CN1675185A - 治疗分子及方法-1 - Google Patents
治疗分子及方法-1 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1675185A CN1675185A CNA038189356A CN03818935A CN1675185A CN 1675185 A CN1675185 A CN 1675185A CN A038189356 A CNA038189356 A CN A038189356A CN 03818935 A CN03818935 A CN 03818935A CN 1675185 A CN1675185 A CN 1675185A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- thiazolinyl
- compound
- ketone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 194
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 113
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 104
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 239
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 213
- -1 2-3Thiazolinyl Chemical group 0.000 claims description 165
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 163
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 100
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 49
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 49
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 23
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 23
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 19
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 15
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 15
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 15
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 14
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 14
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 11
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 11
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 11
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 10
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 10
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 9
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 9
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 claims description 8
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 7
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037329 crystal arthropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 7
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011622 Testicular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 claims description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 4
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 102000009073 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 70
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 18
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 15
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 15
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 13
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 13
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 13
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 13
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 11
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 10
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 10
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- PBPVYAAOIHFRPB-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one;pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 PBPVYAAOIHFRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 6
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 5
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 5
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- AIXMJTYHQHQJLU-UHFFFAOYSA-N chembl210858 Chemical compound O1C(CC(=O)OC)CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 AIXMJTYHQHQJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 4
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 4
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000011764 rheumatoid arthritis animal model Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1O CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(N)=C1 DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000950847 Homo sapiens Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- 101001011645 Homo sapiens Muellerian-inhibiting factor Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 102000057097 human MIF Human genes 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N (+)-haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@]2(O)[C@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVPJXUYFGWDGB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-fluoro-3-[[4-[6-(N'-propan-2-ylcarbamimidoyl)-1H-benzimidazol-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]-N'-propan-2-yl-3H-benzimidazole-5-carboximidamide Chemical compound CC(C)NC(=N)C1=CC2=C(C=C1)N=C(N2)C1=CC=C(OCC2=CC=CC(COC3=CC=C(C=C3)C3=NC4=C(N3)C=C(C=C4)C(=N)NC(C)C)=C2F)C=C1 NUVPJXUYFGWDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBBEOXKPYJQBY-UHFFFAOYSA-N 5-dodecylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(CCCCCCCCCCCC)C=CC2=NC(=O)N=C21 NKBBEOXKPYJQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011655 Cushingoid Diseases 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L Fast green FCF Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC(O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Natural products C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000691214 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 50S ribosomal protein L44e Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N Methyl (2-hydroxyphenyl)acetate Chemical class COC(=O)CC1=CC=CC=C1O BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000018594 Tumour necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007852 Tumour necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010047073 Vascular fragility Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGLJKGFTALGQM-UHFFFAOYSA-N acetic acid benzimidazol-2-one Chemical compound C(C)(=O)O.N=1C(N=C2C1C=CC=C2)=O HZGLJKGFTALGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N alpha-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N alpha-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000006202 diisopropylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWYKVMNNGRAOW-IZZDOVSWSA-N ethyl (e)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound CC1=C(OC)C(C/C=C(C)/CCC(=O)OCC)=C(O)C2=C1COC2=O CUWYKVMNNGRAOW-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQBWPUJYGMSGDU-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC=C1 CQBWPUJYGMSGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006261 foam material Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003635 glucocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000010231 histologic analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000652 hormesis Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical class NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037377 skin turgor Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229960003487 xylose Drugs 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/68—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C229/70—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
- C07C309/60—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明提供抑制巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的细胞因子或生物活性的方法,所述方法包括用本文定义的式(I)化合物与MIF接触。本发明也涉及治疗与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法,所述方法包括单独或作为联合疗法的部分给予式(I)化合物。本发明也提供新的杂环化合物。
Description
发明领域
本发明主要涉及治疗由细胞活化导致的疾病或病症,例如炎性或癌性疾病或病症。具体地讲,本发明涉及杂环衍生物在抑制巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的细胞因子或生物活性和与MIF的细胞因子或生物活性有关的疾病或病症中的用途。
发明背景
MIF是第一种确定的T-细胞来源的可溶性淋巴因子。开始时MIF被描述为具有修饰巨噬细胞移动的能力的可溶性因子(1)。在1989年,确定并克隆出对归因于MIF的生物作用响应的分子(2)。最初发现它在发炎部位激活巨噬细胞,现已表明在免疫系统中具有多能作用。已表明MIF在包括炎症、损伤、局部出血或恶性肿瘤的人类疾病中表达。MIF还通过促进它们的抗炎效果而与糖皮质激素具有独特的关系。
最近研究表明MIF的单克隆抗体拮抗作用可用于治疗脓毒病、某些类型的癌症和迟发型超敏反应。也表明MIF的抗体拮抗作用对佐剂-或胶原蛋白-诱发关节炎动物模型和其它炎性疾病和免疫疾病模型具有活性。
尽管MIF的抗体拮抗作用是一条可能提供治疗处理的途径,但商业上制备这类生物分子比较昂贵,并且还受它们的给药途径(一般经注射)的限制,使它们不能容易地配制成经其它途径例如口服给药的制剂。
小分子抑制剂可克服一个或多个这类与生物治疗处理的应用有关的难题。因此存在对小分子的MIF细胞因子或生物活性抑制剂的需要。小分子的MIF抑制剂将对宽范围的疾病具有治疗作用,其中小分子的MIF抑制剂可单独给予或与其它治疗药物联合给予。
可与式(I)化合物联合使用的试剂实例包括糖皮质激素、抗风湿药、免疫抑制药、抗-细胞因子治疗药、氮-激活的蛋白质(MAP)激酶拮抗剂或抑制剂、核因子κ-B(NF-κB)信号转导途径拮抗剂或抑制剂、抗体、与粘着分子和共同刺激分子相互作用的蛋白质治疗药物或小分子治疗药物、支气管扩张药、类花生酸合成途径拮抗剂、用于治疗肠炎的药物、抗癌药、反义寡核苷酸、干扰RNA(interfering RNA)和核酶。
例如,50年来糖皮质激素一直用于治疗人类疾病,对包括炎症、损伤、局部出血或恶性肿瘤等范围的疾病有效。尽管有关它们对疾病预后影响的争论一直继续,但它们对炎症的症状和体征的作用,尤其在短期内的作用是非常显著的。
尽管糖皮质激素的益处和功效,但由于它们普遍的、可预测的剂量依赖性毒性,所以在使用上受到限制。模仿库欣病(MimickingCushing)(一种肾上腺产生过多内源性糖皮质激素的疾病),与糖皮质激素治疗有关的副作用包括免疫抑制(由对感染的敏感性提高所致)、体重增加、体型改变、高血压、水肿、糖尿病、白内障、骨质疏松症、不良伤口愈合、皮肤变薄、血管脆性、多毛症和其它男性化特征(女性患者)。对于儿童,生长迟缓也比较显著。这些副作用称为类库欣综合征(Cushingoid)副作用。由于糖皮质激素的副作用呈剂量依赖性,所以一直研究尝试减少必需剂量,包括其中糖皮质激素与其它治疗药物一起给予的联合疗法。这些联合疗法有时称为“类固醇-节省(steroid-sparing)”疗法。但由于其它治疗药物不针对抑制糖皮质激素有效性的生物作用,所以目前可采用的联合疗法是非特异性的。这类联合疗法一般也具有严重的副作用。
此外,糖皮质激素对许多疾病控制不完全有效,导致“类固醇耐药性”疾病。扩大或促进糖皮质激素效果的试剂不仅将减少这些试剂的剂量,而且也可能使“类固醇耐药性”疾病成为类固醇敏感性疾病。
需要保证减少糖皮质激素剂量水平的有效疗法。也需要″类固醇耐药性″疾病的有效治疗。优选这类疗法或治疗将针对直接限制糖皮质激素有效性的因素。
MIF的治疗拮抗作用可提供“类固醇-节省”效果或用于“类固醇耐药性”疾病的治疗。与例如细胞因子的其他促炎分子不同,MIF的表达和/或释放可被糖皮质激素诱导((3)、(4))。而且,MIF能直接拮抗糖皮质激素的作用。已表明巨噬细胞TNF、IL-1β、IL-6和IL-8分泌((5)、(6))、T细胞增殖和IL-2释放(7)属这种情况。在包括内毒素休克和实验性关节炎的模型中,MIF在体内产生很强的糖皮质激素-拮抗剂作用((5)、(8))。在用糖皮质激素治疗炎性疾病或其他疾病的过程中,MIF被表达但产生防止糖皮质激素抑制炎症的作用。因此,推断MIF的治疗拮抗作用将削弱MIF在抑制糖皮质激素抗炎作用中的作用,由此使糖皮质激素的使用盛行起来。这将是真正“类固醇-节省”疗法的第一个实例。可支持该假设的是,发现抗-MIF抗体疗法使大鼠佐剂关节炎中的肾上腺切除术的效果逆转(9)。通过中和MIF的自然糖皮质激素“反向调节”作用,可预期在炎性疾病、特别是在那些与抗糖皮质激素有关的疾病中,伴随MIF的拮抗作用,可降低类固醇剂量甚至不用类固醇(10),(11)。因此,需要MIF细胞因子或生物活性的治疗拮抗剂。
发明概述
除非上下文中另有声明,否则本说明书及权利要求书中,术语“包括”或“包含”应理解为表示包括指定的整体、步骤或整体集合、步骤集合,但并不排除任何其它整体、步骤或整体集合、步骤集合。
在第一方面,本发明提供一种抑制MIF细胞因子或生物活性的方法,所述方法包括使MIF与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或前药接触,
其中
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5′)-或-N(R6)-,并优选包含氢键供体或受体;
Y选自-N(R7)-、-O-、-S-或-C(R7)2-;
Z选自-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR6)-、-S(O)-或-(S)O2-;
R1选自氢、C1-3烷基、(CR5R5′)nOR7、(CR5R5′)nSR7、(CR5R5′)nN(R6)2和(CR5R5′)n卤基;
R2选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mC(O)R8、(CR12R12′)mC(S)R8、(CR12R12′)mS(O)R8、(CR12R12′)mS(O)2R8、(CR12R12′)mOR9、(CR12R12′)mSR9、(CR12R12′)mNR10R11、(CR12R12′)mC(=NR24)R22和(CR12R12′)mR13;
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16′)PNR14R15、(CR16R16′)POR17、(CR16R16′)PSR17、(CR16R16′)P卤基、(CR16R16′)PNO2、(CR16R16′)nC(O)R28、(CR16R16′)nC(=NR24)R22、(CR16R16′)nS(O)R17、(CR16R16′)nS(O)2R17、(CR16R16′)nS(O)3R17和(CR16R16′)PC(R18)3;
R4选自氢、卤素C1-C3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和(CR12R12′)nC(R18)3;
R5和R5′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR7、SR7和N(R6)2;
R6各自独立选自氢、C1-C3烷基和OR7;
R7各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R8选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、OR19、SR19、N(R20)2、[NH-CH(R21)-C(O)]q-OR29、[糖]q和(CR12R12′)tR13;
R9选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)tR13、C(O)R23、CO2R23、C(S)R23、C(S)OR23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23和[糖]q;
R10和R11独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mR13、C(O)R23、C(S)R23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23、-[糖]q和NHC(=NR25)-NH2;
R12和R12′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤基、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基或杂环基;
R13选自OR25、SR25、卤基、N(R25)2、C(O)R31、CN、C(R18)3、芳基或杂环基;
R14和R15独立选自氢、C1-C3烷基、OR17、(CR16R16′)pC(R18)3;
R16和R16′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR17、SR17和N(R17)2;
R17各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R18各自独立选自氢和卤基;
R19和各R20独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR26R26′)tR27;
R21为氨基酸的特征基团;
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、OR29或SR29;
R23选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、芳基(CR26R26′)tR27;
R24各自独立选自氢和C1-C6烷基;
R25各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、芳基和杂环基;
R26和R26′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR29、SR29、卤基、N(R29)2、CO2R29、CN、NO2、芳基和杂环基;
R27选自氢、OR30、SR30、卤基、N(R30)2、CO2R30、芳基和杂环基;
R28选自氢、C1-6烷基、OR29、SR29或N(R29)2;
R29各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R30各自独立选自氢、C1-C3烷基、芳基和杂环基;
R31选自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环基氧基;
n为0或1-3中的一个整数;
m为0或1-20中的一个整数;
p为0或1-6中的一个整数;
q为1-5中的一个整数;
t为1-10中的一个整数;
其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
在另一方面,本发明提供一种治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗、预防或诊断有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一方面,本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
本发明特别提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法,所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症:
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎,反应性关节炎、赖特尔综合征),结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病),莱姆病,结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征),血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征),肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),消化性溃疡,胃炎,食管炎,肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变),肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病),下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍,脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髓鞘病),角膜病,虹膜炎,虹膜睫状体炎,白内障,葡萄膜炎,结节病,以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症),子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位),银屑病,内毒素(脓毒性)休克,外毒素(脓毒性)休克,感染性(纯浓毒性)休克,其它感染并发症,骨盆炎,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病),异位性皮炎,UV(B)-诱发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌),疟疾并发症,糖尿病,疼痛,创伤或局部出血导致的炎症,睾丸机能障碍和伤口愈合;
所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的再一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗上述疾病或病症的药物中的用途。
本发明的再一方面提供一种药用组合物,所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面,本发明提供一种治疗或预防与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法,所述方法包括给予哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二种治疗药物。
在另一方面,本发明提供一种预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的方法,所述方法包括:给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一方面,本发明提供一种治疗类固醇耐药性疾病的方法,所述方法包括:给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
再一方面,本发明提供一种提高糖皮质激素对哺乳动物作用的方法,所述方法包括同时、各自或依次将所述糖皮质激素与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药给予所述哺乳动物。
还再一方面,本发明提供一种药用组合物,所述组合物包含糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
再一方面,本发明提供一种糖皮质激素在制备将其与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药一起给药的、用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
还再一方面,本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备将其与糖皮质激素一起给药的、用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
还再一方面,本发明提供一种糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
在优选的实施方案中,使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药来治疗或预防疾病或病症,特别是人类患者的疾病或病症。
还再一方面,本发明提供一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐或前药:
其中
X为:-O-,-NH-,-O-或-CH2-;
Y为:-NH-,-O-或-CH2-;
Z为:-C(O)-,-C(S)-或-S(O)-;
R101选自:氢,C1-3烷基,OH,SH,NH2,NHC1-3烷基,F,Cl或Br;
R102选自:C1-20烷基,C2-20烯基,CO2H,CO2R105,-NH2,F,Cl,Br,(CH2)wR106,C(O)N(R107)2,C(=N)NHC1-6烷基,SO2C1-6烷基,C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109,C(O)糖,C(O)NH(CH2)n芳基,NHC(O)(CH2)nS杂环基,C(O)SC1-6烷基,C(O)(CH2)nCO2H,SO2OC1-10烷基和SO2NHC1-10烷基;
R103选自:氢,F,Cl,Br,C1-6烷基,-(CH2)nNH2,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CF3,-(CH2)nC(O)C1-3烷基或-(CH2)n-SH;
R104选自:氢,甲基,乙基,CH2C(R110)3,C(R110)3,-CH2=CH2,氟基,氯基或溴基;
R105选自:氢,C1-20烷基,C2-20烯基或(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自:SH,SC1-6烷基,OH,OC1-6烷基,糖,CO2H,NH2,杂环基或芳基;
R107各自独立选自:氢,C1-20烷基,C2-20烯基,(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为:氢,C1-3烷基;
R110各自独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,
q为1-5中的一个整数,
w为1-6中的一个整数;
t为1-10中的一个整数;
其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
附图简述
图1图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(benzimidazol-2-one-5-pentanoate)(化合物5)对白介素-1(IL-1)-诱导的环氧合酶II(COX-2)表达的剂量效应。
图2图示地塞米松和苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)的联合给药对IL-1诱导的COX-2表达的影响。
图3图示MIF拮抗剂苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)和地塞米松对IL-1诱导的ERK(细胞外信号调控的激酶)磷酸化(活化)的影响,按照蛋白质印迹法测定。
图4图示在鼠内毒素休克模型中,苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对体内血清IL-6的产生的影响。
图5图示在鼠内毒素休克模型中,苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对体内血清IL-1的产生的影响。
图6图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)的体外细胞毒性效应。
图7图示多个式(I)化合物的体外细胞毒性效应。
图8图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对未用mBSA免疫的小鼠的脾T淋巴细胞的抗原特异性活化的影响。采用与测定抗原-诱导的T细胞增值的相同方法,用氚标记(3H)-胸苷掺入法测定活化。
图9图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)在体内对皮肤迟发型超敏反应的影响。
图10图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对鼠抗原诱发的关节炎(一种类风湿性关节炎动物模型)的体内作用。
图11图示使用化合物5和13的体内治疗对在响应mBSA中的淋巴结和脾T细胞的离体抗原特异性活化的影响。
图12图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对用重组人MIF处理的细胞增殖的影响。
发明详述
按本文所用,单独使用或用于例如NHC烷基、N(C烷基)2等复合术语中的术语“烷基”,是指酌情含1-3个、1-6个、1-10个或1-20个碳原子的单价直链烷基、支链烷基或环状脂基(如果合适),例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环戊基、正己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1-、2-或3-乙基丁基、1或2-丙基丙基或环己基。
烷基可任选被以下的基团取代一次或一次以上:卤基(例如氯基、氟基或溴基),CN,NO2,CO2H,CO2C1-6烷基,CONH2,CONH(C1-6烷基),CONH(C1-6烷基)2,OH,羟烷基,烷氧基,甲基,乙基,丙基,丁基,甲氧基,乙氧基,丁氧基,酰基,羧基烷基,乙酰基,三氟甲基,苄氧基,苯氧基,NH2,NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基。优选的任选取代基有羟基、NH2和CO2H。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和丁氧基(正-、仲-、叔-和环)戊氧基和己氧基。烷氧基的“烷基”部分可被如上取代。
本文使用的术语“烯基”是指在碳原子之间含一个或一个以上双键的直链烯基、支链烯基或含碳的环基(如果合适)。这类基团的实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基或例如那些衍生自棕榈烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或花生四烯酸的较长碳链。烯基可任选被以下的基团取代一次或一次以上:卤基(例如氯基、氟基或溴基),CN,NO2,CO2H,CO2C1-6烷基,CONH2,CONH(C1-6烷基),CONH(C1-6烷基)2,OH,羟烷基,甲基,乙基,丁基,丙基,烷氧基、酰基,羧基烷基,乙酰基,三氟甲基,苄氧基,苯氧基,NH2,NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基,例如NH2、OH或CO2H。
本文使用的术语“炔基”是指在碳原子之间含一个或一个以上的三键的直链或支链含碳基团。这类基团的实例有炔丙基、丁炔基和己炔基。炔基可任选被以下的基团取代一次或一次以上:卤基(例如氯基、氟基或溴基),CN,NO2,CO2H,COC1-6烷基,CONH2,CONH(C1-6烷基),CONH(C1-6烷基)2,OH,羟烷基,烷氧基、酰基,羧基烷基,乙酰基,三氟甲基,苄氧基,苯氧基,NH2,NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基,例如NH2、OH和CO2H。
合适的NH(烷基)和N(烷基)2的实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、正丙基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
术语“卤素”(或“卤基”)是指氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)。
术语“糖”是指例如那些衍生自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、伊杜糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖或木糖的吡喃糖基部分或呋喃糖基部分。该类糖的衍生物包括脱氧、氨基吡喃糖基或呋喃糖基糖衍生物。各糖部分通过所述糖部分的羟基引入式(I)化合物中。
本文使用的术语“氨基酸的特征基团”是指自然存在或非自然存在的氨基酸的C2位取代基,且由其定义所述氨基酸。所述氨基酸可为L-构型或D-构型。例如:甲基为丙氨酸的特征基团,苯甲基为苯丙氨酸的特征基团,羟甲基为丝氨酸的特征基团,羟乙基为高丝氨酸的特征基团以及正丙基为正缬氨酸的特征基团。
本文使用的芳基是指C6-C10芳基,例如苯基或萘。芳基可任选被以下的基团取代一次或一次以上:卤基(例如氯基、氟基或溴基),CN,NO2,CO2H,CO2C1-6烷基,CONH2,CONH(C1-6烷基),CONH(C1-6烷基)2,OH,羟烷基,烷氧基、酰基,羧基烷基,乙酰基,三氟甲基,苄氧基,苯氧基,NH2,NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基,特别为羟基、羟烷基或卤基。
本文使用的术语“杂环基”是指含有至少一个独立选自O、N或S的杂原子的环状脂基或芳基。合适的杂环基包括呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三唑基、四唑基、噁二唑基和嘌呤基。杂环基可任选被以下的基团取代一次或一次以上:卤基(例如氯基、氟基或溴基),CN,NO2,CO2H,CO2C1-6烷基,CONH2,CONH(C1-6烷基),CONH(C1-6烷基)2,OH,羟烷基,烷氧基、酰基,羧基烷基,乙酰基,三氟甲基,苄氧基,苯氧基,NH2,NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。
在第一方面,本发明提供一种抑制MIF细胞因子或生物活性的方法,所述方法包括使MIF与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或前药接触。
其中
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5′)-或-N(R6)-,并优选包含氢键供体或受体;
Y选自-N(R7)-、-O-、-S-或-C(R7)2-;
Z选自-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR6)-、-S(O)-或-(S)O2-;
R1选自氢、C1-3烷基、(CR5R5′)nOR7、(CR5R5′)nSR7、(CR5R5′)nN(R6)2和(CR5R5′)n卤基;
R2选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mC(O)R8、(CR12R12′)mC(S)R8、(CR12R12′)mS(O)R8、(CR12R12′)mS(O)2R8、(CR12R12′)mOR9、(CR12R12′)mSR9、(CR12R12′)mNR10R11、(CR12R12′)mC(=NR24)R22和(CR12R12′)mR13;
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16′)PNR14R15、(CR16R16′)POR17、(CR16R16′)PSR17、(CR16R16′)P卤基、(CR16R16′)PNO2、(CR16R16′)nC(O)R28、(CR16R16′)nC(=NR24)R22、(CR16R16′)nS(O)R17、(CR16R16′)nS(O)2R17、(CR16R16′)nS(O)3R17和(CR16R16′)PC(R18)3;
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和(CR12R12′)nC(R18)3;
R5和R5′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR7、SR7和N(R6)2;
R6各自独立选自氢、C1-C3烷基和OR7;
R7各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R8选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、OR19、SR19、N(R20)2、[NH-CH(R21)-C(O)]q-OR29、[糖]q和(CR12R12′)tR13;
R9选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)tR13、C(O)R23、CO2R23、C(S)R23、C(S)OR23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23和[糖]q;
R10和R11独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mR13、C(O)R23、C(S)R23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23、-[糖]q和NHC(=NR25)-NH2;
R12和R12′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤基、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基或杂环基;
R13选自OR25、SR25、卤基、N(R25)2、C(O)R31、CN、C(R18)3、芳基或杂环基;
R14和R15独立选自氢、C1-C3烷基、OR17、(CR16R16′)pC(R18)3;
R16和R16′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR17、SR17和N(R17)2;
R17各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R18各自独立选自氢和卤基;
R19和各R20独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR26R26′)tR27;
R21为氨基酸的特征基团;
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、OR29或SRx29;
R23选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、芳基(CR26R26′)tR27;
R24各自独立选自氢和C1-C6烷基;
R25各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、芳基和杂环基;
R26和R26′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR29、SR29、卤基、N(R29)2、CO2R29、CN、NO2、芳基和杂环基;
R27选自氢、OR30、SR30、卤基、N(R30)2、CO2R30、芳基和杂环基;
R28选自氢、C1-6烷基、OR29、SR29或N(R29)2;
R29各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R30各自独立选自氢、C1-C3烷基、芳基和杂环基;
R31选自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环基氧基;
n为0或1-3中的一个整数;
m为0或1-20中的一个整数;
p为0或1-6中的一个整数;
q为1-5中的一个整数;
t为1-10中的一个整数;
其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
在一个优选的实施方案中,采用一个或多个以下定义:
X为-N(H)-、-N(C1-3烷基)-、-N(OH)-、-N(OC1-3烷基)-、-O-、-S-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(NH2)-、-CH(C1-3烷基)-、-CH(卤基)-、-CH(SH)-、-CH(OC1-3烷基)或-CH(SC1-3烷基)-;
更优选X为-N(H)-、-CH2-、-S-或-O-;
Y为-NH-、-N(C1-3烷基)-、-O-、-S-或-CH2-;
更优选Y为-O-、-NH-或-CH2-;
Z为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(=NH)-、-C(=NC1-3烷基)-、-C(=NOH)-或-C(=NOC1-3烷基),更优选为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)-;
R1为氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br,更优选为氢、CH3、Br或NHCH3;
R2选自C1-20烷基、C1-20烯基、(CR12R12′)m杂环基、(CR12R12′)m芳基、(CR12R12′)m卤基、(CR12R12′)mOH、(CR12R12′)mOC1-20烷基、(CR12R12′)mOC2-20烯基、(CR12R12′)mOC(O)C1-20烷基、(CR12R12′)mOC(O)C2-20烯基、(CR12R12′)mOC(O)芳基、(CR12R12′)mO[C(O)CH(R21)NH]r-H、(CR12R12′)mO[糖]r、(CR12R12′)mNH2(CR12R12′)mNHC1-20烷基、(CR12R12′)mN(C1-20烷基)2、(CR12R12′)mNHC2-20烯基、(CR12R12′)mN(C2-20烯基)2、(CR12R12′)mN(C1-20烷基)(C2-20烯基)、(CR12R12′)mNHC(O)C1-20烷基、(CR12R12′)mNHC(O)C2-20烯基、(CR12R12′)mNHC(O)芳基、(CR12R12′)mNH[C(O)CH(R21)NH]r-H、(CR12R12′)mNH-[糖]r、(CR12R12′)mSO3H、(CR12R12′)mSO3C1-20烷基、(CR12R12′)mSO3C2-20烯基、(CR12R12′)mC(O)C1-20烷基、(CR12R12′)mC(O)C2-20烯基、(CR12R12′)mCO2H、(CR12R12′)mCO2C1-20烷基、(CR12R12′)mCO2C2-20烯基、(CR12R12′)mC(O)NHC1-20烷基、(CR12R12′)mC(O)N(C1-20烷基)2、(CR12R12′)mC(O)NHC2-20烯基、(CR12R12′)mC(O)N(C2-20烯基)2、(CR12R12′)mC(O)N(C1-20烷基)(C2-20烯基)、(CR12R12′)mC(O)[NHCH(R21)C(O)]r-OH、(CR12R12′)mC(O)[NHCH(R21)C(O)]r-OCH3、(CR12R12′)mC(O)[糖]r、(CR12R12′)mSC1-6烷基、C(=N)NHC1-6烷基;其中R12和R12′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、羟基C1-6烷基、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN、NO2、芳基或杂环基;
R21为氨基酸的特征基团,
m为0或1-20中的一个整数,
且r为1-5中的一个整数;
更优选R2选自(CH2)1-6CO2H、C1-20烷基、C1-20烯基、CO2C1-6烷基、(CH2)0-6NH2、(CH2)1-6杂环基、其中芳基任选被一个或一个以上的OH或羟基C1-3烷基取代的(CH2)1-6芳基、其中C1-6烷基任选被OH取代的CO2C1-6亚烷基OC1-6烷基、C(O)[NHCH(R21)C(O)]r-OH、C(O)[NHCH(R21)C(O)]r-OCH3、SO3C1-10烷基、SO2NHC1-10烷基、C(=N)NHC1-6烷基、(CH2)1-3O糖、(CH2)1-3SC1-6烷基、C(O)C1-6烷基CO2H、C)O)SC1-6烷基、NHC(O)C1-3烷基S杂环基、其中芳基任选被一个或一个以上的OH基团取代的C(O)NH(CH2)1-3芳基;
R3为氢、卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、(CH2)nC(O)C1-3烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-SH,其中n为0或1-3中的一个整数;更优选R3为氢、NH2、(CH2)nC(O)C1-3烷基、NO2、Br、OH或CH3;
R4为氢、甲基、乙基、-CH2=CH2、CH2CF3、氟基、氯基或溴基,更优选为氢或溴基,特别优选为氢。
在各(CR5R5′)中,R5和R5′中至少一个为氢,且其中(CR5R5′)的数目n大于2,优选少于2个R5和R5′不为氢,更优选(CR5R5′)n表示未取代的亚烷基链,其中链上具有n个亚甲基。
在各(CR12R12′)中,R12和R12′中至少一个为氢,其中(CR12R12′)的数目m大于5,优选少于5个R12和R12′不为氢,更优选(CR12R12′)m表示未取代的亚烷基链,其中链上具有m个亚甲基。
在各(CR16R16′)中,R16和R16′中至少一个为氢,其中(CR16R16′)的数目n大于2,优选少于2个R16和R16′不为氢,且其中(CR16R16′)的数目p大于4,优选少于4个R16和R16′不为氢,更优选(CR16R16′)n和(CR16R16′)p表示未取代的亚烷基链,其中链上具有n或p个亚甲基。
在各(CR26R26′)中,R26和R26′中至少一个为氢,其中(CR26R26′)的数目t大于5,优选少于5个R26和R26′不为氢,更优选(CR26R26′)t表示未取代的亚烷基链,其中链上具有t个亚甲基。
烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被一个或一个以上的选自以下的取代基取代:卤素,羟基,羟烷基,烷氧基,C1-6烷基,羧酸,羧酸酯,氨基,烷基取代的氨基,-CN和-NO2;特别是任选被卤素,羟基,羟烷基和羧酸取代。
在本发明的某些优选方案中,式(I)化合物包括:
其中
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5′)-或-N(R6)-,并优选包含氢键供体或受体;
Y选自-N(R7)-或-C(R7)2-;
Z选自-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR6)-、-S(O)-或-(S)O2-;
R1选自氢、C1-3烷基、(CR5R5′)nOR7、(CR5R5′)nSR7、(CR5R5′)nN(R6)2和(CR5R5′)n卤基;
R2选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mC(O)R8、(CR12R12′)mC(S)R8、(CR12R12′)mS(O)R8、(CR12R12′)mS(O)2R8、(CR12R12′)mOR9、(CR12R12′)mSR9、(CR12R12′)mNR10R11、(CR12R12′)mC(=NR24)R22和(CR12R12′)mR13;
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16′)PNR14R15、(CR16R16′)POR17、(CR16R16′)PSR17、(CR16R16′)P卤基、(CR16R16′)PNO2、(CR16R16′)nC(O)R28、(CR16R16′)nC(=NR24)R22、(CR16R16′)nS(O)R17、(CR16R16′)nS(O)2R17、(CR16R16′)nS(O)3R17和(CR16R16′)PC(R18)3;
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和(CR12R12′)nC(R18)3;
R5和R5各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR7、SR7和N(R6)2;
R6各自独立选自氢、C1-C3烷基和OR7;
R7各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R8选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、OR19、SR19、N(R20)2、[NH-CH(R21)-C(O)]q-OR29、[糖]q和(CR12R12′)tR13;
R9选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)tR13、C(O)R23、CO2R23、C(S)R23、C(S)OR23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23和[糖]q;
R10和R11独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mR13、C(O)R23、C(S)R23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23、-[糖]q和NHC(=NR25)-NH2;
R12和R12′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤基、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基或杂环基;
R13选自OR25、SR25、卤基、N(R25)2、C(O)R31、CN、C(R18)3、芳基或杂环基;
R14和R15独立选自氢、C1-C3烷基、OR17、(CR16R16′)pC(R18)3;
R16和R16′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR17、SR17和N(R17)2;
R17各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R18各自独立选自氢和卤基;
R19和各R20独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR26R26′)tR27;
R21为氨基酸的特征基团;
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、OR29或SR29;
R23选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、芳基(CR26R26′)tR27;
R24各自独立选自氢和C1-C6烷基;
R25各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、芳基和杂环基;
R26和R26′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR29、SR29、卤基、N(R29)2、CO2R29、CN、NO2、芳基和杂环基;
R27选自氢、OR30、SR30、卤基、N(R30)2、CO2R30、芳基和杂环基;
R28选自氢、C1-6烷基、OR29、SR29或N(R29)2;
R29各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R30各自独立选自氢、C1-C3烷基、芳基和杂环基;
R31选自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环氧基;
n为0或1-3中的一个整数;
m为0或1-20中的一个整数;
p为0或1-6中的一个整数;
q为1-5中的一个整数;
t为1-10中的一个整数;
其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
在本发明的某些优选方案中,式(I)化合物包括:
其中
X为-O-、-S-、-C(R5)2-或-N(R6)-;
Y为-N(R7)-、-O-、-S-或-C(R7)2-;
Z为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-C(=NR6);
R1为氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;
R2为C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mC(O)R8、-(CR12R12′)mC(S)R8、-(CR12R12′)mS(O)R8、-(CR12R12′)mS(O)2R8、-(CR12R12′)mOR9、-(CR12R12′)mSR9、-(CR12R12′)mNR10R11、(CR12R12′)mC(=NR24)R22或(CR12R12′)mR13,其中m、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R12′R13、R22和R24的定义同上;
R3为氢、卤素、C1-6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)nC(O)C1-3烷基、-(CH2)nCF3或-(CH2)nSH,其中n的定义同上;
R4为氢、卤素、甲基、乙基、CH2CF3或-CH2=CH2。
优选的式(I)化合物包括:
其中
X为-N(R6)-;
Y为-N(R7)-或-C(R7)2-;
Z为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-C(=NH);
R1为氢、CH3、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;
R2的定义同上;
R3为氢、卤素、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nC(O)CH3或(CH2)nCF3,其中n的定义同上;
R4为氢、卤素、甲基、乙基、CH2CF3或-CH2=CH2。
优选的式(I)化合物为式(II)的苯并咪唑类化合物:
其中
R1为氢、CH3、NHCH3、F、Cl或Br;
R2的定义同上述R2;
R3为氢、卤素、C1-C3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nC(O)CH3、(CH2)nCF3,其中n的定义同上;
R4为氢、卤素、甲基、乙基、CH2CF3或-CH2=CH2。
其它优选的式(I)化合物为式(III)的化合物:
其中
X为-O-、-NH-或-CH2-;
Y为-NH-、-O-或-CH2-;
Z为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)-;
R101选自氢、C1-3烷基、OH、SH、NH2、NHC1-3烷基、F、Cl或Br;
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2R105、-NH2、F、Cl、Br、(CH2)wR106、C(O)N(R107)2、C(=N)NHC1-6烷基、SO2C1-6烷基、C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109、C(O)糖、C(O)NH(CH2)n芳基、NHC(O)(CH2)nS杂环基、C(O)SC1-6烷基、C(O)(CH2)nCO2H、SO2OC1-10烷基和SO2NHC1-10烷基;
R103选自氢、F、Cl、Br、C1-6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、-(CH2)nC(O)C1-3烷基或-(CH2)n-SH;
R104选自氢、甲基、乙基、CH2C(R110)3、C(R110)3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基;
R105选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基或(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自SH、SC1-6烷基、OH、OC1-6烷基、糖、CO2H、NH2、杂环基或芳基;
R107各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为氢、C1-3烷基;
R110各自独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,
q为1-5中的一个整数,
w为1-6中的一个整数;
t为1-10中的一个整数;
其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
优选的式(I)化合物为式(IV)的苯并咪唑类化合物:
其中
R101选自氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2R105、-NH2、F、Cl、Br、(CH2)wR106、C(O)N(R107)2、C(=N)NHC1-6烷基、SO2C1-6烷基、C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109、C(O)糖、CONH(CH2)n芳基、NHC(O)(CH2)nS杂环基、C(O)SC1-6烷基、CO(CH2)nCO2H、SO2OC1-10烷基和SO2NHC1-10烷基;
R103选自氢、F、Cl、Br、C1-6烷基、(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、CH2C(O)CH3或-(CH2)n-SH;
R104选自氢、甲基、乙基、CH2CF3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基;
R105选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自SH、SC1-6烷基、OH、OC1-6烷基、糖、CO2H、NH2、杂环基或芳基;
R107各自独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为氢、C1-3烷基;
R110各自独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,
q为1-5中的一个整数,
w为1-6中的一个整数,
t为1-10中的一个整数;
其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
合适的化合物实例包括
式(I)化合物可采用本文描述的方法或本领域已知方法制备。可理解合成式(I)的具体化合物可能需要对本文描述的方法或本领域已知方法进行很小的修改。适用于合成所述化合物的通用合成方法可见于普通参考文献,例如Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,1989,VCH Publishers和Advanced Organic Chemistry,J.March,第4版(1992),Wiley InterScience,及其中的参考文献。还需认识到在合成过程中某些活性基团可能需要保护和脱保护。合适的用于活性官能团的保护和脱保护方法为本领域所熟知,例如在Protective Groups inOrganic Synthesis,T.W.Green & P.Wutz,John Wiley & Son,第3版,1999中描述的方法。
因此,对于本发明的某些实施方案,其中X和Y为N而Z为-C(O)-、-S(O)-或-(C=NR6)-的式(I)化合物可按照流程1(3)所示的示例性通用方法制备。合适的原料可通过购买得到或采用本领域已知方法制备得到。
流程1
当R为-CO2H或-C(S)OH时,这类化合物可通过标准烷基化、酯化或酰胺化的方法进一步衍生化,以提供酮、硫酮、酯、硫代酸酯、酰胺和硫代酰胺。当R为羟基、硫醇或氨基时,这些基团可通过标准酰化或烷基化方法进一步衍生化,以提供酯、硫代酸酯、酰胺、醚、硫醚和N-烷基。通过例如NH3/无水甲醇的氨解,可实现酰胺到C=NH(NH2)的转化。
当R为CO2H时,通过Arndt-Eistert反应,例如将羧酸转化为酰卤,然后再将酰卤转化为重氮甲酮(diazoketone),可在苯核和羧酸基之间插入一个亚甲基。重氮甲酮(diazoketone)重排(例如用氧化银和水)提供获得CH2-CO2H基团的途径。重复这些步骤,可进一步引入多个亚甲基。所述CO2H基团可如上转化。
在其它实施方案中,其中R2为取代的甲基的式(I)化合物可通过将该甲基取代基(R2)转化(例如用N-卤代琥珀酰亚胺如NBS处理)为卤代甲基取代基,接着通过适当亲核试剂的亲核取代反应和/或通过例如Wittig反应插入其它亚甲基制备(参见流程2,其中R*可为例如(CH2)mOH、(CH2)mSH、(CH2)mNH2、(CH2)mC(O)C1-20烷基、(CH2)mOC(O)C1-10烷基、(CH2)mOC1-20烷基、(CH2)mO苯基、(CH2)mO苄基、(CH2)mNHC1-20烷基、(CH2)mN(C1-20烷基)2、(CH2)mNH苯基、(CH2)mNH苄基、(CH2)mSC1-20烷基、(CH2)mSC(O)C1-10烷基、(CH2)mS苯基、(CH2)mS苄基、(CH2)mNH糖、(CH2)mS糖、(CH2)mO糖、(CH2)mNHC(O)C1-10烷基、(CH2)mNHC(O)苯基、(CH2)mNHC(O)苄基、(CH2)mNHCO2C1-6烷基、(CH2)mNHCO2苯基或(CH2)mNHCO2苄基,其中m为0或1-20)。
流程2
在其它实施方案中,其中R2为CH2卤基的化合物可通过合适的羧酸衍生物与还原剂(如LiAlH4)反应,接着通过卤化反应(如用氯化亚砜处理)制备(流程3)。
流程3
在CuLi存在下,其中R2为CH2卤基的化合物与C1-6烷基卤化物、卤代(CH2)n杂环基的偶合反应得到相应的化合物(其中R2取代基为C1-6烷基、(CH2)n杂环基)。
在碱存在下,CH2卤基与NH2-NH-C(=NH)-NH2的反应提供获得其中R2为CH2-NH-NH-C(=NH)-NH2的化合物的途径。或者,CH2卤基与卤代(CH2)pNH-NH-C(=NH)-NH2(其中p为1或2)的反应可得到基团(CH2)pNH-NH-C(=NH)-NH2(其中p为2或3)。
其它实施方案中的式(I)化合物可通过已知方法制备。例如,呋喃、噻吩和吲哚衍生物可分别通过羟基酸、硫羟酸或氨基酸的环化制备。例如,
流程4
术语“盐或前药”包括任何药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、水合物或任何一旦给予接受者就能(直接或间接)提供本文描述的式(I)化合物的其它化合物。术语“前药”按广义使用并包含那些在体内转化为本发明化合物的衍生物。该类衍生物对本领域技术人员来讲是显而易见的,并包括例如其中游离羟基转化为酯(如乙酸酯)的化合物,或者其中游离氨基转化为酰胺的化合物。酰化本发明化合物的羟基或氨基的方法在本领域是熟知的,并可包括在合适的催化剂或碱存在下,使用合适的羧酸、酸酐或酰氯处理所述化合物。
合适的药学上可接受的盐包括但不限于:以下药学上可接受的无机酸的盐,如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸;或以下药学上可接受的有机酸的盐,如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于那些与药学上可接受的阳离子所成的盐,所述阳离子如钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、铵离子和烷基铵离子。
碱性含氮基团可用例如低级烷基卤化物、硫酸二烷基酯及其它试剂季铵化(quarternised),所述低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
还应认识到一些式(I)化合物可具有不对称中心并因此能以一种以上的立体异构体形式存在。因此,本发明也涉及相对于一个或多个不对称中心来说基本上为纯的异构体形式的化合物(例如大于约90%ee(对映体过量),如约95%ee或97%ee或大于99%ee)及其混合物(包括外消旋混合物)。这些异构体可通过不对称合成制备,例如使用手性中间体制备,或通过手性拆分制备。
在另一个方面,本发明提供一种治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗、预防或诊断有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在再一方面,本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
在再一方面,本发明提供一种用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物,所述药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本文所使用的MIF包括人类或其它动物MIF及其衍生物和自然存在的变体,它们至少部分保留了MIF细胞因子或生物活性。因此,治疗的患者可为人类或例如哺乳动物等其它动物。非人类患者包括但不限于灵长目动物、牲畜动物(例如绵羊、母牛、马、猪、山羊)、家养动物(例如狗、猫)、鸟类和实验室实验动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔)。MIF也可在植物中表达(因此“MIF”也可指植物MIF)并且如果合适,式(I)化合物也可用于植物/农业应用中,例如用于农作物控制。
本文所称MIF的“细胞因子或生物活性”包括通过自分泌、内分泌、旁分泌、细胞因子、激素或生长因子活性或通过细胞作用,对细胞功能的细胞因子或生物作用。
具体地讲,本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法,所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症:
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎,反应性关节炎、赖特尔综合征),结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病),莱姆病,结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征),血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征),肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),消化性溃疡,胃炎,食管炎,肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变),肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病),下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍,脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髓鞘病),角膜病,虹膜炎,虹膜睫状体炎,白内障,葡萄膜炎,结节病,以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症),子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位),银屑病,内毒素(脓毒性)休克,外毒素(脓毒性)休克,感染性(纯脓毒性)休克,其它感染并发症,盆腔炎,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病),异位性皮炎,UV(B)-诱发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌),疟疾并发症,糖尿病,疼痛,创伤或局部出血导致的炎症,睾丸机能障碍和伤口愈合;
所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个优选的实施方案中,本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法,所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症:风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎、反应性关节炎、赖特尔综合征),结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病),结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征),肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),消化性溃疡,胃炎,食管炎,肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力),肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞),脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病),虹膜炎,虹膜睫状体炎,葡萄膜炎,结节病,以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症),银屑病,内毒素(脓毒性)休克,外毒素(脓毒性)休克,感染性(纯脓毒性)休克,盆腔炎,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,骨病(包括但不限于骨质疏松症、佩吉特病),异位性皮炎,疟疾并发症,糖尿病,疼痛,创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合;所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一个优选的实施方案中,本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法,所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症:风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎,反应性关节炎),结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病),结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎),肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力),肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞),脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病),葡萄膜炎,结节病,以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症),银屑病,内毒素(脓毒性)休克,外毒素(脓毒性)休克,感染性(纯脓毒性)休克,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,骨病(包括但不限于骨质疏松症、佩吉特病),异位性皮炎,疟疾并发症,糖尿病,疼痛,创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合;所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一个优选的实施方案中,本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法,所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症:风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎,反应性关节炎),结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病),肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力),肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞),脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病),银屑病,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,异位性皮炎和伤口愈合;所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个优选的实施方案中,本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法,所述疾病包括选自以下的疾病或病症:风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎,反应性关节炎),结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病),肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力),肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞),脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病),银屑病,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,异位性皮炎和伤口愈合;所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个还再优选的实施方案中,本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法,所述疾病包括选自以下的疾病或病症:风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎),结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮),肾小球肾炎,间质性肾炎,肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力),肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞),脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病),银屑病,移植排斥,过敏性鼻炎和异位性皮炎;所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个还再优选的实施方案中,本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法,所述疾病包括选自以下的疾病或病症:风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎),结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮),肾小球肾炎,间质性肾炎,肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞),脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病),银屑病和移植排斥;所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的再一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗上述疾病或病症的药物中的用途。
本文所用的术语“有效量”是指当按所需要的给药方案给药时,提供所需的MIF细胞因子抑制或处理或治疗活性、或疾病/病症预防所需用的化合物的量。可以分钟、小时、天、周、月或年的间隔进行给药或在这些间隔的任何一种间隔内连续给药。细胞因子或生物活性抑制量是至少部分抑制MIF细胞因子或生物活性的量。治疗或处理有效量是指对于治疗中的具体疾病状况而言,当按所需的给药方案给药时,足以至少部分达到所需治疗效果或延迟其发生、或抑制其进展、或终止或部分或全部逆转其发生或进展所需的化合物的量。预防有效量是指当按所需给药方案给药时,足以至少部分预防或延迟具体疾病或病症发生所需的化合物的量。化合物的诊断有效量是指足以结合至MIF上以确保检测到MIF-化合物复合物(complex),从而诊断出可能的疾病或病症所需的量。
合适的剂量可约为0.1ng/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。优选所述剂量为1μg/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围,例如在1mg/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。在一个实施方案中,剂量在1mg/kg体重/剂量-500mg/kg体重/剂量的范围。在另一个实施方案中,剂量在1mg/kg体重/剂量-250mg/kg体重/剂量的范围。在还一个优选的实施方案中,剂量在1mg/kg体重/剂量-100mg/kg体重/剂量的范围,例如为50mg/kg体重/剂量。在还一个实施方案中,剂量在1μg/kg体重/剂量-1mg/kg体重/剂量的范围。
合适的剂量和给药方案可由主治医师或兽医确定并可取决于所需的抑制活性水平、被治疗的具体病症、所述病症的严重性以及患者的一般年龄、健康状况和体重。
可以单剂量或系列剂量给予所述活性组分。对于活性组分而言,当有可能单独给药时,优选采用组合物形式、更优选采用药用组合物形式。
在再一方面,本发明提供一种药用组合物,所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
这类组合物的制剂为本领域技术人员所熟知。所述组合物可包含药学上可接受的添加剂,例如载体、稀释剂或赋形剂。这些添加剂包括(如果合适)所有常规溶剂、分散剂、填充剂、固体载体、包衣材料、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透促进剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。可理解本发明组合物也可包括其它辅加的生理活性剂。
所述载体必须是药学上可接受的,即与所述组合物的其它组分相容且不会对患者有害。组合物包括那些适用于经口、直肠、吸入、鼻、透皮、局部(包括口颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、脊柱内、静脉内和皮内)给药的组合物。所述组合物通常可以单位剂型存在并可通过药剂学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括将所述活性组分与构成一种或一种以上辅助组分的载体混合的步骤。一般而言,所述组合物可通过将活性组分与液体载体或细颗粒固体载体或两者均匀并充分地混合,然后(如果需要)使产品成形制备。
根据需治疗的疾病或病症,式(I)化合物可能或不需通过血/脑屏障。因此,本发明的组合物可配制成为水溶性或脂溶性。
适用于口服给药的本发明组合物可以以下的离散单位存在:例如胶囊剂、小袋或片剂,各自包含预先确定量的活性组分;散剂或颗粒剂;在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂;或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。所述活性组分可以大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂形式存在。
可通过压缩或模压,任选与一种或多种辅加组分一起制备片剂。在合适的机器中,可通过压缩例如粉末或颗粒等自由流动形式的活性组分制备压缩片,所述活性组分任选与粘合剂(例如惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠))、表面活性剂或分散剂混合。在合适的机器中,通过模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物,可制备模压的片。这些片可任选被包衣或刻痕,并且可配制成以便其中所述活性成分缓释或控释的片,使用例如可变比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放特征。这些片可任选进行包肠溶衣,以使其在部分肠内而不是胃内释放。
适用于在口内局部给药的组合物包括糖锭剂、锭剂和漱口剂,所述糖锭剂包含在调味基质中的活性组分,调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶;所述锭剂包含在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性组分;所述漱口剂包含在合适的液体载体中的活性组分。
式(I)化合物可经鼻内或经吸入给药,例如通过雾化器、气雾剂或喷雾器方法。
适用于局部给予皮肤的组合物可包含溶于或悬浮在任何合适载体或基质中的所述化合物,并可为洗剂、凝胶、软膏剂、糊剂、乳膏剂等形式。合适的载体包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸酯蜡、十六/十八醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。也可使用例如贴剂等透皮装置来给予本发明化合物。
用于直肠给药的组合物可以具有合适载体基质的栓剂形式存在,所述载体基质包含例如可可油、明胶、甘油或聚乙二醇。
适用于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫材料或喷雾剂形式存在,所述组合物除含有所述活性组分外,还适量含有本领域熟知的载体。
适用于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液,所述无菌注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂和使所述组合物与预定接受者的血液等渗的溶质;和水性和非水性无菌混悬剂,所述混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。所述组合物可存在于单剂量或多剂量密闭容器中,例如安瓿和小瓶,并且可在冻干(低压冻干)条件下储存,在临用前只需立即加入无菌液体载体,如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可从前述类别的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。
优选单位剂量组合物是那些含有如本文以上描述的日剂量或单位、日亚剂量、或适当份数的所述活性组分的组合物。
应理解除上述特别提及的活性组分外,本发明组合物可包括本领域的相关类型组合物的其它常规试剂,例如那些适用于口服给药的组合物还可进一步包括如粘合剂、增甜剂、增稠剂、矫味剂、崩解剂、包衣材料、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂(time delay agents)等试剂。合适的增甜剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬甜素或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的矫味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙或红莓调味剂。合适的包衣材料包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石粉。合适的时间延迟剂包括甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
可认识到例如抗炎药物(例如类固醇,如糖皮质激素)或抗癌药物等其它治疗活性药物可与式(I)化合物联合使用。当与其它治疗活性药物联合给药时,式(I)化合物可表现出相加或协同作用。这些药物可以组合形式(即含有所述活性药物的单一组合物)或以离散的剂量同时给予。或者,可依次给予或分开给予所述其它治疗活性药物与本发明化合物。因此,本发明也涉及药剂盒和联合药物,所述药剂盒和联合药物包含式(I)化合物和一种或一种以上用于治疗本文描述的疾病或病症的其它治疗活性成分。
可用于与式(I)化合物联合给药的药物实例包括但不限于:糖皮质激素,抗风湿药(包括但不限于甲氨蝶呤,来氟米特,柳氮磺胺吡啶,羟基氯喹,金盐);免疫抑制药(包括但不限于环孢菌素,霉酚酸吗乙酯(mycophenyllate mofetil),硫唑嘌呤,环磷酰胺);抗-细胞因子治疗药物(包括但不限于肿瘤坏死因子的拮抗剂、抗体、结合蛋白或可溶性受体,白介素1,白介素3,白介素5,白介素6,白介素8,白介素12,白介素18,白介素17,及如在相关病理阶段发现的其他促炎细胞因子);促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶拮抗剂或抑制剂(包括但不限于细胞外信号调控激酶(ERK)拮抗剂或抑制剂,c-Jun N-末端激酶/应力激活蛋白激酶(JNK/SAPK),p38 MAP激酶,及涉及MAP激酶依赖性细胞活化的其它激酶或酶或蛋白质);核因子κ-B(NF-κB)信号转导途径的拮抗剂或抑制剂(包括但不限于I-κB-激酶、白介素受体激活激酶、及其他涉及NF-κB-依赖性细胞活化的激酶或酶或蛋白质的拮抗剂或抑制剂);抗体,蛋白质治疗药物,或与粘着分子和共同刺激分子相互作用的小分子治疗药物(包括但不限于直接抗细胞间粘着分子-1、CD40、CD40-配体、CD28、CD4、CD-3、例如P-选择蛋白或E-选择蛋白的选择蛋白的治疗药物);支气管扩张药,例如β-肾上腺素受体激动剂或抗-胆碱能药物;类二十烷酸合成途径拮抗剂,例如非甾体抗炎药、环氧合酶-2抑制剂、血栓素抑制剂或脂氧合酶抑制剂;直接抗白细胞表面抗原的抗体或其它药物(包括但不限于直接抗CD3、CD4、CD5、CD19、CD20、HLA分子的抗体或其它药物);用于治疗肠炎的药物(包括但不限于柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦、水杨酸衍生物);抗癌药(包括但不限于细胞毒药物、溶胞药物、单克隆抗体)。
在另一方面,本发明提供一种治疗或预防与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法,所述方法包括:给予哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二种治疗药物。
在本发明的一个优选的实施方案中,所述第二种治疗药物为糖皮质激素类化合物。MIF拮抗剂对糖皮质激素影响的机制还不完全清楚。糖皮质激素对炎症的作用取决于对细胞活化产生抑制作用的基因的反式激活,或者取决于对细胞活化产生刺激作用的基因的反式激活。反式阻抑作用部分通过对例如核因子κB(NF-κB)和促细胞分裂剂激活蛋白激酶(MAPK)途径等细胞内信号转导途径的影响介导。
不希望受理论的约束,通过MIF抑制剂抑制信号转导途径的激活使糖皮质激素更加有效是可能的。不能确定糖皮质激素抑制MAPK途径激活的能力。多方面报道了在各种条件下糖皮质激素可抑制或不能抑制MAPK激活(13-15)。被称为ERK(细胞外信号调控激酶,也称为p44/42MAP激酶)的MAPK途径的激活,可通过例如白介素-1(IL-1)刺激提高,通过ERK蛋白磷酸化并使用磷酸-特异性抗体检测来测定(图3)。ERK途径也因被MIF激活而熟知(16)。在实验中,使用人皮肤成纤维细胞,糖皮质激素地塞米松不能抑制IL-1激活的ERK途径。但是,地塞米松与可抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物的组合能抑制ERK激活(图3)。
尽管不能完全理解所涉及的相互作用途径,但是抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物与糖皮质激素联合给药可能对信号转导途径产生抑制作用,比单独用糖皮质激素的作用强。在例如炎性疾病的病症中,已知其中这些信号转导途径在调控细胞活化中比较重要,该增强的作用有可能使给定的患者使用较低剂量的糖皮质激素;即抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物将具有“类固醇-节省”效果。
在另一方面,本发明提供一种预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症,所述方法包括:给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一方面,本发明提供一种治疗类固醇耐药性疾病的方法,所述方法包括:给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在再一方面,本发明提供一种提高糖皮质激素对哺乳动物作用的方法,所述方法包括同时、各自或依次给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述糖皮质激素。
在还再一方面,本发明提供一种组合物,所述组合物包含糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在再一方面,本发明提供了糖皮质激素在制备用于将其与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药一起给药以治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
在还再一方面,本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于将其与糖皮质激素一起给药以治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
在还再一方面,本发明提供一种糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
优选用于本发明的方法、用途和组合物中的糖皮质激素的量少于其在不含式(I)化合物时的有效量。在对糖皮质激素无响应的类固醇耐药性疾病或病症的治疗中,认为与式(I)化合物联合给药时有效的糖皮质激素的任何量都小于其在不含式(I)化合物时的有效量。相应地,本发明提供了一种类固醇-节省疗法。
在本发明优选的实施方案中,使用糖皮质激素和式(I)化合物来治疗或预防哺乳动物、优选人类患者的疾病或病症。
术语“需用糖皮质激素治疗的疾病或病症”是指能通过给予糖皮质激素治疗的疾病或病症,包括但不限于自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病,这些疾病或病症的实例包括:
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎,反应性关节炎、赖特尔综合征),结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病),莱姆病,结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征),血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征),肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),消化性溃疡,胃炎,食管炎,肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变),肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病),下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍,脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髓鞘病),角膜病,虹膜炎,虹膜睫状体炎,白内障,葡萄膜炎,结节病,以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症),子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位),银屑病,内毒素(脓毒性)休克,外毒素(脓毒性)休克,感染性(纯脓毒性)休克,其它感染并发症,盆腔炎,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病),异位性皮炎,UV(B)-诱发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌),疟疾并发症,糖尿病,疼痛,创伤或局部出血导致的炎症,睾丸机能障碍和伤口愈合。
这些疾病或病症也可包括类固醇耐药性疾病或病症,其中需用糖皮质激素治疗,但是糖皮质激素无效或达不到预期效果。
当与糖皮质激素联合给药,式(I)化合物在治疗选自自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的疾病或病症时特别有效,所述疾病或病症包括:风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病),脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎,反应性关节炎、赖特尔综合征),结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病),结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征),血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征),肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎),肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎),自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变),肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征),原发性癌或转移性癌(包括但不限于骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌和转移性癌),动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病),下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍,脑功能障碍(包括但不限于多发性硬化、脱髓鞘病),角膜病,虹膜炎,虹膜睫状体炎,葡萄膜炎,结节病,银屑病,内毒素(脓毒性)休克,外毒素(脓毒性)休克,感染性(纯脓毒性)休克,其它感染并发症,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,骨病(包括但不限于骨质疏松症),异位性皮炎,疟疾并发症,创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合。
当以“类固醇-节省”方式使用时,糖皮质激素和式(I)化合物的联合给药可特别有效。术语“类固醇-节省”是指允许减少糖皮质激素给予的量而仍然为治疗或预防的疾病或病症提供有效治疗的联合治疗方法。
类固醇耐药性疾病或病症为需用糖皮质激素治疗的疾病或病症,但是其中糖皮质激素无效或达不到预期效果。该术语包括其中有效剂量的糖皮质激素产生不能接受的副作用和/或毒性的疾病或病症。一些类固醇耐药性疾病或病症可能需要大剂量的糖皮质激素以致于它们被认为对糖皮质激素无响应,因此不能成功地用糖皮质激素治疗。一些类固醇耐药性疾病或病症可能需要大剂量的糖皮质激素仅为获得对所述疾病或病症较小的作用。此外,一些患者、疾病或病症具有对糖皮质激素治疗无响应的症状,或可能对规定时间内的糖皮质激素治疗变得不敏感。通常可表现出类固醇耐药性特征的疾病实例有哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、类风湿关节炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、系统性红斑狼疮、肠炎和移植排斥。
糖皮质激素是一类类固醇激素,用于治疗或预防宽范围的疾病或病症。合适的糖皮质激素可合成或自然存在,并包括但不限于泼尼松龙、泼尼松、醋酸可的松、倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松、氢化可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、曲安西龙、布地奈德和倍他米松。本领域技术人员将能确定其它可受益于与MIF拮抗剂联合治疗的合适糖皮质激素。
在优选的本发明的实施方案中,所用糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、氟替卡松、倍氯米松、倍他米松、甲基泼尼松龙、布地奈德、曲安西龙、地塞米松和可的松。最优选所述糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氟替卡松和倍氯米松。特别优选倍氯米松和氟替卡松用于治疗哮喘。在全身或局部炎性疾病的治疗中,特别优选使用泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙。
选择糖皮质激素和式(I)化合物的用量,以便它们联合对需要糖皮质激素的疾病或病症提供完全或部分的治疗或预防。优选式(I)化合物的量为至少部分抑制MIF细胞因子或生物活性的量。糖皮质激素的量优选少于不含式(I)化合物时的需用量。选择用于治疗或疗法的糖皮质激素和式(I)化合物的量,以便它们联合治疗疾病或病症时,至少部分达到所需的治疗效果,或延迟其发作、或抑制其进展、或终止、或部分或完全逆转其发作或进展。选择用于预防疾病或病症的糖皮质激素和式(I)化合物的量,以便它们联合给药时至少部分预防或延迟所述疾病或病症的发作。可以分钟、小时、天、周、月或年的间隔进行给药,或者以这些周期中的任何一个内连续给药。
式(I)化合物的合适剂量可约为0.1ng/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。优选所述剂量为1μg/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围,例如在1mg/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。在一个实施方案中,剂量在1mg/kg体重/剂量-500mg/kg体重/剂量的范围。在另一个实施方案中,剂量在1mg/kg体重/剂量-250mg/kg体重/剂量的范围。在还一个优选的实施方案中,剂量在1mg/kg体重/剂量-100mg/kg体重/剂量的范围,例如为50mg/kg体重/剂量。在还一个实施方案中,剂量在1μg/kg体重/剂量-1mg/kg体重/剂量的范围。
糖皮质激素的合适剂量将部分取决于给药方式以及剂量是否以单剂量、日剂量或分剂量给予,或者以连续输注给予。当经口、静脉内、肌内、损伤内或腔内(例如关节腔内、鞘内、胸内)给予时,每剂剂量一般在1mg-1000mg之间,优选为1mg-100mg,更优选1mg-50mg或1mg-10mg。当以单剂量、日剂量或分剂量经局部或经吸入给药时,剂量一般为1ng-1μg、1ng-1mg或1pg-1μg。
合适的剂量和给药方案可由主治医师或兽医确定并取决于所需的抑制活性水平、治疗的具体病症、所述病症的严重性以及患者的一般年龄、健康状况和体重。
可同时给予或依次给予所述糖皮质激素和式(I)化合物。所述活性成分可单独给予但优选以药学上可接受的组合物或各自的药学上可接受的组合物给予。
有关式(I)化合物的该类组合物的制剂为本领域技术人员所熟知并在以上进行了描述。所述组合物可含有药学上可接受的添加剂,例如载体、稀释剂或赋形剂。这些添加剂包括(如果合适)所有常规溶剂、分散剂、填充剂、固体载体、包衣材料、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透促进剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。可理解本发明组合物也可包括其它辅加的生理活性剂。
优选单位剂量组合物为那些含有如本文以上描述的日剂量或单位剂量、日亚剂量、或其合适份数的所述糖皮质激素和/或抑制MIF细胞因子或生物活性的式(I)化合物。
在本发明的一个优选方面,式(I)化合物可与糖皮质激素一起同时给予或依次给予。在该类疗法中,可显著降低需用糖皮质激素的量。
式(I)化合物,作为唯一的活性剂或者与另一种活性剂例如糖皮质激素一起,也可用于兽用组合物。这些组合物可通过任何本领域已知的适当方法制备。该类组合物的实例包括适用于以下的那些组合物:
(a)口服给予、外用(例如兽用顿服药,包括水性和非水性溶液或混悬剂)、片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于与饲料混合的小丸、施用于舌的糊剂;
(b)肠胃外给药,例如皮下、肌内或静脉内注射,为无菌溶液剂或混悬剂;和
(c)局部施用,例如软膏、乳膏、凝胶、洗剂等。
由于它们结合或拮抗MIF的能力,式(I)化合物或盐或其衍生物可用作实验室或诊断或体内成像试剂。对于该类用途,所述化合物一般将以例如放射性同位素、荧光或显色标记等某种方式标记,或者与螯合物结合。式(I)化合物可特别用作MIF测定系统的部分,或者在筛选中作为对照用于确定其它抑制剂。本领域技术人员熟知该类筛选法(screens)并能容易地采用式(I)化合物建立该类筛选。本领域技术人员也将熟知用于体内诊断成像的螯合螯合物结合分子的应用。
在再一方面,本发明提供一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐或前药:
其中
X为-O-、-NH-或-CH2-;
Y为-NH-、-O-、-S-或-CH2-;
Z为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)-;
R101选自氢、C1-3烷基、OH、SH、NH2、NHC1-3烷基、F、Cl或Br;
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、F、Cl、Br、CO2R105、(CH2)wR106、C(O)N(R107)2、C(=N)NHC1-6烷基、SO2C1-6烷基、C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109、NH2、C(O)糖、C(O)NH(CH2)n芳基、NHC(O)(CH2)nS杂环基、C(O)SC1-6烷基、C(O)(CH2)nCO2H、SO2OC1-10烷基、SO2NHC1-10烷基;
R103选自氢、F、Cl、Br、C1-6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、-(CH2)nC(O)C1-3烷基或-(CH2)n-SH;
R104选自氢、甲基、乙基、CH2C(R110)3、C(R110)3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基;
R105选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基或(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自SH、SC1-6烷基、OH、OC1-6烷基、糖、CO2H、NH2、杂环基或芳基;
R107各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为氢、C1-3烷基;
R110各自独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,
q为1-5中的一个整数,
w为1-6中的一个整数;
t为1-10中的一个整数;
其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
优选的式(III)化合物为具有式(IV)的苯并咪唑化合物:
其中
R101选自氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、F、Cl、Br、CO2R105、(CH2)wR106、C(O)N(R107)2、C(=N)NHC1-6烷基、SO2C1-6烷基、C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109、NH2、C(O)糖、C(O)NH(CH2)n芳基、NHC(O)(CH2)nS杂环基、C(O)SC1-6烷基、C(O)(CH2)nCO2H、SO2OC1-10烷基、SO2NHC1-10烷基;
R103选自氢、F、Cl、Br、C1-6烷基、(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、(CH2)C(O)CH3或-(CH2)n-SH;
R104选自氢、甲基、乙基、CH2CF3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基;
R105选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基或(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自SH、SC1-6烷基、OH、OC1-6烷基、糖、CO2H、NH2、杂环基或芳基;
R107各自独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为氢、C1-3烷基;
R110各自独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,
q为1-5中的一个整数,
w为1-6中的一个整数,
t为1-10中的一个整数;
其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
优选式(III)或式(IV)化合物为那些适用其中至少一项或一项以上下述定义的化合物:
R101为氢、F、Cl或Br;
R102为C1-20烷基、卤素、NH2、CO2H、CO2C1-10烷基、C(O)糖、CO2(CH2)nOC1-6烷基、C(O)NHC1-10烷基、C(O)NH(CH2)n芳基、C(O)[NHCH(R107)C(O)]-OH、C(O)[NHCH(R107)C(O)]OC1-3烷基、NHC(O)(CH2)nS杂环基、C(O)SC1-6烷基、C(O)(CH2)nCO2H、SO2OC1-10烷基、SO2NHC1-10烷基或C(=N)NHC1-6烷基;
R103为氢、卤素、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNO2、CH2)nOH或(CH2)nCF3;
R104为氢、F、Cl或Br;
R108为氨基酸的特征基团,优选所述特征基团选自丝氨酸(CH2OH)或苯丙氨酸(CH2Ph);
n为0或1-3中的一个整数;且
其中各烷或芳基任选被取代,优选被一个或一个以上OH、羧酸或卤基取代。
优选的式(III)化合物包括:
1)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸正戊酯(pentanoate),
2)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-[2(1-氧-2-羟乙基)乙基]酯,
3)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸甲酯(methanoate),
4)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸乙酯(ethanoate),
5)苯并咪唑-2-硫代-5-甲酸戊酯,
6)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-{3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基}酯,
7)5-溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
8)5-羟基-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
9)5-十二烷基(dodecanyl)苯并咪唑-2-酮,
10)4,5,7-三溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
11)4,5,6,7-四溴苯并咪唑-2-酮,
12)5-甲基-6-硝基苯并咪唑-2-酮,
13)5-氨基-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
14)N-(6-甲基苯并咪唑-5-基)-2-嘧啶-2-基-硫基)-乙酰胺,
15)苯并咪唑-2-酮-5-甲硫代-S-酸戊酯,
16)5-(苯并咪唑-2(3H)-酮-6-基)-5-氧代戊酸,
17)2(3H)-苯并咪唑酮-5-磺酸戊酯,
18)2(3H)-苯并咪唑酮-5-(N-戊基)磺酰胺,
19)2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-(N-丁基)甲亚氨酰胺(carboximidamide),
20)5-庚酰基苯并呋喃-2(3H)-酮,
21)3-羟基-2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}丙酸甲酯,
22)3-羟基-2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}丙酸,
23)2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸甲酯,
24)2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸,和
25)2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-[N-(3,4-二羟基苯乙基)]甲酰胺。
除非上下文另外指明,否则在本说明书中对任何先有技术的引用不视为且不应被视为对该先有技术在澳大利亚形成共有一般技术的一部分的肯定或任何形式的意见。
本领域那些技术人员将认识到本文描述的发明除那些特别描述的以外,允许作出其他的变更和修改。可理解本发明包括所有在本发明宗旨和范围内的该类变更和修改。本发明也包括本说明书各自或共同引用或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物,以及任何两个或两个以上所述步骤或特征的任何和所有组合。
现在,将通过以下实施例来描述本发明,这些实施例仅为举例说之目的,并无意限定以上描述的本发明的范围。
实施例
式(I)化合物的合成
实施列1:
5-甲基苯并咪唑-2酮(2)
该产物按Harvey等(12)所述方法制备。
氮气保护下,将尿素(6.00g,0.1000mol)和3,4-二氨基甲苯(1)(12.20g,0.0999mol)在1-戊醇(40mL)中的溶液剧烈搅拌并加热回流。2小时后,停止加热并在冷却至室温时,有粉红色固体沉淀析出。将固体过滤并在沸腾的乙醇(17.98g,400mL)中重结晶,得到两批5-甲基苯并咪唑-2-酮(2),呈粉红色粉末。回收的总质量为8.21g(56%收率);
Rf.0.40(9∶1 CHCl3∶MeOH),
mp:300-302℃,文献3mp:297-300℃;
1H NMR(CDCl3/CD3OD):δ2.12(s,3H,CH3),6.63-6.70(m,3H,ArH);
LRESI质谱:m/z 149(100%,MH+)。
实施列2:
苯并咪唑-2酮-5-甲酸(4)
采用Harvey等(12)所述并用于实施例1中制备5-甲基苯并咪唑-2酮(2)的方法,不同之处在于该制备中以3,4-二氨基苯甲酸(3)为原料。
氮气保护下,将尿素(1.20g,0.0200mol)和3,4-二氨基苯甲酸(3)(3.04g,0.0200mol)在1-戊醇(10mL)中的溶液剧烈搅拌并加热回流。4小时后,停止加热并在冷却至室温时,加入水(30mL)。用浓HCl调节pH为1。将得到的深色固体过滤,再用水洗涤(2×20mL)并干燥,得到3.00g(84%收率)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4),呈黑色粉末;
Rf:0.09(9∶1 CHCl3∶MeOH),0.20(4∶1 CHCl3∶MeOH),
1H NMR(d6-DMSO):δ6.98(d,1H,J7,6 8.1Hz,H-7),7.45(d,1H,J4,6 1.2Hz,H-4),7.60(dd,1H,H-6),10.78(bs,1H,NH),10.94(bs,1H,NH);
LRESI负离子质谱:m/z 177(100%,M-H-)。
实施列3:
苯并咪唑-2-酮-5-甲酸正戊酯(Benzimidazol-2-one-5-n-
pentanoate)(5)
将苯并咪唑-2酮-5-甲酸(4)(250mg,0.9070mmol)和Dowex 50W-X8(H+)树脂(250mg)悬浮在1-戊醇(40mL)中,并将该混合物加热回流42小时。将固体过滤并用甲醇洗涤(3×20mL),然后蒸发合并的滤液至干,得到苯并咪唑-2-酮-5-甲酸正戊酯(5)(310mg,43%收率),呈类白色粉末;
Rf:0.63(4∶1 CHCl3∶MeOH),
mp:227-228℃,
1H NMR(CDCl3/CD3OD):δ0.88-0.92(pseudo t,3H,CH3),1.33-1.43(m,4H,2xCH2),1.70-1.79(m,2H,CH2),4.25-4.29(pseudo t,2H,CH2),7.04(d,1H,J7,6 8.4Hz,H-7),7.44(bs,1H,NH),7.55(bs,1H,NH),7.66(bs,1H,H-4),7.75(dd,1H,J6,5 1.5Hz,H-6);
LRESI负离子质谱:m/z 247(100%,[M-H]-);
HRESI正离子质谱:C13H17N2O3的计算值:249.12391,C13H16N2O3的计算值:C,62.97;H,6.50;N,11.29,实测值:C,63.1,H,6.54,N,11.05。
实施列4:
苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-[2(1-氧-2-羟乙基)乙基]酯(6)
将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(300mg,1.6853mmol)和Dowex 50W-X8(H+)树脂(300mg)悬浮在二甘醇(50mL)中,并将该混合物加热回流44小时。将固体过滤并用甲醇洗涤(3×20mL),然后采用真空蒸馏使合并的滤液体积减小(约2mL)。剩余物通过柱层析(SiO2,用4∶1 CHCl3∶MeOH等度洗脱)纯化,并蒸发至干,得到苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-[2(1-氧-2-羟乙基)乙基]酯(6)(310mg,43%收率),呈类白色粉末。
Rf:0.63(4∶1 CHCl3∶MeOH),
mp:227-228℃,
1H NMR(CDCl3/CD3OD):δ0.88-0.92(pseudo t,3H,CH3),1.33-1.43(m,4H,2xCH2),1.70-1.79(m,2H,CH2),4.25-4.29(pseudo t,2H,CH2),7.04(d,1H,J7,6 8.4Hz,H-7),7.44(bs,1H,NH),7.55(bs,1H,NH),7.66(bs,1H,H-4),7.75(dd,1H,J6,5 1.5Hz,H-6);
LRESI负离子质谱:m/z 247(100%,[M-H]-);
实施列5:
苯并咪唑-2-酮-5-甲酸甲酯(benzimidazol-2-one-5-methanoate)
将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(100mg;0.56mmol)和DCC(100mg)悬浮在甲醇中,并将该混合物加热回流42小时。将固体过滤并用甲醇洗涤(3×3mL),然后蒸发合并的滤液至干,得到苯并咪唑-2-酮-5-甲酸甲酯(7),收率61%。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.80(s,3H,CO2CH3),6.70(d,1H,J邻 8.1Hz,芳氢),7.46(bs,1H,4-H芳氢),7.61(d,1H,J邻 8.1Hz,芳氢),10.82(bs,1H,NH)和10.99(bs,1H,NH)。
负离子质谱:m/z 191(40%,M-1+)。
实施列6:
苯并咪唑-2-酮-5-甲酸乙酯(benzimidazol-2-one-ethanoate)
将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(100mg)和浓H2SO4(0.25mL)悬浮在乙醇中,并将该混合物加热回流20小时。将固体过滤并用乙醇(50mL)洗涤,然后蒸发合并的滤液至干,得到苯并咪唑-2-酮-5-甲酸乙酯(8),收率69%。
1HMR(d6-DMSO):δ1.20(t,3H,J=6.9Hz,CH3-),4.26(q.2H,J=6.9Hz,OCH2-),7.00(d,1H,J邻 8.1Hz,H-7芳氢),7.46(d,1H,J间 1.5Hz,4-H芳氢),7.62(dd,1H,J邻 8.2Hz和J间1.5Hz,6-H芳氢)和10.88(bs,2H,NH)。
负离子质谱:m/z 205(100%,M-1+)。
实施列7:
3-羟基-2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基} 丙酸甲酯(9)
将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(356mg,2.00mmol)和L-丝氨酸-甲酯盐酸盐(311mg,2.00mmol)在滤过的无水DMF(6mL)中的悬浮液在冰浴中冷却。然后按以下顺序依次加入:1-羟基苯并三唑一水合物(612mg,4.00mmol)、二异丙基乙胺(0.696mL,517mg,4.00mmol,Hunnig氏碱)和1,3-二环己基碳二亚胺(412mg,2.00mmol)。将该反应物平衡(equilibrate)至室温并搅拌41小时。
将白色固体二环己脲过滤出并用DMF(5mL)进一步洗涤。然后将合并的滤液真空蒸馏,得到黑色油状物(2.09g)。在冰冷却下,用氯仿(20mL)研磨该油状物,得到深色固体,将该深色固体过滤出。制备DMF浓溶液样品(250mg),将其进行柱层析(SiO2,用4∶1 CHCl3∶MeOH等度洗脱)纯化,得到208mg苯并咪唑-2-酮-5-丝氨酸-氨基-偶合加合物(9),呈淡棕色粉末;
Rf:0.41(4∶1 CHCl3∶MeOH),
1H NMR(d6-DMSO):δ3.63(s,3H,CO2CH3),3.75-3.79(pseudo t,2H,CH2),4.48-4.54(m,1H,CH),5.00(t,1H,OH),6.97(d,1H,J7,6 8.1Hz,H-7),7.47(bs,1H,H-4),7.54(dd,1H,J6,5 1.5Hz,H-6),8.35(d,1H,JNH 7.5Hz,NH),10.83(bs,2H,2xNH);
LRESI质谱:m/z 280(100%,MH+)。
实施列8:
3-羟基-2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基} 丙酸(10)
将甲酯加合物苯并咪唑-2-酮-5-(N-(L-丝氨酸))甲酰胺(9)(100mg,0.3584mmol)悬浮在甲醇(10mL)中,并在加入1M氢氧化钠水溶液(0.68mL,0.680mmol)时迅速溶解。用TLC监控原料消失,在室温下搅拌过夜后原料完全消失。再加入甲醇(30mL)使体积增加,并小心加入Dowex 50W-X8(H+)树脂将pH从10调节至5。迅速将树脂过滤掉并用甲醇进一步洗涤(4×20mL),然后将合并的滤液旋转蒸发至干,得到苯并咪唑-2-酮-5-(N-(L-丝氨酸))甲酰胺(10)(91mg,96%收率),呈白色粉末;
Rf:≤0.04(4∶1 CHCl3∶MeOH),
1H NMR(d6-DMSO):δ3.74-3.80(m,2H,CH2),4.38-4.45(m,1H,CH),6.97(d,1H,J7,68.1Hz,H-7),7.46(bs,1H,H-4),7.53(dd,1H,J6,5 1.5Hz,H-6),8.16(d,1H,JNH 7.5Hz,NH);
LRESI质谱:阳离子m/z 266(100%,MH+),阴离子m/z 264(100%,[M-H]-)。
实施列9:
2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}-3-苯基丙 酸甲酯(11)
将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(356mg,2.00mmol)和L-苯丙氨酸-甲酯盐酸盐(431mg,2.00mmol)在滤过的无水DMF(6mL)中的悬浮液在冰浴中冷却。然后按以下顺序依次加入:1-羟基苯并三唑一水合物(612mg,4.00mmol)、二异丙基乙胺(0.696mL,517mg,4.00mmol,Hunnig氏碱)和1,3-二环己基碳二亚胺(412mg,2.00mmol)。将该反应物平衡(equilibrate)至室温并搅拌44小时。
将白色固体二环己脲过滤出并用DMF(5mL)进一步洗涤。然后将合并的滤液真空蒸馏,得到黑色油状物(2.00g)。将该黑色油状物进行柱层析(SiO2,用6∶1 CHCl3∶MeOH等度洗脱)纯化,得到1.15g主产物,呈棕色固体。取150mg并再将其进行柱层析(SiO2,用9∶1 CHCl3∶MeOH等度洗脱)纯化,得到81mg(相当于90%总收率)苯并咪唑-2-酮-5-苯丙氨酸-氨基-偶合加合物(11),呈类白色粉末;
Rf:0.38(9∶1 CHCl3∶MeOH),
mp:220-221℃;
1H NMR(CDCl3/CD3OD):δ3.06-3.13(m,2H,CH2),3.63(s,3H,CO2CH3),4.86(pseudo t,1H,CH),6.90(bd,1H,J8.1Hz),7.03-7.05(m,2H),7.10-7.18(m,3H),7.28-7.31(m,2H,J8.1Hz,J1.5Hz);
LRESI质谱:m/z 340(41%,MH+),225(100%)。
实施列10:
2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}-3-苯基丙 酸(12)
将1M氢氧化钠(0.75mL,0.75mmol)水溶液加至溶于甲醇(7.5mL)中的苯并咪唑-2-酮-5-(N-(L-苯丙氨酸))甲酰胺的甲酯加合物(11)(65mg,0.1917mmol)内,并在室温下搅拌过夜。然后再加入甲醇使体积增加至50mL,并小心加入Dowex 50W-X8(H+)树脂将pH从10调节至5。迅速将树脂过滤掉并用甲醇(4×20mL)进一步洗涤,然后将合并的滤液旋转蒸发至干,得到油状物。将该油状物溶于热乙醇中,冷却时有白色固体从溶液中沉淀析出。将固体过滤并干燥,得到苯并咪唑-2-酮-5-(N-(L-苯丙氨酸))甲酰胺(12)(60mg,97%收率),呈白色粉末;
Rf:≤0.03(9∶1 CHCl3∶MeOH),
mp:222-223℃,
1H NMR(CD3OD):δ3.13(dd,1H,Jgeminal 13.5Hz,J7.8Hz,苄基-CH2),3.34(dd,1H,苄基-CH2),4.76(pseudo t,1H,J7.5Hz,CH),7.03(bd,1H,J8.1Hz),7.12-7.27(m,5H),7.43-7.47(m,2H,J8.4Hz,J1.5Hz);
LRESI质谱:m/z 326(100%,MH+)。
实施列11
2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-(N-(3,4-二羟基苯乙基))甲酰 胺(13)
将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(356mg,2.00mmol)和3,4-二羟基苯乙胺盐酸盐(379mg,2.00mmol)在滤过的无水DMF(6mL)中的悬浮液在冰浴中冷却。然后按以下顺序依次加入:1-羟基苯并三唑一水合物(612mg,4.00mmol)、二异丙基乙胺(0.696mL,517mg,4.00mmol,Hunnig氏碱)和1,3-二环己基碳二亚胺(412mg,2.00mmol)。将该反应物平衡(equilibrate)至室温并搅拌44小时。
然后将白色固体二环己脲过滤出并用DMF(2×5mL)进一步洗涤。然后将合并的滤液真空蒸馏,得到深棕色油状物(2.39g)。将该深棕色油状物溶于甲醇(5mL)中并加入氯仿(10mL),溶液中有深色固体沉淀析出。将该沉淀物过滤并溶于尽可能少量的DME中,然后经柱层析纯化(SiO2,用4∶1 CHCl3∶MeOH等度洗脱),得到604mg(96%收率)苯并咪唑-2-酮-5-多巴胺-氨基-偶合加合物(13),呈淡棕色粉末。将样品用CHCl3∶MeOH为4∶1的冷混合溶剂研磨,过滤并干燥,得到用于光谱分析和生物测定分析的物质。
Rf:0.38(9∶1 CHCl3∶MeOH),
mp:>250℃,颜色变深未熔化;
1H NMR(d6 DMSO):δ2.49(t,2H,J1.8Hz.CH2),2.62(t,2H,J78Hz.CH2),6.45(dd,1H,J6′,5′8.1,J6′,2′1.8Hz,H-6′)6.60-6.64(m,2H,H-2′,H-5′),6.94(d,1H,J7,6 8.4Hz,H-7),7.42(bs,1H,H-4),7.47(dd,1H,J6,4 1.5Hz,H-4),8.33(bt,1H,J5.4Hz,酰胺NH),8.63(bs,1H,杂环NH),8.73(bs,1H,杂环NH);
LRESI质谱:m/z,负离子312(63%,[M-H]-),(249,39%),(134,100%);正离子314(37%,MH+),(211,69%),(130,100%)。
实施列12
苯并咪唑-2-硫代-5-甲酸(14)
采用Harvey等(12)所述并用于实施例2中制备苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)的方法,不同之处在于该制备中使用硫脲代替尿素。
氮气保护下,将硫尿(1.52g,2mmol)和3,4-二氨基苯甲酸(3)(3.04g,2mmol)在1-戊醇(14mL)中的溶液剧烈搅拌并加热回流。5小时后,停止加热,并继续搅拌12小时。加入水,并将pH调节至1。除去溶剂,然后将得到的黑色固体用冷水(10mL)研磨并过滤,得到1.94g黑色粉末。
LRESI负离子质谱:m/z 193(M-H-)。
实施例13
苯并咪唑-2-硫代-5-甲酸戊酯(15)
向二胺(500mg,3.28mmol)在无水1-戊醇(50mL)中的混合物中加入硫脲(300mg,3.94mmol)。将该混合物回流6小时,然后冷却,过滤得到黑色固体(471mg,74%)。用1M HCl和水洗涤固体。然后将干燥的固体(200mg)悬浮在无水1-戊醇(25mL)中,并加入Dowex H+树脂(200mg)。回流该混合物42小时。将反应混合物冷却并过滤,浓缩滤液,得到题述化合物,呈黑色胶状物(193mg,总收率52%)。
1H NMR(CDCl3):δ8.41(s,1H,ArH),8.03(d,1H,ArH),7.82(d,1H,ArH),4.30(t,2H,-OCH2CH2CH2CH2CH3),1.75(m,1H,,-OCH2CH2CH2CH2CH3),1.38(m,4H,,-OCH2CH2CH2CH2CH3),0.89(m,3H,,-OCH2CH2CH2CH2CH3);
LRMS(ESI):m/z 265[M+H+];
C13H16N2O2S:264.34
实施例14
苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-{3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四 氢-2H-吡喃-2-基}酯(16)
向所述酸(128mg,0.72mmol)的无水吡啶(20mL)溶液中加入Ag2CO3(265mg,0.96mmol)和分子筛(4,2.7g)。在氮气保护下,室温搅拌该混合物30分钟。将四-O-乙酰基-吡喃型葡萄糖基溴(100mg,0.24mmol)加至该反应混合物中,并室温下搅拌过夜。通过celite硅藻土过滤该混合物,并浓缩滤液,得到琥珀色胶状物。将该胶状物溶于氯仿(5mL),并用乙醚研磨,得到题述化合物,呈白色固体(19mg,15%)。
1H NMR(CDCl3):δ8.70,8.60(2xbs,2x1H,2xNH),7.80(d,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.10(s,1H,ArH),5.92(d,1H,H-1,J1,2 3.8Hz),5.36(m,2H,H-3+H-2),5.23(m,1H,H-4),4.33(dd,1H,H-6,Jgem 11.7Hz,Jvic 4.6Hz),4.15(d,1H,H-6’,Jgem 11.8Hz),3.96(m,1H,H-5),2.07,2.05,2.0,1.59(4xs,4x3H,4xOAc);
LRMS(ESI):m/z 526[M+NH4 +];
C22H24N2O12:508.43
实施例15
5-溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮(17)
将按实施例1方法制备的6-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(1.00g,6.76mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.30g,7.30mmol)和3-氯过苯甲酸(0.05g,0.29mmol)在四氯化碳(15ml)中的混合物加热回流4h。冷却至室温时,过滤该混合物,并将固体用甲醇重结晶,得到化合物(17),呈米色固体(0.80g)。此外,收集不溶于甲醇的固体,得到另一批化合物(17)(0.50g),合并得到的固体(1.30g,85%)。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.29(s,3H,CH3),6.89(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),10.59(s,1H,NH),10.67(s,1H,NH).
13C NMR(d6-DMSO):δ22.9(CH3),111.0(CH),112.0(CH),114.8(C),128.9(C),129.7(C),130.0(C),155.7(C).
ESMS:m/z 225.0(M-1).
实施例16
5-羟基-6-甲基苯并咪唑-2-酮(18)
将产物(16)(0.30g,1.32mmol)在10%氢氧化钠(5ml)和乙醇(5ml)中的溶液加热回流1.5h。冷却至室温后,真空除去乙醇并过滤该混合物,得到(18)产物,呈白色固体(0.20g,92%)。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.28(s,3H,CH3),6.88(s,1H,ArH),7.05(s,1H,ArH),10.61(s,1H,NH),10.66(s,1H,NH)。
实施例17
-十二烷基苯并咪唑-2-酮(5-Dodecanylbenzoimidazol-2-one)(19)
将钠(0.05g,2.17mg atom)溶于乙醇(5ml)中,并加入6-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.20g,1.35mmol),然后将该溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并将白色固体溶于四氢呋喃(5ml)和二甲亚砜(5ml)中,并加入1-溴十二烷(0.34g,1.36mmol),并在室温下搅拌所有反应物2h。将N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加至混合物中,并再搅拌所有混合物2h。过滤该混合物并真空蒸发滤液,得到黄色剩余物。将该剩余物置于硅胶柱上并用12.5%己烷-乙酸乙酯层析纯化,得到产物(19),呈黄色油状物。
1H NMR(d6-DMSO):δ0.84(t,3H,J=4.5Hz,CH3),1.20(s,18H,9CH2),1.32-1.37(m,2H,CH2),1.74-1.79(m,2H,CH2),3.49(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.71-6.76(m,3H,3ArH),10.45(bs,2H,2NH).
ESMS:m/z 317.3(M+1).
实施例18
4,5,7-三溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮(20)
将6-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.50g,3.38mmol)、乙酸钠(1.70g,20.48mmol)在乙酸(4ml)中的混合物在70℃下加热。10分钟内,缓慢加入溴(1.60g,10.0mmol)的乙酸(5ml)溶液。然后将该混合物加热回流1h。冷却至室温后,将该黄色混合物倒入冰冷却的水(100ml)中并过滤。固体用乙醇重结晶,得到(20)产物,呈米色固体(0.76g,58%)。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.56(s,3H,CH3),11.33(s,2H,2NH).
13C NMR(d6-DMSO):30.8(CH3),102.7(C),103.4(C),117.0(C),1292(CBr),129.3(CBr),129.6(CBr),154.6(C).
实施例19
4,5,6,7-四溴苯并咪唑-2-酮(21)
将2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(0.3g,1.7mmol)、乙酸钠(0.83g,10.0mmol)在乙酸(3ml)中的混合物在70℃下加热。10分钟内,缓慢加入溴(0.80g,5.0mmol)的乙酸(3ml)溶液。然后将该混合物加热回流1h。冷却至室温时,将该黄色混合物倒入冰冷却的水(100ml)中并过滤。该固体用乙醇重结晶,得到(21)产物,呈金黄色样固体(0.25g,33%)。
1H NMR(d6-DMSO):δ11.59(s,1H,COOH)。
ESMS:m/z 444.8(25%)(M-1),446.9(70%),448.9(100%),450.9(70%),452.9(15%)。
实施例20
5-甲基-6-硝基苯并咪唑-2-酮(22)
冰浴中,搅拌6-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.30g,2.03mmol)在69%硝酸(5ml)中的混合物2h。将该黄色混合物过滤并用水洗涤,得到(22)产物,呈浅黄色固体(0.39g,99.7%)。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.53(s,3H,CH3),6.94(s,1H,ArH),7.57(s,1H,ArH),10.96(s,1H,NH),11.20(s,1H,NH)。
实施例21
5-氨基-6-甲基苯并咪唑-2-酮(23)
将(22)产物(0.25g,1.30mmol)和10%披钯碳(0.05g)在乙醇(15ml)中的混合物常压氢化4h。通过Celite硅藻土过滤出催化剂,并真空除去溶剂,得到(23)产物,呈白色固体。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.01(s,3H,CH3),4.40(s,2H,NH2),6.29(s,1H,ArH),6.50(s,1H,ArH),9.96(s,1H,NH),10.08(s,1H,NH).
ESMS:m/z 164.0(M+1).
实施例22
N-(6-甲基苯并咪唑-5-基)-2-嘧啶-2-基-硫基)-乙酰胺(24)
将(2-嘧啶基硫基)乙酸(0.14g,0.82mmol)和1,1′-羰基二咪唑(0.24g,1.48mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液加热回流1h。冷却该溶液,加入(23)产物(0.10g,0.61mmol),并将该混合物加热回流2h。当冷却至室温时,过滤该混合物并真空蒸发滤液。将剩余物溶于10%氢氧化钾(20ml)中并过滤混合物,得到深棕色固体。该深棕色固体用乙睛重结晶,得到(24)产物,呈棕色固体。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.20(s,3H,CH3),3.29(s,2H,CH2),6.71(s,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),8.56-8.65(m,2H,2ArH),10.33(s,1H,NH),10.35(s,1H,NH)。
ESMS:m/z 314.2(M-1)。
实施例23
苯并咪唑-2-酮-5-甲硫代-S-酸戊酯(25)
将2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(0.20g,1.12mmol)的氯化亚砜(5ml)溶液加热回流30分钟。真空除掉过量的氯化亚砜并将剩余物溶于吡啶(5ml)中。加入1-戊硫醇(0.23g,2.21mmol)并将所有反应物回流2h。当冷却至室温时,过滤该混合物并真空蒸发滤液。将剩余物溶于10%氢氧化钾中并用乙酸乙酯萃取,经硫酸钠干燥,真空除去溶剂,得到(25)产物,呈白色固体。
1H NMR(d6-DMSO):δ0.86(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.31(m,4H,2CH2),1.60(m,2H,CH2),2.99(t,2H,J=7.2Hz,CH2),7.00(d,1H,J=8.1Hz,ArH),7.40(s,1H,H-4),7.61(s,1H,J=8.4Hz,ArH).
实施例24
5-(苯并咪唑-2(3H)-酮-6-基)-5-氧代戊酸(26)
按Kosyakovskaya(17)方法。
向戊二酸酐(3.42g,30mmol)和苯并咪唑-2(3H)-酮(4.02g,30mmol)在四氯乙烷(100ml)中的悬浮液中少量分次加入刚开启容器内的氯化铝(14.0g,105mmol)。将该混合物在120℃加热105分钟,然后冷却至室温,并倒入冰(75g)和浓盐酸(20ml)的混合物中。将该悬浮液搅拌过夜以搅碎形成的固体。减压下,将四氯乙烷从其与水的混合物中共沸蒸馏出,剩下棕色固体悬浮在水相中。将固体过滤出,并依次用稀盐酸和水洗涤。将该固体加至沸腾的碳酸钠水溶液(5%w/v,150ml)中并过滤溶液。将脱色碳加至冷却的滤液中,然后煮沸5分钟。过滤除掉碳,用浓盐酸处理滤液直至该溶液的pH为4。将沉淀出的固体搅拌过夜,过滤并在50℃/20mmHg下、在真空干燥箱中干燥至恒重(1.6g,棕色固体)。NMR表明仍然存在一些原料。按Kosyakovskaya的方法,取固体的一部分用乙酸重结晶,没有得到任何回收产物。将棕色固体的一部分(300mg)溶于碳酸氢钠水溶液(5%w/v,10ml)中并过滤除去不溶物质。用浓盐酸酸化滤液,将形成的沉淀物过滤并在泵抽真空下干燥(30mg)。
m/z(EI)实测值248.0799,理论值248.0797(C12H12N2O4)248.0797;1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)δ11.05(brs,1H),10.89(brs,1H),7.66(dd,1H),7.47(d,1H),7.00(d,1H),3.00(t,2H),2.29(t,2H),1.81(p,2H)。
实施例25
2(3H)-苯并咪唑酮-5-(N-戊基)磺酰胺(27)
将氯磺酸(5ml)冷却至-5℃并在搅拌下滴加2(3H)-苯并咪唑酮(1g)。撤掉冷浴并将反应物升温至室温反应30分钟,接着在95℃下再加热30分钟。冷却至室温后,将2ml反应溶液加至正戊胺(10ml)/冰(20g)中。出现沉淀,将该悬浮液放置过夜。过滤然后用水充分洗涤,得到760mg银灰色板状物。取少量用甲醇重结晶,得到题述化合物,为几乎无色的结晶。
Mp 316-318C;
m/z(EI)实测值283.0992,理论值(C12H17N3O3S)283.0991;1H-nmr(500MHz,d6-DMSO)δ11.01(bs,2H),7.38(dd,1H),7.34(bt,1H),7.28(d,1H),7.04(d,1H),2.64(m,2H),1.35-1.29(m,2H),1.17-1.14(m,4H),0.78(t,3H);
13C-nmr(125.8MHz,d6-DMSO)δ155.35,132.83,132.35,129.63,119.91,108.13,106.59,42.47,28.53,2821,21.61,13.76.
实施例26
2(3H)-苯并咪唑酮-5-磺酸戊酯(28)
同样,用正戊醇代替正戊胺将实施例25的反应混合物样品猝灭。使用甲醇层析纯化,导致该样品部分分解,回收题述化合物,呈无色固体(2.1mg);
m/z(EI)实测值284.0829,理论值(C12H16N2O4S)284.0831;
1H-nmr(200MHz,d6-DMSO)δ11.03(bs,2H),7.38(dd,1H),7.29(d,1H),7.06(d,1H),2.65(m,2H),1.40-1.22(m,2H),1.22-1.06(m,4H),0.78(t,3H);
13C-nmr(50.3MHz,d6-DMSO)155.27,132.75,132.27,129.56,119.856,108.07,106.53,70.88,70.82,42.41,28.46,28.14,21.54,13.70.
实施例27
4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸(benzenecarboximidoate)乙酯(29)
根据Pinner反应进行从腈到脒的合成(18)。
将4-氨基苄睛(0.5g,3.1mmol)溶于30ml无水乙醇中,并在冰/水浴中冷却。通入干燥HCl使溶液饱和并保持20℃的最高温度。饱和1h后,溶液在室温下搅拌过夜。将得到的沉淀物收集并过滤,得到题述产物0.55g(86%),呈黄色粉末,该产物纯度足可用于以下反应而无需进一步纯化。
1H NMR(DMSO)δ1.46(t,J6.9Hz,3H,CH3),4.59(q,J6.9Hz,2H,O-CH2),7.17(d,J9.3Hz,1H,Ar-H),8.09(dd,J2.1,9.0Hz,1H,Ar-H)8.81(d,J2.1Hz,1H,Ar-H).
实施例28
4-氨基-3-硝基-(N-丁基)苯甲亚氨酰胺 (benzenecarboximidamide)(30)
将正丁胺(0.292g,4.0mmol)在使用前蒸馏,然后加至搅拌下的4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯(0.7g,3.3mmol)在15ml无水乙醇中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌12h,然后在50℃下再搅拌1h。过滤收集得到的深黄色沉淀物并用沸腾的乙醇重结晶,收率89%,为黄色棱晶物。
1H NMR(DMSO)δ0.92(t,J7.2Hz,3H,CH3),1.38(m,2H,CH2),1.59(m,2H,CH2),3.38(m,2H,NH-CH2),7.16(d,J9.0Hz,1H,Ar-H),7.76(dd,J1.8,8.7Hz,1H,Ar-H)8.49(d,J,2.1,1H,Ar-H).m/z(+ESI,30V)237.3(MH+).(19)
实施例29
3,4-二氨基-(N-丁基)苯甲亚氨酰胺(benzenecarboximinamine)(31)
将4-氨基-3-硝基-(N-丁基)苯甲亚氨酰胺和0.125g 10%Pd/C在100ml无水甲醇中的混合物在50psi压力下氢化约1h。将催化剂通过Celite硅藻土过滤出并用热甲醇洗涤。蒸发滤液,得到粘性剩余物,用无水乙醚研磨并真空干燥。该产物用沸腾的乙醇重结晶纯化,得到题述产物,呈紫色粉末0.56g(97%)mp150.4℃。
1H NMR(DMSO)δ0.92(t,J7.2Hz,3H,CH3),1.38(m,2H,CH2),1.59(m,2H,CH2),3.35(m,2H,NH-CH2),6.91(d,J8.4Hz,1H,Ar-H),7.32(d,J8.4Hz,1H,Ar-H)7.43(s,1H,Ar-H).m/z(+ESI,30V)207.1(MH+).(19)
实施例30
2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-(N-丁基)甲亚氨酰胺(32)
氮气保护下,将尿素(0.15g,2.5mmol)和3,4-二氨基-(N-丁基)苯甲亚氨酰胺(0.4g,1.9mmol)在10ml 1-戊醇中的溶液剧烈搅拌并加热回流。2h后停止加热,并在冷却至室温时过滤该溶液。减压除去滤液,得到胶质油状物,用无水乙醚研磨并真空干燥,得到题述产物0.3g(66%),mp168℃,呈粉红色粉末。(12)
1H NMR(DMSO)δ0.92(t,J7.2Hz,3H,CH3),1.38(m,2H,CH2),1.59(m,2H,CH2),3.35(m,2H,NH-CH2),7.11(d,J8.1Hz,1H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),7.37(d,J8.4Hz,1H,Ar-H).m/z(+ESI,30V)233.1(MH+).
实施例31
5-庚酰基苯并呋喃-2(3H)-酮(33)
按照US4695648(Pharmacia)方法,将2-羟基苯乙酸转化为其甲基酯,然后通过同篇专利中给出的如下的Friedel-Craft改进方法转化成题述化合物。
向2-羟基苯乙酸甲酯(1000mg,6.02mmol)的硝基苯(10ml)溶液中加入庚酰氯(900mg,6.02mmol),接着加入氯化铝(1.6g,12.0mmol,2当量)。将该溶液在60℃下加热18h,然后用冰冷却,用盐酸(1M,50ml)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取并浓缩。使用乙酸乙酯/石油溶剂油(20∶80)为洗脱液,进行硅胶层析纯化,得到半固体状黄色剩余物。用二氯甲烷/石油溶剂油在-15℃重结晶,得到题述化合物,呈淡黄色固体(129mg)。Mp64-67℃;
m/z(EI)实测值246.1258,理论值(C15H18O3)246.1256;
1H-nmr(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,1H),7.91(s,1H),7.13(d,1H),3.77(s,2H),2.90(t,2H),1.69(p,2H),1.20-1.40(m,6H),0.86(t,3H);
13C-nmr(125.8MHz,CDCl3)δ198.79,173.10,157.82,133.48,129.85,124.69,123.47,110.46,38.40,32.53,31.54,28.91,24.26,22.42,13.94.
实施例32:
5-戊基苯并咪唑-2-酮(34)
氮气保护下,向5-甲基-苯并咪唑-2-酮(50mg,3.378×10-4mol)的无水乙醇(5ml)溶液中逐滴加入新鲜制备的乙醇钠的乙醇溶液(1M,1.01×10-3摩尔当量)。氮气保护下,室温搅拌该混合物3h,然后减压除去乙醇。向该剩余物中加入无水DMSO(3ml)和1-溴丁烷(54μl,5.1×10-4mol),并在氮气保护下室温搅拌过夜。然后将该反应混合物用冰猝灭,并用1M盐酸溶液中和,生成白色固体产物。该固体经过滤收集,并使用10%甲醇/氯仿、经制备型薄层层析(thin liquidchromatography)纯化。
Rf=0.78
ESMS m/z 205[(M+1)/1]
生物学试验
MIF拮抗作用的体外测定
在生物测定中运用人皮肤成纤维细胞的MIF-依赖性激活来研究化合物的活性。Sampey等(20)已表明细胞因子白介素1(IL-1)对环氧合酶-2(COX-2)表达的诱导依赖于MIF的存在,即可使用特殊的抗-MIF单克隆抗体来防止这种诱导。因此IL-1-诱导COX-2表达为MIF-依赖性事件(event)。
将S112人皮肤成纤维细胞在RPMI/10%胎牛血清(FCS)中繁殖。试验前,将细胞以105细胞/mL的浓度接种在RPMI/0.1%BSA中,持续18小时。用重组人IL-1(0.1ng/ml)处理细胞并用1-100μm浓度的各种化合物处理。对照物只用重组人IL-1(0.1ng/ml)和溶媒(DMSO))处理。6小时后,收集细胞并经透化流式细胞仪测定细胞内COX-2蛋白。细胞用0.1%皂苷透化处理,随后用小鼠抗-人COX-2单克隆抗体标记,并将绵羊-抗-小鼠F(ab)2片断用荧光素(fluoroscein)异硫氰酸盐标记。使用流式细胞器测定细胞荧光。每次解读计数至少5000事件,每次重复进行两次,结果以减去阴性对照物-标记的细胞荧光后的平均荧光强度(MFI)表示。
从IL-1-处理的细胞(对照)MFI中减去IL-1+化合物-处理的细胞MFI来确定每种化合物的作用,并以%抑制率表示。
结果如下表1所示。在每种情况中,IL-1-诱导的COX-2表达的%抑制率用平均值、或平均值±SEM表示,其中结果得自多重试验。
表1
化合物 | %抑制率 | 浓度(μM) | 试验编号 |
5 | 52.2+/-2.1% | 100 | 7 |
5 | 48.4+/-2.7% | 50 | 23 |
5 | 34.0+/-5.3% | 25 | 6 |
5 | 21.4+/-2.5% | 10 | 8 |
5 | 7.7+/-2.0% | 1 | 7 |
27 | 37.40% | 50 | 1 |
15 | 33.10% | 50 | 1 |
13 | 29.9+/-4.8% | 100 | 3 |
13 | 32.2+/-4.7% | 50 | 8 |
13 | 14.1+/-0.6% | 10 | 3 |
13 | 9.6+/-3.0% | 1 | 3 |
24 | 30.30% | 50 | 1 |
22 | 30.00% | 25 | 1 |
20 | 28.50% | 25 | 1 |
19 | 24.50% | 50 | 1 |
19 | 21.30% | 25 | 1 |
17 | 22.40% | 50 | 1 |
34 | 14.90% | 10 | 1 |
8 | 19.9+/-3.9% | 50 | 7 |
12 | 19.9+/-6.2% | 50 | 4 |
10 | 19.3+/-4.1% | 50 | 2 |
6 | 17.8+/-3.5% | 50 | 4 |
11 | 17.5+/-5.1% | 50 | 3 |
7 | 16.7+/-3.3% | 50 | 2 |
9 | 14.9+/-5.8% | 50 | 3 |
32 | 13.80% | 50 | 1 |
2 | 13.0+/-3.3% | 50 | 5 |
26 | 9.80% | 50 | 1 |
23 | 8.50% | 50 | 1 |
18 | 2.4+/-2.3% | 50 | 2 |
图1表示在试验3中观测到的化合物5的剂量反应曲线,其中加入化合物5的量为1μm、10μm、50μm和100μm,并且按上述方法分析样品对IL-1诱导的COX-2表达的抑制。
糖皮质激素对MIF拮抗作用的影响
在糖皮质激素存在下,体外测定MIF拮抗作用。
使用化合物5(50μm)(栏1)、地塞米松(10-9M)(栏2)或化合物5(50μm)和地塞米松(10-9M)的组合(栏3)重复进行上述分析IL-1诱导的COX-2表达的体外试验。结果如表2和图2所示。
表2
试验 | 化合物 | %抑制率 |
1 | 化合物5 | 45.1 |
2 | 地塞米松 | 46.8 |
3 | 化合物5+地塞米松 | 73.6 |
体外测定MIF拮抗剂和糖皮质激素对IL-1诱导的ERK磷酸化的影响
按本文描述的方法,使用0.1ng/ml重组人IL-1刺激在RPMI(无血清)培养基中培养的S112人皮肤成纤维细胞30分钟,并加入或不加入10-9M地塞米松或苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)(50μm)。运用蛋白质印迹法,使用对磷酸化(激活)形式的ERK具特异性的mAb评价ERK的磷酸化(激活)。简而言之,经21号针反复吸出破坏细胞。在冰上培养10分钟后,以3000rpm转速微量离心15分钟(4℃),除去上清液,测定蛋白质浓度,并将溶胞产物在-80℃储存。将等量的细胞蛋白质通过10%SDS-聚丙烯酰胺电泳凝胶分部分离,然后转移至聚偏二氟乙烯膜上。按照制造商的操作规程,采用直接抗磷酸-p44/42(ERK)和所有p44/42的抗体进行免疫印迹。ERK激活的强度与得到印迹的大小和光密度(暗度)成正比。所有ERK印迹起荷载对照的作用,这样在磷酸化ERK的变化表示磷酸化的变化而非所有ERK蛋白质的变化。在这些试验中,测定了响应IL-1(泳道2)的ERK激活,与未处理的细胞(对照)(泳道1)比较。IL-1激活的ERK激活不是由苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)(IL-1+MIF-a)(泳道3)或地塞米松(未显示)单独抑制,而是由苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)和地塞米松的组合(IL-1+MIF-a+DEX)(泳道4)显著抑制。结果如图3所示。
体内测定MIF拮抗作用:内毒素休克
在鼠内毒素休克模型中研究化合物5的活性。以前表明该模型依赖于MIF(21)。给予可抑制MIF细胞因子或生物活性的物质预期将导致例如IL-l或IL-6的细胞因子血清水平的降低。腹膜内注射脂多糖(LPS)(15mg/kg)的盐水(400μL)溶液诱发内毒素血症(Endotoxaemia)。经腹膜内注射LPS前24小时、12小时和1小时,单纯用盐水溶液(对照)、盐水溶液和LPS、或LPS和剂量为15mg/kg体重的化合物5经腹膜内注射给予处理小鼠。1.5小时后,使小鼠吸入CO2而人道处死,然后将颈部移位。从死亡前经心穿刺获得的血液中取得血清,用于经ELISA测定包括白介素1(IL-1)和白介素6(IL-6)在内的细胞因子。先前已表明IL-1和IL-6的生成依赖于MIF(22)。用标准盐水灌洗腹膜腔获得巨噬细胞,并置于24孔组织培养板中用RPMI/10%FCS培养18小时。然后分析培养的腹膜巨噬细胞上清液中包括IL-6在内的细胞因子。也分析腹膜灌洗的上清液中包括IL-6在内的细胞因子。结果如表3和图4中提供。
表3
试验 | 血清IL-6(ng/ml) | 培养的腹膜巨噬细胞IL-6(ng/ml) | 腹膜灌洗液IL-6(ng/ml) |
对照 | 8.81 | 3.39 | 0 |
单纯LPS | 261.05 | 3.40 | 16.11 |
LPS+化合物5 | 99.78 | 1.33 | 7.07 |
图5显示得自小鼠的血清IL-1(ng/ml)的分析结果,其中LPS单独给予或与化合物5联合给予。在用化合物5处理的动物中观察到血清IL-1浓度的显著降低。
在处于如上所述通过经腹膜内注射15mg/kg LPS诱发内毒素休克的动物中,在各种条件下测试化合物5的作用。在每例中,以15mg/kg的剂量经腹膜内注射给予化合物。不管经腹膜内注射(IP)给予还是经口管饲法给予,在各种给药方案中,化合物5给予与IL-1、IL-6和TNF血清浓度下降均有关。这些数据表明式(I)化合物为体内MIF生物或细胞因子活性的活性抑制剂。
表4
响应LPS的血清细胞因子水平:化合物5作用
治疗方案* | 结果 | 对照 | LPS | LPS+cpd | 抑制作用 |
IP注射15mg/kg-24,-6,-1h | 血清IL-1,1.5h | 23.53 | 42.49 | 39.82 | Y |
口服管饲法15mg/kg-24,-6,-1h | 血清IL-1,1.5h | 103.7 | 47.1 | Y | |
IP注射15mg/kg-24,-6,-1h | 血清IL-1,6h | 786.6 | 170.2 | Y | |
IP注射15mg/kg-24,-12,-1h | 血清IL-1,1.5h | 484.8 | 283.8 | Y | |
IP注射15mg/kg-18h | 血清IL-1,1.5h | 301.5 | 105.9 | Y | |
口服管饲法15mg/kg-24h | 血清IL-1,1.5h | 23.53 | 292.0 | 152.6 | Y |
口服管饲法5mg/kg-24h,-1h | 血清IL-1,1.5h | 237.0 | 182.5 | Y | |
口服管饲法15mg/kg-24h | 血清IL-6,1.5h | 20360 | 121100 | 80250 | Y |
IP注射15mg/kg-24,-12,-1h | 血清IL-6,1.5h | 92790 | 75260 | Y | |
IP注射15mg/kg-24,-12,-1h | 血清IL-6,6h | 261900 | 162800 | Y | |
IP注射15mg/kg-1h | 血清IL-6,6h | 215100 | 150300 | Y | |
IP注射5mg/kg-1h | 血清IL-6,6h | 215100 | 108200 | Y | |
IP注射1mg/kg-1h | 血清IL-6,6h | 215100 | 101000 | Y | |
IP注射15mg/kg-18h | 血清TNF,1.5h | 4263 | 2422 | Y |
体外毒性试验
式(I)化合物的细胞毒性低。在体外测定式(I)化合物的毒性以评价细胞毒性。将人皮肤成纤维细胞细胞系(S112)细胞暴露在溶媒(对照)、式(I)化合物(50μM)或硝普酸钠(SNP)(0.5μm)中。SNP为阳性对照剂,可在S112细胞中诱导剂量依赖性细胞凋亡。使用流式细胞仪检测细胞表面膜联蛋白V结合并用碘化丙锭染色来分析细胞凋亡,从而评价毒性。每个实验中分析至少5000个事件。将对膜联蛋白V和碘化丙锭均显阳性的细胞标记为凋亡细胞;将对膜联蛋白V和碘化丙锭均显阴性的细胞标记为活细胞。结果以具有这些标签中的每一种的细胞百分率(%)表示。没有式(I)化合物诱导的细胞凋亡水平高于对照,而SNP诱导出高水平的细胞凋亡。化合物5的结果如图6所示。多个式(I)化合物的结果如图7所示。
MIF拮抗作用的体外测定:T细胞活化
在自身免疫性疾病和慢性炎性疾病的发生过程中,T淋巴细胞响应的激活为关键事件。已知体外、体内的T淋巴细胞活化取决于生物活性的MIF的存在。例如,已表明给予直接抗MIF的特殊单克隆抗体,可抑制体外T细胞活化的发生和体内的皮肤迟发型超敏反应(22)(7)。在体外,化合物对MIF细胞因子和生物活性的抑制为T细胞活化的抑制,这个证据作为这些化合物提供的MIF生物和功能的拮抗作用的支持将为本领域技术人员所理解。
C57BL6/J雄性小鼠,7-10周大,经皮下注射溶于20μL盐水、用200μL弗氏完全佐剂(FCA)乳化的200μg甲基化的牛血清白蛋白(mBSA)免疫。七(7)天后,通过皮下注射100μg mBSA的10μL盐水溶液和100μL FCA使小鼠获得加强免疫。再经七(7)天后,处死小鼠,并将无菌条件下收集的脾置于Hanks缓冲盐溶液(HBSS)中。在培养皿中,使用26号针和2mL注射器通过冲洗DMEM,制备单细胞悬浮液。将得到的细胞悬浮液离心5-7分钟,然后弃去上清液。在37℃水浴中,采用含有0.579%NH4Cl、0.000037%EDTA和0.1%NaHCO3的溶液溶解红细胞。然后将试管加满DMEM并离心5-7分钟。然后,将含有细胞的片状沉淀物以1×106细胞/mL的浓度再悬浮在含5%胎牛血清(FCS)和0.05%2-巯基-乙醇的DMEM中,并以1×105细胞/孔的浓度置于96-孔塑料组织培养板中。加入测试物质(化合物或溶媒)并在37℃、5%CO2培养箱中孵育1小时。随后以10-50μg/ml加入特异性刺激抗原mBSA并在37℃、5%CO2培养箱中孵育30小时。然后以0.5μCi/孔的浓度加入氚标记的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷并再孵育18小时。在Packard细胞收集器上收获细胞,并将收获的物质加至750μl/管闪烁液中。在Wallac β-发射计数器上读取闪烁计数。将3H-胸腺嘧啶脱氧核苷结合至DNA上是一种测定细胞增殖的方法,并由此测定抗原-特异性T细胞活化。
如图8所示,在50μg/ml的特异性敏化抗原mBSA存在下,T细胞增殖显著提高。以递增浓度加入化合物5,对抗原-特异性T细胞活化显示出剂量-依赖性和统计学意义的抑制作用。在图8中,*表示统计学意义的结果(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001)。
使用Prism软件计算与只用溶媒处理的细胞比较的抑制T细胞活化50%的浓度(EC50)。在其中用50μg/ml mBSA刺激T细胞的试验中,化合物5的EC50为13.75μM。运用该试验还测试了更多化合物抑制抗原-特异性T细胞活化的能力,作为抑制MIF细胞因子或生物活性的标志。表5列出了该试验中各化合物的EC50,mBSA使用的浓度为50μg/ml或10μg/ml。
表5
化合物抑制T细胞活化
mBSA 50μg/ml | mBSA 10μg/ml | |||
化合物 | EC50(μM) | 试验编号 | EC50(μM) | 试验编号 |
27 | 1.29 | 1 | 9.15 | 1 |
26 | 2.31 | 1 | 10.18 | 1 |
28 | 7.37 | 1 | 2.19 | 1 |
19 | 9.36 | 1 | 2.25 | 1 |
15 | 10.12 | 1 | 9.40 | 1 |
17 | 10.72 | 1 | 2.91 | 1 |
5 | 13.75 | 5 | 15.30 | 2 |
33 | 13.95 | 1 | 24.77 | 1 |
16 | 25.99 | 1 | 23.84 | 1 |
18 | 33.98 | 1 | 19.31 | 1 |
7 | 44.76 | 3 | 33.89 | 1 |
34 | 49.89 | 1 | 13.50 | 1 |
11 | 50.73 | 3 | 44.44 | 1 |
9 | 61.92 | 3 | 76.96 | 1 |
13 | 71.73 | 4 | 53.28 | 1 |
10 | 77.54 | 3 | >100 | 1 |
12 | 77.89 | 3 | >100 | 1 |
8 | >100 | 3 | 25.43 | 1 |
6 | >100 | 3 | 25.84 | 1 |
19 | >100 | 1 | 45.56 | 1 |
32 | >100 | 1 | >100 | 1 |
25 | >100 | 1 | >100 | 1 |
22 | >100 | 1 | >100 | 1 |
2 | (未作) | 7.29 | 2 |
体内测定MIF拮抗作用:皮肤对mBSA的迟发型超敏反应(DTH)
如上所述,皮肤迟发型超敏反应(DTH)是一种T细胞活化的体内试验。已表明DTH反应依赖于生物活性的MIF的存在,如通过使用单克隆抗-MIF抗体抑制这些反应所显示的那样(22)。抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物可期望抑制体内DTH反应的发生。通过发生抗原-诱导的关节炎诱导小鼠DTH反应(参见下面)。C57BL6/J雄性小鼠,7-10周大,在0天,通过皮下注射用200μL弗氏完全佐剂(FCA)乳化的200μg甲基化的BSA(mBSA)至胁皮肤内免疫。以15mg/kg体重的剂量每24小时1次,经腹膜内注射给予化合物5处理小鼠。七天后,经皮注射至尾底部使小鼠获得100μg mBSA和100μL FCA。再经14天后,将30μg mBSA的10μL灭菌盐水溶液经关节腔注射至左膝诱发关节炎,而右膝只注射无菌盐水。按以下方法诱导DTH反应:在该试验结束前24小时,经皮注射50μg mBSA的20μL盐水溶液至一只后爪垫,测试这些小鼠。将相同体积的盐水注射至对侧爪垫作为对照。24小时后,使用测微计测量爪垫肿胀。以注射mBSA和盐水的爪垫之间的皮肤肿胀差异来记录DTH,并以爪垫厚度的变化(Δmm)表示。皮肤厚度的减少与对MIF生物或细胞因子活性的抑制作用一致。
如图9所示,与用溶媒处理的小鼠相比,在用化合物5处理的小鼠中观察到统计学意义的皮肤DTH反应下降(p<0.05)。
体内测定MIF拮抗作用:抗原诱发的关节炎
类风湿性关节炎是一种常见、严重、慢性影响滑膜关节的炎性疾病,其病因未知。类风湿性关节炎是一种最常见的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病,可视作其他少见的自身免疫性疾病和慢性炎性疾病的典型。在几种类风湿性关节炎动物模型中,通过其中单克隆抗-MIF抗体的MIF拮抗作用对疾病产生显著抑制作用的研究,已证实MIF为重要的递质(23)、(24)、(8)。在显示MIF为重要因素的类风湿性关节炎动物模型中包括鼠抗原-诱发的关节炎(8)。抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物可预期在体内抑制鼠抗原-诱发的关节炎的发展。
在小鼠中用抗原-诱发关节炎。C57BL6/J雄性小鼠,7-10周大,在0天,皮下注射用200μL弗氏完全佐剂(FCA)乳化的200μg甲基化的BSA(mBSA)至胁皮肤内免疫。以15mg/kg体重的剂量每24小时1次,经腹膜内注射给予化合物5处理小鼠。七天后,经皮注射至尾底部使小鼠获得100μg mBSA和100μL FCA。再经14天后,将30μgmBSA的10μL灭菌盐水溶液经关节腔注射至左膝诱发关节炎,而右膝只注射灭菌盐水。
首次免疫后28天,组织学分析关节炎。将膝关节切开并固定在10%缓冲福尔马林溶液中7天。固定的组织用15%乙二胺四乙酸(EDTA)脱钙3周,脱水并埋入石蜡中。将膝关节的矢状切面(5μm)用番红-O染色并用固绿/铁苏木精复染。组织切片通过4个参数从0至3计分:滑膜炎定义为包括血管翳结构在内的滑膜多细胞结构。关节腔渗出液确定为分散或聚集在关节腔内的白细胞。软骨降解定义为番红-O染色的关节软骨损失(0=完全染色的软骨,3=完全没有染色的软骨)。骨损伤定义为血管翳侵入软骨下骨组织的范围和深度。根据这4个参数的和可产生总分(最高为12)。
用化合物5处理小鼠的结果如图10所示。在图10a中,溶媒和化合物处理动物的总关节炎计分以图表示。可见总关节炎计分为统计学意义的降低(p=0.0024)。在图10b中,关节炎的各参数以图表示。可在用化合物5处理的动物中发现关节炎的所有单个参数的严重度呈现统计学意义的降低。
在鼠抗原诱发的关节炎模型中还测试了式(I)的其他化合物。表6提供了化合物13的测试结果。化合物13也对鼠抗原诱发的关节炎的严重度产生抑制作用。
表6
化合物13对鼠抗原诱发的关节炎的作用
总关节炎计分(平均值±SEM) | 试验编号 | |
溶媒 | 6.25±0.2 | 2 |
化合物 | 5.17±1.9 | 3 |
体内测定MIF拮抗作用:离体T细胞活化
由于MIF在T细胞活化中很重要,能抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物可预期对T细胞反应性产生抑制作用。体内给予该类化合物可预期对T细胞反应性产生影响,即便T细胞已切除不再暴露在所述化合物中,即T细胞在体内用MIF拮抗剂化合物处理后可离体研究。为测定离体抗原-特异性T细胞活化,将关节炎肢或脾的引流淋巴结从具有用鼠抗原诱发的关节炎的小鼠中切除,所述关节炎如上用mBSA在首次免疫后第28天诱发产生,并在含有5%FCS和0.05%2-巯基乙醇的DMEM中制备单细胞悬浮液。在或没有mBSA(0.1,1.0,10μg/mL)存在下,一式三份以1×105细胞/200μL的浓度在96-孔板中孵育48小时(37℃,5%CO2)。在最后18小时中,通过测定3H-胸腺嘧啶脱氧核苷结合测定T细胞增殖响应。将细胞收获并用Wallac 1409液体闪烁计数器测定其放射性结合至DNA上。计算每三份培养物的平均值。每次试验包含至少3只单独的动物并且得到的结果以平均值±SEM(每次试验的动物组)表示。采用从溶媒-处理的动物细胞的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷结合中减去化合物-处理的动物细胞的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷结合的结果来计算T细胞增殖的抑制率%。
图11a图示体内用化合物5处理淋巴结T细胞对其离体响应mBSA的激活的作用。正如所见,同用溶媒处理的小鼠的细胞相比,体内用化合物5处理的小鼠细胞(实心条)对mBSA显示出下降的增殖反应。典型地至少三次独立的试验,每次一式三份并且每份包括几只单独的动物。
图11b图示体内用化合物5处理脾结T细胞对其离体响应mBSA激活的作用。正如所见,与用溶媒质处理的小鼠细胞相比,体内用化合物13处理的小鼠细胞(虚线条)对mBSA显示出下降的增殖反应。正如从表7所见,体内给予化合物13和化合物5,各自对离体脾T细胞增殖产生抑制作用。
表7
经体内用化合物处理后对离体脾T细胞活化的抑制
化合物 | %抑制率 | [mBSA](μg/mL) | 试验编号 |
13 | 28% | 10 | 1 |
5 | 30% | 10 | 3 |
5 | 33% | 1 | 3 |
体外测定MIF拮抗作用:用重组MIF诱导皮肤成纤维细胞增殖
本领域技术人员熟知MIF能诱导包括源自类风湿性关节炎患者的细胞的多种类型细胞的增殖(25)。也已经证实单克隆抗-MIF抗体的MIF拮抗作用可在体外抑制细胞增殖。能够抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期抑制MIF的增殖作用。
采用MIF-诱导人皮肤成纤维细胞增殖,经生物测定法研究化合物5的活性。将S112人皮肤成纤维细胞在RPMI/10%胎牛血清(FCS)中繁殖。试验前,将细胞以105细胞/mL的浓度接种在RPMI/0.1%BSA中,连续18小时。在0时间点,用RPMI/10%FCS替换培养基并进行预处理。使用重组人巨噬细胞移动抑制因子(MIF)50ng/ml和/或以与MIF浓度摩尔比为1-1000的化合物5处理细胞。在时间点30小时后,使用1μCi/孔的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲(pulsed)作用于细胞。在试验开始后的48小时时间点,用半自动细胞收集器收获细胞。通过液体闪烁计数来测定放射性结合DNA,结果以3H-胸腺嘧啶脱氧核苷结合表示。
图12图示化合物5(0.013μm)对用重组人MIF处理的S112细胞增殖的影响。观察到显著并有统计学意义的抑制结果。提供的数据在4个独立试验中具有代表性。
在表8中,化合物5的抑制作用以与rhMIF-处理的细胞增殖比较的增殖的%抑制率来表示。
表8
化合物5对MIF-诱导的S112人皮肤成纤维细胞增殖的抑制
化合物 | %抑制率 | 浓度(μM) | P值 | 试验编号 |
5 | 98% | 0.013 | P<0.001 | 4 |
体外测定MIF拮抗作用:抑制腹膜巨噬细胞细胞因子的产生
已知MIF是对例如细菌内毒素脂多糖(LPS)的毒素的先天免疫反应的参入者。如上所示,MIF拮抗剂可在体内抑制内毒素-诱导的巨噬细胞细胞因子的产生。能够抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期抑制响应LPS的巨噬细胞产生的细胞因子产生的激活。
将2ml巯基乙酸经腹膜内注射至C57BL6/J雄性小鼠。五(5)天后,通过灌洗用3ml冷Hanks缓冲盐溶液麻醉的小鼠的腹膜,收集腹膜巨噬细胞。将几只小鼠的细胞混合,洗涤并再悬浮在用5%FCS补料的DMEM中。将细胞以1×105细胞/孔的浓度置于96孔塑料组织培养板上。在37℃、5%CO2培养箱中,用化合物或溶媒处理细胞1小时。然后将细胞用LPS(10-100ng/ml)或重组人干扰素-γ(10单位/mL)处理并孵育24小时。24小时后,仔细从各孔中移取50μL上清液并转移至ELISA板上。采用ELISA测定白介素(IL-1)或白介素(IL-6)。与只用溶媒处理的细胞相比,抑制LPS-或干扰素-γ-诱导的细胞因子释放50%的化合物浓度(EC50)采用Prism软件计算。表9列出了该试验中测试的两个化合物的EC50。
表9
抑制鼠腹膜巨噬细胞细胞因子的产生。
化合物 | 干扰素-γ(单位/mL) | [LPS]ng/mL | EC50(μM) | 试验编号 |
IL-1 | ||||
13 | 100 | 16.67 | 1 | |
5 | 10 | 0.075 | 2 | |
IL-6 | ||||
13 | 10 | 9.82 | 1 | |
5 | 100 | 17.72 | 2 |
体外测定MIF拮抗作用:抑制腹膜巨噬细胞一氧化氮释放
MIF能诱导或促进各种促炎和/或破坏性分子的表达和释放。在巨噬细胞的情况,除促进细胞因子释放外,MIF还能促进一氧化氮(NO)的释放(26)。能抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期抑制巨噬细胞激活NO产生。
将2ml巯基乙酸酯经腹膜内注射至C57BL6/J雄性小鼠。五(5)天后,通过灌洗用3ml冷Hanks缓冲盐溶液麻醉的小鼠的腹膜,收集腹膜巨噬细胞。将几只小鼠的细胞混合,洗涤并再悬浮在用5%FCS补料的DMEM中。将细胞以1×105细胞/孔的浓度置于96孔塑料组织培养板上。在37℃、5%CO2培养箱中,用化合物或溶媒处理细胞1小时。然后将细胞用LPS(10ng/ml)或重组人干扰素-γ(10单位/mL)处理并孵育24小时。24小时后,仔细从各孔中移取50μL上清液并转移至ELISA板上。运用Greiss测定法测定培养物上清液中的亚硝酸盐浓度(27)。结果以与用溶媒-处理的细胞比较的用化合物-处理的细胞培养物上清液中的硝酸盐浓度的抑制率%表示。
表10显示了该试验中测试的两个化合物的结果。在用化合物处理的细胞的上清液中观察到显著并有统计学意义的硝酸盐浓度降低。
表10
鼠腹膜巨噬细胞一氧化氮产生的抑制
化合物 | 浓度(μM) | %硝酸盐浓度抑制率(以对照计算) | P值 |
11 | 25μM | 3.1+/-1.2% | |
50μM | 28.1+/-1.0% | P<0.001 | |
100μM | 65.5+/-0.8% | P<0.001 | |
5 | 25μM | 11.1+/-1.3% | P<0.001 |
50μM | 19.7+/-1.6% | P<0.001 | |
100μM | 28.6+/-1.5% | P<0.001 |
体外测定MIF拮抗作用:抑制人类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞的增殖
已知MIF在与疾病状态有关的多种类型细胞的增殖中为刺激物或参与者。例如,对于本国居民的人类风湿性关节炎的滑膜损伤细胞,即成纤维-样滑膜细胞(FLS),就是这种情况。Lacey等(26)报道了重组MIF诱导FLS增殖,而且单克隆抗-MIF抗体能抑制另外的细胞因子白介素1(IL-1)诱导的FLS的增殖。能抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物将预期能抑制IL-1-诱导的人类风湿性关节炎FLS的增殖。
成纤维-样滑膜细胞(FLS)得自经过关节置换手术的类风湿性关节炎(RA)患者的滑膜并按照Lacey等(26)的方法制备。将FLS采用酶消化法分离出并按前述方法培养在RPMI/10%胎牛血清(FCS)中。用2.4mg/ml Dispase(II级,5U/mg)、1mg/ml胶原酶(II型)和DNase(I型)消化切碎的滑膜组织,得到单细胞悬浮液。在5%CO2、37℃湿润培养箱中,FLS在10cm培养板的以10%FCS补料的RPMI中繁殖。超过第3代的细胞中,CD45-超过99%。使用第4代和第9代之间的细胞。所用的细胞来自4个单独的人RA供体的FLS。
为确定化合物5对FLS增殖的影响,通过[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷结合测定DNA合成。将FLS以0.5×105细胞/孔的浓度接种在24孔组织培养板的RPMI/10%FCS中过夜。同时通过将FLS培养在RPMI/0.1%牛血清白蛋白中24小时使细胞生长。用人重组IL-1β(0.1ng/ml)和化合物5(50μM)或溶媒处理FLS 54小时,接着用1μCi/mL 3H-胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲处理细胞18小时。每次测定按说明使用一式两份或一式三份培养物。FLS使用Trypsin-EDTA分离,使用细胞收集器收获,并使用Wallac 1409液体闪烁计数器测定放射性结合DNA。结果以对照(未处理)细胞增殖%表示,并计算四次实验的平均值±SEM。
如表11所示,IL-1统计学显著地诱导人类风湿性关节炎FLS的增殖。溶媒对增殖无影响,但化合物5处理与对IL-1-诱导的FLS增殖的显著并有统计学意义地抑制有关。
这些数据与为MIF细胞因子和生物活性抑制剂的化合物5相符。
表11
对照 | IL-1 | IL-1+溶媒 | IL-1+化合物5 |
100±0 | 167±39 | 156±32 | 18±6 |
参考文献
(1)David,J,体外迟发型超敏反应:其由淋巴细胞-抗原相互作用形成的无细胞物质介导。Proceedings of the National Academy ofSciences USA,1966;56:72-77。
(2)Weiser,WY,Temple PA,Witek-Gianotti J S,Remold HG,ClarkSC,Davis JR,分子克隆编码人巨噬细胞移动抑制因子的cDNA,Proceedings of the National Academy of Sciences USA,1989;86:7522-7526。
(3)Leech M,Metz CN,Smith M,Weedon H,Holdsworth SR,BucalaR,等。在类风湿性关节炎中的巨噬细胞移动抑制因子(MIF):促炎功能及糖皮质激素调节的证据。Arthritis & Rheumatism 1999;42:1601-1608。
(4)Morand EF,Bucala R,Leech M.巨噬细胞移动抑制因子(MIF):出现的一个类风湿性关节炎的治疗靶。Arthritis & Rheumatism2003;48:291-299。
(5)Calandra T,Bernhagen J,Metz CN,Spiegel LA,Bacher M,Donnelly T,等。作为糖皮质激素-诱导的细胞因子产生调制器的MIF。Nature 1995;377:68-71。
(6)Donnelly SC,Haslett C,Reid PT,Grant IS,Wallace WAH,MetzCN,I.在急性呼吸窘迫综合征中的巨噬细胞移动抑制因子的调节作用。Nature Medicine 1997;3:320-323。
(7)Bacher M,Metz CN,Calandra T,Mayer K,Chesney J,Lohoff M,等。巨噬细胞移动抑制因子在T-细胞活化中的重要调节作用。Proceedings of the National Academy of Sciences USA 1996;3:7849-7854。
(8)Santos LL,Hall P,Metz CN,Bucala R,Morand EF.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在鼠抗原-诱发的关节炎中的作用:与糖皮质激素相互作用。Clin.EXP.Immunol.2001;123:309-314。
(9)Leech M,Santos LL,Metz C,Holdsworth SR,Bucala R,MorandEF.在大鼠佐剂关节炎中内源性糖皮质激素对巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的控制。Arthritis & Rheumatism 2000;43:827-833。
(10)Bucala R.重新发现的MIF:免疫反应的细胞因子、垂体激素和糖皮质激素-诱导的调制器。FASEB.J.1996;10:1607-1613。
(11)Sabroe I,Pease JE,Williams TJ.哮喘和MIF:先天Th1和Th2。Clin Exp Allergy 2000;30(9):1194-6。
(12)Harvey,I.W.;McFarlane,M.D.;Moody,D.J.;Smith,D.M.J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1988,1,681-689。
(13)Swantek JL,Cobb MH,Geppert TD.需要Jun N-末端激酶/应力激活蛋白激酶(JNK/SAPK)用于α-肿瘤坏死因子(TNF)翻译的脂多糖刺激:糖皮质激素通过阻断JNK/SAPK抑制TNF翻译。Molecular andCellular Biology 1997;17:6274-6282。
(14)Rogatsky I,Logan SK,Garabedian MJ.c-Jun N-末端激酶对糖皮质激素受体转录激活的拮抗作用。Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998;95:2050-2055。
(15)Kassel O,Sancono A,Kratzschmar J,Kreft B,Stassen M,CatoAC.糖皮质激素通过增强MKP-1表达和减少MKP-1降解来抑制MAP激酶。Embo J2001;20(24)∶7108-16。
(16)Mitchell,RA,Metz CN,Peng T,Bucala R.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)持续激活的促细胞分裂剂激活蛋白激酶(MAPK)和胞质磷脂酶A2。在细胞增殖和糖皮质激素作用中的调节作用。Journal ofBiological Chemistry,1999;274:18100-18106。
(17)M.N.Kosyakovskaya,A.V.Gordeeva,Ch.Sh.Kadyrov,Chem.Het.Compounds,1972,8,351)
(18)Berg,S.S.;Newbery,G.J.Chem.Soc.,1946,642。
(19)Hopkins,K.T.;Wilson,D.W.;Bender,B.C.;McCurdy,D.R.;Hall,J.E.J.Med.Chem.,1998,41,3872-3878。
(20)Sampey AV,Hall P,Bucala R,Morand EF.类风湿性滑膜细胞的巨噬细胞移动抑制因子(MIF)激活。Arthritis & Rheumatism 1999;44:S283。
(21)Bernhagen,J,Calandra T,Mitchell RA,Martin SB,Tracey KJ,Voelter W,等。MIF为垂体来源的加剧致命性内毒素血症的细胞因子。Nature 1993;365:756-759。
(22)Bozza M,Satoskar AB,Lin G,Lu B,Humbles AA,Gerard C,等,移动抑制因子基因的靶破坏揭示其在脓毒病中的关键作用。Journalof Experimental Medicine 1999;189:341-346。
(23)Bernhagen J,Bacher M,Calandra T,Metz CN,Doty SB,Donnelly T,等。巨噬细胞移动抑制因子在结核菌素迟发型超敏反应中的重要作用。Journal of Experimental Medicine 1996;183:277-282。
(24)Mikulowska A,Metz CN,Bucala R,Holmdahl R.在II型胶原蛋白-诱发的小鼠关节炎的发病机理中涉及巨噬细胞移动抑制因子。Journal of Immunology 1997;158:5514-5517。
(25)Leech M,Metz CN,Santos LL,Peng T,Holdsworth SR,BucalaR,等。在大鼠佐剂关节炎的发展中涉及巨噬细胞移动抑制因子。Arthritis & Rheumatism 1998;41:910-917。
(26)Lacey DC,Sampey AV,Mitchell R,Bucala R,Santos L,LeechM,等。通过巨噬细胞移动抑制因子(MIF)控制成纤维-样滑膜细胞增殖。Arthritis & Rheumatism 2003;48:103-9。
(27)Juttner S,BERNHAGEN J,Metz CN,Rollinghoff M,Bucala R,Gessner A.主要通过巨噬细胞移动抑制因子诱导杀死利什曼虫(Leishmania):依靠反应性氮中间体和内源性TNF。J.Immunol.1998;161:2383-2390。
(28)Santos LL,Morand EF,Holdsworth SR.通过一氧化氮合酶抑制剂N-亚氨基乙基-L-鸟氨酸可诱导一氧化氮抑制佐剂关节炎和滑膜巨噬细胞。Inflammation 1997;21:299-311。
Claims (38)
1.一种抑制MIF细胞因子或生物活性的方法,所述方法包括使MIF与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或前药接触,
其中
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5′)-或-N(R6)-;
Y选自-N(R7)-、-O-、-S-或-C(R7)2-;
Z选自-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR6)-、-S(O)-或-(S)O2-;
R1选自氢、C1-3烷基、(CR5R5′)nOR7、(CR5R5′)nSR7、(CR5R5′)nN(R6)2和(CR5R5′)n卤基;
R2选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mC(O)R8、(CR12R12′)mC(S)R8、(CR12R12′)mS(O)R8、(CR12R12′)mS(O)2R8、(CR12R12′)mOR9、(CR12R12′)mSR9、(CR12R12′)mNR10R11、(CR12R12′)mC(=NR24)R22和(CR12R12′)mR13;
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16′)PNR14R15、(CR16R16′)POR17、(CR16R16′)PSR17、(CR16R16′)P卤基、(CR16R16′)PNO2、(CR16R16′)nC(O)R28、(CR16R16′)nC(=NR24)R22、(CR16R16′)nS(O)R17、(CR16R16′)nS(O)2R17、(CR16R16′)nS(O)3R17和(CR16R16′)PC(R18)3;
R4选自氢、卤素C1-C3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和(CR12R12′)nC(R18)3;
R5和R5′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR7、SR7和N(R6)2;
R6各自独立选自氢、C1-C3烷基和OR7;
R7各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R8选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、OR19、SR19、N(R20)2、[NH-CH(R21)-C(O)]q-OR29、[糖]q和(CR12R12′)tR13;
R9选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)tR13、C(O)R23、CO2R23、C(S)R23、C(S)OR23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23和[糖]q;
R10和R11独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mR13、C(O)R23、C(S)R23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23、-[糖]q和NHC(=NR25)-NH2;
R12和R12′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤基、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基或杂环基;
R13选自OR25、SR25、卤基、N(R25)2、C(O)R31、CN、C(R18)3、芳基或杂环基;
R14和R15独立选自氢、C1-C3烷基、ORI7、(CR16R16′)pC(R18)3;
R16和R16′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR17、SR17和N(R17)2;
R17各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R18各自独立选自氢和卤基;
R19和各R20独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR26R26′)tR27;
R21为氨基酸的特征基团;
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、OR29或SR29;
R23选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、芳基(CR26R26′)tR27;
R24各自独立选自氢和C1-C6烷基;
R25各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、芳基和杂环基;
R26和R26′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR29、SR29、卤基、N(R29)2、CO2R29、CN、NO2、芳基和杂环基;
R27选自氢、OR30、SR30、卤基、N(R30)2、CO2R30、芳基和杂环基;
R28选自氢、C1-6烷基、OR29、SR29或N(R29)2;
R29各自独立选自氢和C1-C3烷基;
R30各自独立选自氢、C1-C3烷基、芳基和杂环基;
R31选自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环基氧基;
n为0或1-3中的一个整数;
m为0或1-20中的一个整数;
p为0或1-6中的一个整数;
q为1-5中的一个整数;
t为1-10中的一个整数;
其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
2.权利要求1的方法,其中X选自-N(H)-、-N(C1-3烷基)-、-N(OH)-、N(OC1-3烷基)-、-O-、S-、-CH2、-CH(OH)-、-CH(NH2)-、-CH(C1-3烷基)-、-CH(卤基)-、-CH(SH)-、-CH(OC1-3烷基)、-CH(SC1-3烷基)-。
3.权利要求1的方法,其中Y选自-NH-、-O-、-S-、-N(C1-3烷基)-或-CH2-。
4.权利要求1的方法,其中Z选自-C(O)-、-C(S)-、-C(=NH)-、-C(=NC1-3烷基)-、-C(=NOH)-或-C(=NOC1-3烷基)。
5.权利要求1的方法,其中R1选自氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br。
6.权利要求1的方法,其中R2选自C1-20烷基、C1-20烯基、(CR12R12′)m杂环基、(CR12R12′)m芳基、(CR12R12′)m卤基、(CR12R12′)mOH、(CR12R12′)mOC1-20烷基、(CR12R12′)mOC2-20烯基、(CR12R12′)mOC(O)C1-20烷基、(CR12R12′)mOC(O)C2-20烯基、(CR12R12′)mOC(O)芳基、(CR12R12′)mO[C(O)CH(R21)NH]r-H、(CR12R12′)mO[糖]r、(CR12R12′)mNH2(CR12R12′)mNHC1-20烷基、(CR12R12′)mN(C1-20烷基)2、(CR12R12′)mNHC2-20烯基、(CR12R12′)mN(C2-20烯基)2、(CR12R12′)mN(C1-20烷基)(C2-20烯基)、(CR12R12′)mNHC(O)C1-20烷基、(CR12R12′)mNHC(O)C2-20烯基、(CR12R12′)mNHC(O)芳基、(CR12R12′)mNH[C(O)CH(R21)NH]r-H、(CR12R12′)mNH-[糖]r、(CR12R12′)mSO3H、(CR12R12′)mSO3C1-20烷基、(CR12R12′)mSO3C2-20烯基、(CR12R12′)mC(O)C1-20烷基、(CR12R12′)mC(O)C2-20烯基、(CR12R12′)mCO2H、(CR12R12′)mCO2C1-20烷基、(CR12R12′)mCO2C2-20烯基、(CR12R12′)mC(O)NHC1-20烷基、(CR12R12′)mC(O)N(C1-20烷基)2、(CR12R12′)mC(O)NHC2-20烯基、(CR12R12′)mC(O)N(C2-20烯基)2、(CR12R12′)mC(O)N(C1-20烷基)(C2-20烯基)、(CR12R12′)mC(O)[NHCH(R21)C(O)]r-OH、(CR12R12′)mC(O)[NHCH(R21)C(O)]r-OCH3、(CR12R12′)mC(O)[糖]r、(CR12R12′)mSC1-6烷基、C(=N)NHC1-6烷基;其中R12和R12′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、羟基C1-6烷基、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN、NO2、芳基或杂环基;R21为氨基酸的特征基团,m为0或1-20中的一个整数,r为1-5中的一个整数。
7.权利要求1的方法,其中R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-SH,其中n的定义同权利要求1。
8.权利要求1的方法,其中R4选自氢、甲基、乙基、-CH2=CH2、CH2CF3、氟基、氯基或溴基。
9.权利要求1的方法,其中在各(CR5R5′)的R5和R5,中至少有一个为氢。
10.权利要求1的方法,其中在各(CR12R12′)的R12和R12′中至少有一个为氢。
11.权利要求1的方法,其中在各(CR16R16′)的R16和R16′中至少有一个为氢。
12.权利要求1的方法,其中在各(CR26R26′)的R26和R26′中至少有一个为氢。
13.权利要求1的方法,其中
X选自-O-、-S-、-C(R5)2-或-N(R6)-;
Y选自-N(R7)-、-O-、-S-或-C(R7)2-;
Z选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-C(=NR6);
R1选自氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;
R2选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mC(O)R8、-(CR12R12′)mC(S)R8、-(CR12R12′)mS(O)R8、-(CR12R12′)mS(O)2R8、-(CR12R12′)mOR9、-(CR12R12′)mSR9、-(CR12R12′)mNR10R11、(CR12R12′)mC(=NR24)R22或(CR12R12′)mR13,其中m、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R12′、R13、R22和R24的定义同权利要求1;
R3为氢、卤素、C1-6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)nCF3或-(CH2)nSH,其中n的定义同权利要求1;且
R4为氢、卤素、甲基、乙基、CH2CF3或-CH2=CH2。
14.权利要求1的方法,其中
X为-N(R6)-;
Y为-N(R7)-或-C(R7)2-;
Z为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-C(=NH);
R1为氢、CH3、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;
R2的定义同权利要求1;
R3为氢、卤素、C1-3烷基、(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、(CH2)nOH或(CH2)nCF3,其中n的定义同权利要求1;且
R4为氢、卤素、甲基、乙基、CH2CF3或-CH2=CH2。
15.权利要求1的方法,其中所述式(I)化合物为式(II)的苯并咪唑类化合物:
其中
R1为氢、CH3、NHCH3、F、Cl或Br;
R2的定义同权利要求1;
R3为氢、卤素、C1-C3烷基、(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、(CH2)nOH、CH2C(O)CH3或(CH2)nCF3,其中n的定义同权利要求1;且
R4为氢、F、Cl或Br、甲基、乙基、CH2CF3或-CH2=CH2。
16.权利要求1的方法,其中所述式(I)化合物为式(III)的化合物:
其中
X为-O-、-NH-或-CH2-;
Y为-NH-、-O-、-S-或-CH2-;
Z为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)-;
R101选自氢、C1-3烷基、OH、SH、NH2、NHC1-3烷基、F、Cl或Br;
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2R105、-NH2、F、Cl、Br、(CH2)wR106、C(O)N(R107)2、C(=N)NHC1-6烷基、SO2C1-6烷基、C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109、C(O)糖、C(O)NH(CH2)n芳基、NHC(O)(CH2)nS杂环基、C(O)SC1-6烷基、C(O)(CH2)nCO2H、SO2OC1- 10烷基和SO2NHC1-10烷基;
R103选自氢、F、Cl、Br、C1-6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、-(CH2)nC(O)C1-3烷基或-(CH2)n-SH;
R104选自氢、甲基、乙基、CH2C(R110)3、C(R110)3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基;
R105选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基或(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自SH、SC1-6烷基、OH、OC1-6烷基、糖、CO2H、NH2、杂环基或芳基;
R107各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为氢、C1-3烷基;
R110各自独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,
q为1-5中的一个整数,
w为1-6中的一个整数,
t为1-10中的一个整数,
其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
17.权利要求1的方法,其中所述式(I)化合物为式(IV)的化合物:
其中
R101选自氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2R105、-NH2、F、Cl、Br、(CH2)wR106、C(O)N(R107)2、C(=N)NHC1-6烷基、SO2C1-6烷基、C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109、C(O)糖、CONH(CH2)n芳基、NHC(O)(CH2)nS杂环基、C(O)SC1-6烷基、C(O)(CH2)nCO2H、SO2OC1- 10烷基和SO2NHC1-10烷基;
R103选自氢、F、Cl、Br、C1-6烷基、(CH2)nNH2、-(CH2)nNO2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、CH2C(O)CH3或-(CH2)n-SH;
R104选自氢、甲基、乙基、CH2CF3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基;
R105选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自SH、SC1-6烷基、OH、OC1-6烷基、糖、CO2H、NH2、杂环基或芳基;
R107各自独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为氢、C1-3烷基;
R110各自独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,q为1-5中的一个整数,w为1-6中的一个整数,t为1-10中的一个整数;
其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
18.权利要求1的方法,其中所述式I化合物选自:
1)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸正戊酯,
2)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-[2(1-氧-2-羟乙基)乙基]酯,
3)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸甲酯,
4)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸乙酯
5)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-{3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基}酯,
6)5-溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
7)5-羟基-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
8)5-十二烷基苯并咪唑-2-酮,
9)4,5,7-三溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
10)4,5,6,7-四溴苯并咪唑-2-酮,
11)5-甲基-6-硝基苯并咪唑-2-酮,
12)5-氨基-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
13)N-(6-甲基苯并咪唑-5-基)-2-嘧啶-2-基-硫基-乙酰胺,
14)苯并咪唑-2-酮-5-甲硫代-S-酸戊酯,
15)5-(苯并咪唑-2(3H)-酮-6-基)-5-氧代戊酸,
16)2(3H)-苯并咪唑酮-5-磺酸戊酯,
17)2(3H)-苯并咪唑酮-5-(N-戊基)磺酰胺,
18)2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-(N-丁基)甲亚氨酰胺,
19)5-庚酰基苯并呋喃-2(3H)-酮,
20)3-羟基-2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}丙酸甲酯,
21)3-羟基-2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}丙酸,
22)2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸甲酯,
23)2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸,和
24)2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-[N-(3,4-二羟基苯乙基)]甲酰胺。
19.一种治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗、预防或诊断有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
20.权利要求19的方法,其中所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤和慢性或急性炎性疾病。
21.权利要求19的方法,其中所述疾病或病症选自:风湿性疾病,脊椎关节病,结晶性关节病,莱姆病,结缔组织病,血管炎,肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎,消化性溃疡,胃炎,食管炎,肝病,自身免疫性疾病,肺部疾病,原发性癌或转移性癌,动脉粥样硬化,下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍,脑功能障碍,角膜病,虹膜炎,虹膜睫状体炎,白内障,葡萄膜炎,结节病,以变形血管发生为特征的疾病,子宫内膜功能性疾病,银屑病,内毒素(脓毒性)休克,外毒素(脓毒性)休克,感染性(纯脓毒性)休克,其它感染并发症,盆腔炎,移植排斥,变应性疾病,过敏性鼻炎,骨病,异位性皮炎,UV(B)-诱发的皮肤细胞活化,疟疾并发症,糖尿病,疼痛,创伤或局部出血导致的炎症,睾丸机能障碍和伤口愈合。
22.权利要求21的方法,其中所述疾病或病症选自:类风湿性关节炎,骨关节炎,银屑病关节炎,关节强硬性脊椎炎,反应性关节炎,赖特尔综合征,痛风,假痛风,焦磷酸钙沉积病,系统性红斑狼疮,全身性硬皮病,多肌炎,皮肌炎,斯耶格伦综合征,结节性多动脉炎,韦格纳肉芽肿病,丘-施综合征,溃疡性结肠炎、节段性回肠炎,肝硬变、肝炎,糖尿病,甲状腺炎,重症肌无力,硬化性胆管炎,原发性胆汁性肝硬变,弥漫性间质性肺部疾病,尘肺病,纤维化肺泡炎,哮喘,支气管炎,支气管扩张症,慢性阻塞性肺部疾病,成人呼吸窘迫综合征,结肠癌,淋巴瘤,肺癌,黑色素瘤,前列腺癌,乳腺癌,胃癌,白血病,宫颈癌和转移性癌,缺血性心脏病,心肌梗塞,中风,周围血管疾病,阿尔茨海默病,多发性硬化,糖尿病性视网膜病,分娩,子宫内膜异位,骨质疏松症、佩吉特病,晒伤和皮肤癌。
23.权利要求19的方法,其中所述患者为人类患者。
24.一种药用组合物,所述组合物包含权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
25.权利要求24的药用组合物,所述组合物还包含糖皮质激素。
26.一种治疗或预防与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法,所述方法包括:给予哺乳动物权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二种治疗药物。
27.权利要求26的方法,其中所述第二种治疗药物为糖皮质激素。
28.一种预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的方法,所述方法包括:给予哺乳动物糖皮质激素和权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
29.一种治疗类固醇耐药性疾病或病症的方法,所述方法包括:给予哺乳动物糖皮质激素和权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
30.一种提高糖皮质激素对哺乳动物作用的方法,所述方法包括同时、各自或依次给予所述糖皮质激素和权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
31.一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐或前药:
其中
X为:-O-,-NH-或-CH2-;
Y为:-NH-,-O-,-S-或-CH2-;
Z为:-C(O)-,-C(S)-或-S(O)-;
R101选自:氢,C1-3烷基,OH,SH,NH2,NHC1-3烷基,F,Cl或Br;
R102选自:C1-20烷基,C2-20烯基,CO2H,F,Cl,Br,CO2R105,(CH2)wR106,C(O)N(R107)2,C(=N)NHC1-6烷基,SO2C1-6烷基,C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109,-NH2,C(O)糖,CONH(CH2)n芳基,NHC(O)(CH2)nS杂环基,C(O)SC1-6烷基,C(O)(CH2)nCO2H,SO2OC1- 10烷基和SO2NHC1-10烷基;
R103选自:氢,F,Cl,Br,C1-6烷基,-(CH2)nNH2,-(CH2)nNO2,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CF3,-(CH2)nC(O)C1-3烷基或-(CH2)n-SH;
R104选自:氢,甲基,乙基,CH2C(R110)3,C(R110)3,-CH2=CH2,氟基,氯基或溴基;
R105选自:氢,C1-20烷基,C2-20烯基或(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自:SH,SC1-6烷基,OH,OC1-6烷基,糖,CO2H,NH2,杂环基或芳基;
每个R107独立选自:氢,C1-20烷基,C2-20烯基,(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为:氢,C1-3烷基;
每个R110独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,q为1-5中的一个整数,w为1-6中的一个整数;t为1-10中的一个整数;
其中每个烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
32.一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐或前药:
其中
R101选自:氢,CH3,OH,SH,NH2,NHCH3,F,Cl或Br;
R102选自:C1-20烷基,C2-20烯基,CO2H,F,Cl,Br,CO2R105,(CH2)wR106,C(O)N(R107)2,C(=N)NHC1-6烷基,SO2C1-6烷基,C(O)[NHCH(R108)C(O)]q-OR109,-NH2,C(O)糖,CONH(CH2)n芳基,NHC(O)(CH2)nS杂环基,C(O)SC1-6烷基,C(O)(CH2)nCO2H,SO2OC1- 10烷基和SO2NHC1-10烷基;
R103选自:氢,F,Cl,Br,C1-6烷基,(CH2)nNH2,-(CH2)nNO2,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CF3,CH2C(O)CH3或-(CH2)n-SH;
R104选自:氢,甲基,乙基,CH2CF3,-CH2=CH2,氟基,氯基或溴基;
R105选自:氢,C1-10烷基,C2-10烯基或(CH2)tOC1-3烷基;
R106选自:SH,SC1-6烷基,OH,OC1-6烷基,糖,CO2H,NH2,杂环基或芳基;
每个R107独立选自:氢,C1-10烷基,C2-10烯基,(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基;
R108为氨基酸的特征基团;
R109为:氢,C1-3烷基;
每个R110独立选自氢和卤基;且
n为0或1-3中的一个整数,q为1-5中的一个整数,w为1-6中的一个整数,t为1-10中的一个整数;
其中每个烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。
33.权利要求32的化合物,其中R101为氢、F、Cl或Br。
34.权利要求32的化合物,其中R102为C1-20烷基、卤素、NH2、CO2H、CO2C1-10烷基、C(O)糖、CO2(CH2)nOC1-6烷基、CONHC1-10烷基、CONH(CH2)n芳基、CO[NHCH(R107)CO]-OH、CO[NHCH(R107)CO]OC1-3烷基、NHC(O)(CH2)nS杂环基、C(O)SC1-6烷基、C(O)(CH2)nCO2H、SO2OC1-10烷基、SO2NHC1-10烷基或C(=NH)NHC1-6烷基。
35.权利要求32的化合物,其中R103为氢、卤素、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNO2、(CH2)nOH或(CH2)nCF3。
36.权利要求32的化合物,其中R104为氢、F、Cl或Br。
37.权利要求32的化合物,其中R107为丝氨酸(CH2OH)或苯丙氨酸(CH2Ph)的特征基团。
38.一种选自以下化合物的式(I)化合物:
1)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸正戊酯,
2)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-[2-(1-氧-2-羟乙基)乙基]酯,
3)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸甲酯,
4)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸乙酯,
5)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-{3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基}酯,
6)5-溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
7)5-羟基-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
8)5-十二烷基苯并咪唑-2-酮,
9)4,5,7-三溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
10)4,5,6,7-四溴苯并咪唑-2-酮,
11)5-甲基-6-硝基苯并咪唑-2-酮,
12)5-氨基-6-甲基苯并咪唑-2-酮,
13)N-(6-甲基苯并咪唑-5-基)-2-嘧啶-2-基-硫基-乙酰胺,
14)苯并咪唑-2-酮-5-甲硫代-S-酸戊酯,
15)5-(苯并咪唑-2(3H)-酮-6-基)-5-氧代戊酸,
16)2(3H)-苯并咪唑酮-5-磺酸戊酯,
17)2(3H)-苯并咪唑酮-5-(N-戊基)磺酰胺,
18)2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-(N-丁基)甲亚氨酰胺,
19)5-庚酰基苯并呋喃-2(3H)-酮,
20)3-羟基-2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}丙酸甲酯,
21)3-羟基-2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}丙酸,
22)2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸甲酯,
23)2-{[(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸,和
24)2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-5-[N-(3,4-二羟基苯乙基)]甲酰胺。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPS2832A AUPS283202A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-07 | Therapeutic molecules and methods - 1 |
AUPS2832 | 2002-06-07 | ||
AUPS2834 | 2002-06-07 | ||
AUPS2834A AUPS283402A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-07 | Combination therapy |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910173489A Division CN101675927A (zh) | 2002-06-07 | 2003-06-06 | 治疗分子及方法-1 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1675185A true CN1675185A (zh) | 2005-09-28 |
CN100558712C CN100558712C (zh) | 2009-11-11 |
Family
ID=29737414
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910173489A Pending CN101675927A (zh) | 2002-06-07 | 2003-06-06 | 治疗分子及方法-1 |
CNB038189356A Expired - Fee Related CN100558712C (zh) | 2002-06-07 | 2003-06-06 | 治疗分子及方法-1 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910173489A Pending CN101675927A (zh) | 2002-06-07 | 2003-06-06 | 治疗分子及方法-1 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7709514B2 (zh) |
EP (2) | EP1511736A4 (zh) |
JP (1) | JP4828823B2 (zh) |
CN (2) | CN101675927A (zh) |
AU (2) | AU2003233244B2 (zh) |
CA (1) | CA2487838A1 (zh) |
GB (1) | GB2405147B (zh) |
IL (1) | IL165592A0 (zh) |
NZ (1) | NZ537301A (zh) |
WO (1) | WO2003104203A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101863840A (zh) * | 2010-06-18 | 2010-10-20 | 淄博圣马化工厂 | 一种5-氨基-6-甲基苯并咪唑酮的制备方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY140679A (en) | 2001-05-24 | 2010-01-15 | Avanir Pharmaceuticals | Inhibitors of macrohage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
TW200418829A (en) | 2003-02-14 | 2004-10-01 | Avanir Pharmaceutics | Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
WO2005058304A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Cortical Pty Ltd | Implantable device containing inhibitor of macrophage migration inhibitory factor |
AU2005228426B2 (en) * | 2004-03-29 | 2010-07-15 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Treatment of type 1 diabetes with inhibitors of macrophage migration inhibitory factor |
EP1861407A1 (en) | 2005-03-24 | 2007-12-05 | Avanir Pharmaceuticals | Thienopyridinone derivatives as macrophage migration inhibitory factor inhibitors |
PT1928438E (pt) | 2005-09-26 | 2013-04-03 | Avigen Inc | Método para tratamento de dependências de drogas e comportamentos |
EP1968576A4 (en) * | 2005-12-21 | 2010-07-21 | Cortical Pty Ltd | MIF INHIBITORS |
US20070281924A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Gaeta Federico C | MIF inhibitors for treating neuropathic pain and associated syndromes |
CA2653345A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Avigen, Inc. | Ibudilast for inhibiting macrophage migration inhibitory factor (mif) activity |
US9540322B2 (en) | 2008-08-18 | 2017-01-10 | Yale University | MIF modulators |
US20120040974A1 (en) * | 2008-08-18 | 2012-02-16 | Yale University | Mif modulators |
US9643922B2 (en) | 2008-08-18 | 2017-05-09 | Yale University | MIF modulators |
RU2564897C2 (ru) | 2009-12-16 | 2015-10-10 | Пола Кемикал Индастриз Инк. | Средство для предотвращения или ослабления пигментации |
JP2015523546A (ja) | 2012-05-01 | 2015-08-13 | トランスレイタム メディカス インコーポレイテッド | 失明性疾患を処置および診断するための方法 |
CN103045608A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-17 | 中国水产科学研究院东海水产研究所 | 一种拟穴青蟹巨噬细胞移动抑制因子基因mif及其用途 |
WO2014160405A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | University Of Iowa Research Foundation | Compounds, compositions comprising same, and methods related thereto |
CN106255884B (zh) * | 2013-10-04 | 2019-01-11 | 赛尔爱迪尔私人有限公司 | 用于细胞治疗的生物标志物 |
CN108117534B (zh) * | 2016-11-29 | 2021-02-05 | 华东理工大学 | 苯并含氧脂肪环甲胺类化合物 |
CN112368011A (zh) | 2018-04-11 | 2021-02-12 | 俄亥俄州创新基金会 | 缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物 |
RU2732297C2 (ru) * | 2018-11-14 | 2020-09-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные нестероидных противовоспалительных средств |
JP2023522618A (ja) * | 2020-04-13 | 2023-05-31 | ユニバーシティー ヘルス ネットワーク | サイトカイン放出症候群を治療するための方法 |
AU2021267373A1 (en) | 2020-05-06 | 2022-12-08 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors |
WO2022140527A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
TW202334139A (zh) | 2021-11-09 | 2023-09-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | 作為jak2抑制劑之6-雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2418925A (en) * | 1944-07-22 | 1947-04-15 | American Cyanamid Co | Ureylene carbocyclic compounds and their preparation |
US2843597A (en) * | 1956-07-31 | 1958-07-15 | Merck & Co Inc | Intermediate and process for producing 5-tetradecylbenzimidazolone |
US2933503A (en) | 1957-01-14 | 1960-04-19 | Merck & Co Inc | Benzimidazole derivatives |
BE587662A (zh) * | 1959-03-24 | |||
US3775333A (en) * | 1972-06-30 | 1973-11-27 | American Cyanamid Co | N-acyl azolinones as peroxygen bleach activators |
DE2847284A1 (de) | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Hoechst Ag | Monoazoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3008159A1 (de) * | 1980-03-04 | 1981-09-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 4- bzw. 5-methyl-2-mercaptobenzimidazol |
US4400319A (en) * | 1980-10-03 | 1983-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Monoazo pigments containing heterocycles, and high-molecular organic materials dyed therewith |
SE8400239D0 (sv) | 1984-01-19 | 1984-01-19 | Pharmacia Ab | Nya arylettiksyraderivat |
DD292452A5 (de) * | 1990-03-06 | 1991-08-01 | Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De | Verfahren zur herstellung substituierter 1,3-dihydro-benzimidazol-2-one |
EP0462831B1 (en) * | 1990-06-21 | 1996-02-28 | Zeneca Limited | Bicyclic pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase |
FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO1996010026A1 (en) * | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives |
US6180647B1 (en) * | 1995-07-07 | 2001-01-30 | Pfizer Inc. | Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists |
US6420188B1 (en) * | 1996-02-16 | 2002-07-16 | The Picower Institute For Medical Research | Screening assay for the identification of inhibitors for macrophage migration inhibitory factor |
US6492428B1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-10 | The Picower Institute For Medical Research | Compounds having MIF antagonist activity |
US6087480A (en) * | 1998-01-13 | 2000-07-11 | Ciba Specialty Chemcals Corporation | Process for preparing sparingly soluble aromatic amines |
US6355648B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
AU1235601A (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Compounds having mif antagonist activity |
WO2001044223A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Abbott Laboratories | Inhibitors of interleukin 5 gene expression |
GB0008939D0 (en) * | 2000-04-11 | 2000-05-31 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing substituted benzimidazole compounds |
SK16632002A3 (sk) * | 2000-05-31 | 2003-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyklické cyklohexylamíny a ich použitie ako antagonistov NMDA receptorov |
EP1364945A4 (en) * | 2001-01-30 | 2005-08-31 | Sumitomo Pharma | BENZIMIDAZOLIDINONE DERIVATIVES |
US7091230B2 (en) * | 2001-02-09 | 2006-08-15 | Merck & Co., Inc. | 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders |
EP1968576A4 (en) * | 2005-12-21 | 2010-07-21 | Cortical Pty Ltd | MIF INHIBITORS |
-
2003
- 2003-06-06 CA CA002487838A patent/CA2487838A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-06 AU AU2003233244A patent/AU2003233244B2/en not_active Ceased
- 2003-06-06 CN CN200910173489A patent/CN101675927A/zh active Pending
- 2003-06-06 EP EP03727010A patent/EP1511736A4/en not_active Withdrawn
- 2003-06-06 CN CNB038189356A patent/CN100558712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-06 WO PCT/AU2003/000717 patent/WO2003104203A1/en active Application Filing
- 2003-06-06 US US10/517,264 patent/US7709514B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-06 EP EP10183039A patent/EP2319838A1/en not_active Withdrawn
- 2003-06-06 NZ NZ537301A patent/NZ537301A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-06 JP JP2004511273A patent/JP4828823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-06 GB GB0427242A patent/GB2405147B/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-06 IL IL16559204A patent/IL165592A0/xx unknown
-
2010
- 2010-03-22 US US12/728,304 patent/US20100323999A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-20 AU AU2010212472A patent/AU2010212472A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101863840A (zh) * | 2010-06-18 | 2010-10-20 | 淄博圣马化工厂 | 一种5-氨基-6-甲基苯并咪唑酮的制备方法 |
CN101863840B (zh) * | 2010-06-18 | 2011-11-16 | 淄博圣马化工厂 | 一种5-氨基-6-甲基苯并咪唑酮的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2010212472A1 (en) | 2010-09-09 |
GB0427242D0 (en) | 2005-01-12 |
EP1511736A1 (en) | 2005-03-09 |
GB2405147A (en) | 2005-02-23 |
CN100558712C (zh) | 2009-11-11 |
US20060154977A1 (en) | 2006-07-13 |
CA2487838A1 (en) | 2003-12-18 |
US20100323999A1 (en) | 2010-12-23 |
US7709514B2 (en) | 2010-05-04 |
WO2003104203A1 (en) | 2003-12-18 |
AU2003233244A1 (en) | 2003-12-22 |
AU2003233244B2 (en) | 2010-05-20 |
JP2005533049A (ja) | 2005-11-04 |
EP2319838A1 (en) | 2011-05-11 |
NZ537301A (en) | 2006-06-30 |
CN101675927A (zh) | 2010-03-24 |
JP4828823B2 (ja) | 2011-11-30 |
IL165592A0 (en) | 2006-01-15 |
EP1511736A4 (en) | 2006-06-07 |
GB2405147B (en) | 2006-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1675185A (zh) | 治疗分子及方法-1 | |
CN1149204C (zh) | 1-杂环取代的二芳基胺 | |
CN1675154A (zh) | 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物 | |
CN1177830C (zh) | 苯并杂环和它们作为mek抑制剂的用途 | |
CN1152863C (zh) | 作为环氧合酶-2选择性抑制剂的取代的吡啶类化合物及其组合物 | |
CN1098256C (zh) | 作为cox-2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物 | |
CN1051083C (zh) | 有免疫调节活性的新的取代嘌呤基衍生物 | |
CN1214039C (zh) | 3-氮-6,7-二氧甾族化合物及其应用 | |
CN1694889A (zh) | 用于调节lgE和抑制细胞增殖的苯基-氮杂-苯并咪唑化合物 | |
CN1058774A (zh) | 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物 | |
CN1780811A (zh) | 二苯基乙烯化合物及其用途 | |
CN1290165A (zh) | 苯并噻唑蛋白酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN1633296A (zh) | 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
CN1668733A (zh) | 利用jnk或mkk抑制剂调节细胞分化并治疗骨髓增生异常和脊髓发育不良综合症的方法 | |
CN1886377A (zh) | 用作葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸衍生物 | |
CN1826121A (zh) | 调控钙离子释放活化钙离子通道的方法 | |
CN1056684A (zh) | 异唑-4-羧酰胺及羟基亚烷基氰乙酰胺,含有这些化合物的药物及它们的应用 | |
CN1639110A (zh) | 卤代乙酰胺和叠氮化物取代的化合物及其使用方法 | |
CN1694703A (zh) | 吲哚基衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途 | |
CN1496257A (zh) | 调控免疫球蛋白e及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物 | |
CN1433312A (zh) | 作为治疗剂的巴比妥酸类似物 | |
CN101052630A (zh) | 取代的杂环化合物和其用途 | |
CN1768040A (zh) | 作为akt(蛋白激酶b)抑制剂的异喹啉-5-磺酸酰胺 | |
CN101056846A (zh) | 二苯基乙烯化合物及其用途 | |
CN1694868A (zh) | 用于调节IgE和抑制细胞增殖的苯基-吲哚化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091111 Termination date: 20120606 |