１〜４回ヒトに投与されることができる。

製剤例２
経口溶液剤の調製

ソルビトール溶液が４０ｍＬの蒸留水に加えられ、そして化合物実施例Ｂ１のアミドがその中に溶解される。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、及び染料が加えられて溶解される。容量が蒸留水で１００ｍＬに調節される。１ｍＬのシロップが４ｍｇの本発明化合物を含有する。

製剤例３
非経口溶液剤
７００ｍＬのプロピレングリコールと２００ｍＬの注射用水の溶液に、２０ｇの化合物実施例Ｃ１の化合物が懸濁される。懸濁が完了した後、１Ｎ 水酸化ナトリウムでｐＨが６.５に調節され、そして、注射用水で容量が１０００ｍＬにされる。その製剤は、滅菌され、各々が２.０ｍＬを含有する５.０ｍＬアンプルに充填され、そして窒素気流下で封をされる。

本発明化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、乳癌、軟骨損傷、骨関節炎、及び慢性関節リウマチの治療に治療剤として有用である。それらは、多発性硬化症、アテローム硬化症性プラーク破裂、再狭窄、歯周疾患、角膜潰瘍、火傷の治療、圧迫潰瘍、創傷治癒、心不全、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、及び白血球による組織侵襲に依存する他の炎症性障害の治療にも治療剤として有用である。

本発明が、特定の態様に言及して説明され例示されてきたが、当業者は、操作やプロトコルの種々の調節、変更、修飾、置き換え、削除、又は付加が、本発明の精神や範囲から逸脱することなく、行われ得ることが分かるであろう。従って、特許請求の範囲によって定義される発明ができるだけ合理的に広く解釈されるべきであることが意図される。

上で引用した全ての文献は、参照によりその全体が及び全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
本発明方法が説明されてきたので、本発明の種々の態様が特許請求される。

Claims (9)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、
   式中：
   各々のＧ¹及びＧ²は、独立に、
   Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   Ｃ₅又はＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   Ｃ₈〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ナフチル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ビフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−Ｌ−（フェニレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−Ｓ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−
   から選択される未置換の又は置換された基であり、そして、上記Ｇ¹及びＧ²のいずれかは、各々独立に炭素又は窒素原子上で、
   Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−(Ｇ)_m−；
   Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；
   ＣＮ；
   ＣＦ₃；
   ＨＯ；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｏ；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂；
   Ｏ₂Ｎ；
   Ｈ₂Ｎ；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂−Ｎ；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル)_m−；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル)_m−；
   Ｈ₂ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂−ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；
   ３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)_m−；
   ５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)_m−；
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m−；及び
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)₂−(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m
   から独立に選択される１〜６の置換基で独立に置換され、
   この際、Ｇ¹又はＧ²の炭素原子上の各々の置換基は、更に、ハロ及びＨＯ₂Ｃから独立に選択されることができ；
   Ｇ¹又はＧ²の同じ炭素原子上の２の置換基は、それらが結合している該炭素原子と一緒になって基Ｃ＝Ｏを形成することができ；
   Ｇ¹及びＧ²は、両方が、フェニル、ベンジル、ナフチル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル）_m−、Ｃ₈〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル）_m−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル）_m−、及び８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル)_m−から独立に選択されることはなく；
   各々のｍは、０又は１の整数から独立に選択され；
   Ｇ及びＬは、各々、ＣＨ₂、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、及びＳ(Ｏ)₂から独立に選択され；
   Ｑは、Ｏ、Ｎ(Ｈ)、又はＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり；
   Ｄは、
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   から選択される環状二価基であり；
   この際、基Ｄは、未置換であっても、炭素及び窒素原子上で、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、及びＣＦ₃Ｏから独立に選択される１又は２の基で置換されていてもよく；そして、基Ｄにおける炭素原子上の該置換基は、更にＦ及びＣｌから選択されることができ；そして
   Ｖは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１ＮＨ、１Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する５員ヘテロアリーレニル二価基であり、ＯとＳ原子が両方存在することはなく、該ヘテロアリーレニルは、未置換であっても、炭素又は窒素原子上で、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、及びＣＦ₃Ｏから選択される１の基で置換されていてもよく；そして、基Ｖにおける該炭素原子上の置換基は、更にＦから選択されることができる、
   化合物又はその塩。
2. 式II
   

   

   の４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン又は薬学的に許容できるその塩であって、
   式中：
   Ｇ¹及びＧ²は、式Ｉについて上で定義された通りであり、Ｒ⁴は、式IIの３の置換可能なベンゾ炭素原子のうちの１で結合しており、そして、Ｒ⁴とＲ⁵は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、Ｆ及びＣｌから各々独立に選択される、
   ４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン又はその塩。
3. 式III
   

   

   の１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン又は薬学的に許容できるその塩であって、
   式中：
   Ｇ¹及びＧ²は、式Ｉについて上で定義された通りであり、Ｒ⁴は、式IIIの３の置換可能なベンゾ炭素原子のうちの１で結合しており、Ｒ⁵は、式IIIの２のエン炭素原子のうちの１で結合しており、そして、Ｒ⁴とＲ⁵は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、Ｆ及びＣｌから各々独立に選択される、
   １−オキソ−１Ｈ−イソキノリン又はその塩。
4. 式IV
   

   

   の２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン又は薬学的に許容できるその塩であって、
   式中：
   Ｇ¹及びＧ²は、式Ｉについて上で定義された通りであり、Ｒ⁴は、式IVの３の置換可能なベンゾ炭素原子のうちの１で結合していて、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｎ≡Ｃ−、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＨＯ、ＣＨ₃Ｏ、Ｃ(Ｆ)Ｈ₂Ｏ、Ｃ(Ｈ)Ｆ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、Ｆ及びＣｌから独立に選択され、そして、Ｒ⁵は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)、ＣＮ、又はＣＨ₃Ｏである、
   ２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン又はその塩。
5. 請求項１〜４のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、各々のｍが１であり、かつ、各々のＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルが、独立に、ＣＨ₂であるか、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル−(Ｇ)_m−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＨＯ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｏ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂、Ｏ₂Ｎ、Ｈ₂Ｎ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル）_m−、Ｈ₂ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂−ＮＳ(Ｏ)₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)_m−；５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)₂−(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレニル)_m、ハロ、ＨＯ₂Ｃ、及び＝Ｏから独立に選択される１又は２の置換基で置換されたＣＨ₂であること以外は、Ｇ¹及びＧ²が請求項１で定義された通りである化合物又はその塩。
6. 請求項１〜５のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、各々のｍが１であり、かつ、各々のＣ₁〜Ｃ₈アルキレニルが独立にＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＦ₂、又はＣ(＝Ｏ）であること以外は、Ｇ¹及びＧ²が請求項１で定義された通りである化合物又はその塩。
7. ４−｛６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
   ４−｛７−フルオロ−６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
   ４−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
   ４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
   ４−｛６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
   ４−｛７−フルオロ−６−［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝安息香酸；
   ４−［７−フルオロ−４−オキソ−６−（２−ｐ−トリルアセチルアミノ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］安息香酸；
   ４−｛７−フルオロ−６−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝安息香酸；
   ４−｛７−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸；
   ４−｛７−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸；
   ４−｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸；及び
   ４−｛７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−安息香酸
   から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
8. 請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
9. 慢性関節リウマチ、骨関節炎、乳癌、心不全、及びアテローム硬化症性プラーク破裂から選択される疾患を治療するのに有用な医薬品の製造における、請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。