ES2231158T3 - Derivados y fenil urea y fenil tiourea. - Google Patents
Derivados y fenil urea y fenil tiourea.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Fórmula)** en la que: uno de X e Y es N y el otro es CH; Z representa oxígeno o azufre; R1 representa alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alcoxilo (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, R8 CO- o NR9 R10CO-;R2, R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxilo (C1-6) o alquiltio (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, ariloxi, aril alquiloxilo (C1-6), aril alquilo (C1-6), R8CO-, R8SO2NH-, R8SO2O-, R8CON(R11)-, NR9R10-, NR9R10CO-, -COOR9, R11C(=NOR8), heterociclo o alquil heterociclo (C1-6); o un par adyacente de R2, R3, R4, R5 y R6 junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido de manera opcional; R7 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxilo (C1-6) o alquiltio (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR9 R10-, NR9R10CO-, N3, -OCOR9 o R8CON(R11)-; R8 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), heterociclo, alquil heterociclo (C1-6), alquenil heterociclo(C2-6), arilo, aril alquilo (C1-6) o aril alquenilo (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; R9 y R10 representan de manera independiente hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquil heterociclo (C1-6), arilo o aril alquilo (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; R11 es hidrógeno o alquilo (C1-6); y n es 0, 1, 2, o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de fenil urea y fenil tiourea.
Esta invención se refiere a derivados de fenil
urea y fenil tiourea y a su uso como fármacos.
Muchos procedimientos biológicos significativos
para la medicina son mediados por proteínas que participan en las
rutas de transducción de la señal que implican
proteínas-G y/o mensajeros secundarios.
Se han identificado los polipéptidos y
polinucleótidos que codifican el receptor del neuropéptido acoplado
a la proteína-G 7-transmembrana,
orexina-1 (HFGAN72), y se describen en los
documentos EP-A-875565,
EP-A-875566 y WO 96/34877. Se han
identificado los polipéptidos y polinucleótidos que codifican un
segundo receptor de la orexina humana, orexina-2
(HFGANP), y se describen en el Documento
EP-A-893498.
Los polipéptidos y polinucleótidos que codifican
los polipéptidos que son ligandos del receptor de
orexina-1, por ejemplo la orexina-A
(Lig 72A) se describen en el documento
EP-A-849361.
Los receptores de la orexina se encuentran en
mamíferos huésped y pueden ser responsables de muchas funciones
biológicas, que incluyen patologías que incluyen, pero no se limitan
a, depresión; ansiedad, adicciones; transtorno obsesivo compulsivo;
transtorno/neurosis afectivo; transtorno/neurosis depresivo,
neurosis de ansiedad, transtorno distímico; transtorno del
comportamiento; transtorno del humor; disfunción sexual; disfunción
psicosexual; transtorno del sexo; transtorno sexual; esquizofrenia;
depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental severo y
disquinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de
Gilles de la Tourett, perturbación de los ritmos biológico y
circadiano, transtornos de la alimentación, tales como anorexia,
bulimia, caquexia, y obesidad; diabetes; transtornos del
apetito/gusto; vómitos/náuseas; asma; cáncer; enfermedad de
Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing, adenoma basófilo;
prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo, tumor de la
hipófisis/adenoma; enfermedades hipotalámicas; síndrome de
Froehlich; enfermedad de la adenohipófisis; enfermedad de la
hipófisis, tumor/adenoma de la hipófisis adenoma; hormona
pituitaria del crecimiento; hipofunción de la adenohipófisis;
hiperfunción de la adenohipófisis, hipogonadismo hipotalámico,
síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o
psicógena, hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción
hipotalámica-adrenal, hiperprolactinemia idiopática;
transtornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del
crecimiento; deficiencia idiopática de la hormona de crecimiento;
enanismo, gigantismo; acromegalia; perturbación de los ritmos
biológico y circadiano, dolor neuropático y síndrome de las piernas
inquietas; enfermedades del corazón y el pulmón; fallo del corazón
agudo y congestivo; hipotensión; hipertensión; retención urinaria;
osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; ataque
isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoide, lesiones en la
cabeza tales como hemorragia subaracnoide asociadas con lesiones
traumáticas en la cabeza, úlceras; alergias; hipertrofia prostática
benigna; fallo renal crónico; enfermedad renal; desequilibrio en la
tolerancia a la glucosa; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad
mejorada o exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y
alodinia; dolor agudo; dolor producido por quemaduras; dolor facial
atípico; dolor neuropático; dolor en la espalda; síndromes I y II de
dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones
deportivas; dolor relacionado con infección, por ejemplo VIH,
síndrome post-polio, y neuralgia
post-herpética; dolor fantasma del limbo; dolor por
lesiones laborales; dolor por cáncer, dolor postquimioterapia; dolor
postataque; dolor postoperatorio, neuralgia; dolencias asociadas con
el dolor visceral que incluyen síndrome del intestino irritable,
migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria, por ejemplo
impulso de incontinencia, tolerancia a los narcóticos o abstinencia
de narcóticos; transtornos del sueño; apnea del sueño, narcolepsia;
imsomnio; parasomnia; síndrome del jet-lag; y
transtornos neurovegetativos, que incluyen entidades nosológicas
tales como complejo de deshinibición demencia parkinsonismo
amiotropía; degeneración
pálido-ponto-nigral, epilepsia, y
transtornos epilépticos.
Los experimentos han mostrado que la
administración central del ligando orexina-A
(descrito con más detalle a continuación) estimula la ingesta de
alimentos en ratas alimentadas libremente durante un período de 4
horas. Este aumento fue cuatro veces mayor sobre las ratas control
que recibieron placebo. Estos datos sugieren que la
orexina-A puede ser un regulador endógeno del
apetito. Por tanto, los antagonistas de este receptor pueden ser
útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes, véase
Cell, 1998, 92, 573-585.
Existe una incidencia significativa de la
obesidad en las sociedades occidentales. De acuerdo con las
definiciones de la OMS, una media de un 35% de sujetos en 39
estudios presenta sobrepeso y un 22% más es clínicamente obeso. Se
ha estimado que el 5,7% del coste total de los cuidados sanitarios
sobre la salud en los Estados Unidos son una consecuencia de la
obesidad. Aproximadamente el 85% de los diabéticos de Tipo 2 son
obesos, y la dieta y el ejercicio son valiosos para todos los
diabéticos. La incidencia de la diabetes diagnosticada en los países
occidentales es típicamente del 5%. Se estima que existe un número
igual de no diagnosticados. La incidencia de ambas enfermedades está
creciendo, demostrando la inadecuación de los tratamientos actuales
que pueden ser bien inefectivos o presentar riesgos de toxicidad
entre los que se incluyen efectos cardiovasculares. El tratamiento
de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede causar
hipoglucemias, mientras que la metformina causa efectos secundarios
GI. Ningún tratamiento farmacológico de la diabetes Tipo 2 ha
demostrado la reducción en las complicaciones a largo plazo de la
enfermedad. Los sensibilizadores de la insulina serán útiles para
muchos diabéticos, sin embargo no tienen un efecto antiobesidad.
Los estudios del sueño/EEG en ratas han
demostrado también que la administración central de
orexina-A, un agonista de los receptores de la
orexina, causa un incremento relacionado con la dosis en la
excitación, ampliamente a expensas de una reducción en el sueño
paradójico y del sueño 2 de onda lenta, cuando se administra al
inicio del período de sueño normal. Por tanto, los antagonistas de
este receptor pueden ser útiles en el tratamiento de los transtornos
del sueño entre los que se incluye el insomnio.
Las Solicitudes de Patente Internacional
PCT/GB98/02437 y PCT/EP99/03100 (publicadas después de la fecha
prioritaria de la presente solicitud) describen diversos derivados
de fenil urea como antagonistas del receptor de la orexina. De
manera adicional, el Documento WO94/1817 describe el uso de fenil
heteroaril ureas como antagonistas 5HT_{2c} para el tratamiento de
diversos transtornos del SNC.
La presente invención proporciona derivados de
fenil urea y fenil tiourea que son antagonistas no péptidos de los
receptores de la orexina humana, en particular los receptores de la
orexina-1. De manera particular, estos compuestos
son de uso potencial en el tratamiento de la obesidad incluyendo la
obesidad observada en los pacientes de diabetes Tipo 2 (no insulino
dependiente) y/o transtornos del sueño.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
compuesto de fórmula (I):
en la
que:
uno de X e Y es N, y el otro es CH;
Z representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o
alcoxilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede
estar sustituido de manera opcional; halógeno, R^{8} CO- o
NR^{9}R^{10}CO-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan de manera independiente alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}),
alcoxilo (C_{1-6}) o alquiltio
(C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar
sustituido de manera opcional; hidrógeno, halógeno, nitro, ciano,
ariloxi, aril alquiloxilo (C_{1-6}), aril alquilo
(C_{1-6}), R^{8}CO-, R^{8}SO_{2}NH-,
R^{8}SO_{2}O-, R^{8}CON(R^{11})-, NR^{9}R^{10}-,
NR^{9}R^{10}CO-, -COOR^{9}, R^{11}C(=NOR^{8}), heterociclo
o alquil heterociclo (C_{1-6});
o un par adyacente de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido de
manera opcional;
R^{7} es alquilo
(C_{1}-_{6}), alquenilo
(C_{2-6}), alcoxilo (C_{1-6}) o
alquiltio (C_{1-6}), cualquiera de estos puede
estar sustituido de manera opcional; halógeno, hidroxi, nitro,
ciano, NR^{9} R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, N_{3}, -OCOR^{9}
o R^{8}CON(R^{11})-;
R^{8} es alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), heterociclo, alquil
heterociclo (C_{1-6}), alquenilo
heterociclo(C_{2-6}), arilo, aril alquilo
(C_{1-6}) o aril alquenilo
(C_{1-6}) cualquiera de estos puede estar
sustituido de manera opcional;
R^{9} y R^{10} representan de manera
independiente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), heterociclo, alquil
heterociclo (C_{1-6}), arilo o aril alquilo
(C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar
sustituido de manera opcional;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-6}); y
n es 0, 1, 2, o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En la fórmula (I), Z es de forma preferible
oxígeno.
Cuando está presente un átomo de halógeno en el
compuesto de fórmula (I), este puede ser flúor, cloro, bromo o
yodo.
n es de forma preferible 0 ó 1, de forma más
preferible 0,
X es de forma preferible N e Y es CH.
El grupo CH representado por X o Y puede estar
sustituido por un grupo R^{1},
Cuando n es 1, el grupo R^{1} está de forma
preferible en la posición 6- o 8-, de forma particular en la
posición 8-.
R^{1} es de forma preferible halógeno por
ejemplo fluoro, o alcoxilo (C_{1-6}) por ejemplo
metoxi. R^{1} es de forma más preferible fluoro.
Cuando uno cualquiera de R^{1} a R^{11}
comprende un grupo alquilo (C_{1-6}), bien solo o
formando parte de un grupo mayor, por ejemplo, alcoxi o alquiltio,
el grupo alquilo puede ser una cadena lineal, ramificada o cíclica,
o combinaciones de los anteriores, contiene de forma preferible 1 a
4 átomos de carbono, y es de forma más preferible metilo o
etilo.
Cuando uno cualquiera de R^{1} a R^{10}
comprende un grupo alquenilo (C_{2-6}), bien solo
o formando parte de un grupo mayor, el grupo alquenilo puede ser una
cadena lineal, ramificada o cíclica, o combinaciones de las
anteriores, contiene de forma preferible 2 a 4 átomos de carbono y
es de forma más preferible alilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para los
grupos alquilo (C_{1-6}), alquenilo
(C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) y
alquiltio (C_{1-6}) incluyen uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, por ejemplo fluoro,
alcoxi (C_{1-4}), por ejemplo, metoxi, hidroxi,
carboxi y ésteres de alquilo (C_{1-6}) y
alquilamidas (C_{1-6}) de los anteriores, amino,
mono- o di-alquilamino
(C_{1}-_{6});
N(R^{11})COR^{8},
N(R^{11})SO_{2}R^{8}, CONR^{9}R^{10} y
ciano. Por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre
halógeno, por ejemplo fluoro, alcoxi (C_{1-4}),
por ejemplo metoxi, hidroxi, carboxi y ésteres de alquilo
(C_{1-6}) de los anteriores, amino, mono- o di-
alquilamino (C_{1-6}) y ciano.
Cuando se usa en el presente documento el término
"arilo", bien sólo o formando parte de un grupo mayor, incluye
grupos arilo sustituidos de manera opcional tales como fenilo y
naftilo, de forma preferible fenilo. El grupo arilo puede contener
hasta 5, de forma más preferible 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales.
Los sustituyentes adecuados para los grupos arilo incluyen halógeno,
alquilo (C_{1-4}), por ejemplo metilo, haloalquilo
(C_{1-4}), por ejemplo trifluorometilo, alcoxi
(C_{1-4}), por ejemplo metoxi, alcoxi
(C_{1-4}) alquilo (C_{1-4}), por
ejemplo metoximetilo, hidroxi, =O, carboxi y ésteres de alquilo
(C_{1-6}) y mono y dialquilamidas
(C_{1-6}) de los anteriores, nitro, aril
sulfonilo, por ejemplo p-toluénsulfonilo, alquil
sulfonilo (C_{1-4}), por ejemplo metanosulfonilo,
arilalquilo (C_{1-4}), por ejemplo bencilo o
3-fenil propilo, arilo, por ejemplo fenilo,
hidroxialquilo (C_{1-4}), por ejemplo
hidroxietilo, R^{a}CO_{2}-, R^{a}CO_{2} alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo carboetoxipropilo, ciano,
cianoalquilo (C_{1-4}), por ejemplo,
3-cianopropilo, R^{a}R^{b}N, R^{a}R^{b}N
alquil (C_{1-4}), R^{a}R^{b}NCO alquil
(C_{1-4}) en los que R^{a} y R^{b} se
seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo
(C_{1-4}).
Cuando uno cualquiera de R^{2} a R^{6},
R^{8}, R^{9} o R^{10} representa heterociclo o alquil
heterociclo (C_{1-6}), el grupo heterociclo es de
forma preferible un anillo de 5- a 10- miembros monocíclico o
bicíclico, que puede estar saturado o insaturado, conteniendo por
ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno
y azufre; por ejemplo pirrolidina, oxazol, morfolina, pirimidina o
ftalimida. Se prefiere de forma especial un anillo que contenga uno
o dos átomos de nitrógeno. El grupo heterociclo puede contener hasta
5, de forma más preferible 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales. Los
sustituyentes adecuados para los grupos heterocíclicos incluyen los
mencionados anteriormente para los grupos arilo.
Cuando un par adyacente de R^{2} a R^{6}
junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un
anillo carbocíclico o heterocíclico, este es de forma preferible un
anillo de 5- a 7- miembros, que puede ser aromático o no- aromático.
Los grupos heterocíclicos contienen de forma preferible 1, 2 ó 3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; por
ejemplo oxazol, imidazol, tiofeno, pirano, dioxano, pirrol o
pirrolidina. Se prefiere un anillo que contenga un átomo de
nitrógeno y un átomo de oxígeno. Se prefiere de forma particular que
el nitrógeno esté ligado directamente en la posición R^{4}. Un
anillo carbocíclico o heterocíclico formado por un par adyacente de
R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
ligados puede estar sustituido de manera opcional sobre el carbono o
nitrógeno por uno o más sustituyentes, por ejemplo hasta 3
sustituyentes. Los sustituyentes adecuados para el anillo
carbocíclico o heterocíclico incluyen los mencionados anteriormente
para los grupos arilo.
De forma preferible al menos uno de R^{2} a
R^{6} es diferente de hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos es aquel en el
que R^{2} a R^{6} representan de manera independiente hidrógeno,
R^{8}CO-, NR^{9}R^{10}CO-, halógeno, alcoxilo
(C_{1-6}) por ejemplo metoxi, alquiltio
(C_{1-6}) por ejemplo metiltio, o NR^{9}R^{10}
en el que R^{9} y R^{10} representan de forma preferible alquilo
(C_{1-6}) por ejemplo dimetilamino, y al menos uno
de R^{2} a R^{6} es diferente de hidrógeno; o un par adyacente
de R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- a 7-
miembros sustituido de manera opcional, por ejemplo un anillo no
aromático heterocíclico de 6- o 7- miembros, un anillo no aromático
carbocíclico de 5- o 6 miembros o un anillo aromático heterocíclico
de 5- o 6- miembros.
Un grupo preferido adicional de compuestos son
aquellos en los que R^{2}, R^{5} y R^{6} representan
hidrógeno.
Un grupo preferido adicional de compuestos son
aquellos en los que R^{2}, R^{4} y R^{6} representan
hidrógeno.
Un grupo preferido adicional de compuestos son
aquellos en los que bien R^{3} y R^{4}, o R^{3} y R^{5} son
diferentes de hidrógeno.
Un grupo de compuestos que se puede mencionar son
los compuestos de fórmula (Ia):
en la
que:
uno de X e Y es N y el otro es CH;
Z representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o
alcoxilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede
estar sustituido de manera opcional; halógeno, R^{8}CO- o NR^{9}
R^{10}CO-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan de manera independiente alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}),
alcoxilo (C_{1-6}) o alquiltio
(C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar
sustituido de manera opcional; hidrógeno, halógeno, nitro, ciano,
ariloxi, aril alquiloxilo (C_{1-6}), aril alquilo
(C_{1-6}), R^{8}CO-, R^{8}SO2NH-,
R^{8}CON(R^{11})-, NR^{9}R^{10}-,
NR^{9}R^{10}CO-, -COOR^{9}, heterociclo o alquil heterociclo
(C_{1-6});
o un par adyacente de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido de
manera opcional;
R^{7} es alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), alcoxilo
(C_{1-6}) o alquiltio
(C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar
sustituido de manera opcional; halógeno, hidroxi, nitro, ciano,
NR^{9}R^{10}-, NR^{9}R^{10} CO-, N_{3}, -OCOR^{9} o
R^{8} CON(R^{11})-;
R^{8} es alquilo (C_{1-6}), o
arilo;
R^{9} y R^{10} representan de manera
independiente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo
o aril alquilo (C_{1-6});
R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-6}); y
n es 0, 1, 2, o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En los compuestos de fórmula (Ia), los
sustituyentes adecuados para los grupos arilo y para los grupos
heterociclo cuando uno cualquiera de R^{2} a R^{6} representa
heterociclo o alquil heterociclo (C_{1-6}) incluye
halógeno, alquilo (C_{1-4}) por ejemplo metilo,
haloalquilo (C_{1-4}) por ejemplo trifluorometilo,
alcoxilo (C_{1-4}) por ejemplo metoxilo, alcoxi
(C_{1-4}) alquilo (C_{1-4}) por
ejemplo metoximetilo, hidroxilo, carboxilo y ésteres de alquilo
(C_{1-6}), amino, nitro, arilsulfonilo por ejemplo
p-toluensulfonilo, y alquil sulfonilo
(C_{1-4}) por ejemplo metanosulfonilo. Los
sustituyentes adecuados para anillos carbocíclicos o heterocíclicos
cuando un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los átomos de
carbono a los que están ligados forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico que incluye alquilo (C_{1-4}) por
ejemplo metilo, alcoxilo (C_{1-4}), alcoxilo
(C_{1-4}) alquilo (C_{1-4}) por
ejemplo metoximetilo, hidroxilo, =O, aril alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo bencilo o
3-fenilpropilo, arilo por ejemplo fenilo,
hidroxialquilo (C_{1-4}) por ejemplo hidroxietilo,
R^{a}CO_{2}-, R^{a}CO_{2} alquilo
(C_{1-4}) por ejemplo carboetoxipropilo, ciano,
ciano alquilo (C_{1-4}) por ejemplo
3-cianopropilo, R^{a}R^{b}N y R^{a}R^{b}N
alquilo (C_{1-4}) en el que R^{a} y R^{b} se
seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y alquilo
(C_{1-4}).
Un grupo adicional de compuestos de formula (Ia)
son aquellos en los que R^{2} a R^{6} representan de manera
independiente hidrógeno, halógeno, alcoxilo
(C_{1-6}), por ejemplo metoxi, alquiltio
(C_{1-6}), por ejemplo metiltio, o
NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} representan de forma
preferible alquilo (C_{1-6}) por ejemplo
dimetilamino, y al menos uno de R^{2} a R^{6} es diferente de
hidrógeno; o un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los
átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo
heterocíclico de 5- a 7- miembros sustituido de manera opcional, por
ejemplo, un anillo no aromático heterocíclico de 6- o 7- miembros 5-
a 7- miembros o un anillo aromático heterocíclico de 5- o 6-
miembros.
Los compuestos particulares de acuerdo con la
invención incluyen aquellos mencionados en los ejemplos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que, para el uso en medicina, las
sales de los compuestos de fórmula (I) deberán ser farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán
aparentes para aquellos expertos en la técnica, e incluyen por
ejemplo sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos,
por ejemplo, ácido clorhídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico o
fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico,
maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico,
p-toluensulfónico, metanosulfónico o
naftalensulfónico. Se pueden usar otras sales, por ejemplo oxalatos,
por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I), y se
incluyen dentro del alcance de esta invención. También quedan
incluidos dentro del alcance de esta invención los solvatos e
hidratos de los compuestos de fórmula (I).
La invención se extiende a todas las formas
isómeras, incluyendo estereoisómeros e isómeros geométricos de los
compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros y mezclas de los
anteriores, por ejemplo racematos. Las diferentes formas isómeras se
pueden separar o resolver una de la otra mediante procedimientos
convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante
procedimientos sintéticos convencionales, o mediante síntesis
estereoespecífica o asimétrica.
Ya que los compuestos de fórmula (I) se proponen
para uso en composiciones farmacéuticas, se comprenderá fácilmente
que cada uno de ellos se proporcione en forma esencialmente pura,
por ejemplo, al menos una pureza del 60%, más adecuadamente al menos
una pureza del 75% y de forma preferible al menos un 85%, de manera
especial al menos una pureza del 98% (el % es en peso para base
peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar
para preparar las formas más puras usadas en las composiciones
farmacéuticas.
De acuerdo con un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos
de fórmula (I) y sales de los anteriores que comprende acoplar un
compuesto de fórmula (II);
con un compuesto de fórmula
(III)
en las que A y B son grupos
funcionales apropiados para formar la fracción -NHCONH- o -NHCSNH
cuando se acoplan; n, X e Y son como se ha definido en la fórmula
(I); y R^{1'} a R^{7'} son R^{1} a R^{7} como se ha definido
en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos; y después de forma
opcional y según sea necesario y en cualquier orden apropiado,
convertir cualquier R^{1'} a R^{7'} cuando difieren de R^{1} a
R^{7} en R^{1} a R^{7} de manera respectiva, y/o formar una
sal farmacéuticamente aceptable del
anterior.
Los ejemplos adecuados de los grupos A y B
son:
- (i)
- A y B son -NH_{2}
- (ii)
- uno de A y B es -CON_{3} y el otro es -NH_{2}
- (iii)
- uno de A y B es -CO_{2}H y el otro es -NH_{2}
- (iv)
- uno de A y B es -N=C=O y el otro es -NH_{2}
- (v)
- uno de A y B es -N=C=S y el otro es -NH_{2}
- (vi)
- uno de A y B es -NHCOL y el otro es -NH_{2}
- (vii)
- uno de A y B es halógeno y el otro es -NHCONH_{2}
- (viii)
- uno de A y B es -NHCOCBr_{3} y el otro es NH_{2}
En el que L es un grupo saliente, tal como cloro
o bromo, imidazol o fenoxi o feniltio sustituido de manera opcional
por ejemplo con halógeno, por ejemplo cloro.
Cuando A y B son ambos -NH_{2}, la reacción se
efectúa de forma general en presencia de un agente acoplador de la
urea tal como 1,1'-carbonildiimidazol o
trifosgeno.
Cuando uno de A y B es -CO_{2}H y el otro es
-NH_{2}, la reacción se efectúa de forma general en presencia de
un agente tal como difenilfosforil azida y en presencia de una base
tal como trietilamina.
Cuando uno de A y B es -N=C=O o -N=C=S y el otro
es -NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un
solvente inerte, por ejemplo dimetilformamida (DMF) o diclorometano
(DCM) y/o tolueno a temperatura ambiente o elevada, de manera
preferible ambiente.
Cuando uno de A y B es -CON_{3} o -CO_{2}H y
el otro es -NH_{2} la reacción se lleva a cabo de forma adecuada
en un solvente inerte, por ejemplo tolueno o DMF a temperatura
elevada.
Cuando uno de A y B es -NHCOL y el otro es
-NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un
solvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente de forma
opcional en presencia de una base, tal como trietilamina o en DMF a
temperatura ambiente o elevada.
Cuando uno de A y B es halógeno y el otro es
-NHCONH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un
solvente inerte tal como tolueno a temperatura elevada, de manera
opcional en presencia de una base.
Cuando uno de A y B es -NHCOCBr_{3} y el otro
es NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un
solvente inerte tal como dimetilsulfóxido o piridina a temperaturas
elevadas en presencia de una base tal como DBU.
Los ejemplos adecuados de compuestos que tienen
grupos R^{1'} a R^{7'} que son convertibles en R^{1'} a
R^{7'} incluyen de manera respectiva compuestos cuando uno o más
R^{2'} a R^{7'} son OH o NH_{2}; y los compuestos cuando un
par adyacente de R^{2'} a R^{6'} junto con los átomos de
carbono a los que están ligados representan un anillo de pirrol
fusionado que no está sustituido por nitrógeno, en el que el
tratamiento con una base, por ejemplo hidruro de sodio, y la
reacción con un electrófilo, por ejemplo, yoduro de metilo, cloruro
de bencilo o cloruro de bencenosulfonilo, proporciona el
sustituyente correspondiente sobre el nitrógeno del pirrol.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que
A o B es -NH_{2}, CO_{2}H, -N=C=S o halógeno son compuestos
conocidos o se pueden preparar de forma análoga a compuestos
conocidos.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que
A o B es N=C=O se puede preparar mediante tratamiento de un
compuesto de fórmula (II) o (III) en que:
(i) A o B es -NH_{2}, con fosgeno o equivalente
a fosgeno, en presencia de una base en exceso o un solvente
inerte.
(ii) A o B es -CON_{3}, mediante el nitreno,
por reordenación térmica usando condiciones convencionales (Helv.
Chim. Acta, 1987, 70, 262).
(iii) A o B es -CONH_{2} mediante el intermedio
nitreno usando condiciones convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que
A o B es -NHCOL se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula (II) o (III) en el que A o B es -NH_{2} con fosgeno o
un equivalente de fosgeno, en un solvente inerte, a baja
temperatura, si es necesario en presencia de una base tal como
trietilamina. Los ejemplos de equivalentes de fosgeno incluyen
trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, cloroformiato
de fenilo y clorotioformiato de fenilo.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que
A o B es -NHCONH_{2} se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula (II) o (III) en los que A o B es -NH_{2}, mediante
reacción con un isocianato inorgánico bajo condiciones
convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que
A o B es -NHCOCBr_{3} se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula (II) o (III) en los que A o B es -NH_{2} mediante reacción
con cloruro de tribromoacetilo en un solvente inerte tal como DCM en
presencia de una base tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
individualmente a partir de librerías de compuestos que comprenden
al menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos, y de forma más
preferible 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las librerías de
compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una solución
combinatoria de "división y mezcla" o mediante síntesis
paralela múltiple usando bien química en fase solución o en fase
sólida, mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en
la técnica.
De acuerdo con un aspecto adicional, la invención
proporciona una librería de compuestos que comprende al menos 2
compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de
los anteriores.
Los intermedios nuevos de fórmulas (II) y (III)
son también parte de esta invención.
De acuerdo con un aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a es -NH_{2},
-CON_{3}, -CO_{2}H, -N=C=O, -N=C=S, -NHCOL, halógeno o
-NHCOCBr_{3} y L es un grupo saliente, n, X e Y son como se ha
definido en la fórmula (I), y R^{1'} y R^{7'} son R^{1} y
R^{7} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles
en
ellos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar de manera convencional mediante reacción con el ácido o
derivado de ácido apropiado.
Como se ha indicado anteriormente los compuestos
de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles
para el tratamiento de enfermedades o transtornos en los que se
requiere un antagonista del receptor de la orexina humana,
especialmente en transtornos alimenticios, tales como obesidad y
diabetes; prolactinoma, hipoprolactinemia, transtornos hipotalámicos
de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia idiopática
de la hormona del crecimiento; síndrome/enfermedad de Cushings,
disfunción hipotalámica-adrenal; enanismo;
transtornos del sueño, apnea del sueño; narcolepsia; imsomnio;
parasomnia; síndrome del jet-lag; y transtornos del
sueño asociados con tales enfermedades como transtornos
neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas,
enfermedades de corazón y pulmón, depresión, ansiedad; adicciones;
transtorno obsesivo compulsivo, neurosis/transtorno afectivo;
neurosis/transtorno depresivo; neurosis de ansiedad, transtorno
distímico, transtorno del comportamiento; transtorno del humor,
disfunción sexual; disfunción psicosexual; transtorno del sexo,
transtorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio;
demencia; bulimia; e hipopituitarismo.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para el
tratamiento de la obesidad, incluyendo la obesidad asociada con
diabetes Tipo 2, y transtornos del sueño.
Otras enfermedades o transtornos que se pueden
tratar de acuerdo con la invención incluyen las perturbaciones de
los ritmos biológico y circadiano; enfermedad de la adenohipófisis;
enfermedad de la hipófisis; tumor/adenoma de la hipófisis;
hipofunción de la adenohipófisis; amenorrea funcional o psicógena,
hiperfunción de la adenohipófisis, migraña, hiperalgesia, dolor,
sensibilidad mejorada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia,
causalgia y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor
facial atípico, dolor neuropático; dolor de espalda, síndromes I y
II de dolor regional complejo; dolor artrítico, dolor por lesiones
deportivas, dolor relacionado con infección, por ejemplo VIH,
síndrome post-polio y neuralgia
post-herpética, dolor fantasma del limbo, dolor por
parto; dolor por cáncer; dolor post quimioterapia, dolor post
ataque, dolor postoperatorio; neuralgia y tolerancia a los
narcóticos o abstinencia de narcóticos.
De acuerdo con un aspecto adicional la invención
proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de las
enfermedades o transtornos en las que se requiere un antagonista del
receptor de la orexina humana, que comprende la administración a un
sujeto necesitado de ello de una cantidad efectiva de un compuesto
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
anterior.
De acuerdo con un aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del anterior, para uso en el tratamiento o profilaxis de
las enfermedades o transtornos en los que se requiere un antagonista
del receptor de la orexina humana.
De acuerdo con un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del anterior, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades o
transtornos en los que se requiere un antagonista del receptor de la
orexina humana.
Para uso en medicina, los compuestos de la
presente invención se administran de manera usual como una
composición farmacéutica. La presente invención proporciona también
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden administrar mediante
cualquier procedimiento conveniente, por ejemplo mediante
administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o
transdermal y las composiciones farmacéuticas se adaptan de acuerdo
con esto.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran
de manera oral se pueden formular como líquidos o sólidos, por
ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y
pastillas.
Una formulación líquida consistirá generalmente
de una suspensión o solución del compuesto o sal fisiológicamente
aceptable en un(os) vehículo(s) líquido(s)
adecuado(s), por ejemplo un solvente acuoso tal como agua,
etanol, o glicerina, o un solvente no acuoso, tal como polietilén
glicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente
suspensor, conservante, aromatizante y/o agente colorante.
Se puede preparar una composición en forma de un
comprimido usando cualquier vehículo(s) farmacéutico adecuado
usado de manera rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Los
ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón,
lactosa, sacarosa y celulosa.
Se puede preparar una composición en forma de
cápsula usando procedimientos de encapsulación rutinarios. Por
ejemplo, se pueden preparar briquetas conteniendo el ingrediente
activo usando vehículos normalizados y rellenando con estas a
continuación una cápsula de gelatina dura; de forma alternativa, se
puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier
vehículo(s) farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas
acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión
se rellena con estas a continuación una cápsula de gelatina
blanda.
Las composiciones parenterales típicas están
constituidas por una solución o suspensión del compuesto o sal
fisiológicamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite
parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilén glicol, polivinil
pirrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de sésamo. De
manera alternativa, la solución se puede liofilizar y reconstituir a
continuación con un solvente adecuado justo antes de la
administración.
Las composiciones para la administración nasal se
pueden formular de manera conveniente como aerosoles, gotas, geles y
polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden de manera típica una
solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente
acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan de
forma usual en cantidades únicas o multidosis en forma estéril en un
contenedor sellado, que puede tomar la forma de cartucho o relleno
para uso con un dispositivo atomizador. De manera alternativa, el
contenedor sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal
como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol
equipado con una válvula de medida que se debe tirar una vez los
contenidos del contenedor se han acabado. Cuando la forma de
dosificación comprende un dispensador en aerosol, este contendrá un
propelente que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido
o un propelente orgánico tal como fluoroclorohidrocarburo o
hidrofluorocarburo. Las formas de dosificación del aerosol pueden
tomar también la forma de una bomba atomizadora.
Las composiciones adecuadas para la
administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, píldoras y
pastillas, en las que el ingrediente activo se formula con un
vehículo tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y
glicerina.
Las composiciones para la administración rectal
están de manera conveniente en forma de supositorios que contienen
una base de supositorio convencional tal como manteca de coco.
Las composiciones adecuadas para la
administración transdermal incluyen ungüentos, geles y parches.
De forma preferible la composición es en forma de
dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
La dosis del compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del anterior, usada en el tratamiento o
profilaxis de los transtornos o enfermedades mencionadas
anteriormente variará de la manera usual con el transtorno o
enfermedad particular que está siendo tratado, el peso del sujeto y
otros factores similares. Sin embargo como regla general, las dosis
unitarias adecuadas pueden ser 0,05 a 1000 mg, de manera más
adecuada 0,05 a 500 mg; tales dosis unitarias se pueden administrar
más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de tal
manera que la dosificación diaria total esté en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y tal terapia se puede extender
durante varias semanas o meses. En el caso de sales fisiológicamente
aceptables, las figuras anteriores se calculan como el compuesto
pariente de fórmula (I).
No se indican/esperan efectos toxicológicos
cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de
dosificación anteriormente mencionado.
La orexina-A humana, referida
anteriormente, tiene la secuencia de aminoácidos:
La orexina-A se puede emplear en
un procedimiento de discriminación de compuestos (antagonistas) que
inhibe la activación del ligando del receptor de la
orexina-1.
En general, tales procedimientos de
discriminación implican proporcionar células apropiadas que expresen
el receptor de la orexina-1 sobre la superficie de
estas. Tales células incluyen células de mamíferos, levaduras,
Drosophila o E. coli. De manera particular, se emplea un
polinucleótido que codifica el receptor de la
orexina-1 para transfectar células que expresan de
esa manera el receptor. El receptor expresado se pone en contacto a
continuación con un compuesto de ensayo y un ligando del receptor de
la orexina-1 para observar la inhibición de una
respuesta funcional.
Uno de estos procedimientos de discriminación
implica el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el
receptor de la orexina-1. Dicha técnica de
discriminación se describe en el Documento WO 92/01810.
Otra de dichas técnicas de discriminación implica
introducir ARN que codifica el receptor de la
orexina-1 en el interior de oocitos de
Xenopus para expresar transitoriamente el receptor. Los
oocitos del receptor pueden ponerse en contacto a continuación con
un ligando del receptor y un compuesto que se va a discriminar,
seguido por la detección de la inhibición de una señal el caso de
discriminación de compuestos que se cree que son capaces de inhibir
la activación del receptor por el ligando.
Otro procedimiento implica la discriminación de
compuestos que inhiben la activación del receptor determinando la
inhibición de enlace entre un ligando del receptor de la
orexina-1 marcado y las células que tienen el
receptor sobre la superficie de estas. Dicho procedimiento implica
la transfección de una célula eucariótica con ADN que codifica el
receptor de la orexina-1 de tal manera que la célula
exprese el receptor sobre su superficie y poner en contacto la
célula o la preparación de la membrana celular con un compuesto en
presencia de una forma marcada de un ligando del receptor de la
orexina-1. El ligando puede estar marcado, por
ejemplo mediante radioactividad. Se mide la cantidad de ligando
marcado enlazado con los receptores, por ejemplo, midiendo la
radioactividad de los receptores. Si el compuesto se enlaza con el
receptor tal como se determina mediante una reducción del ligando
marcado que se enlaza con los receptores, se inhibe el enlace del
ligando marcado y el receptor.
Otra técnica de discriminación más implica el uso
del equipo FLIPR para la discriminación de alto rendimiento de los
compuestos de ensayo que inhiben la movilización de los iones de
calcio intracelular u otros iones afectando a la interacción de un
ligando del receptor de la orexina-1 con el receptor
de la orexina-1. El ligando que se usa en el
procedimiento de discriminación que se describe más adelante para
determinar la actividad antagonista de los compuestos de acuerdo con
la invención es orexina-A que tiene la secuencia de
aminoácidos mostrada anteriormente.
Todas las publicaciones incluyendo pero no
limitándose a las patentes y solicitudes de patentes, que se citan
en esta especificación, se incorporan en este documento como
referencia, tal como si cada publicación individual se indicara de
forma específica e individual para incorporarse como referencia en
este documento tal como se ha establecido completamente.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la invención. En los Ejemplos, los RMN^{1}H
se midieron a 250 MHz en d_{6}-DMSO a no ser que
se indique otra cosa. Todas las sales de clorhidrato, a no ser que
se indique otra cosa, se prepararon disolviendo/suspendiendo la base
libre en metanol y tratando con un exceso de HCl (1 M) etéreo.
Descripción
1
Se trató secuencialmente una suspensión de
4-hidroxi-2-metil-[1,5]-naftipiridina
contaminada con
4-hidroxi-2-metil-[1,7]-naftipiridina
(1,0 g) (J. Royal Netherlands Chem. Soc. 1976,
95, 220) en DCM (45 ml) con 2,6-lutidina (1,2
ml), 4-N,N-dimetilaminopiridina
(0,075 g) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1,2 ml). Tras
completar la adición final la mezcla se agitó durante 30 min, se
lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el solvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, acetato de etilo
en pentano 0-20%) para dar después de la
combinación las fracciones apropiadas el compuesto del título (0,588
g) como un sólido incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,84
(3H, s), 7,42 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 8,37 (1H, dd), 9,04 (1H,
m).
Descripción
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron D1 (2,2 g) y clorhidrato de
n-propilamina (2,34 g) en piridina (75 ml) y la
mezcla se llevó a reflujo durante 8 h. El solvente se eliminó a
presión reducida, el residuo se disolvió en hidróxido de sodio 2 N y
se extrajo con dietil éter (x 3) y DCM (x 2). La fase orgánica
combinada se secó (NaSO_{4}) y el solvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto
del título (1,32 g) como un sólido naranja pálido. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 2,60 (3H, s), 5,44 (2H, bs), 6,66 (1H, s),
7,54 (1H, dd), 8,17 (1H, dd), 8,67 (1H, m).
Descripción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron hidróxido de sodio (1,67 g) y ácido
3-cloro-4-hidroxibenzoico
(3,0 g) en agua (30 ml) y se agitó hasta que se completó la
disolución. Se añadió anhídrido metanosulfónico (3,33 g) en DCM (15
ml) con enfriamento (baño de hielo), y la mezcla se agitó durante 48
h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se acidificó con HCl
concentrado. El sólido incoloro precipitado se separó mediante
filtración, se lavó con agua y se recristalizó en metanol para dar
el compuesto del título (1,85 g) como un sólido incoloro. M/z
(API^{+}): 249,251 (MH^{+}).
Descripción
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el compuesto del Ejemplo 1 (0,155 g) a
hidróxido de sodio (0,09 g) en metanol acuoso al 10% y se calentó a
80ºC durante 6 h. El solvente se eliminó a presión reducida, la goma
se disolvió en agua (3 ml) y se acidificó con HCl 2 N para dar el
compuesto del título (0,09 g) después de la filtración y el lavado
con agua y dietil éter. RMN ^{1}H \delta: 2,88 (3H, s), 3,81
(3H, s), 7,15 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,11 (1H, m),
8,62 (2H, m), 9,14 (1H, m), 10,53 (1H, s), 10,68 (1H, s).
\newpage
Descripción
5
Paso
1
Se añadió gota a gota una solución de
4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(1,0 g) (J. Med. Chem, 1988, 31, 433) en ácido
sulfúrico concentrado (5 ml) durante 20 min a una solución de
nitrato de potasio enfriada en hielo (0,678 g) en ácido sulfúrico
concentrado (5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min más con
enfriamiento en hielo. La mezcla se añadió gota a gota al hielo (150
g) con agitación. El sólido precipitado se recogió por filtración,
se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del subtítulo (0,95
g). RMN ^{1}H \delta: 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz),
3,14-3,28 (1H, m), 3,52 (2H, m), 7,67 (1H, d, J =
8,5 Hz), 8,29 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz) (1H, d, J =
2,5 Hz).
Paso
2
A
4-metil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,90 g) en DMF (30 ml) se añadió hidruro de sodio en porciones
(0,212, suspensión en aceite al 60%). La mezcla se agitó durante 1 h
y a continuación se trató con bromuro de ciclopropilmetilo (0,72 g).
La mezcla se agitó durante 4 h, se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el solvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, DCM) para dar el
compuesto del subtítulo (0,22 g) como un sólido amarillo. RMN
^{1}H \delta: 0,43-0,54 (4H, m), 1,26 (1H, m),
2,30 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,70 (1H, s), 7,91 (1H, d, J
= 9,0 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,5
Hz).
Paso
3
2-ciclopropilmetil-4-metil-7-nitro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,20 g) en etanol (20 ml) conteniendo Pd/C al 10% se agitó bajo
nitrógeno (1 atm) durante 4 h. La mezcla se filtró (kieselguhr) y el
solvente se eliminó para dar el compuesto del título (0,195 g). RMN
^{1}H \delta: 0,33-0,48 (4H, m), 1,19 (1H, m),
2,15 (3H, s), 3,73 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,22 (2H, bs), 7,02 (1H, dd,
J = 2,5, 8,7 Hz), 7,39 (2H, m).
Descripción
6
Paso
1
Una solución de ácido
2-metoxi-5-nitrobenzoico
(4,9 g) (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1936,
737) y ciclopropilmetilamina (1,75 g) en dimetilformamida se trató
con N-hidroxibenzotriazol (0,2 g) y EDC.HCl (4,74
g). La mezcla se agitó durante 24 h. Se añadió hidrógeno carbonato
de sodio saturado, la mezcla se agitó durante 3 h y el precipitado
se recogió como el compuesto del título (6,95 g). m/z (API^{+})
251 (MH^{+}).
Paso
2
Se prepararon (2,57 g) a partir de
N-ciclopropilmetil-2-metoxi-5-nitrobenzamida
(3,6 g) de acuerdo con el procedimiento de D21 paso 2. m/z
(API^{+}): 231 (MH^{+}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,26
(2H, m), 0,51-0,55 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,55 (2H,
brs), 3,90 (3H, s), 6,79 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 0,5, 2,8 Hz),
8,08 (1H, brs).
Este compuesto se usó para la preparación del
Ejemplo 2.
Descripción
7
Paso
1
Se trató el éster etílico del
ácido3-acetil-4-metoxi
benzoico (5,0 g) en diclorometano (100 ml) con bromo (1,1 ml) en
diclorometano (100 ml) gota a gota durante 3 h con enfriamiento en
hielo. La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura
ambiente durante 16 h, el solvente se eliminó a presión reducida y
el residuo se cromatografió (gel de sílice), con diclorometano como
eluyente para dar el compuesto del título (4,4 g). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,02 (3H, s), 4,37
(2H, q, J = 7,2 Hz), 4,56 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21
(1H, dd, J 2,4, 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Paso
2
El éster etílico del ácido
3-(2-bromo-etanoil)-4-metoxi-benzoico
(0,60 g) en acetonitrilo (10 ml) se trató con trifenilfosfina (0,52
g) durante 4 h. El solvente se eliminó a continuación a presión
reducida y se cromatografió en columna (gel de sílice, diclorometano
a continuación metanol diclorometano al 5%) para dar el compuesto
del título (0,63 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t,
J = 7,2 Hz), 4,21 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,28 (2H, d, J
= 10,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63-7,80 (9H,
m), 7,89-7,99 (6H, m), 8,20 (1H, dd), 8,28 (1H,
s).
Paso
3
Una mezcla de la sal de fosfonio del paso 2 (1,0
g), furfuraldehído (1 ml) y carbonato de potasio (0,35 g) en
diclorometano/agua (10 ml, 1:1) conteniendo tetrabutil amonio
hidrógeno sulfato (0,05 g) se agito a 60ºC durante 4 h. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y agua (20 ml), la fase
orgánica se separó, el solvente se eliminó a presión reducida y el
residuo se cromatografió en columna (sílica gel, diclorometano como
eluyente) para dar el compuesto del título (0,40 g). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (3H, s), 4,36
(2H, q, J = 6,8 Hz), 6,50 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,02
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,39 (1H, d, J =
15,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 2 Hz),
8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Paso
4
El éster metílico del ácido
((E)-3-furan-2-il-alanoil)-4-metoxi-benzoico
(0,047 g) en metanol (5 ml) conteniendo hidróxido de sodio 2 N (1
ml) se calentó a 50ºC durante 15 min. El volumen del solvente se
redujo a 1 ml y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. Después de
la dilución con agua (10 ml), el producto precipitado (820 mg) se
recogió por filtración. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,51 (1H,
d), 6,69 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,6
Hz), 7,40 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,52 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,4
Hz), 8,34 (1H, s).
Este compuesto se usó para preparar el Ejemplo
31.
Se añadió D2 (0,51 g) en porciones durante 10 min
a una solución de 1,1'-carbonil diimidazol (0,536 g)
y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,004
g) en DMF (10 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h, se
añadió éster metílico del ácido
5-amino-2-metoxibenzoico
(0,577g) en DMF (2 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 2) y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se eliminó a
presión reducida. El sólido rosa pálido se trituró con DCM para dar
el compuesto del título (0,58 g). RMN ^{1}H \delta: 2,64 (3H,
s), 3,34 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,15 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,80
(1H, dd), 7,94 (1H, d), 8,29 (1H, dd), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, m),
9,85 (1H, s), 10,05 (1H, s).
A partir de D2 (0,16 g) y D6 (0,22 g), se preparó
el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
1. Sin embargo, se modificó el procedimiento de obtención. La mezcla
de reacción se añadió gota a gota al agua, se enfrió y el
precipitado sólido se recogió por filtración. El sólido se trituró
con metanol, se suspendió en metanol y se trató con HCl 1M etéreo
para dar el compuesto del título (0,08 g). RMN ^{1}H \delta:
0,25 (2H, m), 0,43 (2H, m), 1,23 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,19 (2H,
t), 3,90 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,65 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,12
(1H, dd), 8,30 (1H, t), 8,64 (2H, m), 9,15 (1H, d), 10,54 (1H, s),
10,69 (1H, s).
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\vskip1.000000\baselineskip
D2 (0,20 g) se añadió en porciones durante 3 h a
una solución de 1,1'-carbonil diimidazol (0,203 g)
en DCM. Cuando se completó la adición la mezcla se agitó durante 2 h
más, el solvente se eliminó a presión reducida, el residuo se
disolvió en DMF (5 ml) y se añadió
6-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-1-ona
(0,202 g). La mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h, se enfrió y el
solvente se eliminó a temperatura reducida. El residuo se trituró
con agua y el sólido resultante se cromatografió (gel de sílice,
acetato de etilo/pentano al 20% y acetato de etilo al
20-50% en dietil éter como eluyente) para dar el
compuesto del título (0,134 g) como un sólido naranja/amarillo. RMN
^{1}H \delta: 2,04 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,94
(2H, t), 7,41 (1H, dd), 7,60 (1H, m), 7,79-7,86 (2H,
m), 8,30 (1H, dd), 8,36 (1H, s), 8,90 (1H, m), 10,03 (1H, s), 10,36
(1H, s). m/z (API^{+}): 347 (MH^{+}).
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El compuesto del Ejemplo 3 (0,093 g) en metanol
(100 ml) se trató con borohidruro de sodio (0,3 g) y la mezcla se
agitó durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida y
el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), el solvente
se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con dietil
éter para dar el compuesto del título (0,06 g) como un sólido
incoloro. RMN ^{1}H \delta: 1,69 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,63
(3H, s), 2,67 (2H, m), 4,53 (1H, m), 5,01 (1H, d),
7,23-7,35 (3H, m), 7,79 (1H, dd), 8,29 (1H, dd),
8,36 (1H, s), 8,89 (1H, m), 9,90 (1H, s), 9,93 (1H, s). m/z
(API^{+}): 349 (MH^{+}).
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Ácido
3-acetil-4-metoxibenzoico
(0,082 g) en tolueno (4 ml) se trató con trietilamina (0,176 ml) y a
continuación con difenilfosforil azida (0,092 ml). La mezcla se
agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió D2 (0,067 g) y
la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el solvente se eliminó a presión reducida y el
residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, metanol al
0-10% en DCM que contenía amoníaco al 1%) para dar
el compuesto del título (0,03 g) como un sólido incoloro. RMN
^{1}H \delta: 2,55 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,18
(1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,77-7,83 (2H, m), 8,28 (1H,
dd), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, m), 9,85 (1H, s), 10,03 (1H, s). m/z
(API^{+}): 351 (MH^{+}).
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El compuesto del título (0,075 g) se preparó a
partir del compuesto D2 (0,08 g) y ácido
3-butiril-4-metoxibenzoico
(0,111 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5. RMN ^{1}H
\delta: 0,91 (3H, t), 1,53-1,68 (2H, m), 2,63 (3H,
s), 2,91 (2H, t), 3,87 (3H, s), 7,15 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,71
(1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,28 (1H, dd), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, m),
9,85 (1H, s), 10,03 (1H, s). m/z (API^{+}): 379 (MH^{+}).
Ejemplos
7-15
Se prepararon de acuerdo con un procedimiento
normalizado a partir del ácido carboxílico apropiado y
4-amino-2-metil-1,5-naftiridina
como se ilustra en el Ejemplo 5, o a partir de la anilina apropiada
y
4-amino-2-metil-1,5-naftiridina
como se ilustra en el Ejemplo 1.
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Ejemplos 16 -
17
Se prepararon de acuerdo con un procedimiento
normalizado a partir de la cetona apropiada, como se ilustra en el
Ejemplo 4.
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Ejemplos 18 -
25
Se prepararon mediante un procedimiento
normalizado que se ilustra a continuación para el Ejemplo 18, usando
una amina apropiada y el ácido carboxílico D4.
D4 (0,058 g) en DMF (3 ml) se trató con
diisopropiletilamina (0,08 ml), hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU) (0,057 g) y butilamina (0,022 g), y se agitó durante 16 h. La
mezcla de reacción se diluyó con agua, se enfrió y el precipitado
sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y dietil
éter, y se secó para dar el compuesto del título (0,03 g). De manera
excepcional, la mezcla de reacción procedente del Ejemplo 21 se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se
eliminó a presión reducida para dar el Ejemplo 21 después de la
trituración con
agua.
agua.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos 26 -
28
Se prepararon mediante un procedimiento
normalizado que se ilustra a continuación como Procedimientos A y B
para los Ejemplos 26 y 28 respectivamente, usando un isocianato
apropiado y
4-amino-2-metil-1,5-naftiridina.
Procedimiento
A
Se disolvió D2 (0,08 g) en DMF que contenía
hidruro de sodio (0,03 g en aceite al 60%). La mezcla se agitó
durante 90 min y a continuación se trató con etil éster del ácido
4-isocianato-benzoico (0,096 g) y se
agitó durante 3 h más. La mezcla se diluyó con agua (75 ml), se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (x 2), la fase orgánica
combinada se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el solvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter
para dar el compuesto del Ejemplo 26 (0,10 g) como un sólido de
color crema.
Procedimiento
B
Se trató D2 (0,16 g) en tolueno (15 ml) con
(4-isocianatofenil)-dimetilamina
(0,16 g) en DCM (5 ml), se agitó durante 2 h, se calentó a 60ºC
durante 2 h y a 100ºC durante 16 h. El solvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se cromatografió en columna (gel de sílice,
metanol/dietil éter a 0-5%) para dar después de la
conversión en sal de clorhidrato el compuesto del Ejemplo 28 (0,20
g) como un sólido incoloro.
Se preparó el compuesto del título (0,05 g) a
partir del ácido D4 (0,058 g) y furfurilamina (0,029 g) de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 18. RMN ^{1}H \delta: 2,63 (3H,
s), 3,88 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 3,1
Hz), 6,41 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (1H, m), 7,68 (1H,
dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 7,80 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,28
(1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 8,35 (1H, s), 8,64 (1H, t, J = 5,8 Hz),
8,88 (1H, m), 9,85 (1H, s), 10,03 (1H, s). m/z (API^{+}): 432
(MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título (0,025 g) a
partir de D5 (0,114 g) y D2 (0,08 g) de acuerdo con el procedimiento
del Ejemplo 1. RMN ^{1}H \delta: 0,38-0,53 (4H,
m), 1,25 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 7,1
Hz), 7,27 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, m), 7,90 (1H,
dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz), 8,40 (1H, s),
8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,91 (1H, m), 9,96 (1H, s), 10,37 (1H, s).
m/z (API^{+}): 414 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título (0,02 g) a
partir de los compuesto D2 (0,02 g) y D7 (0,02 g) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 5. RMN ^{1}H \delta: 2,70 (3H, s),
3,88 (3H, s), 6,45 (1H, m), 6,54 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,35 15,6 Hz), 7,46-7,53 (3H, m), 7,59 (1H, d, J =
2,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,8, 5,5 Hz), 8,21 (1 H, dd, J = 1,2, 8,4
Hz), 8,38 (1H, s), 8,50 (1H, m), 8,71 (1H, s), 9,59 (1H, s). m/z
(API^{+}): 429 (MH^{+}).
La actividad del antagonista del receptor de la
orexina-1 de los compuestos de fórmula (I) se
determinó de acuerdo con el siguiente procedimiento
experimental.
Se hicieron crecer células HEK293 que expresan el
receptor de la orexina-1 humana en medio celular
(medio MEM con sales de Earl) conteniendo
L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de sulfato G418 de GIBCO
BRL y suero fetal de ternero al 10% inactivado térmicamente de GIBCO
BRL. Se sembraron las células a 20.000 células/100 \mul/pocillo
en placas estériles de 96 pocillos con el fondo negro claro de
Costar que se habían prerecubierto con 10 \mug/pocillo de
poli-L-lisina de SIGMA. Las placas
sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al
5%.
Se prepararon agonistas como patrones 1 mM en
agua:DMSO (1:1). Los valores de EC_{50}(la concentración
requerida para producir el 50% de respuesta máxima) se estimaron
usando 11 x diluciones en unidades semilogarítmicas (Biomek 2000,
Beckman) en tampón Tyrode conteniendo probenecid (HEPES 10 mM con
NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2}
1,2 M y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon los antagonistas
como patrones 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores
IC_{50} de los antagonistas (la concentración del compuesto
necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a
la orexina-A humana 3,0 mM usando 11 x diluciones en
unidades semilogarítmicas en tampón Tyrode conteniendo DMSO al 10% y
probenecid. En el día del ensayo se añadieron 50 \mul de medio
celular conteniendo probenecid (Sigma) y se añadió Fluo3AM (Texas
Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar
las concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente.
Las placas con 96 pozillos se incubaron durante 90 min a 37ºC en
CO_{2} al 5%. A continuación se aspiró la solución cargada
conteniendo el colorante y las células se lavaron con 4 x 150 \mul
de tampón Tyrode conteniendo probenecid y gelatina al 0,1% (Denley
Cell Wash). El volumen del tampón que se dejó en cada pocillo fue de
125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra) a
las placas con células agitando suavemente, y se incubó a 37ºC en
CO_{2} al 5% durante 30 min. Las placas con células se
transfirieron al instrumento Fluorescent Imaging Plate Reader
(FLIPR, Molecular Devices) y se mantuvieron a 37ºC en aire húmedo.
Antes de la adición del fármaco se tomó una imagen única de la placa
con células (test de la señal), para evaluar la consistencia de
carga del colorante. El protocolo de ensayo usa 60 imágenes tomadas
a intervalos de 1 segundo seguidas por 24 imágenes más a intervalos
de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (mediante el FLIPR)
después de 20 segundos (durante la lectura continua). De cada
pocillo, se determinó el pico de fluorescencia durante el período
total del ensayo, y se sustrajo la media de las lecturas
1-19 inclusive de esta figura. Se dibujó la gráfica
del incremento del pico de fluorescencia frente a la concentración
del compuesto, y la curva ajustada iterativamente usando cuatro
parámetros logísticos de ajuste (TiPS, 1995, 16,
413-417) para generar un valor resultado de la
concentración. Los valores K_{b} antagonistas se calcularon usando
la ecuación
K_{b} =
IC_{50}/(1+([3/EC_{50}])
en la que EC_{50} fue la potencia
de la orexina-A humana determinada en el ensayo (en
términos de nM) e IC_{50} está expresada en términos
molares.
Como ilustración de la actividad de los
compuestos de fórmula (I), el compuesto del Ejemplo 2 tiene un pKb
> 7,5 en este ensayo.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
uno de X e Y es N y el otro es CH;
Z representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o
alcoxilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede
estar sustituido de manera opcional; halógeno, R^{8} CO- o
NR^{9} R^{10}CO-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan de manera independiente alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}),
alcoxilo (C_{1-6}) o alquiltio
(C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar
sustituido de manera opcional; hidrógeno, halógeno, nitro, ciano,
ariloxi, aril alquiloxilo (C_{1-6}), aril alquilo
(C_{1-6}), R^{8}CO-, R^{8}SO_{2}NH-,
R^{8}SO_{2}O-, R^{8}CON(R^{11})-, NR^{9}R^{10}-,
NR^{9}R^{10}CO-, -COOR^{9}, R^{11}C(=NOR^{8}), heterociclo
o alquil heterociclo (C_{1-6});
o un par adyacente de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido de
manera opcional;
R^{7} es alquilo
(C_{1}-_{6}), alquenilo
(C_{2-6}), alcoxilo (C_{1-6}) o
alquiltio (C_{1-6}), cualquiera de estos puede
estar sustituido de manera opcional; halógeno, hidroxi, nitro,
ciano, NR^{9} R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, N_{3}, -OCOR^{9}
o R^{8}CON(R^{11})-;
R^{8} es alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), heterociclo, alquil
heterociclo (C_{1-6}), alquenil
heterociclo(C_{2-6}), arilo, aril alquilo
(C_{1-6}) o aril alquenilo
(C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar
sustituido de manera opcional;
R^{9} y R^{10} representan de manera
independiente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), alquil heterociclo
(C_{1-6}), arilo o aril alquilo
(C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar
sustituido de manera opcional;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-6}); y
n es 0, 1, 2, o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en que X es N e Y es CH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en que Z representa oxígeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en que n es 0 ó 1.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en que R^{2} a R^{6} representan
de manera independiente hidrógeno, R^{8}CO-, NR^{9}R^{10}CO-,
halógeno, alcoxilo (C_{1-6}), alquiltio
(C_{1-6}) o NR^{9}R^{10}, y al menos uno de
R^{2} a R^{6} es diferente de hidrógeno; o un par adyacente de
R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- a 7-
miembros sustituido de manera opcional.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en que R^{2}, R^{5} y R^{6}
representan hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en que R^{2}, R^{4} y R^{6}
representan hidrógeno.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como el que se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal del
anterior, que comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que A y B son grupos
funcionales apropiados para formar la fracción -NHCONH- o -NHCSNH
cuando se acoplan; n, X e Y son como se ha definido en la fórmula
(I); y R^{1'} a R^{7'} son R^{1} a R^{7} como se ha definido
en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos; y después de forma
opcional y según sea necesario y en cualquier orden apropiado,
convertir cualquier R^{1'} a R^{7'} cuando difieren de R^{1} a
R^{7} en R^{1} a R^{7} de manera respectiva, y/o formando una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Una librería de compuestos que comprende al
menos 2 compuestos de fórmula (I) como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Un compuesto de fórmula (II):
en el que A es -NH_{2},
-CON_{3}, -CO_{2}H_{2}, -N=C=O, -N=C=S, -NHCOL, halógeno o
-NHCOCBr_{3} y L es un grupo saliente, n, X e Y son como se ha
definido en la fórmula (I) y R^{1'} y R^{7'} son R^{1} y
R^{7} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles
en
ellos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de fórmula (I) como el que se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o
profilaxis de las enfermedades o transtornos en los que se requiere
un antagonista de un receptor de la orexina humana.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el
que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las
enfermedades o transtornos en los que se requiere un antagonista de
un receptor de la orexina humana.
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