SK16632002A3 - Bicyklické cyklohexylamíny a ich použitie ako antagonistov NMDA receptorov - Google Patents

Bicyklické cyklohexylamíny a ich použitie ako antagonistov NMDA receptorov Download PDF

Info

Publication number
SK16632002A3
SK16632002A3 SK1663-2002A SK16632002A SK16632002A3 SK 16632002 A3 SK16632002 A3 SK 16632002A3 SK 16632002 A SK16632002 A SK 16632002A SK 16632002 A3 SK16632002 A3 SK 16632002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
trans
cyclohexyl
benzoxazol
propyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
SK1663-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Sham Shridhar Nikam
Ian Leslie Scott
Brian Alan Sherer
Lawrence David Wise
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK16632002A3 publication Critical patent/SK16632002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLASŤ TECHNIKY
Vynález sa týka bicyklických substituovaných derivátov cyklohexylamínu ako sú antagonisti N-metyl-D-aspartátu (NMDA).
DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY
Nadmerná excitácia komplexov kanála NMDA receptorov na postsynaptických neurónoch nasledovaná zvýšeným uvoľnením kyseliny glutámovej zo synaptozómov a uvoľnením glutámovej kyseliny zo synaptozómov a gliálnych buniek,, vedie ku zvýšenému influxu vápenatého iónu do nervových buniek, čo vedie k ich smrti. Panuje názor, že k tomuto dochádza pri ischemických alebo hypoxických podmienkach, takých ako je mŕtvica, hypoglykémia, zástava srdca a fyzické poranenie. Antagonista NMDA receptora by mohol byť terapeuticky užitočný, lebo by mohol minimalizovať poškodenie centrálneho nervového systému indukované ischemickými alebo hypoxickými podmienkami. Komplex kanála NMDA receptora zostáva aspoň z troch väzobných domén, zahrnujúcich rozpoznávacie miesto pre glutámovú kyselinu (alebo NMDA), väzobné miesto blokujúce kanál a väzobný typ pre glycín necitlivý ku strychnínu. Fyziologicky, ukončuje zablokovanie aspoň jedného z týchto miest otvorenie kanála NMDA receptora, aby bolo zabránené prítoku vápenatého iónu. (Nagata R., a kol., J. Med. Chem.,1994;37:3956-3968).
01-3329-02-Ce
Nadmerná excitácia komplexov kanála NMDA receptora neurotransmitérmi môže byť zodpovedná za stratu neurónov pri cerebrálnych vaskulárnych poruchách ako sú mozgová ischémia alebo mozgový infarkt, ktorých dôsledkom je rad stavov ako tromboembolická alebo hemorrhagická mŕtvica, stiahnutie svalovej steny ciev mozgu, hypoglykémia, zástava srdca, epileptický stav, perinatálna asfyxia, anoxia, tiež ako pri tonutí, pľúcnej operácii a mozgovej traume, rovnako ako latyrizmus, Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba. Tiež stavy taktiež dávajú podnet k použitiu činidiel, ktoré môžu pôsobiť ako antagonisti receptorov označených vyššie môžu viesť k liečbe amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), schizofrénie, Parkinsonizmu, epilepsie, úzkosti, bolesti a závislosti od drog. (PCT/EPO 94/01492 majúca číslo publikácie WO 94/26797 publikované November 24, 1994, Watjen a kol.)
L-glutámová kyselina, L-asparágová kyselina a rad ďalších blízko príbuzných aminokyselín, ktoré sú schopné aktivovať neuróny v nervovom systéme a teda prevážnou väčšinu excitovateľných neurónov v cicavčej CNS. Nervový prenos sprostredkovaný interakciou s glutámovou kyselinou je považovaný za užitočný prístup pri liečbe neurologických a psychiatrických ochorení. (WO 94/26746, publikované November 24,1994, Jacobsen a kol.)
Antagonisti excitačných aminokyselín receptorov, ktoré blokujú NMDA receptory sú známe pre ich užitočnosť pri liečbe rôznych porúch. NMDA receptory sa bezprostredne účastnia na jave excitotoxicity, ktorý môže byť rozhodujúcim činiteľom vývoja niekoľkých neurologických porúch. Poruchy, o ktorých je známe, že sú spôsobené odozvou zablokovania NMDA receptora zahrnujú akútnu cerebrálnu ischémiu (napríklad mŕtvicu alebo mozgovú traumu), svalovou kŕč, konvulzivné poruchy,
01-3329-02-Ce neuropatickú bolesť a úzkosť, a môže byť významným príčinným faktorom pri chronických neurodegeneratívnych poruchách takých ako je Parkinsonova choroba (Klockgether T., Turski L., Ann. Neurol, 1993;34:585-59), vírus ludskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) príbuzné nervové poranenia, amyotrofná laterálna skleróza (ALS), Alzheimerova choroba (Francis P.T., Sims N.R, Procter A.W., Bowen D.M., J. Neurochern., 1993; 60(5);1589-1604) a Huntingtonova choroba (viď Lipton S., TINS, 1993; 16(12):527-532; Lipton S.A., Rosenberg P.A., New Eng. J. Med., 1994;330 (9) :613-622; a Bigge C.F., Biochem. Pharmacol, 1993;45:1547-1561 a odkazy citované v týchto prácach).
Antagonisti NMDA receptora môžu byť tiež používané pre prevenciu tolerancie k zníženej vnímavosti k opiátom pre kontroly symptómov spojených s abstinenčnými u návykových drog (European Patent Application ulahčenie príznakmi 488,959A) kódujúcu podjednotky NMDA pokusy boli použité pre
Veľa z vlastností natívnych NMDA receptorov je pozorované v rekombinantných homomérnych NR1 receptoroch. Tieto vlastnosti sú menené podjednotkami NR2. Rekombinantné NMDA receptory exprimované v oocytoch Xenopus boli študované záznamom napäťovej svorky a bolo zistené, že vykazujú vývojovú a regionálnu expresiu mRNA receptora. Elektrofyziologické charakterizáciu pôsobenia látok na NMDA receptoroch exprirnovaných v oocytoch Xenopus. Zlúčeniny boli testované v štyroch kombináciách podjednotiek klonovaných krysích NMDA receptorov, odpovedajúcich trom predpokladaným subtypom NMDA receptorov (Moriyoshi a kol., Náture, 1991;354:31-37; Monyer a kol., Science, 1992;256:1217-1221; Kutsuwada a kol., Náture, 1992:358;36-41; Sugihara a kol., Biochem.
Commun., 1992;185:826-832).
Biophys. Res.
Expresné klonovanie prvej podjednotky NMDA receptora, NMDAR1 (NR1) v Nakanishiho laboratóriu v roku 1991 poskytlo
01-3329-02-Če počiatočný pohľad na molekulárnu štruktúru NMDA receptora (Moriyoshi a kol., supra, 1991). Existuje niekoľko ďalších štruktúrne príbuzných podjednotiek (NMDAR2A až NMDAR2D) , ktoré spojujú NRI do heteromérnych zoskupení za vytvorenie funkčného komplexu iónového kanála receptora (Annu. Rev. Neurosci, 1994;17:31-108). Molekulárna heterogenita NMDA zahrnuje budúci potenciál pre činidlá so farmakológiou pre subtypy.
receptorov selektívnou
POPIS VYNÁLEZU
Sú popísané bicyklom substituované cyklohexylamíny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli
kde:
Ar je substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný heteroaryl, ktorého heteroaryl zostáva z 5 až 14 atómov majúcich od 1 do 2 heteroatómov vybraných z N, O, a S, kde substituenty sú vybrané zo skupín F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3z OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3 alebo N (CH3)2;
01-3329-02-Ce
R; R) R-t R| R| R|
Zje -(C)n-. (C)q-V-, (C)q-W-(C)n i I i I
R2 R: R3 Ri (C)q-W-(C)n-V-, r2 r.
0 R, Rt lí I! I i
-0-C-, -0-S-, alebo-\V-<C)n-V-<C)q-, II I I
O R? R:
O kde V je .(CH;),-. -C-, alebo -S(0)r,
O íl
W je -<CH:)n-, -C-, -S(0)-, -0-, -S-,-€zC-, nebo eatgegen nebo susasmen
CH(Ri) = CH(R2) -,
d je celé číslo od 0 až 2;
n je celé číslo od 1 až 6;
q je celé číslo od 0 až 6;
Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zostávajúcej z vodíka, alkylu, OH, hydroxyalkylu, aminoalkylu, aralkylu alebo N(R4) (R5) kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu a tioalkylu;
R je vodík, alkyl, C(O)R6, C(0)0R6, C(O)NHR6, -alkyl-C (O)NH2, aralkyl, (C3-C7 cykloalkyl)-alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, amino(hydroxy)alkyl, karboxyalkyl, heteroaralkyl, alkenylalkyl alebo OH kde R6 je alkyl alebo aralkyl;
01-3329-02-Če
X je nezávisle vybraté z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón;
a
E-Y- je
-CH=CH-N(H)
- (CH2) 2-N (H)
-CH=N-N(H) ,
-C (0) -CH2-N(H)
-CH2-C (0) -N(H)
-CH2-S (0) -N (H)
-CH2-S(O)2-N(H)-,
-CH=CH-CH(OH),
- (CH2)2-CH(OH)-,
-C(O)-ch2-c(O)
-C (O)-NH-C(O)
-N=CH-N(H)
-N(H)-C(O)-N(H)-,
-0-C(O)-NH-,
-S-C(O)-NH-,
-O-N=CH(OH)
-S-N=CH(OH)
-N=N-N(H)
-CH=CH-CH=C(OH)
-(CH2)3-CH(OH)-,
- (CH2) 2-S (O)-N (H)
- (CH2)2S (O)2-N(H)
-CH=CH-C(O)-N(H)
-C(O)-NH-N=C(OH)
-CH=N-NH-C(O) ,
-CH=N(O)-N=C(OH)
-N (H)-C (O)-N (H)-C (O) ,
-N=CH-C(O)-NH-,
-C-CH2-C (O)-NH-, -S-CH2-C (O) -NH-, alebo
01-3329-02-Ce
-N (H)-C (O)-C (O)-N (H)-;
- znázorňuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu; a * znázorňuje cis alebo trans alebo ich zmes.
Vynález sa tiež vzťahuje k zlúčeninám vzorca II
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
Ar, R, X, d, a -E-Y- sú , ako je definované vyššie;
K.3 Ri R, R»
II II
Tje (A)t.|-N’(U)e.|-{C)T- alebo (A)<n-N-(C)t-(U)w-, i I
R? R2
O
II kde U je -CHr, -C-, >S(O)-s alebo-S(O)r,
O
H
A je -CH?, -C-, -5(0)-, alebo -5(0)2, t je celé číslo od 1 do 3,
Ri a R2 sú nezávisle vybraté z vodíka, alkylu, OH, hydroxyalkylu, aminoalkylu, tioalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, guanidinylu, (aminokarbonyl)alkylu-, karboxyalkylu-, (metyltio)-alkylu
01-3329-02-Ce alebo N(R«) (Rs) , kde R4 a R5 sú nezávisle vybraté z vodíka, alkylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, ureidoalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alebo tioalkylu;
R3 je vodík, alkyl, OH, alebo aralkyl;
R je vodík, alkyl, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, alkyl-CO2NH2, aralkyl, hydroxyalkyl, (C3-C7 cykloalkyl) alkyl, aminoalkyl, amino(hydroxy)alkyl, karboxyalkyl, heteroaralkyl, alkenylalkyl, alebo OH kde R6 je alkyl alebo aralkyl;
X je nezávisle vybraté z vodíka alebo zo skupiny viažucej elektrón; a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
Vynález sa tiež vzťahuje ku zlúčeninám Vzorca III:
kde substituenty sú definované vyššie.
Vynález sa tiež týka farmaceutickej zmesi použiteľnej pre liečbu porúch reagujúcich na selektívne zablokovanie subtypov receptorov N-metyl-D-aspartátu využívajúcej zlúčeniny Vzorca I alebo Vzorca II prijateľné soli, ischémia, trauma, ich farmaceutický mŕtvica, mozgová alebo Vzorca III a prípadne porúch ako hypoglykémia, neurodegeneratívne poruchy, úzkosť, depresie, migrénová bolesť hlavy, kŕče, strata sluchu vyvolaná aminoglykozidovými antibiotikami, psychózy, glaukómu,
01-3329-02-Ce
CMV retinitídy, zníženej vnímavosti k opiátom alebo abstinenčných príznakov, chronické bolesti, alebo neudržanie moču.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečby porúch vyvolaných selektívnym zablokovaním subtypov receptorov N-metyl-Daspartátu u takto postihnutého cicavca, čo zahrnuje podávanie v jednotkovej dávkovacej forme, aspoň jednej zlúčeniny reprezentovanej vyššie uvedeným Vzorcom I alebo Vzorcom II alebo Vzorcom III alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami.
DETAILNÝ POPIS VYNÁLEZU
Vynález sa týka cyklohexylamínov Vzorca I a solí:
bicyklických substituovaných ich farmaceutický prijateľných
kde:
Ar je substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný heteroaryl, ktorý ako taký heteroaryl je od 5 do 14 atómov majúcich od 1 do 2 heteroatómov, ktoré sú vybraté z N, O, a S, ktorých substituenty sú vybraté zo skupín F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3z OCH2CH2OH, NHC(O)CH3,
NHCH3, alebo N (CH3)2;
01-3329-02-Če
Z je
R>
I •(CV< f R,
K.
í
I
R-J
R, R, R, R,
I II i
-(OW-ÍQ·.-, -(C)q-W-(C)n-V-t I i I í
R2 Ri Kí Ri
O
II o-c o
II , -O-S-, II o
Ri R:
I l akbo-W-(C)R-V<C)q-. i I
R? R ?
O
II kde V jealebo -S(O)r,
O
II
Wje C-, -S(O>, -5(0)3-, -0-, -S-.-C^C-, alebo entgegen alebo rusa/nmen
-CH(Rx) = CH(R2) -, d je celé číslo od 0 až 2;
n je celé číslo od 1 až 6;
q je celé číslo od 0 až 6;
Ri a R2 sú nezávisle vybraté zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, OH, hydroxyalkylu, aminoalkylu, aralkylu alebo N(R4) (R5) kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu a tioalkylu;
R je vodík, alkyl, C(0)R6, C(0)0R6, C(0)NHR6, -alkyl-C (0) NH2, aralkyl, (C3-C7 cykloalkyl)-alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl,
01-3329-02-Ce amino(hydroxy)alkyl, karboxyalkyl, heteroaralkyl, alkenylalkyl alebo OH kde Rď je alkyl alebo aralkyl;
X je nezávisle vybraté z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón; ] a
E-Y- je
-CH=CH-N(H)-,
- (CH2)2-N(H)-,
-CH=N-N(H) ,
-C(O)-CH2-N(H)-,
-CH2-C(O)-N(H)-,
-CH2-S (O) -N(H) -,
-CH2-S(O)2-N(H)-,
-CH=CH-CH(OH) ,
- (CH2) 2-CH (OH)-,
-C(O)-CH2-C(O)~,
-C(O)-NH-C(O)-,
-N=CH-N(H)
-N (H)-C (O)-N (H)-,
-O-C(O)-NH-,
-S-C(O)-NH-,
-O-N=CH(OH)
-S-N=CH(OH)-,
-N=N-N(H)-,
-CH=CH-CH=C(OH) -,
-(CH2)3-CH(OH)-,
- (CH2) 2-S (O)-N (H)
-(CH2)2-S(O)2-N(H)-,
-CH=CH-C(O)-N(H)
-C(O)-NH-N=C(OH)
-CH=N-NH-C(0) ,
-CH=N(0)-N=C(OH)-,
01-3329-02-Če
-N(H) -C (O) -N(H) -C (O) ,
-N=CH-C(O)-NH-,
-O-CH2-C(O) -NH-,
-S-CH2-C (O) -NH-, alebo
-N(H) -C (0) -C (0) -N(H)a a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
V zlúčeninách predkladaného vynálezu sú prednostné zlúčeniny Vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelné soli, kde:
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybranej zo skupiny skladajúcej sa z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(0)CH3, a haloalkylu.
Prednostnejšie sú zlúčeniny Vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelné soli, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybranej zo skupiny skladajúcej sa z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(O)CH3 a haloalkylu; a
O
II
-E-Y- je vybrané
O
II z -Q-C-NH-, -S-C-NH-, -CHCH-NII-, -N=CH-NH-;
OO IIII
-NH-C-NH, -N-N-NH-, a -NH-C-C-NH-;
* označuje trans.
II
01-3329-02-Ce
Í3
Ešte prednostnejšie sú zlúčeniny Vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
R je vodík, metyl, heteroaralkyl, (C3-C7 cykloalkyl)alkyl, alkenylalkyl,
H2NC(O)alkyl, alebo C(O)CH3;
o ch3
II I
Zje -CHr(CH,U {CH^-C-, -«XCHjU <CH2)ra -CHOH CH3O
I I II ^CHjVCH-CHjvO’C-C-, -S-(CH2V, -c =C-CH2i alebo . C =0-(0¾¼ kde m je celé číslo 2 alebo 3 ;
O O
H 11
-E-Y- je vybrané . z -O-C-NH-, -S-C-NH-, -CH-CH-NH-, -NCH-NH-;
O 00
II 11 n
-NH-C-NH, -N-N-NH-. a -NH-C-C-NH-;
X je vodík; a * označuje trans.
Najprednostnejšie sú zlúčeniny Vzorca I vybrané z tých, ktoré sú uvedené nižšie:
6- [ trans-4- (3-Fenylpropylamino) cyklohexyl] -3Jí-benzoxazol2-ón;
01-3329-02-Če
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenoxy)etylamíno]cyklohexyl}-3H benzoxazol-2-ón;
6- [ trans-4- (2-Fenoxyetylamino) cyklohexyl] -3íí-benzoxazol-2ón;
6-{trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{cis-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[trans-4-(2-Fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[cis-4-(2-Fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6- [4- (3-Fenylpropylamino) cyklohex-l-enyl] -3íf-benzoxazol-2ón;
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenylsulfanyl)etylamíno]cyklohexyl] 3/í-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[(R)-l-Metyl-3-Fenylpropylamino]cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[(S)-l-Metyl-3-Fenylpropylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-on;
6-{trans-4-[(1S,2S)-2-Hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-1metyletylamino]cyklohexyl]-3tf-benzoxazol-2-ón;
6-{cis-4-[(1S,2S)-2-Hydroxy-2-(4-metoxyfenyl}-1metyletylamino] cyklohexyl}-32í-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-((1S,2R)-2-Hydroxy-l-metyl-2fenyletylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón;
6-[cis-4-(3-p-Tolylpropylamino)cyklohexyl]-3tf-benzoxazol2-ón;
6-[trans-4-(3-p-Tolylpropylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[trans-4-(2-Benzénsulfonyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[trans-4-(2-Benzénsulfonyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
01-3329-02-Če
6-[trans-4- [Metyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)37í-benzoxazol-2-ón;
6-(cis-4-[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)3/í-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-[4-(2-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl] }-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl(2-metyl-3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}3tf-benzoxazol-2-ón;
6-{ trans- [4- (3-Fenyl-prop-2-ynylamino) cyklohexyl] j-3/ίbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl(3-fenylprop-2-ynyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenylsulfanyletyl)metylamino] cyklohexyl }-3íí-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[3-(4Trifluórmetylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3íŕ-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl-3-(p-tolylpropyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl(2-fenoxyethyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)propylamino] cyklohexyl} -3íí-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[3-(2,4-Difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)3íf-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[[3-(2,9-Difluórfenyl)propyl]metylamino] cyklohexyl)-3F-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-({3-(4-Izopropylfenyl)propyl]metylamino) cyklohexyl) - 3/í-ben zoxazol-2-ón;
6-(trans-[[3—(4—
Izobutylfenyl)propyl]metylamino]cyklohexyl)-3H-benzoxazol -2ón;
01-3329-02-Ce
6-(trans-4-{ [Etyl-[3-(4-fluórfenyl propyl]metylamino] cyklohexyl) -3íf-benzoxazol -2-ón;
6-{trans-4-{Etyl-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl] amino]cyklohexyl}-3tf-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-(Etyl-[(R)-l-metyl-3-fenylpropyl]amino} cyklohexyl) -3íf-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-{Etyl-[(S)-l-metyl-3-fenylpropyl]amino} cyklohexyl) -3Jí-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[[3-(4-Fluórfenyl)propyl]-(2hydroxyetyl)amino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Cyklopropylmetyl-(3-(4fluórfenyl)propyl] amino}cyklohexyl) -3ŕí-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]furán-3ylmetylamino}cyklohexyl)-3tf-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4- {Allyl-[3—(4—
Fluórfenyl)propyl]amino}cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{ [3-(4-Fluórfenyl)propyl]izobutylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{(2-Aminoetyl)-[3-(4fluórfenyl)propyl]amino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
2- { [3-(4-Fluórfenyl)propyl]-[4-(2-oxo-2,3dihydrobenzoxazol6-yl)-cyklohexylamino)acetamid;
(S)-6- {trans-4-[1 -(4-Fluórfenylsulfanyl)pentán2ylamino]cyklohexyl} -3-tf-benzoxazol-2-ón;
(S)-6-{trans-4-[Etyl(1-(4-fluórfenylsulfanyl)pentán2yl)amino]cyklohexyl}-3tf-benzoxazol-2-ón;
6- [ trans-4- (3-Fenylbutylamino) cyklohexyl] -3íf-benzoxazol-2ón;
6-[trans-4-(Metyl-3-fenylbutylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-trans-4-[ [3 -(4-Chlór f enyl) propylamino] cyklohexyl}-3//benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(4Chlórfenyl)propyl]metylamino)cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón;
01-3329-02-Ce β-(trans-4-{[3-(2,4-Dichlórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3tf-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[[3-(3,5-Difluórfenyl)propylamino}cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(3,5-Difluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[3-(3,4-Difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3 -(3,4-Difluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl) -3 íf-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4- {[3 -(2,3,4-Trifluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl) -3Jí-benzoxazol-2-ón;
6-(4-{[3-(trans-4Dimeylaminofenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol•2-ón;
6-(trans-4- {[3 -(2,4,6-Trifluórfenyl)propyl]metylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-(3-(2,4-Dimetylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-{4-[Metyl(2,4dimethylfenylpropyl)amino]cyklohexyl})3H-benzoxazol-2-on;
6-(trans-4-[3-(2-Chlór-4fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(2-Chlór-4fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-(3-(4-Chlór-2-fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}3Hbenzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(4-Chlór-2fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-(3-(4-Fluór-2metylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-{4-[Metyl(4-fluór-2-metylfenylpropyl)amino] cyklohexyl))-3H-benzoxazol-2-ón;
01-3329-02-Če
6-{trans-4-(3-(3-Fluór-2metylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3tf-benzoxazol-2-ón; 6-(trans-4-{[3-(3-Fluór-2metylfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[3-(2-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{ [3- (2Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)3tf-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[3- (3-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3- (3Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)3tf-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[(3-Cyklohexylpropyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[(3-Cyklohexylpropyl)metylamino]cyklohexyl}-3H benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[4- (3-Tiofén-3-yl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-{[3- (3-Tiofén-3-yl)propyl]metylamino} cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl(3-tiazol-2-ylpropyl)amino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-{Metyl-[2(metyfenylamino)etyl]amino}cyklohexyl) -3#-benzoxazol-2-ón;
N-(2-{Metyl-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol6yl)cyklohexyl]amino}-etyl)benzamid;
N-{2-[4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6yl)cyklohexylamino]etyl}benzamid;
6-(trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenztiazol-2-ón;
3-(4-Fluórfenyl)-N-metyl-N-[trans-4-(2-oxo-2,3dihydrobenzoxazol-6-yl)cyklohexyl]propionamid;
6-(trans-4-{[3-(4Fluórfenyl) propyl] metylamino} cyklohexyl) -3ŕí-benztiazol-2-ón;
01-3329-02-Ce
5- {trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-1,3dihydrobenzimidazol-2-ón;
5- (trans-4-{[3-(4Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl) 1,3dihydrobenzimidazol-2-ón;
6- (4-{ [3 -(4-Fluórfenyl)propyl]metyl-amino}cyklohexyl)-5metyl-3ŕí-benzoxazol-2-ón; a
6-(trans-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)5-metoxy-3tf-benzoxazol-2-ón.
Prednostné sú zlúčeniny Vzorca II alebo ich farmaceutický prijatelné soli kde: X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(O)CH3, a haloalkylu; a
O O
II II
-E-Y- je vybrané 2 -O-C-NH-, -S-C-NH-, -CH=CH-NH-, -N=CH-NH-;
O OO
II H II
-NH-C-NH, -N=N-NH-, a -NH-C-C-NH-; a * označuje trans.
Ešte prednostnejšie sú zlúčeniny Vzorca II alebo ich farmaceutický prijateľné soli kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Ar a atóm dusíka nesúci R sú oddelené 3 alebo 4 atómami;
01-3329-02-Če
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, CF3, C(0)CH3 a haloalkylu:
O O
II II
-E-Y· je vybrané * -Q-C-NH-, -S-C-NH-, -CH=CH-NH-, -NCH-NH-;
O OO
II 11 11 •N) I-C-NH, -N=N-NH-, a -NH-C-C-NH-; a * označuje trans.
Ešte prednostnejšie sú zlúčeniny Vzorca II alebo ich farmaceutický prijatelné soli kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
T je
H R, O H R, O HOR, HO R,
I I II I I II I II I 1 II I (A)m-N-C - O-, (A)fci-N-CHrC-C-. (Ak,-N-C-C-, (Αχ,-Ν-C-C-CH,-,
I I II
R,
R,
R?
HR, HR, H R,
U II II
-(Afcn-N-C-CHj-, (A)«.rN-CHrC-CHr, alebo
I I f
R3 R3 Rj
H R,
I I
-(A)o.rN-CHí-C*CHj-;
I
Rí
01-3329-02-Ce
R je vodík alebo metyl alebo heteroaralkyl alebo (C3-C? cykloalkyl) alkyl; H2NC(0)alkyl, alkenylalkyl, alebo C(O)CH3; X je vodík; a
O 0
II 11
-E-Y·. je vybrané z-0-C-NH-, -S-C-NH-, -CHCH-NH-, -N-CH-NH-;
O O
II 11 I!
-NH-C-NH, -N=N-NH-, a -NH-C-C-NH-; a * označuje trans.
Prednostné zlúčeniny Vzorca II sú:
6-[trans-4-(2-Fenylaminoetylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón; a
N-(2-(Metyl[4- (2-oxo-2,3 -dihydrobenzoxazol-6yl)cyklohexyl] amino}-etyl)benzamid.
Ďalšia prednostná zlúčenina je zlúčenina Vzorca III
so substituentmiz ktoré sú popísané zhora pre Vzorec I. Ďalšie prednostné zlúčeniny Vzorca III sú:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
01-3329-02-Če
X je nezávisle vybraný z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(O)CH3 a haloalkylu: a
O O
Ii II
-E-Y- je vybrané > z O-C-NH-, -S-C-NH-, -CH-CH-NH-, -NCH-Ní 1-;
O O O
II II II
-NH-C-NH, -N-N-NH-, a -NH-C-C-NH-; a * označuje cis alebo trans.
Ďalšie prednostné zlúčeniny sú zlúčeniny Vzorca I, Vzorce II alebo Vzorce III, kde:
O
II
-E-Y-je -O-C-NH-.
Ďalšie prednostné zlúčeniny sú zlúčeniny Vzorca I, Vzorca II alebo Vzorca III, kde:
O
II
-E-Y-je -NH-C-NHĎalšie prednostné zlúčeniny sú zlúčeniny Vzorca I, Vzorca II alebo Vzorca III, kde:
01-3329-02-Ce
O
II
-E-Y-je-SC-ΝΗ-,
Vhodnejšie sú farmaceutické zmesi užitočné pre liečbu neurodegeneratívnej poruchy Parkinsonovej choroby. Vhodnejšie, sú užitočné farmaceutické zmesi ako je dopamín alebo jeho prekurzor v množstve účinnom pre liečbu Parkinsonovej choroby.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú také, kde * označuje či s.
Dvoj radikálová skupina E-Y musí obsahovať funkčnú skupinu donora vodíka.
Termín alkyl označuje nerozvetvený alebo rozvetvený uhľovodíkový radikál majúci od 1 do 12 atómov uhlíka, ak nie je inak špecifikované, tiež známy ako C1-C12 alkyl, a zahrnuje, napríklad, metyl, etyl, 1-propyl a 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-l-propyl, 1,1-dimetyletyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3pentyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-metyl1-pentyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 5-metyl-lhexyl, 1-oktyl, 2-oktyl, 3-oktyl, 4-oktyl, 6-metyl-l-heptyl, 5,5-dimetylhexyl, 1-nonyl, 2-nonyl, 1-decyl, 2-decyl, 1undecyl, 2-undecyl, 1-dodecyl, a 5-dodecyl. Alkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo nezávisle substituované 1 až 3 substituentmi vybranými z F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, OC(O) CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3 alebo N(CH3)2,
Alkylové skupiny, ktoré majú dva alebo viacej uhlíkov môžu podľa potreby obsahovať 1 alebo 2 nesaturovaná miesta, skupiny známe ako alkenylové skupiny alebo radikály. Ilustratívne príklady alkenylovej skupiny alebo radikálu majúceho od 2 do atómov uhlíka sú tiež známe ako C2-Ci2 alkenyl, zahrnujúci
01-3329-02-Če etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butén-l-yl, 2-butén-l-yl, 1pentén-l-yl, 2-pentén-l-yl, l-pentén-3-yl,- l-pentén-5-yl, 1hexén-l-yl, l-hexén-4-yl, 2-hexén-l-yl, 3-hexén-l-yl, 2-oktén3~yl, 5-nonén-2-yl, 4-undecén-4-yl, a 5-dodecén-2-yl.
I
Termín aryl označuje aromatický uhlíkový kruh majúci 6 až 10 uhlíkových atómov. Ilustratívne príklady arylovej skupiny alebo radikálu zahrnujú fenyl, 1-naftyl, a 2-naftyl. Arylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo nezávisle substituované 1 až 3 substituentmi vybranými z F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3, alebo N(CH3)2.
Termín aralkyl označuje aryl-alkyl- skupinu alebo radikál, kde aryl a alkyl majú význam ako je definované vyššie. Ilustratívne príklady arylalkylovej skupiny alebo radikálu zahrnujú benzyl, 4-fluórfenylmetyl, 2-fenyletyl, 3fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 3-metyl-3-fenylpropyl, 1naftylmetyl, 1-naftyletyl, 3-(1-naftyl)-propyl, 4-(1-naftyl)butyl, 4-(2-naftyl)-butyl, 4-fenylheptyl, a 12-(2hydroxyfenyl)-dodec-3-yl.
Termín (C3-C7 cykloalkyl)-alkyl označuje alkylovú skupinu (ako je popísané vyššie) substituovanú cykloalkylovou skupinou z 3 až 7 atómov uhlíka ako je cyklopentyl, cyklopropyl, cyklohexyl, alebo cykloheptyl.
Termín heteroatóm označuje dusík, kyslík, alebo síru.
Termín heteroaryl označuje nenasýtenú monocyklickú skupinu alebo radikál z 5 alebo 6 atómov, nenasýtenú fúznu bicyklickú skupinu alebo radikál z 8 až 10 atómov, alebo nenasýtenú fúznu tricyklickú skupinu alebo radikál z 11 až 14 atómov, cyklické skupiny majúce 1 alebo 2 heteroatómy
01-3329-02-Ce nezávisle vybrané z O, N, alebo S. Heteroaryl neobsahuje dvoj radikálovú skupinu i donora vodíkovej väzby E-Y. Ilustratívne príklady monocyklického heteroarylu zahrnujú 2alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-furanyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl,
1-pyrazolyl, 2-, 4-, alebo 5-oxazolyl, 2-, 4-, alebo 5-
tiazolyl, 3-, 4- , alebo 5-izoxazolyl, 3-, 4-, alebo 5-
izotiazolyl, 2-, 3-, alebo 4-pyridinyl, 3- alebo 4-
pyridazinyl, 2- alebo 3-pyrazinyl, a 2-, 4- alebo 5-
pyrimidinyl. Ilustratívne príklady bicyklického heteroarylu zahrnujú 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, alebo 8-chinolinyl, 1-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinyl, 1-indolyl, 2-, 3-, 4-,
5- , 6- alebo 7-benzo[b]tienyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7benzfurán, 2-, 4-, 5, 6-, alebo 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benztiazolyl, a 1-benzimidazolyl. Ilustratívne príklady tricyklického heteroarylu zahrnujú 1-, 2-, 3- alebo
4-dibenzofuranyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-dibenztienyl a 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9(1,2,3,4-tetrahydroakridinyl).
Všetko s podmienkou, že Z vo Vzorci I je pripojený cez heteroatóm, Z je pripojený k atómu uhlíka heteroarylovej skupiny alebo radikálu. Heteroarylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo nezávisle substituované 1 až 3 substituentmi vybranými z F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, OC(O)CH3, CF3z OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3 alebo N(CH3)2.
Ako je spomínané vyššie, fúzna bicyklická skupina alebo radikál je skupina, kde 2 kruhové systémy zdielajú dva a iba 2 atómy. Ako je spomínané vyššie, je fúzna tricyklická skupina alebo radikál je skupina, kde 3 kruhové systémy zdielajú štyri a iba 4 atómy.
označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu.
Termín heteroaralkyl označuje heteroarylovú-alkylovúskupinu alebo radikál, kde heteroaryl a alkyl majú význam ako
01-3329-02-Če je definované vyššie. Ilustratívne príklady heteroaralkylovej skupiny alebo radikálu zahrnujú 4-pyridyl-metyl, (4fluórchinolín-2-yl)metyl, 2-(izoxazol-3-yl)etyl a 12-(5chlórtiofén-2-yl)-dodec-3-yl.
Termín halogén znamená bróm, chlór, fluór, alebo jód. Termín aminoalkyl znamená H2N-alkylovú- skupinu alebo radikál, kde alkyl má význam, ako je definované vyššie, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál, obsahujúci 1 až 3 substituenty, kde aspoň jeden substituent je -NH2,
Termín hydroxyalkyl označuje HO-alkylovú- skupinu alebo radikál, kde alkyl má význam ako je definované vyššie, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál, obsahujúci 1 až 3 substituenty, kde aspoň 1 substituent je -OH.
Termín amino(hydroxy)alkyl označuje H2N(HO)-alkylovú skupinu alebo radikál, kde alkyl má význam, ako je definované vyššie, čo je substituovaná alkylová skupina alebo radikál, obsahujúci 2 alebo 3 substituenty, kde aspoň 1 substituent je CH a 1 substituent je -NH2.
Termín (aminokarbonyl)alkyl označuje H2NC(O)-alkylovúskupinu alebo radikál, kde alkyl má význam ako je definované vyššie, čo je substituovaná alkylová skupina alebo radikál, obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň 1 substituent je -(O)C-NHZ.
Termín tioalkyl označuje HS-alkylovú- skupinu alebo radikál, kde alkyl má význam ako je definované vyššie, čo je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň 1 substituent je -SH.
01-3329-02-Ce
Termín alkenylalkyl označuje (C2-Ci2 alkenyl) - (C1-C12 alkylovú) skupinu alebo radikál, kde C2-Ci2 alkenyl C1-C12 alkyl sú ako je definované vyššie.
Termín (metyltio)-alkyl- označuje CH3S-alkylovú skupinu alebo radikál, kde alkyl má význam, ako je definované vyššie, čo je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň 1 substituent je -SCH3.
Termín karboxyalkyl označuje H02C-alkylovú- skupinu alebo radikál, kde alkyl má význam ako je definované vyššie, čo je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň jeden substituent je -CO2H.
Termín haloalkyl označuje halogén-alkylovú- skupinu alebo radikál, kde halogén a alkyl majú významy ako je definované vyššie, čo je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň 1 substituent je vybraný z F, Cl, Br, alebo I.
Termín ureidoalkyl označuje H2N-(C=0)-NH-alkylovú skupinu alebo radikál, kde alkyl má význam, ako je definované vyššie, čo je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň 1 substituent je
H2N-(C=0)-NH-.
Termín skupina viažuca elektrón označuje skupinu alebo radikál vybraný z halogénu, nitro, kyano, alkylu, CF;, C(O)CH3, P(0) (O-R9)2, SOz-R9, SO2NHR9, C(O)NR9R9, kde R9 je . nezávisle vybrané z C1-C6 alkylu alebo nesubstituovaného alebo substituovaného fenylu, -(C=NH)-NH2, -(C=NH)-O-alkylu, metoxymetylu, alebo haloalkylu, kde substituentmi môžu byť F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC (0) CH3, NHCH3, alebo N (CH3)2.
01-3329-02-Če
Výraz heterocyklus, ktorého heterocyklom je karboxylová kyselina alebo amidový izoster označuje 5- alebo 6-členný monocyklický kruh obsahujúce od 1 do 4 heteroatómov vybraných z N, 0, , a S a poskytujúcich vodíkovú väzbu donorovej časti vybranej z NH, OH, a SH. Ilustratívne príklady zahrnujú nasledujúce štruktúry:
O
Viď tiež Greenwood J.R.,Vaccarella G., Cooper H.R., Allan R.D., Johnston G.A.R, Internet Journal of Chemistry, 1998; 1(38)(Schéma 4). Ďalšie príklady sú dobre známe takým, ktorí sú orientovaní v odbore. (Viď, napríklad, (i) Lipinski C.A., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986;21: Kapitoly 21,27;
01-3329-02-Ce (ii) Thornber C.W., Chem. Soc. Rev., 1979;8:563; (iii) Burger A., Progress in Drug Research, 1991;37:288-371.
Termín ’’entgegen označuje stereoizomérizmus týkajúci sa dvojité väzby uhlík-uhlík, kde najvyššie usporiadané substituenty na každom uhlíku sú na opačných stranách, usporiadanie substituentov je založené na sekvenčných pravidlách systému Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4. vyd., New York: John Wiley & Sons 1992:109,127 a odkazy tu citované).
Termín ’’ zusammen označuje stereoizomérizmus týkajúci sa dvojitej väzby uhlík-uhlík, kde najvyššie usporiadané substituenty na každom uhlíku sú na rovnakej strane, ktorej usporiadanie substituentov je založené na sekvenčných pravidlách systému Cahn-Ingold-Prelog (March J., supra., 1992).
Termín cis označuje stereoizomérizmus týkajúci sa dvojitej väzby uhlík-uhlík, monocyklický kruh, fúzny bicyklický kruh, alebo premostený bicyklický kruh, kde najvyššie usporiadané substituenty na každom uhlíku sú na rovnakej strane, ktorej usporiadanie substituentov je založené na sekvenčných pravidlách systému Cahn-Ingold-Prelog (March J., supra., 1992).
Termín trans označuje stereoizomérizmus týkajúci sa dvojitej väzby uhlík-uhlík, monocyklický kruh, fúzny bicyklický kruh, alebo premostený bicyklický kruh, kde najvyššie usporiadané substituenty na každom z dvoch podstatných uhlíkov sú na opačných stranách, ktorých usporiadanie substituentov je založené na sekvenčných pravidlách systému Cahn-Ingold-Prelog (March L, supra., 1992).
01-3329-02-Če
Termíny cis alebo trans sa vzťahujú k relatívnej stereochémii skupín pripojených k cyklohexylovým kruhom Vzorcov I alebo II na uhlíkových atómoch označených pomocou
Termín (X)a” znamená, že skupina X je prítomná 1 alebo 2 krát na fenyléne, ku ktorému je pripojený, ktorého skupina je nezávisle vybraná z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón, kde skupina viažuca elektrón je ako je definované vyššie ak nie je konštatované inak. Skupiny X môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Ri
I
Termíny -(CV i I
Ri
Ri
I ”-(CV
I
Rl alebo kde n je celé číslo od 1 do 6 a znamená reťazec od 1 do 6 uhlíkov a q je celé číslo od 0 do 6 a znamená reťazec od 0 do 6 uhlíkov, kde každý uhlík je nezávisle substituovaný, ktorého substituentmi sú skupiny Ri a R2, kde Ri a R2 sú nezávisle (Ri a R2 pri každom výskyte môže byť rovnaká alebo rôzna) vybrané zo skupín zostávajúcich z vodíka, alkylu, OH, hydroxyalkylu, aminoalkylu, aralkylu, alebo N(R4)(R5) kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu a tioalkylu, ak nie je konštatované inak. Skupiny R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne a skupiny R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Skupina -E-Y-, spoločne s fenylom, ku ktorému je pripojený, je bicyklická, ktorá obsahuje funkčnú skupinu
01-3329-02-Ce donora vodíkovej väzby. Pre účely syntéz zlúčenín predkladaného vynálezu, reaktívne funkčné skupiny prítomné vo východzích materiáloch, reakčných intermediátoch alebo reakčných produktoch môžu byť chránené počas chemických reakcií použitím chrániacich skupín, ktoré poskytujú reaktívne funkčné skupiny podstatne inertné k reakčným podmienkam (viď, napríklad, Green T., Wuts P.G., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie., New York: John Wiley & Sons, 1991). Takže môžu byť použité napríklad chrániace skupiny také ako nasledujú môžu byť použité k ochrane vhodných amino, hydroxylových a ďalších skupín podobnej reaktivity: karboxylové acylové skupiny, také ako formyl, acetyl, trifluóracetyl; alkoxykarbonylové skupiny, také ako etoxykarbonylová, t-butoxykarbonylová (BOC), β,β,βtrichlóretoxykarbonylová (TCEC), β -jódetoxykarbonylová; aryloxykarbonylové skupiny, také. ako benzyloxykarbonylová, pmetoxybenzyloxykarbonylová, fenoxykarbonylová;
trialkylsilylové skupiny, také ako trimetylsilylová a tbutyldimetylsilylová (TBDMS); a skupiny ako sú tritylová, tetrahydropyranylová, vinyloxykarbonylová, onitrofenylsulfenylová, difenylfosfinylová, ptoluénsulfonylová, a benzylová skupina. Chrániaca skupina môže byť odstránená po dokončení syntetickej reakcie, ktorá je predmetom záujmu postupmi známymi tomu, kto je orientovaný v odbore. Napríklad, BOC skupina môže byť odstránená pomocou kyslej hydrolýzy a tritylová skupina hydrogenolýzou, TBDMS pôsobením fluoridových iónov, TCEC pôsobením zinku.
Určité zlúčeniny predkladaného vynálezu majú jedno alebo viacej chirálnych centier a každé centrum môže existovať v R alebo v S konfigurácii. Predkladaný vynález zahrnuje všetky diastereomérne, enantiomérne a epimérne formy rovnaké ako ich vhodné zmesi. Naviac môžu zlúčeniny predkladaného vynálezu existovať ako geometrické izoméry. Predkladaný vynález
01-3329-02-Če zahrnuje všetky cis, trans, syn, anti, entgegen (E), a zusammen (Z) izoméry rovnako ako ich vhodné zmesi.
Niektoré zo zlúčenín Vzorca I-III sú schopné tvorby ďalších farmaceutický prijatelných kyslých alebo bázických solí. Všetky z týchto foriem spadajú do rámca predkladaného vynálezu.
alkánové kyseliny, kyseliny, aromatické hydrogenfosforečnan, pyrofosforečnan,
Farmaceutický prijateľné kyslé soli zlúčenín Vzorca I III zahrnujú soli odvodené od netoxických anorganických kyselín ako sú kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforitá a podobné, rovnako ako soli odvodené od netoxických organických kyselín, ako sú alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylom substituované hydroxyalkánové kyseliny, alkándiové kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny, atď. Také soli teda zahrnujú síran, pyrosíran, bisulfát, siričitan, hydrosiričitan, dusičnan, fosforečnan, dihyrogenfosforečnan, metáfosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetát, trifluóracetát, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebaceát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzénsulfonát, toluénsulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, metánsulfonát, a im podobné. Sú tiež uvažované soli aminokyselín ako arginát a jemu podobné glukonát, galakturonát (viď, napríklad, Berge S.M., a kol., Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19.
Kyslé soli spomínaných bázických zlúčenín sú pripravené spojením volnej bázy s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, aby vytvorila soľ bežným spôsobom.
01-3329-02-Ce
Farmaceutický prijateľné bázické soli sú tvorené s kovmi alebo amínmi, takými ako alkalické kovy alebo kovy alkalických zemín alebo organické amíny. Príklady kovov použitých ako katióny sú sodík, draslík, horčík, vápnik a im podobné. Príklady vhodných amínov sú N,N-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (viď, napríklad, Berge, supra., 1977).
Bázické soli spomínaných kyslých zlúčenín sú pripravené spojením kyseliny vo volnej forme s dostatočným množstvom požadovanej bázy za produkcie soli bežným spôsobom.
Určité zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu existovať v nesolvatovaných formách rovnako ako v solvatovaných formách, vrátane hydratovaných foriem. Obecne sú solvatované formy, vrátane hydratovaných foriem rovnocenné nesolvatovaným formám a sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť pripravené a podávané veľa rôznymi orálnymi a parenterálnymi formami dávkovania. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť teda podávané injekciou, to značí, intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne, alebo intraperitoneálne. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu tiež byť podávané pomocou inhalácie, napríklad, intranazálne. Okrem toho, môžu byť zlúčeniny predkladaného vynálezu podávané transdermálne. Tým, ktorí sú skúsení v odbore bude zrejmé, že nasledujúce dávkovacie formy môžu zahrnovať ako aktívnu zložku, buď zlúčeninu Vzorca I-III alebo odpovedajúcu farmaceutický prijateľnú sol zlúčeniny Vzorca I-III.
Pre prípravu farmaceutických zmesí zo zlúčenín predkladaného vynálezu, môžu byť farmaceutický prijatelné
01-3329-02-Če nosiče pevné alebo kvapalné. Preparáty v pevnej forme zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, tobolky, čapíky a dispergovateľné granuly. Pevný nosič môže byť jedna alebo viacej látok, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, ochuťovacie činidlá, pojidlá, konzervačné látky, činidlá rozkladajúce tabletu alebo enkapsulačný materiál.
V práškoch je nosič jemne rozdrvená pevná látka, ktorá je zmesou s jemne rozdrvenou aktívnou zložkou.
V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má nezbytné väzobné vlastnosti vo vhodnom pomere stlačenom vo tvare požadovanej velkosti.
Prášky a tablety vhodnejšie obsahujú od 5% alebo 10% do približne 70% aktívnej zlúčeniny. Vhodné nosiče sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragacant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo, a podobné. Termín preparát má zahrnovať zmesi aktívnej zlúčeniny s enkapsulačným materiálom ako je nosič, poskytujúci kapsuly v ktorých sú aktívne zložky s alebo bez ďalších nosičov obklopené nosičom, ktorý je tak s nimi vo spojení. Podobne sú zahrnuté tobolky a pastilky. Tablety, prášky, kapsule, pilulky, tobolky a pastilky môžu byť použité ako pevné dávkovacie formy vhodné pre orálne podávanie.
Pre prípravu čapíkov, je najskôr roztopený nízkotopiaci vosk taký ako je zmes mastných kyselín glyceridov alebo kakaového masla a do nej je homogénne miešaním dispergovaná aktívna zložka. Roztopená homogénna zmes je potom naliata do vhodne veľkých foriem, ponechaná vychladnúť a tým stuhnúť.
01-3329-02-Če
Kvapalina tvoriaca preparáty zahrnuje suspenzie a emulzie, napríklad vodu alebo vodné roztoky propylénglykolu. Pre parenterálnu injekciu môžu byť kvapalné preparáty vytvorené v roztoku vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky vhodné pre orálne použitie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode pridaním vhodných farbív, ochuťovacích, stabilizačných, zahusťovacích činidiel podlá potreby.
pre orálne použitie môžu byť rozotrenej aktívnej zložky vo takým ako sú prírodné alebo metylcelulóza, sodná sol velmi dobre známe suspendujúce
Vodné suspenzie vhodné pripravené dispergovaním jemne vode s viskóznym materiálom syntetické gumy, živice, karboxymetylcelulózy a ďalšie činidlá.
Sú tiež zahrnuté preparáty pevných foriem, ktoré sú uvažované, že budú premenené, krátko pred použitím do preparátov kvapalných foriem pre orálne podávanie. Také kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu okrem aktívnej zložky obsahovať farbivá, príchute, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné, zahusťovacie, solubilizačné činidlá a im podobné.
Farmaceutická zmes je vhodnejšia vo forme jednotkovej dávky. V takej forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvá aktívnych zložiek. Jednotková dávka prípravku môže byť balený prípravok, balenie obsahujúce samostatné množstvá prípravku, také ako balené tablety, kapsuly a prášky v fľaštičkách alebo ampulách. Jednotková dávka prípravku môže byť tiež samotná kapsula, tableta, tobolka alebo pastilka alebo to môže byť vhodný počet akejkolvek z nich v balené forme.
01-3329-02-Če
Množstvo aktívnej zložky v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť, alebo môže byť upravené od 0,1 do 100 mg, vhodnejšie 0,5 až 100 .mg podľa konkrétneho použitia a účinku aktívnej zložky. Ak je to žiadúce, môže zmes tiež obsahovať ďalšie kompatibilné terapeutické činidlá.
Pri terapeutickom použití ako antagonisti alebo ako činidlá pre liečbu ochorení, sú zlúčeniny použité vo farmaceutickom spôsobe tohto vynálezu podávané v počiatočnej dávke približne od 0,01 do približne 100 mg/kg denne. Rozmedzie dennej dávky približne 0,01 do približne 10 mg/kg je prednostné. Dávky sa však môžu meniť v závislosti od požiadaviek pacienta, vážnosti liečeného stavu, zlúčeniny, ktorá je použitá. Stanovenie vhodného dávkovania pre konkrétnu situáciu je v rámci zručností v odbore. Obecne je liečba započatá menšími dávkami, ktoré sú nižšie ako je optimálna dávka zlúčeniny. Potom je dávkovanie zvýšené malými prídavkami, dokiaľ nie je dosiahnuté optimálneho účinku za daných podmienok. Pre praktické účely môže byť denná dávka rozložená a podávaná počas dňa v porciách.
Zloženie Tablety
Prísada Množstvo (mg)
PRÍKLAD 1 25
Laktóza 50
Kukuričný škrob (pre zmes) 10
Kukuričný škrob (pre pastu) 10
Stearát horečnatý (1%) 5
Súhrnne 100
01-3329-02-Ce
PRÍKLAD 1, laktóza a kukuričný škrob (pre zmes) sú zmiešané do homogenity. Kukuričný škrob (pre pastu) je resuspendovaný vo 200 ml vody a zohrievaný za miešania do vytvorenia pasty. Pasta je použitá pre granuláciu zmesových práškov. Vlhké granuly sú ručne pretlačované cez ručné sito č. 8 a sušené pri 80°C. Suché granuly sú potreté 1% stearátom horečnatým a stlačené do tablety. Takéto tablety môžu byť človeku podávané jeden až štyri razy denne pre liečbu ochorení spôsobeného nadmernou excitáciou komplexov kanála NMDA receptorov.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť pripravené podía rôznych syntetických schém, ktoré nasledujú. Ak je to vhodné, môžu byť použité chrániace skupiny vo veľa schémach. Hoci sú v určitých schémach špeciálne spomínané, sú vhodné použitia a výber chrániacich skupín dobre známe tomu, kto je orientovaný v odbore a nie sú obmedzené na nižšie uvedené špecifické príklady. Je tiež zrejmé, že také skupiny slúžia nielen k ochrane chemicky reaktívnych miest, ale tiež ku zvýšeniu rozpustnosti alebo inak menia fyzikálne vlastnosti. Dobrým obecným odkazom pre prípravu a ochránenie chrániacej skupiny je Protective Groups Organic Synthesis(Green T., supra., 1991). Celý rad obecných reakcií takých oxidácií a redukcií nie je detailne ukázaná, ale! môže byť uskutočnená spôsobmi známymi tým, ktorí sú orientovaní v odbore. Obecné transformácie sú dobre popísané v Comprehensive Organic Transformation od Richarda Larocka, a v sérii Compendium of Organic Synthetic Methods publikovaných Wiley-Interscience, 1989. Obecne boli východzie materiály získané z komerčných zdrojov, ak nie je uvedené inak.
01-3329-02-Če
PRÍPRAVA ZLÚČENÍN
Benzoxazolíny
Obecne, môžu byť tieto zlúčeniny pripravené redukčné aminačnou reakciou medzi amínom a 6—(4— cyklohexanonyl)benzoxazolín-2-ónom 5 (Schéma 1). Syntetický postup pre syntézu 5 je znázornený na schéme 2.
Schéma 1
Cis
Schéma 2
Príprava 6-(4-cyklohexanonyl)benzoxazolín-2-ónu 5
01-3329-02-Ce
Krok 1: N-Brómsukcinimid (26,6 g) bol pridaný pri miešaní k roztoku 2-benzoxazolinónu (20,0 g, 0,15 mol) v ľadovej kyseline octovej (220 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 3 dni. Reakčná zmes sa naliala do H2O (1,2 1) a vytvorená biela pevná látka sa odobrala. Rekryštalizácia z horúceho EtOH (300 ml) poskytla bromid 1 (22,1 g, 70%) ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 190-195°C; IR (KBr): 3278, 1779, 1736, 1623 cm _1,· *H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 5 Hz, 1H): CI MS (metán) (m/z): 215 [M + H]+
Krok 2: Bromid 1 (12,8 g, 59,6 mmol) bol rozpustený v bezvodnom THF (220 ml) a roztok bol ochladený na -78°C. Roztoky MeMgBr (21,9 ml 3,0 M roztoku v Et2O, 65,6 mmol), secBuLi (50,4 ml 1,3 M roztoku v cyklohexáne, 65,6 mmol) a 1,4cyklohexadiónmonoetylénketalu (11,2 g, 71,5 mmol) v bezvodnom THF (10 ml) bolo postupne pridané v 30-minútových intervaloch.
01-3329-02-Če
Po poslednom prídavku sa reakčná zmes zohriala na laboratórnu teplotu. Reakcia bola zastavená prídavkom 1 N HCl (25 ml) . Reakčná zmes bola zriedená EtOAc (500 ml), premytá saturovaným NaCl (250 ml), vysušená (NazSO9) , sfiltrovaná, a koncentrovaná za zníženého tlaku za poskytnutia zmesi 2 a 3, ako hnedý olej.
Krok 3: hrubý produkt z Kroku 2 bol miešaný v TFA (20 ml) pri laboratórnej teplote po 20 minút. Červený roztok sa nalial do CHCI3 (500 ml) a organická vrstva sa premyla H2O (2 x 100 ml), nasýteným NaHCO3 a nasýteným NaCl, vysušená (Na2SO4) , sfiltrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia filtráciou cez silikagél (eluent 9:1 CHCl3/MeOH) poskytol žltý olej. Kryštalizácia z 59%) : 7 NMR (300 MHz, (dd, J = 8,1 Hz, 1H) , Hz, 1H) , 3,01 (d, J = (m, 2H); Cl MS (metán) hexánov:EtOAc (3:1)
DMSO-dg): δ 7,40 (d,
7,06 (d, J = 8 Hz,
2 Hz, 2H), 2, 83 (t,
(m/z): 230 [M + H] +
poskytla 4 (8 ,1 9/
J = 1 Hz, 1H) , 7, 30
1H) , 6,11 (t, J = 4
J = 7 Hz, 2H) , 2, 53
Krok 4: Zmes 4 (3,5 g, 15,3 mmol) vo zmesi 3:2 EtOAc/EtOH (100 ml) a 10% Pd/C (0,5 g) sa trepala pod atmosférou H2 pri 50 psi po dobu 4 hodín. Roztok bol filtrovaný cez Celíte a koncentrovaný za zníženého tlaku. Kryštalizácia z hexánov:EtOAc (3:1) poskytla 6-(4-cyklohexanonyl)benzoxazolín2-ón 5 (3,45 g, 98 %) ako bielu pevnú látku: Bod topenia 202211°C; IR(KBr) : 3339, 1777, 1713, 1618 cm-1 ; NMR (300 MHZ, DMSO-dg): δ 7,26 ( s, 1H ) , 7, 08 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 01 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3, 08 (tt, J = 14, 4 Hz, 1H) , 2,63-2,51 (m, 2H) , 2,24 (široký dublet, J = 14 Hz, 2H) , 2,07-2,02 (m,
2H) , 1, 95-1, 85 (dddd, J= 14, 14, 4 Hz, 2H) .
Schéma 3
Príprava a-(1-Aminoetyl)-4-metoxybenzylalkoholhydrochloridu 8
01-3329-02-Če
Racemieký OH
1. CH-l.CsjCO^
-- - ——>
2. HCI
R3cemický
S
Racemieký
Krok 1: K miešanej suspenzii a-(1-aminoetyl)-4hydroxybenzylalkoholhydrochloridu 6 (5,0 g, 25 mmol), pri 0°C, v CH2CI2 (100 ml) bol pridaný Et3N (10,6 ml, 76 mmol) a potom (B0C2O (5,9 g, 27 mmol). Reakčná zmes bola zohriatá na laboratórnu teplotu a miešaná po 2 hodiny. Reakčná zmes bola premytá 2N HCI (2 x 50 ml) . Organická vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2. Zmiešané organické roztoky boli premyté saturovaným NaCl, vysušené (Na2SO4) a sfiltrovaná. Koncentrovanie za zníženého tlaku poskytlo 7 (7,01 g, 93 %), ktoré bolo použité bez ďalšej purifikácie.
Krok 2: K roztoku 7 (7,0 g, 23 mmol) v acetóne (120 ml) bol pridaný K2CO3 (10,2 g, 73 mmol) a potom Mel (3,3 ml, 52 mmol). Reakčná zmes sa zohriala za refluxu pod N2 atmosférou po dobu 15 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola reakčná zmes odfiltrovaná, filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Blesková chromatografická purifikácia (oxid kremičitý, 95:5 CH2Cl2:MeOH) a (oxid kremičitý, 1:4 EtOAc:hexány) poskytla 3,0 g (41%) požadovaného materiálu, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie: ΧΗ NMR (500 MHz,
01-3329-02-Če
CDC13) : δ 7,25 (d, J = 7 Hz, 2H) , 6,88 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,804,75 (m, 1H), 4,60-4,54 (široký singlet, 1H), 4,00-3,93 (široký singlet, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12-3,04 (široký singlet,
1H) , 1, 46 (s, 9H) , 0, 99 (d, J= 7 Hz, 3H) .
Krok 3: karbamát 7 (3,0 g, 9,4 mmol) bol miešaný v HCI (25 ml 4 M roztoku v dioxáne, 100 mmol) po 3 hodiny. Reakčná zmes bola potom zriedená Et2O, čím vznikol precipitát, ktorý bol
získaný filtráciou, vysušený aby poskytol požadovaný amín 8
ako sol HCI (1,3 g, 54%) : 3Η NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7, 32 (d, J
= 9 Hz, 2H) , 6, 94 (d, J = 9 Hz, 2H) , 4, 85 (s, 1H) , 3, 79
(s, 3H) , 3, 49-3, 45 (m, 1H) , 1, 25 (d, J = 7 Hz, 3H)
Redukčná Aminácia
Obecné spôsoby
Soli HCI boli pripravené pôsobením prebytku HCI v Et2O (1,0 M) na roztok amínu v MeOH. Soli boli izolované buď filtráciou, pokiaľ boli precipitované priamo z éterového roztoku alebo najskôr odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku a potom kryštalizáciou (Et2O/MeOH) .
Čistota bola stanovená HPLC na reverznú fázu nasledujúcimi spôsobmi:
Spôsob A: kolóna: YMC J'Sphere C18, ODS-M80,150 x 4,6 mm, 4 μ; rozpúšťadlo A: 0,1% H3PO4 v H2O; rozpúšťadlo B: 0,1% H3PO4 v CH3CN; gradient: 10% až 100 % B počas 15 minút; prietok: 1 ml min-1; detekcia : 210 nm.
Spôsob B: kolóna : YMC J'Sphere C18, ODS-M80,150 x 4,6 mm, μ; rozpúšťadlo A: 0,1% H3PO4 v H2O; rozpúšťadlo B: 0,1% H3PO4 v MeOH;
01-3329-02-Če
gradient: 10% až detekcia: 210 nm. 100% B počas 15 minút; prietok: 1 ml min“1;
Spôsob C: kolóna: Dynamax 300Á C18,250 x 4,6 mm + guard, 5
μ; rozpúšťadlo A: 0,1% H3PO9 v H20; rozpúšťadlo B: 0, 1% H3PO4 v
CH3CN;
gradient: 10% až 100% B počas 25 minút; prietok: 1 ml min“1;
detekcia: 215 nm.
Spôsob D: kolóna: Dynamax 300 . Á C18,25O x 4,6 mm + guard,
5 μ, rozpúšťadlo A: 0,1 g H3PO4 v H20; rozpúšťadlo B: 0,1 %
H3PO4 v MeOH;
gradient: 10% až 100% B počas 30 minút; prietok: 1 ml min“1 ;
detekcia: 215 nm.
Spôsob E: kolóna: YMC J'Sphere C18, ODS-M80, 150 x 4 , 6 mm,
μ; rozpúšťadlo A: 0,1% kyselina mravčia v H20; rozpúšťadlo B: 0,1% kyselina mravčia v MeOH;
gradient: 10% až 100% B počas 20 minút; prietok: 1 ml min“1; detekcia: 225 nm.
Jestvujúca Literatúra:
2- (4-Fluórfenoxy)etylamín: Beilstein Registračné Čtslo: 1941572; CAS #: 6096-89-5; Shtacher G., Taub W., J. Med Chem., 1966;9:197-203.
3- (4-Fluórfenyl)propylamin: Beilstein Registračné Číslo: 7757402; Fujimura K., Matsumoto J., Niwa M., Kobayashi T., Kawashima Y., a kol., Bioorg. Med Chem., 1997;5:1675-1684.
3-Fenylsulfanylpropylamín: Beilstein Registračné Číslo:
3695289; CAS #: 34946-13-9; Použiteľné odkazy z: Uher M.,
01-3329-02-Ce
Jendrichovsky J., Collect. Czech Chem. Commun., 1973,-38: 620624, Tucker H., Coope J.F., J. Med. Chem., 1978;21:769-773.
3-p-Tolylpropylamín: Beilstein Odkaz Číslo: 3235743; CAS #: 54930-39-1; v.Braun, Wirz, Chem. Ber., 1927,-60:107,
2- Metyl-3-fenylpropylamín: Beilstein Odkaz Číslo: 3237614; CAS #: 77916-78-0; Belletire J.L., Fry D.F., Synth. Commun, 1988; 18:29-36.
3- Fenyl-prop-2-ynylamín: Beilstein Odkaz Číslo: 2802264; CAS #: 78168-74-8; Tomassy B., Zwierzak A., Synth. Commun., 1988;28:1201-1214,
3-(4-Fluórfenyl)-propiónová kyselina 2,5-dioxopyrrolidiniyl ester: Beilstein Odkaz Číslo: 6657966; Shiosaki K., Lin C. W.t Kopeka H.K., Craig R.A., Bruce, a kol., J. Med. Chem., 1992;35:2007-2014.
6-Bróm-5-metyl-3H-benzoxazol-2-ón: Kalcheva V. B., Deligeorgiev T.G., Zaneva D.A., Dyes a Pigments, 1991,-15:275278, (4-Iodfenyl) dimetylamín: CAS #: 698-70-4; Yang S.G., Kim Y.H., Tetrahedron Lett., 1999;40:6051-6054.
PRÍKLAD 1
6-[trans-4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Če
K roztoku ketónu 5 (0,50 g, 2,0 mmol) v 2-propanole (30 ml) bolo pridané 3Á molekulárne sito a 3-fenyl-l-propylamín 10 (0,39 g, 2,0 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 4 hodiny. Bol pridaný bórhydrid sodný (0,11 g, 2,83 mmol) a reakčná zmes bola miešaná cez noc, reakcia bola zastavená MeOH a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 9,5:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) poskytla 6-[trans-4-(3-fenylpropylamino)-cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón (0,30 g, 42%): bod topenia 166-170°C; IR(KBr): 2933, 1761,1653,1582 cm-1;
ľH NMR(500 MHz, DMSO-d6) : δ 9,09 (s, 1H) , 7,30-7,19 (m, 6H) ,
%, 03 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H),
2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,37 (tt, J = 10,2 Hz, 1H), 1 ,98 (d, J
= 10 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 10 Hz, 1H) , 1,76 (d, J = 3 Hz, 1H),
1,56 (m, 1H) , 1,45 (m, 1H), 1,39 (m, 1H) , 1,18-1,05 (m, 6H) ;
CI-MS (metán) (m/z) : 351 [M + H] + ; HRMS-API (m/z) : [M + H] +
počítané pre C22H26N2O2, 351,2072; nájdené, 351,2178; HPLC:
Spôsob A, 7,66 minút (96,9%); Spôsob B, 14,14 minút (97,7%); Anál. Počítané pre C22H26N2O2.H2O: C, 71,71; H, 7,66; N, 7,60, Nájdené: C, 71,70; H, 7,62; N, 7,20.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené z vhodných aminov za nasledujúcich štandardných podmienok. V niektorých prípadoch bolo použité THF ako pridané rozpúšťadlo, aby bola zvýšená rozpustnosť východzích materiálov. Trans-izomér bol zvyčajne
01-3329-02-Če tvorený ako hlavný produkt. Cis-izomér bol charakterizovaný, keď bol izolovaný dostatočný materiál.
PRÍKLAD 2
6-(trans-4-[2-(4-Fluórfenoxy)etylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón
Spojenie ketónu 5 a 2-(4-fluórfenoxy)etylamínu poskytlo 6{trans-4-[2-(4-fluórfenoxy)etylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (0,14g, 20%): bod topenia 172-176°C; IR (KBr): 2931,1759, 1654 cm-1; 3H NMR (500 MHz, CD3OD) : ' δ 7,10-6,90 (m,
7H) , 4,08 (t, J = 5 Hz, 2H) , 3,04 (t, J = 5 Hz, 2H) , 2,62 (tt, J = 14,2 Hz, 1H), 2,56 (tt, J = 14,2 Hz, 1H) , 2,11 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H) , 1,92 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H) ,
1,57 (dddd, J= 12, 12, 12, 2 Hz, 2H) , .1,33 (dddd, J = 12, 12, 12, 2 Hz, 2H) ; FAB-MS (m/z): 371 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ počítané pre C2iH23FN2O3, 371,1771; nájdené, 371, 1784; HPLC: Spôsob A, 7,51 minút (96,4%); Spôsob B, 13,82 minút (96,0%); Anál. Počítané pre C2iH23FN2O3.0, 25 H20: C, 67, 27; H, 6,32; N, 7,47, Nájdené: C, 67, 09; H, 6,40; N, 7,33.
ón
PRÍKLAD 3
6-[trans-4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-201-3329-02-Ce
Spojenie ketónu 5 a 2-Fenoxyetylamínu poskytlo 6-[trans-4(2-fenoxyetylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ón (0,18 g, 24%): bod topenia 159-162°C; IR (KBr):
3262,2926, 1759, 1654, 1600 cm _1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ
7,34 (t, J = 2 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H) , 7,05-6, 96 (m, SH) , 4,06 (t, J = 5 Hz, 2H) , 2,98 (t, J = 5 Hz, 2H) , 2,51 (tt, J = 11,2 Hz, 1H) , 2,49 (tt, J = 11,2 Hz, 1H) , 2,04 (široký dublet, J = 11 Hz, 2H), 1,83 (široký dublet, J = 11 Hz, 2H) , 1,52 (dddd, J = 11, 11, 11, 2 Hz, 2H), 1,19 (dddd, J = 11, 11, 11, 2 Hz, 2H); ΑΡΙ-MS (m/z): 353 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H] + počítané pre C2iH24N2O3/ 353,1865) nájdené, 353, 1868; HPLC: Spôsob A, 7,39 minút (99,5%); Spôsob B,
13,49 minút (100%); Anál. Počítané pre C2iH24N2O3.0,2 5 H20: C, 70, 67; H, 6,92; N, 7,85, Nájdené: C, 70, 43; H, 6,89; N, 7,49.
PRÍKLAD 4 (a) 6-{trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón (b) 6-{cis-4-[3- (4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón
01-3329-02-Če
Spojenie ketónu poskytlo transizomér
3-(4-fluórfenyl)-1-propylamínu 6-{trans-4-[3-(4-fluórfenyl) propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (sol HCI) (0,15 g,
21%) : bod topenia 293-307°C; IR(KBr): 2941, 1759 cm
-i
H NMR (500 MHz, DMSO-dg) 6,3 Hz, 1H), 7,26 δ 8,83 (široký singlet, 1H) , 7,28 (t, J =
Is, 1H), 7,15 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 7,00 (m,
4H) , 3,07 (m, 1H) , 2,91 (m, 2H) , 2,66 (t, J= 2 Hz, 2H) , 2,50 (m, 1H) , 2,13 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,85 (m, 3H) , 1,49 (m,
4H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 369 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H] + počítané pre C22H25FN2O2/ 369, 1978; nájdené, 369, 1980; HPLC: Spôsob A, 7,78 minút (99,8%); Spôsob B, 14,29 minút (100%);
Anál. Počítané pre C22H25F2N2O2 .HCI. 0,5 H2O: C, 63, 84; H, 6,57; N, 6,77, Nájdené: C, 63, 64; H, 6,50; N, 6,57 a (b) cis izomér 6-{cis-4-[3-(4fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (750 mg, 35%) : ςΗ NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,27-7,22 (m, 3H) , 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,05-7,10 (m, 3H) , 3, 43-3, 39 (m, 1H) , 3,08-3,04 (m, 2H) , 2, 85-2, 80 (m, 1H) , 2,76-2,72 (m, 2H) , 2,08-1,81 (m,
10H) .
PRÍKLAD 5 (a) 6-[trans-4-(2-Fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-(cis-4-(2-Fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón
01-3329-02-Če
Spojenie ketónu 5 a 2-fenylsulfanyletylamínu poskytlo (a) transizomér 6-[trans-4-(2-fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]3H-benzoxazol-2-ón izolovaný ako sol HCI (0,13 g, 14%) : bod topenia 241-243°C; IR (KBr): 2940,2858,1762 cm _1; :H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,50-7, 30 (m, 5H) , 7,11 (s,lH), 7, 03-6, 98 (m, 2H) 3,30 (s, 4H) , 3,24 (tt, J = 14,2 Hz, 1H) , 2,60 (tt, J =
14,2 Hz, 1H), 2,18 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H), 1,99 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H) , 1,57 (dddd, J = 12, 12, 12, 2 Hz, 4H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 369 [M + H]+ HRMS-API (m/z): [M + H] + počítané pre C2iH24N2O2S, 369, 1636; nájdené, 369, 1638; HPLC: Spôsob A, 7,86 minút (98,0%); Spôsob B, 14,46 minút (99,1%); Anál. Počítané pre C2iH24 .N2O2S.HCI. 0,25 H2O: C, 61,60; H, 6,28; N, 6,84, Nájdené: C, 61,60; H, 6,16; N, 6,68; a (b) cis-izomér 6-{cis-4-(2-fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]3H-benzoxazol-2-ón bol izolovaný ako sol HCI (0,14 g, 9%) : bod topenia 182-190°C; IR (KBr): 2939, 1762 cm'1; ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-ds): 8 8, 80 (široký singlet, 2H) , 7,44-6, 98 (m, 8H) ,
3,37-3,28 (m, 4H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 1,951,63 (m, 8H); ΑΡΙ-MS (m/z): 369 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 7,92 minút (98,4%); Spôsob B, 14,47 minút (98,2%); Anál. Počítané pre C2iH24N2O2S .HCI. 0,50 H2O: C, 60, 93; H, 6,33; N, 6,77, Nájdené: C, 60,91; H, 6,37; N, 6,69.
01-3329-02-Če
PRÍKLAD 6
6-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohex-l-enyl]-3H-benzoxazol-2-ón
K roztoku ketónu 3 (0,50 g, 2,0 mmol) v 2-propanole (30 ml) bolo pridané 3 Ä molekulárne sito a 3-fenyl-l-propylamín (10) (0,39 g, 2,0 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po 4 hodiny. Bol pridaný bórhydrid sodný (0,11 g, 2,83 mmol), a reakčná zmes bola miešaná cez noc, reakcia bola zastavená MeOH a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 9,5:5:1 CH2Cl2MeOH:NH4OH) poskytla 6-[4-(3-fenylpropylamino)cyklohex-l-enyl]-3Hbenzoxazol-2-ón (0,12 g, 21%) : bod topenia 293-295°C; IR (KBr) : 2950, 1779, 1496 cm _1; A NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 7,32 (s, 1H) , 7,30-7,17 (m, 6H) , 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H) , 5,03 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2,65 (m, 4H) , 2,50 (m, 4H) , 1,94 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 1,47 (m, 2H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 349 [M + H]+; HRMSAPI (m/z): [M + H]+ počítané pre C22H24N2O2, 349, 1916; nájdené,
349,1917; HPLC: Spôsob A, 7,67 minút (97,9%); Spôsob B, 14,06 minút (99,8%); Anál. Počítané pre C22H24N2O2.0,8 H20: C, 72, 82; H, 7,11; N, 7,72, Nájdené: C, 72,55; H, 7,13; N, 7,34.
01-3329-02-Ce
6- [ trans-4-(2-Fenylaminoetylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2ón.
PRÍKLAD 7
Spojenie ketónu 5 a 2-(4-aminofenyl)etylamínu poskytlo 6 [ trans-4-(2-fenylaminoetylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2ón (0,18 g, 26%): bod topenia 293-295°C; IR (KBr): 2950,1779, 1496 cm _1; XH NMR (500 MHz, DMSO-ds) : δ 7,16 (s, 1H) , 7,09 (t, J = 6 Hz, 2H) , 7,01 (dd, J = 6, 1 Hz, 2H) , 6, 98-6, 53 (m, 3H),
5,51 (široký singlet, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,64 (m, 1H) , 2,49 (m, 1H) , 2,01 (široký dublet, J = 9 Hz, 2H), 1,81 (široký dublet, J = 9 Hz, 2H) , 1,47 (dddd, J = 9, 9, 9, 1 Hz, 2H), 1,24 (dddd, J = 9, 9, 9, 1 Hz, 2H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 352 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 7,36 minút (98,2%); Spôsob B, 13,46 minút (98,5%); Anál. Počítané pre C21H25N3O2: C, 71,77; H, 7,17; N, 11,96, Nájdené: C, 65,64; H, 7,09; N, 10,08.
PRÍKLAD 8
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenylsulfanyl)etylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón
01-3329-02-Če
H
Spojenie ketónu 5 a 2-(4-fluórfenylsulfanyl)etylamínu poskytlo 6-{trans-4-[2- (4-fluórfenylsulfanyl)etylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón izolovaný ako soľ HCI (0,10 g, 5%) : bod topenia 254-256°C; IR (KBr) : 2933, 2809, 1775 cm _1;
Y NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 8,91 (široký singlet, 2H) , 7,537,50 (m, 2H) , 7,25-7,20 (m, 3H) , 7,18-7,14 (m, 2H) 3,30-3,23 (m, 2H) , 3,10-3,07 (m, 3H) , 2,52-2, 50 (m, 1H) , 2,11-2,05 (m, 2H) , 1,85-1,84 (m, 2H) , 1,51-1,42 (m, 4H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 387 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 14,65 minút (>99%); Anál. Počítané pre C21H23FN2O2S.HCI: C, 59, 64; H, 5,72; N, 6,62, Nájdené: C, 59, 49; H, 5,73; N, 6,47.
PRÍKLAD 9
6-{ trans-4-[(R)-l-Metyl-3-fenylpropylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón
Spojenie ketónu 5 a (R)-4-fenyl-2-butylamínu poskytlo 6{trans-4-[(R)-l-metyl-3-fenylpropylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón izolovaný ako soľ HCI (0,12 g, 21%) : bod topenia 291-304°C; IR (KBr) : 2945, 1752, 1623 cm _1; ľH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 8,67 (s, 1H) , 7, 35-7, 30 (m, 5H) , 7,22 (s,
01-3329-02-Če
1H) , 6,98 (m, 2H) , 3,26 (m, 4H) , 2,74-2,61 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 1, 93-1,74 (m, 3H) , 1,53 (m, 4H) , 1,33 (d, J = 6 Hz, 3H) ; ΑΡΙ-MS (m/z) : 365 [M + H ]+ ; HPLC: Spôsob A, 8,11 ,minút (97,7%); Spôsob B, 14,96 minút (99,7%); [a]25D +17,5° (c 0,08,
MeOH) ; Anál. Počítané pre C23H28N2O2. HCl. 0, 5 H20: C, 67,39; H, 7,38; N, 6,83, Nájdené: C, 67,38; H, 7,17; N, 6,71.
PRÍKLAD 10
6-{trans-4-[(S)-l-Metyl-3-fenylpropylamino]cyklohexyl] -3Hbenzoxazol-2-ón
Spojenie ketónu 5 a (S)—fenyl-2-butylamínu poskytlo
6{trans-4-[(S)-l-metyl-3-fenylpropylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (0,12 g, 21%): bod topenia 174-176°C; IR
(KBr): 2925, 1761, 1654, 1583 cm'1; ΧΗ NMR (5 00 MHz, DM [SO-d6 ;) : δ
7,23 - 7,12 (m, 5H) , 7,11 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 2,71 (tt, J =
10,2 Hz, 1H) , 2,56 (t, J = 5 Hz, 2H) ,. 2,48 (tt, J = 10,2 Hz,
1H), 1,87-1,70 (m, 2H), 1,63 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1,58 (m, 1H) ,
1,57-1,36 (m, 4H), 1,11-1,04 (m, 4H) , 1,01 (d, J = 9 Hz, 3H) ;
ΑΡΙ-MS (m/z) : 365 [M + H]+; H :plc:
Spôsob B, 14,91 minút (98,6%); [a]25D -8, 0c ’ (c
0,125, MeOH); Anál. . Počítané pre C23H28N2O2: C, 75, 79; H, 7 /74;
N 7,69, Nájdené: C, 75,48; H, 8,02; N, 7,30.
01-3329-02-Če
PRÍKLAD 11 (a) 6-{trans -4-[(lS,2S)-2-Hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-lmetyletylamino]- cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (b) 6-{cis -4-[{1S,2S)-2-Hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-1metyletylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón
Spojenie ketónu 5 metoxybenzylalkoholhydrochloridu 8 a a-(1-aminoetyl)-4poskytlo (a) trans-izomér
6-{trans-4 ( (1S,2S)-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-1metyletylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón izolovanú soľ HCl (0,18 g, 12%): bod topenia 241-249°C; IR (KBr): 3300, 2943, 1758 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 8,52 (široký singlet, 2H) , 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,14-7,00 (m, 2H) , 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6,05 (široký singlet, 1H) ,
5,09 (široký singlet, 1H), 3,76 (s, 3H) , 3,47 (široký singlet, 1H), 3, 23-3,20 (m, 1H), 2, 60-2,46 (m, 1H) , 2,31- 2,08 (m, 2H), 1,91-1,87 (m, 2H) , 1, 65-1,50 (m, 4H) , 0,97 (d, J =7 Hz, 3H) ; CI-MS (metán) (m/z): 397 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H] + počítané pre Cz3HzeNzOq, 397,2127; nájdené, 397,2126; HPLC: Spôsob A, 6,69 minút (97,8%); Spôsob B, 11,90 minút (99,3%); Anál. Počítané pre C23H28N2O4 .HCl. 0,50 H2O: C, 62,51; H, 6,84; N, 6,34, Nájdené: C, 62, 63; H, 6,78; N, 6,25; a (b) cis-izomér 6-{cis-4-[(1S,2S)-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)1methyletylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón bol izolovaný
01-3329-02-Če
ako soľ HCI (0 , 068 g, 4%) : bod topenia 195-197 °C; IR (KBr) :
2940 , 1758 cm -1 . 3 t Ή NMR (500 MHZ, DMSO-dg) : δ 8,40-8,25 (m,
2H) , 7,37-7,32 (m, 3H), 7,13 (široký dublet, J = 8 Hz, 1H) ,
7, 03 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6, 94 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 05-6, 03
(m, 1H) , 5,16-5,15 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,56-3,41 (m, 2H) , 2,73-2, 79 (m, 1H) , 2,12-1,78 (m, 6H) , 1, 73-1, 65 (m, 2H) , 0,99 (d, J = 7 Hz, 3H) ; CI-MS (metán) (m/z): 397 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ počítané pre C23H28N2O4, 397,2127; nájdené, 397,2125; HPLC: Spôsob A, 7,04 minút (96,4%); Spôsob B; 12,44 minút (96,8%); Anál. Počítané pre C23H28N2O4 .HCI. 0,25 H20: C, 63,15; H, 6,80; N, 6,40, Nájdené: C, 63, 02; H, 6,69; N, 6,29.
PRÍKLAD 12
6-{trans -4- [ (1S,2R)-2-Hydroxy-l-metyl-2-fenyletylamino] cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ón
Spojenie ketónu 5 a (lS,2R)-( + )- hydrochlorid norefednnu poskytlo trans-izomér 6-{trans-4-[(1S,2R)-2-hydroxy-l-metyl-2fenyletylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón izolovaný ako soľ HCI (0,12 g, 21%) : bod topenia 251-256°C; IR (KBr): 2942,1754,1629 cm -1; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,59 (s, 2H) ,
7, 44-7, 30 (m, 5H) , 7,20 (s, 1H) = 4 Hz, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 2,37 (m, 1H) , 1,88 (m, = 6 Hz, 3H); ΑΡΙ-MS (m/z): 367 minút (97,9%); Spôsob B, 14,18
7,02-6, 98 (m, 2H) , 6,17 (d, J (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,47 2H) , 1,62 (m, 4H) , 0,97 (d, J [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 7,59 minút (98,5%); Anál. Počítané
01-3329-02-Če pre C22H26N2O3-HCI: C, 62,77; H, 6,94; N, 6,66, Nájdené: C, 62,59; H, 6,64; N, 6,39.
PRÍKLAD 13 (a) 6-[cis-4-(3-p-Tolylpropylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2 ón (b) 6-[trans-4-(3-p-Tolylpropylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol2-ón
Spojenie ketónu 5 a 3-p-tolylpropylaminu poskytlo (a) cisizomér . 6-[cis-4-(3-p-tolylpropylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón izolovaný ako sol HCI (0,12 g, 7%): bod topenia 263-265°C; IR (KBr) : 2941,1765 cm _1; ΧΗ NMR (500 MHz, DMSO-dg) : δ 8,64 (široký singlet, 2H) , 7, 36-7,35 (m, 1H) , 7,126,99 (m, 6H) , 3, 33-3, 29 (m, 1H) , 2, 90-2, 96 (m, 2H) , 2,66-2,60 (m, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,01-1,89 (m, 6H), 1,77-1, 69 (m, 2H),
1, 65-1, 59 (m, 2H) ; Cl MS (metán) (m/z); 365 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ počítané pre C23H28N2O2, 365, 2229 nájdené, 365,2228; HPLC: Spôsob A, 7,14 minút (95,2%); Spôsob B, 13,08 minút (96,6%); Anál. Počítané pre C23H28N2OZ.HCI. 0, 50 H20: C, 68,13; H, 7,33; N, 6,91, Nájdené: C, 68,33; H, 7,27; N, 6,92; a (b) trans-izomér 6-(trans-4-(3-p-tolylpropylamino)cyklohexyl]3H-benzoxazol-2-ón bol izolovaný ako sol HCI (0,27 g, 16%): KBr): 2942, 1763 cm-1; 3Η NMR (500 bod topenia 295-301°C; IR ( MHz, DMSO-dg): δ 8,79 (m, 2H) , 7,17 (široký singlet, 1H) , 7,1301-3329-02-Če
7,11 (m, 4H) , 7, 02-6, 97 (m, 2H) 3,05 (široký singlet, 1H) , 2, 92- 2,89 (m, 2H) , 2,63 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2, 53-2, 50 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 2H), 1, 95-1, 85 (m, 4H) , 1,55-1,46
(m, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z) : 365 [M + H]+; HPLC: Spôsob A,
7,02 minút (96,5%); Spôsob B, 13,11 minút (98,8%); Anál.
Počítané pre C23HZSN2O2 .HCI: C, 68, 90; H, 7,29; N, 6,99,
Nájdené: C, 68,78; H, 7,21; N 6, 87.
PRÍKLAD 14
6-{trans-4-[3-(4-Trifluórmetylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3Hbenzoxazol-2-ón.
Spojenie ketónu 5 a 3-(4-trifluórmetylfenyl)-1-propylamínu poskytlo 6-{trans-4-[3-(4-trifluórmetylfenyl) propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón izolovaný ako sol HCI (0,78 g, bod topenia 285-295°C; IR (KBr) : 2945, 1766 cm _1; ΧΗ NMR 33%) : (500 MHz, DMSO-dg) : δ 11,47 (s, 1H) , 8,81 (s, 2H) , 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 7,20-6, 97 (m,
2H), 3,10-3,02 (m, 1H) , 2,98-2,91 (m, 2H) , 2,80 (t, J = 8 Hz,
2H) , 2, 57-2,50 (m, 1H) , 2,18-2,11 (m, 2H) , 2,01-1,95 (m, 2H) ,
1,90-1, 84 (m, 2H) , 1,51 (m, 4H) ; CI-MS (m/z): 419 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 6,87 minút (97,7%); Anál. Počítané pre
C23H25F3N2O2. HCI : C, 60, 73; H, 5, 76; N, 6, 16, Nájdené: C,
60, 63; H, 5,97; N, 6,04.
01-3329-02-Če
PRÍKLAD 15
6-[trans-4-(2-Benzénsulfinyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón
K miešanej, ladovo chladnej suspenzii NaIO4 (0,13 g, 0,62 mmol) v H2O (1,2 ml) bol pridaný 6- [ trans-4- (2fenylsulfanyletylamino) cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ón (0,25 g, 0,62 mmol). Viskózna reakčná zmes bola zriedená H2O (1,5 ml) , zohriatá na laboratórnu teplotu a potom ďalej zriedená MeOH (15 ml) . Po 21 hodinách bola reakčná zmes koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 89:10:1 CH2C12 :MeOH:NH4OH) poskytla volnú bázu 6-[trans-4-(2-Benzénsulfinyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ónu, ktorá bola prevedená na sol HCI (0,13 g, 49%) : bod topenia 107-110°C; IR (KBr) : 2936, 2783, 1768, cm _1 ; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 9,03 (široký singlet, 2H) , 7,747,60 (m, 5H) , 7,16 (s, 1H) , 6, 99-6, 97 (m, 2H) , 3, 48-3, 43 (m,
1H) , 3, 33-3, 29 (m, 1H) , 3,18-3,04 (m, 4H) , 2,54-2,52 (m, 2H) , 1, 86-1, 84 (m, 2Ή) , 1,51-1,44 (m, 4H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 385 [M +
01-3329-02-Ce
H]+; HPLC: Spôsob A, 7,01 minút (98,1%); Spôsob B, 12,83 minút (99,2%.); Anál. Počítané pre C21H24N2C3S.HCl.25 H20: C, 56, 88; H, 6,25; N, 6,32, Nájdené: C, 56,86; H, 6,18; N, 6,22.
PRÍKLAD 16
6-[trans-4-(2-Benzénsulfonyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón
K miešanej suspenzii NaI04 (0,30 g, 1,9 mmol) vo zmesi (5 ml) a MeOH (5 ml) bol pridaný 6- [ trans-4-(2fenylsulfanyletylamino)-cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ón (0,19 g, 0,47 mmol). Po 48 hodinách bola pridaná druhá časť NaIO4 (0,20 g, 0,93 mmol) a miešanie pokračovalo cez noc. Reakčná zmes bola zohrievaná na 60°C po 6 hodín, potom ochladená na laboratórnu teplotu a koncentrovaná za zníženého tlaku. Pevné látky boli rozpustené vo zmesi MeOH a CH2CI2 2:1 a roztok bol sfiltrovaný. Filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 50:99:1 acetón: CH2C12 :MeOH) poskytla voľnú bázu 6- [ trans-4-(2Benzénsulfonyletylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ón, ktorá bola prevedená na sol HCl (0, 050 g, 29~) : bod topenia 20201-3329-02-Če
208°C; IR (KBr): 3448,2939, 1763 cm _1; NMR (500 MHz, DMSOdg): δ 8,97 (široký singlet, 2H) , 7,98-7,71 (m, 5H), 7,16 (s, IH), 6, 99-6, 98 (m, 2H) , 3, 77-3, 74 (m, IH) , 3, 25-3,23 (m, IH) , 3,21-3,20 (m, 4H;, 2, 09-2,04 (m, 2H) , 1, 90-1, 40 (m, 2H) , 1,521,40 (m, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z): 401 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H] + počítané pre C^H^N^S, 401, 1535; nájdené,
401,1535; HPLC: Spôsob A, 6,34 minút (97,3%); Spôsob B, 11,06 minút (99,1%); Anál. počítané pre C2iH24N2O4S .HCI. 0, 50 H20: C, 56, 56; H, 5,88; N, 6,28, Nájdené: C, 56, 29; H, 5,65; N, 6,13.
PRÍKLAD 17
6-{trans-4-[Metyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón
miešanému roztoku 6-[trans-4-(3-fenylpropylamino) cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ónu (263 mg, 0,750 mmol) v MeOH (10 ml) bola pridaná H2O (0,5 ml) a p-formaldehyd (113 mg, 3,75 mmol). Po miešaní reakčnej zmesi po 3 hodiny, bol pridaný NaBH(OAc)3 a miešanie pokračovalo po 12 hodín. Pevný NaOH bol pridaný, aby poskytol číry roztok, ktorý bol potom koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou
01-3329-02-Če chromatografiou (oxid kremičitý, 95:4:1 CH2CI2 :MeOH:NH4OH) poskytla 6-{trans-4-[metyl(3-fenylpropylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (160 mg, 59%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 58-62°C; IR (KBr) : 2929, 1774 cm _1; ΧΗ NMR (500 MHz,
DMSO-ds): δ 8,97 (široký singlet, 1H) , 7,26-7,12 (m, 6H) , 6,996,98 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 2,57 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,56 (m,
1H), 2,38 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 1,78 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) ,
1,37 (m, 2H) , 1,27 (m, 2H) ; CI-MS (metán) (m/z): 365 [M + H]+;
HRMS-API (m/z):. [M + H]+ počítané pre C23H28N2O2, 365,2229;
nájdené, 365,2231; HPLC; Spôsob A, 5,95 minút (95,3%); Spôsob
B, 10,12 minút (97,6%); Anál. Počítané pre C23H28N2O2.0,25 H2O:
C, 74,87; H, 7,79; N, 7,59, Nájdené: C, 74,77; H, 7,71; N,
7, 81.
PRÍKLAD 18
6- (trans-4-[[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino)cyklohexyl)3Hbenzoxazol-2-ón
Spojení 6-{trans-4-[3-(4-fluórfenyl)propylamino] cyklohexyl}3/í-benzoxazol-2-ónu (519 mg, 1,40 mmol) a p-formaldehydu (210
01-3329-02-Ce mg, 1,00 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17, poskytla 6-(trans-4-{[3-(4-fluórfenyl) propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (135 mg, 26%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 62-65°C; IR (KBr): 2930,1774,1654,1509 cm-1; A NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 7,24-6,94 (m, 8H), 2,57 (m, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 2,36 (m, 4H) , 2,18 (s , 3H) , 1,82 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H), 1,35 (m, 2H); CI-MS (metán) (m/z) : 383 [M + H]+ HRMS-API (m/z) : [M + H]+; počítané pre C23H27FN2O2, 383,2135; nájdené, 383,2133; HPLC:
Spôsob A, 6,04 minút (95,7%); Spôsob B, 10,73 minút (96,8%); Anál. Počítané pre C23H27FN2O2.0,75 H2O: C, 69, 76; H, 7,25; N, 7,07, Nájdené: C, 69, 53; H, 6,97; N, 7,23.
PRÍKLAD 19
6-{cis-4-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón
Spojenie 6-{cis-4-[3-(4fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ónu (519 mg, 1,40 mmol) a p-formaldehydu (210 mg, 1,00 mmol), podía postupu popísaného v PRÍKLADE 17, poskytlo 6-(cis-4-{[3-(401-3329-02-Ce fluórfenyl) propyl]metylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón
(600 mg, 78%), ako sivkastú sklovinu: IR (KBr): 2944, 1770 cm1
; ľH NMR (500 MHz, DMSO-de) : δ 11,50 (s, 1H), 10, 05 (s, 1H),
7,41 (s, 1H) , 7,31-7,26 (m, 2H) , 7,16· -7,09 (m, 3H), 6, 99 (d, J
= 8 Hz, 1H), 3,38-3, 30 (m, 1H) , 3,15-3,07 (m, 1H) , 3,07-2,98 (m, 1H) , 2,81-2,77 (m, 1H) , 2,70 (d, J = 5 Hz, 3H) , 2,65-2,49 (m, 2H), 2,13-1,66 (m, 10 H); ESI-MS (m/z): 383 [M + H]+; HRMSAPI (m/z): (M + H]+ počítané pre C23H27FN2O2, 383,2135; nájdené, 383,2132; HPLC: Spôsob A, 5,88 minút (98,7%); Spôsob B, 10,97 minút (98,6%); Anál. Počítané pre C23H27FN2O2.HCI. 0, 25 H2O: C, 65, 24; H, 6,78; N, 6,62, Nájdené: C, 65,41; H, 6,97; N, 6,72.
PRÍKLAD 20
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenylsulfanyletyl) metylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenylsulfanyl)etylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón (197 mg, 0,51 mmol) bol konjugovaný s pformaldehydom (76 mg, 2,5 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17, s tým rozdielom, že bol pridaný CH2CI2 (5 ml) . Tvorba soli HCI poskytla 6-{trans-4-[2-(4fluórfenylsulfanyletyl)metylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2ón (159 mg, 69%) , ako pevnú bielu látku: bod topenia 213217°C; IR (KBr): 2942, 1770, 1992 cm1; TH NMR (500 MHz, DMSO
01-3329-02-Če
ČU) : δ 11,49 (S, 1H) , 10,64 (široký singlet, 1H) , 7,56-7,51 (m,
2H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,00 (široký singlet,
2H) , 3,50-3,31 (m, 3H), 3,31-3,15 (m, 2H), 2, 72 (d, J = 5 Hz,
3H) , 2,54-2,50 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1, ,90-1,85 (m, 2H),
1, 68-1, 49 (m, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z) : 401 [M + H] + ; HPLC:
Spôsob A, 5,95 minút (98,1 %); Anál. Počítané pre
C22H25FN2O2S.HCI: C, 60,47; H, 6,00 ; N, 6,41, Nájdené: C, 60,
17; H, 6, 00; N, 7, 34.
PRÍKLAD 21
6-{trans-4-[Metyl-3-(p-Tolylpropyl)aminoj cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón
6-[trans-4-(3-p-Tolylpropylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2ón (300 mg, 0,82 mmol) bol spojený s p-formaldehydom (120 mg,
4,1 mmol) podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17 s tým rozdielom, že bol pridaný CH2CI2 (8 ml) . Tiež boli pridané ďalšie NaBH(0Ac)3 a p-formaldehyd v takých intervaloch, aby bola reakcia dokončená. Tvorba HCI soli poskytla 6-{trans-4[metyl-3-(p-tolylpropyl)amino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (224 mg, 66%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 213-225°C; IR (KBr) : 2944, 1771, 1498, 1451 cm _1; 2H NMR (500 MHz, DMSOdô) : δ 11,48 (s, 1H) , 9,85 (široký singlet, 1H) , 7,16-7,10 (m,
5H) , 7,00 (široký singlet, 2H) , 3, 32-3, 26 (m, 1H) , 3,19-3,11 (m, 1H) , 3, 04-2,97 (m, 1H) , 2,70 (d, J= 4 Hz, 3H) , 2,65-2,50 (m, 3H), 2,28 (s, 3H) , 2,12-2,02 (m, 2H) , 2, 02-1, 94 (m, 2H) , 1,94-1,88 (m, 2H) , 1, 68-1,50 (m, 4H); CI-MS (metán) (m/z): 379
01-3329-02-Če [M + H]+; počítané pre C24H3oN202, 379,2385; nájdené, 379,2397;
HPLC: Spôsob A, 6,45 minút (99,4%); Spôsob B, 15,17 minút (>99%); Anál. počítané pre C24H3oN202.HCI.0,5 H20: C, 67, 99; H, 7,61; N, 6,61, Nájdené: C, 67,96; H, 7,57; N, 6,84.
PRÍKLAD 22
6- {trans-4-[Metyl(2-Fenoxyetyl)amino]cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón
6-trans-[4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ón (250 mg, 0,71 mmol) bol spojený s p-formaldehydom (100 mg, 3,5 mmol) podlá postupu popísaného v PRÍKLADU 17, s tým rozdielom, že bol pridaný CH2C12 (10 ml) . Bol tiež ďalej pridaný NaBH(OAc)3 a NaBH4 v takých intervaloch, aby bola reakcia dokončená. Tvorba HCI soli poskytla 6-{trans-4-[metyl(2 fenoxyetyl)amino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (219 mg, 77%j, ako bielu pevnú látku: bod topenia 277-285°C; IR (KBr): 2939, 1769, 1496 cm'1;
ΤΗ NMR ( 500 MHz, DMSO-dg) : δ 11,48 (s, 1H), 10,00 (široký
singlet, 1H), 7,37 -7,32 (m, 2H) , 7,17 ' (s, 1H), 7,03-6,99 (m,
5H), 4,43 -4,38 (m, 2H), 3,69-3, 61 (m, 1H) , 3, 50-3, 37 (m, 2H) ,
2,84 (d, J = 4 Hz, 3H) , 2,61-2, 52 (m, 1H) , 2,22-2,12 (m, 2H) ,
1,99-1,91 (m, 2H) , 1,72-1,50 (m, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z): 367
[M + H]+; počítané pre C22H26N2O3 z 367, 2021; nájdené, 367,2018;
HPLC: Spôsob A, 5,48 minút (97,2%); Spôsob B, 12,81 minút (98,0%); Anál. Počítané pre C22H26N2O3. HCI. 0,1 NH4C1:
64,72; H, 6,76; N, 7,20, Nalezené: C, 64,52; H, 6,86; N, 7,34.
01-3329-02-Ce
6-{trans -4-[Metyl-3-(4-Trifluórmetylfenyl) propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón
PRÍKLAD 23
6-{trans -4-[3-(4-Trifluórmetylfenyl)propylamino] cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón (200 mg, 0,48 mmol) bol spojený s pformaldehydom (72 mg, 2,4 mmol) podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 17, s tým rozdielom, že bol pridaný CH2CI2 (5 ml) . Tiež bol pridaný ďalší NaBH(OAc)3 v takých intervaloch, aby bolo dosiahnuté dokončenie reakcie. Tvorba soli HCI poskytla 6-{trans 4-(metyl-3-(4trif luórmetylfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (175 mg, 77%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 227-234°C; IR (KBr) : 2945, 1771, 1497 cm _1; NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ
11,48 (s, 1H), 10,00 (široký singlet, 1H) , 7,68 (d, J = 8 Hz,
2H) , 7,50 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 6,99 (s, 2H) , 3,333,29 (m, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H) , 3, 08-3, 00 (m, 1H) , 2,81-2,72 (m, 2H) , 2,71 (d, J = 5 Hz, 3H) , 2,59-2,51 (m, 1H) , 2,15-2,05 (m, 4H) , 1, 94-1, 88 (m, 2H) , 1,68-1,51 (m, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z): 433 [M + H]+; počítané pre C24H27F3N2O2, 433,2103;
nalezené, 433,2105; HPLC: Spôsob C, 14,09 minút (95,8%); Spôsob D, 15,99 minút (97,3%); Anál. Počítané pre
C24H27F3N2O2.HCI .H2O: C, 59,20; H, 6,21; N, 5,75, Nalezené: C,
59, 22; H, 6,22; N, 5,55.
01-3329-02-Ce
PRÍKLAD 24 (a) 6-{trans — 4—[3— (2,4 —
Difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón (b) 6-{trans -4- ( [3-(2,4-Difluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
........
MáBH4>THF
2-PrOH
CH2O,NaBH(0Ac)3 MeOH, CI^C^, H2O
Spojenie ketónu 5 a 3-(2,4-difluórfenyl)-1-propylamínu, používajúci spôsob daný v PRÍKLADE 1, poskytlo (a) 6-{trans 4[3-(2,4-difluórfenyl)-propylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol2-ón a (0,75 g, 37%), izolovaný ako soľ HCI: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 11,49 (s, 1H) , 8,84 (široký singlet, 2H) , 7,40 (ddd, J = 9,9, 7 Hz, 1H) , 7,22-7,18 (m, 2H) , 7,05 (ddd, J = 8,
8,2 Hz, 1H) , 7,01 (dd, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8 Hz,
01-3329-02-Ce
1H) , 3,11-3,02 (m, 1H) , 2,98-2,92 (m, 2H) , 2,70 (t, ,
2H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 2H) , 1, 96- •1, 86
1,51 (m, 4H) , a
= 8 Hz, (m, 4H) , (b) 6-{trans -4-[3-(2,4Difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón a (435 mg, 1,0 mmol) bol spojený s p-formaldehydom (150 mg, 5,1 mmol) podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 17, okrem toho, že bol pridaný CH2C12 (15 ml). Bol pridaný tiež ďalší NaBH(OAc)3 v intervaloch nutných pre dokončenie reakcie. Tvorba soli HCI poskytla (b) 6-(trans-4{[3-(2, 4-difluórfenyl)propyl] metylamino)cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (314 mg, 72%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 269-272°C; IR (KBr): 2947, 1768 cm _1; ľH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 11,50 (s, 1H) , 10,37 (široký singlet, 1H) , 7,41 (ddd, J = 8, 8,7 Hz, 1H) , 7,22-7,16 (m, 2H) , 7, 07-7,04 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 3, 32-3, 28 (m, 1H), 3,203,12 (m, 1H), 3, 08-2,99 (m, 1H) , 2,72-2,61 (m, 5H) , 2,59-2,50 (m, 1H) , 2,15-2,07 (m, 2H) , 2,04-1,96 (m, 2H) , 1,90-1,89 (m,
2H) , 1,67-1,51 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z): 401 [M + H]+; HPLC:
Spôsob A, 5,96 minút (>99%); Anál. počítané pre C23H26F2N2O2. HCI: C, 63,23; H, 6,23; N, 6,41, Nalezené: C, 63, 03; H; 6,16; N, 6,25.
PRÍKLAD 25
6-(trans-4-(Etyl-[3-(4-fluórfenyl)propyl]amino]cyklohexyl)3Hbenzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
miešanému roztoku 6-{trans-4-[3-(4fluórfenyl)propylamino]-cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ónu (1,0 g, 2,7 mmol) v THF (60 ml) bol pridaný acetaldehyd (240 mg, 5,4 mmol) a 3Ä molekulárne sito. Po miešaní reakčnej zmesi po dobu 5 až 10 minút, bol pridaný NaBH(OAc)3 (0,81 mg, 3,8 mmol) a miešanie pokračovalo 0,5 hodiny. Reakčná zmes bola koncentrovaná za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený v MeOH. Roztok bol upravený na pH = 10 pomocou 2N NaOH, sfiltrovaný cez Celíte a koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 89:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) , nasledovaná vytvorením soli HCI poskytla 6(trans-4-{[etyl[3-(4-fluórfenyl)propyl]amino)-cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón (395 mg, 33%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 228-231°C; IR (KBr): 2946, 1769, 1509 cm-1; XH NMR (500
MHz, DMSO-d6) : δ 11,47 (s, 1H
7,33-7,29 (m, 2H) , 7,17-7,12 (n (m, 1H) , 3,24-3, 08 (m, 3H) , 3,
7,3 Hz, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H) (m, 2H) , 1,93-1, 87 (m, 2H) , 1,69-1,55 (m, 4H) , 1,26 (t, J = 7
Hz, 3H) ; CI-MS (metán) - (m/z) : 397 [M + H]+; HPLC: Spôsob A,
9,65 (ši r o ký singlet,
3H), 7,00 (s, 2H), 3,39
-2,98 (m, 1H) , 2,68 (q,
2,14-2,09 (m, 2H), 2,04
J =
01-3329-02-Če
6,37 minút (97,7%); Anál. Počítané pre C24H29FN2O2. HCI: C, 66, 58; H, 6,98; N, 6,47, Nalezené: C, 66, 37; H, 7,08; N, 6,25.
1 PRÍKLAD 26
6- (trans-4-{[Etyl-(3-(4-fluórfenyl)propyl]amino)cyklohexyl)3Hbenzoxazol-2-ón
Spojenie 6-{trans-4-[3- (4-trifluórmetylfenyl)propylamino] -cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ónu (200 mg, 0,48 mmol) a acetaldehydu (42 mg, 0,96 mmol) podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 24, nasledovaného tvorbou soli HCI, čo poskytlo 6(trans-4-{[etyl-[3-(4-fluórfenyl)-propyl] amino]cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón (80 mg, 35%), ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 248-252°C; IR (KBr) : 2946, 1771,
1497, 1951 cm _1; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 11,49 (s, 1H) ,
9,81 (široký singlet, 1H) , 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,51 (d, J
= 8 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H) ,
3,27-3, 09 (m, 3H) , 3, 09-2, 99 (m, 1H) , 2,77 (q, J = 7,3 Hz,
2H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,92-1,88 (m, 2H),
1,69-1,54 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H) ; CI-MS (metán)
(m/z) : 447 [M + H]+; počítané pre C25H29F3N2O2, 447 , 2259;
nalezené, 447, 2267; HPLC: spôsob, C, 14,40 minút (98,3%) ;
Spôsob D, 16,11 minút (98,5%); Anál. počítané pre
C25H29F3N2O2. HCI .0,25 H2O: C, 61,60; H, 6,31; N, 5,75, Nalezené:
C, 61,59; H, 6,22; N, 5,58.
01-3329-02-Ce
5-(trans-4- (Etyl-[(R)-1 -metyl-3 -fenylpropyl]amino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-on
PRÍKLAD 27
Spojenie 6-(trans-4-[(R)-1 -metyl-3-fenylpropylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (370 mg, 1,01 mmol) a acetaldehydu (44 mg, 1,01 mmol) podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 24, nasledovaného tvorbou soli HCI, poskytlo 6(trans-4-{etyl-t(R) -l-metyl-3-fenylpropyl]amino}cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón (70 mg, 25%), ako svetlo žltú pevnú látku (zmes diastereomérov): bod topenia 139-158°C; IR(KBr): 2941,
1772, 1497, 1451 cm _1; XH NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 11,52 (s,
2H) , 9,11 (s, 2H) , 7,35-7,21 (m, 10 H), 7,18 (m, 4H) , 7,00 (s, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 2,20-1,51 (m, 28H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,32 (d, J= 7 HZ, 3H), 1,26 (m, 6H) ; ΑΡΙ-MS (metán) (m/z): 393 (M + H]+; počítané pre C25H32N2O2, 393, 2542; nalezené, 393, 2540; HPLC: Spôsob C, 5,77 minút (97,4%), Spôsob D, 11,47 minút a 11,57 minút (98,1 %) ; Anál. počítané pre C25H32N2O2.HCI. 0,5 H20: C, 68, 55; H, 7,82; N, 6,40, Nalezené: C, 68,67; H, 8,03; N, 6,27.
PRÍKLAD 28
6-(trans-4-(Etyl-[(S)-l-metyl-3-fenylpropyl]amino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
Spojenie 6-{trans-4-[(S)-1 -metyl-3 -fenylpropylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (196 mg, 0,538 mmol) a acetaldehydu (24 mg, 0,538 mmol) podía postupu popísaného v PRÍKLADE 24, nasledované tvorbou soli HCI poskytlo 6-(trans-4{etyl-[(S)-l-metyl-3-fenylpropyl-amino}cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón (110 mg, 50%), ako svetlo žltú látku (Zmes diastereomérov): bod topenia 221-246°C; IR (KBr): 3424, 2929,
1771, 1495 cm-1; rH NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 11,52 (s, 2H) ,
9,11 (s, 2H) , 7,35-7,21 (m, 10H) , 7,18 (m, 4H) , 7,00 (s, 2H) ,
3,20 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 2,20-1,51 (m, 28H) ,
1,44 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,26 (m, 6H) ;
ΑΡΙ-MS (metán) (m/z): 393 [M + H]+; HPLC: Spôsob C, 5,88 minút (97,4%), Spôsob D, 11,32 minút (>99%); Anál. počítané pre C2s H32N2O2.HCl.H2O: C, 67,17; H, 7,89; N, 6,27, Nalezené: C, 67,18; H, 7,69; N, 5,98.
PRÍKLAD 29.
6-{trans-4-[[3-(4-Fluórfenyl)propyl]-(2-hydroxyetyl) amino ] cyklohexyl}-3H-benzoxazol -2-ón
01-3329-02-Ce
K miešanému roztoku 6-{trans-4-[3-(4-fluórfenyl) propylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (0,5 g, 1,2 mmol) v THF (25 ml) a CH2Cl2 (5 ml) bol pridaný Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), glykoaldehyd (110 mg, 1,8 mmol) a 3Á molekulárne sito.
Po miešaní reakčnej zmesi po dobu 5 až 10 minút, bol pridaný NaBH(OAc)3 miešania pokračovalo 0,5 hodiny. Reakčná zmes bola koncentrovaná za zníženého tlaku, zvyšok bol rozpustený v MeOH. Roztok bol upravený na pH = 11 pomocou 2N NaOH, sfiltrovaný cez Celíte a koncentrovaný za zníženého tlaku.
bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, CH2Cl2:MeOH:NH4OH) a (oxid kremičitý, 90:10 poskytla izolovanú voľnú bázu (120 mg, 24%).
Tvorba soli HCI poskytla látku 6-{trans-4-([3-(4-fluórfenyl)propyl]-(2-hydroxyetyl)amino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón ako pevnú bielu látku: bod topenia 259-262°C; IR (KBr): 3314, 2949, 1765, 1509 cm'1; XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) : δ 11,50 (s,
1H) , 9,40 (široký singlet, 1H) , 7, 32-7,28 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 3H) , 7,00 (s, 2H) , 5,34-5,31 (m, 1H) , 3, 76-3, 74 (m, 2H) , 3, 49-3, 39 (m, 1H) , 3,21-3,08 (m, 3H) , 2,65 (t, J = 8 Hz, 2H) ,
Purifikácia 90:9,5:0,5 CH2Cl2:MeOH)
2, 60-2, 49 (m, 2H) , 2,18-1,99 (m, 4H), 1,98-1, 86 (m, 2H), 1,7101-3329-02-Ce
1,52 (m, 4H) ; ΑΡΙ-MS (metán) (m/z) : 413 [M + H] + ; počítané pre
C24H29FN2O3, 413, 2240; nalezené, 413, 2239; HPLC: Spôsob A,
5,47 minút (98,9%); Spôsob B, 11,11 minút (98,5%); Anál.
počítané pre C24H29FN2O3.HCI. 0,5 H20: C, 62, 94; H, 6,82; N, 6,12,
Nalezené: C, 63,10; H, 6,67; N, 6,06.
PRÍKLAD 30
6-(trans-4-{Cyklopropylmetyl-[3-(4-fluórfenyl)propyl]amino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
Voľná báza 6-{trans-4-[3-(4-fluórfenyl)propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (400 mg, 0,99 mmol) bola pripravená pridaním IN NaOH (0,99 ml, 0,99 mmol) k 6-{trans4[3-(4-fluórfenyl)propylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón hydrochloridu v THF (25 ml) cyklopropánkarboxyaldehyd (70 NaBH(OAc)3 (300 mg, 1,4 a MeOH (10 ml), mg, 0, 99 mmol) mmol). Ďalší bol pridaný a následne NaBH(OAc)3 a cyklopropánkarboxyaldehyd boli pridané v intervaloch, počas 28
01-3329-02-Ce hodín, tak aby bolo dosiahnuté dokončenie reakcie. Roztok bol upravený na pH = 11 pevným NaOH a potom koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:9,5:0,5 CH2CI2 :MeOH:NH4OH) nasledovaná vytvorením HCl soli poskytla 6-(trans-{cyklopropylmetyl-[3-(4fluórfenyl)propyl]amino}-cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (347 mg, 76%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 221-225°C; IR (KBr) : 2937, 1764, 1510 cm“1; XH NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 11,50 (s, 1H) , 9,78 (široký singlet, 1H) , 7,33-7,29 (m, 2H) , 7,187,12 (m, 3H) , 7,02 (s, 2H) , 3, 50-3, 42 (m, 1H) , 3,24-2,97 (m, 9H), 2,72-2,61 (m, 2H) , 2,59-2,55 (m, 1H) , 2,18-2,01 (m, 4H),
1,94-1, 88 (m, 2H) , 1,69-1,53 (m, 4H) , 1,18-1,09 (m, 1H) , 0,680,59 (m, 2H) , 0, 46-0, 36 (m, 2H) ; ESI-MS (M/z): 423 (M + H]+; HPLC: Spôsob A, 6,22 minút (98,5%); Anál. počítané pre C26H31FN2O2.HCI: C, 68, 04; H, 7,03; N, 6,10, Nalezené: C, 67, 65; H, 7,07; N, 5,95.
PRÍKLAD 31
6-(trans-4-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]furán-3-ylmetylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
Voľná cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu bola pripravená pridaním K2CO3 (170 mg, 1,2 mmol) k hydrochloridu 6-{trans-4-[3-(4fluórfenyl) propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (500 mg, 1,2 mmol) v THF (50 ml). K tejto suspenzii bol pridaný 3furaldehyd (47 0 mg, 4,9 mmol) a po 10 minútach bol pridaný
NaBH(OAc)3 (52 0 mg, 2,4 mmol) hodiny, bol pridaný NaBH(OAc)3
Po miešaní reakčnej zmesi 3 :520 mg, 2,4 mmol) a miešanie pokračovalo po ďalšie 14,5 hodiny. Roztok bol zriedený pomocou MeOH a upravený na pH = 13 pomocou pevného NaOH. Roztok bol potom koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:9,5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), nasledovaná vytvorením soli HCI, poskytla 6-(trans-4-{[3-(4fluórfenyl)-propylfurán-3-ylmetylamino)cyklohexyl-3Hbenzoxazol-2-ón (272 mg, 46%) ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 225-227°C; IR (KBr) : 2929, 1773, 1510 cm1; ΧΗ NMR (500
MHz, DMSO-d6] : δ 1 1,49 (s, 1H) , 9,99 (široký
7, 90 (s, 1H), 7, 76 (s, 1H), 7,27-7, 24 (m, 2H) ,
7,14 -7,10 (m, 2H) , 7,02-6,98 (m, 2H) , 6,75 (s,
(m, 2H) , 3,33- •3, 29 (m, 1H) , 3,20-3,12 (m, 1H) ,
1H) , 2,67-2,53 (m, 3H), 2,22 -2,15 (m, 2H) , 2,07
m,
01-3329-02-Če
1,78-1,66 (m, 2H) , 1, 62-1,49 (m, 2H) ; ESI-MS (m/z): 449 [M +
H]+; HPLC: Spôsob A, 6,27 minút (99,8%); Anál. Počítané pre C27H29FN2O3.HCI: C, 66, 87; H, 6,23; N, 5,78, Nalezené: C, 66, 54; H, 6,27; N, 5,48.
PRÍKLAD 32
6-(trans-4-{Allyl-[3-(4-fluórfenyl)propyl]amino]cyklohexyl)3Hbenzoxazol-2-ón
K miešanej suspenzii 6-{trans-4-[3-(4fluórfenyl)propylamino]-cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-onu (400 mg, 0,99 mmol) v THF (40 ml) a DMF (3 ml) bol pridaný NaHCCb (180 mg, 2,2 mmol) a allylbromid (130 mg, 1,1 mmol). Po ponechaní pod refluxom cez noc, bol pridaný ďalší DMF (1,5 ml), allylbromid (30 mg, 29 mmol) a NaHCCb (21 mg, 0,25 mmol). Reakčná zmes bola refluxovaná 12 hodín potom ochladená na laboratórnu teplotu. Materiál bol zriedený vodou a extrahovaný pomocou EtOAc (3X) . Zmiešané organické látky boli premyté vodou, nasýteným roztokom NaCl (3X), vysušené (Na2SO4) , sfiltrované a koncentrované za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:10 CH2C12 :MeOH),
01-3329-02-Ce nasledovaná vytvorením HCI soli, poskytla 6-(trans-{allyl-[3(4-fluórfenyl)propyl]-amino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (138 mg, 31%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 224-230°C;
IR (KBr): 2943, 1770, 1510 cm _1; 3H NMR(500 MHz, DMSO-dg): δ
11,51 (s, 1H) , 10,38 (široký single.t, 1H) , 7,31-7,28 (m, 2H) ,
7,17-7,11 (m, 3H) , 7,00 (s, 2H) , 6,11-6,04 (m, 1H) , 5,55 (d, J = 17 Hz, 1H) , 5,45 (d, J = 10 Hz, 1H) , 3,87-3,71 (m, 2H) , 3,383,31 (m, 1H) , 3,19-3,13 (m, 1H) , 3, 05-2, 92 (m, 1H) , 2,70-2,51 (m, 3H), 2,18-2,12 (m, 2H) , 2, 07-1, 99 (m, 2H) , 1, 92-1,87 (m,
2H), 1, 72-1, 50 (m, 4H); (ESI-MS (m/z): 409 (M + H]+; HPLC:
Spôsob B, 11,34 minút (98,1%); Anál. vypočítané pre C25H29FN2O2.HCI: C, 67,48; H, 6,80; N, 6,30, Nalezené: C, 67,29;
H, 6,93; N, 6,07.
PRÍKLAD 33
6-(trans-4-{[3- (4-Fluórfenyl)propyl]izobutylamino}cyklohexyl)3 íí-benzoxazol-2-ón
Voľná báza 6-{trans-4-[3-(4-fluórfenyl)-propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón bola pripravená pridaním K2CO3
01-3329-02-Če (140 mg, 1,0 mmol) k hydrochloridu 6-{trans-4-[3-(4fluórfenyl)propylamino]-cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ónu (400 mg, 1,0 mmol) v THF (40 ml). Roztok bol zohriaty, aby bola voľná báza rozpustená a potom bol ochladený na laboratórnu teplotu. Bol pridaný izobutyraldehyd (280 mg, 9,0 mmol) a nasledovne NaBH(OAc)3 (420 mg, 2,0 mmol) po 10 minút. Reakčná zmes bola miešaná po dobu 2,5 dňa a potom koncentrovaná za zníženého tlaku. Roztok bol zriedený pomocou MeOH a upravený na pH = 10 pevným NaOH. Roztok bol potom koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:4,75:0, 25 CH2CI2:MeOH:NH^OH) , nasledovaná vytvorením soli HCI, poskytla 6-(trans-4-([3-(4fluórfenyl)propyl]izobutylamino)cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (327 mg, 96%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 199-201°C; IR (KBr): 2941, 1769,, 1510 cm'1; NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ
11,51 (s, IH) , 9,16 (široký singlet, IH) , 7, 32-7,29 (m, 2H) ,
7,17-7,12 (m, 3H) , 6,99 (s, 2H) , 3,38-3, 33 (m, IH) , 3,13-3,03 (m, 3H) , 2,86-2, 80 (m, IH) , 2, 66-2, 62 (m, 2H) , 2,58-2,51 (m,
IH) , 2,13-1,97 (m, 5H) , 1,92-1,87 (m, 2H) , 1,74-1, 56 (m, 4H) ,
1,02-0, 98 (m, 6H) ; ESI-MS (m/z): 425 [M + H]+; HPLC: Spôsob A,
6,38 minút (98,7%); Anál. počítané pre C26H33FN2O2.HCI: C, 67,74; H, 7,43; N, 6,08, Nalezené: C, 67, 65; H, 7,29; N, 5,93.
PRÍKLAD 34
2-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]-[4-(2-oxo-2, 3-dihydrobenzoxazol-6yl)-cyklohexyl]amino}acetamid
01-3329-02-Če
K miešanej suspenzii 6-{trans-4-[3-(4-fluórfenyl) propylaminocyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (110 mg, 0,81 mmol) v DMF (15 ml) bol pridaný NaHCCb (140 mg, 1,6 mmol) a brómacetamid (300 mg, 0,74 mmol). Po 16 hodinách bola reakčná zmes zohrievaná na 50 °C. Po 4 hodinách, bol pridaný ďalší bromid (150 mg, 0,37 mmol) a NaHCCb (31 mg, 0,37 mmol) a teplota bola zvýšená na 75°C. Po 4 hodinách bola reakčná zmes ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená vodou a extrahovaná pomocou EtOAc. Zmiešané organické látky boli premyté vodou, saturované NaCl, vysušené (Na2SO4), filtrované a koncentrované za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:4,75:0, 25 CH2CI2 :MeOH:NH4OH) nasledovaná premenou na sol HCl poskytla zlúčeninu 2-{[3-(4fluórfenyl)propyl)-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)cyklohexyl]aminoJacetamid (60 mg, 17 %), ako pevnú bielu látku: bod topenia 266-270°C; IR (KBr): 3331, 3149, 2943, 1762,1691 cm _1; ΧΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 11,47 (s, 1H) ,
01-3329-02-Če
8ί
9,08 (široký singlet, 1H) , 7,96 (široký singlet, 1H) , 7,73 (široký singlet, 1H) , 7,29-7, 25 (m, 2H), 7,17-7,01 (m, 3H) ,
6,99 (s, 2H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H) , 3,22-3,12 (m, 3H) , 2,63 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,57-2,52 (m, 1H) , 2,14-1,87 (m, 6H) , 1,71-1,49 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z):
426 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 5,44 minút (98,0%); HPLC: Spôsob
E, 6,50 minút (>99%); Anál. počítané pre C24H28FN3O3.HCI: C, 61,80; H, 6,37; N, 9,01, Nalezené: C, 61,78; H, 6,27; N, 8,80.
PRÍKLAD 35
6-(trans-4-{(2-Aminoetyl)-[3-(4 fluórfenyl)propyl]amino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
K miešanému roztoku 6-{trans-4-[3-(4-fluórfenyl) propylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (sol HCl) (0,5 g,
1,2 mmol) v THF (25 ml) bol pridaný Et3N (0,19 ml, 1,4 mmol), terc-butyl N-(2-oxoetyl)karbamát (220 mg, 1,9 mmol) a 3Ä molekulárne sito. Po miešaní reakčnej zmesi po 10 minút, bol pridaný NaBH(OAc)3 (0,43 g, 0,39 mmol) a miešanie pokračovalo po 5,75 hodiny. Reakčná zmes bola zriedená MeOH, upravená na pH = 8 pomocou IN NaOH, sfiltrovaná a koncentrovaná za
01-3329-02-Ce zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:5 CH2Cl2:MeOH) poskytla 220 mg amínu chráneného Boe. Zvyšok bol rozpustený v dioxáne (12 ml) a bol pridaný roztok 4 M HCI v dioxáne (2 ml) . Zmes bola miešaná po 2 hodiny, koncentrovaná za zníženého tlaku a purifikované bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 89:10:1 CH2CI2 :MeOH:NH4OH) . Tvorba HCI soli poskytla 6- (trans-4- ( (2aminoetyl)-[3-(4-fluórfenyl)propyl] amino}cyklohexyl-3Hbenzoxazol-2-ón (133 mg, 27%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 161-169°C; IR (KBr): 2929, 1764, 1656 cm1 ; 1NMR (500
MHz, DMSO-de): δ 7,24-7,22 (m, 2H) , 7,10-7,06 {m, 3H) , 6,956,90 (m, 2H) , 3,50-3,10 (široký singlet, 3H) , 2,60-2,41 (m,
10H), 1, 83-1,76 (m, 4H) , 1,79-1, 63 (m, 2H) , 1,49-1,31 (m, 4H) ;
ESI-MS (m/z): 412 [M + H]+; Anál. vypočítané pre Cz,H3oFN30~: C, 70,05; H, 735; N, 10,21. Nalezeno: C, 69, 86; H, 7,45; N, 10,07.
PRÍKLAD 36 (a) (S) -6-[trans-4-[1-(4-Fluórfenylsulfanyl)pentán-2ylamino]cyklohexyl]benzoxazol-2-ón (b) (S)-6-{trans-4-[Etyl(1-(4-fluórfenylsulfanyl)pentán2yl)amino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
Krok 1: K miešanému roztoku mesylátu 11 (2,23 g, 7,95 mmol) a 4-fluórbenzéntiolu (1,02 g, 7,95 mmol) v THF/2-PrOH (30 ml, 1:1) bol pridaný bórhydrid sodný (0,39 g, 10,34 mmol). Reakčná zmes bola zmiešaná cez noc a potom zriedená pomocou EtCAc (100 ml) a premývaná postupne pomocou 20% KOH (3 x 30 ml), vodou (30 ml) a nasýteným NaCl (30 ml). Organická vrstva bola vysušená (Na2SO4 ) , filtrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 7:1 Hexány/EtOAc) poskytla Boc-chránený amín 12 (1,24 g, 50%), ako pevnú bielu látku: 2H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,38 (dd, J = 7,4 Hz, 2H) , 6,98 (t, J = 4 Hz, 2H) , 4,51 (široký Singlet, 1H), 3,84 (široký singlet, 1H) , 3,01 (m, 2H) ,
1,57 (m, 2H) , 1,54 (s, 9H) , 1,37 (m, 2H) , 0,89 (t, J = 4 Hz,
3H) .
Krok 2: K miešanému roztoku Boc-amínu 12 (1,24 g, 3,96 mmol) v dioxáne (5 ml) bola pridaná HCI v dioxáne (1,48 ml 4M roztoku, 5,92 mmol). Reakčná zmes bola koncentrovaná za
01-3329-02-Ce zníženého tlaku po 1 hodinu za poskytnutia amínu 13 (0,93 g,
94%), ako pevnej bielej látky: *H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8, 65
(široký singlet, 2H) , 7,55 (dd, J = 7,4 Hz, 2H), 6,99 (t, J =
4 Hz, 2H) , 3,29-3,13 (m, 3H) , 1,84 (m, 2H) , 1,38 (m, 2H), 0, 88
(t, J = 4 Hz, :3H) .
Krok 3: K miešanému roztoku amínu 13 (0,93 g, 3,72 mmol) v 2-PrOH (30 ml) bolo pridané 4Ä molekulárne sito a ketón 5 (0,88 g, 3,72 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po 3 hodiny. Bol pridaný bórhydrid sodný (0,19 g, 5,21 mmol) a zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola filtrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 1,5:1 Hexány/EtOAc) poskytla (a) (S)—6— {trans-4-[1(4-fluórfenylsulfanyl)pentán-2-ylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón (282 mg, 17%), ako pevnú bielu látku: 1H NMR (300 MHz, CDClj) : δ 7,40 (m, 2H) , 7,01-6,93 (m, 5H) , 3,07-2,81 (m, 3H) , 2,47 (m, 2H) , 1,93-1,71 (m, 4H) , 1,57-1,14 (m, 8H) ,
0, 87 (t, J = 6 Hz, 3H) .
Krok 4: K (a) (S)-6-{trans-4-[1-(4-fluórfenylsulfanyl) pentán-2-ylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (292 mg, 0, 687 mmol) v THF (10 ml) bol pridaný acetaldehyd (30 mg, 0,68 mmol) a 9Ä molekulárne sito. Po miešaní po dobu 0,25 hodiny, bol pridaný triacetoxybórhydrid sodný (204 mg, 0,962 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po 0,75 hodiny potom koncentrovaná za zníženého tlaku. Hrubý zvyšok bol naviazaný v metanole (10 ml) , bol pridávaný pevný NaOH dokial nebolo pH>8, roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 1:1 Hexán:EtOAc) poskytla (b) (S)-6-{trans-4-[etyl(1-(4-fluórfenylsulfanyl)-pentán-2yl)amino]cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (210 mg, 67%), ako číry olej: IR (KBr): 3219, 2926, 1764, 1589 cm -1; A NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,34 (m, 2H) , 7, 05-6, 92 (m, 5H) , 3,02 (m, 3H) , 2,79 (m, 1H) , 2,64 (m, 6H) , 2,38 (m, 1H) , 1,93-1,78 (m, 4H) ,
01-3329-02-Ce
1,47-1,29 (m, 4H) , 0,93 (t, J = 5 Hz, 3H) , 0,89 (t, J= 6 Hz, 3H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 457 (M + H]+; počítané pre C26H33FN2O2S,
457,2325; nalezené, 457,2324; HPLC: Spôsob C, 6,55 minút (>99%), Spôsob D, 12,37 minút (>99%).
PRÍKLAD 37 (a) 6-[trans-4-(3-Fenylbutylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2 -ón (b) 6-[trans-4-(Metyl-3-fenylbutylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón
THF (75 ml) bol pridaný 5 (1,44 g, 6,22 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po 1 hodinu, bol pridaný NaBH4 (329 mg, 8,71 mmol) a následne voda (30 ml). Reakčná zmes bola miešaná po 45 minút
I potom zriedená pomocou EtOAc. Zmes bola premytá IN HCI a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:5:1 CH2CI2 :MeOH:NH4OH) poskytla 6-[trans-4-(3-fenylbutylamino)cyklohexyl-3Hbenzoxazol-2-ón (640 mg, 28%), ako pevnú bielu látku: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 7,31-7,11 (m, 7H) , 6,94 (s, 1H) , 2,78 (m,
1H) , 2, 45-2,35 (m, 5H) , 1,87 (široký dublet, J = 10 Hz, 2H) ,
1,73 (široký dublet, J = 10 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,44 (dddd,
01-3329-02-Ce
J = 10,10,10,2 Hz, 2H) , 1,19 (d, J = 4 Hz, 3H) , 1,08 (dddd, J = 10,10,10,2 Hz, 2H).
Krok 2: K miešanému roztoku 6-{trans-4-[3-fenylbutylamino] -cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (638 mg, 1,75 mmol) v MeOH (10 ml) obsahujúceho vodu1 (0,5 ml) bol pridaný p-formaldehyd (263 mg, 8,76 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po 2 hodiny a bol pridaný NaBH4 (519 mg, 2,45 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po 3 hodiny. Reakčná zmes bola upravená pomocou pevného NaOH do získania číreho roztoku a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (95:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) poskytla 6- [ trans-4- (metyl-3fenylbutylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol-2-ón (231 mg, 35%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 61-70°C; IR (KBr): 2928,
1774 cm ; XH NMR (500 MHz, DMSO-de) : δ 7,29-7,12 (m, 7H), 6, 97
(s, 1H) , 2,76 (m, 1H), 2,49-2,26 (m, 5H), 2,14 (s, 3H) , 1,77
(m, 4H) , 1, 67 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,17 (d, J
= 4 Hz, 3H) ; API- MS (m/z) : 379 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 5, 99
minút (94,3%); HPLC: Spôsob B, 10,97 minút (>99%); Anál. počítané pre C24H3oN202.0, 5 H20: C, 74,39; H, 8,06; N, 7,23, Nalezené: C, 74,41; H, 7,90; N, 7, 31.
PRÍKLAD 38 (a) 6-{trans-4-[3-(4-Chlórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-{trans-4-[[3-(4-Chlórfenyl)propyl]metylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Če
Krok 1: K roztoku hydrochloridu 3-(4-chlórfenyl)-1-propylamínu (1,5 g, 7,3 mmol) v 2-propanole (50 ml) bol pridaný Et3N (1,1 ml, 8,0 mmol) ketón 5 (1,7 g, 7,3 mmol), THF (25 ml), a 3Ä molekulárne sito. Reakčná zmes bola zohriatá, aby sa rozpustil ketón 5 a potom miešaná pri laboratórnej teplote po 2,25 hodiny. Bol pridaný bórhydrid sodný (550 mg, 14,5 mmol) a reakčná zmes bola miešaná po 12 hodín. Reakcia bola zastavená MeOH a zmes bola sfiltrovaná cez vrstvu Celíte a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:10 CH2Cl2/MeOH) nasledovaná trituráciou/rekryštalizáciou s MeOH poskytla 6-{trans-4-[3-(4chlórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (683 mg,
24% ), ako pevnú bielu látku: 1H NMR ( 500 MHz, DMSO-dg) :δ
7, 32 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 23 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 12 (s,
1H) , 6, 98-6, 93 (m, 2H) , 2, 61 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2, 56
(t, J = 7 Hz, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H) , 1,94 ( široký dublet, J =
10 Hz, 2H) , 1,77 (široký dublet, J = : 10 Hz, 2H), 1,72-1,66 (m,
2H) , 1,44 (dddd, J = 12, 12, 12,3 Hz, r 2H), 1 ,12 (dddd, J = 12,
12,12, 3 Hz, 2H) .
01-3329-02-Ce
Krok 2: K miešanému roztoku 6-{trans-4-[3-(4chlórfenyl)propylamino-cyklohexyl-3H-benzoxazol-2-ónu (655 mg,
1,7 mmol) v MeOH (20 ml) a CH2C12 (25 ml) bol pridaný pformaldehyd (0,70 ml 37 váhových % roztoku v H2O, 8,5 mmol). Reakčná zmes bola zohriatá, aby bol rozpustený amín a potom bola miešaná pri laboratórnej teplote 15 minút. Bol pridaný NaBH(OAc)3 a miešanie pokračovalo po 12 hodín. Reakčná zmes bola upravená na pH 8 pevným NaOH, koncentrovaná za zníženého tlaku a purifikovaná bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:4,5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) . Tvorba soli HCl nasledovaná rekryštalizáciou (MeOH:Et2O) poskytla 6-(trans-4{[3-(4-chlórfenyl)propyl]metylamino]-cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón (461 mg, 66%) ako pevnú bielu látku: bod topenia 267-271°C; IR (KBr): 2949, 1769, 1494,1952 cm _1; *H NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 11,50 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,00 (široký singlet, 2H) , 3,33-3,26 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H),
3, 04-2, 95 (m, 1H) , 2,69 (d, J = 5 Hz, 3H) , 2, 68-2, 62 (m, 2H) , 2,58-2,51 (m, 1H) , 2,18-1,98 (m, 4H) , 1, 93-1,87 (m, 2H) , 1,691,51 (m, 4H); HRMS-APCI (m/z): [M + H]+ počítané pre
C23H27C1N2O2, 399, 1839; nalezené, 399, 1831; HPLC: Spôsob A, 6,35 minút (98,6%); Spôsob B, 11,82 minút (99,1 %) ; Anál. Počítané pre C23H27C1N2O2.HC1.0, 25 H2O: C, 62, 80; H, 6,53; N, 6,37, Nalezené: C, 62,94; H, 6,57; N, 6,21.
PRÍKLAD 39 (a) 6-(trans-4-[3-(3,5-Difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl]3H-benzoxazol-2-ón (b) 6-(trans-4-{[3-(3,5-Difluórfenyl)propyl]metylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Če
Krok 1: Kondenzácia 3-(3,5-difluórfenyl)-1-propylamínu (1,5 g, 6,5 mmol) a ketónu 5 (1,5 g, 6,5 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 1, poskytla 6-(trans-4-[3-(3,5difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (640 mg, 26%) , ako pevnú bielu látku: NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
7,13 (s, 1H), 7,01-6,92 (m, 5H) , 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2, 49-2, 40 (m, 2H), 1,95 (široký dublet, J = 10 Hz, 2H), 1,78 (široký dublet, J = 10 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H) , 1,45 (dddd, J = 13,13,13,3 Hz, 2H) , 1,14 (dddd, J =
13,13,13,3 Hz, 2H).
Krok 2: Kondenzácia 6-(trans-4-[3-(3,5-difluórfenyl) propylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (600 mg, 1,5 mmol) a p-formaldehydu (0,63 ml 37 váhových % roztoku v H2O,
7,8 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17 nasledovaného premenou na sol HCI, poskytla 6-(trans-4-{[3(3,5-difluórfenyl)propyl]metylamino]cyklohexyl)-3H-benzoxazol2-ón (465 mg, 71%) , ako pevnú bielu látku: bod topenia 270275°C; IR (KBr) : 2950, 1762, 1626, 1596 cm _1; ÄH NMR (500 MHz, DMSO-ds)- δ 11,49 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,097,01 (m, 4H) , 7,00 (s, 1H) , 3, 36-3,29 (m, 1H) , 3,19-3,10 (m,
1H) , 3, 05-2, 97 (m, 1H) , 2,79-2, 68 (m, 5H) , 2, 60-2, 53 (m, 1H) ,
01-3329-02-Če
2,18-2,00 (m, 4H) , 1,91 (široký dublet, J = 11 Hz, 2H) , 1,691,51 (m, 4H) ; ESI (m/z): 401 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 6,42 minút (98,2%); Anál. počítané pre C23H2SF2N2O2 .HCI: C, 63,23; H, 6,23; N, 6,41, Nalezené: C, 63, 04; H, 6,33; N, 6,54.
PRÍKLAD 40 (a) 6-(trans-4-[3-(3,4 Difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-(trans-4-{[3-(3,4-Difluórfenyl)propyljmetylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
Krok 1: Spojenie ketónu 5 a 3-(3,4-difluórfenyl)-1propylaminu, používajúci spôsob daný v PRÍKLADE 1, poskytlo 6(trans-4-(3-(3,4-difluórfenyl)-propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (690 mg, 37%) : NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ
7,33-7,24 (m, 2H) , 7,12 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,06-7,02 (m, 1H) ,
6, 98-6, 93 (n[, 2H), 3,51-3,10 (široký singlet, 2H) , 2, 62 (dd,
J = 8,8 Hz , 2H), 2,55 (dd, J = = 7,7 Hz, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H) ,
1,98-1,91 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H) , 1,44
01-3329-02-Če (dddd, J = 10,10,10, 3Hz, 2H) , 1,13 (dddd, J = 10,10,10, 3Hz, 2H) .
Krok 2: Kondenzácia 6-(trans-4-[3-(3,4-difluórfenyl) propylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (400 mg, 1,0 mmol) s p-formaldehydom (740 mg, 24,7 mmol) podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17, s tím rozdielom, že bol tiež pridaný CH2CI2 (15 ml), nasledovaná vytvorením soli HCI, poskytla 6(trans-4-{[3-(3,4 difluórfenyl)propyl]metylamino]cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón (226 mg, 52%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 224-227°C; IR (KBr): 2945, 1764 cm _1; :H NMR(500 MHz,
DMSO-dg) : δ 11,50 (s, 1H) , 9, 94 (s, 1H) , 7, 40-7, 34 (m, 2H) , 7,16
(s, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,00 (S, 2H) , 3,33-3,29 (m, 1H),
3,18-3,11 (m, 1H) , 3,03-2,97 (m, 1H) , 2,71 (d, J = 5 Hz, 3H) ,
2, 68-2,63 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 1H) , 2,14-1,98 (m, 4H), 1,94-
1,88 (m, 2H) , 1,66-1,51 (m, 4H); ESI -MS (m/z): 4G1 [M + H]+;
HPLC: Spôsob A, 5,97 minút (97,1%); Anál. počítané pre
C23H26F2N2O2. HCI : C, 63, 23; H, 6, 23; N, 6, 41, Nalezené: C, 62, 94; H, 6, 56; N, 6, 32.
PRÍKLAD 41 dimetylfenylpropyl)amino)
a) 6-(trans-4-[3-(2,4 dimetylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-(trans-(4-[Metyl(2,4 cyklohexyl})-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
Krok 1: Spojenie 5 a 3- (2,4-dimetylfenyl)-1-propylamínu, za použitia spôsobu poskytnutého v PRÍKLADE 1, poskytlo 6(trans-4-[3-(2,4-dimetylfenyl)-propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (684 mg, 41%) : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,12 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,01-6,88 (m, 5H), 3,50-3,20 (široký singlet, 2H) , 2,59 (dd, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,55 (dd, J = 7,7 Hz, 2H) , 2, 49-2,39 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,98-1,92 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1, 65-1,59 (m, 2H) , 1,44 (dddd, J = 10,10,10, 3 Hz, 2H) , 1,13 (dddd, J= 10,10,10, 3 Hz, 2H) .
Krok 2: 6- (trans-4-[3-(2,4-Dimetylfenyl)propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (400 mg, 1,0 mmol) bol spojený s p-formaldehydom (740 mg, 24,7 mmol) podlá postupu popísaného v PRÍKLADU 17, okrem toho, že bol tiež pridaný CH2CI2 (15 ml) . Tvorba soli HCI poskytla 6-(trans-{4-(metyl(2,4dimetylfenylpropyl)amino]cyklohexyl})-3H-benzoxazol-2-ón (247 mg, 51%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 219-223°C; IR (KBr): 2994, 1770 cm-1; XH NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 11,51 (s
, 1H), 10,14 (s, : LH) , 7,17 (S, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
7,00 (s, 2H), 6,98 (s, 1H) , 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3,35- 3,30
(m, 1H) , 3,22-3,15 (m, 1H) , 3,09-3,01 (m, 1H) , 2,70 (d, J = 5
Hz, 3H), 2,61-2,52 (m, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2 ,16-
01-3329-02-Če
2,07 (m, 2H) , 1, 98-1,87 (m, 4H), 1,68-1,51 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z): 393 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ vypočítané pre
C25H32N2O2/ 393,2542; nalezené, 393,2546; HPLC: Spôsob A, 6,40 minút (99,4%); Spôsob B, 12,03 minút (>99%); Anál. počítané pre C25H32N2O2.HCI.0,5 H20: C, 68, 55; H, 7,82; N, 6,90, Nalezené: C, 68, 32; H, 8, 03; N, 6, 74.
PRÍKLAD 42 (a) N-(2-[Metyl-(4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl) cyklohexyl]amino}-etyl)benzamid (b) N-{2-(4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)cyklohexylamino] etyl}-benzamid
Krok 1: Spojenie ketónu 5 ;
využívajúce spôsob poskytnutý v premenou na soľ HCI poskytlo
7-(2-aminoetyl)benzamidu, PRÍKLADE 1, nasledovaný N-(2-{metyl-[4-(2-oxo-2,3dihydrobenzoxazol- 6-yl)cyklohexyl]amino}etyl)-benzamid (1,58 g, 58%) ako pevnú bielu látku (Zmes cis/trans izomérov): 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 8,84 (široký singlet, 0,6H), 8,77 (široký singlet, 1,4H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7,56 - 7, 48 (m, 3H) ,
7,34 (široký singlet, 0, 3H) , 7,18 (s, 0,7H), 7,10 (d, J = 8
01-3329-02-Ce
Hz, 0,3H), 7, 02-6, 98 (m, 2,7H), 3, 63-3, 58 (m, 2H) , 3,13-3,11 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 1, 98-1,87 (m, 2H) , 1,75-1,72 (m, 0,6H), 1,62-1,60 (m, 0,6H), 1,55-1,46 (m, 4,8H); ESI-MS (m/z): 380 [M + H] + .
Krok 2: Spojenie N-(2-{metyl-[4-(2-oxo-2,3dihydrobenzoxazol-6-yl)cyklohexyl]amino}etyl)benzamidu (755 mg, 1,81 mmol) a p-formaldehydu (0,50 ml 37 váhových % vodného roztoku, 6,1 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 17 okrem toho, že bolo pridané NaOH (1,8 ml 1,0 N vodného roztoku, 1,8 mmol) a CH2Cl2 (5 ml), poskytlo N-{2-[4-(2-oxo2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)cyklohexylamino]etylJbenzamid (528 mg, 66%), ako pevnú bielu látku (Zmes cis/trans izomérov): bod topenia 167-175°C; IR (KBr) : 2940, 1770, 1647 cm-1; NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 11,51 (s, 1H) , 10,41 (široký singlet,
0,7H), 10,03 (široký singlet, 0,3H) 8, 96-8, 94 (m, 1H) , 8,007,92 (m, 2H) , 7, 60-7,40 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) ,
3,79-3,65 (m, 2H), 3,45-3,19 (m, 2H), 2,82-2,79 (m, 4H), 2,582,50 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H) , 1,92-1,81 (m, 3H) , 1,70-1,51 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z): 394 [M + Hp; HPLC: Spôsob A, 4,89 minút (95,0%); Spôsob B, 10,0 minút (>99%); Anál. počítané pre C23H27FN3O3.HC1.0,75H2O: C, 62, 30; H, 6,71; N, 9,48, Nalezené: C, 62,43; H, 6, 68; N, 9,62.
PRÍKLAD 43 (a) 6-(trans-4-[3-(4-Fluór-2-metylfenyl)propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón; a (b) 6-(trans-{4- [Metyl(4-fluór-2-methylfenylpropyl) amino]cyklohexyl])-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
Krok 1: Spojenie ketónu 5 a 3-(4-fluór-2-metylfenyl)-1propylamínu, využívajúce spôsob daný v PRÍKLADE 1, poskytlo 6(trans-4-[3-(4-fluór-2-metylfenyl)propylamino]cyklohexyl} -3H-
benzoxazol-2-ón (630 mg, 56%) ako sol HCl: 1H NMR {500 MHz,
DMSO-dg): δ 11,50 (s, 1H) , 8,88 (s, 2H) , 7,22- 7,13 (m, 2H) ,
7,05-6,91 (m, 4H) , 3, 09-2,87 (m, 3H) , 2,67-2,62 (m, 3H) , 2,30
(s, 3H) , 2,17-2,13 (m, 2H) , 1,92-1, 79 (m, 4H) , 1,58-1,41 (m,
4H) .
Krok 2; 6-(trans-4-[3-(4-Fluór-2metylfenyl)propylaminocyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (600 mg,
I, 4 mmol) bol spojený s p-formaldehydom (1,1 g, 37 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 17 a poskytol 6-(trans-{4[metyl(4-fluór-2-metylfenylpropyl)amino]-cyklohexyl))-3Hbenzoxazol-2-ón (226 mg, 52%), ako sol HCl: bod topenia 266279°C; IR (KBr) : 2950, 1768 cm1; ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-dg) : δ
II, 50 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H) , 7,17 (s, 1H),
7,04-6,94 (m, 4H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,21-3,02 (m, 2H), 3,153,02 (m, 1H) , 2,70 (široký singlet, 3H) , 2,63-2, 52 (m, 2H) ,
01-3329-02-Ce
2,30 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 4H), 1,69-1,51 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 397 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H] + počítané pre C24H29FN2O2, 397,2291; nalezené, 397,2296; HPLC:
Spôsob A, 5,99 minút (99,0%); Spôsob B, 11,81 minút (>99%); Anál. počítané pre C24H29FN2O2. HCI. 0, 25 H20: C, 65, 89; H, 7,03; N, 6,40, Nalezené: C, 65,93; H, 7,10; N, 6,37.
PRÍKLAD 44 (a) 6-{trans-4-(3-(2-Chlór-4-fluórfenyl)propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón; a (b) 6-(trans-4-([3-(2-Chlór-4-fluórfenyl)propyl] metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
p-fonn aldehyd Na3H(OAc)3, MeOH
Krok 1: Kondenzácia 3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-1-propylamínu (1,5 g, 6,5 mmol) a ketónu 5 (1,5 g, 6,5 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 1, poskytla 6-{trans-4-(3-(2-chlór-4fluórfenyl)-propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (535 mg, 21%), ako pevnú bielu látku: 1HNMR (500 MHz, DMSO-ds): δ 7,41-7,35 (m, 2H) , 7,17-7,13 (m, 2H) , 6, 99-6, 94 (m, 2H) , 3,602,90 (široký singlet, 2H), 2,72 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,59 (t, J
01-3329-02-Če = 8 Hz, 2H) , 2,49-2, 40 (m, 2H) , 1,95 (široký dublet, J = 12
Hz, 2H) , 1,77 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H), 1, 69-1, 66 (m, 2H) , 1,44 (dddd, J = 13, 13,13, 3 Hz, 2H) , 1,13 (dddd, J = 13,13,13, 3Hz, 2H).
Krok 2: Kondenzácia 6-{trans-4-[3-(2-chlór-4fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (530 mg, 1,3 mmol) a p-formaldehydu (0,43 ml 37 váhových % roztoku v H20, 5,3 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17, nasledovaná premenou na sol HCl, poskytla 6-(trans-4-{[3-(2chlór-4-fluórfenyl)propyl]metylamino)-cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón (226 mg, 38%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 256-262°C; IR (KBr): 2948, 1770, 1492, 1951 cm _1;
NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 11,49 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 7,497,42 (m, 2H) , 7,29-7,19 (m, 1H) , 7,17 (široký singlet, 1H) , 7,00 (d, J = 1 Hz, 2H) , 3, 35-3, 29 (m, 1H) , 3,24-3,18 (m, 1H) , 3,11-3,03 (m, 1H) , 2,84- 2, 70 (m, 5H) , 2,59-2,51 (m, 1H) ,
2,18-1,88 (m, 6H) , 1,69-1,51 (m, 4H) ; ESI (m/z): 417 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ počítané pre C23H26CIFN2O2, 417, 1745; nalezené, 417,1748; HPLC: Spôsob A, 5,88 minút (>99%); Spôsob B, 12,00 minút (>99%); Anál. počítané pre C23H26CIFN2O2 .HCl. 0,25 H2O: C, 60, 33; H, 6,05; N, 6,12, Nalezené: C, 60, 35; H, 6,08; N, 5,93.
PRÍKLAD 45 (a) 6-{ trans-4-[3-(4-Chlór-2-fluórfenyl)propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (b) 6-{trans-4-{ [3-(4-chlór-2-fluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Če
Cl
- _—^-Formaldehyd
NaBH(OAc)3, MeOH
Krok 1: Kondenzácia 3-(4-chlór-2-fluórfenyl)-1-propylamínu (1,5 g, 6,5 mmol) a ketónu 5 (1,5 g, 6,5 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 1, poskytla 6-{trans-4-[3-(4-chlór-2fluórfenyl)-propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (479 mg, 18%), ako pevnú bielu látku: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 7, 36-7, 32 (m, 2H) , 7,22-7,20 (m, 1H), 7,13 (d, J = 1 Hz, 1H) , 6, 99-6, 94 (m, 2H) , 3, 70-3, 00 (široký singlet, 2H) , 2,64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,57 (t, J= 8 Hz, 2H) , 2,47-2,38 (m, 2H) , 1,94 (široký dublet, J = 10 Hz, 2H) , 1,77 (široký dublet, J = 10 Hz, 2H) , 1,70-1, 64 (m, 2H) , 1,44 (dddd, J= 13,13,13,3 Hz,2H),
1,13 (dddd, J= 13,13,13,3 Hz, 2H).
Krok 2: Kondenzácia 6-{trans-4-[3-(4-chlór-2fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (460 mg, 1,1 mmol) a p-formaldehydu (0,40 ml 37 váhových % roztoku v H2O, 5,3 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 17, nasledovaná premenou na sol HCl, poskytla 6-(trans-4-{[3-(4chlór-2-fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón (351 mg, 70%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 274-275°C; IR (KBr): 2950, 1773, 1490,1952 cm _1; TH NMR(500 MHz, DMSO-de): δ 11,50 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) , 7,4301-3329-02-Ce
7,38 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H) , 7,16 (široký singlet, 1H) , 7,00 (d, J = 1 Hz, 2H) , 3, 33-3, 28 (m, 1H) , 3,21-3,14 (m, 1H) , 3,07-2, 99 (m, 1H) , 2,74-2, 63 (m, 5H) , 2,58-2,52 (m, 1H) , 2,181,96 (m, 4H) , 1,93-1, 88 (m, 2H) , 1,68-1,51 (m, 4H) ) ESI (m/z): 417 [M + H] + ; HPLC: Spôsob A, 5,94 minút (>99%); Spôsob B, 12,09 minút (>99%); Anál. počítané pre C23H26CIFN2O2 .HCI: C, 60,93: H, 6,00; N, 6,18, Nalezené: C, 60,76; H, 6,09; N, 6, 00.
PRÍKLAD 46 (a) 6-{trans-[3-(2-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-(trans-4-{[3-(2-Fluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
—— -------/5-fonn aldehyd NaBH(OAc)3rMeOH
Spojenie ketónu 5 a 3-(2-fluórfenyl)-1-propylamínu, používajúce spôsob uvedený v PRÍKLADE 1, poskytlo 6-{trans-4[3-(2-fluórfenyl)propylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
100 (1,7 g, 45%) ako soľ HCI: ΤΗ NMR (500 MHZ, DMSO-de) : δ 11,50 (s, IH) , 8,86 (s, 2H) , 7,34 (t, J = 8 Hz, IH) , 7, 35-7,26 (m,
IH) , 7,19-7,15 (m, 3H) , 7,02-6, 97 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, IH)
2, 98-2, 92 (m, 2H) , 2,72 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 2,57· -2, 50 (m
IH), 2,18-2,13 (m, 2H) , 1,98-1,92 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H)
1,57-1,46 (m, 4H).
6-{trans-4-[3-(2-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (700 mg, 1,7 mmol) bol spojený s pformaldehydom (0,37 g, 12,3 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17 a poskytol 6-(trans-4-{[3-(2-fluórfenyl)propyl] metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón(407 mg, 57%), ako
soľ HCI: bod topenia 242-246°C; IR (KBr): 2944,1765 cm 1; ;H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 11,52 (s, IH) , 10,42 (s, IH) , 7,39-
7, 35 (m, IH) , 7,31-7,26 (m, IH) , 7,18-7,15 (m, 3H) , 7,00 (s,
2H) , 3, 34-3, 30 (m, IH) , 3,21-3,15 {m, IH), 3,09-3,01 (m, IH),
2, 69 (d, J = 4 Hz, 5H), 2,58-2,51 (m, IH) , 2,18-1,98 (m, 4H),
1,93- -1,87 (m, 2H) , 1,69-1,51 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z): 383 [M +
H]+; HPLC: Spôsob A, 5,66 minút (99,4%); Spôsob B, 11,21 minút
(>99%); Anál. počítané pre C23H27FN2O2. HCI. 0,25 HZO: C, 65, 24; H, 6,78; N, 6,62, Nalezené: C, 65, 34; H, 6,65; N, 6,53.
PRÍKLAD 47
a) 6-{trans-4-[3-(3-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-(trans-4-{[3-(3-Fluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
101
Spojenie ketónu 5 a 3-(3-fluórfenyl)-1-propylamínu, využívajúce spôsob ukázaný v PRÍKLADE 1, poskytlo 6-{trans-4[3-(3-fluórfenyl)propylamino-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón
(1,4 g, 37%) ako sol HCI: TH NMR (500 MHz, DMSO-ds) : δ 11,48
(s, 1H), 8,79 (s, 2H) t 7,38-7,33 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12-
7,08 (m, 2H) , 7,06-6, 9Ί (m, 3H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,97-2,89
(m, 2H) , 2,71 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,18-
2,11 (m, 2H), 1,98-1, 92 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,57-1,46
(m, 4H) .
6-{ trans-4-[3-(3-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (700 mg, 1,7 mmol) . bol spojený s pformaldehydom (0,37 g, 12,3 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 17 a poskytol 6-(trans-4-([3-(3-fluórfenyl) propyl] metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (381 mg, 54%), ako soľ HCI: bod topenia 210-238°C; IR (KBr): 2944, 1763 cm -1; Y
NMR (500 MHz, DMSO-ds): δ 11,51 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 7,387,34 (m, 1H), 7,16 (s, 1H) , 7,14-7,09 (m, 2H) , 7,04-7, 02 (m,
1H) , 7,00 (s, 2H) , 3, 33-3, 30 (m, 1H) , 3,19-3,11 (m, 1H) , 3,052,98 (m, 1H) , 2,72-2, 63 (m, 5H) , 2,58-2,51 (m, 1H), 2,18-1,98
01-3329-02-Ce
102 (m, 4H), 1,93-1,87 (m, 2H) , 1,69-1,51 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z):
383 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 5,75 minút (99,0%); Anál. počítané pre C23H27FN2O2.HCI: C, 65, 94; H, 6,74; N, 6,69, Nalezené: C, 65,72; H, 6,77; N, 6,68.
PRÍKLAD 48 (a) 6-{trans-4-[3-(3-Fluór-2-metylfenyl)propylamino) cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (b) 6-(trans-4-{[3-(3-Fluór-2-metylfenyl)propyl]metylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
->_
P'forraakiehyd. NaBH(OAc)3, MeOH
Spojenie ketónu 5 a propylamínu, používajúci spôsob poskytlo
3-(2-metyl-3-fluórfenyl)-1poskytnutý v PRÍKLADE 1, 6-{trans-4-[3-(3-fluór-2metylfenyl)propylamino]cyklohexylj-3H-benzoxazol-2-ón (1,4 g, 56%) : 2H NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 7,16-7,10 (m, 2H) , 7,01-6,93 (m, 4H) , 2,65 (dd, J= 8,8 Hz, 2H) , 2,60 (dd, J = 7,7 Hz, 2H) , 2, 49-2,39 (m, 2H) , 2,18 (d, J = 2 Hz, 3H) , 1, 98-1, 93 (m, 2H).,
01-3329-02-Ce
103
1,81-1,75 (m, 2H) , 1,68-1,61 (n, 2H) , 1,45 (dddd, J =
13,13,13,3 Hz, 2H) , 1,13 (dddd, J= 13,13,13,3 Hz, 2H) .
6-{trans-4-[3-(3-Fluór-2-metylfenyl)propylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (700 mg, 1,7 mmol) bol spojený s p-formaldehydom (1,48 g, 49,3 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17 a poskytol 6-(trans-4-{[3-(3-fluór-2metylfenyl) propyllmetylamino]cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (432 mg, 55%), ako sol HCI: bod topenia 264-269°C; IR (KBr): 2947,1769 cm-1; :H NMR(500 MHz, DMSO- d6) : δ 11,50 (s, 1H) , 10,02 (s, m), 7,21-7,15 (m, 2H) > 7,07-6, 99 (m, 4H) , 3,35-3,30
(m, 1H) , 3,25-3,18 (m, 1H) , 3,11-3,05 (m, 1H) , 2,71 (d, J = 5
Hz, 3H) , 2,70-2,62 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 1H) , 2,20 (d, J = 2
Hz, 3H) , 2,17-2,07 (m, 2H) , 2,00-1, 88 (m, 4H) , 1,69-1,51 (m,
4H) ; ESI -MS (m/z): 397 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 6,09 minút
(98, 3%) ; Spôsob B, 11 ,66 minút (>99%); Anál. počítané pre
C24H29FN2O2 .HCI. 0, 25 H20: C, 65, 89; H, 7,03; N, 6,40, Nalezené: C, 66,01; H, 6,85; N, 635.
PRÍKLAD 49 (a) 6-{trans-4-[(3-Cyklohexylpropyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-{trans-4-[(3cyklohexylpropyl)metylamino]cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
104 >
p-formaldehyd
NôBH(OAc)3, McOH
NH.
Krok 1: Kondenzácia cyklohexyl-l-propylamínu (0,9 g, 6,4 mmol) a ketónu 5 (1,5 g, 6,4 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADU 1, poskytla 6-{trans-4-[(3-cyklohexylpropyl)amino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (352 mg, 15%), ako pevnú bielu látku: 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds): δ 7,12 (široký singlet, 1H) , 6, 97-6, 93 (m, 2H) , 3,70-3,10 (široký singlet, 2H) , 2,53 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,48-2, 39 (m, 2H) , 1,95 (široký dublet, J = 12
Hz, 2H) , 1,77 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H) , 1,70-1,59 (m, 5H), 1, 50-1, 38 (m, 4H) , 1,23-1,08 (m, 8H) , 0,90-0,81 (m, 2H) .
Krok 2: Kondenzácia 6-{trans-4-[(3-cyklohexylpropyl) amino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (350 mg, 0,98 mmol) a p-formaldehydu (0,40 ml 37 váhových % roztoku v H2O, 4,9 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17 nasledovaná premenou na soľ HCI, poskytla 6-{trans-4-[(3-cyklohexylpropyl)metylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (235 mg, 58%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 247-251°C; IR (KBr): 2931,1771,1502, 1451 cm _1; ΧΗ NMR (500 MHz, DMSO-ds) : δ 11, 50 (s, 1H) , 10, 12 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 3, 32-3,25 (m, 1H) , 3,11-3,04 (m, 1H) , 2,99-2,91 (m, 1H) , 2,67 (d, J= 5 Hz, 3H) , 2,59-2,52
01-3329-02-Če
105 (m, 1H) , 2,18-2,08 (m, 2H) , 1,94-1, 88 (m, 2H) , 1,76-1,51 (m, 11 H), 1,29-1) 09 (m, 6H) , 0, 93-0, 85 (m, 2H) ; ESI (m/z): 371 [M + H] + ; HRMS-API (m/z) : [M + H]+ počítané pre C23H34N2O2,
371,2698; nalezené, 371,2708; HPLC: Spôsob A, 6,32 minút (99,0%); Spôsob B, 12,58 minút (>99%); Anál. počítané pre C23H34N2O2 .HCI. 0,25 H20: C, 67,13: H, 8,70; N, 6,81, Nalezené: C, 67,24; H, 8,65; N, 6,73.
PRÍKLAD 50 (a) 6-{trans-[4-(2-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]} -3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-(trans-(4-[Metyl(2-metyl-3-fenylpropyl)amino] cyklohexyl})-3H-benzoxazol-2-ón
p- formaldehyd NaBH(OAc)3, MeOH
Krok 1: Kondenzácia 2-metyl-3-fenylpropylamínu (830 mg,
3,97 mmol) a ketónu 5 (918 mg, 3,97 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 1, poskytla zlúčeninu 6-{trans-[4-(201-3329-02-Ce
106 metyl-3-fenylpropylamino)-cyklohexyl])-3H-benzoxazol-2-ón (400 mg, 48%) : NMR (500 MHz, CDMSO-d6) : δ 7,32-7,21 (m, 2H) ,
7,19-7,17 (m, 4H) , 7,03-6, 98 (m, 2H) , 2,77 (dd, J = 13,6 Hz, 1H) , 2,55-2,34 (m, 7H) , 1,99-1, 97 (m, 2H) , 1,84-1,80 (m, 2H) ,
1, 50-1, 47 (m, 2H) , 1,18-1,05 (m, 2H) , 0,.88 (d, J= 6 Hz, 3H) .
Krok 2: Kondenzácia 6-{trans-[4-(2-metyl-3fenylpropylamino)-cyklohexyl]}-3H-benzoxazol-2-ónu (400 mg,
1,10 mmol) a p-formaldehydu (0,50 ml 37 váhových % roztoku v H2O, 2,4 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 17, poskytla 6-(trans-{4-[metyl(2-metyl-3-fenylpropyl)-amino] cyklohexyl))-3H-benzoxazol-2-ón (200 mg, 52%), ako bielu penu: bod topenia 43-48°C; IR (film) : 2927, 1776, 1495, 1950 cm'1;
NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,28-7,25 (m, 2H) , 7,17-7,15 (m, 4H) ,
7, 00-6, 95 (m, 2H) , 2,78 (dd, J= 13,5 Hz, 1H) , 2,46-2,41 (m,
1H), 2,29-2,14 (m, 6H) , 1,83-1,78 (m, 6H), 1, 49-1, 34 (m, 4H) , 0,76 (d, <7=6 Hz, 3H) ; ESI (m/z): 379 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 5,96 minút (>99%); Spôsob B, 10,99 minút (97,1%); Anál. počítané pre C24H30N2O2.0,125 H2O: C, 75,51; H, 8,25; N, 7,34, Nalezené: C, 75,26; H, 7,88; N, 7,20.
PRÍKLAD 51 (a) 6-{trans-[4-(3 -Fénylprop-2-ynylamino)cyklohexyl]}-3Hbenzoxazol-2-ón (b) 6-(trans-(4-[Metyl(3-fenylprop-2-ynyl)amino]cyklohexyl}) 3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
107
Krok 1: Kondenzácia 3-fenylprop-2-ynylamínu (1,0 g, 7,6 mmol) a ketónu 5 (1,7 g, 7,6 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 1, s tým rozdielom, že THF bol použitý ako rozpúšťadlo, poskytla zlúčeninu 6-{trans-[4-(3-fenylprop-2ynylamino)cyklohexyl]}-3H-benzoxazol-2-ón (400 mg, 58%) ako pevnú bielu látku: 2H NMR (500 MHz, DMSO-dg) : δ 7,45-7,35 (m,
5H), 7,19 (s, 1H) , 7, 50-6, 94 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,75-2,61 (m, 1H) , 2, 06-2, 00 (m, 2H) , 1,85-1,80 (m, 2H) , 1,58-1,41 (m, 2H) , 1,25-1,10 (m, 2H) .
Krok 2: Kondenzácia 6-{trans-[4-(3-fenylprop-2ynylamino)cyklohexyl])-3H-benzoxazol-2-ónu (400 mg, 1,20 mmol) a p-formaldehydu (180 mg 37 váhových % roztoku v H2O, 6,0 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 17, poskytla 6(trans-{4[metyl(3-fenylprop-2-ynyl)-aminocyklohexyl] ) -3Hbenzoxazol-2-ón (100 mg, 65%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 249-252°C; IR (KBr) : 2938, 2627, 1770 cm _1; JH NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 7,55 (d, J= 6 Hz, 2H) , 7, 47-7, 43 (m, 2H) ,
7,20 (s, 1H) , 7, 03- 6, 98 (m, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3, 42-3, 33 (m,
3H) , 2,86 (s, 3H), 2,56-2, 50 (m, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 1,94 (široký dublet , J = 11 Hz, 2H) , 1,71-1,67 (m, 2H), 1,57-1,55
01-3329-02-Ce
108 (m, 2H) ; HRMS-APCI (m/z): [M + H] + počítané pre C23H25N2O2,
361,1914; nalezené, 361,1914; HPLC: Spôsob A, 5,74 minút (>99%); Spôsob B, 11,03 minút (>99%); Anál. počítané pre
C23H24N2O2.HCI.0,5 H20: C, 68, 06; H, 6,46; N, 6,90, Nalezené: C,
67,81; H, 6,65; N, 6,79.
PRÍKLAD 52 (a) 6-{trans-4-[4-(3-tiofén-3-yl)propylamino]cyklohexyl}3Hbenzoxazol-2-on (b) 6-{trans-4-[3-(3-tiofén-3-yl)propyl]metylamino] cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón
S.
NH, p-fonnaldebyď NáBH(OAc)3, MeOH
Krok 1: Kondenzácia (3-tienyl)-1-propylamínu (2,8 g, 20,0 mmol) a ketónu 5 (4,6 g, 20,0 mmol), podía postupu popísaného v PRÍKLADE 1, poskytla zlúčeninu 6-{trans-4-[4-(3-tiofén-3yl)propylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón (410 mg, 5%), ako pevnú bielu látku: ľH NMR (500 MHz, DMSO-ds) δ 7,43-7,41 (m, 1H) , 7,14-7,12 (m, 2H) , (široký singlet, 2H), 2,63 (t,
7, 00-6, 93 (m, 3H) , 3,60-3,10 J = 7 Hz, 2H) , 2, 58 (t, J= 7
Hz, 2H) , 2,49-2, 39 (m, 2H) , 1,95 (široký dublet, J = 11 Hz,
01-3329-02-Če
109
2H) , 1,78 (široký dublet, J = 11 Hz, 2H) , 1,73-1,68 (m, 2H),
1,45 (dddd, J = 13, 13, 13, 3 Hz, 2H) , 1,13 (dddd, J = 13, 13,
13, 3 Hz, 2H).
Krok 2: Kondenzácia 6-{trans-4-(4-(3-tiofén-3-yl) propylamino]-cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ónu (400 mg, 1,0 mmol) a p-formaldehydu (0,17 ml 37 váhových % roztok v H2O, 2,0 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 17, nasledovaná premenou na soľ HCI, poskytla 6-[trans-4-{ 3-(3-tiofén3yl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (301 mg, 74%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 246-248°C; IR (KBr): 2950,1759, 1996, 1951 cm-1; :H NMR (500 MHz, DMSO-ds): δ 11,47
(S, 1H), 10,09 (s, 1H) , 7,50-7,48 (m, 1H) , 7,25-7,24 (m, 1H) ,
7,16 (s, 1H), 7, 05· -7, 04 (m, 1H) , 7, 00 (s , 2H), 3,34-3,28 (m,
1H), 3,19-3,10 (n, 1H) , 3,05-2,98 (m, 1H) , 2,71 (d, J = 5 Hz,
3H), 2,69-2,65 (m, 2H) , 2,58-2,51 (m, 1H) , 2,15-2,00 (m, 4H),
1,94-1,88 (m, : 2H) , 1, 68- 1,51 (m, 4H) ; ESI (m/z): 371 (M + H] + ;
HPLC: Spôsob B, 10, 79 minút (>99%); Anál. Počítané pre
C21H26N2O2S. HCI : C, 61, 98; H, 6, 69; N, 6, 88, Nalezené : C,
61, 64; H, 6, 79; N, 6, 70.
PRÍKLAD 53
6-(trans-4-{ [3-(4-1zopropylfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
110
Krok 1: K suspenzii ketónu 5 (10,4 g, 0,045 mol) v 2-PrOH (520 ml) bol pridaný metylamín (33,7 ml 2,0 M roztoku v THF, 0,067 mol). Po cca 15 minútach sa vytvoril číra, jantárový roztok a o niekoľko minút neskoršie sa vytvoril precipitát. Po 1,5 hodine, bola reakčná zmes ochladená na ľadovom vodnom kúpeli, bol pridaný NaBH4 (2,6 g, 0,067 mol) a miešanie pokračovalo pri 0°C po 35 minút. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 15 hodín. MeOH (cca 2 ml) bol pridaný, aby bol eliminovaný akýkoľvek prebytok NaBH4 (nebol pozorovaný vývoj plynu) a rozpúšťadla bola odstránená za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi IN HCl (500 ml) a EtOAc (250 ml) . Vodná vrstva bola odstránená, upravená na pH 7-8 pevným NaHCO3, a premytá pomocou EtOAc (200 ml). Počas premývania sa vytvoril precipitát, ktorý bol zhromaždený vákuovou filtráciou a vysušený, aby poskytol 6-[trans-4(metylamino)cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón 15 (5,0 g, 46%). Organická vrstva bola odstránená a TLC analýza (89:10:1 CH2CI2 :MeOH:NH4OH) ukázala, že obsahuje zlúčeninu 15. Pomocou TLC bolo tiež preukázané, že zlúčenina 15 je prítomná v počiatočnom EtOAc extrakte. Organické extrakty boli spojené, koncentrované za zníženého tlaku, rozpustené v minimálnom množstve MeOH a pevná látka
01-3329-02-Če
111 bola vyprecipitovaná pomocou dietyléteru. Pevná látka bola zhromaždená vákuovou filtráciou a vysušená za poskytnutia 15 (1,6 g, 13%) ako sol HCI. K vodnej vrstve (cca 1 1), v ktorej bola pomocou TLC preukázaná tiež prítomnosť ďalšieho 15, bol pridaný pevný NaCi (cca 80 g), a roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku približne na polovinu jeho pôvodného objemu. Vytvorená pevná látka bola zhromaždená vákuovou filtráciou a vysušená za poskytnutia 15 (1,3 g, 12%). Pevné látky boli spojené za poskytnutia 6-[trans-4(metylamino)cyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ónu 15 (7,9 g, 73%) : 1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ
7,10 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 8, 1, 5 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H) , 2, 67-2, 52 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H), 2,15-2,12 (m, 2H) , 1,97-1,94 (m, 2H) , 1,61-1,52 (m, 2H), 1,38-1,30 (m,
2H) .
Krok 2: K roztoku amínu 15 (670 mg, 2,40 mmol) v 1:1 CH2Cl2:MeOH (30 ml) bol pridaný pevný NaHCO3 (200 mg, 2,40 mmol) a po 10 minútach, 3-(4-izopropylfenyl)propionaldehyd (420 mg, 2,40 mmol). Po miešaní po dobu 5 minút, bol pridaný NaBH(OAc)3 (760 mg, 3,60 mmol) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 12 hodín. Reakčná zmes bola upravená na pH 8 pevným NaOH a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:5 CH2Cl2:MeOH nasledovaná 89:10:1 CH2C12:MeOH:NH4OH) , nasledovaná vytvorením soli HCI a rekryštalizáciou (MeOH:Et2O) poskytla 6(trans-4-{[3-(4-izopropylfenyl)-propyl]metylamino}cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón (514 mg, 48%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 179-181°C; IR (KBr): 2959, 1771,1498, 1451 cm1; ΤΗ NMR
(500 MHz , DMSO-ds) : δ 11,48 (S, 1H), 10,10 (s, 1H)
(m, 5H) , 7,00 (široký singlet, 2H) , 3,32-1 3,29 (m,
3, 11 (m, 1H) , 3,06-2,99 (m, 1H) , 2,89-2,83 (m, 1H) ,
= 4 Hz, 3H) , 2, 63-2,52 (m, 3H) , 2,15-1,95 (m, 4H)
(m, 2H) , 1, 66-1,50 (m, 4H) , 1,19 (d, J = 7 Hz, 6H) ;
4H), 1,93-1,87 >H) ; ESI (m/z) :
407 [M + H]+; Spôsob B, 12,69 minút (>99%); Anál. počítané pre
01-3329-02-Ce
112
C23H34N2O2-HC1: C, 70, 49; H, 7,96; N, 6,32, Nalezené: C, 70,29; H, 8,05; N, 6,28.
PRÍKLAD 54
6-(trans-4-{[3-(2, 4-Dichlórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
Kondenzácia 15 (550 mg, 1,9 mmol) a 3-(2,4dichlórfenyl)propionaldehydu (390 mg, 1,9 mmol) podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 45, Krok 2, nasledovaná premenou na sol HCI, poskytla 6-(trans-4-{[3-(2, 4dichlórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (446 mg, 50%), ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 273279°C; IR (KBr): 2949, 1775, 1500, 1474 cm _1; ΣΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 11,49 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 3,34-3,29 (m, 1H) , 3,22-3,17 (m, 1H) , 3,11-3,03 (m, 1H) , 2,79-2,73 (m,
2H) , 2,11 (d, J = S Hz, 3H), 2,59-2,48 (m, 1H) , 2,14-2,06 (m,
2H), 2,03-1,97 (m, 2H) , 1,94-1,88 (m, 2H) , 1, 69-1,50 (m, 4H) ;
ESI (m/z): 433 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 6,78 minút (>99%);
Anál. počítané pre C23H26CI2N2O2 .HCI: C, 58,80; H, 5,79; N, 5,96, Nalezené: C, 58, 62; H, 5,76; N, 5,89.
PRÍKLAD 55
01-3329-02-Če
113
6-(trans-4-{[3 -(2,3,4-Trifluórfenyl)propyl]metylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
3-(2,3,4Kondenzácia 15 (420 mg, 1,5 mmol) a trifluórfenyl)propionaldehydu (280 mg, 1,5 mmol), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 45, Krok 2, nasledovaná premenou na sol HCI, poskytla 6-(trans-4-{[3-(2,3,4trifluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2ón (257 mg, 33%), ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 269274°C; IR (KBr): 2950, 1768,1513, 1485 cm _1; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,50 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H) , 7,23-7,21 (m, 2H) , 7,17 (široký singlet, 1H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H) , 3,21-3,14 (m, 1H) , 3,08-3,01 (m, 1H) , 2,79-2,71 (m,
2H) , 2,69 (d, J = 5 Hz, 3H) , 2, 59-2,50 (m, 1H) , 2,16-1,98 (m, 4H) , 1, 94-1,87 (m, 2H) , 1, 68-1,50 (m, 4H) ; HRMS-APCI (m/z): [M + H]+ počítané pre C23H2 SF3N2O2/ 419, 1946; nalezené, 419, 1948; HPLC: Spôsob A, 8,31 minút (97,7%); Spôsob B, 11,85 minút (97,8%); Anál. počítané C23H25F3N2O2.HCI. 0,25 H2O: C, 60,13; H, 5,81; N, 6,10, Nalezené: C, 60, 14; H, 5, 70; N, 6, 08.
PRÍKLAD 56
6-(trans-4-{[3-(4-1zobutylfenyl)propyl]metylamino) cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Ce
114
Kondenzácia 15 (1,0 g, 3,6 izobutylfenyl)propionaldehydu (700 mg, postupu popísaného v PRÍKLADE 45, Krok 2, na soľ HCl, poskytla izobutylfenyl)propyl)metylamino)cyklohexyl) mmol) a 3- (43,6 mmol) , podľa nasledovaná premenou
6-(trans-4-{[3—(4— -3H-benzoxazol-2-
ón (977 mg, 61°s), ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 162-
165°C; IR (KBr): 2953, 1773, 1498, 1951 cm1; X NMR (300 MHz,
DMSO-de) : δ 11, 55 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 5H) ,
7,00 (s, 2H), 3,32-3,28 (m, 1H) , 3,21-3,08 (m, 1H) , 3,08-2,95 (m, 1H), 2,70 (d, J = 5 Hz, 3H) , 2, 65-2,52 (m, 3H) , 2,41 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,14-1,73 (m, 7H) , 1, 68-1, 49 (m, 4H) , 0,85 (d, J = 7 Hz, 6H) ; HRMS-API (w/z): [M + H]+ počítané pre C27H36N2O2/ 421,2855; nalezené, 421,2858; HPLC: Spôsob A, 7,49 minút (>99%); Spôsob B, 13,59 minút (>99%); Anál. počítané pre C27H36N2O2.HCI.0,5 H2O: C, 69, 58; H, 8,22; N, 6,01, Nalezené: C,
69,23; H, 8,20; N, 5,87.
PRÍKLAD 57
6-(trans-4-{[3-(2,4,6-Trifluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329-02-Če
115
mmol) a 3-(2,4,61,9 mmol) , podľa , nasledovaná premenou 6-(trans-4-{[3-(2,4, 6Kondenzácia 15 (460 mg, 1,9 trifluórfenyl)propionaldehydu (360 mg, postupu popísaného v PRÍKLADE 45, Krok 2 na sol HCl, poskytla trifluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2ón (275 mg, 32%), ako pevnú bielu látku: bod topenie 235238°C; IR (KBr): 2949, 1772,1632, 1603 cm“1; XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 11,54 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H) , 7,26-7,18 (m, 3H) ,
7,00 (s, 2H), 3,32-3,27 (m, 1H) , 3,26-3,04 (m, 2H) , 2,71 (d, J
= 5 Hz, 3H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2, 66-2, 62 (m, 2H), , 2,12-1,86
(m, 6H) , 1,68-1,48 (m, 4H) ; ESI (m/z) : 419 [M + H]+; HPLC:
Spôsob A, 6,30 minút (98,8%); Anál. počítané pre C23H25F3N2O2.HC1:C, 60,73; H, 5, 76; N 6,16. Nalezené: C, 60, 43;
H, 5,71; N, 5,99.
PRÍKLAD 58
6-(4-{[3-(trans-4-Dimetylaminofenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
01-3329obn
116
Kondenzácia 15 (2,22 g, 8,41 mmol) a 3— (4 — dimetylaminofenyl)propionaldehydu (910 mg, 5,14 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 45, Krok 2, poskytla 6—(4—{[3— (trans-4-dimetylaminofenyl)propyl]- metylamino]cyklohexyl)-3H benzoxazol-2-ón (1,63 g, 78%), ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 182-184°C; IR (KBr): 2930,1772,1991,1448 cm'1; ^NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 11,4 (široký singlet, 1H) , 7,15 (s, 1H) ,
7,02-6, 95 (m, 4H) , 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H) , 2,84 (s, 6H) , 2,542,44 (m, 6H) , 2,20 (s, 3H) , 1,83-1,81 (m, 4H) , 1, 68-1,63 (m,
2H) , 1,50-1,32 (m, 4H) ; ESI (m/z); 408 [M + H] + ; HPLC: Spôsob
A, 4,23 minút (>99%); Spôsob B, 8,36 minút (>99%); Anál. vypočítané pre C25H33N3O2.0, 5 H2O: C, 72,08; H, 8,23; N, 10,09, Nalezené: C, 72,48; H, 8,09; N, 10,09.
PRÍKLAD 59
6-{trans-4-[Metyl(3-tiazol-2-ylpropyl)amino)cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón
01-3329obn
117
(Ph^PdClj
CuT.TEA
ž§
MeOH, CH^.ttaBHÍOAc^
Krok 1: K 2-brómtiazolu 16 (5,0 g, 30 mmol) v DMF (40 ml) bol pridaný dietylacetál propiolaldehydu 17 (4,4 g, 34 mmol), Cul (170 mg, 0,90 mmol) a trietylamín (8,4 ml, 60 mmol). Kyslík bol z reakčnej zmesi odstránený argónom po dobu 15 minút, bol pridaný chlorid bis(trifenylfosfín)paládnatý (II) (640 mg, 0,10 mmol) a zo zmesi bol opäť odstránený kyslík argónom po dobu 15 minút. Po miešaní za okolitej teploty po dobu 12 hodín a následnom miešaní pri 100°C po 2,5 hodiny bola reakčná zmes ochladená na okolitou teplotu, zriedená pomocou EtOAc (500 ml), premytá vodou (3 x 150 ml), vysušená (Na2SO4), sfiltrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý 75:25 hexány s EtOAc) poskytla alkín 18 (3,4 g, 59%) : 1HNMR (300 MHz, iCDCla) : δ 7,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3 Hz, 1H) , 5,52 (s, 1H), 3, 88-3,77 (m, 2H) , 3, 73-3,63 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 7 Hz, 6H) .
Krok 2: Zmes alkínu 18 (1,1 g, 5,0 mmol) a 10% Pd/C (100 mg) v EtOH (20 ml) bola trepaná pod atmosférou H2 pri 50 psi po dobu 5 hodín. Roztok bol sfiltrovaný cez Celíte a koncentrovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v
01-3329obn
118
EtOH (20 ml), bol pridaný 10% Pd/C (100 mg) a zmes bola opäť miešaná pod atmosférou H2 pri 50 psi po dobu 5 hodín. Roztok bol sfiltrovaný cez Celite a koncentrovaný za zníženého tlaku
za poskytnutia acetálu 19 ( 900 mg, 84%) : XH NMR (300 MHz,
CDCI3) : δ 7, 68 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4,57
(t, J = 6 Hz, 1H) , 3,74-3, 63 (m, 2H) , 3, 57-3, 45 (m, 2H) , 3, 11
(t, J = 7 Hz, 2H) , 2, 14 (dt, J = 14, 6 Hz, 2H) , 1,21 (t, J = 7
Hz, 6H).
Krok 3: K acetálu 19 (450 mg, 2,1 mmol) v THF (10 ml) bola pridaná p-toluénsulfónová kyselina (20 mg, 0,10 mmol) a H2O (0,20 ml). Reakčná zmes bola zohrievaná pod refluxom po dobu 45 minút, ochladená na teplotu okolia a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 75:25 hexány:EtOAc) poskytla aldehyd 20 (200 mg,
30%) 1 : ςΗ NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 9, 88 (s, 1H) , 7, 67 (d, J = 3
Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,36
(t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 04 (t, J = 7 Hz, 2H) .
Krok 4: Kondenzácia 15 (200 mg, 1, 40 mmol) a aldehydu 20
(340 mg, 1,40 mmol), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 45, Krok 2, nasledovaná premenou na sol HCI, poskytla 6-{trans-4[metyl(3-tiazol-2-ylpropyl)-amino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2ón (311 mg, 50%), ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 237239°C; IR (KBr): 2948, 1767, 1499, 1449 cm _1; 1HNMR (500 MHz, CD3OD) : δ 8,04 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 4, 1 Hz,
1H) , 7,14 (s, 1H) , 7, 08-6, 99 (m, 2H) , 3,53-3,20 (m, 5H) , 2,89 (s, 3H) , 2,69-2,61 (m, 1H) , 2,40-2,26 (m, 2H) , 2,24-2,14 (m,
2H) , 2,10-2,01 (m, 2H) , 1,86-1,61 (m, 4H) ; APCI (m/z): 372 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 5,34 minút (>99%); Anál. Počítané pre
C20H25N3O2S. 2 HCl: C, 54,05; H, 6,12; N, 9,46, Nalezené: C,
53, 82; H, 6,21; N, 9,22.
01-3329obn ] Í9
PRÍKLAD 60
6-(trans-4-{Metyl-[2-(Metylfenylamino)etyl]amino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón
NaHCOs,DMF
Krok 1: K roztoku amínu 2 (780 mg, 3,2 mmol) v DMF (15 ml) bol pridaný NaHCO3 (560 mg, 6,7 mmol) a (2-brómetyl) metylfenylamínu (690 mg, 3,2 mmol). Reakčná zmes bola postupne zohrievaná na 100°C, držaná pri 100°C po 2,5 hodiny a potom miešaná pri 50°C po 12 hodín. Suspenzia bola ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená H2O (35 ml) a extrahovaná pomocou EtOAc (3 x 50 ml) . Spojené organické látky boli premyté nasýteným NaCl (50 ml), vysušené (Na2SO4), sfiltrované a koncentrované za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 89:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) nasledovaná vytvorením soli HCI a rekryštalizáciou (MeOH:Et2O) poskytla 6-(trans-4-(Metyl-[2-(Metylfenylamino)etyl] amino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón (350 mg, 24%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 240-243°C; IR (KBr): 2950,1765,1499, 1451 cm-1; ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 8,72 (široký singlet, 2H) ,
7,19-7,07 (m, 5H) , 6,64 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,57 (t, J = 11 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,67 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,02-2,96 (m, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 2,55 (m, 4H) , 2,13 (Široký dublet, J =
Hz, 2H) , 1,88 (široký dublet, J = 10 Hz, 2H), 1,54-1, 42 (m, 4H) ; HRMS-API (m/z): [M -H]+ počítané pre C23H29N3O2, 380, 2338;
nalezené, 380,2339; HPLC: Spôsob A, 6,37 minút (93,4%); Spôsob B, 11,60 minút (93,0%); Anál. počítané pre C23H29N3O2'.2 HC1.0, 25 H2O: C, 60, 46; H, 6, 95; N, 9, 20, Nalezené: C, 60, 65; H,
6,98; N, 9,12.
01-3329obn
120
Schéma 4
Príprava
6-(4-Oxocyklohexyl)-3H-benztiazol-2-ónu 25 i.
Krok 1: Bromid 21 (2,88 g, 12,52 mmol) bol rozpustený v bezvodnom THF (50 ml) a roztok bol ochladený na -78°C. Roztoky MeMgBr (4,59 ml 3,0 M roztoku v Et2O, 13,77 mmol), sec-BuLi (10,59 ml 1,3 M roztoku v cyklohexáne, 13,77 mmol) a 1,4cyklohexadiomonoetylénketálu (1,95 g, 12,52 mmol) v bezvodnom THF (10 ml) boli pridané postupne v 30-minútových intervaloch. Po konečnom prídavku bola reakčná zmes zohriatá na laboratórnu teplotu. Reakcia bola zastavená prídavkom IN HCI (25 ml). Reakčná zmes bola nariedená EtOAc (300 ml), premytá nasýteným NaCl (250 ml), vysušená (Na2SO4), sfiltrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia gélovou chromatografiou na oxidu kremičitom (eluent 1:1 Hexány:EtOAc) poskytla alkohol 22 (1,81 g, 47%), ako pevnú bielu látku: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) :
01-3329obn
121 δ8,48 (široký singlet, 1H), 7,59 (s, 1H) , 7,31 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 5 Hz, 1H) , 2,17-2,04 (m, 4H) , 1,81 (d, J= 8 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 8 Hz, 2H) .
Krok 2: Alkohol 22 (1,81 g, 5,90 mmol) bol miešaný v TFA (8 ml) pri laboratórnej teplote po dobu 20 minút. Červený roztok bol naliaty do CHC13 (200 ml) a organická vrstva bola premytá H2O (2 x 100 ml) , nasýteným NaHCO3 a nasýteným NaCI, vysušená (Na2SO4), sfiltrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku za poskytnutia ketónu 23 (1,22 g, 85%), ako pevnú bielu látku: ľH NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 7,42 (s, 1H) , 7,34 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7, 08 (d, J = 6 Hz, 1H) , 6, 11 (t, J = 5 Hz, 1H) , 3, 04 (d, J = 2 Hz, 2H), 2,87 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H).
Krok 3: Roztok ketónu 23 (1,22 g, 4,98 mmol) a 10% Pd/C (0,25 g) v 3:2 zmesi EtOAc:EtOH (150 ml) bol trepaný pod H2 atmosférou pri 50 psi po dobu 4 hodín. Roztok bol sfiltrovaný cez Celíte a koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (eluent 1,5:1 Hexány:EtOAc) poskytol
ketál 24 (1,44 g, 98%) ako pevnú bielu látku: 1 H NMR (500 MHz,
CD3OD) : δ 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 6
Hz, 1H), 3, 53 (q, J = 7 HZ, 2H), 3,48 (q, J = 7 HZ, 2H) , 2,57
(m, 1H), 2,10 (d, J = 10 Hz, 2H) , 1,76-1,51 (m , 4H), 1,47 (m,
2H), 1,21 (t, . J = 7 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Krok 4: Ketál 24 (0,6 g, 1,9 mmol) a TsOH (0,36 g, 1,89 mmol) boli miešané v acetóne (20 ml) cez noc. Reakčná zmes bola zriedená pomocou EtOAc (100 ml) a premytá pomocou H20 (50
Organická vrstva za poskytnutia bola 6- (4ml) a nasýteným NaHCO3 (50 ml) .
koncentrovaná za zníženého tlaku oxocyklohexyl)-3H-benztiazol-2-ónu 25 (0,48 g, 98%) ako pevnú bielu látku: XH NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,41 (s, 1H) , 7,21 (d,
J= 6 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3,13 (m, 1H) , 2,53 (m,
2H) , 2,31 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) .
01-3329obn
122
PRÍKLAD 61 (a) 6-{trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)-3Hbenzthiazol-2-ón i
(b) 6-(trans-4- {[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino) cyklohexyl)-3H-benztiazol-2-ón
K'
Krok 1: K roztoku ketónu 25 (2,3 g, 9,3 mmol) v 2propanole (30 ml) bolo pridané 4Ä molekulárne sito a 3—{4— fluórfenyl)-1-propylamín (1,76 g, 9,3 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po 4 hodiny. Bol pridaný bórhydrid sodný(0,49 g, 13,03 mmol) a reakčná zmes bola miešaná cez noc, reakcia bola zastavená pomocou MeOH a reakčná zmes bola koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 9,5:5:1 CH2CI2:MeOH:NH4OH) poskytla 6-{trans-4-[3(4fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)-3H-benztiazol-2-ón (0,24 g, 7%) : *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,39 (s, 1H) , 7,25-7, 06 (m,
6H) , 3,01 (m, 1H) , 2,86 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,61 (t, J = 8 Hz,
2H) , 2,37 (m, 1H) , 2,01 (m, 2H) , 1,92-1,81 (m, 4H) , 1,49-1,36 (m, 4H).
Krok 2: K miešanému roztoku 6-{trans-4-[3-(4fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)-3H-benztiazol-2-ónu (0,24 g, 0,67 mmol) v MeOH (10 ml) obsahujúcemu H2O (0,5 ml) bol
01-3329obn
123 pridaný p-formaldehyd (0,1 g, 3,3 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po 3 hodiny. Bol pridaný triacetoxybórhydrid sodný(0,2 g, 0,9 mmol) a zmes bola miešaná cez noc. Bol pridávaný pevný NaOH dokial sa roztok nevyčeril. Reakčná zmes bola koncentrovaná za zníženého tlaku za poskytnutia žltého oleja. Purifikácia bleskovou chromatografiou (eluent 9,5:1:1 CH2CI2 :MeOH:NH4OH) poskytla 6(trans-4-{[3-(4-fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benztiazol-2-ón (55 mg, 15%), ako svetlo žltú látku: bod topenia 256-261°C; IR (KBr): 2942,1683,1509 cm1; XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) : δ 7,41 (s, 1H) ,
7,31-7,03 (m, 6H) , 3,29 (m, 2H) , 3,01 (m, 2H) , 2,70 (s, 3H) ,
2,64 (m, 2H) , 2,11 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 1,99 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1,98-1,61 (m, 4H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 399 [M + H]+;
počítané pre C23H27FN2OS, 399, 1906; nalezené, 399, 1909; HPLC: Spôsob A, 5,85 minút (>99%); Spôsob B, 11,48 minút (>99%);
Anál. počítané pre C23H27FN2OS . HCI. 0, 75 NaCl: C, 57, 69; H, 5,89; N, 5,85, Nalezené: C, 57,72; H, 5,96; N, 5,51.
Schéma 5
Príprava 5-(4-Oxocyklohexyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu 29
01-3329obn
124
Krok 1: N-Brómsukcinimid (112,0 g, 0,63 mol) bol pridaný za miešania k roztoku 2-hydroxybenzimidazolu 26 (84,4 g, 0,63 mol) v ľadovej kyseline octovej (930 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po dobu 12 hodín. Reakčná zmes bola naliata do H2O (3 1) a bola zhromaždená žltá pevná látka, ktorá sa vytvorila. Triturácia horúci EtOH (1,5 1) poskytla bromid 27 (113,2 g, 85%), ako žltú pevnú látku: 1H NMR (300 MHz, DMSOdg): δ 10,75 (s, 2H) , 7,11-7,05 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H) .
Krok 2: Bromid 27 (25, 0 g, 0,12 mol) bol rozpustený v bezvodnom THF (1,5 1) a roztok bol ochladený v kúpeli suchý ľad/2-PrOH -78°C. Roztok MeMgBr (43,0 ml 3,0 M roztoku v Et2O, 0,13 mol) bol pridávaný po kvapkách počas 10 minút, (vnútorná teplota je udržovaná pri -60°C). Po miešaní pri -78°C po 1 hodinu, bol pridávaný po kvapkách t-BuLi (289,4 ml 1,7 M roztok v pentáne, 0,49 mol) počas 0,5 hodiny (teplota bola opäť udržovaná pod -60°C) . Po 0,75 hodine bol pridaný 1,4cyklohexadiónmonoetylénketál (37,5 g, 0,24 mol) v bezvodnom THF (120 ml) počas 10 minút. Po 0,5 hodine bola reakčná zmes
01-3329obn
125 zohriatá na 0°C. Reakcia bola zastavená prídavkom nasýteného vodného NH4C1 (210 ml) , a roztok bol zohriaty na laboratórnu teplotu. Väčšina THF bola odstránená za zníženého tlaku, bola pridaná 1 N HCI (500 ml) a zmes bola extrahovaná pomocou EtOAc (5 x 200 ml). Spojené organické látky boli vysušené pomocou (Na2SO4), sfiltrované a koncentrované za zníženého tlaku. Zvyšok bol precipitovaný v EtOAc a výsledná pevná látka bola zhromaždená vákuovou filtráciou a vysušená (21,4 g). Táto pevná látka bola miešaná v TFA (50 ml) pri laboratórnej teplote po dobu 20 minút. Červený roztok bol naliaty do CHC13 (400 ml) a H2O (400 ml) . A rôsolovitá pevná látka, ktorá sa vytvorila bola zhromaždená vákuovou filtráciou, premytá pomocou H20 (150 ml), a vysušená za poskytnutia hrubého 28 (25,5 g, 92%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,78 (s, 1H) ,
10,60 (s, 1H) , 7,01- 6,85 (m, 3H) , 6, 05-6, 00 (m, 1H) , 3,053,00 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H).
Krok 3: Zmes hrubého 28 (0, 85 g, 3,7 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g) v EtOH (30 ml) bola miešaná pod atmosférou H2 pri 50 psi po 3 hodiny. Roztok bol sfiltrovaný cez Celíte a koncentrovaný za zníženého tlaku za poskytnutia surového 5—(4— oxocyklohexyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu 29 (850 mg, 99%):
ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-ds) : δ 6, 95-6, 80 (m, 3H) , 3, 07-2, 95 (m,
1H) , 2, 67-2,48 (m, 2H) , 2, 32-2,22 (m, 2H) , 2, 09-1, 97 (m, 2H) ,
1, 90-1, 65 (m, 2H) .
PRÍKLAD 62
5-{trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)-1,3dihydrobenzimidazol-2-ón
01-3329obn
126
K roztoku (4-fluorfenyl)-1-propylamínu (1,9 g, 10,0 mmol) v 2-propanole (90 ml) a THF (25 ml) bol pridaný Et3N (1,5 ml, 11,0 mmol), ketón 24 (2,3 g, 10,0 mmol) a 3 Á molekulárne sito. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 3 hodiny. Bol pridaný bórhydrid sodný (950 mg, 25,1 mmol) a reakčná zmes bola miešaná po 12 hodín. Bol pridaný ďalší bórhydrid sodný (500 mg, 13,2 mmol) a reakčná zmes bola miešaná po 12 hodín. Metanol bol pridaný, aby bol odstránený prebytok NaBH4 a výsledný roztok bol sfiltrovaný cez vrstvu Celitu a koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:10 CH2Cl2:MeOH a potom 95:4,5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) , nasledovaná vytvorením soli HCI a rekryštalizáciou (MeOH:Et2O) , poskytla 5-{trans-4[3-(4-fluórfenyl)-propylamino]cyklohexyl}-l,3dihydrobenzimidazol-2-ón (162 mg, 9%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 336-339°C; IR (KBr): 2943, 1727, 1686, 1510 cm _1; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 10,45 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 8,55 (s, 2H) , 7,29-7,27 (m, 2H) , 7,15-7,12 (m, 2H) , 6, 83-6, 76 (m,
3H) , 3,13-3,06 (m, 1H) , 2, 97-2, 89 (m, 2H) , 2,68 (t, J = 8 Hz,
2H) , 2, 48-2, 44 (m, 1H) , 2,15-2,08 (m, 2H) , 1, 97-1,82 (m, 4H) ,
1, 54-1, 43 (m, 4H) ; API (m/z): 368 [M + H]+; HPLC: Spôsob A,
5,07 minút (98,8%); Spôsob B, 11,00 minút (98,9%); Anál.
počítané pre C22H26KN30.HCl. 0,25 H2O: C, 64, 70; H, 6,79; N,
10,29, Nalezené: C, 64,79; H, 6,74; N, 10,12.
01-3329obn
127
PRÍKLAD 63
5-(trans-4-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)1,3dihydrobenzimidazol-2-ón
Krok 1: K suspenzii ketónu 29 (2,15 mg, 9,4 mmol) v 2-PrOH (115 ml, HPLC čistoty) bol pridaný metylamín (7,1 ml 2,0 M roztoku v THF, 14,2 mmol) . Po 1 hodine bola reakčná zmes ochladená v ladovom vodnom kúpeli a bol pridaný bórhydrid sodný (530 mg, 14,0 mmol). Zmes bola ponechaná zohriať na laboratórnu teplotu a miešaná po 12 hodín. Pre elimináciu akéhokoľvek prebytku bórhydridu sodného bol pridaný metanol (cca 2 ml) a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 89:10:1 CH2C12 :MeOH:NH4OH) nasledovaná vytvorením soli HCl a rekryštalizáciou (MeOH:Et2O) poskytla 5—(4— metylaminocyklohexyl)- 1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (402 mg,
13%) : !h NMR (500 MHz DMSO-d5) : δ 10,58 (s, 1H) , 10,51 (s, 1H) , 8,81 (s, 2H) , 6,99- 6,71 (m, 3H) , 3, 05-2, 90 (m, 1H) , 2,20-2,09 (m, 2H), 2, 48-2,50 (m, 4H) , 1, 95-1,85 (m, 2H) , 1, 57-1, 39 (m,
4H) .
01-3329obn
128
Krok 2: K suspenzii 5-(4-metylaminocyklohexyl)-1,3dihydrobenzimidazol-2-ónu (400 mg, 1,4 mmol) v 1:1 CH2Cl2:MeOH (32 ml) bol pridaný 3-(4-fluórfenyl)propionaldehyd (220 mg, 1,4 mmol) a po 5 minútach, NaBH(OAc)3 (420 mg, 2,0 mmol) . Po 12 hodinách bol pridaný NaBH(OAc)3 (300 mg, 1,4 mmol) a miešanie pokračovalo po ďalšie 8,25 hodiny. Reakčná zmes bola upravená na pH 8 pevným NaOH a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:4,5:0,5 CH2C12 :MeOH: NH4OH) a tvorba soli HCI poskytla 5(trans-4-{[3-(4-fluórfenyl)propyl)metylamino) cyklohexyl)1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (330 mg, 56%), ako sivkastú penu: IR (KBr): 2949, 1696 cm _1; TH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 10,52 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) , 7,31-7,28 (m, 2H) ,
7,17-7,11 (m, 2H) , 6, 87-6, 76 (m, 3H) , 3, 35-3, 25 (m, 1H) , 3,183,09 (m, 1H), 3,02-2, 59 (m, 1H) , 2,71-2,61 (m, 5H) , 2,48-2,45 (m, 1H) , 2,19-1,99 (m, 4H) , 1,92-1,85 (m, 2H) , 1, 68-1,49 (m,
4H) ; ESI (m/z): 382 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+;
počítané pre C23H28FN3O, 382,2294; nalezené, 382,2292; Spôsob A, 5,64 minút (>99%); Spôsob B, 10,82 minút (>99%); Anál. počítané pre C23H28FN3O.HCI. 0,7 5 H2O: C, 64,03; H, 7,13; N, 9,74, Nalezené: C, 63,89; H, 7,22; N, 9,50.
Schéma 6
Príprava 5-Metyl-6-(trans-4-metylaminocyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ónu 34
01-3329obn
129
Krok 1: Bromid 30 (5,0 g, 21,9 mmol) bol rozpustený v bezvodnom THF (85 ml) a roztok bol ochladený na -78°C. Boli postupne pridané roztoky MeMgBr (8,03 ml 3,0 M roztoku v Et2O, 24,1 mmol), sec-BuLi (18,5 ml 1,3 M roztoku v cyklohexáne, 24,1 mmol) a 1,4-cyklohexadiónmonoetylénketálu (3,7 6 g, 24,1 mmol) v bezvodnom THF (20 ml) v 30-minútových intervaloch. Po poslednom prídavku bola reakčná zmes zohriata na laboratórnu teplotu. Reakční zmes bola zriedená EtOAc (500 ml), premytá nasýteným NaCi (200 ml) a vodná vrstva bola extrahovaná EtOAc (200 ml) a CH2C12 (200 ml) . Spojené organické vrstvy boli vysušené (Na2SO4) , prefiltrované a koncentrované za zníženého tlaku za poskytnutia surovej pevnej látky, ktorá bola purifikovaná bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 10% MeOH:CH2Cl2) za poskytnutia 31 (2,96 g, 44%), ako pevnej bielej látky: XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 8,85 (široký singlet, 1H) ,
7,38 (s, 1H), 6,83 (s, 1H) , 4,03-3, 90 (m, 4H) , 2,61 (s, 3H) ,
01-3329obn
130
2,23 (dt, J = 13, 4 Hz, 2H) , 2,12 (dt, J = 13, 4 Hz, 2H) ,
1, 96-1,90 (m, 2H) , 1,73-1,61 (m, 2H) .
Krok 2: Zlúčenina 31 bola miešaná v TFA (12 ml) a H2O (3 ml) a pomaly zahriata z 0°C na laboratórnu teplotu počas 3,5 hodín. Červený roztok bol naliaty do CHCI3 (300 ml), a organická vrstva bola premytá H2O (2 x 100 ml) , nasýteným NaHCO3 a nasýteným NaCl, vysušená (Na2SO4), sfiltrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku za poskytnutia 32 (2,13 g,
91%), ako bielej pevnej látky: τΗ NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 6,98 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 5,68 (t, J = 3 Hz, 1H) , 3, 06-3, 02 (m, 2H) , 2, 73-2, 65 (m, 2H) , 2,64-2,61 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) .
Krok 3: Zme32 (1,64 g, 6,74 mmol) v THF (100 ml) a 20%
Pd(OH)2/C (490 mg) bola pretrepaná pod H2 atmosférou pri 50 psi
po dobu 12 hodín. Roztok bol sfiltrovaný cez Celíte a
koncentrovaný za zníženého tlaku za poskytnutia 33 (1,70 g, lOOg) ako svetle žltej pevnej látky: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ
7,11 (s, 1H), 6,90 (s, 1H) , 3,36 (tt, J = 13,3 Hz , 1H), 2,65
(dt, J = 13,6 Hz, 2H), 2,45-2,39 (m, SH) , 2,15- 2, 08 (m, 2H) ,
1,90 (ddd, J = 17, 13, 4 Hz, 2H).
Krok 4: Kondenzácia 33 (1,65 g, 6,74 mmol) s metylamínom
(5, 06 ml, 10,1 mmol) a NaBH4 (382 mg, 10,1 mmol) v 2-propanole
(28 ml), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 63, Krok 1, poskytla 5-metyl-6-(trans-4-metylaminocyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ón (34) (207 mg, 12%), ako pevnú bielu látku: 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,08 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 2,63 (tt, J = 12,3 Hz, 1H) , 2,35 (tt, J = 11,4 Hz, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 1,98 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H), 1,68 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H) , 1,44 (ddd, J = 16, 13, 3 Hz, 2H) , 1,13 (ddd, J = 16, 13, 3 Hz, 2H) .
PRÍKLAD 64
01-3329obn
131
6-(4-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-5-metyl3H-benzoxazol-2-ón O H
Kondenzácia 5-metyl-6-(trans-4-metylaminocyklohexyl)-3Hbenzoxazol-2-ónu 34 (0,20 g, 0,77 mmol) s 3-(4-fluórfenyl propionaldehydom 25 (0,13 g, 0,85 mmol) a NaBH(OAc)3 (229 mg,
1,08 mmol) v CH2CI2 (4 ml) a MeOH (4 ml), podlá postupu popísaného v PRÍKLADE 63, Krok 2, poskytol 6— (4—{ [3—(4— fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-5-metyl-3Hbenzoxazol-2-ón (190 mg, 62%), ako pevnú bielu látku: bod topenia 264-267°C; IR(KBr) : 2953, 1765, 1510, 1491 cm'1; 2H NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 11,40 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 7,31 (dd, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7,14 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 6,88 (s,
1H), 3,35-3,28 (m, 1H) , 3,19-3,12 (m, 1H), 3, 05-2, 98 (m, 1H) ,
2,72 (d, J = 5 Hz, 3H) , 2, 69-2, 62 (m, 2H) , 2, 53-2, 46 (m, 1H) ,
2,29 (s, 3H), 2,14-1,97 (m, 4H), 1, 85-1,78 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 4H) ; ESI (m/z): 397 [M + H]+; HPLC: Spôsob A, 6,37 minút (>99%); Anál. počítané pre C24H29FN2O2:HCI: C, 66, 58; H, 6,98;
N, 6,47, Nalezené: C, 66,47; H, 7,02; N, 6,32.
Schéma 7
Príprava 5-Metoxy-6-(4-metylaminocyklohexyl)-3H-benzoxazol-2ónu 42
01-3329obn
132
Krok 1: K roztoku 4-metoxy-2-nitrofenolu 35 (10,0 g, 59,1 mmol) v MeOH (500 ml) bol pridaný 10% Pd/C (1,0 g) a reakčná zmes bola miešaná pod atmosférou H2 pri tlaku z balónu po 4 hodiny. Reakčná zmes bola okyslená pomocou HCl (60 ml a IN roztoku v Et2O, 60 mmol) a potom sfiltrovaná cez Celíte. Koncentrácia za zníženého tlaku poskytla 36 (10,4 g, 100%), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie: 2H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 6,96-6,87 (m, 3H) , 3,75 (s,3H).
Krok 2: Zmes soli 36 (10,3 g, 58,7 mmol) a močoviny (5,64 g, 93,9 mmol) bola zohrievaná na 180°C po 2 hodiny. Potom bola reakčná zmes ochladená na laboratórnu teplotu, bola pridaná IN HCl a vodná vrstva bola extrahovaná pomocou EtOAc. Organická vrstva bola vysušená (Na2SO4) a sfiltrovaná. Koncentrácia za zníženého tlaku poskytla 37 (7,46 g, 77%), ktorá bola použitá
01-3329-02-Ce
133 bez ďalšej purifikácie: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,14-7,06 (m, IH) , 6, 68-6, 62 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) .
Krok 3: K roztoku 37 (8,27 g, 50,1 mmol) v HOAc (30 ml) bol pridaný bromovodík (22,9 ml, 115 mmol) a peroxid vodíka (6,55 ml, 64,1 mmol) pri 10°C. Reakcia bola zohriatá na laboratórnu teplotu a potom bola miešaná 1 hodinu. Do reakčnej zmesi bola pridaná voda (50 ml). Tmavo sivá pevná látka, ktorá sa vytvorila bola zhromaždená filtráciou a potom premytá H2O (50 ml) . Surová pevná látka bola rozpustená v horúcom EtOH, a bol pridaný hexán, dokiaľ sa tvoril precipitát. Precipitát bol zhromaždený filtráciou na 38 (9,44 g, 77%) : 1H NMR (300 MHz,
CD3OD) : δ 7, 42 (s, IH) , 6, 83 (s, IH) , 3, 84 (s, 3H) .
Krok 4: Kondenzácia 38 (3,36 cyklohexadiónmonoetylénketálom (2,37 g, 13,8 mmol) s 1,4g, 15,2 mmol), podľa postupu popísaného v Kroku 2, Schéme 2, poskytol 39 (3,12 g,
70%), ako hnedú penu: XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 9,80 (široký singlet, IH) , 7,22 (s, IH) , 6,74 (s, IH) , 4,02-3, 93 (m, 4H) , 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, IH) , 2,22-2,13 (m, 2H) , 2, 09-2, 05 (m, 4H), 1,70-1,65 (m,2H).
Krok 5: Reakcia 39 (3,12 g, 9,71 mmol) v TFA (12 ml) a H20 (3 ml), podľa postupu popísaného v Kroku 3, Schéme 2, poskytla
40 (2,50 g. 99%) ako svetle žltú pevnú látku: 1H NMR (500 MHz,
CD3OD) : δ 7, 04 (s, IH) , 6,75 (s, IH) , 5,78 (t, J = 3 Hz, IH) ,
3,83 (s, 3H) , 3,06-3,02 (m, 2H) , 2,80-2,75 (m, 2H), 2,58 (t, J
= 7 Hz, 2H) .
Krok 6: Zmes 40 (2,50 g, 9,64 mmol) v THF (150 ml) a 20%
Pd(OH)2/C (700 mg) bola pretrepaná pod H2 atmosférou pri 50 psi po 12 hodín. Roztok bol sfiltrovaný cez Celíte a koncentrovaný za zníženého tlaku za poskytnutia 41 (1,56 g, 62%), ako pevnej látky horčicovej farby: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,10 (s,
01-3329-02-Ce
134
1H) , 6, 77 (s, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,52 (tt, J = 9,3 Hz, 1H) ,
2, 60 (ddd, J = 14, 14, 6 Hz, 2H) , 2,40 (dt, J = 15, 2 Hz, 2H),
2, 15- -2, 08 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H) .
Krok 7: Kondenzácia 41 (2,49 g, 9,53 mmol) s metylamínom (7,2 ml, 14,3 mmol) a NaBH4 (541 mg, 14,3 mmol) v 2-propanole (40 ml), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 63, Krok 1, poskytol 5-metoxy-6-(4-metylaminocyklohexyl)-3H-benzoxazol-2ón 42 (200 mg, 12%) , ako pevnú bielu látku: 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) : δ 7,05 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 2,83 (tt, J= 9,3 Hz, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,98 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H) , 1,70 (široký dublet, J = 12 Hz, 2H) ,
1,47-1,35 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 2H).
PRÍKLAD 65
6-(trans -4-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl) 5metoxy-3H-benzoxazol-2-ón
Kondenzácia benzoxazol-2-ónu
5-metoxy-6-(4-metylaminocyklohexyl)-3H(0,20 g, 0,72 mmol) s 3— (4 — fluórfenyl)propionaldehydom 25 (0,12 g, 0,79 mmol) a NaBH(OAc)3 (214 mg, 1,01 mmol) v CH2CI2 (4 ml) a MeOH (4 ml), podľa postupu popísaného v PRÍKLADE 63, Krok 2, poskytla 6-(trans-4{ [3-(4fluórfenyl)propyl]metylamino}-cyklohexyl)-5-metoxy-3Hbenzoxazol-2-ón (236 mg, 79%), ako sivkastú pevnú látku: bod topenia 239-242°C; IR (KBr) : 3435, 2945, 1767, 1510, 1495 cm1;
1HNMR (500 MHz, DMSO-ds): δ 11,50 (s, 1H) , 10,35 (široký singlet, 1H) , 7,29 (dd, J = 9, 6 H2, 2H) , 7,13 (t, J = 9 Hz,
01-3329-02-Ce
135
2H) , 7, 08 (s, 1H) , 6, 72 (s, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H) , 3,28 (s,
3H) , 3, 19-3,12 (m, 1H) t 3,02-2,95 (m, 1H) , 2, 90 (tt, J = 12,9
Hz, 3H) , 2,68 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,68-2,62 (m, 2H) , 2,15-1,95
(m, 4H) , 1,85- 1,77 (m, 2 H), 1,69- 1,45 (m, 4H) ; ESI (m/z) : 413
[M + H]+; HPLC: Spôsob A, 6,31 minút (>99%), Spôsob B, 11,6 minút (>99%); Anál. počítané pre C24H29FN2O3.HCl.H2O: C, 61,73; H, 6,91; N, 6,00, Nalezené: C, 61,85; H, 6,96; N, 5,87.
Schéma 8
Obecný postup prípravy arylamínov a aldehydov
Kyselina iisalóiitívä, tylucn piperidľfi, Δ
H2>EtOl
Krok 1: Zmes 3-fluór-2-metylbenzaldehydu (10 g, 72 mmol), kyseliny malónovej (8,3 g, 80 mmol), piperidínu (0,35 ml, 3,6 mmol) a toluénu (150 ml) bola zohrievaná pod refluxom (banka opatrená Dean-stark lapačom) po dobu 22 hodín. Po ochladení na
01-3329-02-Ce
136 teplotu prostredia bola reakčná zmes extrahovaná nasýteným NaHCCb (2 x 30 ml) , upravená na pH 3 pomocou IN HCl a extrahovaná pomocou EtOAc (3 x 50 ml) . Spojené organické extrakty boli vysušené (Na2SO4), sfiltrované a koncentrované za zníženého tlaku za poskytnutia kyseliny škoricovej 44 (5,2 g,
40%) , ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie: NMR (500
MHz, DMSO-DMSO-de): δ 12,48 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 16 Hz, 1H) ,
7,53 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7,19 (dd,
J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H) .
Krok 2: Zmes kyseliny škoricovej 44 (5,2 g, 29 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (100 mg) v EtOH (150 ml) bola pretrepaná pod H2 atmosférou (balón) po dobu 22 hodín. Roztok bol sfiltrovaný cez Celíte a koncentrovaný za zníženého tlaku za poskytnutia kyseliny 45 (5,2 g, 100%), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie: 2H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 12,15 (s, 1H) , 7,14 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 8, 7 Hz, 2H) , 2,48 (dd, J = 8, 7 Hz, 2H), 2,17 (d, J= 2 Hz, 3H).
Krok 3: K ladovo chladnému miešanému roztoku kyseliny 45 (5,1 g, 28 mmol) v THF (50 ml) bol po častiach pridaný LiAlH4 (1,1 g, 28 mmol) počas 10 minút. Po miešaní po dobu 1 hodiny bola reakcia opatrne zastavená metanolom, reakčná zmes bola zriedená pomocou EtOAc, sfiltrovaná cez Celíte a filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol prevedený do
EtOAc, premytý IN HCl, H2O, nasýteným NaCl, vysušený (Na2SO4), sfiltrovaný, a koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:5 metylén chlorid/metanol) poskytla alkohol 46 (4,8 g, 100%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 7,14 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7, 00-6, 92 (m, 2H) , 4,44 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H) , 3,54-3,41 (m, 2H) , 2,66 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 1, 67-1, 62 (m, 2H) .
01-3329-02-Ce
137
Krok 4: K ľadovo chladnému miešanému roztoku alkoholu 46 (4,8 g, 29 mmol) v THF (150 ml) bol pridaný Et3N (5,8 ml, 42 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,7 ml, 34 mmol). Reakčná zmes bola miešaná po dobu 10 minút potom zriedená pomocou EtOAc (300 ml). Organická vrstva bola premytá IN HCI (100 ml), H2O (100 ml), nasýteným NaHCO3 (100 ml), nasýteným NaCi (100 ml) , vysušená (Na2SO3) a sfiltrovaná. Koncentrácia za zníženého tlaku poskytla požadovaný mesylát 47 (7,5 g, lOOg), ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie: XH NMR (500 MHz, DMSO-de): δ
7,14 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7, 02-6, 95 (m, 2H) , 4,23 (dd, J = 7, 6 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H) , 2,70 (dd, J = 8, 7 Hz, 2H) , 2,17 (s,3H), 1,94-1,88 (m,2H).
Krok 5: Zmes mesylátu 47 (7,1 g, 29 mmol), NaN3 (2,8 g, 43 mmol) a hydrogensíranu tetrabutylamónia (0,98 g, 2,9 mmol) v DMSO (50 ml) bola zohrievaná pri 45°C po dobu 16 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes zriedená pomocou EtOAc (300 ml) a premytá H2O (3 x 100 ml), nasýteným NaCi (100 ml), vysušená (Na2SO4) , sfiltrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Purifikácia bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:10 hexány:EtOAc) poskytla azid 48 (3,9 g, 70%) : XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7, 15 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7, 00-6, 96 (m, 2H) , 3, 37 (dd, J = 8, 7 Hz, 2H) , 2,66 (dd, J = 8, 7 Hz, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 1,79-1,73 (m, 2H) .
Krok 6: Zmes azidu 48 (3,9 g, 20 mmol), kyseliny octovej (1,1 ml, 20 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (150 mg) v EtOH (60 ml) bola pretrepaná pod atmosférou H2 (balón) po dobu 30 hodín. Roztok bol sfiltrovaný cez Celite a zahustený za zníženého tlaku. Zvyšok bol triturovaný pomocou Et2O a získaná pevná látka bola zhromaždená filtráciou, čo poskytlo 3-(2-metyl-3-fluórfenyl) 1-propylamín 49 (2,3 g, 51%), ako sol AcOH: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 7,14 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7, 00-6, 94 (m, 2H) , 6,20
01-3329-02-Ce
138 (široký singlet, 3H) , 2, 67-2, 62 (m, 4H) , 2,16 (d, J = 2 Hz,
3H), 1,78 (s, 3H) , 1, 69-1, 63 (m, 2H) .
Schéma 9
Fd(OH}yC. U? EtOH
0*C
Krok 1: Reakcia 2,4-dimetylbenzaldehydu (10 g, 75 mmol), kyseliny malónovej (8,5 g, 82 mmol), piperidínu (0,37 ml, 3,7 mmol) a toluénu (150 ml), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 1, poskytla kyselinu škoricovú 51 (6,5 g, 49%) : XH NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,96 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,04-7,01 (m, 2H) , 6,33 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
01-3329-02-Če
139
Krok 2: Hydrogenácia kyseliny škoricovej 51 (6,5 g, 37 mmol), podľa postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 2, poskytla kyselinu 52 (6,6 g, 100%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7, 03-6, 88 (m, 3H) , 2,86 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 2,51 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2, 23 (s, 3H) .
Krok 3: Redukcia kyseliny 52 (6,6 g, 38 mmol) pomocou
L1AIH4 (1,4 g, 38 mmol), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 3, poskytla alkohol 53 (6,3 g, 100%):
1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7, 00-6, 86 (m, 3H) , 3,57 (dd, J = 7,
7 Hz, 2H) , 2, 61 (dd, J 3H),1, 79-1, 69 (m, 2H) = 8,8 Hz, 2H) , 2,25 (s, 3H), 2,23 (s,
Krok 4: Reakcia alkoholu 53 (6,3 <3, 38 mmol) s
metánsulfonylchloridom (3,5 ml, 46 mmol) , podlá postupu
popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 9, poskytla
mesylát 54 (8,6 g, 93%) : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,01-6,90 (m, 3H) , 4,23 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,69 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 2H).
Krok 5: Reakcia mesylátu 54 (8,6 g, 35 mmol) s NaN3 (2,8 g, 43 mmol) v DMSO (40 ml), podľa postupu popísaného v Obecnom
Postupe, Schéma 8, Krok 5, poskytla azid 55 (6,3 g, 95%) : 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 6,98-6,89 (m, 3H), 3,31-3,28 (m, 2H) ,
2, 64 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,81-
1, 78 (m, 2H) .
Krok 6: Hydrogenácia azidu 55 (3,4 g, 18 mmol), podľa postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 6, poskytla 3-(2,4-dimetylfenyl)-1-propylamín 56 (1,9 g, 47%), ako sol AcOH: XH NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,01 (d, J = 8 Hz,
1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H) , 2,95-2,91 (m, 2H) , 2,66 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) ,
1,88 (s, 3H) , 1, 89-1,87 (m, 2H) .
01-3329-02-Ce
140
Schéma 10
Príprava 3-(3,4-Difluórfenyl)-1-propylamínu 62
<1 62
Krok 1: Hydrogenácia kyseliny škoricovej 57 (5,0 g, 27 mmol), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 2, poskytla kyselinu 58 (5,0 g, 100%): 1H NMR (500 MHz,
CD3OD) : δ 7,15-7,09 (m, 2H) , 7,01-6,99 (m, 1H) , 2,88 (dd, J =
8, 8 Hz, 2H) , 2,58 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) .
Krok 2: Redukcia kyseliny 58 (5,0 g, 27 mmol) pomocou
LiAl4 (1,1 g, 29 mmol), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 3, poskytla alkohol 59 (3,2 g, 70%): 1H
NMR 4,50 (dd, (500 MHz, (široký J = 8, 8 DMSO-de) : singlet, Hz, 2H) , δ 7,35-7,22 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 1H),
1H), 3,39 (dd, J = 7, 2H) . 7 Hz, 2H) , 2,60
1, 74-1, 64 (m,
Krok 3: Reakcia alkoholu 59 (8, 1 g, 47 mmol) s
metánsulfonylchloridom (4,4 ml, 56 mmol) , podlá postupu
01-3329-02-Če
141 popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 4, poskytla mesylát 60 (11,5 g, 98%) : 3Η NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,16-7,10 (m, 2H) , 7, 02-6, 99 (m, 1H) , 4,22 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 3,04 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 2,05-1, 99 (m, 2H) .
Krok 4: Reakcia mesylátu 60 (12 g, ‘50 mmol) s NaN3 (3,6 g, 55 mmol) v DMSO (60 ml), podľa postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 5, poskytla azid 61 (8,8 g, 89%) : 1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,16-7,09 (m, 2H) , 7,02-6, 99 (m, 1H) ,
3,29 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 2,67 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 1,901,81 (m, 2H) .
Krok 5: Hydrogenácia azidu 61 (8,8 g, 45 mmol), podľa postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 6, poskytla 3-(3, 4-difluórfenyl)-1-propylamín 62 (1,9 g, 47%), ktorý bol premenený na soľ HCI: 1H NMR (500 MHz, DMSO-dô) : δ 8,09 (široký singlet, 3H) , 7, 37-7,29 (m, 2H) , 7,09-7, 06 (m,
1H) , 2,75-2,72 (m, 2H) , 2,66 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 1,89-1,83 (m, 2H) .
Schéma 11
Príprava 3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-1-propylamínu 69
01-3329-02-Ce
142
Krok 1: Hydrogenácia kyseliny škoricovej 63 (10 g, 52 mmol), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 2, s tým rozdielom, že bol ako katalyzátor použitý 10% Pd/C, poskytla zmes kyseliny 64 a etylesteru 65 (11 g) .
Redukcia zmesi pomocou LiAlH4 (1,8 g, 48 mmol), podľa postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 3, poskytla
alkohol 66, (9,7 g, 100%): ΧΗ NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7, 30 (dd,
J = 9, 7 Hz, 1H) , 7,20-7,14 (m, 1H) , 7,00-6, 96 (m, 1H) , 3, 58
(dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 2,78 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H) , 1, 84- 1,78
(m, 2H) .
Krok 2: Reakcia alkoholu 66 (9,1 g, 48 mmol) s metánsulfonyl popísaného v chloridom (4,5 ml, 58 Obecnom Postupe, Schéma mmol), podľa postupu
8, Krok 4, poskytla
01-3329-02-Ce
143 mesylát 67 (13 g, 100%): 2Η NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,34 (dd, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7,02 (ddd, J = 9,
7, 3 Hz, 1H) , 4,26 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 2,86 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H).
Krok 3: Reakcia mesylátu 67 (13 g, 49 mmol) s NaN3'(3,4 g, 53 mmol) v DMSO (50 ml), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 5, poskytla azid 68 (9,9 g, 96%) : 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,32-7,28 (m, 1H) , 7,21-7,16 (m, 1H) ,
7,02-6,97 (m, 2H), 1,90-1,83 1H) , 3,33 (dd, J = (m, 2H). 8, 8 Hz, 2H), 2,82-2,79 (m,
Krok 4: Hydrogenácia azidu 68 (10 g, 48 mmol), podlá
postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma B, Krok 6, s tým
rozdielom, že namiesto AcOH bola použitá HCl poskytla 3—(2— chlór-4-fluórfenyl)-1-propylamín 69 (7,8 g, 72%), sol ako HCl: XH NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 8,20 (široký singlet, 3H) , 7,45 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7,19 (ddd, J = 9, 7, 3 Hz, 1H), 2, 84-2, 74 (m, 4H) , 1,91-1,84 (m, 2H) .
Schéma 12
Príprava 3-(4-Chlór-2-fluórfenyl)-1-propylamínu 76
01-3329-02-Ce
144
Krok 1: Hydrogenácia kyseliny škoricovej 70 (12 g, 60 mmol), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 2, s tým rozdielom, že bol použitý Pd/C, poskytla zmes kyseliny 71 a etylesteru 72 (12 g) . Redukcia zmesi pomocou LiFlH4 (1,9 g, 50 mmol) podía postupu popísaného v Obecnom
Postupe, Schéma 8, Krok 3, poskytla alkohol 73 (9,4 g, 100%) :
XH NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,26-7,22 (m, 1H) , 7,12-7,09 (m,
2H), 3,57 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H) ,
1,84-1,77 (m, 2H).
Krok 2: Reakcia alkoholu 73 (9,4 g, 50 mmol) s
metánsulfonylchloridom (4,6 ml, 60 mmol) podía postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 4, poskytla mesylát 74 (13 g, 100%): ľH NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,28 (dd,
01-3329-02-Če
145
J= 7, 7 Hz, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H),4,24 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H) , 3,06;; (s, 3H) , 2,77 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 2, 06-2, 00 (m, 2H) .
Krok 3: Reakcia mesylátu 74 (13 g, 50 mmol) s NaN3 (3,6 g, 55 mmol) v DMSO (50 ml) podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok S, poskytla azid 75 (11 g, 96%); XH NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7, 26-7,22 (m, 1H) , 7,14-7,09 (m, 2H) , 3,31 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H) , 1,90-1, 83 (m, 2H) .
Krok 4: Hydrogenácia azidu 75 (11 g, 50 mmol), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma B, Krok 6, s tým rozdielom, že bola použitá HCI namiesto AcOH, poskytla 3-(4chlór-2-fluórfenyl)-1-propylamín 76 (7,4 g, 66%), ako sol HCI: X NMR (500 MHz, DMSO-de) : δ 8,18 (široký singlet, 3H), 7,417,36 (m, 2H) , 7,26-7,31 (m, 1H) , 2,84-2,77 (m, 2H) , 2,69 (dd,
J = 8, 8 Hz, 2H) , 1,90-1,83 (m,2H).
Schéma 13
Príprava 3-(4-Fluór-2-metylfenyl)-1-propylamínu 79
UAIH-.THF -3->Krok 1:
akrylamidu
Zmes 2-bróm-5-fluórtoluénu (2,0 g, (1,5 g, 21 mmol), P(o-tolyl)3 (320 mg, mmol), 1, 1 mmol) a
01-3329-02-Ce
146
Et3N (2,9 ml, 21 mmol) v toluéne (25 ml) bola deoxygénovaná preblbotaním prúdom Ar cez roztok po dobu 15 minút. Octan paládnatý (II) (120 mg, 0,53 mmol) bol pridaný do reakčnej zmesi a prúd Ar bol opäť pretlačený cez zmes po dobu 15 minút. Reakcia bola zohrievaná pri 140°C po 2,25 hodiny, potom bola ochladená na teplotu okolia, zriedená EtOAc a sfiltrovaná cez Celíte. Filtrát bol premytý H2O, IN HCl, H2O, vysušený (Na2SO4), sfiltrovaný a koncentrovaný za zníženého tlaku za poskytnutia amidu 78 (1,7 g, 86%), ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie: XH NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 7, 60-7, 52 (m, 3H) , 7,15-7,04 (m, 3H) , 6,46 (d, J= 16 Hz, 1H) , 2,37 (s, 3H) .
Krok 2: K amidu 78 (2,3 g, 13 mmol) v THF (25 ml) bol pridaný LíA1H4 (970 mg, 25 mmol) po častiach počas 5 minút. Reakčná zmes bola zohrievaná pod refluxom po 1 hodinu, ochladená na vodnom kúpeli s ľadom, reakcia bola opatrne zastavená metanolom, sfiltrovaná cez Celíte a filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol purifikovaný bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:9,5:0,5 metylén chlorid:metanol:NH4OH) poskytla 3-(4-fluór-2-metylfenyl)-1propylamín 79 (580 mg, 22%), ako sol HCl: 1H NMR (500 MHz,
DMSO-dg): δ 8,05 (široký singlet, 3H), 7,20-7,14 (m, 1H) , 7,036,91 (m, 2H) , 2,80 (dd, J = 8, 6 Hz, 2H) , 2,63 (dd, J = 8, 8
Hz, 2H) , 2,29 (s, 3H), 1, 88-1,76 (m, 2H) .
Schéma 14
Príprava 3-(4-Dimetylaminofenyl)propionaldehydu 82
01-3329-02-Ce
147
W(OAc)2>NaSK»3
P
H
Alkohol 81 (2,80 ml, 56,5 mmol), (4-jódfenyl)dimetylamín (5,04 g, 20,4 mmol), uhličitan sodný (4,30 g, 51,2 mmol), a hydrát chloridu tetrabutylamónia (5,68 g, 20,4 mmol) boli zmiešané v DMF (25 ml) . Reakčná zmes bola zbavená kyslíka prekiokotaním argónom cez roztok po 15 minút. Bol pridaný octan paládnatý (II) (59 mg, 0,24 mmol) a zmes bola opäť preklokotaná prúdom argónu po dobu 10 minút. Po miešaní pod argónovou atmosférou po 62 hodín, bola reakčná zmes rozdelená medzi EtOAc (300 ml) a vodu (200 ml) . Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou (3 x 200 ml) a saturovaná NaCl (200 ml) , vysušená (Na2SO4) , sfiltrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku. Purifikácia chromatografiou (oxid kremičitý, 9:1 do 3:2 hexán:EtOAc) poskytla 3-(4-dimetylaminofenyl) propionaldehyd 82 (910 mg, 25%) ^HNMR (300 MHz, CDCI3) : δ 9,82 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,70 (d, J= 8 Hz, 2H),
2,91 (s, 6H) , 2,90-2,85 (m, 2H) , 2,73 (dd, J = 8, 7 Hz, 2H) .
Schéma 15
Príprava 3- (2,3,4-Trifluórfenyl)propionaldehydu 86
01-3329-02-Če
148
Krok 1: Hydrogenácia kyseliny škoricovej 83 (5,0 g, 25 mmol), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 2, s tým rozdielom, že bol použitý 10% Pd/C, poskytla kyselinu 84 (5,0 g, 99%) : X NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,257,14 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 8, 7 Hz, 2H) , 2,54 (dd, J = 8, 7
Hz, 2H) .
Krok 2: Redukcia kyseliny 84 (5,0 g, 24 mmol) pomocou
LiAIH4 (930 mg, 24 mmol), podlá postupu popísaného v Obecnom Postupe, Schéma 8, Krok 3, poskytla alkohol 85 (4,6 g, 100%):
X NMR (300 MHz, Hz, 1H) , 3, 42 DMSO-de): δ 7,23-7,11 (m, 2H) , 4,45 (t, J = 5 (dd, J = 8, 8
(dd, J = 6, 63 (m, 2H) . 6 Hz, 2H) , 2, 66
Hz, 2H) , 1,70-1,
Krok 3: Zmes alkoholu 85 (1,0 g, 5,3 mmol), Dess-Martinova
jodistanu (4,5 g, 11,0 mmol) a vody (0,1 ml) v CH2C12 (50 ml)
bol miešaný po 4 hodiny. Reakčná zmes bola zriedená pomocou CH2CI2 (40 ml), sfiltrovaná cez Celíte a výsledný filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia chromatografiou (oxid kremičitý, 9:1 hexány:EtOAc) poskytla 3-(2,3,4trifluórfenyl)-propionaldehyd 86 (280 mg, 28%) ako olej: 1H NMR
01-3329-02-Ce
140 (300 MHZ, DMSO-dg): δ 9,71 (s, 1H) , 7,34-7,17 (m, 2H) , 2,892,81 (m, 4H) .
Schéma 16
Príprava 3- (2,4,6-trifluórfenyl)propionaldehydu 91
Krok 1: Reakcia 2,4,6-trifluórbenzaldehydu (4,7 g, 29 mmol), kyseliny malónovej (3,4 g, 32 mmol), piperidínu (0,14 ml, 1,4 mmol) a toluénu (75 ml) podlá postupu popísaného v obecnom postupe Schéma 8, Krok 1, poskytla kyselinu škoricovú (2,2 g, 37%) : NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,80(dd, J = 16 Hz,
1H) , 6,79-6, 65 (m, 3H) , 6,97 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) .
Krok 2: Hydrogenácia kyseliny škoricovej 88 (2,2 g, 11 mmol) podlá postupu popísaného v Obecnom postupe, Schéma 8, Krok 2 okrem toho, že bol použitý 10% Pd/C poskytla etylester (2,2g, 88%) : ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 72-6, 62 (m, 2H) ,
01-3329-02-Ce
150
3,73 (q, J= 14,7 Hz, 2H) , 3, 02-2, 94 (m, 2H) , 2,64 (dd, J =
7, 7 Hz, 2H) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Krok 3: Redukcia esteru 89 (2,2 g, 11 mmol) s LiAlH4 (410
mg, 11 mmol) podľa postupu popísaného v Obecnom postupe,
Schéma 8, Krok 3 poskytla alkohol 90 (470 mg, 26%): ΤΗ NMR (S00
MHz, DMSO-d6) : δ 7,19-7,07 (m, 2H) , 4,47 (t, J = 5 Hz, IH) ,
6, 83 (dd, J = 8, 6 Hz, 2H) , 2, 61 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H) , 1, 66-
1,61 (m, 2H) .
Krok 4: Zmes alkoholu 90 (470 mg, 2,50 mmol), Dess-
Martinova jodistanu (2,1 g, 4,90 mmol) a vody (0,04 ml)
v CH2C12 (25 ml) bola miešaná po 3 hodiny. Reakčná zmes bola sfiltrovaná cez Celite a výsledný filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Purifikácia chromatografiou (oxid kremičitý, 5:1 hexány:EtOAc) poskytla 3-(2,4,6-trifluórfenyl)propionaldehyd 91 (360 mg, 76%) ako olej: TH NMR (300 MHz,
DMSO-d6): δ 9,67 (s, IH) , 7,22-7, 13 , (m, 2H) , 2, 82-2,80 (m, 2H) , 2,75-2,72 (m, 2H).
Elektrofyziologické stanovenia na podjednotkách NMDA Receptora
Príprava RNA.
Boli použité cDNA klony kódujúce NR1A, NR2A, NR2B a NR2C subtypy krysích NMDA receptorov (viď, Moriyoshi, supra., 1991; Kutsuwada a kol., supra., 1992; Monyer a kol., supra, 1992; Ikeda a kol., FEBS Lett., 1992;313:34-38; Ishii a kol., J. Biol. Chem., 1993;268:2836-2843 pre podrobnosti o týchto klonoch alebo ich myších homológoch). Klony boli transformované do vhodných hostiteľských baktérií a plazmidové preparácie boli uskutočňované podľa bežných postupov
01-3329-02-Ce
151 purifikácie DNA. Vzorka každého klonu, ktorý bol linearizovaný štiepením cRNA reštrikčným enzýmom, bola syntetizovaná pomocou T3 RNA polymerázy. cRNA bola zriedená na 400 ng/μΙ a skladovaná v 1 μΐ alikvótach pri -80°C do okamžiku injekcie.
Expresný systém oocytov Xenopus.
Dospelé samice Xenopus laevis boli znecitlivené (20-40 minút) použitím 0,15% etylesteru kyseliny 3-aminobenzoovej (MS-222) a boli chirurgicky odstránené 2 až 4 vaječníkové laloky. Oocyty vo vývojových štádiách IV-VI (Dumont J.N., J. Morphol., 1972;136:153-180) boli vyrezané z vaječníkov doposiaľ obklopených obalovými vaječníkovým tkanivom. Oocyty uzatvorené vo folikuloch boli mikroinjikované pomocou 1:1 zmesi NR1A:NR2A, 2B alebo 2C; injikovaním 1 až 10 ng RNA kódujúcej každú receptorovú podjednotku. RNA kódujúca NR1A bola injikovaná samotná v množstve ~ 20 ng. Oocyty boli skladované v Barthovom médiu, ktoré obsahuje (v mM): NaCl, 88; KC1, 1; CaCl2, 0,41; Ca(NO3)2, 0,33: MgSO4, 0,82; NaHC03, 2,4;
HEPES 5: pH 7,4, s 0,11 mg/ml síranom gentamicínu. Pokial boli oocyty obklopené obalovým vaječníkovým tkanivom, bolo Barthovo médium doplnené 0,1% hovädzím sérom. Z oocytov boli odstránené folikuly 1 až 2 dni po injekcii pôsobením kolagenázy (0,5 mg/ml Sigma Typ I po 0,5-1 h) (Miledi a Woodward, J. Physiol., (Lond.) 1989;416:601-621) a následne skladované v médiu bez séra. Elektrické záznamy boli uskutočnené pomocou bežnej dvoj elektródovej voltovej svorky (Dagan TEV-200) v periódach pohybujúcich sa v rozmedzí 3 až 21 dní po injekcii (Woodward a kol., Mol. Pharmacol., 1992;91:89-103). Oocyty boli umiestnené do 0,1-ml záznamovej komôrky kontinuálne premývanej (5 ml-15 ml min-1) žabím Ringerovým roztokom obsahujúcim (v mM) : NaCl, 115; KC1, 2; BaCl2, 1,8; HEPES, 5; a pH 7,4. Liečivá boli aplikované premývaním kúpela. Použitím oocytov exprimujúcich rôzne kombinácie podjednotky NMDA receptora boli aktivované
01-3329-02-Ce
152 prúdmi NUDA spoločnou aplikáciou glutamátu (100 μΜ) a glycínu (1 -100 pM). Inhibičná sila nových antagonistov bola testovaná pomocou odoziev vyvolaných stabilnými koncentráciami glutamátu a glycínu, meraním zníženia prúdu indukovaného postupne sa zvyšujúcimi koncentráciami antagonistu.
Koncentračne-inhibičné krivky boli vyjadrené Rovnicou 1.
I/Ixontrola = 1/(1+([antagonista]/10 -PIC50‘)n)
Rovnica 1
V ktorej I kontrola je prúd vyvolaný samotnými agonistami, PIC50 = -log IC50, IC50 je koncentrácia antagonistu, ktorý spôsobil inhibíciu odpovedajúcu polovine maximálnej hodnoty a n je faktor strmosti (De Lean a kol., Am. J. Physiol., 1978,*235:E97-102) . Pre neúplné krivky bola analýza preložením nespoľahlivá a hodnoty IC50 boli vypočítané jednoduchou regresiou lineárnych častí kriviek (Pôvod: Microcal Software).
Výsledky elektrofyziologického stanovenia sú vysvetlené v Tabulke 1.
6-OHDA rozbor poškodených krýs:
Boli použité krysy poškodené 6-Hydroxydopamínom (viď Ungerstedt U., Arbuthnott G.W., Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamin lesions of nigrostraiatal dopamin systém. Brain Res., 1971;24(3):485-93). Dospelí krysí samčeky Sprague-Dawley boli znecitlivení pomocou chloralhydrátu a boli im spôsobené jednostranné lézie nigrostriatálneho dopamínového systému infúziou 8 pg 6hydroxydopamínu HBr (β-OHDA) do pravého mediálneho zväzku predného mozgu. Krysy boli intraperitoneálne (IP) predliečené
01-3329-02-Ce
153 hydrochloridom dezipramínu 25 mg/kg, 30 minút pred operáciou pre ochránenie noradrenogénových neurónov, a pargylínom 25 mg/kg IP pre zosilnenie následkov 6-OHDA. Minimálne 3 týždne po operácii bolo zisťované rotačné správanie indukované hydrochloridom apomorfínu 50 pg /kg subkutánne (SC). Pre predkladané experimenty boli použité iba krysy, ktoré vykazovali viacej ako 100 protismerných otáčok/hodinu po pôsobení apomorfínu. Rotačné správanie bolo merané použitím automatického rotometrového systému (Rotorat Rotational Activity System, MED Associates, Georgia, Vermont). Antiparkinsonovská aktivita bola stanovovaná ako schopnosť zlúčeniny zosilniť protismernú rotáciu vyvolanú L-DOPA metylesterom, 10 mg/kg SC, počas 6-hodinovej periódy. Experimenty boli uskutočňované za použitia paradigmatu presahov, kde každá krysa obdržala buď nosič a L-DOPA alebo testovanú zlúčeninu plus L-DOPA v náhodnom poradí. Krysy boli testované v 7-denných intervaloch. V experimentoch, pri ktorých bola zlúčenina testovaná orálne, boli krysy vyhladované po dobu 16 hodín. Štatistické analýzy medzi liečebnými skupinami boli uskutočnené pomocou párového testu. Výsledky boli uvedené v Tabulke 1 ako minimálna účinná dávka (MED) zlúčeniny (mg/kg) vyžadovaná k vyvolaniu štatisticky významného zvýšenia celkových protismerných rotácií v zrovnaní s krysami, ktoré dostávali iba L-DOPA.
Protokol väzobného stanovenia [3H]-ifenprodilu:
MATERIÁLY a METÓDY
Všetky pufre a činidlá použitá pri inkubačných stanoveniach alebo pre rozpustenie liekov boli pripravené použitím vody purifikovanej cez Milli-Q systém reverznej osmózy (Millipore Corp, Bedford, Massachusetts) a ošetrené UV žiarením. Pred použitím pri stanoveniach boli pufre ďalej
01-3329-02-Ce
154 prefiltrované cez sterilnú Corning filtračnú jednotku (Corning Glass Works, Corning, New York), obsahujúcu 0,2-mikrónový filter. Pufor použitý pre opláchnutie membrán na filtroch pre stanovenie bol pripravený z prečistenej vody, ale nebol refiltrovaný a nebol skladovaný dlhšie ako 5 dní. Zásobné roztoky liekov (zvyčajne 10 mM) boli rozpustené v 20 mM HEPESKOH pufri pH 7,4 (pufor pre stanovenie) s prídavkom 1 až 5 μΐ ladového AcOH, ak by bolo treba udržovať je v roztoku. Pre zásobný roztok bol eliprodil pufrovaný pomocou prídavku 10% DMSO. Všetky ďalšie riedenia zásobných roztokov boli uskutočnené v pufri.
Príprava Membrán
Dôkladne premytá žltohnedo potiahnutá membránová frakcia bola pripravená zo zmrazených predných mozgov dospelých krýs (Zivic-Miller Laboratories, Inc., Zelienople, Pennsylvania) ako bolo popísané skoršie (Coughenour L.L., Cordon, J.J., J. Pharmacol Exp. Ther., 1997;280:584-592) a skladovaná pri 80 °C. V deň stanovenia boli pelety resuspendované v 35 ml pufra pre stanovenie pri pH 7,4 za použitia nastavenia 6 Polytronu. Po inkubácii pri 37°C po 30 minút v pretrepávanom vodnom kúpeli bol homogenát odstredený pri 40 000 x g po dobu 10 minút pri 4°C. Pelety boli resuspendované v čerstvom pufri a trikrát centrifugované pred použitím finálnej suspenzie pre stanovenie.
Väzobné Štúdie
Väzba [3H]-Ifenprodilu.
Boli uskutočnené trojnásobné inkubácie o objeme 0,5 ml v
1,3 ml polypropylénových skúmavkách (Marsh Biomedical Products
Inc., Rochester, New York) po 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Inkubácie obsahovali testovacie činidlá, membrány
01-3329-02-Če
155 (100-200 pg proteínu) a 4 nM [3H]-ifenprodil v 20 mM HEPES-KOH pufra, pH 7,4 (pufor pre stanovenie). Stanovenia boli zahájené prídavkom membrán. Naviazaný rádioligand bol oddelený filtráciou za zníženého tlaku za použitia Tomtec Mach II, 96jamkový zberač buniek (Tomtec Inc., Orange, Colorado). Filtrácia bola uskutočnená 'cez Whatman GF/B filtre zo sklenených vlákien (Whatman Ltd, Maidstone, England), ktoré boli ponorené po dobu aspoň 15 minút v 0,3 % polyetylénimínu a ostali uschnúť na vzduchu. Filtre boli opláchnuté pomocou 3 ml ladovo chladného pufra pre stanovenie počas 6 sekúnd. Cez filtre bol presávaný vzduch ďalších 10 sekúnd pre odstránenie zvyškovej vlhkosti. Filtračná podložka bola podložená chladnou (-20°C) teflónovou podperou a filtre z jednotlivých jamiek boli oddelené a vložené do Mini Poly-Q fľaštičiek (Beckman Instruments Inc., Fullerton, California) a naplnené 4 ml scintilačného kokteilu (Beckman Ready Protein+) . Rádioaktivita zadržaná na filtri bola stanovená kvapalnou scintilačnou spektrofotometriou. Nešpecifická väzba bola definovaná ako väzba v prítomnosti 1 mM ifenprodilu. Špecifická väzba bola 90%.
Väzba [3H]-TCP.
Väzobné stanovenia boli uskutočnené v podstate tak, ako je popísané pre väzbu [3H]-ifenprodilu. Inkubačné zmesi obsahovali testovacie činidlá 100 až 200 pg proteínu, 2 nM [3H]-TCP a 10 μΜ glutamát, glycín a spermidín. Inkubačné zmesi ostali 10 minút, aby bolo zaistené uskutočnenie stanovenia za nerovnovážnych podmienok pre detekciu väzby selektívnej pre NMDA receptory subtypu NR2B. Špecifická väzba bola definovaná ako väzba vytesnená 100 μΜ (+)MK-801 a bola 90% celkovej väzby.
01-3329-02-Ce
156
Analýza údajov.
Väzobné krivky boli štatisticky analyzované pre najlepšie konkurenčné preloženia pre jedno alebo dve miesta za použitia GraphPad Prism softwaru (GraphPad Software Inc., San Diego, California). Normalizované údaje boli preložené pomocou neváženej nelineárnej regresie, aby buď y = Dolný + ( Horný - Dolný ) alebo y = Dolný + (Horný-Dolný) Frakcia-1
j. j q X-LogEC
1
1-Frakcia-l + 10
X-logEC
2
Kontrolné dáta boli vložené ako 100 g a neboli pozmenené žiadne parametre. Inhibičné krivky boli porovnané pomocou ANOVA porovnávacieho bodového testu logICso za použitia Dunnettových testov mnohonásobných porovnaní alebo Študentových nepárových, dvojstranných t-testov (GraphPad InStat Software).
Materiály.
TCP, [piperidyl-3,4-3H(N)]-(špecifická aktivita, 45-50 Ci/mmol) a ifenprodil, [fenyl-3H]- (špecifická aktivita, 66,2 Ci/mmol) boli zakúpené od Dupont NEN Research Products (Boston, Massachusetts) . Ifenprodil tartarát, trifluperidol hydrochlorid a GBR-12909 dihydrochlorid boli zakúpené od Research Biochemicals International (Natick, Massachusetts). Spermidin trihydrochlorid bol zakúpený od United States
01-3329-02-Če
157
Biochemical Corp. (Cleveland, Ohio). HEPES, glutamát a glycín boli zakúpené od Sigma Chemical Co, (St. Louis, Missouri). Haloperidol bol získaný od McNeil Laboratories (Raritan, New Jersey) alebo Research Biochemicals International. Eliprodil bol syntetizovaný Thomasom Malonom (Parke-Davis Pharmaceutical Research, Ann Arbor, Michigan) a (+)MK-801 bol syntetizovaný Leonardom Lescoskym (Parke-Davis Pharmaceutical Research, Ann Arbor, Michigan).
01-3329-02-Ce
158
TABUĽKA 1
Príklad NR1A/NR2B Oocyt IC50 (μΜ) [JH] Ifenprodil IC50 (μΜ) 6-OHDA MED (mg/kg)
1 0, 03 0, 004 30 (aktívny)
2 0, 10 0,040 10,0 (aktívny)
3 0, 10 0, 034 10,0 (aktívny)
4a 0, 02 0, 007 10,0(inaktívny)
5a 0, 02 0, 004
5b 0, 021
6 0,009
7 0, 09 0, 037
8 0, 02
9 0, 06 0, 015
10 0, 11 0, 049
11a 55, 00 >1
11b 10 >1
12 70 22, 5
13a 0, 08 0, 038
13b 0, 02 0, 005
14 0,128
01-3329-02-Če
159
TABUĽKA 1 (pokračovanie)
Príklad NR1A/NR2B Oocyt IC50 (pM) [ ]Ifenprodil IC50 (pM) 6-OHDA MED (mg/kg)
15 0, 46 0, 095
16 2,50 1,730
17 0, 010 10 (aktívny)
18 0, 065 0, 009 10 (aktívny)
19 0, 185
20 0, 025 10 (aktívny)
21 0, 016 10 (aktívny)
22 0,053 10 (aktívny)
23 0, 038 10 (aktívny)
24b 0, 014
25 0, 079 10 (aktívny)
26 0,188
27 0,132
28 0, 184
29 0, 018
30 0,219
31 0,465
32 0,158
33 >1 pM
34 0,152
35 0,170
36b >1 pM
01-3329-02-Ce
160
Príklad NR1A/NR2B Oocyt IC5o (μΜ) [JH] Ifenprodil IC50 (μΜ) 6-OHDA MED (mg/kg)
15 0, 46 0,092
16 2,50 1,730
17 0, 010 10 (aktívny)
18 0, 065 0, 009 10 (aktívny)
19 0, 185
20 0, 025 30 (aktívny)
21 0, 016 10 (aktívny)
22 0, 053 10 (aktívny)
23 0, 038 10 (aktívny)
24b 0, 014
25 0, 079 10 (aktívny)
26 0, 188
27 0, 132
28 0,184
29 0, 018
30 0,219
31 0, 465
32 0, 158
33 >1 μΜ
34 0, 152
35 0, 170
3 6b >1 μΜ
01-3329-02-Ce
161
TABUĽKA 1 (pokračovanie)
Príklad NR1A/NR2B Oocyt IC50 (μΜ) [JH] Ifenprodil IC50 (μΜ) 6-OHDA MED (mg/kg)
37b 0, 032
38b 0,007
39b 0, 037
4 0b 0, 029
41b 0, 068
42b 0, 980
43b 0,056
44b 0, 007
45b 0, 007
4 6b 0,009
47b 0,015
48b 0,020
49b 0, 022
50b 0, 351
51b 0, 550
52b 0, 003
53 0, 002
54 0, 034
55 0,005
56 0, 071
57 0, 006
58 0, 357
01-3329-02-Če
162
7P Ičtä'X&t'
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Bicyklické substituované cyklohexylamíny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli
Ar je substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný heteroaryl, ktorého heteroaryl zostáva z 5 až 14 atómov majúcich od 1 do 2 heteroatómov vybraných z N, 0, a S, kde substituenty sú vybrané zo skupín F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, 0C(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(0)CH3, NHCH3 alebo N (CH3)2;
je
Ri
I (C)„I
R2
Ri
I
Ri
Ri
C.
^'1
Ri
- (C)q-V-, - (C) (C)n-, - (Cq) -W-(C)„-V-, i I I I I
R 2 R2 R2 R 2 R2
O
II
0-C-,
Hl
-o-sII o
W-ÍCP-V-ÍCPI I
R2 R2 alebo
01-3329-02-Ce
163
O
H kde V je HCHJn, -C-, -S(O}, -S(0)2~, alebo
O
II
W je -{CH}n-r -C-, -3(0)-, -S (O)?-, -O-, -S-, -C»C’, alebo entgegen alebo zusammen -CH(Ri) = CH(R2) -,
d je celé číslo od 0 až 2; n je celé číslo od 1 až 6; q je celé číslo od 0 až 6;
Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zostávajúcej z vodíka, alkylu, OH, hydroxyalkylu, aminoalkylu, aralkylu alebo N(R4) (R5) kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu a tioalkylu;
R je vodík, alkyl, C(O)R6, C(O)0R6, C(0)NHR6, -alkyl-C (O)NH2, aralkyl, (C3-C7 cykloalkyl)-alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, amino(hydroxy)alkyl, karboxyalkyl, heteroaralkyl, alkenylalkyl alebo OH kde R6 je alkyl alebo aralkyl;
X je nezávisle vybraté z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón;
E-Y- je -CH=CH-N(H)-,
- (CH2) 2-N (H)-,
-CH=N-N(H),
-C (O) -CH2-N(H)-,
-CH2-C (O) -N (H) -,
-CH2-S (O) -N(H) -,
-CH2-S(O)2-N(H)-,
01-3329-02-Če
164
-CH=CH-CH(OH),
- (CH2) 2-CH (OH)-,
-C(O)-CH2-C(O)-z
-C(O)-NH-C(O)-,
-N=CH-N(H)-,
-N(H)-C(O)-N(H)-,
-O-C(O)-NH-,
-S-C(O)-NH-,
-O-N=CH(OH)
-S-N=CH(OH)-,
-N=N-N(H)
-CH=CH-CH=C(OH)
-(CH2)3-CH(OH)-,
- (CH2) 2-S (O)-N (H)-,
- (CH2) 2S (O) 2-N (H)-,
-CH=CH-C(O)-N(H)-,
-C(O)-NH-N=C(OH)
-CH=N-NH-C(O),
-CH=N(O)-N=C(OH)-,
-N (H) -C (O)-N (H)-C (O) ,
-N=CH-C(O)-NH-,
-C-CH2-C (O) -NH-,
-S-CH2-C (O)-NH-, alebo
-N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-;
- označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu; a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
2. Zlúčeninu podlá patentového nároku 1 kde:
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybrané zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu CE3, C(O)CH3 a haloalkylu.
01-3329-02-Ce
165
3. Zlúčenina patentového nároku 1 kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(O)CH3 a haloalkylu;
-E-Y- je vybrané z
O 0
11 II
-O-C-NH, -S-C-NH-, -CH=*CH-NH-, -N-CH-NH-,
II o o
11 Ii
-NH-C-NH, a -NH- C-C-NH-; a * označuje trans.
4. Zlúčenina podľa patentového nároku 1 kde: Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Z je skupina, ktorej pomocou sú Ar a dusíkový atóm vo Vzorci I oddelené 2 až 4 atómami
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón, vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(O)CH3 a haloalkylu;
-E-Y- je vybrané z
C 0
II II
-O-C-NH, -S-C-NH-, -CHCH-NK-, -N-CH-NH-,
O 0 0
II II II
-Nfí-C-NH, -N=N-NH~, a -NH-C-C-NH-í a * označuje trans.
01-3329-02-Če
166
5. Zlúčenina pódia patentového nároku 1 kde: Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
' O CHj
H 1
-CHzHCKsUr, -(CHzU-C-, -O~(CH2)E-, - (CHZ> «-CH-,
OH CH3O
I f II
HCH2)n-CH-H2,,-O-C-C-, -S-(CH2)n-, -C=C-CH2, alebo
-C«C-{CHí)2kde m je celé číslo 2 alebo 3;
R je vodík, HZNC(0)alkyl, alkenylalkyl, metyl, heteroaralkyl, (C3-C7 cykloalkyl) alkyl alebo C(O)CH3;
-E-Y- je vybrané z
II
-O-C-NH, tl
-S-C-NK-, -CH-CH-NH-, -N=CH-NH-,
0 0 0
II II II
-NH-C-NH, -N=N-NH- a -NH-C-C-NH-;
X je vodík; a * označuje trans.
6. Zlúčenina podlá patentového nároku 1 vybraná z:;
6-[trans-4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl]-3H-benzoxazol2-ón;
01-3329-02-Ce
167
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenoxy)etylamino]cyklohexyl}-3H benzoxazol-2-ón;
6-[trans-4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]-3#-benzoxazol-2 ón;
6-{trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{cis-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[trans-4-(2-Fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[cis-4-(2-Fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohex-l-enyl]-3tf-benzoxazol-2 ón;
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenylsulfanyl)etylamino]cyklohexyl] 3H-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[(R)-l-Metyl-3-Fenylpropylamino]cyklohexyl)-3H benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[(S)-l-Metyl-3-Fenylpropylamino]cyklohexyl}-3H benzoxazol-2-on;
6-{trans-4-[(1S,25)-2-Hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-1metyletylamino] cyklohexyl] -3Jí-benzoxazol-2-ón;
6-{cis-4-[(15, 25)-2-Hydroxy-2-(4-metoxyfenyl]-lmetyletylamino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón;
6-{ trans-4-((15, 2R)-2-Hydroxy-l-metyl-2fenyletylamino] cyklohexyl }-3/í-benzoxazol-2-ón;
6- [cis-4- (3-p-Tolylpropylamino) cyklohexyl] -3ŕf-benzoxazol2-ón;
6-[trans-4-(3-p-Tolylpropylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[trans-4-(2-Benzénsulfinyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-[trans-4-(2-Benzénsulfonyletylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
01-3329-02-Ce
168
6-[trans-4-[Metyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4- [3- (4-Fluórfenyl)propyl]metylamino]cyklohexyl) 3/í-benzoxazol-2-ón;
6-(cis-4-[3-(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino]cyklohexyl)31í-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-[4-(2-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl] }-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl(2-metyl-3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}3íf-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-[4-(3-Fenyl-prop-2-ynylamino)cyklohexyl]}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl(3-fenylprop-2-ynyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[2-(4-Fluórfenylsulfanyletyl)metylamino] cyklohexyl} -3ŕf-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[3-(4Trifluórmetylfenyl) propylamino] cyklohexyl} 3íf-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl-3-(p-tolylpropyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl(2-fenoxyethyl)amino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)propylamino] cyklohexyl} -3JJ-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[3-(2,4-Difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[[3-(2,9-Difluórfenyl)propyl]metylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6- (trans-4-({3-(4-1zopropylfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3#-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-[[3-(4Izobutylfenyl)propyl]metylamino]cyklohexyl)-3H-benzoxazol -2ón;
01-3329-02-Ce
169
6-(trans-4-{ [Etyl-[3-(4-fluórfenyl propyl]metylamino] cyklohexyl)-3/í-benzoxazol -2-ón;
6-{trans-4-{Etyl-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl] amino] cyklohexyl}-3ŕf-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-(Etyl-[(R)-l-metyl-3-fenylpropyl]amino} cyklohexyl)-3#-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-{Etyl-[(S)-l-metyl-3-fenylpropyl]amino} cyklohexyl)-3#-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[[3-(4-Fluórfenyl)propyl]-(2hydroxyetyl)amino]cyklohexyl}-3H-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Cyklopropylmetyl-(3-(4fluórfenyl)propyl]amino]cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-{[3-(4-Fluórfenyl)propyl]furán-3ylmetylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{Allyl-[3-(4Fluórfenyl)propyl]amino]cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{ [3-(4-Fluórfenyl)propyl]izobutylamino] cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{(2-Aminoetyl)-[3-(4fluórfenyl)propyl]amino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
2- { [3-(4-Fluórfenyl)propyl]-[4-(2-oxo-2,3dihydrobenzoxazol6-yl)-cyklohexylamino)acetamid;
(S)-6- {trans-4-[1 -(4-Fluórfenylsulfanyl)pentán2ylamino]cyklohexyl} -3-H-benzoxazol-2-ón;
(S)-6-{trans-4-[Etyl(1-(4-fluórfenylsulfanyl)pentán2yl) amino] cyklohexyl} -37í-benzoxazol-2-ón;
6-[trans-4-(3-Fenylbutylamino)cyklohexyl]-3tf-benzoxazol-2ón;
6-[trans-4-(Metyl-3-fenylbutylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-trans-4-[ [3 -(4-Chlórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(4Chlórfenyl)propyl]metylamino)cyklohexyl)3H-benzoxazol-2-ón;
01-3329-02-Ce
170
6-(trans-4-{[3-(2,4-Dichlórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[[3-(3,5-Difluórfenyl)propylamino}cyklohexyl}3íf-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(3,5-Difluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[3-(3,4-Difluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3 -(3,4-Difluórfenyl)propyl]metylamino] cyklohexyl) -3 Jí-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4- {[3 -(2,3,4-Trifluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6—(4—{[3-(trans-4Dimeylaminofenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol2-ón;
6-(trans-4- {[3 -(2,4,β-Trifluórfenyl)propyl]metylamino} cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-(3-(2,4-Dimetylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-{4-[Metyl(2,4dimethylfenylpropyl)amino]cyklohexyl})3H-benzoxazol-2-on;
6-(trans-4-[3-(2-Chlór-4fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(2-Chlór-4fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6- (trans-4-(3-(4-Chlór-2-fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}3Hbenzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(4-Chlór-2fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-(3-(4-Fluór-2metylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3H-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-{4- [Metyl(4-fluór-2-metylfenylpropyl)amino] cyklohexyl))-3H-benzoxazol-2-ón;
01-3329-02-Ce
171
6-{trans-4-(3-(3-Fluór-2metylfenyl)propylamino]cyklohexyl}3tf-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(3-Fluór-2metylfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3J/-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[3-(2-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3-(2Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)3tf-benzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-[3-(3-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl} -3Hbenzoxazol-2-ón;
6-(trans-4-{[3- (3Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)3#-benzoxazol-2-ón;
6-{ trans-4- [ (3-Cyklohexylpropyl) amino] cyklohexyl}-32íbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[(3-Čyklohexylpropyl)metylamino]cyklohexyl}-3# benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[4-(3-Tiofén-3-yl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-{[3-(3-Tiofén-3-yl)propyl]metylamino} cyklohexyl }-3ŕf-benzoxazol-2-ón;
6-{trans-4-[Metyl(3-tiazol-2-ylpropyl)amino]cyklohexyl}3ŕf-benzoxazol-2-ón;
6- {trans-4-{Metyl-[2(metyfenylamino)etyl]amino}cyklohexyl) -32í-benzoxazol-2-ón;
N-(2-{Metyl-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol6yl)cyklohexyl]amino}-etyl)benzamid;
N-{2-[4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6yl)cyklohexylamino]etylJbenzamid;
6-(trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-3Hbenztiazol-2-ón;
3-(4-Fluórfenyl)-N-metyl-N-[trans-4-(2-oxo-2,3dihydrobenzoxazol-6-yl)cyklohexyl]propionamid;
6-(trans-4-{[3-(4Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)-3tf-benztiazol-2-ón;
01-3329-02-Ce
172
5-{trans-4-[3-(4-Fluórfenyl)propylamino]cyklohexyl}-1,3dihydrobenzimidazol-2-ón;
5- (trans-4-{[3—(4—
Fluórfenyl)propyl]metylamino}cyklohexyl)1, 3dihydrobenzimidazol-2-ón;
6— (4—{ [3 -(4-Fluórfenyl)propyl]metylamino]cyklohexyl)-5metyl-3tf-benzoxazol-2-ón; a
6-(trans-4-{[3-(4Fluórfenyl) propyl ] metylamino} cyklohexyl) -5-metoxy-3Hbenzoxazol-2-ón.
7. Zlúčenina Vzorca II alebo jej farmaceutický prijatelná sol kde:
Ar je substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný heteroaryl, ktorý ako taký heteroaryl je od 5 do 14 atómov majúcich od 1 do 2 heteroatómov, ktoré sú vybraté z N, 0, a S, kde substituenty sú vybraté zo skupín F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, nhch3, alebo N (CH3)2;
E-Y- je vybrané zo skupín zostávajúcich z
-CH=CH-N(H)-,
- (CH2) 2-N (H)
-CH=N-N(H),
-C(O)-CH2-N(H)-,
-CH2-C (O) -N(H) -,
-CH2-S (O) -N(H) -,
01-3329-02-Če
173
-CH2-S (O) 2-N (H)-, -CH=CH-CH(OH),
- (CH2) 2-ch (OH)
-C(O)-CH2-C(O)-z -C(0)-NH-C(O)-, -N=CH-N(H)-,
-N(H)-C(O)-N(H)-, -O-C(O)-NH-,
-S-C(O)-NH-, -O-N=CH(OH)-, -S-N=CH(OH)
-N=N-N(H)-,
-CH=CH-CH=C(OH) -(CH2)3-CH(OH)-,
- (CH2) 2-S (O)-N (H) -(CH2)2-S(O)2-N(H)-, -CH=CH-C(O)-N(H)
-C (O) -NH-N=C (OH) -, -CH=N-NH-C(O), -CH=N(O)-N=C(OH)-,
-N (H)-C (O)-N (H)-C (O), -N=CH-C(O)-NH-, -O-CH2-C(O)-NH-, -S-CH2-C (O)-NH-, alebo -N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-;
P-3 Rl
I I (A)c-i-N-(O) o-ι-(C), (A) c-i
R3 Rx í I
-N-(C) t- (Lj o-ι-,
I
Rz
T je alebo
01-3329-02-Ce
174
O
II
-CHŽ-, -C-, -S(O)z -S(O)2-, kde U je alebo
O
1i ~CH2“, -C-, -S(O) -5(O)2-f
A je alebo t je celé číslo od 1 do 3,
Ri a R2 sú nezávisle vybraté z vodíka, alkylu, OH, hydroxyalkylu, aminoalkylu, tioalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, guanidinylu, (aminokarbonyl)alkylu-, karboxyalkylu-, (metyltio)-alkylu alebo N(R4) (R5) , kde R4 a R5 sú nezávisle vybraté z vodíka, alkylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, ureidoalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alebo tioalkylu;
R3 je vodík, alkyl, OH, alebo aralkyl;
R je vodík, alkyl, C(O)RS, C(O)OR6, C(O)NHR6, alkyl-CO2NH2, aralkyl, hydroxyalkyl, (C3-C? cykloalkyl) alkyl, aminoalkyl, t
amino(hydroxy)alkyl, karboxyalkyl, heteroaralkyl, alkenylalkyl, alebo OH kde Re je alkyl alebo aralkyl;
X je nezávisle vybraté z vodíka alebo zo skupiny viažucej elektrón; a
- označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu; a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
Zlúčenina podía patentového nároku 7 kde:
01-3329-02-Ce
175
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybrané zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(O)CH3, a haloalkylu.
9. Zlúčenina podľa patentového nároku 7 kde: Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón, vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(O)CH3 a haloalkylu;
-E-Y- je vybrané z
0 0 it n •OONH, -S-C-NH-, -CH=CH-NK-, -N-CH-NH-,
0 0 0 II II II
-NH-C-NH, -N-N-NH-, a -NH-C-C-NH-;
a * označuje trans.
10. Zlúčenina podľa patentového nároku 7 kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Ar a dusíkový atóm nesúci R sú oddelené 3 alebo 4 atómami;
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón, vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(0)CH3, a haloalkylu.
-E-Y- je vybrané z
II
-O-C-NH,
O
II
-S-C-NH-, -CH=CH-NH-, -N=CH-NK~,
01-3329-02-Ce
176
O O O
II il II
-NH-C-NK, -N=N-NK-, a -NH-C-C-HH-; a * označuje trans,
11. Zlúčenina podlá patentového nároku 7, kde Ar je nesubstiovaný alebo substituovaný fenyl;
T je
H Ri 0
I I Ii (A) 0-1-N-C-C-, f
Hz
H R; O t i II (A)0-j-N-CH2-C-C
I
Rz
H 0 Ri
1 II I , (A)o-i-N-C-CI
Hz
HOR!
i II I (A)0.i-N-C-C-CHrI
Rz
H Ri I I
- (Alo-i-N-C-CHz-/
I
Rz
H Ri
I I (Aío-j-N-C^-C-CHz-,
I
Rz
H Ri
I I (A) 0-1-N-CH2-C-;
I
Rz
H Ri
- (A) o-i-’N-CH2-C-C.H2-;
I
Rz alebo
R je vodík, alkenylalkyl, H2NC(O)alkyl, metyl, heteroalkyl, (C3-C7 cykloalkyl, alebo C(O)CH3;
01-3329-02-Ce
177 ll
-E-Y- .e -O-C-NH
II
-S-C-NH-CH.-CK-NR-, -N=CH-NKII
-NH-C-NH, -N=N-NB-, a
X je vodík; a * označuje trans
12. Zlúčenina pódia patentového nároku 7 vybraná z:
6-[trans-4-(2-Fenylaminoetylamino)cyklohexyl]-3Hbenzoxazol-2-ón;
a
N-(2-{Metyl[4-(2-oxo-2,3 -dihydrobenzoxazol-6-yl)cyklohexyl] amino}-etyl)benzamidu.
13. Zlúčenina Vzorca III
Ái—W V-NR alebo jej farmaceutický prijateľná soľ kde:
Ar je substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný 1 až 3 krát alebo nesubstituovaný heteroaryl, ktorý ako taký heteroaryl je od 5 do 14 atómov majúcich od 1 do 2 heteroatómov sú vybraté z N, O, a S, kde substituenty sú vybraté zo skupín F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3, alebo N (CH3)2;
E-Y- je vybrané zo skupiny zostávajúcej z
01-3329-02-Če
178
-CH=CH-N(H)
- (CH2)2-N(H)-, -CH=N-N(H) ,
-c (O) -CH2-N(H)
-CH2-C (O) -N(H)
-CH2-S (O) -N(H) -CH2-’s(O)2-N(H)-, -CH=CH-CH(OH), -(CH2)2-CH(OH)-,
-c(O)-CH2-C(O)
-C(O)-NH-C(O)-, -N=CH-N(H)
-N (H)-C (0)-N (H)
-O-C(0)-NH-,
-S-C(0)-NH-,
-O-N=CH(OH)
-S-N=CH(OH)
-N=N-N(H)
-CH=CH-CH=C(OH)-,
- (CH2)3-CH(OH)-,
- (CH2) 2-S (O)-N (H)
- (CH2) 2-S (O) 2-N (H)-, -CH=CH-C(O)-N(H)-,
-C(O)-NH-N=C(OH) -CH=N-NH-C(0) ,
-CH=N(0)-N=C(OH)
-N (H)-C (O)-N (H)-C (O), -N=CH-C(O)-NH-, -O-CH2-C(O)-NH-, -S-CH2-C (O) -NH-, alebo -N(H) -C (O) -C (O) -N (H) 01-3329-02-Ce
179
O li
-(CH2)n-, -C-,
-S(O) -S{0)2, alebo
V je
Wje
O li ’ÍCHsln-, -C-, -2(0), -S (0)2-, -0-, -S-, -C=C~,
Entgegen alebo zusammen -CH (Rx)= CH (R2)-
d je celé číslo od 0 do 2; n je celé číslo od 1 do 6; q je celé číslo od 0 do 6; Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zostávajúcej z
alkylu, OH, hydroxyalkylu, aminoalkylu, aralkylu nebo N(R4)(R5) kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu a tioalkylu;
R je vodík, alkyl, C(O)R6, C(O)OR6, C(0)NHR6, alkyl-C (O) NH2, aralkyl, (C3-C7 cykloalkyl) alkyl, aminoalkyl, amino(hydroxy)alkyl, karboxyalkyl, heteroaralkyl, alkenylalkyl, alebo OH kde R6 je alkyl alebo aralkyl;
X je nezávisle vybraté z vodíka alebo zo skupiny viažucej elektrón;
- označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu; a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
8. Zlúčenina podľa patentového nároku 7 kde:
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3 , C(O)CH3, a haloalkylu;
01-3329-02-Ce
180
-E-Y- je vybrané z
C O
II fl
-O-C-NH, -S-C-NH-, -CH=CH-NH-, -N=CH-NK-,
O
-NH-C-NH
O O II 31
-N^N-NK-s a -NH- C-C-NH-;
a * označuje cis.
15. Zlúčenina podlá patentového nároku 3 kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny viažucej elektrón, vybranej zo skupiny zostávajúcej z halogénu, nitro, kyano, aminoalkylu, CF3, C(O)CH3, a haloalkylu;
-E-Y- je vybrané z
O tl
-O-C-NH,
O
ÍL
S-C-NH-, -CH=CH-NH-Z -N-CH-NH-,
O O O
II li II
-NH-C-NK, -N-N-NH-, a -NH-C-C-NH-; a a * označuje trans.
16. Zlúčenina patentového nároku 1, 7 alebo 3 kde:
O
II
-E-Y- je -O-C-NH01-3329-02-Če
181
17. Zlúčenina patentového nároku 1, 7, alebo 3 kde:
II
-E-Y- je -NH-C-NH-.
18. Zlúčenina patentového nároku 1, 7, alebo 3 kde:
O il
-E-Y-je-S-C-NH-.
19. Farmaceutická zmes použiteľná pre liečbu porúch vyvolaných selektívnym zablokovaním subtypov receptorov N-metyl-Daspartátu, podľa voľby poruchy ako mŕtvica, mozgová ischémia, trauma, hypoglykémia, neurodegeneratívne poruchy, úzkosť, depresia, migrénová bolesť hlavy, kŕče, strata sluchu spôsobená aminoglykožidovými antibiotikami, psychóza, glaukóm, CMV retinitída, znížená vnímavosť k opiátom a kontrola abstinenčných príznakov, chronická bolesť alebo neschopnosť udržať moč zmesi, zahrnujúca farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny patentového nároku 1, patentového nároku 7, : alebo patentového nároku 3.
20. Farmaceutická zmes podľa patentového nároku 19, kde neurodegeneratívna porucha je Parkinsonova choroba.
21. Farmaceutická zmes podlá patentového nároku 19, ďalej zahrnujúca agonistu alebo prekurzor dopamínu v množstve účinnom pre liečbu Parkinsonovej choroby.
01-3329-02-Če
182
22. Spôsob pre liečbu porúch vyvolaných selektívnym zablokovaním subtypov receptora N-metyl-D-aspartátu u cicavcov, ktorí ním trpí, čo zahrnuje podávanie v jednotkovej dávkovacej forme aspoň jednej zlúčeniny predstavovanej vzorcom I patentového nároku 1 alebo vzorcom II patentového nároku 7 alebo vzorcom III patentového nároku 3.
23. Spôsob podľa patentového nároku 22, kde porucha je Parkinsonova choroba. 24. Spôsob podlá patentového nároku 22, ďalej zahrnujúci podávanie akékoľvek zlúčeniny Vzorca I-III v jednotkovej
dávkovacej forme cicavcovi trpiacemu Parkinsonovou chorobou.
SK1663-2002A 2000-05-31 2001-05-08 Bicyklické cyklohexylamíny a ich použitie ako antagonistov NMDA receptorov SK16632002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20824100P 2000-05-31 2000-05-31
PCT/US2001/014763 WO2001092239A1 (en) 2000-05-31 2001-05-08 Biciclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antogonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16632002A3 true SK16632002A3 (sk) 2003-08-05

Family

ID=22773822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1663-2002A SK16632002A3 (sk) 2000-05-31 2001-05-08 Bicyklické cyklohexylamíny a ich použitie ako antagonistov NMDA receptorov

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6794402B2 (sk)
EP (1) EP1286975B1 (sk)
JP (1) JP2003535083A (sk)
KR (1) KR20030007797A (sk)
CN (1) CN1438996A (sk)
AP (1) AP2002002697A0 (sk)
AT (1) ATE302763T1 (sk)
AU (1) AU2001259618A1 (sk)
BG (1) BG107375A (sk)
BR (1) BR0111301A (sk)
CA (1) CA2409006A1 (sk)
DE (1) DE60112924T2 (sk)
DZ (1) DZ3361A1 (sk)
EA (1) EA200201158A1 (sk)
EE (1) EE200200667A (sk)
ES (1) ES2245985T3 (sk)
HR (1) HRP20021018A2 (sk)
HU (1) HUP0302323A2 (sk)
IL (1) IL153170A0 (sk)
IS (1) IS6625A (sk)
MA (1) MA26907A1 (sk)
MX (1) MXPA02011926A (sk)
NO (1) NO20025762L (sk)
OA (1) OA12275A (sk)
PL (1) PL359260A1 (sk)
SK (1) SK16632002A3 (sk)
WO (1) WO2001092239A1 (sk)
ZA (1) ZA200209325B (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02002749A (es) 2001-03-27 2002-10-28 Warner Lambert Co Derivados de ciclohexilamina como antagonistas del subtipo selectivo del n-metil-d-aspartato.
GB0116594D0 (en) 2001-07-06 2001-08-29 Cancer Res Ventures Ltd Therapeutic compounds
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
CN101675927A (zh) * 2002-06-07 2010-03-24 科蒂科股份有限公司 治疗分子及方法-1
JP4465281B2 (ja) 2002-12-20 2010-05-19 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド 治療薬としての４−（１−（スルホニル）−１ｈ−インドール−２−イル）−４−（ヒドロキシ）−シクロヘキサ−２，５−ジエノン化合物およびその類似体
EP1827468B1 (en) * 2004-12-23 2012-08-22 Curaxis Pharmaceutical Corporation Acetylcholinesterase Inhibitors and leuprolide acetate for the treatment of Alzheimer's disease
JP5270943B2 (ja) * 2008-03-28 2013-08-21 大阪瓦斯株式会社 フルオレン誘導体およびこのフルオレン誘導体を用いたアミノ基含有フルオレン誘導体の製造方法
US9345848B2 (en) 2009-10-20 2016-05-24 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. Dry powder inhaler
AR080056A1 (es) * 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
WO2013111798A1 (ja) 2012-01-27 2013-08-01 国立大学法人 富山大学 セリンラセマーゼ阻害剤
CN105001118A (zh) * 2015-07-20 2015-10-28 湖南华腾制药有限公司 一种含碘叠氮化合物的制备方法
CN105061254A (zh) * 2015-07-20 2015-11-18 湖南华腾制药有限公司 一种含溴叠氮化合物的合成方法
CN105152966A (zh) * 2015-07-20 2015-12-16 湖南华腾制药有限公司 一种叠氮化合物的制备方法
CN105153020A (zh) * 2015-07-20 2015-12-16 湖南华腾制药有限公司 一种芳香叠氮化合物的制备方法
WO2018033525A1 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Agonists or partial agonists of the histamine site of the nmda receptor for use in the treatment of central nervous system diseases
CN107043335A (zh) * 2017-05-31 2017-08-15 湖南华腾制药有限公司 一种2‑氟苯基叠氮化合物的制备方法
CN118206529A (zh) * 2017-09-04 2024-06-18 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
ES2995214T3 (en) 2019-03-06 2025-02-07 C4 Therapeutics Inc Heterocyclic compounds for medical treatment
CN120923442A (zh) * 2024-05-09 2025-11-11 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 一类含取代的苯基的胺类化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4438055A1 (de) 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K Ring- und N-substituierte N-Benzyl-cycloalkylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
DE19812331A1 (de) * 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
EP0982026B1 (en) * 1998-08-18 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of aryl-cyclohexylamine derivatives in the manufacture of NMDA receptor blockers

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001092239A1 (en) 2001-12-06
EP1286975A1 (en) 2003-03-05
HUP0302323A2 (hu) 2003-10-28
DZ3361A1 (fr) 2001-12-06
BR0111301A (pt) 2003-06-10
EE200200667A (et) 2004-06-15
MA26907A1 (fr) 2004-12-20
HRP20021018A2 (en) 2004-02-29
BG107375A (bg) 2003-09-30
IS6625A (is) 2002-11-18
NO20025762D0 (no) 2002-11-29
JP2003535083A (ja) 2003-11-25
US6794402B2 (en) 2004-09-21
MXPA02011926A (es) 2003-04-22
KR20030007797A (ko) 2003-01-23
ZA200209325B (en) 2004-02-16
EP1286975B1 (en) 2005-08-24
US20030236252A1 (en) 2003-12-25
NO20025762L (no) 2003-01-09
OA12275A (en) 2003-12-11
IL153170A0 (en) 2003-06-24
PL359260A1 (en) 2004-08-23
DE60112924D1 (de) 2005-09-29
EA200201158A1 (ru) 2003-04-24
CA2409006A1 (en) 2001-12-06
DE60112924T2 (de) 2006-03-16
AP2002002697A0 (en) 2002-12-31
CN1438996A (zh) 2003-08-27
AU2001259618A1 (en) 2001-12-11
ATE302763T1 (de) 2005-09-15
ES2245985T3 (es) 2006-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16632002A3 (sk) Bicyklické cyklohexylamíny a ich použitie ako antagonistov NMDA receptorov
US6919377B2 (en) Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonists
DE60112574T2 (de) Bicyclische cyclohexylamine und ihre verwendung als nmda-rezeptor antagonisten
US6642256B2 (en) Piperidine derivatives as subtype selective N-Methyl-D-Aspartate antagonists
WO2001092204A1 (en) Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
EP1251128B1 (en) Cyclohexylamine derivatives as subtype selective N-methyl-D-aspartate antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application