CN1334807A - 1－杂环取代的二芳基胺 - Google Patents

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Abstract

1－杂环取代的二芳基胺、制备和使用它们的方法和含有它们的组合物。

Description

1-杂环取代的二芳基胺
本发明涉及二芳基胺，例如1-杂环取代的二芳基胺。
                     背景技术
MEK酶是双重特异性的激酶，它们例如参与免疫调制、炎症和增殖性疾病，例如癌症和再狭窄。
增殖性疾病是由细胞内信号系统缺陷或某些蛋白质的信号转导机理缺陷导致的。缺陷包括信号级联中一种或多种信号蛋白的固有活性或细胞浓度的改变。细胞可以产生与其自身受体结合的生长因子，形成自分泌环，后者不断地刺激增殖。细胞内信号蛋白的突变或过度表达能够在细胞内产生假的促有丝分裂信号。有些最普遍的突变发生在编码蛋白质Ras的基因中，这是一种当与GTP结合时活化、当与GDP结合时失活的G-蛋白。上述生长因子受体和很多其它促有丝分裂受体当活化时导致Ras从GDP-结合状态转化为GTP-结合状态。该信号对大多数细胞类型的增殖来说是绝对的先决条件。该信号系统、尤其是Ras-GTP复合体失活作用的缺陷在癌症中是普遍的，引起Ras以下的信号级联慢性活化。
活化后的Ras依次引起丝氨酸/苏氨酸激酶级联的活化。已知其自身活化作用需要活性Ras-GTP的一组激酶是Raf家系。它们依次活化MEK(例如MEK1和MEK2)，后者然后活化MAP激酶，ERK(ERK1和ERK2)。MAP激酶被促分裂原活化似乎对增殖来说是必要的；该激酶的组成活化足以诱导细胞转化。下游Ras信号的阻滞、例如利用显性阴性Raf-1蛋白能够完全抑制有丝分裂的发生，无论它是从细胞表面受体诱导的还是从致癌性Ras突变体诱导的。尽管Ras本身不是蛋白激酶，不过它参与Raf和其它激酶的活化，并且很可能是通过磷酸化作用机理。一旦被活化，Raf和其它激酶磷酸化两个紧邻的丝氨酸残基上的MEK，在MEK-1的情况下这两个残基是S218和S222，它们是MEK作为激酶的活化作用的先决条件。MEK依次磷酸化酪氨酸残基Y185和苏氨酸残基T183上的MAP激酶，这两个残基被单一的氨基酸分隔开。该双重磷酸化作用活化MAP激酶至少100倍。活化后的MAP激酶然后能够催化大量蛋白质的磷酸化作用，包括若干转录因子和其它激酶。很多这些MAP激酶的磷酸化作用对靶蛋白具有促有丝分裂活性，例如激酶、转录因子或另一种细胞蛋白质。除了Raf-1和MEKK以外，其它激酶也活化MEK，而MEK本身似乎是一种信号整合激酶。目前认为，MEK对MAP激酶的磷酸化作用是高度特异性的。事实上，迄今还没有证实除MAP激酶ERK以外的其它MEK酶作用物，MEK也不磷酸化基于MAP激酶磷酸化序列的肽，甚至不磷酸化变性MAP激酶。MEK还似乎在磷酸化MAP激酶之前与之强烈缔合，这暗示MAP激酶被MEK磷酸化可能要求在这两种蛋白质之间先有强相互作用。这种要求以及MEK的不寻常的特异性暗示，它与其它蛋白激酶在作用机理上可能具有足够的差异，并且可能发现这样的选择性MEK抑制剂，它们很可能通过变构机理而不是通过通常的ATP结合位点阻滞来发挥作用。
                       概述
本发明特征在于下式(I)化合物：
W是下式(i)-(xiii)之一：
Figure A9981561900122
Figure A9981561900131
X1是O、S或NRF。X2是OH、SH或NHRE。每个RE和RF是H或C1-4烷基；每个R1和R2独立地选自H、F、NO2、Br和Cl；R1还可以是SO2NRGRH，或者R1和R2与它们所接合的苯环一起构成吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑或苯并噻唑。R3选自H和F；每个RG、RH和R4独立地选自H、Cl和CH3。R5是H或C1-4烷基。上述每个烃原子团任选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2。上述每个杂环原子团任选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-4烯基、C3-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2，其中每个取代基烷基、环烷基、烯基、炔基或苯基本身任选地被1至2个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2。本发明特征还在于所公开化合物的药学上可接受的盐或C1-8酯。例如，所公开的醇化合物可以形成这样的酯，它具有用-C(＝O)C1-7酰基取代羟基的H所得到的结构。
本发明还涉及药物组合物，包括(a)式(I)化合物和(b)药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及治疗增殖性疾病的方法，例如癌症、再狭窄、牛皮癣、自体免疫疾病和动脉粥样硬化。本发明的其它方面包括治疗与MEK有关(包括与ras有关)的癌症，无论是实体性的还是造血性的。癌症的实例包括结肠直肠癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、脑癌、急性白血病、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和肾癌。本发明的进一步方面包括治疗下列疾病或减少其症状的方法：异种移植(细胞、器官、四肢、皮肤或骨髓移植)排斥、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维变性、糖尿病并发症(包括糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病)、肝肿大、心肥大、中风(例如急性局部缺血性中风和普遍性脑缺血)、心衰、脓毒性休克、哮喘和阿耳茨海默氏病。本发明化合物也可用作抗病毒剂，用于治疗病毒感染，例如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)。这些方法包括将药学上有效量的所公开的化合物或其药物组合物对需要接受治疗的患者或患有这样一种疾病或病症的患者给药的步骤。
本发明特征还在于联合治疗的方法，例如治疗癌症的方法，其中该方法进一步包括提供放射疗法或化学疗法，例如利用有丝分裂抑制剂，例如紫杉烷或长春碱类。有丝分裂抑制剂的实例包括paclitaxel、docetaxel、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和vinflunine。其它治疗组合包括本发明MEK抑制剂与抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H，3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺和吉西他滨。
根据患者的需要，可以在所公开的化合物给药之前、同时或之后施用化学疗法或放射疗法。
本发明特征还在于本文所公开的合成中间体和方法。
在下列说明书、实施例和权利要求书中提供了本发明的其它方面。
                      详细说明
本发明特征在于二芳基胺化合物、其药物组合物和使用该化合物和组合物的方法。
按照本发明的一个方面，这些化合物是MEK抑制剂。MEK抑制作用测定法包括MAP激酶途径抑制剂的体外级联测定法，参见美国专利5,525,625第6栏第36行至第7栏第4行，和体外MEK测定法，参见相同专利的第7栏第4-27行，该专利全文引用在此作为参考(另见下列实施例9-12)。
A、术语
某些术语定义如下，并适用于全部公开内容。
烷基包括具有自由化合价的脂族(即含有氢和碳原子的烃基或烃原子团结构)。烷基被理解为包括直链和支链结构。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基和辛基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
烷基可以被1、2、3或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环原子团和(杂环原子团)氧基。具体实例包括氟甲基、羟乙基、2，3-二羟基乙基、(2-或3-呋喃基)甲基、环丙基甲基、苄氧基乙基、(3-吡啶基)甲基、(2-或3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)乙基、羟丙基、氨基环己基、2-二甲氨基丁基、甲氧基甲基、N-吡啶基乙基、二乙氨基乙基和环丁基甲基。
烯基类似于烷基，但是具有至少一条双键(两个相邻的sp2碳原子)。根据双键和可能存在的取代基的位置，双键的几何构型可以是E或Z型，或者是顺或反式。类似地，炔基具有至少一条叁键(两个相邻的sp碳原子)。不饱和的烯基或炔基可以分别具有一个或多个双键或叁键，或其混合物；像烷基一样，不饱和基团可以是直链或支链的，并且它们可以如上烷基和全部公开内容所述被取代。烯基、炔基和取代形式的实例包括顺式-2-丁烯基、反式-2-丁烯基、3-丁炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基(5-苯基)-4-戊炔基、2-羟基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-丙烯基、4-羟基-3-丁炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基和2-甲基-2-丙烯基。式(I)中，烯基和炔基例如可以是C2-4或C2-8的，优选为C3-4或C3-8的。
取代的烃原子团的更一般形式包括羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基和相应的前缀氨基-、卤代-(例如氟-、氯-或溴-)、硝基-、烷基-、苯基-、环烷基-等形式，或取代基的组合。因此按照式(I)，取代的烷基包括羟基烷基、氨基烷基、硝基烷基、卤代烷基、烷基烷基(支链烷基，例如甲基戊基)、(环烷基)烷基、苯基烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、(杂环原子团)烷基和(杂环原子团)氧基烷基。R1因此包括羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基环烷基、氨基芳基、烷基烯基、(烷芳基)烷基、(卤代芳基)烷基、(羟基芳基)炔基等等。类似地，RA包括羟基烷基和氨基芳基，RB包括羟基烷基、氨基烷基和羟基烷基(杂环原子团)烷基。
杂环原子团包括但不限于杂芳基，包括呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基和它们的非芳族对应物。杂环原子团的进一步实例包括哌啶基(piperidyl)、喹啉基、异噻唑基、哌啶基(piperidinyl)、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡咯烷基、八氢吲哚基、八氢苯并噻吩基和八氢苯并呋喃基。
选择性MEK1或MEK2抑制剂是这样的化合物，它们分别抑制MEK1或MEK2酶，并且基本上不抑制其它酶，例如MKK3、PKC、Cdk2A、磷酸化酶激酶、EGF与PDGF受体激酶和C-src。一般来说，选择性MEK1或MEK2抑制剂对MEK1或MEK2的IC50是其对上述其它酶之一的IC50的至少五十分之一(1/50)。优选地，选择性抑制剂的IC50是其对一种或多种上述酶的IC50的至少1/100，更优选为1/500，进而更优选为1/1000、1/5000或以下。
B、化合物
本发明的一方面特征在于概述部分所公开的式(I)所示化合物。
本发明的实施方式包括这样的式(I)化合物，其中：(a)R1是溴或氯；(b)R2是氟；(c)R3是H；(d)每个R2和R3是H；(e)每个R2和R3是氟；(f)R1是溴；(g)每个R1、R2和R3是氟；(h)R2是硝基；(i)R3是H；(j)R4是氯；(k)R4是甲基；(l)R5是H；(m)R5是CH3；(n)X1是O或S；(o)X1是NH或NCH3；(p)X2是OH、SH或NH2；(q)X2是OH；(r)X2是NHRE；(s)R4是H；(t)R4是氯或甲基；或它们的组合。
优选地，若杂环原子团上的取代基之一是烯基或炔基，则它的双键或叁键分别不邻近接合点，当它是杂原子时。例如，在这样的情况下，取代基优选为丙-2-炔基、或丁-2或3-烯基，不优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。
化合物的实例包括：[5-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3，4-三氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[4-溴-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟-4-硝基-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；和5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇。
进一步的实例包括：5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；和5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
进一步的实例包括：5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；和4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇。
本发明特征还在于诸如下列化合物：5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-5-溴-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；3-甲基-5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；2-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；和1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇。
本发明的进一步实例包括3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；[5-氟-2-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；和4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-异噁唑-5-酮。
进一步的化合物中，R1还可以是SO2NRGRH，或者R1和R2与它们所接合的苯环一起构成吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑或苯并噻唑，这些化合物包括下组：
第1组
(1)2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-甲基-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺
(6)N-(2-二甲氨基-乙基)-2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺
第2组
(1)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
(3)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(5)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)4-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
第2b组
(1)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-N-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯磺酰胺
(3)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯磺酰胺
(6)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯磺酰胺
第3组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(2)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
第4组
(1)2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)2-氟-4-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
第5组
(1)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-2-巯基-苯磺酰胺
(3)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(6)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
第6组
(1)2-氟-5-(5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)2-氟-4-(5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯磺酰胺
第7组
(1)5-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)5-(5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-[5-氨基-4-(3-二甲氨基-丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)5-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(6)5-(5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
第8组
(1)2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)2-氟-4-(3-羟基-异噁唑-5-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
第9组
(1)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(3-氨基-异噁唑-5-基)-2-溴-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(6)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
第10组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(6)2-溴-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
第11组
(1)2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-溴-4-(3-羟基-异噁唑-4-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
第12组
(1)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
(3)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(5)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)4-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
第13组
(1)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
(3)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(5)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)4-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
第14组
(1)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
(3)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(5)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
第15组
(1)2-氟-5-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-{5-羟基-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-4-(5-羟基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
第16组
(1)2-氟-5-(5-羟基-3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-5-{5-羟基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
第17组
(1)2-氟-5-(5-羟基-3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-5-{5-羟基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3H-1，2，3-三唑-4-基}-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
第18组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(6)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
第19组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(5)5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
第20组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
第21组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(2)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-N-甲基-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺
第22组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(2)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
第23组
(1)5-[6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(6)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
第24组
(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-苯并[b]噻吩-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并[b]噻吩-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-1，3-二氢-苯并[c]噻吩-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(6)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-2$1＞4_-2，1，3-苯并噻二唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
第25组
(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(6)5-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-1H-吲唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
第26组
(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(6)5-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-1H-吲唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
C、合成
所公开的化合物可以按照流程1-25或其相似变例加以合成。下列实施例1-8进一步例证这些合成策略。流程1中化合物4与5之间的溶剂是甲苯(PhMe)。
流程1
Figure A9981561900351
流程2
Figure A9981561900361
流程3
Figure A9981561900371
流程4
流程5
Figure A9981561900391
流程6
Figure A9981561900401
流程7
流程8
流程9
流程10
Figure A9981561900441
流程11
Figure A9981561900451
流程12
流程13
Figure A9981561900471
流程14
Figure A9981561900481
流程15
Figure A9981561900491
流程16
流程17
流程18
流程19
Figure A9981561900531
流程20
Figure A9981561900541
流程21
流程22
Figure A9981561900561
可供替代的合成法：
流程23
Figure A9981561900571
流程24
流程25
Figure A9981561900591
D、使用
所公开的组合物可用于预防和治疗如概述部分所提供的疾病或病症，以及受MEK级联调制的疾病或病症。实例包括中风、心衰、骨关节炎、类风湿性关节炎、器官移植排斥和各种肿瘤，例如卵巢、肺、胰腺、脑、前列腺和结肠直肠。
1.剂量
按照已知的方法，并考虑诸如年龄、体重、一般健康状况、需要治疗的症状和其它药物疗法的存在等因素，本领域技术人员将能够确定适合于患者的剂量。一般而言，有效量将为0.1至1000mg/kg每天，优选为1至300mg/kg体重，对正常体重的成年受治疗者来说每日剂量将为10至5000mg。商业上可得到的100mg、200mg、300mg或400mg胶囊剂或其它制剂(例如液体和膜衣片)可以按照所公开的方法给药。
2.制剂
剂量单位剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、含水与不含水的口服溶液与悬液、和肠胃外溶液，包装在适合于分剂给药的容器内。剂量单位剂型还可以适合于各种给药方法，包括控释制剂，例如皮下植入物。给药方法包括口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌内、皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部给药(滴剂、粉末剂、软膏剂、凝胶剂或霜剂)和通过吸入法给药(口腔或鼻腔喷雾剂)。
肠胃外制剂包括药学上可接受的含水或不含水的溶液、分散液、悬液、乳剂、和用于其制备的无菌粉末。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油、和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。利用包衣可以维持流动性，例如卵磷脂、表面活性剂，或者维持适当的粒径。用于固体剂型的载体包括(a)填充剂或填料，(b)粘合剂，(c)湿润剂，(d)崩解剂，(e)溶液阻滞剂，(f)吸收促进剂，(g)吸附剂，(h)润滑剂，(i)缓冲剂和(j)推进剂。
组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂；抗微生物剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸；等渗剂，例如糖或氯化钠；吸收延长剂，例如单硬脂酸铝和明胶；和吸收增强剂。
3.相关化合物
本发明提供所公开的化合物和密切相关的所公开化合物的药学上可接受的形式，例如它们的盐、酯、酰胺、水合物或溶剂化物的形式；掩蔽或保护的形式；和外消旋混合物，或对映异构或光学纯的形式。
药学上可接受的盐、酯和酰胺包括羧酸盐(例如C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环)、氨基酸加成盐、酯、和酰胺，它们在合理的利益/风险比例范围内，是药理学上有效的，并且适合于与患者器官接触，而没有过度的毒性、刺激作用或变态反应。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳酰生物酸盐、和月桂基磺酸盐。这些盐可以包括碱金属和碱土金属阳离子，例如钠、钾、钙和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，例如四甲铵、甲胺、三甲胺和乙胺。例如参见S.M.Berge等″Pharmaceuticai Salts，″《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66：1-19，引用在此作为参考文献。代表性的药学上可接受的本发明酰胺包括从氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺衍生的那些。仲胺包括5-或6-元杂环或杂芳族环部分，其中含有至少一个氮原子和任选的1至2个另外的杂原子。优选的酰胺是从氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺衍生的。代表性的药学上可接受的本发明酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。
本发明还包括所公开的这样的化合物，其中一个或多个官能团(例如羟基、氨基或羧基)被保护基团所掩蔽。有些被掩蔽或被保护的化合物是药学上可接受的；其它将可用作中间体。这里所公开的合成中间体和方法及其微小改变也在发明范围之内。
羟基保护基团
羟基保护基团包括：醚、酯、和关于1，2-与1，3-二醇的保护。醚保护基团包括：甲基、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的苄基醚、甲硅烷基醚和甲硅烷基醚向其它官能团的转化。
取代的甲基醚
取代的甲基醚包括：甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对乙氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯-乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴-四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧桥、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚乙基苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚
取代的乙基醚包括：1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、和苄基。
取代的苄基醚
取代的苄基醚包括：对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-与4-甲代吡啶基、3-甲基-2-甲代吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、对，对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基-二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4’，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4’，4″-二甲氧基苯基)-甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、和苯并异噻唑基S，S-二氧桥。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚包括：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
酯保护基团包括：酯、碳酸酯、辅助裂解、各种不同的酯、和磺酸酯。
酯
保护性酯的实例包括：甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(甲酸酯)。
碳酸酯
碳酸酯包括：甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、和甲基二硫代碳酸酯。
辅助裂解
辅助裂解保护基团的实例包括：2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
各种不同的酯
除了上述种类以外，各种不同的酯包括：2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻-(甲氧羰基)苯甲酸酯、对-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基-二氨基磷酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
保护性硫酸酯包括：硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、和甲苯磺酸酯。
关于1，2-与1，3-二醇的保护
关于1，2-与1，3-二醇基团的保护包括：环状缩醛与缩酮、环状原酸酯、和甲硅烷基衍生物。
环状缩醛与缩酮
环状缩醛与缩酮包括：亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、(亚异丙基)丙酮、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基、和2-硝基亚苄基。
环状原酸酯
环状原酸酯包括：甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基)亚苄基衍生物、和2-氧杂亚环戊基。
关于羧基的保护
酯
酯保护基团包括：酯、取代的甲基酯、2-取代的乙基酯、取代的苄基酯、甲硅烷基酯、活化的酯、各种不同的衍生物、和甲锡烷基酯。
取代的甲基酯
取代的甲基酯包括：9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基、和N-苯二甲酰亚氨基甲基。
2-取代的乙基酯
2-取代的乙基酯包括：2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、1-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(二苯膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对-(甲基巯基)-苯基、和苄基。
取代的苄基酯
取代的苄基酯包括：三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、和4-P-苄基。
甲硅烷基酯
甲硅烷基酯包括：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、和二叔丁基甲基甲硅烷基。
各种不同的衍生物
各种不同的衍生物包括：噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环、原酸酯、苯基、和五氨基钴(III)配合物。
甲锡烷基酯
甲锡烷基酯的实例包括：三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基。
酰胺和酰肼
酰胺包括：N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻硝基-N-酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基、和对-P-苯磺酰胺。酰肼包括：N-苯基、N，N’-二异丙基和其它二烷基酰肼。
关于氨基的保护
氨基甲酸酯
氨基甲酸酯包括：氨基甲酸酯、取代的乙基、辅助裂解、光解裂解、脲型衍生物和各种不同的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯
氨基甲酸酯包括：甲基与乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢-噻吨基)]甲基、和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基
取代的乙基保护基团包括：2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-与4’-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰氨基)-乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基、和二苯基甲基。
辅助裂解
通过辅助裂解的保护包括：2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基噻吩基、2，4-二甲基-噻吩基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间氯-对酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解
光解裂解方法使用诸如下列基团：间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、和苯基(邻硝基苯基)甲基。
脲型衍生物
脲型衍生物的实例包括：吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰氨基羰基、和N’-苯基氨基硫代羰基。
各种不同的氨基甲酸酯
除了上述以外，各种不同的氨基甲酸酯包括：叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基-丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异烟碱基、对(对’-甲氧基苯基-偶氮)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲铵)苄基、和2，4，6-三甲基苄基。
酰胺
酰胺
酰胺包括：N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-甲代吡啶酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰衍生物、N-苯甲酰基、和N-对苯基苯甲酰基。
辅助裂解
辅助裂解基团包括：N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环状二酰亚胺衍生物
环状二酰亚胺衍生物包括：N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰、N-2，3-二苯基-马来酰、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊的-NH保护基团
-NH保护基团包括：N-烷基与N-芳基胺、亚胺衍生物、烯胺衍生物、和N-杂原子衍生物(例如N-金属、N-N、N-P、N-Si和N-S)、N-亚磺酰基、和N-磺酰基。
N-烷基与N-芳基胺
N-烷基与N-芳基胺包括：N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基、和N-2-甲代吡啶基胺N’-氧化物。
亚胺衍生物
亚胺衍生物包括：N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)基]亚甲基、N-(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-亚异丙基、N-对硝基亚苄基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、和N-亚环己基。
烯胺衍生物
烯胺衍生物的实例是N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)。
N-杂原子衍生物
N-金属衍生物包括：N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]碳烯基和N-铜或N-锌螯合物。N-N衍生物的实例包括：N-硝基、N-亚硝基和N-氧化物。N-P衍生物的实例包括：N-二苯膦基、N-二甲硫基膦基、N-二苯硫基膦基、N-二烷基磷酰基、N-二苄基磷酰基、和N-二苯基磷酰基。N-亚磺酰基衍生物的实例包括：N-苯亚磺酰基、N-邻硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基-苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基、和N-3-硝基吡啶亚磺酰基。N-磺酰基衍生物包括：N-对甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基-苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基、N-甲磺酰基、N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)-苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、和N-苯甲酰甲基磺酰基。
所公开的被掩蔽或被保护的化合物可以是药物前体、所代谢的化合物或者体内转化为所公开的化合物，例如在代谢期间的瞬间。这种转化作用可以是由与体液、例如血液接触而引起的水解或氧化，或者是酸、肝脏、胃肠道或其它酶的作用。
本发明的特征进一步描述在下列实施例中。
E、实施例
实施例1
[4-氯-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺(18)。(流程2，R1＝Cl，R2＝R3＝H，R4＝CH3)
a).将5-氯-2-甲氧基苯甲酸16(14.8g，0.0793mole)和SOCl2(28.31g，14.97ml，0.1584mole)回流2小时，除去过量SOCl2，剩下白色残余物。将该固体溶于CH2Cl2，加入到用冰浴冷却的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(13.98g，14.97ml，0.1584mole)的CH2Cl2溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌3小时后，有白色固体沉淀出来。过滤分离沉淀，弃去。浓缩滤液，剩下浓的无色的油。向该油中滴加SOCl2(17.4ml)。发生放热反应，产生自由流动的溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入Et2O(200ml)中。分离出油。倾泻除去Et2O层，弃去。将油性残余物溶于微量水，用20％NaOH水溶液碱化，用Et2O萃取。Et2O层干燥(K2CO3)，浓缩，得到17，为黄褐色油。收率14.63g(77％)。
b).在-78℃下，将LDA(5ml 2.0M THF溶液)加入到4-碘-2-甲基苯胺(2.33g，0.010mole)的THF(15ml)溶液中。混合物在-78℃下搅拌30分钟。向其中加入17(1.199g，0.005mole)的THF(15ml)溶液。混合物搅拌16小时，同时温热至室温。反应混合物用NH4Cl水溶液终止反应，用Et2O萃取。Et2O层干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗的18，为棕色的油。该油经过二氧化硅柱色谱纯化。用CH2Cl2洗脱，得到纯的1.7g(77％)18，为棕色的油。将409mg溶于Et2O，用Et2O-HCl处理，得到HCl盐，为浅黄色固体沉淀。收率356.4mg(81％)；mp324-330℃；分析计算值/实测值C18H18N2OCll·HCl.0.5H2O：C，44.47/44.32；H，4.15/3.94；N，5.76/5.66.
实施例2
[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺
Figure A9981561900711
将[2，3-二氟-6-氰基-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺(1.11g，3mmol)、叠氮化钠(0.255g，3.9mmol)和盐酸三乙胺(0.537g，3.9mmol)都悬浮在10ml甲苯中，在100℃下搅拌12小时。混合物浓缩，残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗脱，得到产物，为泡沫样固体。收率：～50％m.p：83.4-88.7℃1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ/ppm7.69(1H，m，苯基-H)；7.42(1H，s，苯基-H)；7.27(1H，m，苯基-H)；6.91(1H，dd，J＝16.2Hz，8.3Hz，苯基-H)；6.40(1H，dd，苯基-H)；2.28(3H，s，CH3)
实施例3
[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺
将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(1.17g，3mmol)、草酰氯(0.457g，3.6mmol)的30ml二氯甲烷溶液用2滴二甲基甲酰胺处理，在室温下搅拌3小时，然后浓缩。将残余物溶于25ml二氯甲烷，然后在0℃下将该溶液滴加到2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.623g，7mmol)的25ml二氯甲烷溶液中，然后在室温下搅拌12小时，滤出沉淀，滤液用水、5％碳酸氢钠水溶液、1N HCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩得到粗产物，然后再次悬浮在25ml氯仿中，然后在0℃下加入亚硫酰氯，在室温下搅拌15小时，然后浓缩，将残余物溶于30ml二氯甲烷，加入1N HCl调节pH值至11，用氯仿分离和萃取，用硫酸钠干燥。浓缩，然后进行柱色谱纯化，用己烷/二氯甲烷(20/1)洗脱，得到该化合物，为白色晶体。收率：65％m.p.：103.7-104.4℃1H NMR(CDCl3，400Hz)：/ppm10.2(1H，s，NH)，7.48-7.58(1H，m，苯基-H)；7.48(1H，s，苯基-H)；7.38(1H，d，J＝8.5Hz，苯基-H)，6.66-6.72(1H，m，苯基-H)；6.58(1H，t，J＝8.0Hz，苯基-H)；4.01(2H，s，-CH2-)；2.31(3H，s，苯基-CH3)；1.32(6H，s，-C(CH3)2-)
实施例4
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲基酯
Figure A9981561900721
将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(5g)溶于100ml甲醇，加入5滴浓硫酸，回流4天。进行柱色谱纯化，用己烷/二氯甲烷洗脱，得到产物，为白色固体，收率：50％m.p.：90.1-90.4℃1H NMR(CDCl3，400Hz)：/ppm8.92(1H，s，NH)，7.75-7.78(1H，m，苯基-H)；7.49(1H，s，苯基-H)；7.38(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，苯基-H)，6.66-6.73(1H，m，苯基-H)；6.56-6.60(1H，m，苯基-H)，3.88(3H，s，-OCH3)；2.30(3H，s，苯基-CH3)
实施例5
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺
Figure A9981561900731
在0℃下，将硝酸氨基胍(1.65g，12mmol)加入到甲醇钠(0.648g，12mmol)的甲醇(12ml)溶液中，然后加入3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲基酯的甲醇溶液，回流20小时，浓缩，进行柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到产物，为白色晶体。收率：60％m.p.：191.7-192.0℃1H NMR(DMSO，400Hz)：/ppm9.45(1H，s，-NH-)；7.79(1H，t，J＝7.3Hz，苯基-H)；7.51(1H，s，苯基-H)；7.35(1H，d，J＝10.1Hz，苯基-H)；7.05-7.11(1H，m，苯基-H)；6.44-6.48(1H，m，苯基-H)；6.32(2H，s，-NH2)，2.32(3H，s，CH3)
实施例6
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
向3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰肼(0.806g，2mmol)的5ml二噁烷溶液中加入溴化氰(0.212g，2mmol)，然后加入碳酸氢钠(0.17g，2mmol)的5ml水溶液。所得混合物在室温下搅拌18小时。溶液浓缩，残余物进行柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到产物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到淡黄色晶体。收率：58％m.p.：183.7-184.0℃1H NMR(CDCl3，400Hz)：/ppm8.87(1H，s，-NH-)；7.52(1H，s，苯基-H)；7.45-7.49(1H，m，苯基-H)；7.40(1H，d，J＝8.3Hz，苯基-H)；6.77-6.83(1H，m，苯基-H)；6.60-6.63(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.36(3H，s，CH3)
实施例7
2-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]肼硫代甲酰胺
将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(3.9g，0.01mol)、草酰氯(1.90g，0.015mol)的40ml二氯甲烷溶液用2滴二甲基甲酰胺处理，在室温下搅拌3小时，然后浓缩。将残余物溶于10ml四氢呋喃，在0℃下加入到硫代氨基脲(2.0g，0.022mol)的50ml四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌14小时。浓缩，进行柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到产物，为黄色固体，2.91g。收率：63％m.p.：159.5-160.0℃1H NMR(DMSO，400Hz)：/ppm10.58(1H，s，-NH-)；9.28(1H，s，-NH-)；8.83(1H，s，-NH-)；7.95(1H，s，苯基-H)；7.12-7.75(2H，m，NH2)；7.51(1H，s，苯基-H)；7.37(1H，dd，J＝8.6Hz，1.7Hz，苯基-H)；7.16(1H，dd，J＝17Hz，9.0Hz，苯基-H)；6.40-6.50(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.00(3H，s，CH3)
实施例8
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将2-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]肼硫代甲酰胺(1.386g，3mmol)溶于15ml无水甲醇，在0℃下一次性加入2.5ml甲醇钠(25％wt％甲醇溶液)。所得混合物在回流下加热17小时，然后浓缩。进行柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到产物，为针状白色晶体。收率：40％m.p.：196.5(dec.)1H NMR(DMSO，400Hz)：/ppm13.87(1H，s，-NH-)；13.80(1H，s，-NH-)；8.16(1H，s，-NH-)；7.61-7.65(1H，m，苯基-H)；7.48(1H，s，苯基-H)；7.32(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz，Phenyl-H)；7.24(1H，dd，J＝16.4Hz，9.5Hz，苯基-H)；6.42-6.46(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.20(3H，s，CH3).
实施例9
(2，3-二氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺
Figure A9981561900752
将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰肼(146mg，.36mmol)悬浮在7ml无水EtOH中，一起加入2ml HC(OEt)3和大约3mg pTsOH。反应加热至回流3小时，冷却，在旋转蒸发器上浓缩。反应经过纯化(SiO2，4∶1己烷/EtOAc)，得到117mg(79％)(2，3-二氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺，为黄色粉末。M.p.＝144.4-145.5℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.44(s，1H)，7.66(m，1H)，7.52(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.14(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，2.37(s，3H).
实施例10
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇
Figure A9981561900761
将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰肼(170mg，0.42mmol)悬浮在7ml无水EtOH中，冷却至0℃。加入二硫化碳(74mg，0.97mmol)，然后加入24mg(0.42mmol)KOH粉末。反应在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，回流3小时，得到均匀的反应混合物。反应冷却至室温，此时有沉淀生成。加入水，反应用5ml EtOAc稀释。加入1N HCl酸化含水层(pH＝2)。含水层用EtOAc萃取(3x)。合并后的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到96mg(51％)5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇，为黄色粉末。M.p.＝231.8-232.8℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.47(s，1H)，7.30(complexm，2H)，6.44(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，2.19(s，3H).
实施例11
MAP激酶途径抑制剂的级联测定
在含有p44MAP激酶(GST-MAPK)的谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白和含有p45MEK(GST-MEK)的谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白的存在下，测定32P向髓磷脂碱性蛋白(MBP)中的结合。测定溶液含有20mMHEPES，pH7.4、10mM MgCl2、1mM MnCl2、1mM EGTA、50μM[γ-32P]ATP、10μg GST-MEK、0.5μg GST-MAPK和40μg MBP，最终体积为100μL。20分钟后加入三氯乙酸以终止反应，通过GF/C滤垫过滤。利用120S Betaplate测定滤垫上留下的32P。在10μM下评估化合物抑制32P结合的能力。
为了确定化合物抑制GST-MEK还是抑制GST-MAPK，采用另外两种方案。在第一种方案中，将化合物加入到含有GST-MEK的试管内，然后加入GST-MAPK、MBP和[γ-32P]ATP。在第二种方案中，将化合物加入到含有GST-MEK和GST-MAPK的试管内，然后加入MBP和[γ-32P]ATP。
在两种方案中都显示活性的化合物记作MAPK抑制剂，而仅在第一中方案中显示活性的化合物记作MEK抑制剂。
实施例12
体外MAP激酶测定
在直接的测定法中可以确认抑制活性。关于MAP激酶，将1μgGST-MAPK与40μg MBP在30℃下培养15分钟，最终体积为50μL，含有50mM Tris(pH7.5)、10μM MgCl2、2μM EGTA和10μM[γ-32P]ATP。加入Laemmli SDS样本缓冲液以终止反应，通过10％聚丙烯酰胺凝胶电泳拆分磷酸化的MBP。利用放射自显影法和离体谱带的闪烁计数法测定结合到MBP中的放射性。
实施例13
体外MEK测定
关于直接的MEK活性的评价，将10μg GST-MEK1与5μg含有p44MAP激酶的谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白培养，该p44MAP激酶在71位上具有从赖氨酸到丙氨酸的突变(GST-MAPK-KA)。该突变作用消除了MAPK的激酶活性，因此仅保留归因于所加入的MEK的激酶活性。培养在30℃下进行15分钟，最终体积为50μL，其中含有50mMTris(pH7.5)、10μM MgCl2、2μM EGTA和10μM[γ-32P]ATP。加入Laemrnli SDS样本缓冲液以终止反应，通过10％聚丙烯酰胺凝胶电泳拆分磷酸化的GST-MAPK-KA。利用放射自显影法和随后的离体谱带的闪烁计数法测定结合到GST-MAPK-KA中的放射性。另外，使用人工活化的MEK，它在218和222位具有从丝氨酸到谷氨酸盐的突变(GST-MEK-2E)。当这两个位点被磷酸化时，MEK的活性增加。从丝氨酸残基到谷氨酸盐的突变可以模仿这些位点的磷酸化作用。关于该测定，将5μg GST-MEK-2E与5μg GST-MAPK-KA在30℃下、在上述相同的反应缓冲液中培养15分钟。如上终止反应并进行分析。
实施例14
全细胞MAP激酶测定
为了测定化合物是否阻滞全细胞内MAP激酶的活化作用，使用下列方案。将细胞平板接种在多孔平板内，生长至融合。使细胞丧失血清过夜。将细胞暴露于所需浓度的化合物或载体(DMSO)达30分钟，然后加入生长因子，例如PDGF(100ng/ml)。用生长因子处理5分钟后，细胞用PBS洗涤，溶解在含有70mM NaCl、10mM HEPES(pH7.4)、50mM甘油磷酸酯和1％Triton X-100的缓冲液中。溶胞产物在13000xg下离心10分钟而澄清。将五微克所得上清液与10μg微管缔合蛋白-2(Map2)在30℃下培养15分钟，最终体积为25μl，其中含有50mM Tris(pH7.4)、10mM MgCl2、2mM EGTA和30μM[γ-32P]ATP。加入Laermmli样本缓冲液以终止反应。将磷酸化的Map2在7.5％丙烯酰胺凝胶上解析，用所切除的谱带的闪烁计数法测定所结合的放射性。
实施例15
单细胞层生长
将细胞平板接种在多孔平板内，浓度为10至20000个细胞/ml。四十八小时后，将供试化合物加入到细胞生长培养基中，继续培养2天。然后通过与胰蛋白酶的培养从孔中除去细胞，用Coulter计数器计数。
实施例16
在软琼脂中的生长
将细胞接种在35mm平皿中，浓度为5至10000个细胞/平皿，使用含有0.3％琼脂的生长培养基。冷却使琼脂固化后，将细胞转移到37℃培养器内。生长7至10天后，借助解剖显微镜手工计数可见的菌落数。
实施例17
小鼠胶原诱导的关节炎
小鼠II型胶原诱导的关节炎(CIA)是一种关节炎的实验模型，它具有大量与类风湿性关节炎一致的病理、免疫和遗传特征。通过用100μg II型胶原对DBA/1小鼠致免疫而诱导该疾病，这种胶原是关节软骨的主要成分，以Freund完全佐剂形式在真皮内释放。疾病敏感性受II类MHC基因座位调节，这类似于类风湿性关节炎与HLA-DR4的关系。
在大多数致免疫小鼠中发展为进行性和炎性关节炎，其特征在于爪子宽度增加高达100％。将供试化合物在一定剂量范围内对小鼠给药，例如20、60、100和200mg/kg体重/天。试验的持续时间可以是若干周至几个月，例如40、60或80天。使用临床评价指数来评估疾病的进展，从红斑与水肿(第1阶段)、关节变形(第2阶段)到关节强硬(第3阶段)。疾病的不确定性在于它可能影响动物的一只或全部爪子，导致每只小鼠的总分可能都达到12。关节炎性关节的病理组织学揭示滑膜炎、血管翳形成和软骨与骨糜烂。对CIA敏感的全部小鼠是II型胶原的高抗体应答者，对CII存在显著的细胞应答。
实施例18
SCW-诱导的单关节关节炎
如Schwab等《传染与免疫性》59：4436-4442(1991)所述诱导关节炎，并作微小改变。在第0天向大鼠右胫跗关节进行关节内注射6μg超声处理过的SCW(10μl Dulbecco’s PBS溶液(DPBS))。在第21天，将100μg SCW(250μl)i.v.给药，引发DTH。关于口服化合物研究，将化合物悬浮在载体(0.5％羟丙基甲基纤维素/0.2％吐温80)中，超声处理，每日给药两次(10ml/kg体积)，始于用SCW再活化前1小时。化合物的给药量在10与500mg/kg体重/天之间，例如20、30、60、100、200和300mg/kg/天。在第21天再活化之前测定致敏后爪的基线体积，将其与随后的时间点、例如第22、23、24和25天的体积进行比较，获得水肿的测量结果。利用汞体积描记法测定爪子体积。
实施例19
小鼠耳-心移植模型
Fey，T.A.等描述了将小鼠和大鼠的心裂新生心脏移植物移植到耳廓的方法(《药理学与毒理学方法杂志》39：9-17(1998))。将化合物溶于含有下列组合的溶液：无水乙醇、0.2％羟丙基甲基纤维素水溶液、丙二醇、Cremophor和葡萄糖，或者其它溶剂或悬浮载体。对小鼠口服或腹膜内给药，每日一次、两次或三次，从移植当天(第0天)到第13天，或者直到移植物已被排斥时为止。对大鼠给药每日一次、两次或三次，从第0天到第13天。将每只动物麻醉，在接受移植的耳朵底部切开，仅切开背侧表皮和真皮。展开切口，向下至平行于头部的软骨，宽度足以容纳适当的隧道(对大鼠来说)或插入工具(对小鼠来说)。将新生不到60个小时的小鼠或大鼠幼畜麻醉，使颈脱臼。从胸部取出心脏，用盐水清洗，用解剖刀纵向对切，用无菌盐水清洗。将供体心脏片段置于预先用插入工具形成的隧道内，用轻微的压力小心地从隧道内压出空气或残留液。不需要缝合、粘合、包扎或用抗生素处理。
用实体镜解剖显微镜在10-20倍放大率下检查植入物，无需麻醉。没有观察到移植物搏动的受体可以麻醉，利用Grass E-2铂真皮下针式微电极和血流速度描记评价电活性的存在，该微电极置于耳廓内或者直接置于移植物内。植入物可以每天检查1-4次，持续10、20、30或更多天。可以将供试化合物改善移植排斥症状的能力与对照化合物进行比较，例如环孢菌素、他克莫司或口服给药的来氟米特。
实施例20
鼠卵清蛋白诱导的嗜曙红细胞增多
从Jackson实验室(Bar Harbor，ME)获得雌性C57BL/6小鼠。全部动物随意进食和饮水。在第0天单次i.p.注射OVA(V级，SigmaChemical Company，St.Louis，MO)对小鼠进行致敏，OVA是吸附在明矾上的(10μg OVA＋9mg明矾的200μl盐水溶液)，或者注射载体对照(9mg明矾的200μl盐水溶液)。在第14天，通过吸入由1.5％OVA(重量/体积)的盐水溶液组成的气雾剂12分钟而激发小鼠，气雾剂是由雾化器产生的(小颗粒发生器，SPAG-2型；ICNPharmaceuticals，Costa Mesa，CA)。每八只小鼠为一组，给以口服载体(0.5％羟丙基甲基纤维素/0.25％吐温80)或10、30或100mg/kg供试化合物的口服载体溶液，每只小鼠200μl p.o.。在第7天或第13天开始进行给药，每天一次，并延伸至第16天。
关于肺嗜曙红细胞增多的测定，在第一次OVA气雾剂给药后三天(第17天)，i.p.注射麻醉剂(氯胺酮/乙酰丙嗪/赛拉嗪)将小鼠麻醉，暴露气管，插套管。肺和上气道用0.5ml冷PBS灌洗两次。一部分(200μl)支气管肺泡灌洗(BAL)液用ZB1型Coulter计数器(Coulter Electronics，Hialeah，FL)计数。然后将其余BAL液在300xg下离心五分钟，将细胞再次悬浮在1ml含有0.5％胎牛血清(HyClone)和10mM HEPES(Gibco BRL)的HBSS(Gibco BRL)中。将细胞悬液在cytospin(Shandon Southern Instruments，Sewickley，PA)中离心，用Diff Quick(American ScientificProducts，McGraw Park，IL)染色，以分化BAL白细胞为嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、单核细胞或淋巴细胞亚型。用嗜曙红细胞百分率乘以总细胞数，测定BAL液中嗜曙红细胞的数量。
F、其它实施方式
从上述公开内容和实施例以及下述权利要求书，本发明的必要特征是显而易见的。本发明的范围也涵盖在本领域普通技术人员的知识范围之内的各种变化和改变。例如包括通过加入或除去保护基团而进行修饰的所公开的化合物，或者所公开化合物的酯、药物盐、水合物、酸或酰胺。本文引用的公开文献全文结合在此作为参考。

Claims (45)

1.式(I)化合物：
W是下式(i)-(xiii)之一：
Figure A9981561900022
X1是O、S或NRF；
X2是OH、SH或NHRE；
每个RE和RF是H或C1-4烷基；
每个R1和R2独立地选自H、F、NO2、Br和Cl；R1还可以是SO2NRGRH，或者R1和R2与它们所接合的苯环一起构成吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑或苯并噻唑；
R3是H或F；
每个RG、RH和R4独立地选自H、Cl和CH3；
R5是H或C3-4烷基；
其中上述每个烃原子团任选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2；和
其中上述每个杂环原子团任选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C3-4烷基、C3-6环烷基、C3-4烯基、C3-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2，其中每个取代基烷基、环烷基、烯基、炔基或苯基依次任选地被1至2个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2；
或其药学上可接受的盐或C1-8酯。
2.权利要求1的化合物，其中R1是溴或氯。
3.权利要求1的化合物，其中R2是氟。
4.权利要求1的化合物，其中R3是H。
5.权利要求4的化合物，其中R2和R3是H。
6.权利要求1的化合物，其中R2和R3是氟。
7.权利要求6的化合物，其中R1是溴。
8.权利要求6的化合物，其中R1是氟。
9.权利要求1的化合物，其中R2是硝基。
10.权利要求8的化合物，其中R3是H。
11.权利要求1的化合物，其中R4是氯。
12.权利要求1的化合物，其中R4是甲基。
13.权利要求1的化合物，其中R5是H。
14.权利要求1的化合物，其中R5是CH3。
15.权利要求1的化合物，其中X1是O或S。
16.权利要求1的化合物，其中X1是NH或NCH3。
17.权利要求1的化合物，其中X2是OH、SH或NH2。
18.权利要求1的化合物，其中X2是NHCH3或OH。
19.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
20.权利要求1的化合物，具有下列结构：[5-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3，4-三氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[4-溴-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟-4-硝基-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；或5-[4-氟-2-(4-碘-2甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇。
21.权利要求1的化合物，具有下列结构：5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；或5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
22、权利要求1的化合物，具有下列结构：5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；或4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇。
23.权利要求1的化合物，具有下列结构：5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-5-溴-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；3-甲基-5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；2-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；或1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇。
24.权利要求1的化合物，具有下列结构：3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；[5-氟-2-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；或4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-异噁唑-5-酮。
25.治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
26.权利要求25的方法，其中所述增殖性疾病选自牛皮癣、再狭窄、自体免疫疾病和动脉粥样硬化。
27.治疗癌症的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
28.权利要求27的方法，其中所述癌症是与MEK有关的。
29.权利要求27的方法，其中所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌或结肠直肠癌。
30.治疗中风或改善其后遗症的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
31.治疗心衰或改善其后遗症的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
32.治疗异种移植排斥或减少其症状的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对器官移植、四肢移植、皮肤移植、细胞移植或骨髓移植的患者给药。
33.治疗骨关节炎的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
34.治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
35.治疗囊性纤维变性的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
36.治疗肝肿大的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
37.治疗心肥大的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
38.治疗阿耳茨海默氏病的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
39.治疗糖尿病并发症的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
40.治疗脓毒性休克的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
41.治疗病毒感染的方法，所述方法包括将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药。
42.权利要求41的方法，其中所述感染是HIV感染。
43.治疗癌症的方法，所述方法包括(a)将药学上有效量的包含权利要求1化合物的组合物对需要接受治疗的患者给药；和(b)施用选自放射疗法和化学疗法的疗法。
44.权利要求43的方法，其中所述化学疗法包含有丝分裂抑制剂。
45.权利要求44的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自paclitaxel、docetaxel、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和vinflunine。
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