CN1671378A - 用于治疗对抗血管生成疗法有应答的疾病的化合物 - Google Patents

用于治疗对抗血管生成疗法有应答的疾病的化合物 Download PDF

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P·克里斯托弗森
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Abstract

本发明涉及某些化合物治疗响应抗血管生成疗法的疾病的用途。过度的血管生成发生在一些疾病例如癌症、糖尿病失明、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎和银屑病中。这些化合物尤其用于抗转移治疗或用于与年龄有关的黄斑变性治疗。

Description

用于治疗对抗血管生成 疗法有应答的疾病的化合物
                   技术领域
本发明涉及某些化合物用于对抗血管生成疗法有应答的疾病治疗、尤其是抗转移治疗或与年龄有关的黄斑变性治疗的用途。
                   背景技术
血管生成(或新血管生成)是从先前存在的血管中萌发的新血管的形成。健康成年人或成熟组织中通常不存在血管生成。然而，它在健康身体损伤或创伤后愈合伤口和恢复血流到组织中发生。血管生成也发生在妇女每月的生殖周期过程中和怀孕过程中。在这些过程中，新血管的形成是受严格调节的。
在很多严重的疾病状态下，身体失去了对血管生成的调控。过度的血管生成发生在这些疾病例如癌症、糖尿病失明、与年龄有关的黄斑变性、类风湿性关节炎和银屑病中。在这些疾病中，新血管给患病组织提供营养，破坏正常组织，对于癌症来说，新血管使得肿瘤细胞可以逃逸到循环中，并在其它器官中寄宿(肿瘤转移)。
多年来已经积累了实验证据显示限制血管生成的各种策略也减缓或抑制肿瘤生长，这提示了阻断肿瘤诱导的血管生成对于肿瘤治疗是有效的新方法。
与年龄有关的黄斑变性(AMD)是一种逐渐破坏中央视觉功能的普通眼疾。AMD阶段性地发生，从早期的干型发展到晚期以及更严重的与眼底的异常新血管形成有关的湿型。
因此，对于以中断新血管生长为目标的抗血管生成疗法有着持续的需求。
WO 98/47879和WO 00/24707(NeuroSearch A/S)公开了很多作为氯通道阻断剂的取代的苯基衍生物。
WO 00/76495(Smithkline Beecham Corp.)描述了很多作为IL-8受体拮抗剂的取代的苯基衍生物。
                        发明概述
本发明的目的是提供治疗对抗血管生成疗法有应答的疾病的新疗法。特别地，本发明的目的是提供阻止肿瘤生长、预防转移形成的疗法。本发明的另一个目的是提供治疗年龄相关性黄斑变性的疗法。
在其第一个方面，本发明提供了通式I化合物
或其药学可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物的用途，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。
在其第二个方面，本发明提供了VRAC阻断剂或其药学可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻与年龄有关的黄斑变性的药物组合物的用途。
从下列详细描述和实施例中，本发明的其它目的对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
               发明的详细公开
按照本发明，已经发现了某些化合物能用于治疗对抗血管生成疗法有应答的疾病，尤其能用于抗转移治疗。
因此，在其第一个方面，本发明涉及通式I化合物
或其药学可接受的盐
其中，R2代表四唑基；并且
●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；
其中，Rc是氢、烷基或苯基；
R′和R″各自独立地为氢或烷基；或
R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；
并且该杂环可任选被烷基取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者
●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；
并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义；
用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物中的用途，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及通式I化合物
Figure A0381837300121
或其药学可接受的盐
其中，R2代表四唑基；
R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基或苯基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代；
其中，Rc是氢、烷基或苯基；
用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物中的用途，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。
在另一个方面，本发明涉及治疗、预防或减轻活动物体包括人类的疾病或失调或病症的方法，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答，包括给予有这种治疗需求的活动物体包括人类治疗有效量的通式I化合物
Figure A0381837300122
或其药学可接受的盐
其中，R2代表四唑基；并且
●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；
其中，Rc是氢、烷基或苯基；
R′和R″各自独立地为氢或烷基；或
R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；
并且该杂环可任选被烷基取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者
●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；
并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及治疗、预防或减轻活动物体包括人类的疾病或失调或病症的方法，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答，包括给予有这种治疗需求的活动物体包括人类治疗有效量的通式I化合物
或其药学可接受的盐
其中，R2代表四唑基；
R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基或苯基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代；
其中，Rc是氢、烷基或苯基。
根据本发明，被治疗的活动物体优选是有这种治疗需求的哺乳动物，更优选是人类。
在通式I化合物的一个实施方式中，R2代表四唑基；R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基或硝基。
在通式I化合物的第二个实施方式中，R3、R5和R6代表氢；并且R4代表卤素，例如溴。
在通式I化合物的第三个实施方式中，R3、R4、R5和R6代表氢。
在通式I化合物的进一步的实施方式中，R3、R5和R6代表氢；R4代表-NRaRb，例如氨基。
在通式I化合物的更进一步的实施方式中，R3、R5和R6代表氢；R4代表-NRa-CO-Rb，例如乙酰氨基。
在通式I化合物的进一步的实施方式中，R3、R5和R6代表氢；R4代表被三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代的苯基；其中，Rc是苯基。具体的实施方式是，R4代表被三氟甲基取代的苯基，例如4-三氟甲基苯基。在进一步的具体实施方式中，R4代表被硝基取代的苯基，例如3-硝基苯基。在进一步的实施方式中，R4代表-CO-NHRc取代的苯基，例如苯胺基羰基苯基，尤其是4-苯胺基羰基苯基。
在通式I化合物的进一步的实施方式中，R3、R5和R6代表氢；R4代表被-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代的苯基。具体的实施方式是，R4代表被-CO-O-Rc取代的苯基，其中，Rc是氢。具体的实施方式是，R4代表被-CO-NR′R″取代的苯基，例如4-二甲基氨甲酰基苯基或4-(4-甲基-1-哌嗪-羰基)-苯基。
在更进一步的实施方式中，R15代表三氟甲基。具体的实施方式是，R15代表三氟甲基，并且R12、R13、R14和R16代表氢。在进一步的实施方式中，R13代表三氟甲基。具体的实施方式是，R13和R15代表三氟甲基，并且R12、R14和R16代表氢。
在进一步的实施方式中，R16代表三氟甲基。具体的实施方式是，R16代表三氟甲基，并且R12、R13、R14和R15代表氢。
在更进一步的实施方式中，R15代表卤素，例如氯或溴。具体的实施方式是，R15代表卤素，例如氯或溴，并且R12、R13、R14和R16代表氢。
在进一步的实施方式中，R13和R15代表卤素，例如氯，并且R12、R14和R16代表氢。在更进一步的实施方式中，R14和R15代表卤素，例如氯，并且R12、R13和R16代表氢。
在进一步的实施方式中，R16代表卤素，例如氟。具体的实施方式是，R15代表卤素，例如氟，并且R12、R13、R14和R15代表氢。
在更进一步的实施方式中，R16代表烷基，例如甲基或乙基。具体的实施方式是，R16代表烷基，例如甲基或乙基，并且R12、R13、R14和R15代表氢。
在进一步的实施方式中，R14代表硝基。具体的实施方式是，R14代表硝基，并且R12、R13、R15和R16代表氢。
在更进一步的实施方式中，R14代表烷基羰基，例如乙酰基。具体的实施方式是，R14代表烷基羰基，例如乙酰基，并且R12、R13、R15和R16代表氢。
在进一步的实施方式中，R15代表苯基。在进一步的实施方式中，R14代表苯基。具体的实施方式是，R14或R15中的一个代表苯基，R12、R13、R14、R15和R16中剩下的代表氢。
在更进一步的实施方式中，R15代表吡啶基，例如吡啶-3-基。具体的实施方式是，R15代表吡啶基，例如吡啶-3-基，并且R12、R13、R14和R16代表氢。
在进一步的实施方式中，R15和R16与它们连接的苯环一起形成萘环。
在更进一步的实施方式中，R14和R15与它们连接的苯环一起形成茚满环。
在进一步的实施方式中，通式I化合物是
N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-氯-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨甲酰基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
3′-(1-H-四唑-5-基)-4′-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-联苯基-4-甲酸；
N-(茚满-5-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-4-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-乙酰基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-[3-(吡啶-3-基)-苯基]-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-溴-苯基)-N′-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-(1-H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，4-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(萘-1-基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-乙基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
或其药学可接受的盐。
在更进一步的实施方式中，对血管生成抑制有应答的疾病、失调或病症选自癌症、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾脏癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肝脏肿瘤、肉瘤、淋巴瘤、渗出性黄斑变性、与年龄有关的黄斑变性、视网膜病、糖尿病、增殖性糖尿病视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、缺血性视网膜病、早产儿视网膜病、新生血管性青光眼、角膜新血管生成、类风湿性关节炎和银屑病。
在本发明的具体实施方式中，化合物是
N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
或其药学可接受的盐，并且
治疗是抗转移治疗。
在另一个方面，本发明涉及VRAC阻断剂或其药学可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的与年龄有关的黄斑变性的药物组合物的用途。
在又一个方面，本发明涉及治疗、预防或减轻活动物体包括人类的与年龄有关的黄斑变性的方法，包括给予有这种治疗需求的活动物体包括人类治疗有效量的VRAC阻断剂或其药学可接受的盐的步骤。
在一个实施方式中，VRAC阻断剂是通式I化合物
Figure A0381837300171
或其药学可接受的盐
其中，R2代表四唑基；并且
●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；
其中，Rc是氢、烷基或苯基；
R′和R″各自独立地为氢或烷基；或
R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；
并且该杂环可任选被烷基取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者
●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；
并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义；
用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物的用途，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。
在另一个实施方式中，VRAC阻断剂是通式I化合物
或其药学可接受的盐
其中，R2代表四唑基；
R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基或苯基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基或-CO-NHRa取代；
其中，Ra是氢、烷基或苯基。
在具体的实施方式中，VRAC阻断剂是
N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(I-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-氯-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨甲酰基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
3′-(1-H-四唑-5-基)-4′-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-联苯基-4-甲酸；
N-(茚满-5-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-4-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-乙酰基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-[3-(吡啶-3-基)-苯基]-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-溴-苯基)-N′-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-(1-H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，4-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(萘-1-基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-乙基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
或其药学可接受的盐。
取代基的定义
在本发明上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。
在本发明上下文中，烷基代表单价饱和的、直链或支链的烃链。烃链优选含有一到六个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个实施方式中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明的另一个具体实施方式是，烷基代表C1-3-烷基，它尤其可为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明上下文中，杂芳基指的是芳香的单-、二-或多-杂环基，它在其环结构中含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。本发明优选的单环杂芳基包括芳香的5和6元杂环的单环基团，包括呋喃基，尤其是2-或3-呋喃基；噻吩基，尤其是2-或3-噻吩基；吡咯基(吡咯基)，尤其是1、2或3-吡咯基；噁唑基，尤其是噁唑-2，4或5-基；噻唑基，尤其是噻唑-2，4或5-基；咪唑基，尤其是1、2或4-咪唑基；吡唑基，尤其是1、3或4-吡唑基；异噁唑基，尤其是异噁唑-3、4或5-基；异噻唑基，尤其是异噻唑-3、4或5-基；噁二唑基，尤其是1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑-3、4或5-基；三唑基，尤其是1，2，3-、1，2，4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基；噻二唑基，尤其是噻二唑-3、4或5-基；吡啶基，尤其是2、3或4-吡啶基；哒嗪基，尤其是3或4-哒嗪；嘧啶基，尤其是2、4或5-嘧啶基；吡嗪基，尤其是2或3-吡嗪基；以及三嗪基，尤其是1，2，3-、1，2，4-或1，3，5-三嗪。
含一个氮原子的5到7元杂环包括例如但并不限于吡咯烷、哌啶、高哌啶、吡咯啉、四氢吡啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、高哌嗪和吗啉。
VRAC
体积调节的阴离子通道(VRAC)存在于大多数哺乳动物细胞中。VRAC的重要功能是细胞体积的调节：一旦细胞在低渗液中膨胀，这些通道就被激活，氯离子流出细胞，同时钾离子(通过钾通道)和水也流出细胞，从而恢复原始细胞体积。
尽管VRAC还没有被克隆，因此还不能用它们的基因序列来定义，但当用完整细胞膜片钳技术观察时，这些通道有很多可以定义的特征：VRAC被细胞膨胀(细胞外低渗或细胞内基质高渗)所激活，激活的重要触发器是细胞内较低的离子强度，而不是体积本身。VRAC的激活必须依赖于细胞内ATP的存在，包括蛋白激酶在内的复杂细胞内信号级联支持激活过程。VRAC是电压依赖的、外向调节阴离子选择通路显示I型Eisenman卤化物选择次序(暗示了例如碘比氯更能通过)，具有允许大量阴离子或中性有机分子通过的宽孔。VRAC总是被DIDS电压依赖性地阻断，NPPB和他莫昔芬是该通道的电压依赖性阻断剂。
VRAC阻断剂
VRAC阻断剂是抑制对细胞膨胀或细胞内离子强度降低有应答的氯或任何其它阴离子或中性分子的跨膜转运的化合物。
给定物质作为VRAC阻断剂的效力可用标准实验室试验方法测定，例如
a)完整细胞或单一通道膜片钳技术，
b)微电极电生理学(渗透的、锐利的电极)，
c)通量分析(例如放射性和非放射性同位素)，
d)荧光染色(例如膜电位或氯化物浓度指示剂)，
e)细胞体积测量(例如光散射、库尔特反测量(Coulter countermeasurement)或光学方法例如图象分析)。
VRAC阻断剂尤其可以是二苯基脲衍生物例如公开在WO 98/47879或WO 00/24707(NeuroSearch A/S)中的那些。
在一个实施方式中，按照标准试验方法，VRAC阻断剂的体外抑制显示IC50值小于10μM、优选小于1000nM、更优选小于100nM，还优选小于50nM、最优选小于10nM。
在第二个实施方式中，在标准体内血管生成模型中，VRAC阻断剂显示ED50值小于50mg/kg、优选小于10mg/kg、更优选小于5mg/kg。
制备方法
用于本发明的化合物可用常规的化学合成法制备，例如公开在WO98/47879或WO 00/24707(NeuroSearch A/S)中的那些。
药学可接受的盐
用于本发明的活性化合物可以适合于预期给药的任何形式提供。合适的形式包括药学(也就是生理学)可接受的盐，以及本发明化合物的前药形式。
药学可接受的加成盐的例子包括但并不限于无毒的无机和有机酸加成盐，例如衍生自氢氯酸的盐酸盐、衍生自氢溴酸的氢溴酸盐、衍生自硝酸的硝酸盐、衍生自高氯酸的高氯酸盐、衍生自磷酸的磷酸盐、衍生自硫酸的硫酸盐、衍生自甲酸的甲酸盐、衍生自乙酸的乙酸盐、衍生自乌头酸的阿康酸盐、衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐、衍生自苯磺酸的苯磺酸盐、衍生自苯甲酸的苯甲酸盐、衍生自肉桂酸的肉桂酸盐、衍生自柠檬酸的柠檬酸盐、衍生自双羟萘酸的双羟萘酸盐、衍生自庚酸的庚酸盐、衍生自富马酸的富马酸盐、衍生自谷氨酸的谷氨酸盐、衍生自乙醇酸的乙醇酸盐、衍生自乳酸的乳酸盐、衍生自马来酸的马来酸盐、衍生自丙二酸的丙二酸盐、衍生自扁桃酸的扁桃酸盐、衍生自甲磺酸的甲磺酸盐、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐、衍生自酞酸的酞酸盐、衍生自水杨酸的水杨酸盐、衍生自山梨酸的山梨酸盐、衍生自硬脂酸的硬脂酸盐、衍生自琥珀酸的琥珀酸盐、衍生自酒石酸的酒石酸盐、衍生自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这些盐可用现有技术熟知或描述过的方法制备。
其它酸例如草酸，其可能不被认为是药学可接受的盐，可在获取用于本发明的化合物及其药学可接受的加成盐中用于制备用作中间体的盐。
本发明化合物的药学可接受的阳离子盐的例子包括但并不限于含有阳离子基团的本发明化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸和铵盐等。这样的阳离子盐可用现有技术熟知或描述过的方法制备。
在本发明的上下文中，含N化合物的“鎓盐”估计也是药学可接受的盐(氮杂鎓盐)。优选的氮杂鎓盐包括烷基鎓盐，尤其是甲基和乙基鎓盐；环烷基鎓盐，尤其是环丙基鎓盐；以及环烷基烷基鎓盐，尤其是环丙基甲基鎓盐。
药物组合物
本发明用于治疗的活性化合物可以是活性成分，任选以药理学可接受的盐形式，药物组合物与一种或多种辅料、赋形剂、载体、缓冲液、稀释剂和/或其它常用的药学辅助剂。
在优选的实施方式中，本发明提供了药学组合物，其含有用于本发明的化合物或其药学可接受的盐或衍生物，还有一种或多种药学可接受的载体，和任选的本领域已知和使用的其它治疗和/或预防成分。载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其它成分相容，对其受体无害。在进一步的实施方式中，本发明提供了药物组合物，其含有多于一种根据本发明的化合物或前药，例如根据本发明的两种不同化合物或前药。
本发明的药物组合物可为适于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或胃肠外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的那些，或以适于吸入或吹入给药形式的那些，包括粉末和液体气雾剂给药，或通过缓释系统给药的那些。缓释系统的合适例子包括含有本发明化合物的固体疏水聚合物的半透基质，该基质可以成型物的形式，例如膜或微胶囊。
本发明化合物与常用辅料、载体或稀释剂一起可制成药物组合物及其单位剂量的形式。这些形式包括固体，尤其是片剂、填充胶囊、粉末和小球形式，以及液体，尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳液、酏剂和填充有相同的物质的胶囊，都用于口服，直肠给药的栓剂、胃肠外使用的无菌注射液。这些药物组合物及其单位剂量形式可含有常规比例的常规成分，含或不含其它活性化合物或成分，这些单位剂量形式可含任何适合的、与所采用的日剂量范围相当的有效量活性成分。
本发明化合物可以多种口服和胃肠外剂量形式给药。下列剂量形式可包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药学可接受的盐，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
为了制备本发明化合物的药物组合物，药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、药丸、胶囊、扁胶囊、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
对粉末来说，载体是细微分散的固体，它与细微分散的活性成分混合。
对片剂来说，活性成分与适当比例的具有必要粘合能力的载体混合，并被压成需要的性状和大小。
粉末和片剂优选含有5或10到大约70％的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖粉、乳糖、胶质、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物与作为载体的装入胶囊的物质形成的制剂，它提供了胶囊，其中，活性成分含或不含载体，被载体所包围，其从而与之关联。类似地，包括扁胶囊和锭剂。片剂、粉末、胶囊、药丸、扁胶囊和锭剂可以用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，先被熔化，然后通过搅拌将活性成分均一地分散于其中。然后熔化的均一混合物被倾入方便大小的模具，冷却，从而固化。
适合于阴道给药的组合物可为含有除活性成分以外的、现有技术已知是适当载体的子宫托、止血棉塞、霜膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液制剂可制成水性的聚乙二醇溶液。
本发明化合物可制成胃肠外给药的(例如注射，如一次性快速静脉注射或持续输注)，可以是含另外的防腐剂的安瓿、预灌装的注射器、小容量输注或多剂量容器的单位剂量形式。组合物可采取如下形式，例如油性或水性赋形剂中的混悬液、溶液或乳液，可含制剂添加剂例如助悬剂、增溶剂和/或分散剂。择一地，活性成分可以是过无菌固体的无菌分离或通过冻干溶液获得的粉末形式，以在使用前用适当的赋形剂例如无菌、无热源的水来配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性成分溶解在水中并添加所需要的适当着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来获得。
适合于口服使用的水混悬液可以通过将细微分散的活性成分分散在含粘性物质例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的悬浮剂的水中而制备。
还包括在内的是固体形式的制剂，打算在它使用之前立即转变成口服给药的液体形式的制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性成分以外，这些制剂还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲液、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
对于对表皮的局部给药来说，本发明化合物可制成软膏、膏霜或乳液，或制成透皮贴剂。软膏和膏霜可用例如水性或油性基质以及另外的合适增稠剂和/或胶凝剂一起制备。乳液可用水性或油性基质一起制备，通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于口腔局部给药的组合物包括锭剂，其含有添加了香料的基质中的活性成分，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶；软锭剂(pastille)，其含有惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分；以及漱口水，其含有适当液体载体中的活性成分。
溶液或混悬液通过常规方法直接应用于鼻腔，例如用点滴器、吸液管或喷雾器。组合物可以单剂量或多剂量形式提供。
对呼吸道给药也可通过气溶胶来实现，其中，活性成分以加压包装的形式提供，其中含有适当的抛射剂例如氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。气溶胶也可常规地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀的规定来控制。
可选择地，活性成分可以干粉形式提供，例如适当的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物粉末混合物。便利地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可呈单位剂量形式，例如明胶胶囊或药液筒或水泡罩片剂，通过这些剂量形式，粉末可通过吸入器给药。
在打算对呼吸道给药的组合物包括鼻内组合物中，化合物通常具有较小的粒径，例如5微米数量级或更小。这样的粒径可通过现有技术已知的方法例如微粉化而获得。
如果需要，可采用适于活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选是单位剂量形式。在这种形式中，制剂被再分成含适当量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂，含有离散量制剂的包装，例如经包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂量形式也可以是胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂本身，或者它可以是适当数量的经包装形式的任何制剂。
口服片剂或胶囊以及静脉内给药和持续输注的液体是优选的组合物。
制剂和给药的其它技术细节可在最新一版的 Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co，Easton，PA)中找到。
治疗有效量指的是改善症状或失调的活性成分的量。治疗效力和毒性例如ED50和LD50，可通过细胞培养或实验动物的标准药理学方法来测定。治疗效果和毒性效果之间的剂量比例是治疗指数，它可用LD50/ED50的比率表示。具有较大治疗指数的药物组合物是优选的。
给药剂量当然必须根据年龄、体重和待治疗个体的身体状况以及给药途径、剂形和疗法、以及期望的结果来仔细调整，确切剂量当然应由医师决定。
实际剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度，它在医师的判断力范围之内，可根据本发明产生需要治疗效果的特殊情况的剂量滴定而变化。然而，目前可以预期的是，每单独剂量含有大约0.1到大约1000mg、优选大约1到大约100mg活性成分的组合物适合于治疗。
活性成分可每日一个或多个剂量地给药。优选范围是10-200mg/天p.o.，给药一个或两个剂量，例如25-50mg p.o.每天两次。
眼科制剂
药物组合物可制成适于局部眼睛使用的单位剂量形式。治疗有效量通常是液体制剂中0.0001到5％(w/v)，优选0.001到1.0％(w/v)。
对于眼科施用来说，溶液优选用生理盐水溶液作为主要赋形剂来制备。该眼科溶液的pH应当用适当的缓冲系统优选维持在4.5到8.0，更优选6.5到7.2。制剂也可含有常规的、药学可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
防腐剂可选自疏水的或非离子的防腐剂、阴离子防腐剂和阳离子防腐剂。可用于本发明药物组合物的优选的防腐剂包括但并不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。
优选的表面活性剂是例如聚山梨醇酯80。同样地，各种优选的赋形剂可用于本发明的眼科制剂中。这些赋形剂包括但并不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
根据需要或方便，可加入张力调节剂例如非离子张力调节剂。它们包括但并不限于盐、尤其是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)或任何其它合适的眼科可接受的张力调节剂。
用于调节pH的各种缓冲液和方法都可使用，只要得到的制剂是眼科可接受的。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，酸或碱可用于调节这些制剂的pH。
用于本发明的眼科可接受的抗氧化剂包括但并不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化的羟基茴香醚和丁基化的羟基甲苯。
其它可包括在眼科制剂中的赋形剂组分是螯合剂。优选的螯合剂是依地酸二钠(edentate disodium)，尽管其它螯合剂也可代替它或与其联合使用。
各成分通常按下列量使用：
成分 量(％w/v)
活性化合物 0.001-5
防腐剂 0-0.10
赋形剂 0-40
张力调节剂 1-10
缓冲液 0.01-10
pH调节剂 适量pH4.5-8.0
抗氧化剂 根据需要
表面活性剂 根据需要
纯净水 根据需要添加至100％
本发明活性化合物的实际剂量取决于特定化合物和待治疗的失调；适当剂量的选择在熟练技术人员的知识范围内是容易的。
本发明眼科制剂可方便地包装成适于定量施用的形式，例如装配有点滴器的容器以方便对眼施用。适于逐滴施用的容器通常由合适的惰性、无毒的塑料材料制成，通常含有大约0.5到大约15ml溶液。
对于治疗眼科与血管生成相关的疾病、失调或病症例如AMD的情况，本发明药物组合物也可以全身给药(例如口服)的形式给药，作为眼用软膏或眼内注射剂(眼周或眼内注射)。
治疗方法
本发明也提供了治疗、预防或减轻活动物体包括人类的疾病或失调或病症的方法，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答，该方法包括给予有这种治疗需求的活动物体包括人类治疗有效量的上述通式I化合物。
对血管生成的抑制有应答的疾病、失调或病症包括但并不限于：
-涉及肿瘤细胞增殖的疾病、失调或病症，例如癌症、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾脏癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肝脏肿瘤、肉瘤和淋巴瘤；
-眼科与血管生成有关的疾病、失调或病症，例如渗出性黄斑变性、与年龄有关的黄斑变性(AMD)、视网膜病、糖尿病性视网膜病、增殖性糖尿病视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、缺血性视网膜病(例如视网膜静脉或动脉闭塞)、早产儿视网膜病、新生血管性青光眼和角膜新血管生成；以及
-类风湿性关节炎和银屑病。
在一个具体的实施方式中，待治疗的疾病、失调或病症是肿瘤发生前的疾病状态。在进一步的的实施方式中，治疗是抗转移治疗。在更进一步的实施方式中，要预防的疾病、失调或病症是转移癌。在进一步的实施方式中，要预防或减轻的疾病、失调或病症是DME。
本发明也提供了治疗、预防或减轻活动物体包括人类的与年龄有关的黄斑变性的方法，该方法包括给予有治疗需求的这样的活动物体包括人类治疗有效量的VRAC阻断剂或其药学可接受的盐。
在本发明上下文中，″与年龄有关的黄斑变性″(AMD)包括干型AMD(非渗出型AMD)和湿型AMD(渗出型AMD)。
在一个具体的实施方式中，本发明涉及治疗、预防或减轻湿型AMD。
联合疗法
用于本发明的药物组合物可包括或可与一种或多种用于治疗、预防或减轻对血管生成抑制有应答的疾病的其它药物联合使用或给药，例如用于抗转移治疗的化合物。这样的其它药物包括细胞毒性化合物、抗有丝分裂化合物和抗代谢物。
细胞毒性化合物(包括细胞毒性烷化剂)的例子包括卡莫司汀(BCNU)、福莫司汀、替莫唑胺(temodal)、异环磷酰胺和环磷酰胺(cyclofosfamide)。
抗有丝分裂化合物的例子包括紫杉醇(紫杉酚)和多西紫杉醇。
抗代谢物的例子包括甲氨蝶呤。
此外，用于本发明的药物组合物可与其它治疗或疗法联合使用或给药。其它治疗或疗法的例子包括放射线疗法和外科手术。
试验方法
使用本发明化合物的效力可用例如下面描述的标准体外和体内研究来评价。
体外方法
细胞特异性试验：[ 3 H]胸苷的掺入
用胰蛋白酶/EDTA溶液分离融合培养的HUVEC、成纤维细胞、Mel 57和T47D细胞，允许它们在均添加了10％热灭活的新出生的小牛血清(NBCS)和青霉素/链霉素的M199-HEPES培养基或DMEM-HEPES培养基中以适当的细胞密度在明胶覆盖的器皿上粘附和分布。18h以后，用含有或不含试验化合物的两个平行孔中溶于M199-HEPES中的2.5ng/ml FGF-2、青霉素/链霉素、10％NBCS和0.1％DMSO刺激HUVEC和成纤维细胞。在添加了10％NBCS、青霉素/链霉素和0.1％DMSO的DMEM-HEPES中的含或不含试验化合物的两个平行孔中培养肿瘤细胞。48h的培养周期过后，加入示踪量(0.5μCi/孔)的[3H]胸苷，再培养细胞6小时。接下来，用PBS洗涤细胞，用甲醇固定[3H]-标记的DNA，并用5％三氯乙酸沉淀，最后溶于0.5ml 0.3M NaOH中，并用液体闪烁计数器计数。
细胞形态学和增殖试验
试验前一个星期，将含HUVEC(第1节)的小瓶解冻，并培养(分流比1∶3)至融合(第2节)。用胰蛋白酶/EDTA溶液分离融合培养的HUVEC，允许它们在添加了10％热灭活的NBCS、10％人血清和青霉素/链霉素的M199-HEPES培养基中以10、50和100％融合的细胞密度在明胶覆盖的器皿上粘附和分布。18h以后，用试验化合物预培养HUVEC 4小时。然后洗涤HUVEC，在存在或不存在试验化合物和参比化合物的情况下，用含或不含试验化合物的三个平行孔中溶于M199-HEPES的2.5ng/ml FGF-2、青霉素/链霉素、10％NBCS、10％人血清和0.1％DMSO中的再次刺激HUVEC 5天(10％融合)或3天(50和100％融合)。用图象分析(P.Koolwijk，2001)测定细胞数目。
观察、分析和测量
所有的结果测量均单一进行，也就是每个培养孔测量一次。HUVEC、成纤维细胞、Mel 57和T47D肿瘤细胞的增殖用两个平行孔的[3H]胸苷掺入(dpm)的平均值±范围表示。
化合物对FGF-2-诱导的HUVEC和成纤维细胞增殖的抑制百分数如下计算：
Figure A0381837300311
HUVEC对照＝未受刺激的HUVEC
HUVECFGF-2＝FGF-2刺激的HUVEC
HUVECFGF-2+化合物＝FGF-2刺激的HUVEC+试验化合物
化合物对Mel 57和T47D肿瘤细胞增殖的抑制百分数如下计算：
肿瘤细胞＝NBCS刺激的肿瘤细胞
肿瘤细胞+化合物＝NBCS刺激的肿瘤细胞+试验化合物
体内方法
小鼠抗血管生成试验
从M&B，Ejby，Lille Skensved，Denmark获得体重25-27g的NMRI雌性小鼠(SPF Bom：NMRI)。将它们饲养在实验室中，那里的光照被控制成12小时明亮-黑暗循环。热度-湿度计记录的室温和相对湿度分别显示20.5-24.1℃和40-67％。用丸状啮齿动物饮食(Altromin1324，
Figure A0381837300322
Denmark)随意喂养动物，可自由摄取自来水。每天观察所有的动物，进行临床标记。
含有400ng人基本成纤维细胞生长因子(Inno-vative Researchof America，Florida，USA)的缓释小丸是圆形的，直径1.5mm。供应商保证血管生成肽持续10天释放。
用吸入麻醉法(氟烷/N2O和氧气)麻醉小鼠。用电动剃须刀刮净背部皮肤并用70％乙醇消毒。在接近肩胛骨的地方横着作一个5mm的切口，通过钝性分离沿着尾部到骨盆区域作一个2cm的袋，仔细地将皮肤与筋膜分离。将含有400ng bFGF缓释小球的直径8×5×3的聚氨基甲酸酯海绵放在袋的尾部，用Perma-Hand Seide 4/0(Johnson &Johnson，Brussels，Belgium)将切口进行单向或双向颠倒缝合密封。给动物皮下镇痛注射卡洛芬2mg/kg。
按照前面的描述计量血管生成响应(Lichtenberg等人，1997，1999 & 2002)。简要地说，在安乐死前20分钟，向尾静脉内静脉内注射1μCi 125I标记的免疫球蛋白(Amersham，UK)的50μl 0.9％NaCl溶液。通过O2/CO2窒息对动物实施安乐死，取出皮肤覆盖的海绵植入物。将含小球的海绵植入物放在含4％福尔马林的塑料小瓶中，在γ计数器中测量125I活性。用Student氏t-检验评价用125I活性(cpm)测量的血管生成响应的差异，分组资料，P＜0.05被视为是统计学显著的。用平均值±SEM表示数据。
小鼠转移试验
由Charles River UK Ltd供应并运送雌性C57BL/6小鼠。研究开始时，动物大约是6周龄。给药开始时的体重范围为10-21g。将小鼠饲养在底部封闭的塑料笼中，其中含木头刨花，每组至多10只。在环境适应性期间，按有规律的间隔清洁实验室和笼子，以保持清洁。随意喂养小鼠过量的啮齿动物食物，允许它们自由摄取自来水。饲养室具有12h的明亮-黑暗周期，用设计成保持气温在20±3℃的系统(McKay，2002)进行空气调节。
用平均值±SEM表示数据，用适当的统计学方法分析数据。当P＜0.05时，假定统计学显著。
                    附图的简要说明
参考附图进一步阐述本发明，其中：
图1显示了化合物a对HUVEC(○)、成纤维细胞(▲)和肿瘤细胞(Mel 57(●)以及T47D( ))增殖的影响；
图2显示了化合物a对10％、50％和100％融合的单层HUVEC的影响。实心符号和柱体：持续的情况；空心符号和柱体：预孵育情况。
                        实施例
参考下列实施例进一步阐述本发明，这并不是想以任何方式限制本发明的范围。实施例描述了化合物N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲(化合物a)和N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲(化合物b)的试验结果。
实施例1
化合物a在体外细胞特异性试验中进行的试验
观察化合物a的细胞特异性的区别(参见图1)。该化合物相对于NBCS-诱导的Mel 57和T47D增殖是更有效的bFGF-诱导的HUVEC和成纤维细胞增殖的抑制剂。
实施例2
在体外细胞形态学和增殖试验中进行的化合物a的试验
为了研究化合物对增殖和非增殖的HUVEC的作用模式，对10％、50％和100％融合的单层HUVEC进行实验。10％和50％融合的HUVEC单层表示受刺激时能增殖和转移的血管生成内皮细胞的状态。100％融合的HUVEC单层表示现有血管中内皮细胞的静止特性。进行4小时的预孵育实验以区别一般毒性和诱导凋亡。
当加入用于4小时的预孵育期间然后移走以进行剩下的刺激阶段时，化合物a不能显著地抑制HUVEC增殖(参见图2)。在这个期间没有观察到任何细胞毒性迹象(观察培养基中漂浮细胞指示的细胞死亡)。另外，在剩下的3天或5天孵育期间，预孵育期间的细胞死亡或细胞生长的任何延迟之间没有区别。
然而，当孵育在持续存在化合物的情况下进行时，在10％融合的HUVEC单层上有显著的抑制效果。在化合物的两个最高浓度时观察到了这一效果，但在较低浓度下却没有。在50％融合的单层上也稍微观察到了化合物诱导的HUVEC增殖的抑制(参见图2)。化合物对100％融合的HUVEC单层没有效果。
化合物对100％融合的单层没有细胞毒性由以下事实证明，即在与化合物培养期间观察到的培养基中的HUVEC形态学和漂浮的死亡细胞的数量没有改变。
实施例3
在小鼠体内抗血管生成试验中进行的化合物a和b的试验
进行三个独立的实验：用化合物a进行两个实验，用化合物b进行一个实验。在用化合物a进行的头两个实验中，用0(盐水)、5和10mg/kg/天剂量水平的化合物a(实验1)和用20和40mg/kg/天(实验2)口服处理各含5只动物的3个组。在第三个实验中，用赋形剂(盐水)和80mg/kg/天化合物a口服处理各含6只动物的3个组。在所有的实验中，在第3-9天处理动物，并在第10天处死动物。
所有剂量的化合物a都显示出剂量反应关系。在10和40mg/kg/天时，获得了37％和48％新生血管形成的显著抑制(参见表1)。5mg/kg/天的剂量似乎是没有效果的水平(NOEL)。
80mg/kg/天剂量的化合物b相对于载体处理的动物抑制大约60％的血管生成响应。小鼠很好地耐受了所选择的剂量水平；没有观察到毒性迹象或体重增加的改变(没有给出数据)。
表1
化合物a和b对小鼠新血管形成的作用(用抑制百分数表示)
剂量mg/kg→处理↓ 5 10 20 40 80
化合物a 15％ 37％* 28％ 48％*
化合物b 61％*
*P＜0.05，相对于载体(t-检验)
实施例4
在小鼠体内转移试验中进行的化合物a和b的试验
进行两项独立的研究：用化合物a进行一个实验(实验1)，用化合物b进行一个实验(实验2)。每项研究中有4个处理组。处理组如下：
组别 处理 剂量
1 未处理对照 -
2 载体对照 20mg/kg/p.o.
3 化合物a或b 60mg/kg/p.o.
4 化合物a或b 80mg/kg/p.o.
通过管饲法口服给药处理第2-4组。所用的剂量体积为：第2和第4组为20ml/kg，第3组为15ml/kg。
在第0天，将0.1ml B16/F10黑素瘤细胞混悬液(大约3×105细胞/小鼠)通过尾静脉对C57BL/6小鼠进行静脉内注射。从第-2天至第10天(13次给药)，除了未处理组以外，根据它们的分派处理组，每日一次通过管饲法对动物进行口服给药或静脉内给药在第14天(注射肿瘤细胞后14天)处死动物。取出每只动物的肺，在用Bouin′s溶液固定前称重。固定后，肉眼计算每套肺表面的菌落数量，这些数据用于统计分析。
相对于载体处理的小鼠，60和80mg/kg剂量的化合物a的口服给药导致了黑素瘤肺菌落数量分别显著减少了17％和21％(见表2)。
相对于赋形剂处理的小鼠，相似剂量(60和80mg/kg)化合物b的口服给药导致了黑素瘤肺菌落数量分别显著减少了36％和44％(参见表3)。
表2
化合物a对C57BL/6小鼠的B16黑素瘤肺菌落发展的影响。
组别 处理 菌落计数 ％减少
1 未处理对照 - -
2 载体对照(20ml/kg) 78.29±3.56 -
3 化合物a(60mg/kg) 64.68±2.65* 17.38
4 化合物a(80mg/kg) 61.85±2.89* 21.00
*P＜0.01，相对于载体(Kruskal-Wallis和Dunnett′s检验)
表3
化合物b对C57BL/6小鼠的B16黑素瘤肺菌落发展的影响。
组别 处理 菌落计数 ％减少
1 未处理对照 - -
2 载体对照(20ml/kg) 65.40±7.90 -
3 化合物b(60mg/kg) 41.55±9.55* 36.45
4 化合物b(80mg/kg) 36.65±5.82* 43.97
*P＜0.01，相对于载体(Kruskal-Wallis和Dunnett′s检验)

Claims (11)

1.通式I化合物
Figure A038183730002C1
或其药学可接受的盐
其中，R2代表四唑基；并且
●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；
其中，Rc是氢、烷基或苯基；
R′和R″各自独立地为氢或烷基；或
R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；
并且该杂环可任选被烷基取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者
●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义；用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物的用途，所述疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。
2.根据权利要求1的用途，其中
R3、R5和R6代表氢；并且
R4代表卤素。
3.根据权利要求1的用途，其中
R3、R5和R6代表氢；并且
R4代表被三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代的苯基；
其中，Rc是苯基。
4.根据权利要求1的用途，其中，化合物是
N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-氯-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨甲酰基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
3′-(1-H-四唑-5-基)-4′-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-联苯基-4-甲酸；
N-(茚满-5-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-4-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-乙酰基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-[3-(吡啶-3-基)-苯基]-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-溴-苯基)-N′-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-(1-H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，4-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(萘-1-基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-乙基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
或其药学可接受的盐。
5.根据权利要求1的用途，其中，对血管生成抑制有应答的疾病、失调或病症选自癌症、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肝脏肿瘤、肉瘤、淋巴瘤、渗出性黄斑变性、与年龄有关的黄斑变性、视网膜病、糖尿病性视网膜病、增殖性糖尿病视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、缺血性视网膜病、早产儿视网膜病、新生血管性青光眼、角膜新血管生成、类风湿性关节炎和牛皮癣。
6.根据权利要求1的用途，其中，化合物是
N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
或其药学可接受的盐，并且所述治疗是抗转移治疗。
7.VRAC阻断剂或其药学可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的年龄相关性黄斑变性的药物组合物的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中，VRAC阻断剂是通式I化合物
或其药学可接受的盐
其中，R2代表四唑基；并且
●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；
其中，Rc是氢、烷基或苯基；
R′和R″各自独立地为氢或烷基；或
R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；
并且该杂环可任选被烷基取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者
●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义。
9.根据权利要求7的用途，其中，化合物是
N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-氯-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨甲酰基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
3′-(1-H-四唑-5-基)-4′-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-联苯基-4-甲酸；
N-(茚满-5-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-4-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-乙酰基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-[3-(吡啶-3-基)-苯基]-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3-溴-苯基)-N′-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-(1-H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，4-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(萘-1-基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-氟-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(2-乙基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；
或其药学可接受的盐。
10.治疗、预防或减轻活动物体包括人类的疾病或失调或病症的方法，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答，包括给予有这种治疗需求的活动物体包括人类治疗有效量的通式I化合物
Figure A038183730007C1
或其药学可接受的盐的步骤
其中，R2代表四唑基；并且
●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；
该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；
其中，Rc是氢、烷基或苯基；
R′和R″各自独立地为氢或烷基；或
R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；
并且该杂环可任选被烷基取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者
●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义。
11.治疗、预防或减轻活动物体包括人类的与年龄有关的黄斑变性的方法，包括给予有这种治疗需求的活动物体包括人类治疗有效量的VRAC阻断剂或其药学可接受的盐的步骤。
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